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CN115298167A - 6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯的改进合成 - Google Patents

6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯的改进合成 Download PDF

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CN115298167A
CN115298167A CN202180021838.7A CN202180021838A CN115298167A CN 115298167 A CN115298167 A CN 115298167A CN 202180021838 A CN202180021838 A CN 202180021838A CN 115298167 A CN115298167 A CN 115298167A
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CN202180021838.7A
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R·B·冷
N·尔湾
A·舒特曼
A·申克
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Kedihua Agricultural Technology Co ltd
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Kedihua Agricultural Technology Co ltd
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Abstract

本公开涉及合成6‑芳基‑4‑氨基吡啶甲酸酯，如4‑氨基‑3‑氯‑6‑(4‑氯‑2‑氟‑3‑甲氧基苯基)吡啶‑2‑甲酸芳烷基酯和4‑氨基‑3‑氯‑6‑(4‑氯‑2‑氟‑3‑甲氧基苯基)吡啶‑2‑甲酸烷基酯的改进方法。

Description

6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯的改进合成
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年3月18日提交的美国临时申请序列号62/991,284的优先权，其全部公开内容通过引用特此明确地并入。
技术领域
本公开涉及用于制备6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯的改进方法。更具体地，本公开涉及一种用于由6-溴-4-氨基吡啶甲酸酯制备6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯的改进方法。
背景技术
6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯，如4-氨基-3-氯-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸芳烷基酯和4-氨基-3-氯-5-氟-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶甲酸烷基酯，是由陶氏益农公司(Dow AgroSciences LLC)最近开发且出售的高价值除草剂。美国专利申请公开20120190857 A1以及美国专利7,314,849 B2、8,609,853 B2、8,609,855 B2、8,754,231 B2、8,836,688 B2、10,087,164 B2、10,544,121 B2和10,570,114 B2(每个申请的公开内容通过引用明确地并入本文)尤其描述了某些6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯及其合成。这些6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯的合成涉及使6-氯吡啶甲酸或6-氯吡啶甲酸酯头部与芳基硼酸或芳基硼酸酯尾部反应。6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯的反应方案在方案1中示出。
方案1
Figure BDA0003848856220000021
对于这些6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯化合物，具有高产工艺路线将是有用的。
发明内容
本公开涉及一种用于制备具有式I的6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯的改进方法。
在一些实施例中，本公开涉及一种用于制备具有式I的6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯的方法
Figure BDA0003848856220000022
其中
R表示H、C1-C12烷基、C3-C12炔基、被CN取代的C1-C3烷基、或C6-C12芳烷基；
W表示H、卤素、C1-C4烷基、或C1-C3烷氧基；
Y表示卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-CN、或-NO2；并且
Z表示H、F、Cl、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基、或-NR2R3，其中R2和R3独立地是氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
所述方法包括以下步骤：
a)生成第一混合物，所述第一混合物含有：具有式A的化合物，
Figure BDA0003848856220000031
其中
R表示H、C1-C12烷基、C3-C12炔基、被CN取代的C1-C3烷基、或C6-C12芳烷基；
具有式B的化合物，
Figure BDA0003848856220000032
其中
R1表示H、C1-C6烷基，或可替代地，两个R1可以形成C2-C6烷基键，其与B和两个O一起形成5至9个原子的环状结构；
W表示H、卤素、C1-C4烷基、或C1-C3烷氧基；
Y表示卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-CN、或-NO2；并且
Z表示H、F、Cl、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基、或-NR2R3，其中R2和R3独立地是氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
一种或多种碱；以及一种或多种溶剂；
b)向所述第一混合物中添加钯催化剂、和任选地配体以形成第二混合物；以及
c)将所述第二混合物加热至约25℃与约100℃之间的温度。
上述步骤中列出的每种混合物的组分，如用于形成第一混合物的式A、式B、一种或多种碱、和一种或多种溶剂可以以不同于指定的顺序组合。在本公开中，添加组分以形成混合物的顺序不受限于所阐明的顺序。
具体实施方式
如本文所用，术语“烷基”是指直链或支链的饱和烃部分。除非另外指明，否则意指C1-C20(例如，C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6、C1-C4)烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、戊基、和己基。如本文所用，术语“环烷基”是指环状的饱和烃部分。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。烷基和环烷基取代基可以是未取代的或被一个或多个化学部分取代。合适的取代基的实例包括例如羟基、硝基、氰基、甲酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6酰基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷氧基羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6卤代氨基甲酰基、羟基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6卤代烷基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、卤代烷基氨基羰基、C1-C6二烷基氨基羰基、和C1-C6二卤代烷基氨基羰基，前提是取代基在空间上相容且满足化学键合和应变能的规则。优选的取代基包括氰基和C1-C6烷氧基。
如本文所用，术语“卤代烷基”和“卤代环烷基”分别是指如上所定义的烷基和环烷基，其中这些基团的氢原子可以部分地或完全地被卤素原子取代。除非另外指明，否则意指C1-C20(例如，C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6、C1-C4)烷基。实例包括但不限于，氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基、和1,1,1-三氟丙-2-基。卤代烷基取代基可以是未取代的或被一个或多个化学部分取代。合适的取代基的实例包括例如羟基、硝基、氰基、甲酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6酰基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷氧基羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6卤代氨基甲酰基、羟基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6卤代烷基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、卤代烷基氨基羰基、C1-C6二烷基氨基羰基、和C1-C6二卤代烷基氨基羰基，前提是取代基在空间上相容且满足化学键合和应变能的规则。优选的取代基包括氰基和C1-C6烷氧基。
