CN1038935C

CN1038935C - 取代的联苯吡啶酮化合物及其盐的制备方法

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Publication number: CN1038935C
Application number: CN92112250A
Authority: CN
Inventors: M·米勒-吉里曼
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1991-11-12
Filing date: 1992-11-12
Publication date: 1998-07-01
Anticipated expiration: 2007-11-12
Also published as: AU2823292A; CZ281937B6; IL103688A0; FI925100A7; MX9206305A; NO924172L; DE59205752D1; HUT67018A; EP0542059B1; SK279433B6; NO303541B1; NZ245073A; DK0542059T3; US5356911A; HU9203552D0; EP0542059A1; ES2086046T3; JPH05255258A; FI925100L; DE4221583A1

Abstract

取代的联苯吡啶酮可通过将吡啶酮在其氮上烷基化而制备。该取代的联苯吡啶酮适用于在药物中，特别是在低血压和抗动脉粥样硬化的药物中作为活性物质。

Description

取代的联苯吡啶酮化合物及其盐的制备方法

本发明涉及取代的联苯吡啶酮，其制备方法以及其在药物中特别是作为降低血压剂和抗动脉粥样硬化剂的应用。

已知血管紧张肽原酶，蛋白分解酶可从体内的血管紧张肽原中排除十肽血管紧张肽I，该十肽在肺、肾或其它组织中又降解为高血压八肽血管紧张肽II。血管紧张肽II的各种作用，例如血管收缩、肾中Na⁺滞留、肾上腺中醛甾酮释放和交感神经系统紧张性增强在血压升高的意义上都会产生协同作用。

另外，血管紧张肽II具有促进细胞例如心肌细胞和平滑肌细胞的生长和复制的性质，而这些细胞在各种病态(例如高血压、动脉粥样硬化和心机能不全)下以增加的方式生长和增生。

除了抑制血管紧张肽原酶活性以外，一个干涉血管紧张肽原酶-血管紧张肽体系(RAS)的可能的起点是抑制血管紧张肽转化酶(ACE)的活性和血管紧张肽II受体的阻塞。

另外，在EP 407,342；424,317；435,827和419,048中已公开了联苯取代的嘧啶酮。

本发明涉及通式(I)的取代的联苯吡啶酮及其盐，

其中R¹代表具有至多10个碳原子的直链或支化烷基，它可被具有3-6个碳原子的环烷基、羟基或被具有至多6个碳原子的直链或支化烷氧基任意取代，或代表具有3-6个碳原子的环烷基或囟素，A代表一个直键，或

代表氧或硫原子；

代表-CH₂-基团或式-NR⁶的基团，其中R⁶代表氢或具有至多6个碳原子的直链或支化烷基，或R⁶与包括氮原子的R¹一起形成5-或6-饱和或不饱和杂环，R²、R³和R⁴是相同或不同的并且代表氢、硝基、氰基、甲酰基或囟素，或代表各具有至多8个碳原子的直链支化烷基、链烯基、炔基、烷氧基或烷硫基，它们每个可被相同或不同的取代基任意取代至多2次，所述取代基选自羟基、氰基、囟素、羰基、各具有至多6个碳原子的直链或支化烷氧基、酰基或烷氧羰基，或被苄基、苯基、苯氧基或苯甲酰基或被具有至多3个杂原子的5-至7-元饱和或不饱和杂环任意取代至多2次，其中所述环又可被相同或不同的取代基取代至多2次，所述取代基选自三氟甲基、三氟甲氧基、囟素、硝基、氰基、羟基、羟甲基或各具有至多6个碳原子的直链或支化烷基或烷氧基，或

代表各具有至多8个碳原子的直链或支化酰基或烷氧羰基、苯氧羰基、苄氧羰基或羧基，或

代表具有3-8个碳原子的环烷基或环烯基、或具有至多3个选自S、N或O的杂原子的5-至7-元不饱和杂环、苯基、苯氧基和苯硫基，它们每个可被相同或不同的取代基或被各具有至多6个碳原子的直链或支化烷基或烷氧基任意取代至多3次，所述取代基选自囟素、硝基、氰基、羟基、羟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基，或代表四唑基或代表式

-NR¹⁰R¹¹、-CO-NR¹⁰R¹¹或-CH₂-OR¹²的基团，其中R⁷代表氢或具有至多6个碳原子的直链或支化烷基，R⁸代表氢或具有至多8个碳原子的直链或支化烷基，它可被具有3-6个碳原子的环烷基、苯基或具有至多3个选自S、N和O的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和杂环任意取代，其中所述环可被羟基、羟甲基或囟素或被各具有至多6个碳原子的直链或支化烷基或烷氧基任意取代，或代表具有3-6个碳原子的环烷基或苯基，R⁹代表氢、具有至多8个碳原子的直链或支化烷基或苯基，R¹⁰和R¹¹是相同或不同的并代表氢、具有3-8个碳原子的环烷基或具有至多8个碳原子的直链或支化烷基，它可被苯基任意取代，R¹²代表具有至多6个碳原子的直链或支化酰基或苯甲酰基，或-A-R¹和R²一起代表具有至多5个碳原子的亚烷基链，R⁵代表氢、囟素、氰基、硝基、三氟甲基、羟基、三氟甲氧基或各具有至多6个碳原子的直链或支化烷基或烷氧基，D代表下式的基团，其中R¹³具有上述R⁵的定义，并且与R⁵是相同的或不同的，以及R¹⁴代表式-CO-R¹⁵、-CO-NR¹⁶R¹⁷或-SO₂R¹⁸的基团，其中R¹⁵代表羟基或具有至多6个碳原子的直链或支化烷氧基，R¹⁶和R¹⁷是相同或不同的并具有上述R¹⁰和R¹¹的定义，或R¹⁶代表氢，以及R¹⁷代表基团-SO₂R¹⁸，R¹⁸代表羟基、各具有至多6个碳原子的直链或支化烷氧基或烷基、氨基或(C₁-C₆)单或二烷基氨基或苯基，该苯基可被相同或不同的取代基任意取代至多2次，所述取代基选自囟素、三氟甲基和具有至多4个碳原子的直链或支化烷基，或R¹⁴代表下式的基团，

其中R¹⁹代表氢或具有至多8个碳原子的直链或支化烷基，它可被具有至多6个碳原子的直链或支化酰基任意取代，或代表三苯甲基。

本发明的取代的联苯吡啶酮也可以其盐的形式存在。通常，此处所提及的是与有机或无机碱或酸形成的盐。

在本发明的范围内，优选生理上可接受的盐。本发明化合物的生理上可接受的盐可以是本发明的化合物与无机酸、羧酸或磺酸形成的盐。特别优选的盐是例如那些与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸形成的盐。

生理上可接受的盐也可以是本发明化合物的金属盐或铵盐，该化合物具有游离羧基或四唑基。特别优选的盐是例如钠、钾、镁或钙盐，以及由氨或有机胺得到的铵盐，所述有机胺有例如乙胺、二或三乙胺、二或三乙醇胺、二环己胺、二甲氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸、乙二胺或2-苯基乙胺。

本发明的化合物也可以表现为像和镜像(对映体)或未表现为像和镜像(非对映体)的立体异构形式存在。本发明涉及对映体或非对映体或涉及其相应的混合物。外消旋形式，例如非对映体可用已知的方式拆分为立体异构均匀的组分(参见E.L.Eliel，碳化合物的立体化学，McgrawHill，1962]。

杂环通常代表含有至多2个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的5-至7-元，优选为5-至6-元饱和或不饱和环。优选的5-和6-元环是那些具有氧、硫和/或至多2个氮原子的环。优选的有下列杂环：噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或四唑基。

