CN111039838B - 一种3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑乙酰巯基‑2‑甲基丙酸的制备方法，包括：它由式I化合物(甲基丙烯酸)与卤代氢反应得到式II化合物，式II化合物通过与硫氢化钠或硫化钠反应得式Ⅲ化合物，再经过乙酰化反应制得式Ⅳ化合物(3‑乙酰巯基‑2‑甲基丙酸)。本合成3‑乙酰巯基‑2‑甲基丙酸的工艺具有成本低、操作简便、收率良好、环境友好、适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域。具体而言，涉及一种3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的制备方法。
背景技术
3-乙酰巯基-2-甲基丙酸(3-(acetylthio)-2-methylpropanoic acid)，分子量为162.20，是合成卡托普利的中间体。卡托普利(Captopril)是一种血管紧张素转化酶抑制剂(ACE inhibitor或ACEI)，被应用于治疗高血压和某些类型的充血性心力衰竭。作为第一种ACEI类药物，由于其新的作用机制和革命性的开发过程，卡托普利被认为是一个药物治疗上的突破。
从目前的报道的国内外文献，J.Org.Chem.2009,74,3389–3393 3389及CN200710016444报道的3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的合成方法主要是以甲基丙烯酸和硫代乙酸为起始原料，经过反应制备。
此路线用到硫代乙酸，成本较高。硫代乙酸有很强的挥发性，很强的臭味及刺激性，很多工厂已经限制使用。
因此，关于3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的制备方法尚存在一定的不足，开发其新的制备方法具有重要的现实意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种3-乙酰巯基-2-甲基丙酸制备方法，该方法操作简便、反应的收率高，并且对环境友好，适合工业化生产。
本发明提供如下的技术方案：
本发明所述的3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的结构式如式Ⅳ所示，它由式I化合物(甲基丙烯酸)与卤代氢反应得到式II化合物，式II化合物通过与硫氢化钠或硫化钠反应得式Ⅲ化合物，式Ⅲ化合物通过乙酰化反应，制得式Ⅳ化合物(3-乙酰巯基-2-甲基丙酸)。具体反应路线如下所示：
X＝Cl,Br
一种3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的制备方法，所述的制备方法包括：
(1)式Ⅰ化合物与卤代酸反应，得到式Ⅱ化合物：
X＝Cl、Br
(2)式Ⅱ化合物与硫化物反应，得到式Ⅲ化合物：
X＝Cl、Br
(3)式III化合物通过上乙酰基得到式Ⅳ化合物：
本发明人发现，采用式Ⅰ化合物甲基丙烯酸为起始原料与卤代酸反应，得到式Ⅱ化合物，收率高达85％以上。得到的式Ⅱ化合物通过官能团转化反应，经卤素基团转化为巯基得到3-巯基异丁酸(式Ⅲ化合物)，反应收率高达90％以上。3-巯基异丁酸(式Ⅲ化合物)通过乙酰化反应得到3-乙酰巯基-2-甲基丙酸(式Ⅳ化合物)，经简单的蒸馏后得到气相色谱纯度高达98.5％以上的3-乙酰巯基-2-甲基丙酸，收率90％以上。
作为优选方案，本发明中，所述步骤(1)中：卤代酸为盐酸或氢溴酸，盐酸为浓度36％，氢溴酸浓度为40-48％。反应温度为0～100℃，优选为60-70℃，反应时间为2-12小时。卤代酸与式Ⅰ化合物的当量比(以下当量比都指摩尔比)为：0.9：1到10：1，更优选的卤代酸与式Ⅰ化合物的当量比为：3.5：1到6：1。
作为优选方案，本发明中，所述步骤(2)中：式Ⅱ化合物与硫氢化钠或硫化钠的当量比为：1：1到1：5。反应溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈、DMF、水中的至少一种或其混合溶剂，更优选的溶剂为水或DMF。反应需添加相转移催化剂，所述的相转移催化剂为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵中的一种，相转移催化剂与式Ⅱ化合物的当量比为：0.02：1到0.5：1，更优选的相转移催化剂与式Ⅱ化合物的当量比为：0.02：1到0.1：1。反应温度为20～100℃，优选为65～85℃，反应时间为5-20小时。
作为优选方案，本发明中，所述步骤(2)中：催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜，更优选的为碘化亚铜。催化剂与式Ⅱ化合物的当量比为：0.01：1到0.5：1，更优选的催化剂与式Ⅱ化合物的当量比为：0.01：1到0.1：1。
作为优选方案，本发明中，所述步骤(3)中：用醋酸酐或乙酰氯乙酰化时，反应温度为0～80℃，优选为0～25℃，反应时间为2-12小时。