如本文所用，术语“炔基”表示含有三键的直链或支链烃部分。除非另外指明，否则意指C2-C20(例如，C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6、C2-C4)炔基。炔基可以含有多于一个不饱和键。实例包括但不限于C2-C6-炔基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(或炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、3-甲基-1-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、3,3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基、和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基。炔基取代基可以是未取代的或被一个或多个化学部分取代。合适的取代基的实例包括例如羟基、硝基、氰基、甲酰基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6酰基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6卤代烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤代烷基磺酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷氧基羰基、C1-C6氨基甲酰基、C1-C6卤代氨基甲酰基、羟基羰基、C1-C6烷基羰基、C1-C6卤代烷基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、卤代烷基氨基羰基、C1-C6二烷基氨基羰基、和C1-C6二卤代烷基氨基羰基，前提是取代基在空间上相容且满足化学键合和应变能的规则。优选的取代基包括氰基和C1-C6烷氧基。
如本文所用，术语“芳基”以及衍生术语如芳氧基是指包含6个至14个碳原子的单价芳香族碳环基团的基团。芳基可包括单个环或多个稠环。在一些实施例中，芳基包括C6-C10芳基。芳基的实例包括但不限于苯基、联苯基、萘基、四氢萘基、苯基环丙基、和茚满基。在一些实施例中，芳基可以是苯基、茚满基或萘基。术语“杂芳基”以及衍生术语如“杂芳氧基”是指含有一个或多个杂原子(即N、O或S)的5元或6元芳香族环；这些杂芳香族环可以与其他芳香族体系稠合。芳基或杂芳基取代基可以是未取代的或被一个或多个化学部分取代。合适的取代基的实例包括例如羟基、硝基、氰基、甲酰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6酰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6氨基甲酰基、羟基羰基、C1-C6烷基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6二烷基氨基羰基，前提是取代基在空间上相容且满足化学键合和应变能的规则。优选的取代基包括卤素、C1-C2烷基和C1-C2卤代烷基。
如本文所用，术语“芳烷基”是指被未取代或取代的芳基取代的烷基。C7-C10芳烷基是指其中基团中碳原子总数是7至10的基团，碳原子总数不包括芳基的任何取代基中存在的碳原子。
如本文所用，烷氧基是指具有式R-O-的基团，其中R是如以上所定义的烷基。除非另外指明，否则意指其中R是C1-C8烷基的烷氧基。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基-乙氧基、丁氧基、1-甲基-丙氧基、2-甲基-丙氧基、1,1-二甲基-乙氧基、戊氧基、1-甲基-丁氧基、2-甲基-丁氧基、3-甲基-丁氧基、2,2-二甲基-丙氧基、1-乙基-丙氧基、己氧基、1,1-二甲基-丙氧基、1,2-二甲基-丙氧基、1-甲基-戊氧基、2-甲基-戊氧基、3-甲基-戊氧基、4-甲基-戊氧基、1,1-二甲基-丁氧基、1,2-二甲基-丁氧基、1,3-二甲基-丁氧基、2,2-二甲基-丁氧基、2,3-二甲基-丁氧基、3,3-二甲基-丁氧基、1-乙基-丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基-丙氧基、1,2,2-三甲基-丙氧基、1-乙基-1-甲基-丙氧基、和1-乙基-2-甲基-丙氧基。
如本文所用，卤代烷氧基是指具有式R-O-的基团，其中R为如上所定义的卤代烷基。除非另外指明，否则意指其中R是C1-C8烷基的卤代烷氧基。实例包括氯甲氧基、溴甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基、二氯氟甲氧基、氯二氟甲氧基、1-氯乙氧基、1-溴乙氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯,2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、五氟乙氧基和1,1,1-三氟丙-2-氧基。
如本文所用的术语“分离(isolate)”、“分离(isolating)”或“分离(isolation)”意指使用标准方法从最终化学工艺混合物的其他组分中部分地或完全地去除或分开所希望的产物，这些标准方法如但不限于过滤、萃取、蒸馏、结晶、离心、磨碎、液-液相分离或本领域普通技术人员已知的其他方法。分离的产物可以具有在从<50％至>50％范围内的纯度，并且可以使用标准纯化方法纯化至较高纯度水平。分离的产物还可以在纯化或不纯化的情况下用于随后的工艺步骤。
本文所用的术语“钯催化剂”意指由钯化合物和配体或含有钯和配体的预形成化合物生成的分子或化合物。钯化合物的实例包括但不限于乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)和氯化钯(II)(PdCl2)。配体的实例包括但不限于三叔丁基膦、三环己基膦、二叔丁基苯基膦、二环己基苯基膦、三苯基膦、三(邻甲苯基)膦、1,2-双(二苯基膦基)乙烷、1,3-双(二苯基磷烷基)丙烷、1,4-双(二苯基膦基)丁烷、1,1′-二茂铁二基-双(二苯基膦)(dppf)。含有钯和配体的预形成化合物的实例包括但不限于双(三苯基膦)二氯化钯(II)、双(乙酸合)双(三苯基膦)钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)。
如本文所用的氟化化合物或化合物的氟化混合物意指能够在化合物上插置氟原子的化合物。氟化化合物或化合物的氟化混合物的实例包括但不限于氟化钾、氟化铯、四甲基氟化铵、氟化钾/四甲基氯化铵、氟化铯/四甲基氯化铵、四甲基氟化铵/四甲基氯化铵、或其混合物。
如本文所用的“酰化催化剂”意指加速将酰基(即-C(O)-基团)加成到另一化合物上的反应的化合物。酰化催化剂的实例包括但不限于4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)和N-甲基咪唑。
如本文所用的“连续流”、“流”、“连续形成”、“连续过程”或其他衍生术语意指在任何给定时间产生最小量的反应性中间体并提供与常规方法相比减少的循环时间的方法。美国专利9,145,428B2(其公开内容通过引用明确地并入本文)描述了使用连续流的方法和系统。
在本文所述的方法中，具有式I的6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯(其中R、W、Y和Z如先前所定义)可以通过使具有式A的化合物(其中R如先前所定义)与具有式B的化合物(其中R1、W、Y和Z如先前所定义)反应来制备。美国专利7,314,849B2和7,611,647B2(每个申请的公开内容通过引用明确地并入本文)尤其描述了具有式B的化合物的合成。具有式A的化合物可以由4-氨基-3,5,6-三氯吡啶甲酸(毒莠定)或其酯或衍生物来制备。
Figure BDA0003848856220000071
用于制备具有式A的化合物的方法在方案2中描述。在一个实施例中，3,5,6-三氯吡啶甲酸(毒莠定，C2)可以经由以下方法转化为相应的酯D2(其中Z1是COOR且R不是H)，这些方法包括但不限于：使用任何数量的合适的活化剂使酸C2与醇ROH(其中R是C1-C12烷基、C3-C12炔基、被CN取代的C1-C3烷基、或C6-C12芳烷基)偶联，这些活化剂如用于肽偶联的那些，包括二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、或羰基二咪唑(CDI)；通过在醇ROH(其中R如先前所定义)存在下与亚硫酰氯或草酰氯反应形成C2的酰基氯；在酸存在下使酸C2与醇ROH(其中R如先前所定义)接触；以及在一种或多种碱(如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、3,5-二甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、3-甲基吡啶、或碳酸锂或碳酸钾)存在下，在溶剂(如四氢呋喃、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、或1,2-二氯乙烷)中使具有式C2的化合物与烷基化剂(如取代或未取代的烷基卤化物、取代或未取代的芳烷基卤化物、或取代或未取代的烷基磺酸酯)反应，如在方案2的步骤a中。
酯D2(Z1是COOR，R不是H)或腈C1(Z1是CN)可以通过在从环境温度至约100℃的温度下与邻苯二甲酰卤(如邻苯二甲酰氯)或邻苯二甲酸酐、任选地碱、任选地酰化催化剂、溶剂或溶剂混合物反应分别转化为相应的邻苯二甲酰亚胺E1和E2(其中A表示邻苯二甲酰亚胺上的取代并且独立地选自H、F、Cl、Br、I、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和硝基，其中n是1、2、3、或4；并且Z1如先前所定义)，如在方案2的步骤b中。合适的任选的碱包括但不限于三甲胺、三乙胺、三丙胺、吡啶、2-甲基吡啶、和3-甲基吡啶。合适的任选的酰化催化剂包括但不限于4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)和N-甲基咪唑。合适的溶剂包括但不限于乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙腈、苄腈、四氢呋喃(THF)、2-甲基-THF、二噁烷、环戊基甲基醚(CPME)、单乙二醇醚、二乙二醇醚、单丙二醇醚或二丙二醇醚、和甲基异丁基酮(MIBK)、及其混合物。用于进行该步骤的温度范围可以在从约25℃至约100℃、从约25℃至约90℃、从约25℃至约80℃、从约25℃至约70℃、从约25℃至约60℃、或从约25℃至约55℃的范围内，并且反应可以在范围从约1小时至约72小时、从约1小时至约48小时、从约1小时至约24小时、从约1小时至约12小时、从约1小时至约6小时、从约2小时至约24小时、从约4小时至约24小时、从约2小时至约12小时、或从约4小时至约12小时的时间段内进行。