优选的通式(I)的化合物是那些化合物及其盐，其中R¹代表具有至多8个碳原子的直链或支化烷基，它可以被环丙基、环戊基、环己基或羟基或被具有至多4个碳原子的直链或支化烷氧基任意取代，或代表环丙基、环戊基、环己基、氟、氯、溴或碘，A代表一个直键或-CH₂-基团，或代表氧或硫原子，R²、R³和R⁴是相同或不同的，并且代表氢、硝基、氰基、甲酰基、氟、氯、溴或碘，或代表各具有至多6个碳原子的直链或支化烷基、链烯基、炔基、烷氧基或烷硫基，它们每个可被羟基、氰基、氟、氯、溴、羧基、各具有至多4个碳原子的直链或支化烷氧基、酰基或烷氧羰基，或被苄基、苯基、苯氧基、苯甲酰基或噻吩基任意取代，其中所述环又可被三氟甲氧基、三氟甲基、羟甲基、氟、氯、溴、碘或各具有至多6个碳原子的直链或支化烷基或烷氧基取代，或代表各具有至多6个碳原子的直链或支化酰基或烷氧羰基、苯氧羰基、苄氧羰基或羧基，或代表环戊烯基、环丙基、环戊基、环己基、噻吩基、呋喃基、苯基、苯氧基或苯硫基，它们每个可被相同或不同的取代基或被各具有至多4个碳原子的直链或支化烷基或烷氧基任意取代至多2次，所述取代基选自氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基和羟甲基，或代表四唑基，或代表式

-NR¹⁰R¹¹、-CO-NR¹⁰-R¹¹或-CH₂-OR¹²的基团，其中R⁷代表氢或具有至多4个碳原子的直链或支化烷基，R⁸代表氢或具有至多6个碳原子的直链支化烷基，它可被环丙基、环己基、噻吩基或苯基任意取代，其中所述环可被羟基、羟甲基或各具有至多4个碳原子的直链或支化烷基或烷氧基任意取代，R⁹代表氢、具有至多6个碳原子的直链或支化烷基，R¹⁰和R¹¹是相同或不同的并代表氢、环丙基、环戊基、环己基或具有至多6个碳原子的直链或支化烷基，它可被苯基任意取代，R¹²代表具有至多6个碳原子的直链或支化酰基或苯甲酰基，或-A-R¹和R²一起代表具有至多5个碳原子的亚烷基链，R⁵代表氢、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基或各具有至少4个碳原子的直链或支化烷基或烷氧基，D代表下式的基团，

其中R¹³具有上述R⁵的定义并与R⁵是相同或不同的，以及R¹⁴代表式-CO-R¹⁵、-CO-NR¹⁶R¹⁷或-SO₂R¹⁸的基团，其中R¹⁵代表羟基或具有至多4个碳原子的直链或支化烷氧基，R¹⁶和R¹⁷是相同或不同的并且具有上述R¹⁰和R¹¹的定义，或R¹⁶代表氢，以及R¹⁷代表基团-SO₂R¹⁸，R¹⁸代表具有至多4个碳原子的直链或支化烷基或对甲苯基，或R¹⁴代表下式的基团，

其中R¹⁹代表氢或具有至多6个碳原子的直链或支化烷基，它可被具有至多4个碳原子的直链或支化酰基任意取代，或代表三苯甲基。

特别优选的通式(I)的化合物是那些化合物及其盐，其中R¹代表具有至多6个碳原子的直链或支化烷基，它可被环丙基、羟基或甲氧基任意取代，或代表环丙基、氯或碘，A代表一个直键，-CH₂-基团或氧原子，R²、R³和R⁴是相同或不同的并且代表氢、硝基、氰基、甲酰基、氟、氯、溴或碘，或代表各具有至多4个碳原子的直链或支化烷基、链烯基、炔基、烷氧基或烷硫基，它们每个可被羟基、氰基或被各具有至多3个碳原子的直链或支化烷氧基或烷氧羰基、苄基、苯基、苯氧基或苯甲酰基任意取代，代表各具有至多4个碳原子的直链或支化酰基或烷氧羰基、苯氧羰基、苄氧羰基或羧基，或代表环丙基、环戊基、噻吩基、苯基、苯氧基或苯硫基，它们每个可被氟、氯、溴、碘或三氟甲基任意取代，或代表四唑基，或代表式

-CO-NR¹⁰R¹¹或-CH₂-OR¹²的基团，其中R⁷代表氢或甲基，R⁸代表氢或具有至多4个碳原子的直链或支化烷基，它可被苯基任意取代，该苯基又可被羟基、羟甲基或被各具有至多3个碳原子的直链或支化烷基或烷氧基取代，R⁹代表氢或具有至多4个碳原子的直链或支化烷基，R¹⁰和R¹¹是相同或不同的并代表氢、环丙基、环戊基或具有至多4个碳原子的直链或支化烷基，它可被苯基任意取代，R¹²代表具有至多4个碳原子的直链或支化酰基或苯甲酰基，或-A-R¹和R²一起代表具有至多4个碳原子的亚烷基链，R⁵代表氢、氟、氯或甲基，D代表下式的基团，其中R¹³代表氢，以及R¹⁴代表式-CO-R¹⁵、-CO-NR¹⁶R¹⁷或-SO₂-R¹⁸的基团，其中R¹⁵代表羟基或具有至多3个碳原子的直链或支化烷氧基，R¹⁶和R¹⁷是相同或不同的并具有上述R¹⁰和R¹¹的定义，或R¹⁶代表氢，以及R¹⁷代表基团-SO₂R¹⁸，其中R¹⁸代表甲基或对-甲苯基，或R¹⁴代表下式的四唑基，其中R¹⁹代表氢或具有至多4个碳原子的直链或支化烷基，它可被具有至多4个碳原子的直链或支化酰基任意取代，或代表三苯甲基。

此外，已发现一种制备本发明通式(I)化合物的方法，其特征在于使通式(II)的吡啶酮与通式(III)的化合物在惰性溶剂中，在碱存在下以及如果合适在加有催化剂的条件下进行反应，其中R¹、R²、R⁴和A具有上述定义，其中E代表囟素，最好为溴，以及L代表下式的基团

其中R¹³具有上述定义，以及R²⁰代表C₁-C₄烷氧羰基或下式的基团，

然后在四唑基团的情况下，按照惯用的条件在有机溶剂和/或水中用酸除去三苯甲基，以及如果合适，在对取代基R¹⁴和/或R¹⁵所述的羰基的情况下，在相应的酯水解后，例如通过按常规方法进行酰胺化反应的或磺酰胺化反应而将其衍生，以及，如果合适，取代基R²、R³、R⁴、R⁵、R¹³和R¹⁹也按照已知的方法变化。

本发明的方法可以用下列反应式举例说明：

适于该方法的溶剂是在所述反应条件下不会变化的常用的有机溶剂。这些溶剂较好包括醚例如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚，或烃例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分，或囟代烃例如二氰甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯，或乙酸乙酯、三乙胺、吡啶、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲氧基乙烷、六甲基磷酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可以使用上述溶剂的混合物。优选的是四氢呋喃、丙酮、二甲基甲酰胺和二甲氧基乙烷。

可用于本发明方法的碱通常是无机或有机碱。这些碱较好包括碱金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾，碱土金属氢氧化物例如氢氧化钡，碱金属碳酸盐例如碳酸钠或碳酸钾，碱土金属碳酸盐例如碳酸钙或碳酸铯，或碱金属或碱土金属醇盐或氨基化物例如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钾，或二异丙基氨基锂(LDA)或有机胺(三(C₁-C₆)烷基胺)例如三乙胺，或杂环例如1，4-二氮杂双环[2.2.2.]辛烷(DADCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、甲基哌啶或吗啉。作为碱也可以使用碱金属例如钠，或它们的氢化物例如氢化钠。优选的是碳酸钾、氢化钠、叔丁醇钾或碳酸铯。

