CN114380811A - 一种卢巴贝隆的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种卢巴贝隆的合成方法，以对羟基苯甲醇为原料，通过缩合、还原、取代生成中间体3；以2‑羟基苯硼酸和2‑溴噻吩为原料，通过Suzuki反应、取代反应生成中间体5，中间体3和中间体5通过开环反应得到卢巴贝隆。本发明的合成方法降低了卢巴贝隆的生产成本，提高了产率，同时简化了卢巴贝隆的纯化过程。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物合成方法，特别涉及一种卢巴贝隆的合成方法。
背景技术
卢巴贝隆(CAS：391926-19-5)，化学名为2-(3-(2-((2-羟基-3-(2-(噻吩-2-基)苯氧基)丙基)氨基)-2-甲基丙基)苄基)烟腈，是一种β3肾上腺素受体激动剂，具有增加细胞内的脂解和能量消耗的作用，还能用于降低甘油三酯水平和胆固醇水平、或者提高高密度脂蛋白水平或者降低肠动力，可用于治疗II型糖尿病或肥胖症，另外，该化合物能用于减轻神经炎症，或可作为一种抗抑郁剂。
发明内容
发明目的：本发明提供了一种卢巴贝隆的合成方法，本发明的合成方法降低了卢巴贝隆的生产成本，提高产率，简化了卢巴贝隆的纯化过程。
技术方案：本发明所述的一种卢巴贝隆的合成方法，包括以下步骤：
步骤(1)：对羟基苯甲醇和2-硝基丙烷在叔丁醇钾和二乙二醇二甲醚中通过缩合反应得到中间体1；
步骤(2)：步骤(1)得到的中间体1在还原剂作用下通过还原反应得到中间体2；
步骤(3)：步骤(2)得到的中间体2与2-氯-3-氰基吡啶在碱作用下通过取代反应得到中间体3；
步骤(4)：2-羟基苯硼酸和2-溴噻吩在通过Suzuki偶联反应得到中间体4；
步骤(5)：步骤(4)得到的中间体4与右旋环氧氯丙烷在氢氧化钠、二甲基亚砜中通过取代反应得到中间体5；
步骤(6)：步骤(3)得到的中间体3与步骤(5)得到的中间体5在有机溶剂中开环得到卢巴贝隆。
本发明的合成路线如下式所示：
作为本发明的一种优选实施方式，步骤(1)中，所述对羟基苯甲醇和2-硝基丙烷在叔丁醇钾的摩尔比为1:5～6:0.4～1。
作为本发明的一种优选实施方式，步骤(1)中，所述对羟基苯甲醇和2-硝基丙烷在叔丁醇钾的摩尔比为1:5.5～6:0.5。
作为本发明的一种优选实施方式，步骤(1)中，将对羟基苯甲醇、2-硝基丙烷以及二乙二醇二甲醚的混合物加热到35～40℃，随后加入叔丁醇钾，混合物加热到 132～149℃，反应3～5h后，停止加热，冷却至室温后，将得到的反应物提纯。
作为本发明的一种优选实施方式，步骤(1)中，将对羟基苯甲醇、2-硝基丙烷以及二乙二醇二甲醚的混合物加热到35～40℃，随后加入叔丁醇钾，混合物加热到 132～134℃，0.5～1h后，将温度升至145～149℃，反应3～4h后，停止加热，冷却至室温后，将得到的反应物提纯。
作为本发明的一种优选实施方式，步骤(1)中，反应产物的提纯方法为：将步骤(1)反应结束后的产物中加入水，乙酸乙酯萃取，干燥，柱层析，柱层析的条件为石油醚(PE):醋酸乙酯(EA)的体积比为15:1。
作为本发明的一种优选实施方式，步骤(2)中，所述还原剂为氯化镍六水合物和硼氢化钠。
作为本发明的一种优选实施方式，步骤(2)中，所述中间体1、氯化镍六水合物和硼氢化钠的摩尔比为0.8～1.2:0.8～1.2:8～12。
作为本发明的一种优选实施方式，步骤(2)中，所述中间体1、氯化镍六水合物和硼氢化钠的摩尔比为1:1:10。
作为本发明的一种优选实施方式，步骤(2)中，反应条件为中间体1与氯化镍六水合物和硼氢化钠在0～5℃温度下反应3～5h。
作为本发明的一种优选实施方式，步骤(2)中，溶剂为无水乙醇。