邻苯二甲酰亚胺E1和E2(其中A、n和Z1如先前所定义)可以通过在溶剂存在下用氟化化合物或化合物的氟化混合物处理转化为二氟化化合物F1和F2，如方案2的步骤c所示。合适的氟化化合物或化合物的氟化混合物包括但不限于氟化钾(KF)、氟化铯(CsF)、和四甲基氟化铵(TMAF)、及其混合物、或四甲基氯化铵(TMAC)与KF或CsF的混合物。合适的溶剂包括但不限于极性非质子溶剂，如乙腈、丙腈、苄腈、二甲亚砜(DMSO)、N,N′-二甲基甲酰胺(DMF)、环丁砜、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、1,1-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、N,N′-二甲基丙烯脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2-甲基-THF)、二噁烷、单乙二醇醚、二乙二醇醚、单丙二醇醚、或二丙二醇醚、及其混合物。通常优选在无水或接近无水的条件下进行此反应。这些无水或接近无水的条件可以通过反应物和溶剂的预先干燥来获得。干燥反应物和/或溶剂的一种方式是在进行反应之前通过蒸馏除去一部分溶剂。合适的反应温度可以是以下的温度：至少约0℃、至少约10℃、至少约20℃、至少约25℃、至少约30℃、至少约40℃、至少约50℃、至少约60℃、至少约70℃、至少约80℃、至少约90℃、或至少约100℃。反应可以在以下的温度下进行：约0℃至约50℃、从约10℃至约50℃、从约25℃至约50℃、从约15℃至约150℃、从约25℃至约150℃、从约35℃至约125℃、从约45℃至约115℃、从约55℃至约110℃、从约65℃至约110℃、从约75℃至约110℃、从约85℃至约110℃、从约90℃至约110℃、从约50℃至约100℃、从约60℃至约100℃、从约70℃至约100℃、从约25℃至约90℃、从约25℃至约80℃、约25℃与约110℃、从约25℃至约70℃、或从约25℃至约60℃。可以通过采用标准分离和纯化技术来分离出二氟化化合物F1和F2。
化合物F1和F2(其中A、n和Z1如先前所定义)可以通过用溴化氢或氢溴酸(HBr)和水进行处理转化为具有式A1的4-氨基-6-溴吡啶甲酸，如在方案2的步骤d中。该转化涉及通过氢溴酸进行6-氟取代基的卤素交换以提供6-溴取代基、Z1取代基水解成甲酸、以及通过水解除去环状酰亚胺基团以再生4-氨基取代基。乙酸(HOAc)的共溶剂对帮助促进该转化是有用的。式A1的HBr盐也可以在该反应中形成。该步骤可以分两个阶段进行，其中第一步骤在较低温度下和/或在没有或有限量的水的情况下进行以实现6-氟取代基的卤素交换，并且第二阶段在较高温度下和/或在有更多水的情况下进行以实现环状酰亚胺基团和酯(或氰基取代基)的水解。合适的水的量相对于化合物F1和F2以摩尔计可以为每摩尔的具有式F1和F2的化合物从约1至约30、从约1至约20、从约1至约10、从约1至约8、从约1至约6、从约1至约4、从约2至约5、从约2至约4、或从约3至约4摩尔当量范围内的水。在该步骤中合适的氢溴酸(HBr)的量相对于具有式F1和F2的化合物以摩尔计可以为每摩尔的具有式F1和F2的化合物从约50至约1、从约40至约1、从约30至约1、从约20至约1、从约10至约1、从约8至约1、从约6至约1、从约3至约1、从约2至约1、或从约3至约2摩尔当量范围内的HBr。反应可以在从约50℃至约150℃、从约60℃至约140℃、从约70℃至约130℃、从约80℃至约120℃、从约90℃至约120℃、或从约100℃至约120℃的温度下进行。可以通过采用标准分离和纯化技术来分离式A1，这些技术可以包括但不限于经由用有机溶剂、含水溶剂或有机-含水溶剂的溶剂萃取或在某些pH水平或范围下的不同水溶性来分离可能的副产物。式A1的HBr盐可以少量形成并且存在于式A1的分离产物中。该盐可以通过用水或用醇-水混合物(如甲醇-水)进行溶剂萃取而从式A1中减少或除去。具有式A1的化合物可以经由以下方法转化为具有式A的酯(其中R是C1-C12烷基、C6-C12芳烷基、C3-C12炔基或被CN取代的C1-C3烷基)，这些方法包括但不限于：使用任何数量的合适的活化剂使具有式A1的化合物与醇ROH(其中R如先前所定义)偶联，这些活化剂如用于肽偶联的那些，包括二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、或羰基二咪唑(CDI)；在酸存在下使具有式A1的化合物与醇ROH(其中R如先前所定义)接触；以及在一种或多种碱(如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、3,5-二甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、3-甲基吡啶、或碳酸锂或碳酸钾)存在下，在溶剂(如四氢呋喃、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、或1,2-二氯乙烷)中使具有式A1的化合物与烷基化剂(如取代或未取代的烷基卤化物、取代或未取代的炔基卤化物、取代或未取代的芳烷基卤化物、或取代或未取代的烷基磺酸酯)反应，如在方案2的步骤e中。
在一个实施例中，可以通过采用标准分离和纯化技术来分离出具有式A的化合物。例如，反应混合物产物可以使用如本领域已知且如本文所述的标准方法分离，并且通过使用单一溶剂或两种或更多种溶剂的混合物进行结晶或重结晶来纯化。反应混合物产物可以通过将其用单组分、双组分或三组分溶剂混合物洗涤或将其在单组分、双组分或三组分溶剂混合物中搅拌来纯化。在一个实施例中，反应混合物产物可以通过将其在含水醇溶剂混合物中搅拌来纯化，这也可以描述为含水醇浆料处理。具有式A的反应混合物产物还可以通过以下方式纯化：将其溶解在一种溶剂中以形成溶液，并且然后向该溶液中添加第二溶剂以使具有式A的化合物从两种溶剂的混合物中结晶出来。
在一个实施例中，具有式A的化合物可以进一步在没有分离的情况下用另一种溶剂和碱处理。
方案2
Figure BDA0003848856220000111
在一个实施例中，具有式I的化合物可以通过使具有式A的化合物与具有式B的化合物连同一种或多种碱、一种或多种溶剂、钯催化剂和任选地配体一起反应来制备。反应可以在添加钯催化剂和任选的配体之前被脱氧。反应可以在从约25℃至约100℃的温度下进行。用于该反应的合适碱包括但不限于碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钾、乙酸钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、四硼酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氟化铯、氟化钾、三乙胺、三异丙胺、二异丙胺、二乙胺、和二异丙基乙胺。优选的碱包括碳酸钾和碳酸氢钾。合适的溶剂包括但不限于甲基异丁基酮(MIBK)、二甲氧基乙烷(DME)、乙腈(MeCN)、四氢呋喃(THF)、甲醇(MeOH)、苄醇、甲苯、水、及其混合物。用于钯催化剂的合适配体包括但不限于双(膦)配体、三烷基膦和三芳基膦。这些包括但不限于三叔丁基膦、三环己基膦、二叔丁基苯基膦、二环己基苯基膦、三苯基膦、三(邻甲苯基)膦、1,2-双(二苯基膦基)乙烷、1,3-双(二苯基磷烷基)丙烷、1,4-双(二苯基膦基)丁烷、1,1′-二茂铁二基-双(二苯基膦)(dppf)、交联的4-二苯基膦基甲基聚苯乙烯树脂、具有2％DVB的二苯基膦基苯-3-磺酸钠、三(对甲苯基)膦、和(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘。配体的浓度可以变化。在一些实施例中，配体的浓度相对于限量试剂是从约0.4％至约8.0％、优选0.5％至约6.0％、优选0.5％至约4.0％、优选0.5％至约2％、更优选约1.0％。在一些实施例中，配体是三苯基膦(PPh3)。合适的钯化合物包括但限于乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)和氯化钯(II)(PdCl2)。合适的钯催化剂包括但不限于双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(Ph3P)2)、双(乙酸合)双(三苯基膦)钯(II)(Pd(OAc)2(Ph3P)2)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(PdCl2(dppf)2)、四(三苯基膦钯(0)(Pd(PPh3)4)、和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)。催化剂的浓度可以变化。在一些实施例中，浓度小于4％、优选小于3％、优选小于1％。在一些实施例中，催化剂的浓度相对于限量试剂是从约0.1％至约2.0％、优选0.2％至约1.0％、更优选约0.3％。在一些实施例中，钯催化剂是乙酸钯(II)和配体。
方案3
Figure BDA0003848856220000121
呈现以下实例来说明本公开。
实例
实例1：4-氨基-3,5,6-三氯吡啶甲酸甲酯(1)的制备
Figure BDA0003848856220000131
将4-氨基-3,5,6-三氯吡啶甲酸(毒莠定，C2；100克(g)，414毫摩尔(mmol))悬浮在甲醇(800毫升(mL))中。在室温下缓慢添加浓硫酸(26mL，487mmol)。将反应混合物在75℃下(具有冷凝器的油浴)搅拌2天。将混合物冷却至室温。添加水(200mL)。将浅棕色溶液浓缩以除去溶剂。将所得残余物溶解在水(200mL)和乙酸乙酯(EtOAc；600mL)中。将溶液在冰浴中冷却并用4当量(N)氢氧化钠(NaOH)和饱和碳酸氢钠(NaHCO3)溶液中和至pH＝8。分离有机层，并用EtOAc洗涤水层。将合并的有机萃取物干燥并浓缩以产生呈淡黄色固体的标题化合物(71g，67％，HPLC纯度99.9％)：熔点125.8℃-126.1℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.38(brs,2H),3.97(s,3H)。
实例2：4-氨基-3,5,6-三氯吡啶甲酸异丙酯(2)的制备
Figure BDA0003848856220000132
将毒莠定(C2；4.66g，18.3mmol)悬浮在异丙醇(30mL)中。在室温下添加浓硫酸(0.6g，6.1mmol)。将反应混合物在回流下加热18小时。将反应混合物冷却至室温。将碳酸钾水溶液(K2CO3，23％；10mL)缓慢添加至反应混合物中，并且将混合物搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(20mL)萃取，并将有机相用饱和盐水(20mL)洗涤。将有机相干燥，并蒸发溶剂。将残余固体在真空烘箱中干燥以给出呈灰白色固体的标题化合物(4.9g，94％，HPLC纯度96％)：熔点128.5℃-131.0℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.35(br s,2H),5.29(七重峰,J＝6.4Hz,1H),1.39(d,J＝6.4Hz,6H)ppm。