通常，相对于1mol式(III)的化合物，碱的用量为0.05～10mol，优选为1～2mol。

本发明的方法通常在-100～+100℃，优选为0～80℃的温度下进行。

本发明的方法通常在常压下进行。然而，也可以在加压或减压(例如0.5～5巴的范围)的压力下进行该方法。

用乙酸或三氟乙酸和水或上述醇之一，或用盐酸水溶液在丙酮存在下或同样用醇脱除三苯甲基。

脱除反应通常在0～150℃，优选为20～100℃的温度下以及在常压下进行。

合适的催化剂是碘化钾或碘化钠，优选碘化钠。

烷基化反应通常用烷基化剂例如(C₁-C₆)烷基囟、磺酸酯或取代的或未取代的(C₁-C₆)二烷基或(C₁-C₆)二芳基磺酸酯，优选甲基或二甲基磺酸酯进行。

烷基化反应通常在0～70℃、优选为0～30℃的温度下及常压下，于上述溶剂之一，优选二甲基甲酰胺中进行。

适于水解的碱是常用的无机碱。这些碱较好包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物例如氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化钡，或碱金属碳酸盐例如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠，或碱金属醇盐例如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾。特别优选使用氢氧化钠或氢氧化钾。

适于该水解反应的溶剂是水或常用于水解反应的有机溶剂。这些溶剂较好包括醇类例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇，或醚类例如四氢呋喃或二噁烷，或二甲基甲酰胺，或二甲基亚砜。特别优选使用醇类例如甲醇、乙醇、丙醇、或异丙醇。也可以使用所述溶剂的混合物。

该水解反应也可任意地用酸例如三氟乙酸、乙酸、盐酸、氢溴酸、甲磺酸、硫酸或高氯酸，优选用三氟乙酸进行。

该水解反应通常在0～100℃，优选为20～80℃的温度下进行。

通常，该水解反应在常压下进行。然而，也可以在减压或加压(例如0.5～5巴)下操作。

当进行该水解反应时，对于1mol酯来说，碱的用量通常为1～3mol，优选为1～2.5mol。特别优选使用反应物的摩尔量。

叔丁酯的水解反应通常用酸例如盐酸或三氟乙酸，在上述溶剂之一和/或水或其混合物，优选二噁烷或四氢呋喃的存在下进行。

酰胺化反应和磺酰胺化反应通常在上述溶剂之一存在下进行，优选二氯甲烷或四氢呋喃。

酰胺化反应和磺酰胺化反应可任意地通过酰基囟的活化步骤来进行，而酰基囟可通过使相应的酸与亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷或草酰氯反应来制备。

该酰胺化反应和磺酰胺化反应通常在-20～80℃，优选为-10～30℃的温度及常压下进行。

除上述碱外，适用于本发明的碱优选为三乙胺和/或二甲氨基吡啶、DBU或DABCO。

相对于1mol相应的酸或酯来说，碱的用量为0.5～10mol，优选为1～2mol。

可用于磺酰胺化反应的酸结合剂是碱金属或碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾，碱金属或碱土金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾，或有机碱例如吡啶、三乙胺、N-甲基哌啶，或双环脒例如1，5-二氮杂双环[3.4.0]-壬-5-烯(DBN)或1，5-二氮杂双环[3.4.0]十一碳-5-烯(DBU)。优选碳酸钾。

合适的脱水试剂是碳化二亚胺例如二异丙基碳化二亚胺、二环己基碳化二亚胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐，或羰基化合物例如羰基二咪唑，或1，2-噁唑鎓化合物例如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-磺酸盐，或丙烷磷酸酐，或氯甲酸异丁酯，或苯并三唑氧基-三(二甲氨基)六氟磷酸鏻，或二苯基磷酰胺化物，或甲磺酰氯，如果合适，在碱例如三乙胺或N-乙基吗啉或N-甲基哌啶或二环己基碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺存在下(参见J.C.Sheehan，S.L.LEdis，J.Am.Chem.Soc.95，875(1973)；F.E.Frerman等人，J.Biol.Chem.225，507(1982)和N.B.Benoton，K.Kluroda，Int.Pept.Prot.Res.13，403(1979)，17，187(1981)]。

相对于1mol相应的羧酸，所述酸结合剂和脱水试剂的用量通常为0.5-3mol，优选1-1.5mol。

通式II的化合物在某些情况下是已知的，或是新的，而在该情况下可按与已知方法类似的方法制备(参见例如DE 3,406,329A1，R.P.Mariella，R.Stansfield，J.Am.Chem.Soc.73，1368(1951)和O.Isler等人，Hely.Chim.Acta 38，1033(1955))。

通式(III)的化合物本身是已知的。

上述制备方法仅仅是为了说明而给出的。

本发明通式(I)化合物的制备不限于这些方法，可以同样方式使用这些方法的改进方法来进行该制备。

本发明的取代的联苯吡啶酮具有意想不到的有效谱的药理学作用。

由于本发明的化合物可竞争地抑制血管紧张肽II受体的结合，因此它们具有特殊的血管紧张肽II的对抗作用。它们抑制血管紧张肽II的血管收缩性和醛甾酮刺激分泌作用。而且它们抑制平滑肌细胞的增长。

因此，它们可用于治疗动脉高血压和动脉粥样硬化的药物。此外，它们可用治疗冠心病、心机能不全、大脑功能紊乱、胸局部缺血疾病、外周循环紊乱、肾和肾上腺功能紊乱、呼吸通道的支气管痉挛和血管紊乱，钠滞留和浮肿。

抑制由主动肌诱导的收缩的研究

两种性别的兔子通过击其颈部将其击晕并放血，或者在某些情况下用戊巴比妥钠(约60-80mg/kg静脉注射)麻醉并通过开胸将其杀死。取出胸主动脉，去掉粘连的结缔组织，分成1.5mm宽的环部分并且以约3.5g的初始加入量逐一加到10ml的器官浴中，该浴含有充95％O₂和5％CO₂的37℃的Krebs-Henseleit营养液，该营养液具有下列组成：119mmol/l NaCl；2.5mmol/l CaCl₂×2H₂O；1.2mmol/l KH₂PO₄；10mmol/l葡萄糖；4.8mmol/l KCl；1.4mmol/l MgSO₄×7H₂O和25mmol/lNaHCO₃。

通过桥式放大器(ifd Mulheim或DSM Aalen)用Statham UC2电池等比例测定收缩，并通过一个A/D转换器(570系统，Keithley Munich)进行数字化和分析。每小时做主动肌剂量响应曲线(DRC)。对于每个DRC以4分钟的间隔将3或4个单一浓度加到浴中。在DRC结束以及接着的冲洗循环(16次，在每种情况下，用上营养液冲洗约5秒/分以后，进行28分钟静置或保温，在该过程中，收缩通常又达到初始值。

在正常情况下，用第3个DRC的高度作为测定待研究的试验物质在其它节的参考量，而该待研究的试验物质在每种情况下是在保温期开始时以递增的剂量加到下列DRC的浴中。每个胸环节总是用同样的主动肌以这种方式刺激一整天。

主动肌及其浮标准浓度(加入量/单个剂量＝100μl)

KCl 22.7；32.7；42.7；52.7 mmol/l

去甲肾上腺素 3×10^-9；3×10^-8；3×10^-7；3×10^-6 g/ml

血清素 10^-8；10^-7；10^-6；10^-5 g/ml

B-HT 920 10^-7；10^-6；10^-5 g/ml

甲氧胺 10^-7；10^-6；10^-5 g/ml

血管紧张肽II 3×10^-9；10^-8；3×10^-8；10^-7 g/ml

为了计算IC₅₀(待研究物质产生50％抑制的浓度)，在每种情况下，其作用是基于第3次二次最大主动肌浓度。

本发明的化合物以与剂量有关的方式抑制由血管紧张肽II诱导的分离的兔胸的收缩。由钾肌松弛药或其它主动肌诱导的收缩未得到抑制，或者在高浓度下只有很弱的抑制。

表A：

体外抑制兔子分离的胸环节的脉管收缩

由AII诱导的收缩的IC(g/ml)

试验编号 IC₅₀[nM]