作为本发明的一种优选实施方式，步骤(2)中，产物提纯的方法为加入氯仿抽滤提纯。
作为本发明的一种优选实施方式，步骤(2)中，反应物的提纯方法为：反应结束后，加入饱和NH4Cl水溶液至不再有气体产生，乙酸乙酯萃取，分离有机层，浓缩，加入氯仿，搅拌，过滤，用氯仿洗涤滤饼，干燥，得到反应产物。
作为本发明的一种优选实施方式，步骤(3)中，所述碱为氢氧化钠。
作为本发明的一种优选实施方式，步骤(3)中，所述中间体2、2-氯-3-氰基吡啶与氢氧化钠的摩尔比为0.8～1.2:0.8～1.2:0.8～1.2。
作为本发明的一种优选实施方式，步骤(3)中，所述中间体2、2-氯-3-氰基吡啶与氢氧化钠的摩尔比为1:1:1。
作为本发明的一种优选实施方式，步骤(3)中，反应条件为：N2保护条件下，中间体2以及氢氧化钠溶于丙酮中搅拌混合0.5～1h，加入2-氯3-氰基吡啶，55～60℃回流 8～12h，得到的反应物提纯。
作为本发明的一种优选实施方式，步骤(3)中，溶剂为丙酮。
作为本发明的一种优选实施方式，步骤(3)中，反应物的提纯方法为：反应结束后，加入氢氧化钠调节pH至14，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，柱层析，柱层析条件为二氯甲烷(DCM)与甲醇(MeOH)的体积比为70：1，得到产物。
作为本发明的一种优选实施方式，步骤(4)中，所述Suzuki偶联反应为2-羟基苯硼酸和2-溴噻吩在四(三苯基膦)钯与碳酸钾存在的条件下反应，所述2-羟基苯硼酸、 2-溴噻吩、四(三苯基膦)钯以及碳酸钾的摩尔比为0.8～1.2:0.8～1.2:0.04～0.06:1.5～2.5。
作为本发明的一种优选实施方式，所述2-羟基苯硼酸、2-溴噻吩、四(三苯基膦)钯以及碳酸钾的摩尔比为1.1:1:0.05:2。
作为本发明的一种优选实施方式，步骤(4)中，反应溶剂为体积比为 15～25:5～15:0.5～1.5的甲苯、乙醇与水的混合溶剂。
作为本发明的一种优选实施方式，步骤(4)中，反应溶剂为体积比为20:10:1的甲苯、乙醇与水的混合溶剂。
作为本发明的一种优选实施方式，步骤(4)中，反应条件为在75～85℃反应7～10h。
作为本发明的一种优选实施方式，步骤(4)中，反应产物的提纯方法为：反应结束后，冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，柱层析，柱层析的条件为PE与EA体积比为15:1。
作为本发明的一种优选实施方式，步骤(5)中，所述中间体4、右旋环氧氯丙烷与氢氧化钠的摩尔比为0.8～1.2:0.8～1.2:0.8～1.2。
作为本发明的一种优选实施方式，步骤(5)中，所述中间体4、右旋环氧氯丙烷与氢氧化钠的摩尔比为1:1:1。
作为本发明的一种优选实施方式，步骤(5)中，反应条件为：55～65℃反应18～25h。
作为本发明的一种优选实施方式，步骤(5)中，溶剂为二甲基亚砜。
作为本发明的一种优选实施方式，步骤(5)中，反应产物的提纯方法为：反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，浓缩有机层，柱层析，柱层析的条件为 PE与DCM的体积比为4：1。
作为本发明的一种优选实施方式，步骤(6)中，所述中间体3与中间体5的摩尔比为0.8～1.2:0.8～1.2，反应条件为：55～65℃加热8～12h。
作为本发明的一种优选实施方式，步骤(6)中，所述中间体3与中间体5的摩尔比为1:1。
作为本发明的一种优选实施方式，步骤(6)中，有机溶剂为无水乙醇。