实例3：3,5,6-三氯-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)吡啶甲酸甲酯(3)的制备
Figure BDA0003848856220000141
将4-氨基-3,5,6-三氯吡啶甲酸甲酯(1；86g，337mmol)溶解在乙腈(600mL)中。在室温下添加三乙胺(94mL，673mmol)。逐滴添加邻苯二甲酰氯(65mL，404mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌过夜。将水(100mL)添加至混合物中。将悬浮液搅拌1小时并通过滤纸过滤混合物。将固体用水、然后用己烷洗涤，并干燥。将干燥固体悬浮在甲苯(200mL)中，并浓缩所得混合物以提供呈淡黄色固体的标题化合物(85.1g，66％，HPLC纯度97.7％)：熔点185.3℃-185.9℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(m,2H),7.88(m,2H),4.02(s,3H)。
实例4：3,5,6-三氯-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)吡啶2-甲腈(4)的制备
Figure BDA0003848856220000142
将4-氨基-3,5,6-三氯吡啶2-甲腈(C1；64.1g，288mmol)悬浮在乙腈(960mL)中。在室温下添加三乙胺(90mL，640mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP；3.52g，28.8mmol)。缓慢添加邻苯二甲酰氯(51.2mL，320mmol)，在添加期间小心维持内部反应温度低于50℃。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将水(130mL)添加至反应混合物中，并将悬浮液搅拌30分钟。将固体经由过滤收集并用水(4×150mL)和己烷(2×100mL)洗涤。将固体干燥以产生呈浅紫色固体的标题化合物(97.0g，96％)，将其溶解在二氯甲烷中并通过硅胶垫以给出灰白色固体，其中HPLC纯度为99.6％：熔点233.7℃-234.8℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(m,2H),8.04(m,2H)。
实例5：3,5,6-三氯-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)吡啶甲酸甲酯(3)的制备
Figure BDA0003848856220000151
将毒莠定(C2；105.3g，415mmol)悬浮在配备有机械搅拌器和冷凝器的3升(L)三颈烧瓶中的MeOH(650mL)中。将混合物在室温下剧烈搅拌。逐滴添加亚硫酰氯(0.90mL，12mmol)。将反应混合物在75℃(外部温度)下搅拌18小时。浓缩甲醇(剩余约150mL)。添加甲苯(500mL)并在室内真空下在40℃-55℃下共蒸发至干燥。添加乙腈(690mL)、三乙胺(134mL，959mmol)、和DMAP(5.33g，43.6mmol)。逐滴添加邻苯二甲酰氯(77mL，480mmol)，在添加期间小心维持内部反应温度低于55℃。添加完成后，将反应混合物再搅拌2小时。将水(200mL)添加至混合物中。将所得悬浮液搅拌30分钟并过滤。将漏斗上收集的湿滤饼用水(2×200mL)、己烷(200mL)洗涤并在真空下干燥。分离出呈米色固体的标题化合物(154.4g，经2个步骤96％，HPLC纯度98％)。
以下化合物以与实例5中概述的程序类似方式制备：
3,5,6-三氯-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)吡啶甲酸乙酯(8)
Figure BDA0003848856220000152
向500mL圆底烧瓶中装入毒莠定(C2；30g，122mmol)和EtOH(200mL)。逐滴添加亚硫酰氯(0.43mL，6.1mmol)。将白色浆料在75℃下搅拌6小时。添加额外的亚硫酰氯(0.43mL，6.1mmol)。将反应混合物在75℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩以产生黄色油状物，将其与乙腈(2×200mL)共蒸发至干燥以给出白色固体。将白色固体溶解在乙腈(200mL)中。依次添加三乙胺(37.4mL，268mmol)、DMAP(1.47g，12.2mmol)、和邻苯二甲酰氯(19.3mL，134mmol)。在添加期间温度低于58℃。将反应混合物在室温下搅拌2小时，用水(60mL)淬灭并过滤。将滤液用水和己烷洗涤并干燥以提供标题化合物(43.3g，89％，HPLC纯度99.4％)：1HNMR(400MHz,CDCl3)8.10(m,2H),7.87(m,2H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例6：3,5,6-三氯-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)吡啶甲酸异丙酯(5)的制备
Figure BDA0003848856220000161
步骤1：向配备有机械搅拌器、冷凝器和加料漏斗的3-L三颈烧瓶中装入毒莠定(C2；100g，414mmol)和异丙醇(950mL)。在室温下经由加料漏斗将亚硫酰氯(15.1mL，207mmol)逐滴添加至浆料中，并将反应混合物在回流下加热24h。将反应混合物冷却至室温并浓缩至干燥。将残余物与乙腈(2×100mL)共蒸发以产生白色固体(117.5g)，其为2(93.6％)和毒莠定(2.84％)的混合物(通过HPLC)。
步骤2：向配备有机械搅拌器、温度计和加料漏斗的3-L三颈烧瓶中装入以上分离的白色固体、乙腈(700mL)、三乙胺(150mL，1.077摩尔(mol))和DMAP(5.05g，41.4mmol)。经由加料漏斗逐滴添加邻苯二甲酰氯(90％；73mL，456mmol)以维持温度低于55℃。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将水(250mL)添加至混合物中。将所得悬浮液搅拌30分钟并通过滤纸过滤。将固体用水(3×100mL)和己烷(2×100mL)洗涤并干燥。将固体与甲苯(2×250mL)共蒸发、干燥、用己烷(2×200mL)洗涤并再次干燥。分离出呈淡黄色固体的标题化合物(151.5g，88％，HPLC纯度98.8％)：熔点157.0℃-157.9℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04-8.00(m,2H),7.90-7.86(m,2H),5.33(七重峰,J＝6.4Hz,1H),1.42(d,J＝6.4Hz,6H)。
实例7：3,5,6-三氯-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)吡啶甲酸异丙酯(5)的制备
Figure BDA0003848856220000171
将化合物2(8.1g，27.6mmol)悬浮在配备有机械搅拌器和冷凝器的100mL圆底烧瓶中的乙腈(33mL)中。在室温下添加三乙胺(9.6mL，69.0mmol)和邻苯二甲酸酐(4.9g，33.1mmol)。然后添加DMAP(0.34g，2.76mmol)。将黄色悬浮液在80℃(油浴温度)下搅拌2小时。在80℃下将额外的邻苯二甲酸酐(4.0g，27.0mmol)添加至反应混合物中。将反应混合物在80℃下再搅拌4.5小时。(总反应时间为6.5小时。)将反应混合物冷却至室温，并向混合物中添加水(33mL)。将悬浮液搅拌30分钟并通过滤纸过滤。将湿固体用水和己烷洗涤并在真空烘箱中在55℃下干燥。分离出呈黄色固体的标题化合物(9.8g，86％，HPLC纯度99.2％)。
实例8：3,5,6-三氯-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)吡啶甲酸异丙酯(5)的制备
Figure BDA0003848856220000172
向化合物2(2.5g，8.82mmol)在甲苯(11mL)中的悬浮液中添加三乙胺(2.96mL，21.2mmol)和邻苯二甲酸酐(3.26g，22.0mmol)。将所得悬浮液在90℃油浴中搅拌18小时。将澄清的黄色溶液逐渐冷却至室温以提供稠的米色浆料。在室温下缓慢添加饱和碳酸氢钠溶液(5mL)，并将所得浆料在冰水浴中搅拌1小时。通过真空过滤收集固体并将其用水(2×5mL)洗涤。将湿固体在真空烘箱中在55℃下干燥5小时。分离出呈灰白色粉状固体的标题化合物(3.1g，86％，HPLC纯度99.5％)。
实例9：3,5,6-三氯-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)吡啶甲酸异丙酯(5)的制备
Figure BDA0003848856220000181
向2-L烧瓶中装入毒莠定(C2；101.8g，98.2％纯度，0.414mol)和异丙醇(918.3mL)。添加亚硫酰氯(15.6mL，97％纯度，0.21mol)，并将反应混合物在回流下加热17小时。在大气压下将异丙醇(750mL)蒸馏出。将甲苯(600mL)添加至所得溶液中。继续蒸馏，并在另外2小时后，在81℃-110℃下将异丙醇/甲苯的混合物(600mL)蒸馏出。向经搅拌的悬浮液中依次分批添加三乙胺(144.3mL，1.04mol)和邻苯二甲酸酐(153.3g，1.04mol)。将反应混合物在88℃-93℃下加热17小时并冷却至室温。在冷却以保持温度低于20℃的情况下，在0.5小时内缓慢添加饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)。将得到的浆料在室温下搅拌2小时并过滤。将固体用水(3×100mL)洗涤并在60℃下干燥24h以得到标题化合物(144g，84％，HPLC纯度99％)。
实例10：3,5,6-三氯-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)吡啶甲酸环己酯(10)的制备
Figure BDA0003848856220000182
步骤1：向毒莠定(C2；20g，82.8mmol)、DMAP(5.06g，41.4mmol)和己醇(7.88g，78.7mmol)在二氯甲烷(200mL)中的混合物中分四批添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI；17.5g，91.1mmol)。将白色浆料在室温下搅拌16小时，通过二氧化硅垫直接过滤，并用二氯甲烷(3L)洗涤。合并产物级分以产生酯(16.2g，60％)。