XCII 120

LXXVIII 34

XLIII 39

XLV 3.7

LIV 13

XXXIII 7.3

LXXIII 8.6

对注入血管紧张肽II的鼠的血压测量

用戊硫巴比妥(100mg/kg腹膜内)使体重为300-350g的雄性Wistar鼠(Moellegard，Copenhagen，Denmark)麻醉。在切开气管后，将一个导管插入股动脉以测量血压，将一个导管插入股静脉以注入血管紧张肽II，并用一个导管给药物质。在给药神经节阻滞药安血定(5mg/kg静脉注射)后，开始注入血管紧张肽II(0.3μg/kg/分钟)。当血压值一达到稳定水平，以于0.5％中的悬浮液或溶液静脉内或口服给药试验物质。以平均值±SEM在表中给出的该物质影响下的血压变化。

试验编号I：0.3mg/kg 口服，血压降低＞50mmmHg

测定神志清醒的高血压鼠的抗高血压活性

对已经过外科手术导致单侧肾动脉狭窄的神志清醒的鼠试验本发明化合物的口服抗高血压活性。为了进行该试验，用内宽度为0.18mm的银夹限制右肾动脉。在这种形式的高血压中，在手术后头六月周内血浆血管紧张肽原酶活性升高。在用“tail cuff”给药物质以后，在一定的时间间隔以无血方式测量这些动物的肾血压。以悬浮于悬浮液中的各种剂量通过胃管肠胃内(口服)给药待试验物质。本发明的化合物以与临床有关的剂量降低了高血压鼠的肾血压。

另外，本发明的化合物以与浓度有关的方式抑制了放射活性的血管紧张肽II的特有粘结。

本发明化合物与血管紧张肽II受体在肾上腺皮质(牛)的膜部分上的相互作用。

将新取出并仔细去除腺髓质的牛肾上腺皮质用Ultra-Turrax(Janke& Kunkel，Staufen i.B.)在蔗糖溶液中粉碎，得到粗的膜匀浆并以两步离心进行部分纯化，得到膜部分。用放射活性的血管紧张肽II以0.25ml的试验量对部分纯化的牛ACC膜部分进行受体粘连的研究，所述膜部分具体含有部分纯化的膜(50-80μg)、³H-血管紧张肽II(3-5nM)、试验缓冲液(50mM TRIS，pH7.2，5mM MgCl₂)和待研究物质。在室温下保温60分钟后，通过湿的玻璃纤维过滤器(Whatman GF/C)分离出该样品的非结合放射性，并且在用冰冷的缓冲液(50mM tris/HCl，pH7.4，5％PEG 6000)洗涤蛋白质后，在闪烁鸡尾酒中用分光光度法测量该非结合放射性。用计算机程序进行原始数据的分析，得到Ki和IC₅₀值(Ki：对于所用的放射性校正的IC₅₀值；IC₅₀值：待研究物质对放射性配体的特殊结合产生50％抑制的浓度)。

试验编号 Ki[nM]

XXXIV ＞10,000

XLVII 220

XCIV 42

LV 15

LVI 9

LXXXII 79

本发明化合物抑制平滑肌增生的研究

为了测定化合物的抗增生作用，使用平滑肌细胞，该细胞是通过培养基移植方法[R.ROSS，J.Cell.Biol.50，172，1971]主鼠主动脉得到的。将该细胞接种在合适的培养皿中，该培养皿通常为24-孔的平板，并在含有7.5％FCS和7.5％NCS、2mM L-谷氨酰胺和15mM HEPES的培养基199中在37℃下于5％CO₂中培养2-3天。然后将该细胞通过收回血浆而同步化2-3天，再用AII、血浆或其它因素刺激增长。同时加入试验化合物。16-20小时后，加入1μCi ³H-胸苷，再过4小时后，测定该物质在细胞TCA可沉淀的DNA中的掺合。

该新的活性物质可以用已知方式使用惰性、非毒性的药用赋形剂或溶剂转化成常用的制剂，例如片剂、包衣片剂、丸剂、颗粒剂、气雾剂、浆剂、乳液、悬浮液和溶液。在该情况下，治疗活性的化合物的浓度应该为整个混合物的约0.5-90％(重量)，即其含量足以达到所示的剂量范围。

所述制剂是例如通过用溶剂和/或赋形剂增量活性物质，如果合适用乳化剂和/或分散剂制备的，例如在用水作为稀释剂的情况下，可任选地用有机溶剂作为辅助溶剂。

以常用的方式，优选经口服或肠胃外，尤其是经舌或静脉内进行给药。

在肠胃外给药的情况下，可以采用使用合适的液体赋形剂材料的活性物质溶液。

通常，已证明，对于静脉内给药，为了达到有效的结果，其给药量较好为约0.01-1mg/kg，优选为0.01-0.5mg/kg体重，而在口服给药的情况下，剂量为约0.01-20mg/kg，优选为0.1-10mg/kg体重。

尽管如此，有时可能必须偏离上述用量，这尤其要取决于体重或给药途径的类型，个人对药物的反应，其制剂方式以及进行给药的时间或间隔。因此，在某些情况下，可能用低于上述最小用量的药量处理就足够了，而在其它情况下，可能必须超过上述用量范围。在较大量给药的情况下，将其在一天中分成几个单个剂量可能是比较合适的。

起始化合物

实施例1

6-丁基-4-甲氧羰基-2-氧代-1，2-二氢基吡啶

冰冷却下，往29.25g(0.15mol)6-丁基-2-氧代-1，2-二氢异烟酸的200ml甲醇悬浮液中滴加12.5ml(0.17mol)亚硫酰氯，并于室温搅拌混合物过夜。浓缩至干后，采用二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇(10∶1)在450g硅胶(230-400目)上层析分离残余物。用二氯甲烷、乙醚和石油醚结晶出29.6g(94％)无色晶体m.p：106℃。

表1中所示的实施例是按照实施例1类似方法得到的：表1

实施例号 R¹ R mp. 产率起始化合物

[℃] (理率值％)2 -n-C₄H₉ ^* -C₂H₅ 98 -97 -n-C₄H₉3 -n-C₄H₉ ^* -CH(CH₃)₂ 127 86 -n-C₄H₉4 -n-C₃H₇ -CH₃ 144 88 -n-C₃H₇5 -n-C₃H₇ ^* -C₂H₅ 129 93 -n-C₃H₇6 -C₂H₅ -CH₃ 192 85 -C₂H₅7 -CH₃ 191 35

8 -n-C₅H₁₁ -CH₃ 100 87 -n-C₅H₁₁9 -CH₃ ^* -C₂H₅ 184-186 -CH₃*与实施例1的方法不同之处是用乙醇或异丙醇代替甲醇，并将混合物于50℃搅拌过夜。

实施例10

6-丁基-2-氧代-1，2-二氢吡啶

将4.9g(25mmol)6-丁基-2-氧代-1，2-二氢异烟酸与1.79g(12.5mmol)氧化铜(I)的50ml喹啉液一起回流沸腾(237℃)1.5小时。过滤之后，真空(110℃，17mbar，然后67℃，9mbar)蒸馏除掉挥发性组分。采用二氯甲烷/甲醇(40∶1)→(20∶1)在硅胶上层析残余物两次，并将产物在石油醚中搅拌。

产率：1.95g(52％)浅棕色晶体，m.p.：68℃

实施例11

6-丁基-4-苄氧羰基-2-氧代-1，2-二氢吡啶

将13.3g(123mol)苄醇和4.7g(31mmol)羟基苯并三唑加到6.0g(31mmol)6-丁基-2-氧代-1，2-二氢异烟酸的100ml DMF溶液。将所得透明液冷却到0℃，然后加入7.0g(34mmol)二环己基碳化二亚胺和4.2ml(31mmol)三乙胺。让混合物于20℃溶化，再搅拌2小时，并进行水处理。得到6.8g(77％理论值)的标题化合物。m.p.：139℃。