作为优选方案，本发明中，所述步骤(3)中：用醋酸酐上乙酰基时，反应溶剂为水，反应须在碱性条件下进行。醋酸酐与式Ⅲ化合物的当量比为：2.0：1到8：1。所述的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠中的一种，更优选的为氢氧化钠。碱与式Ⅲ化合物的当量比为：2.0：1到10：1，更优选的碱与式Ⅲ化合物的当量比为：2.0：1到5：1。
作为优选方案，本发明中，所述步骤(3)中：用氯乙酰上乙酰基时，反应溶剂为二氯甲烷、甲苯、THF，环己烷、正己烷、庚烷、乙腈、二氧六环中的至少一种，更优选的为二氯甲烷。氯乙酰与式Ⅲ化合物的当量比为：1.0：1到3.0：1。
作为优选方案，本发明中，所述步骤(3)中：所述的后处理包括：分液，收集有机相，将有机相蒸去溶剂，然后产品通过减压蒸馏纯化。
同现有的3-乙酰巯基-2-甲基丙酸制备有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)原料易得：所用原料甲基丙烯酸及硫氢化钠，硫化钠，卤代酸是常见的工业原料，来源丰富；所用溶剂均为常用易回收溶剂，可回收直接使用。
(2)工艺简单：从原料甲基丙烯酸通过三步得到3-乙酰巯基-2-甲基丙酸，反应简单，易工业化，反应为常规反应。
(3)化学收率高：本发明的总收率可达69％甚至更高。
(4)产品纯度高：本发明得到的3-乙酰巯基-2-甲基丙酸经气相色谱检测，纯度高达98.5％以上。
(5)易于工业化：本发明中各步骤所使用的试剂均为常用试剂，毒性低，对环境友好；所用条件均为工业生产常用条件，对设备无特殊高温高压要求，各步骤操作简单，适合工业化大规模生产。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但是不用于限制本发明的内容。
实施例中所使用的原料甲基丙烯酸和其他试剂，溶剂都是商业购买的。实施例中测试分析使用的仪器为：AV-500核磁共振仪(德国Bruker公司)；MS仪器为Thermo LcqFleet 2(美国热电公司)。气相色谱为7890A(美国安捷伦科技有限公司)。
实施例1
将100g化合物1，590g浓盐酸(36wt％)，投入反应瓶中，氮气保护，开启搅拌，升温至65-70℃，保温反应6-7小时。TLC检测，反应完全后降温至20-30℃，静止，分液，收集上层有机相。有机相用水洗2-3次，收集有机相，减压蒸馏得淡黄色液体化合物2，产量123.8g，产率为87％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ3.92(m,2H),2.85(m,1H),1.16(d,J＝7.8Hz,3H)。MS:123-124(MH)。GC：SE-54，30mx0.25mmx0.25μm(60℃-290℃)，FID，25min，H2:Air:N2＝30:300:30。
实施例2
将70g化合物1，822g氢溴酸(40％含量)，投入反应瓶中，氮气保护，开启搅拌，升温至60-65℃，保温反应5-6小时。TLC检测，反应完全后降温至20-30℃，静止，分液，收集上层有机相。有机相用水洗2-3次，收集有机相，减压蒸馏得淡黄色液体化合物3，产量118.3g，产率为87.2％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ3.85(m,2H),2.81(m,1H),1.15(d,J＝7.6Hz,3H)。MS:123-124(MH)。GC：SE-54，30mx0.25mmx0.25μm(60℃-290℃)，FID，25min，H2:Air:N2＝30:300:30。
实施例3
将100g化合物2，450ml水，4.6g碘化亚铜，6.5g四丁基溴化铵投入反应瓶中，开启搅拌，氮气保护，升温至75-80℃，分批加入101g硫氢化钠，1小时加完。75-80℃下反应3-4小时。TLC检测，反应完全后降温至5-10℃，滴加浓盐酸，调PH＝1-2。150ml乙酸乙酯加入，搅拌30分钟后分液，收集有机相，水相再用60ml乙酸乙酯萃取一次，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂得淡黄色液体化合物4，产量90.2g，产率为92％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ2.95(m,2H),2.81(m,1H),1.65(s,1H),1.15(d,J＝7.6Hz,3H)。MS:121-122(MH)。GC：SE-54，30mx0.25mmx0.25μm(60℃-290℃)，FID，25min，H2:Air:N2＝30:300:30。
实施例4
将110g化合物2，500mlDMF，5g碘化亚铜，7g四丁基溴化铵投入反应瓶中，开启搅拌，氮气保护，升温至80-85℃，分批加入112g硫氢化钠，1小时加完。80-85℃下反应4-5小时。TLC检测，反应完全后降温至20-25℃，过滤，少量DMF洗滤饼，收集滤液。减压除去大部分DMF，残留物中加入170ml乙酸乙酯，滴加浓盐酸，调PH＝1-2。搅拌30分钟后分液，收集有机相，水相再用70ml乙酸乙酯萃取一次，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂得淡黄色液体化合物4，产量97.6g，产率为90.5％。
实施例5