有益效果：(1)本发明步骤(2)中的还原反应中改进了还原剂，避免了使用贵金属催化剂，降低了卢巴贝隆的生产成本，并且无需高压，在常压下即可进行反应，简化了操作过程，此外，该步骤使用氯仿溶解抽滤即可，无需进行进一步纯化，简化了纯化的过程；(2)本发明在步骤(3)和步骤(5)中通过控制碱的使用量，提高了卢巴贝隆的产率；(3)本发明在步骤(5)和步骤(6)中通过改变反应溶剂，提高了卢巴贝隆的产率；(4)本发明通过优化了卢巴贝隆的合成方法，在降低生产成本的同时，简化了工艺步骤，且提高了产率。
具体实施方式
实施例1：对羟基苯甲醇与2-硝基丙烷缩合
将对羟基苯甲醇(1g，806mmol)，2-硝基丙烷(3.95mL，4.45mol)，二乙二醇二甲醚(7.9mL)的混合物加热至38℃，加入叔丁醇钾(452.9mg，403.6mmol)，装置分水器，将混合物加热至132℃，1h后将温度升至149℃，3h后停止加热，冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，干燥，柱层析PE:EA＝15:1，产率66.15％。1H NMR(300MHz, Chloroform-d)δ7.07–6.96(m,2H),6.85–6.74(m,2H),3.17(s,2H),1.61(s,6H).
实施例2：4-(2-甲基-2-硝基丙基)苯酚还原
将氯化镍六水合物(1.22g，0.5mmol)溶于40mL无水乙醇中，0℃下加入中间体1(1g，0.5mmol)，再缓慢加入硼氢化钠(1.94g，5mmol)。0℃搅拌4h。反应结束后，加入饱和NH4Cl水溶液至不再有气体产生，乙酸乙酯萃取，分离有机层，浓缩，加入氯仿，搅拌10分钟左右，过滤，用氯仿洗涤滤饼，干燥，得到淡黄色固体。产率88.65％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.84–6.74(m,2H),6.55–6.44(m,2H),2.28(s,2H),0.78(s, 6H).
实施例3：4-(2-氨基-2-甲基丙基)苯酚的取代
N2保护，中间体2(150mg，200mmol)，氢氧化钠(36.3mg，200mmol)溶于10mL 丙酮中搅拌40分钟，加入2-氯3-氰基吡啶(125mg，200mmol)，60℃回流10h。反应结束后，加入氢氧化钠调节pH至14，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，DCM：MeOH＝70： 1柱层析，生成淡黄色固体，产率88.02％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.48–8.36(m, 2H),7.38–7.23(m,3H),7.21–7.12(m,2H),2.64(s,2H),1.03(s,6H).
实施例4：2-羟基苯硼酸与2-溴噻吩的Suzuki偶联反应
N2保护，2-羟基苯硼酸(1.5g，3.3mmol)、2-溴噻吩(0.95ml，3mmol)、四(三苯基膦)钯(0.57g，0.15mmol)、碳酸钾(1.825g，6mmol)溶于46.5mL甲苯：乙醇：水＝20： 10：1中，80℃加热回流8h，冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，PE:EA＝15:1 柱层析，生成棕黄色油状液体，产率78.4％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H), 7.41–7.25(m,2H),7.22(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),7.08–6.79(m,2H),6.69(dd,J＝8.1,1.4 Hz,1H),6.65–6.45(m,1H).