实施例126-丙基-2-氧代-1，2-二羟基吡啶

按照实施例10类似方法得到标题化合物，m.p.：80-90℃，71％理论产率。

实施例13

6-丁基-4-氨基甲酰基-2-氧代-1，2-二氢吡啶

将3g(14.3mmol)实施例1的化合物在10ml乙醇和20ml浓氨水中加热几分钟。然后再加三次每次5ml浓氨水，并将混合物再次短时加热沸腾。冷却后，吸滤沉淀，并在P₂O₅上用真空干燥。

产率：1.19g(43％)无色晶体

m.p.：290℃(分解)

实施例14

4-氨基甲酰基-2-氧代-6-丙基-1，2-二氢吡啶

按实施例13类似方法，由实施例4的化合物得到标题化合物，产率：66％理论值(无色晶体，m.p：＞280℃)。

实施例15

4-苄基氨基甲酰基-6-丁基-2-氧代-1，2-二氢吡啶

按实施例11类似方法，用2mol当量的苄胺代替苄醇和三乙胺，得到无色晶体状标题化合物：m p：170℃，产率：47％。

实施例16

4-苄基氨基甲酰基-2-氧代-6-丙基-1，2-二氢吡啶

按实施例15的类似方法，由2-氧代-6-丙基-1，2-二氢异烟酸得到标题化合物，产率44％(无色晶体，p.p.210℃)。

实施例17

3-氰基-4，6-二丙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶

将15.6g(0.1mol)4，6-壬二酮与8.4g(0.1mol)氰乙酰胺和13.8g(0.1mol)碳酸钾的100ml丙酮溶液一起回流加热4小时。真空汽提掉丙酮，残余物悬浮在250ml 水中并用浓盐酸酸化成pH1-2，吸滤沉淀物，水洗并在P₂O₅上真空干燥。

产率：18.2g(89％)无色晶体，m.p.：148℃。

实施例18

6-丁基-3-氰基-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶

按照实施例17类似的方法，由2，4-辛二酮得到标题化合物，产率：95％；m.p.：144-148℃。所得产物含有约15％杂质-4-丁基-3-氰基-6-甲基吡啶-2(1H)酮异构体。

实施例19

4，6-二丙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶

将13.1g(64mmol)实施例17的化合物在22ml水和22ml浓硫酸中加热回流4小时。用碳酸钠使pH为约6，析出的油溶于乙酸乙酯中，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥。汽提掉溶剂后，残余物在高真空中干燥。

产率：9.5g(83％)，浅黄色固体，m.p.：62℃。

实施例20

6-丁基-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶

按前例类似方法，由实施例18的化合物得到标题化合物，m.p.：95℃。产物含约10％杂质-4-丁基-6-甲基-吡啶-2-(1H)酮。

实施例21

4-羟甲基-6-丙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶

于0℃，往3.0g(16.6mmol)2-氧代-6-丙基-1，2-二氢异烟酸的悬浮液中滴加27.8ml 1M BH₃的THF溶液，1小时后于室温再加27.8ml，并将混合物于室温再搅拌1小时。将66.8ml 1N盐酸和100ml水加到目前透明的溶液中，并于室温搅拌1小时，并用每次75ml乙酸乙酯萃取三次。倒出有机相，水相用饱和碳酸氢钠溶液调节到pH约7，并吸滤析出的沉淀。在旋转蒸发器中将含水滤液浓缩至干并用约80ml水和起始沉淀一起进行重结晶。得到1.28g(46％)无色晶体，m.p.：167℃。

实施例22

2-苯甲酰氧基-4-苯甲酰氧甲基-6-丙基吡啶

于约10℃，将3.1ml(22.6mmol)三乙胺、0.28g(2.3mmol)4-二甲基氨基吡啶和1.3ml(11.3mol)苯甲酰氯加到1.26g(7.5mmol)实施例21化合物于40ml THF中的悬浮液，并将混合物于室温搅拌3小时。然后，加50ml水，混合物用每次30ml乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液、柠檬酸溶液和硫酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥和浓缩。残余物在40g硅胶(230-400目)上层析，用二氯甲烷/乙酸乙酯100∶1→20∶1洗脱。

产率：1.67g(59％)无色固体

Rf：0.73(二氯甲烷/乙酸乙酯20∶1)。

实施例23

6-丙基-3，5-二乙氧羰基-2-氧代-1，2-二氢吡啶

将62.8g(0.4mol)3-氨基-己烯-2-酸乙酯和86.4g(0.4mol)乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯于100℃搅拌40小时。混合物冷却到20℃，吸滤出固体并用乙醇重结晶。

产率：36.2g，32.2％理论值。¹H-NMR(CDCl₃)δ＝1.05(t，3H)，1.4(dt，6H)，1.8(m，2H)，3.15(t，2H)，4.35(m，4H)，8.8(s，1H)，13.1(s，1H)ppm.

实施例24

5-乙氧羰基-3-甲氧羰基-2-氧代-4-苯基-6-丙基-1，2，3，4-四氢吡啶

于140℃，将26.2g(0.128mol)亚苄基丙二酸二甲酯和20.1g(0.128mol)3-氨基己烯-2-酸乙酯用沾满乙醇钠的刮刀尖搅拌3天。采用二氯甲烷在硅胶上层析混合物并用石油醚结晶。

产率：6.7g，15％理论值，

Rf＝0.47乙酸乙酯∶石油醚1∶1。

实施例25

5-乙氧羰基-3-甲氧羰基-2-氧代-4-苯基-6-丙基-1，2-二氢吡啶

于20℃，将5.7g(16.5mmol)实施例24化合物和18.0g(33mmol)硝酸高铈铵在100ml乙腈/50ml水中搅拌过夜，蒸馏除乙醇，水相用二氯甲烷洗涤，有机层用水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。产量5.0g，88％理论值。Rf＝0.19乙酸乙酯/石油醚1∶1。

实施例26

5-乙氧羰基-2-氧代-4-苯基-6-丙基-1，2，3，4-四氢吡啶

将8.7g(25mmol)实施例24化合物和1.5g氯化钠于180℃在25ml DMSO/1.2ml水中搅拌过夜。混合物冷却到20℃，倒入水中并用乙酸乙酯洗涤。水洗有机相并用硫酸钠干燥。

产率：3.9g(67％理论值)

Rf＝0.45石油醚/乙酸乙酯2∶1。

实施例27

5-乙氧羰基-2-氧代-4-苯基-6-丙基-1，2-二氢吡啶

按照实施例25的类似方法，使6.5g实施例26的化合物反应，得到3.6g标题化合物。产率：56％理论值。

Rf＝0.21石油醚/乙酸乙酯1∶1。

实施例28

6-丁基-3，4-二乙氧羰基-2-氧代-1，2-二氢吡啶

在100ml乙醇中，使10g(50mmol)2，4-二氧代辛烷甲酸乙酯、5.65g(50mmol)氰基乙酸乙酯和5g(50mmol)三乙胺回流加热过夜。蒸馏除溶剂，残余物溶于二氯甲烷中，溶液用稀盐酸和水洗涤，有机相用硫酸钠干燥。使用二氯甲烷/甲醇梯度在硅胶上层析混合物。

产率：8.8g(60％理论值)。MS(DCI)296(M+H)。

实施例29

6-乙基-3，5-二碘-4-甲氧羰基-2-氧代-1，2-二氢吡啶

将6-乙基-3，5-二碘-4-羧基-2-氧代-1，2-二氢吡啶(0.10g；0.24mmol)的亚硫酰氯(1.1ml)溶液于80℃加热3小时，然后浓缩并在加入甲醇(5ml)之后回流沸腾1小时。浓缩、将残余物分配在乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液之间并用饱和氯化钠溶液和硫酸钠干燥有机相，浓缩后得到0.10g固体(96％理论值)。

Rf＝0.43(二氯甲烷∶甲醇∶甲酸＝10∶1∶0.1)

MS(EI)：433(100％，M)