将75g化合物2，340ml水，3.5g碘化亚铜，4.6g四丁基溴化铵投入反应瓶中，开启搅拌，氮气保护，升温至80-85℃，分批加入105g硫化钠，1小时加完。80-85℃下反应3-4小时。TLC检测，反应完全后降温至5-10℃，滴加浓盐酸，调PH＝1-2。120ml乙酸乙酯加入，搅拌30分钟后分液，收集有机相，水相再用50ml乙酸乙酯萃取一次，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂得淡黄色液体化合物4，产量67.5g，产率为91.8％。
实施例6
将90g化合物3，400ml水，2.5g碘化亚铜，5.1g四丁基溴化铵投入反应瓶中，开启搅拌，氮气保护，升温至65-75℃，分批加入66.5g硫氢化钠，50分钟加完。65-75℃下反应3-4小时。TLC检测，反应完全后降温至5-10℃，滴加浓盐酸，调PH＝1-2。130ml乙酸乙酯加入，搅拌30分钟后分液，收集有机相，水相再用50ml乙酸乙酯萃取一次，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂得淡黄色液体化合物4，产量60g，产率为92.6％。
实施例7
将85g化合物3，400mlDMF，2.3g碘化亚铜，5g四丁基碘化铵投入反应瓶中，开启搅拌，氮气保护，升温至80-85℃，分批加入62.8g硫氢化钠，50分钟加完。80-85℃下反应4-5小时。TLC检测，反应完全后降温至20-25℃，过滤，少量DMF洗滤饼，收集滤液。滤液减压除去大部分DMF，残留物中加入150ml乙酸乙酯，滴加浓盐酸，调PH＝1-2。搅拌30分钟后分液，收集有机相，水相再用80ml乙酸乙酯萃取一次，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂得淡黄色液体化合物4，产量56.1g，产率为91.7％。
实施例8
将60g化合物3，270ml水，1.7g碘化亚铜，3.4g四丁基溴化铵投入反应瓶中，开启搅拌，氮气保护，升温至70-75℃，分批加入61.7g硫化钠，50分钟加完。70-75℃下反应4-5小时。TLC检测，反应完全后降温至5-10℃，滴加浓盐酸，调PH＝1-2。90ml乙酸乙酯加入，搅拌30分钟后分液，收集有机相，水相再用45ml乙酸乙酯萃取一次，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂得淡黄色液体化合物4，产量39.4g，产率为91.2％。
实施例9
将80g化合物2，360ml水，1.5g氯化亚铜，5g四丁基溴化铵投入反应瓶中，开启搅拌，氮气保护，升温至75-80℃，分批加入81g硫氢化钠，1小时加完。75-80℃下反应5-6小时。TLC检测，反应完全后降温至5-10℃，滴加浓盐酸，调PH＝1-2。120ml乙酸乙酯加入，搅拌30分钟后分液，收集有机相，水相再用50ml乙酸乙酯萃取一次，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂得淡黄色液体化合物4，产量65g，产率为83％。
实施例10
将50g化合物3，220ml水，1.3g溴化亚铜，2.8g四丁基溴化铵投入反应瓶中，开启搅拌，氮气保护，升温至70-75℃，分批加入37g硫氢化钠，45分钟加完。70-75℃下反应3-4小时。TLC检测，反应完全后降温至5-10℃，滴加浓盐酸，调PH＝1-2。130ml乙酸乙酯加入，搅拌30分钟后分液，收集有机相，水相再用50ml乙酸乙酯萃取一次，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂得淡黄色液体化合物4，产量31.2g，产率为86.7％。
实施例11
将35g化合物2，160ml水，2.3g四丁基溴化铵投入反应瓶中，开启搅拌，氮气保护，升温至75-80℃，分批加入35.5g硫氢化钠，40分钟加完。75-80℃下反应7-8小时。TLC检测，反应完全后降温至5-10℃，滴加浓盐酸，调PH＝1-2。50ml乙酸乙酯加入，搅拌30分钟后分液，收集有机相，水相再用30ml乙酸乙酯萃取一次，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂得淡黄色液体化合物4，产量21.6g，产率为63％。
实施例12
将75g化合物2，250ml水，2.6g碘化亚铜投入反应瓶中，开启搅拌，氮气保护，升温至80-85℃，分批加入77g硫化钠，1小时加完。80-85℃下反应3-4小时。TLC检测，反应完全后降温至5-10℃，滴加浓盐酸，调PH＝1-2。90ml乙酸乙酯加入，搅拌30分钟后分液，收集有机相，水相再用40ml乙酸乙酯萃取一次，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂得淡黄色液体化合物4，产量56.5g，产率为76.8％。
实施例13