步骤2：向来自步骤1的酯(16.2g，50.1mmol)、DMAP(0.61g，5.01mmol)和三乙胺(15.4mL，110mmol)在乙腈(100mL)中的混合物中缓慢添加邻苯二甲酰氯(7.9mL，55.1mmol)。将黄色悬浮液剧烈搅拌2小时，用水(100mL)淬灭，过滤并用甲醇洗涤。将固体与甲苯共蒸发、过滤、并用己烷洗涤以给出化合物标题化合物(19g，84％)与一些甲苯。通过硅胶柱进一步纯化该固体(12.9g，57％，HPLC纯度99.1％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.01(m,2H),7.88(m,2H),5.11(m,1H),2.02(m,2H),1.79(m,2H),1.64(m,3H),1.40(m,2H),1.33(m,1H)。
实例11：3,5,6-三氯-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)吡啶甲酸苄酯(12)的制备
Figure BDA0003848856220000191
步骤1：向毒莠定(C2；5.0g，19.7mmol)和碳酸钾(3.27g，23.7mmol)在DMSO(5mL)中的混合物中添加苄基溴(BnBr；2.81mL，23.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时、用水淬灭、过滤以提供固体，将其溶解在EtOAc(50mL)中并通过添加己烷(50mL)沉淀出来。将固体用于下一步骤中而无需进一步操作。
步骤2：向来自步骤1的固体在乙腈(35mL)中的悬浮液中依次添加三乙胺(6.0mL，43.1mmol)、DMAP(0.24g，1.98mmol)、和邻苯二甲酰氯(3.47mL，21.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时、用水淬灭、过滤、并用水和己烷洗涤并干燥以提供标题化合物(7.41g，81％，HPLC纯度97.1％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)8.01(m,2H),7.88(m,2H),7.46(m,2H),7.36(m,3H),5.45(s,2H)。
实例12：3-氯-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5,6-二氟吡啶甲酸甲酯(6)的制备
Figure BDA0003848856220000201
向在氮气下的250mL圆底烧瓶中的化合物3(5.00g，13.0mmol)中一次性添加无水四氢呋喃(THF；100mL)和四甲基氟化铵(TMAF，奥德里奇公司(Aldrich)；4.83g，51.87mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时、冷却至0℃、用水(400mL)淬灭并在0℃下搅拌1小时。通过过滤收集固体，将其用水(2×100mL)和己烷(3×100mL)洗涤并干燥。分离出呈淡黄色固体的标题化合物(4.0g，87％，HPLC纯度92.3％)：熔点180.2℃-182.6℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.12(d,2H),8.02(d,2H),3.94(s,3H)；19F NMRδ-83.30,-133.05。还含有6.6％的3,5,6-三氟化副产物。
实例13：3-氯-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5,6-二氟吡啶甲酸甲酯(6)的制备
Figure BDA0003848856220000202
将氟化铯(CsF；82.7g，545mmol)在二甲亚砜(DMSO；1.2L)中的混合物在90℃下在室内真空下蒸馏以除去DMSO(250mL)。在氮气(N2)下冷却至室温后，分三批添加化合物3(60.0g，156mmol)。将混合物在N2下在25℃下剧烈搅拌27小时、倒入冰水(3.6L)中、搅拌1小时、并过滤。将经过滤的固体用水(600mL)和己烷(300mL)洗涤，并干燥以提供呈灰白色固体的标题化合物(55g，100％(未经纯化)，HPLC纯度93.6％(还含有1.3％单氟副产物和2.3％三氟副产物))。将灰白色固体在回流下在甲醇(150mL)中搅拌30分钟并过滤以给出呈淡米色固体的标题化合物(51.1g，92.7％产率，HPLC纯度95.7％(还含有1.3％6-单氟副产物和1.7％3,5,6-三氟副产物))。
将来自以上的淡米色固体的样品(1.0g)溶解在最小量的热乙酸乙酯(12.5mL)中，并将所得溶液用甲醇(25mL)稀释。将所得溶液在搅拌下逐渐冷却至室温并且然后在冰-水浴中冷却。过滤所形成的混合物，并将经过滤的固体用甲醇(5mL)洗涤两次并干燥。分离出呈灰白色细晶体的标题化合物(0.81g，81％回收率，HPLC纯度98.1％，还含有0.8％6-单氟副产物和0.9％3,5,6-三氟副产物)。
实例14：3-氯-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5,6-二氟吡啶甲酸异丙酯(7)的制备
Figure BDA0003848856220000211
将固体氟化钾(KF，西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich)；12.7g，219mmol)添加至已经用氮气吹扫并维持在氮气气氛下的1-L夹套玻璃反应器中。反应器装配有1英寸直径的塔板式蒸馏柱。向反应器中添加DMSO(飞世尔科技公司(Fisher Scientific)；353.0g)。将混合物以350转/分钟(RPM)的速率搅拌。施加大约40毫米汞柱(mmHg)的真空，并将反应器内容物的温度增加至大约108℃。用蒸馏柱蒸馏出大约100mL的物质并将其从反应器中除去。将反应器内容物的温度降低至75℃，并通过卡尔-费休(Karl Fischer)分析将水含量确定为51百万分率(ppm)。向反应器中装入化合物5(24.9g，60.2mmol)并将温度增加至100℃。将反应保持在100℃下持续大约7.5小时。将反应器冷却至75℃并使反应混合物通过烧结过滤器以去除固体。将经过滤的盐用DMSO(44g)洗涤，并将滤液和洗涤液添加至第二容器中用于结晶。将第二容器冷却至12℃，在250RPM下搅拌内容物，并在大约2小时内将水(363g)连续添加至第二容器中。形成混合物并将其在12℃下再搅拌一小时。通过过滤收集固体，将其用水(约68g)洗涤，并在真空烘箱中在60℃(25托)下干燥过夜。所得干燥固体(21.5g，94％)提供了93.7％的标题化合物、2.6％的3,5,6-三氟副产物和2.0％的6-单氟副产物：熔点115.8℃-117.1℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00-8.06(m,2H),7.91-7.86(m,2H),5.32(七重峰,J＝6.0Hz,1H),1.42(d,J＝6.0Hz,6H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-134.21(d),-82.76(d)。
实例15：3-氯-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5,6-二氟吡啶甲酸异丙酯(7)的制备
Figure BDA0003848856220000221
将固体氟化钾(西格玛奥德里奇公司；7.68g，132mmol)添加至已经用氮气吹扫并维持在氮气气氛下的1-L夹套玻璃反应器中。反应器装配有1英寸直径的含有7个塔板的塔板式蒸馏柱。向反应器中依次添加DMF(飞世尔科技公司，211.7g)和甲苯(飞世尔科技公司，41.6g)。将溶液以275RPM的速率搅拌。施加大约350mmHg的真空，并将反应器内容物的温度增加至大约110℃。用蒸馏柱蒸馏出大约75mL的物质并在上方蒸馏出物质时将其通过降低压力从反应器中除去。将反应器内容物的温度降低至45℃，并通过卡尔-费休分析将水含量确定为101ppm。向反应器中装入化合物5(15.2g，36.7mmol)，并将温度增加至100℃。将反应保持在100℃下持续大约33小时。将反应器冷却至40℃并使反应混合物通过烧结过滤器以去除固体盐。将经过滤的盐用DMF(36.1g)洗涤并将滤液和洗涤液添加至第二容器中用于结晶。将第二容器冷却至10℃，在250RPM下搅拌内容物，并在大约2小时内连续添加水(170g)。形成混合物并将其在10℃下再搅拌4小时。通过过滤收集固体，将其用水(约44g)洗涤，并在真空烘箱中在60℃(25托)下干燥过夜。所得干燥固体(12.0g，80％)提供了82.6％的标题化合物、1.1％的3,5,6-三氟副产物和16.6％的6-单氟副产物。
实例16：3-氯-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5,6-二氟吡啶甲酸异丙酯(7)的制备
Figure BDA0003848856220000231
将固体氟化钾(西格玛奥德里奇公司；11.2g，192mmol)添加至已经用氮气吹扫并维持在氮气气氛下的1-L夹套玻璃反应器中。反应器装配有1英寸直径的含有7个塔板的塔板式蒸馏柱。向反应器中依次添加DMSO(飞世尔科技公司；207.2g)和固体四甲基氯化铵(TMAC，西格玛奥德里奇公司；5.29g，48.3mmol)。将混合物以350RPM的速率搅拌。施加大约100mmHg的真空，并将反应器内容物的温度增加至大约100℃。用蒸馏柱蒸馏出大约35mL的物质并将其从反应器中除去。将反应器内容物的温度降低至45℃，并通过卡尔-费休分析将水含量确定为102ppm。向反应器中装入化合物5(19.8g，47.9mmol)，并将反应混合物的温度增加至60℃。将反应保持在60℃下持续大约3.5小时并然后增加至70℃。将温度保持在70℃下持续大约8.5小时并增加温度并保持在80℃下持续一小时。将反应器冷却至75℃并使反应混合物通过烧结过滤器以去除固体盐。将经过滤的盐用DMSO(50g)洗涤并将滤液和洗涤液添加至第二容器中用于结晶。将第二容器冷却至21℃，在250RPM下搅拌内容物，并在大约2小时内连续添加水(267g)。形成混合物并将其在21℃下再搅拌一小时，并且然后将存在的固体通过过滤收集、用水(约66g)洗涤、并在真空烘箱中在60℃(25托)下干燥过夜。所得干燥固体(15.5g，85％产率)提供了97.5％的标题化合物，该干燥固体还含有1.7％的3,5,6-三氟副产物和1.9％的6-单氟副产物。
实例17：3-氯-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5,6-二氟吡啶甲酸异丙酯(7)的制备
Figure BDA0003848856220000241