实施例30

6-丁基-3，5-二碘-4-甲氧羰基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-甲酸甲酯

于0℃，6-丁基-1，2-二氢-3，5-二碘-2-氧代-吡啶-4-甲酸(50g，0.11mol)的二甲基甲酰胺(250ml)溶液用碳酸钾(17g，0.12mol)和甲基碘(6.7ml；0.11mol)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液处理，然后于室温搅拌过夜。浓缩反应溶液，残余物溶入乙酸乙酯中，溶液用硫酸氢钾溶液、碳酸钠溶液和氯化钠溶液洗涤。干燥和浓缩有机相，硅胶层析(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝10∶1)后得到30g黄色固体(58％理论值)。Rf＝0.47(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝20∶1)。MS(DCI)：336(100％，M+H)。

实施例31

6-丁基-3，5-二碘-4-甲氧羰基-2-氧代-3-(2-苯基乙烯基)-1，2-二氢吡啶

在氩气下，实施例30的化合物(3.0g；6.3mmol)的N-甲基吡咯烷-2-酮溶液用乙酸钯(II)(15mg；0.065mol)、三丁基胺(1.6ml；6.5mmol)和苯乙烯(0.82ml；7.2mmol)处理并于80℃加热48小时。然后加入三丁基锡(5.3ml，20mmol)，混合物于80℃搅拌过夜，加入四(三苯膦)钯(1.2g，1.0mmol)，混合物于80℃再搅拌过夜。浓缩、将残余分配在乙酸乙酯和硫酸氢钾溶液之间、干燥和浓缩有机相，并用硅胶层析(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)得到0.49g黄色树脂(23％理论值)。Rf＝0.20(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)。MS(DCI)：312(100％，M+H)。

按实施例17的类似方法制备表2所示化合物：

表2

实施例号 R¹ R² R³ R⁴ m.p.[℃] 原料

32 CH₃OCH₂- H -COOCH₃ -CN 200-203^*

(dec)

33 (CH₃)₂CH- H -COOCH₂CH₃ -CN 191

按实施例1和19的类似制备方法分两步制备表3中的化合物。

表3实施例号 R¹ R² R³ R⁴ m.p.[℃] 原料/例号

34 CH₃OCH₂- H -COOCH₃ H 165 32

35 (CH₃)₂CH- H -COOCH₃ H 188 33

按照所给方法制备以下化合物。

表4实施 R¹ R² R³ R⁴ 产率 Rf * 原料/ 按某实施例号 (％，理论值) 例号例的方法36 n-C₃H₇ -COOCH₂CH₃ H -COOH 55 0.15^1) 23 CV37 n-C₃H₇ -COOCH₂CH₃ H H 28 0.46^1) 36 1038 n-C₄H₉ -H H -COOH 86 0.45^1) 2) conc.HCl/100^*39 n-C₄H₉ -H H -COOCH₃ 95 0.64^1) 38 1

*溶剂混合物

1)二氯甲烷/甲醇(20∶1)

2)3-氰基-6-丁基-吡啶-2(1H)-酮

实施例40

6-丁基-4-氰基-2-氧代-1，2-二氢吡啶

于10℃，往实施例13的化合物(4.6g，24mmol)的50ml二噁烷悬浮液中加入吡啶(3.8ml，48mmol)和一滴三氟乙酸酐，混合物于室温搅拌6小时。加150ml二氯甲烷，滤除沉淀，滤液用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸干。残余物用乙醚处理并用吸滤的方法收集晶体。

产率：2.03g(52％)无色晶体，m.p.273℃。

实施例41

6-丁基-2-氧代-4-(四唑4-5-基)-1，2-二氢吡啶

在约130℃烧瓶温度(罩后)，将实施例40化合物(1.6g，9.7mmol)与三乙基氯化铵(6.97g，50.7mmol)和叠氮化钠在100ml DMF中搅拌。将混合物不完全蒸干，加400g冰并用1N硫酸将pH调节到1.2。用每次400ml乙酸乙酯萃取三次，硫酸钠干燥合并的有机相，并蒸发。残余物用二氯甲烷、乙醚、石油醚结晶。

产率：1.95g(90％)无色晶体，m.p.227℃。

实施例42

6-丁基-2-氧代-4(N-三苯基甲基四唑-5-基)-1，2-二氢吡啶

实施例41的化合物(1.0g，4.6mmol)溶于30ml二氯甲烷中并与三苯基甲基氯(1.46g，5.4mmol)和三乙基胺(0.8ml 5.8mmol)一起回流2小时。用水和盐水洗涤之后蒸干并用二氯甲烷/乙醚/石油醚结晶。

产率：1.73g(82％)无色晶体，于208℃分解。

制备例

例I

6-丁基-4-甲氧羰基-2-氧代-1-{[2′-(N-三苯基甲基四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1，2-二氢吡啶方法A

20.92g(0.1mol)实施例1的化合物溶于200ml DMF，分几次用13.5g叔丁氧钾处理，并于室温搅拌10分钟。然后，滴加55.75g(0.1mol)N-三苯基甲基-5-[2-(4′-溴代甲基联苯)]四唑的200ml DMF溶液，混合物于室温搅拌过夜。滴加500ml水，混合物用每次300ml乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用硫酸钠干燥和浓缩。用石油醚/乙酸乙酯(5∶1)→(1∶2)的梯度在450g硅胶(250-400目)上层析残余物。

产率：9.69g(14％)无色泡沫

Rf：0.3石油醚/乙酸乙酯(2∶1)

方法B

61.1g(0.188mol)碳酸铯加到31.4g(0.15mmol)实施例1化合物的600ml二甲氧基乙烷溶液中，混合物于室温搅拌15分钟，然后加入100.4g(0.18mol)N-三苯基甲基-5-[2-(4′-溴代甲基联苯)四唑，并将混合物于室温搅拌过夜并回流沸腾3小时。

然后，将反应混合物分配在水和乙酸乙酯(各约0.8L)之间，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥和浓缩。采用石油醚/乙酸乙酯(5∶1)→(1∶1)的梯度用2kg硅胶(230-400目)过滤残余物。

产率：39.8g(38.6％)浅黄色非结晶固体，Rf：0.3石油醚/乙酸乙酯(2∶1)。

作为付产物分离出约20g 6-丁基-4-甲氧羰基-2-{[2′-(N-三苯基甲基-四唑-5-基)联苯-4-基]甲氧基吡啶粗品。Rf：0.78石油醚/乙酸乙酯(2∶1)。

按例I的方法A和B的类似方法，得到表I所示的化合物：

表I实施例号 R1 R3 R4 产率(％ R_f ^* 原料/方法A/B

理论值)

II -n-C₄H₉ H H 14 0.16¹⁾ 10/A

III -C₂H₅ -C₂H₅ CN 20 0.12¹⁾ A

IV -n-C₄H₉ -CO₂C₂H₅ H 16 0.40¹⁾ 2/B

V -n-C₄H₉ -CO₂CH(CH₃)₂ H 34 0.48¹⁾ 3/B

VI -n-C₃H₇ -CO₂CH₃ H 26 0.24¹⁾ 4/B

VII -n-C₃H₇ -CO₂C₂H₅ H 25 0.29¹⁾ 5/B

VIII -C₂H₅ -CO₂CH₃ H 25 0.15¹⁾ 6/B

IX

-CO₂CH₃ H 39 0.12¹⁾ 7/B

X -n-C₅H₁₁ -CO₂CH₃ H 33 0.29¹⁾ 8/B

XI -CH₃ -CO₂C₂H₅ H 41 0.18¹⁾ 9/B

XII -n-C₄H₉ -CO₂-CH₂C₆H₅ H 30 0.40¹⁾ 11/B

XIII -n-C₃H₇ H H 13 0.08¹⁾ 12/B

XIV -n-C₄H₉ -CONH₂ H 20 0.33²⁾ 13/B

XV -n-C₄H₉ -CONH-CH₂C₆H₅ H 27 0.11¹⁾ 15/B

XVI -n-C₄H₉ -CO₂C₂H₅ CN 19 0.19¹⁾ B→表I(续)