将60g化合物4，200ml水，50g氢氧化钠投入反应瓶中，开启搅拌，氮气保护，降温至0-5℃，滴加127.5g醋酸酐，1.5小时加完。0-5℃下反应3-4小时。TLC检测，反应完全后滴加浓盐酸，调PH＝1-2。120ml乙酸乙酯加入，搅拌30分钟后分液，收集有机相，水相再用60ml乙酸乙酯萃取一次，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂后，减压蒸馏得到无色液体化合物5，产量73.7g，气相色谱纯度＝99.2％，产率为91％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ10.46(s,1H),3.16-3.03(m,2H),2.79-2.68(m,1H),2.38-2.33(m,3H),1.29(t,J＝5.4Hz,3H)。MS:163-164(MH)。GC：SE-54，30mx0.25mmx0.25μm(60℃-290℃)，FID，25min，H2:Air:N2＝30:300:30。
实施例14
将85g化合物4，120ml二氯甲烷投入反应瓶中，开启搅拌，氮气保护，室温20-25℃，滴加76g乙酰氯，1小时加完。20-25℃下反应2-3小时。TLC检测，减压蒸馏除去溶剂后，减压蒸馏得到无色液体化合物5，产量106.7g，气相色谱纯度＝99.3％，产率为93％。
实施例15
将70g化合物4，350ml水，105g碳酸钾投入反应瓶中，开启搅拌，氮气保护，降温至0-5℃，滴加149g醋酸酐，1.5小时加完。0-5℃下反应4-5小时。TLC检测，反应完全后滴加浓盐酸，调PH＝1-2。150ml乙酸乙酯加入，搅拌30分钟后分液，收集有机相，水相再用90ml乙酸乙酯萃取一次，合并有机相。无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂后，减压蒸馏得到无色液体化合物5，产量80g，气相色谱纯度＝99.1％，产率为85％。
Claims (8)
1.一种3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的制备方法，其特征在于，包括：
（1）式Ⅰ化合物与卤代酸反应，得到式Ⅱ化合物：
Ⅰ Ⅱ
X=Cl、Br
（2）式Ⅱ化合物与硫化物反应，得到式Ⅲ化合物：
Ⅱ Ⅲ
X=Cl、Br
（3）式III化合物通过上乙酰基得到式Ⅳ化合物：
Ⅲ Ⅳ
步骤（2）的反应，反应在添加催化剂条件下进行，催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜；
催化剂与式Ⅱ化合物的当量比为：0.01：1到0.5：1。
2.根据权利要求1所述的3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的制备方法，其特征在于，步骤（1）的反应，卤代酸为盐酸或氢溴酸，盐酸浓度为30-36%，氢溴酸浓度为40-48%；
反应温度为0～100℃，反应时间为2-12小时。
3.根据权利要求1所述的3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的制备方法，其特征在于，步骤（1）的反应，卤代酸与式Ⅰ化合物的当量比为：0.9：1到10：1。
4.根据权利要求1所述的3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的制备方法，其特征在于，步骤（2）的反应，所述的硫化物为硫氢化钠或硫化钠，式Ⅱ化合物与硫氢化钠或硫化钠的当量比为：1：1到1：5；
反应溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈、DMF、水中的至少一种或其混合溶剂；
反应需添加相转移催化剂，所述的相转移催化剂为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵中的一种，相转移催化剂与式Ⅱ化合物的当量比为：0.02：1到0.5：1；
反应温度为20～100℃，反应时间为5-20小时。
5.根据权利要求1所述的3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的制备方法，其特征在于，步骤（3）的反应，上乙酰基的试剂为醋酸酐或乙酰氯，反应温度为0～80℃，反应时间为2-12小时。
6.根据权利要求5所述的3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的制备方法，其特征在于，用醋酸酐上乙酰基时，反应溶剂为水，反应须在碱性条件下进行；
醋酸酐与式Ⅲ化合物的当量比为：2.0：1到8：1；
所述的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠中的一种；
碱与式Ⅲ化合物的当量比为：2.0：1到10：1。
7.根据权利要求5所述的3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的制备方法，其特征在于，用氯乙酰上乙酰基时，反应溶剂为二氯甲烷、甲苯、THF，环己烷、正己烷、庚烷、乙腈、二氧六环中的至少一种；
氯乙酰与式Ⅲ化合物的当量比为：1.0：1到3.0：1。
8.根据权利要求5所述的3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述的后处理包括：分液，收集有机相，将有机相蒸去溶剂，然后产品通过减压蒸馏纯化。
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