将固体氟化钾(西格玛奥德里奇公司；12.7g，219mmol)添加至已经用氮气吹扫并维持在氮气气氛下的1-L夹套玻璃反应器中。反应器装配有1英寸直径的含有7个塔板的塔板式蒸馏柱。向反应器中依次添加DMSO(飞世尔科技公司；408.9g)和35％四甲基氯化铵(TMAC)在甲醇(三开化学公司(SAChem)；34.6g，110mmol)中的溶液。将混合物以350RPM的速率搅拌。施加大约60mmHg的真空，并将反应器内容物的温度增加至大约100℃。用蒸馏柱蒸馏出大约115mL的物质并将其从反应器中除去。将反应器内容物的温度降低至70℃，并且在重新开始蒸馏并收集大约35mL的额外馏出物之前将更多DMSO(54g)添加至反应器混合物中。将反应器内容物的温度降低至75℃，并通过卡尔-费休分析将水含量确定为179ppm。向反应器中装入化合物5(24.9g，60.2mmol)，并将温度增加至100℃。将反应保持在100℃下持续大约2.25小时。将反应器冷却至75℃并使反应混合物通过烧结过滤器以去除固体盐。将经过滤的盐用DMSO(116g)洗涤并将滤液和洗涤液添加至第二容器中用于结晶。将第二容器冷却至14℃，在250RPM下搅拌内容物，并在大约2小时内连续添加水(283g)。形成混合物并将其在14℃下再搅拌一小时。通过过滤收集固体，将其用水(约64g)洗涤，并在真空烘箱中在60℃(25托)下干燥过夜。所得干燥固体(22.5g，98％)提供了98.3％的标题化合物、3.8％的3,5,6-三氟副产物和0.5％的6-单氟副产物。
实例18：3-氯-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5,6-二氟吡啶甲酸乙酯(9)的制备
Figure BDA0003848856220000251
将固体氟化钾(西格玛奥德里奇公司；5.9g，102mmol；西格玛奥德里奇公司)添加至已经用氮气吹扫并维持在氮气气氛下的1-L夹套玻璃反应器中。反应器装配有1英寸直径的含有7个塔板的塔板式蒸馏柱。向反应器中依次添加DMF(飞世尔科技公司；139.5g)和35％四甲基氯化铵(TMAC)在甲醇(三开化学公司；15.8g，50.4mmol)中的溶液。将溶液以350RPM的速率搅拌。施加大约90mmHg的真空，并将反应器内容物的温度增加至大约90℃。用蒸馏柱蒸馏出大约75mL的物质并将其从反应器中除去。将反应器内容物的温度降低至45℃，并通过卡尔-费休分析将水含量确定为105ppm。向反应器中装入化合物8(10.1g，25.1mmol)，并将温度增加至100℃。将反应保持在100℃下持续大约4小时。将反应器冷却至50℃并使反应混合物通过烧结过滤器以去除固体盐。将经过滤的盐用DMF(73g)洗涤并将滤液和洗涤液添加至第二容器中用于结晶。将第二容器冷却至2℃，在250RPM下搅拌内容物，并在大约2小时内将水(172.3g)连续添加至反应混合物中以便保持混合物的温度低于10℃。形成混合物并将其在约10℃下再搅拌一小时。通过过滤收集固体，将其用水(约35g)洗涤，并在真空烘箱中在60℃(25托)下干燥过夜。所得干燥固体(6.44g，70％)提供了97.3％的标题化合物、2.4％的3,5,6-三氟副产物和3.8％的6-单氟副产物：熔点111.2℃-116.7℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04-8.00(m,2H),7.90-7.88(m,2H),4.47(q,J＝6.8Hz,2H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H)；19F NMR(376MHz,CDCl3)-133.57(d),-82.54(d)。
实例19：3-氯-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5,6-二氟吡啶甲酸环己酯(11)的制备
Figure BDA0003848856220000261
将氟化铯(1.17g，7.70mmol)添加至配备有搅拌棒和蒸馏装置的50-mL圆底烧瓶中。添加DMSO(25mL)。将烧瓶置于油浴中，并对系统施加真空(大约1mmHg)。蒸馏出DMSO(大约10mL)。去除蒸馏装置，并将系统在氮气气球下冷却。当油浴达到25℃时，一次性添加化合物10(1.0g，2.17mmol)。将反应混合物在室温下在氮气气氛下搅拌24小时，倒入50mL冰-水中，并搅拌30分钟。收集产物，并将湿滤饼用水(2×10mL)和己烷(10mL)洗涤并在真空烘箱中在55℃下干燥。分离出呈黄色固体的标题化合物(0.89g，95％，HPLC纯度92.9％)：19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-83.3(d,J＝26.7Hz),-133.7(d,J＝26.7Hz)。还含有2.1％的3,5,6-三氟副产物。
实例20：3-氯-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5,6-二氟吡啶甲酸苄酯(13)的制备
Figure BDA0003848856220000262
将氟化铯(1.15g，7.58mmol)添加至配备有搅拌棒和蒸馏装置的50-mL圆底烧瓶中。添加DMSO(25mL)。将烧瓶置于油浴中，并对系统施加真空(大约1mmHg)。蒸馏出DMSO(大约10mL)。去除蒸馏装置，并将系统在氮气气球下冷却。一次性添加化合物12(1.0g，2.17mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，倒入50mL冰-水中，并搅拌30分钟。收集产物，并将湿滤饼用水(2×10mL)和己烷(10mL)洗涤并在真空烘箱中在55℃下干燥。分离出呈米色固体的标题化合物(0.86g，93％，HPLC纯度88.4％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18-8.10(m,2H),8.06-8.00(m,2H),7.45(m,2H),7.42-7.30(m,3H),5.42(s,2H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-83.2(d,J＝26.7Hz),-133.0(d,J＝26.7Hz)。还含有0.7％的6-单氟副产物和7.6％的3,5,6-三氟副产物。
实例21：4-氨基-3,6-二氯-5-氟吡啶甲酸(14)的制备
Figure BDA0003848856220000271
将化合物6(5.0g，14.2mmol)悬浮在450mL密封烧瓶中的氯化氢(HCl)在乙酸(HOAc，2M；35.5mL，71mmol)中的溶液中。将混合物在110℃(油浴)下搅拌过夜并冷却至5℃。向烧瓶中缓慢添加HCl水溶液(12N，10mL)；将烧瓶再次密封并放入110℃油浴中过夜。将所得混合物冷却至5℃并过滤。将所收集的固体悬浮在2N HCl水溶液(100mL)中、在110℃下搅拌60分钟、并过滤。将经过滤的固体用己烷洗涤并干燥。分离出呈灰白色固体的标题化合物(1.88g，51％，HPLC纯度97.1％)：熔点211.0℃-212.7℃；1H NMR(DMSO-d6)δ13.81(br s,1H),7.21(br s,2H)；19F NMR(DMSO-d6)δ-137.05。
实例22：4-氨基-6-溴-3-氯-5-氟吡啶甲酸(式A1)的制备
Figure BDA0003848856220000272
在500mL密封烧瓶中将化合物6(3.92g，11.1mmol)、水(2mL，111mmol)和在HOAc中的无水溴化氢(HBr)(5.7M，78mL，445mmol)的混合物在110℃下加热18小时。将反应混合物冷却至0℃并用水(400mL)淬灭。将所得悬浮液在0℃下搅拌30分钟并过滤，并且将所收集的固体用水(2×100mL)和己烷(3×100mL)洗涤。分离出呈米色固体的标题化合物(2.08g，54％，HPLC纯度96.5％)：熔点211.3℃-212.5℃；1H NMR(DMSO-d6)δ13.72(br s,1H),7.16(br s,2H)；19F NMR(DMSO-d6)δ-130.28。
实例23：4-氨基-6-溴-3-氯-5-氟吡啶甲酸(式A1)的制备
Figure BDA0003848856220000281
在1-L Hastelloy C276反应器中，将化合物6(50g，0.142mol)悬浮在水(8.93g，0.496mol)中，并添加在乙酸(117g)中的HBr(57.5g，0.71mol)。在搅拌下将反应器加热至110℃并在110℃下维持8小时。将反应器冷却至60℃并过滤。将湿滤饼用水(2×150mL)洗涤并干燥。分离出呈灰白色固体的标题化合物(42.6g，90％，90％纯度)。
实例24：4-氨基-6-溴-3-氯-5-氟吡啶甲酸(式A1)的制备
Figure BDA0003848856220000282
在1-L Hastelloy C276反应器中，将化合物7(50g，0.13mol)悬浮在水(8.25g，0.46mol)中，并添加在乙酸(108g)中的HBr(53.0g，0.65mol)。在搅拌下将反应器加热至110℃并在110℃下维持8小时。将反应器冷却至60℃并过滤。将湿滤饼用水(2×150mL)洗涤并干燥。分离出呈灰白色固体的标题化合物(39.3g，90％，HPLC纯度90％)。
实例25：4-氨基-6-溴-3-氯-5-氟吡啶甲酸(式A1)的制备
Figure BDA0003848856220000291
在1-L Hastelloy C276反应器中，将化合物6(50g，0.142mol)悬浮在水(8.93g，0.496mol)以及HBr(57.5g，0.71mol)在乙酸(117g)中的溶液的混合物中。在搅拌下将反应器加热至110℃、在该温度下维持8小时、冷却至60℃并过滤。将经过滤的湿滤饼在50重量百分比(wt％)含水甲醇(150g)中在60℃下再浆化1小时并过滤。将湿滤饼干燥以提供呈灰白色固体的标题化合物(33.7g，88％，HPLC纯度99.1％)。
实例26：4-氨基-6-溴-3-氯-5-氟吡啶甲酸(式A1)的制备
Figure BDA0003848856220000292
在1-L Hastelloy C276反应器中，将化合物7(50g，0.13mol)悬浮在水(8.25g，0.46mol)以及HBr(53.0g，0.65mol)在乙酸(108g)中的溶液的混合物中。在搅拌下将反应器加热至110℃、在该温度下维持8小时、冷却至60℃并过滤。将经过滤的湿滤饼在50wt％含水甲醇(150g)中在60℃下再浆化1小时并过滤。将湿滤饼干燥以提供呈灰白色固体的标题化合物(31.4g，88％，HPLC纯度99.0％)。
实例27：4-氨基-6-溴-3-氯-5-氟吡啶甲酸(式A1)的制备
Figure BDA0003848856220000301