实施例5：2-噻吩苯酚的取代
N2保护，中间体4(150mg，1mmol)，氢氧化钠(34mg，1mmol)溶于10mL二甲基亚砜中搅拌40分钟，加入右旋环氧氯丙烷(118mg，1mmol)，60℃回流20h。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，浓缩有机层，PE：DCM＝4：1柱层析，生成淡绿色固体，产率81.94％。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.80(dd,J＝7.8,2.0 Hz,1H),7.66(d,J＝3.9Hz,1H),7.52–7.31(m,2H),7.27–7.02(m,3H),4.50–4.30(m, 1H),4.23(dd,J＝11.0,5.6Hz,1H),3.60(dq,J＝6.4,3.3Hz,1H),3.07(t,J＝4.5Hz,1H), 2.93(dt,J＝5.7,2.7Hz,1H).
实施例6：卢巴贝隆的合成
N2保护，中间体3(100mg，60mmol)，中间体5(87mg，60mmol)，溶于10mL无水乙醇中，60℃搅拌10h。反应结束后，加入水，乙酸乙酯萃取，干燥、浓缩有机层， DCM：MeOH＝100：1柱层析，生成淡黄色固体，产率70.15％。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ8.39–8.27(m,2H),7.67–7.54(m,2H),7.45(d,J＝5.1Hz,1H),7.29–7.12 (m,4H),7.10–6.80(m,5H),3.99(dt,J＝22.5,6.1Hz,3H),2.85(dd,J＝11.3,4.3Hz,1H), 2.72(dd,J＝11.3,6.6Hz,1H),2.58(s,2H),0.91(d,J＝2.8Hz,6H)。
Claims (10)
1.一种卢巴贝隆的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤(1)：对羟基苯甲醇和2-硝基丙烷在叔丁醇钾和二乙二醇二甲醚中通过缩合反应得到中间体1；
步骤(2)：步骤(1)得到的中间体1在还原剂作用下通过还原反应得到中间体2；
步骤(3)：步骤(2)得到的中间体2与2-氯-3-氰基吡啶在碱作用下通过取代反应得到中间体3；
步骤(4)：2-羟基苯硼酸和2-溴噻吩在通过Suzuki偶联反应得到中间体4；
步骤(5)：步骤(4)得到的中间体4与右旋环氧氯丙烷在氢氧化钠、二甲基亚砜中通过取代反应得到中间体5；
步骤(6)：步骤(3)得到的中间体3与步骤(5)得到的中间体5在有机溶剂中开环得到卢巴贝隆。
2.根据权利要求1所述的卢巴贝隆的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述对羟基苯甲醇和2-硝基丙烷在叔丁醇钾的摩尔比为1:5～6:0.4～1。
3.根据权利要求2所述的卢巴贝隆的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，将对羟基苯甲醇、2-硝基丙烷以及二乙二醇二甲醚的混合物加热到35～40℃，随后加入叔丁醇钾，混合物加热到132～149℃，反应3～5h后，停止加热，冷却至室温后，将得到的反应物提纯。
4.根据权利要求1所述的卢巴贝隆的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述还原剂为氯化镍六水合物和硼氢化钠；所述中间体1、氯化镍六水合物和硼氢化钠的摩尔比为0.8～1.2:0.8～1.2:8～12；和/或步骤(2)的反应条件为中间体1与氯化镍六水合物和硼氢化钠在0～5℃温度下反应3～5h；和/或所述步骤(2)中，产物提纯的方法为加入氯仿抽滤提纯。
5.根据权利要求1所述的卢巴贝隆的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述碱为氢氧化钠；所述中间体2、2-氯-3-氰基吡啶与氢氧化钠的摩尔比为0.8～1.2:0.8～1.2:0.8～1.2。
6.根据权利要求5所述的卢巴贝隆的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，反应条件为：N2保护条件下，中间体2以及氢氧化钠溶于丙酮中搅拌混合0.5～1h，加入2-氯3-氰基吡啶，55～60℃回流8～12h，得到的反应物提纯。
7.根据权利要求1所述的卢巴贝隆的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述Suzuki偶联反应为2-羟基苯硼酸和2-溴噻吩在四(三苯基膦)钯与碳酸钾存在的条件下反应，所述2-羟基苯硼酸、2-溴噻吩、四(三苯基膦)钯以及碳酸钾的摩尔比为0.8～1.2:0.8～1.2:0.04～0.06:1.5～2.5。
8.根据权利要求7所述的卢巴贝隆的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，反应溶剂为体积比为15～25:5～15:0.5～1.5的甲苯、乙醇与水的混合溶剂；反应条件为在75～85℃反应7～10h。