实施例号 R1 R3 R4 产率(％R_f ^* 原料/

理论值) 方法A/B

XVII -n-C₃H₇ -CO₂C₂H₅ CN 21 0.07¹⁾ B

XVIII -C₂H₅ -CO₂C₂H₅ CN 14 0.11¹⁾ B

XIX

-CO₂C₂H₅ CN 5 0.15¹⁾ B

XX -n-C₃H₇ H CN 10 0.16¹⁾ **A

XXI -n-C₃H₇ -n-C₃H₇ CN 44 0.2¹⁾ 17/B

XXII -n-C₄H₉ -CH₃ CN 22 0.19¹⁾ 18/B

XXIII -n-C₃H₇ -n-C₃H₇ H 30 0.17¹⁾ 19/B

XXIV -n-C₄H₉ -CH₃ H 23 0.14¹⁾ 20/B

XXV -n-C₃H₇ -CH₂O-CO-C₆H₅ H 13 0.21¹⁾ 22/B

XXVI -n-C₃H₇ -CONH₂ H 14 0.5²⁾ 14/B

XXVII -n-C₃H₇ -CO₂-NHCH₂-C₆H₅ H 16 0.16³⁾ 16/B*洗脱剂混合物：1)石油醚/乙酸乙酯2∶12)二氯甲烷/甲醇10∶13)石油醚/乙酸乙酯1∶1**原料：3-氰基-6-丙基吡啶-2-酮

例XXVIII

6-丁基-4-羟甲基-2-氧代-1{[2′-(N-三苯基甲基四唑-5-基)联苯-4-基]甲基)1，2-二氢吡啶

用THF将3.5mol二(2-甲氧基乙氧基)二氢铝酸钠的甲苯溶液1∶10稀释，以得到0.35mol溶液。于0℃，往6.86g(10mmol)例I化合物的25ml THF溶液中滴加43ml(15mmol)该溶液，并将混合物于0℃搅拌1小时，于室温搅拌3小时，再次冷却到0℃，再滴加14.3ml(5mmol)该铝酸盐溶液，混合物于室温搅拌过夜。

仔细滴加水，直至完全挥发出气体，然后加6N盐酸直至PH为约7。加入硅藻土之后，吸滤出固体，残余物用每次150ml THF/乙酸乙酯(1∶1)沸腾3次。合并的滤液用水和饱和氯化钠溶液萃取，有机相用硫酸钠干燥并在旋转蒸发器中浓缩。采用二氯甲烷/乙酸乙酯(10∶1)→(1∶2)在200g硅胶(230-400目)上层析残余物。产率：3.82g(58％)无色泡沫，Rf：0.37(二氯甲烷/甲醇10∶1)。

例XXIX

6-丁基-4-甲氧基甲基-2-氧代-1{[2′-(N-三苯基甲基四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1，2-二氢吡啶

于0℃氩气下，将658mg(1mmol)例I化合物滴加到31.5mg(1.05mmol)80％强度氢化钠的5ml THF悬浮液中。然后滴加142mg(1mmol)甲基碘的2ml THF溶液，混合物于室温搅拌3天。用约50ml水处理，用每次30ml乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用硫酸钠干燥并浓缩至干。用二氯甲烷→二氯甲烷/乙酸乙酯1∶2的梯度在18g硅胶(230-400目)上层析残余物。

产率：371mg(55％)无色泡沫

Rf：0.47(二氯甲烷/乙酸乙酯3∶1)。

例XXX

4-丁基-6-甲基-2-氧代-1-{[2′-(N-三苯基甲基四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1，2-二氢吡啶

在层析纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯1∶1)例XXIV化合物的过程中，得到产率为3％的付产物的标题化合物。

Rf：0.42(石油醚/乙酸乙酯1∶1)。

例XXXI

6-丁基-4-二甲基氨基甲酰基-2-氧代-1{[2′-(N-三苯基甲基四唑-5-基)联苯-4-基]甲基)-1，2-二氢吡啶

将3ml(6mmol)三甲基铝于甲苯中的2M溶液在氩气下用5ml甲苯稀释。于-10℃-15℃，往该混合物中滴加0.44ml(0.3g，6.6mmol)冷凝的二甲胺，并于-15℃搅拌15分钟，于室温搅拌45分钟。然后滴加2g(3mmol)例I化合物的5ml甲苯溶液，混合物回流沸腾2小时。

冷却之后，仔细用50ml水和7ml 1N盐酸处理，悬浮液强搅拌15分钟，并用乙酸乙酯萃取2次。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤。硫酸钠干燥和浓缩。

残余物用二氯甲烷/甲醇40∶1→10∶1的梯度在50g(230-400目)硅胶上层析。产率：0.86g(41％)浅黄色泡沫，Rf：0.7(二氯甲烷/甲醇，10∶1)。

例XXXII

6-丁基-4-甲氧羰基-2-氧代-1[(2′-四唑-5-基联苯-4-基)甲基]-1，2-二氢吡啶

〔方法A〕

于室温，使3.0g(4.37mmol)实施例I化合物的40ml丙酮溶液与0.4ml 37％强度盐酸一起搅拌30分钟，然后在水浴上加热约1分钟。进一步加入0.4ml 37％强度盐酸之后，重复该过程。

混合物浓缩至干，残余物用二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇(50∶1)→(10∶1)的梯度在90g硅胶(230-400目)上层析残余物。产率：1.045g(54％)无色沫泡。〔方法B〕

5g(7.3mmol)例I化合物悬浮在35ml甲醇中，并用2.5ml浓盐酸处理，由此形成透明的溶液。

于室温搅拌混合物3小时，滤出析出的沉淀，用甲醇洗涤并于真空中在P₂O₅上干燥。产率：2.6g(80.3％)无色固体，m.p.：209℃(分解)。MS(FAB)＝444(100％，M+H)，235，(93％)

按照例XXXII(方法A或B)的类似方法得到表II所示化合物。

表II

实施例号 R¹ R³ R⁴ 产率( MS

％理论值)/ (FAB/ 原料

(DCI)

方法XXXIII -n-C₄H₉ H H 27/A 424

(50％，

M+H) II

386

(100％，

M+H)XXXIV -C₂H₅ -C₂H₅ CN 58/A 386

(100％，

M+H) III

411

(70％，

M+H)XXXV -n-C₄H₉ -CO₂C₂H₅ H 19/A 411

(70％，

M+H) IVXXXVI -n-C₄H₉ -CO₂CH(CH₃)₂ H 67/B 472

(100％，

M+H) VXXXVII -n-C₃H₇ -CO₂CH₃ H 44/A 430

(100％，

M+H) VIXXXVIII -n-C₃H₇ -CO₂C₂H₅ H 51/A 444

(100％，

M+H) VII

表II(续)实施例号 R¹ R³ R⁴ 产率(％ MS

理论值 (FAB/ 原料

)/ (DCI)

方法XXXIX -C₂H₅ -CO₂CH₃ H 67/A 416

(100％，

M+H) VIIIXL

-CO₂CH₃ H 70/A 428(100％， IX

M+H)XLI -n-C₅H₁₁ -CO₂CH₃ H 71/B 458

(100％，

M+H) XXLII -CH₃ -CO₂C₂H₅ H 73/B 460(100％， XI

M+H)XLIII -n-C₄H₉ -CO₂CH₂-C₆H₅ H 53/A 520

(100％，

M+H) XIIXLIV -n-C₃H₇ H H 75/A 372

(100％，

M+H) XIIIXLV -n-C₄H₉ -CONH₂ H 75/A 429

(100％，

M+H) XIVXLVI -n-C₄H₉ -CO-NH-CH₂-C₆H₅ H 65/A 519

(100％，

M+H) XV

表II(续)实施例号 R¹ R³ R⁴ 产率(％ MS

(FAB/ 原料

理论值))/ (DCI)