步骤1：向配备有磁力搅拌器的Chemglass高压容器(75mL)中装入化合物6(5.0g，14.2mmol)和在HOAc中的HBr(5.7M，25mL，142mmol)。将烧瓶用PTFE盖密封并在50℃下加热24小时。将反应混合物冷却至0℃并用水(50mL)淬灭。将悬浮液在室温下搅拌30分钟并过滤。将固体用水(2×30mL)洗涤并干燥。
步骤2：向来自步骤1的得到的混合物中添加硫酸和水的混合物(H2SO4/H2O，2:1(v/v)；40mL)。将混合物在110℃下搅拌24小时、冷却至0℃并用水(200mL)淬灭。将悬浮液在室温下搅拌30分钟并过滤。将固体悬浮在水(200mL)中，并将混合物在110℃下加热1小时。将热的悬浮液过滤并干燥以获得标题化合物(2.67g，经2个步骤70％，HPLC纯度90.3％)。
实例28：4-氨基-3,6-二氯-5-氟吡啶甲酸(14)的制备
Figure BDA0003848856220000302
步骤1：在75mL玻璃密封烧瓶中，将化合物6(2.5g，7.1mmol)悬浮在HOAc中的HCl(2M；17.5mL，35mmol)中。将混合物在80℃(油浴)下搅拌19小时。将反应混合物冷却至5℃并倒入冰-水(60mL)中。将混合物搅拌30分钟并过滤。将白色固体(4.5g，湿)用于下一反应中而无需进一步纯化。
步骤2：向来自步骤1的混合物中添加H2SO4/H2O的混合物(2:1v/v；20mL)。将混合物在110℃下搅拌24小时、冷却至0℃并用水(100mL)淬灭。将悬浮液在室温下搅拌30分钟并过滤。将固体悬浮在100mL的水中，并将混合物在110℃下加热1小时。将热的悬浮液过滤并干燥以获得标题化合物(1.10g，经2个步骤60％，HPLC纯度91.4％)。
实例29：4-氨基-6-溴-3-氯-5-氟吡啶甲酸苄酯(式A2)的制备
Figure BDA0003848856220000311
向配备有磁力搅拌器、冷水冷凝器、热电偶和氮气垫的125mL三颈烧瓶中装入4-氨基-6-溴-3-氯-5-氟吡啶甲酸(式A1；5.0g，18.6mmol)和DMSO(20mL)。搅拌混合物，并在10分钟内分批添加粉状K2CO3(2.82g，20.4mmol)。观察到轻微放热，其中温度从20℃升高至22.5℃。将混合物在环境温度下搅拌30分钟，并一次性添加苄基氯(2.59g，20.4mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌15分钟、在40℃下搅拌5小时、并在50℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至环境温度，添加水(75mL)并将所得混合物搅拌30分钟。将固体过滤、用水(20mL)冲洗、抽吸干燥并在真空烘箱中在50℃下干燥过夜。分离出标题化合物(6.5g，97％)：1H NMR(500HMz,CDCl3)δ7.44(m,2H),7.35(m,3H),5.40(s,2H),4.98(br s,2H)；19F NMRδ-129.16。
实例30：4-氨基-6-溴-3-氯-5-氟吡啶甲酸苄酯(式A2)的制备
Figure BDA0003848856220000312
在配备有磁力搅拌器、冷水冷凝器、热电偶和氮气垫的250mL三颈烧瓶中，将4-氨基-6-溴-3-氯-5-氟吡啶甲酸的样品(式A1；12.9g，如通过1H NMR估算的82wt％纯度，39.17mmol，含有18wt％(13.94mmol)的邻苯二甲酸)溶解在DMSO(100mL)中。在10分钟内分批添加粉状K2CO3(9.95g，72mmol)，引起轻微放热反应，其中温度从20℃升高至25℃。将混合物在环境温度下搅拌30分钟，并在10分钟内缓慢添加苄基溴(8.00g，46.8mmol)，同时用冷水浴将温度维持低于25℃。将所得混合物在环境温度下搅拌4小时并倒入冷水(300mL)中。将所得浆料搅拌15分钟并过滤。将固体用水(100mL)冲洗，经抽吸干燥，并用己烷(100mL)洗涤。在真空烘箱中在45℃下进一步干燥过夜，提供标题化合物(13.4g，95％)。
实例31：4-氨基-6-溴-3-氯-5-氟吡啶甲酸苄酯(式A2)的制备
Figure BDA0003848856220000321
将4-氨基-6-溴-3-氯-5-氟吡啶甲酸的样品(式A1；13.5g，47.6mmol)添加至配备有顶置式搅拌、冷水冷凝器、热电偶和氮气垫的250mL夹套反应器中。添加THF(50mL)，给出稀浆料。缓慢添加三乙胺(7.1g，70.1mmol)。将苄基氯(8.9g，70.1mmol)一次性添加至反应混合物中。将所得混合物加热至65℃并搅拌18小时。液相色谱分析表明>99％的转化率。添加额外的三乙胺(0.3当量)。在16小时后将反应混合物冷却至室温。将盐水(15wt％，20g)添加至混合物中。弃去水相。
实例32：4-氨基-6-溴-3-氯-5-氟吡啶甲酸苄酯(式A2)的制备
Figure BDA0003848856220000322
向配备有搅拌棒、加热套和具有冷凝器的迪安-斯达克(Dean-Stark)分水器的三颈烧瓶中添加4-氨基-6-溴-3-氯-5-氟吡啶甲酸(式A1；3.00g，11.1mmol)、苄醇(11.5g)、甲苯、和对甲苯磺酸一水合物(p-TSA，212mg)。将混合物在80℃下加热并缓慢置于30mmHg的真空下以便除去原位产生的水。在80℃下加热10小时后，将反应混合物冷却至环境温度。逐滴添加环己烷(50mL)，并将所得浆料搅拌2小时、冷却至10℃并过滤。将湿滤饼用环己烷(10mL)和水(20mL)冲洗、抽吸干燥、用环己烷(5mL)冲洗、并在45℃下在真空烘箱中减压干燥以提供标题化合物(3.29g，82.3％)。
实例33：以下的对比制备：
A.由式A2(6-溴吡啶化合物)制备4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸苄酯(式I-A)
Figure BDA0003848856220000331
向配备有搅拌棒、冷凝器、热电偶和氮气垫的50-mL三颈烧瓶中装入4-氨基-6-溴-3-氯-5-氟吡啶甲酸苄酯(式A2；1.80g，5.0mmol)、(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸(B1；1.12g，5.5mmol)、固体碳酸氢钾(KHCO3；1.00g，10mmol)、THF(15mL)和水(5mL)。将混合物搅拌并用氮气鼓泡30分钟。在氮气下添加三苯基膦(Ph3P；26.2mg，0.1mmol)、和乙酸钯(Pd(OAc)2；11.2mg，0.050mmol)。将混合物加热并在60℃下搅拌16小时。反应混合物的HPLC分析示出，反应给出95.6面积％的标题化合物，以及只有3.0面积％的未反应的式C2，并且没有硼酸。
B.由14(6-氯吡啶化合物)制备4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸苄酯(式I-A)
Figure BDA0003848856220000341
向配备有搅拌棒、冷凝器、热电偶和氮气垫的50-mL三颈烧瓶中装入4-氨基-3,6-二氯-5-氟吡啶甲酸苄酯(式A1；1.56g，5.0mmol)、(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸(式B1；1.12g，5.5mmol)、固体KHCO3(1.00g，10mmol)、THF(15mL)和水(5mL)。将混合物搅拌并用氮气鼓泡30分钟。在氮气下添加三苯基膦(Ph3P；26.2mg，0.1mmol)、和乙酸钯(Pd(OAc)2；11.2mg，0.050mmol)。将混合物加热并在60℃下搅拌16小时。反应混合物的HPLC分析示出，反应给出73.0面积％的标题化合物，以及只有22.9面积％的未反应的式A1，并且没有硼酸(这意味着反应停止了)。
实例34：4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶甲酸苄酯(式I-A)的制备
Figure BDA0003848856220000342
向配备有顶置式搅拌器、蒸馏装置、热电偶、氮气垫的1-L四颈夹套反应器中装入4-氨基-6-溴-3-氯-5-氟吡啶甲酸苄酯(式A2；30.0g，83.0mmol)、(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸(式B1；18.8g，92mmol)、碳酸氢钾(18.7g，187mmol)、THF(250mL)和水(83mL)。将混合物在400RPM下搅拌并用氮气鼓泡30分钟。添加三苯基膦(438mg，1.67mmol)、和乙酸钯(186mg，0.83mmol)。将混合物加热至60℃持续5小时。通过HPLC分析样品，该分析示出91面积％的标题化合物、7.4面积％的未反应的式A2。添加额外的(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸(1.90g，约0.10当量)，并搅拌反应混合物直至式A2被消耗。将反应混合物冷却至环境温度。分离两相。将水相用THF(50mL)萃取。合并有机相。从合并的有机相中除去残余的钯化合物后，将有机相浓缩至约100mL。在搅拌下添加水(300mL)以形成悬浮液。过滤悬浮液。将湿滤饼用水(100mL)冲洗并干燥以给出标题化合物(36.0g；89％)。
权利要求书的组合物和方法不受本文所述的具体组合物和方法(其旨在作为权利要求书的几个方面的说明)的范围的限制，并且功能上等效的任何组合物和方法均旨在落入本权利要求书的范围内。除了本文示出和描述的那些之外，对这些组合物和方法的各种修改也旨在落入所附权利要求书的范围内。进一步地，尽管仅具体描述了本文公开的某些代表性组合物材料和方法步骤，但是即使没有特别叙述，这些组合物材料和方法步骤的其他组合也旨在落入所附权利要求书的范围内。因此，本文中可以明确提及步骤、元件、组分或要素的组合；然而，即使没有明确说明，也包括步骤、元件、组分和要素的其他组合。如本文所用的术语“包含(comprising)”及其变化形式与术语“包括(including)”及其变化形式同义使用，并且是开放的非限制性术语。尽管本文已使用术语“包含”和“包括”来描述各个实施例，但也可以使用术语“基本上由……组成”和“由……组成”来代替“包含”和“包括”以提供本发明的更具体的实施例并且也被公开。

Claims (19)

1.一种用于制备具有式I的6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯的方法：
Figure FDA0003848856210000011
其中
R表示H、C1-C12烷基、C3-C12炔基、被CN取代的C1-C3烷基、或C6-C12芳烷基；
W表示H、卤素、C1-C4烷基、或C1-C3烷氧基；
Y表示H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-CN、或-NO2；并且