9.根据权利要求1所述的卢巴贝隆的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，所述中间体4、右旋环氧氯丙烷与氢氧化钠的摩尔比为0.8～1.2:0.8～1.2:0.8～1.2；反应条件为：55～65℃反应18～25h。
10.根据权利要求14所述的卢巴贝隆的合成方法，其特征在于，步骤(6)中，所述中间体3与中间体5的摩尔比为0.8～1.2:0.8～1.2，反应条件为：55～65℃加热8～12h；反应采用的有机溶剂为无水乙醇。
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|---|---|
| CN (1) | CN114380811A (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115521299A (zh) * | 2022-10-21 | 2022-12-27 | 天和药业股份有限公司 | 一种卢巴贝隆中间体的制备方法 |
| CN115611752A (zh) * | 2022-10-21 | 2023-01-17 | 江苏天和制药有限公司 | 一种卢巴贝隆中间体的合成精制方法 |
| CN117285521A (zh) * | 2023-09-26 | 2023-12-26 | 天和药业股份有限公司 | 一种卢巴贝隆中间体2-((2-(噻吩-2-基)苯氧基)甲基)环氧乙烷的合成精制方法 |
| CN119798212A (zh) * | 2024-12-27 | 2025-04-11 | 浙江永太科技股份有限公司 | 一种卢巴贝隆中间体2-噻吩苯酚的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1202107A (zh) * | 1995-09-21 | 1998-12-16 | 伊莱利利公司 | 选择性β3肾上腺素兴奋剂 |
| US20030191156A1 (en) * | 2000-07-13 | 2003-10-09 | Britta Evers | Beta3 adrenergic agonists |
| US6841563B1 (en) * | 1999-11-15 | 2005-01-11 | Eli Lilly And Company | Aryloxy propanolamines for improving livestock production |
| CN109456277A (zh) * | 2018-10-29 | 2019-03-12 | 安徽省庆云医药股份有限公司 | 一种米拉贝隆的制备方法 |
-
2021
- 2021-12-29 CN CN202111647306.2A patent/CN114380811A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1202107A (zh) * | 1995-09-21 | 1998-12-16 | 伊莱利利公司 | 选择性β3肾上腺素兴奋剂 |
| US6841563B1 (en) * | 1999-11-15 | 2005-01-11 | Eli Lilly And Company | Aryloxy propanolamines for improving livestock production |
| US20030191156A1 (en) * | 2000-07-13 | 2003-10-09 | Britta Evers | Beta3 adrenergic agonists |
| CN109456277A (zh) * | 2018-10-29 | 2019-03-12 | 安徽省庆云医药股份有限公司 | 一种米拉贝隆的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ATSUKO NOSE ET AL.: "Reduction with Sodium Borohydride-Transition Metal Salt Systems. I. Reduction of Aromatic Nitro Compounds with the Sodium Borohydride-Nickelous Chloride System", 《CHEM. PHARM. BULL.》 * |
| RUI-TING GUO ET AL.: "Rhodium-Catalyzedortho-Selective Carbene C−H Insertion of Unprotected Phenols Directed by a Transient Oxonium Ylide Intermediate", 《ORGANIC LETTERS》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115521299A (zh) * | 2022-10-21 | 2022-12-27 | 天和药业股份有限公司 | 一种卢巴贝隆中间体的制备方法 |
| CN115611752A (zh) * | 2022-10-21 | 2023-01-17 | 江苏天和制药有限公司 | 一种卢巴贝隆中间体的合成精制方法 |
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