Z表示H、F、Cl、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基、或-NR2R3，其中R2和R3独立地是氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
所述方法包括以下步骤：
a.生成第一混合物，所述第一混合物含有：具有式A的化合物，
Figure FDA0003848856210000012
其中
R表示H、C1-C12烷基、C3-C12炔基、被CN取代的C1-C3烷基、或C6-C12芳烷基；
具有式B的化合物，
Figure FDA0003848856210000013
其中
R1表示H、C1-C6烷基，或可替代地，两个R1可以形成C2-C6烷基键，其与B和两个O一起形成5至9个原子的环状结构；
W表示H、卤素、C1-C4烷基、或C1-C3烷氧基；
Y表示卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、-CN、或-NO2；并且
Z表示H、F、Cl、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基、或-NR2R3，其中R2和R3独立地是氢、C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；
一种或多种碱；以及一种或多种溶剂；
b.向所述第一混合物中添加钯催化剂、和任选地配体以形成第二混合物；以及
c.将所述第二混合物加热至约25℃与约100℃之间的温度。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述具有式I的6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯从所述第二混合物中分离。
3.如权利要求2所述的方法，其进一步包括以下步骤：
a.生成混合物，所述混合物含有所述具有式I的6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯——其中R表示H，以及以下之一：
i.酸、醇ROH、和任选地溶剂；以及
ii.烷基、炔基或芳烷基卤化物RX1，碱，和溶剂
其中
R表示C1-C12烷基、C3-C12炔基、被CN取代的C1-C3烷基、或C6-C12芳烷基；并且
X1表示Cl、Br、或I；以及
b.在从约25℃至约80℃的温度下加热所述混合物。
4.如权利要求3所述的方法，其中，所述具有式I的6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯被分离，其中R表示C1-C12烷基、C3-C12炔基、被CN取代的C1-C3烷基、或C6-C12芳烷基。
5.如权利要求1所述的方法，其中，所述具有式A的化合物通过第二方法制备，所述方法包括以下步骤：
a.生成第一混合物，所述第一混合物含有：具有式C2的化合物
Figure FDA0003848856210000031
酸或形成酰基氯的化合物，和醇ROH，其中R表示C1-C12烷基、C3-C12炔基、被CN取代的C1-C3烷基、或C6-C12芳烷基；
b.在从约70℃至约90℃的温度下加热所述第一混合物；
c.从所述第一混合物中分离具有式D2的化合物
Figure FDA0003848856210000032
其中
R表示C1-C12烷基、C3-C12炔基、被CN取代的C1-C3烷基、或C6-C12芳烷基；
d.生成第二混合物，所述第二混合物含有：所述具有式D2的化合物；
邻苯二甲酰卤或邻苯二甲酸酐，
Figure FDA0003848856210000033
其中
A独立地选自H、F、Cl、Br、I、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和硝基；
n是1、2、3、或4；并且
X2是Cl或Br；
碱；溶剂或溶剂混合物；以及任选地酰化催化剂；
e.在从约25℃至约100℃的温度下加热所述第二混合物；
f.从所述第二混合物中分离具有式E2的化合物
Figure FDA0003848856210000041
其中
R表示C1-C12烷基、C3-C12炔基、被CN取代的C1-C3烷基、或C6-C12芳烷基；
A独立地选自H、F、Cl、Br、I、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和硝基；并且
n是1、2、3、或4；
g.生成第三混合物，所述第三混合物含有：所述具有式E2的化合物；氟化化合物或化合物的氟化混合物；以及溶剂；
h.在从约25℃至约110℃的温度下加热所述第三混合物；
i.从所述第三混合物中分离具有式F2的化合物
Figure FDA0003848856210000042
其中
R表示H、C1-C12烷基、C3-C12炔基、被CN取代的C1-C3烷基、或C6-C12芳烷基；
A独立地选自H、F、Cl、Br、I、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、和硝基H；并且
n是1、2、3、或4；
j.生成第四混合物，所述第四混合物含有：所述具有式F2的化合物；
氢溴酸(HBr)；乙酸；以及水；
k.在从约50℃至约110℃的温度下加热所述第四混合物；
l.从所述第四混合物中分离所述具有式A的化合物或其氢溴酸(HBr)盐
Figure FDA0003848856210000051
其中
R表示H。
6.如权利要求5所述的方法，所述方法进一步包括以下步骤：
a.生成另一种混合物，所述混合物含有：所述具有式A的化合物，其中R表示H；以及以下之一：
1.酸、醇ROH、和任选地溶剂；或
2.烷基、炔基或芳烷基卤化物RX1，碱，和溶剂
其中
R表示C1-C12烷基、C3-C12炔基、被CN取代的C1-C3烷基、或C6-C12芳烷基；并且
X1表示Cl、Br、或I；以及
b.在从约25℃至约80℃的温度下加热所述混合物。
7.如权利要求6所述的方法，其中，所述具有式A的化合物被分离
Figure FDA0003848856210000052
其中
R表示C1-C12烷基、被CN取代的C1-C3烷基、C3-C12炔基、或C6-C12芳烷基。
8.如权利要求1所述的方法，其中，所述具有式A的化合物是4-氨基-6-溴-3-氯-5-氟吡啶甲酸苄酯。
9.如权利要求1所述的方法，其中，所述具有式B的化合物是(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)硼酸。
10.如权利要求1所述的方法，其中，所述一种或多种溶剂选自由以下组成的组：甲基异丁基酮(MIBK)、二甲氧基乙烷(DME)、乙腈(MeCN)、四氢呋喃(THF)、甲醇(MeOH)、苄醇、甲苯、水、及其混合物。
11.如权利要求10所述的方法，其中，所述一种或多种溶剂选自由乙腈(MeCN)和水组成的组。
12.如权利要求10所述的方法，其中，所述一种或多种溶剂选自由四氢呋喃(THF)和水组成的组。
13.如权利要求1所述的方法，其中，所述第一混合物在添加所述钯催化剂和任选的配体之前被脱氧。
14.如权利要求1所述的方法，其中，所述配体选自由以下组成的组：三叔丁基膦、三环己基膦、二叔丁基苯基膦、二环己基苯基膦、三苯基膦、交联的4-二苯基膦基甲基聚苯乙烯树脂、具有2％DVB的二苯基膦基苯-3-磺酸钠、三(对甲苯基)膦、以及(±)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘。
15.如权利要求14所述的方法，其中，所述配体是三苯基膦。
16.如权利要求1所述的方法，其中，所述钯化合物是乙酸钯，即Pd(OAc)2。
17.如权利要求1所述的方法，其中，所述碱选自由以下组成的组：碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钾、乙酸钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、四硼酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氟化铯、氟化钾、三乙胺、三异丙胺、二异丙胺、二乙胺、和二异丙基乙胺。
18.如权利要求17所述的方法，其中，所述碱是碳酸氢钾。
19.一种用于制备具有式I-A的6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯的方法：
Figure FDA0003848856210000071
所述方法包括以下步骤：
a.生成第一混合物，所述第一混合物含有：具有式C2的化合物
Figure FDA0003848856210000072
酸或形成酰基氯的化合物，和醇ROH，其中R表示C1-C12烷基；
b.在从约70℃至约90℃的温度下加热所述第一混合物；
c.从所述第一混合物中分离具有式D2的化合物
Figure FDA0003848856210000073
其中
R表示C1-C12烷基；
d.生成第二混合物，所述第二混合物含有：所述具有式D2的化合物；邻苯二甲酸酐
Figure FDA0003848856210000074
碱；以及溶剂；
e.在从约25℃至约100℃的温度下加热所述第二混合物；
f.从所述第二混合物中分离具有式E2的化合物
Figure FDA0003848856210000081
其中
R表示C1-C12烷基；
g.生成第三混合物，所述第三混合物含有：所述具有式E2的化合物；氟化化合物；以及溶剂；
h.在从约25℃至约110℃的温度下加热所述第三混合物；
i.从所述第三混合物中分离具有式F2的化合物
Figure FDA0003848856210000082
其中
R表示C1-C12烷基；
j.生成第四混合物，所述第四混合物含有：所述具有式F2的化合物；氢溴酸(HBr)；乙酸；以及水；
k.在从约50℃至约110℃的温度下加热所述第四混合物；
l.从所述第四混合物中分离具有式A1的化合物或其氢溴酸(HBr)盐
Figure FDA0003848856210000083
m.生成第五混合物，所述第五混合物含有：所述具有式A1的化合物；以及
芳烷基卤化物RX1、碱、和溶剂
其中
R表示C6-C12芳烷基；并且
X1表示Cl或Br；
n.在从约25℃至约80℃的温度下加热所述第五混合物以形成第六混合物；
o.向所述第六混合物中添加具有式B1的化合物
Figure FDA0003848856210000091
一种或多种碱；一种或多种溶剂；钯催化剂；以及任选地配体；
p.将所述第六混合物加热至约25℃与约100℃之间的温度；以及
q.从所述第六混合物中分离所述具有式I-A的6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯。
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