方法XLVII -n-C₄H₉ -CO₂C₂H₅ -CN 51/A 483

(50％，

M+H) XVI

235

(100％，

M+H)XLVIII -n-C₃H₇ -CO₂C₂H₅ -CN 39/A 469

(50％，

M+H) XVII

235

(100％，

M+H)XLIX -C₂H₅ -CO₂C₂H₅ -CN 38/A XVIIIL

-CO₂C₂H₅ -CN 45/A 467

(60％，

M+B) XIX

295

(100％)LI -n-C₃H₇ H -CN 42/A 397

(50％，

M+H) XX

235

(100％)实施例号 R¹ R³ R⁴ 产率(％ MS

(FAB/ 原料

理论值)/ (DCI)

方法cssLII -n-C₄H₉ -CH₃ -CN 47/A 425

(60％，

M+H) XII

235

(100％)LIII -n-C₃H₇ -n-C₃H₇ -CN 52/A 439

(90％，

M+H) XI

235

(100％)LIV -n-C₄H₉ -CH₂OH H 93/A 416

(100％，

M+H) XXVIIILV -n-CH₉ -CH₂OCH₃ H 59/A 430

(100％，

M+H) XXIXLVI -n-C₃H₇ -CO-NH₂ H 67/A 415

(100％，

M+H) XXVILVII -n-C₃H₇ -CONH-CH₂-C₆H₅ H 43/A 505

(100％，

M+H) XXVIILVIII -n-C₃H₇ -CH₂-O-CO-C₆H₅ H 60/A 506

(70％)，

M+H) XXVLIX， -n-C₄H₉ -CH₃ H 48/A 400

(90％，

M+H) XXIVLX -CH₃ -n-C₄H₉ H 46/A 400

(70％，

M+H) XXXLXI -n-C₃H₇ -n-C₃H₇ H 69/A 414

(100％，

M+H) XXILXII -n-C₄H₉ -CO-N(CH₃)₂ H 74/B 457

(100％，

M+H) XXXI

实施例LXIII

4-羟甲基-2-氧代-6-丙基-1[(2′-四唑-5-基-联苯-4-基)甲基]-1，2-二氢吡啶

于室温，在含有14mg(0.2mmol)甲醇钠的6ml甲醇中搅拌120mg(0.24mmol)例LVIII化合物1小时。加入0.28ml(1N盐酸之后，浓缩混合物并将残余物在10g硅胶上层析，用二氯甲烷/甲醇20∶1→5∶1的梯度洗脱。

产率：92mg(97％)无色泡沫

FAB-MS：402(100％，M+H)。

例LXIV

6-丁基-4-甲基-4-甲基氨基甲酰基-2-氧代-1[(2′-四唑-5-基联苯-4-基)-甲基]-1，2-二氢吡啶

在7.5ml THF、2.5ml CHOH和5ml 40％强度甲氨水溶液中，将0.67g(1.5mmol)例XXXII化合物沸腾10分钟。浓缩和通过50g硅胶过滤(用二氯甲烷/甲醇(5∶1))之后，剩下0.56g(84％)非晶形无色固体。

FAB-MS：443(80％，M+H)。

例LXV

6-丁基-4-环丙基氨基甲酰基-2-氧代-1 [(2′-四唑-5-基联苯-4-基)甲基]-1，2-二氢吡啶。

将0.67g(1.5mmol)例XXXII化合物在10ml环丙胺中回流4小时。汽提掉所述胺之后，残余物溶于5ml THF和5ml甲醇中，用0.33μl浓盐酸处理并再次浓缩。用二氯甲烷/甲醇(5∶1)在20g硅胶上层析残余物。

产率：0.48g(68％)非晶形固体

FAB-MS：469(90％，M+H)

例LXVI

6-丁基-2-氧代-4-(2-苯乙基氨基甲酰基)-1-[(2′-四唑-5-基联苯-4-基甲基]-1，2-二氢吡啶·2-苯乙基铵盐。

将215ml(0.5mmol)例LXX化合物与181mg(1.5mmol)2-苯乙胺和77mg(0.5mmol)羟基苯并三唑一起溶于10ml DMF中，混合物于0℃用106mg(0.55mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺盐酸盐处理，并于室温搅拌1.5小时。加50ml水之后，用每次30ml乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用硫酸钠干燥和浓缩。用二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇10∶1的梯度在12g硅胶(230-400目)上层析，得到80mg(25％)无色泡沫。FAB-MS：654(12％，M+H)，533(100％，M-C₈H₁₁N+H)。

例LXVII

6-乙基-4-甲氧基氨基甲酰基-2-氧代-1-{[2′-(N-(1，1-二甲基-3-氧代-丁基)-四唑-5-基)-联苯-4-基]甲基}-1，2-二氢吡啶。

对例XXXII/A的方法变化三次，在制备XXXIX化合物中使用用量为37％强度盐酸。在本方法中，层析分离中得到付产物标题化合物(无色泡沫，产率：25％)。¹H-NMR(D₆-DMSO)：1.53(s，6H)；1.95(s，3H)；3.15(s，3H).

例LXVIII

4-二甲基氨基甲酰基-6-乙基-2-氧代-1-[(2′-四唑-5-基联苯-4-基)甲基]-1，2-二氢吡啶

在10ml甲醇和5ml 40％强度二甲胺水溶液中，746mg(1.45mmol)例LXVII化合物加热沸腾5分钟。浓缩后，用二氯甲烷/甲醇→5∶1在40g硅胶上层析。产率：73mg(12％)无色沫泡，FAB-MS：429(58％，M+H)，154(100％)。

例LXIX

6-丁基-4-甲氧基甲基-2-氧代-1-{[2′-(N-甲基)四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1，2-二氢吡啶

按例XXIX类似方法，其中混合物于室温搅拌2小时，回流0.5小时，由435mg(1mmol)例LV化合物得到380mg(84％)无色泡沫，即两种N-甲基异构体的1∶2混合物。FAB-MS：444(100％，M+H).¹H-NMR(CDCl₃)：3.23(s，2H，N-CH₃)；3.42(two s，3H，OCH₃)；

4.23(s，1H，N-CH₃)；4.3(s，2H，CH₂-O).

例LXX

6-丁基-4-羧基-2-氧代-1-[(2′-四唑-5-基联苯-4-基)甲基]-1，2-二氢吡啶

在160ml甲醇和7ml(35mmol)5N氢氧化钠溶液中，4.4g(10mmol)例XXXII化合物于室温搅拌1.5小时。然后用6.5ml(39mmol)6N盐酸处理混合物并浓缩，残余物通过200g硅胶过滤，其中使用二氯甲烷/甲醇/乙酸(10∶1∶0.3)作洗脱液。由洗脱液得到油状残余物，使其与乙醚一起搅拌并吸滤。

产率：3.8g(88％)无色固体

FAB-MS：430(100％，M+H)；452(30％，M+Na)。

按例LXX的类似方法制备表III所示化合物。

表III例号 R′ 产率 MS

(％理论值)LXXI -n-C₃H₇ 84％ 416(100％，M+H)LXXII -C₂H₅ 92％LXXIII

71％ 414(70％，M+H)LXXIV -n-C₅H₁₁ 76％ 444(70％，M+H)

例LXXV

6-丁基-4-甲氧羰基-2-氧代-1[(2′-四唑-5-基联苯-4-基)甲基]1，2-二氢吡啶钾盐

1.33g(3mmol)例XXXII化合物热溶于30ml TFH和30ml甲醇中，溶液用15ml水处理并于约5℃滴加2.85ml 1N氢氧化钾溶液。混合物浓缩至干，残余物于乙醚中搅拌、过滤并在P₂O₅上真空干燥。

产率：1.25g(86.5％)无色无定形固体

FAB-MS：482(100％，M+H)，520(20％，M+K).

¹H-NMR，[D₅]-DMSOδ＝0.8[t，3H，(CH₂)₃CH₃]

3.35[s，3H，COOCH₃]

5.3(s，2H，N-CH₂)

例LXXVI

6-丁基-4-异丙氧羰基-2-氧代-1[(2′-四唑-5-基-联苯-4-基)-甲基]-1，2-二氢吡啶钠盐

838mg(1.78mmol)例XXXVI化合物溶于5ml THF和5ml水中，于约5℃滴加1.69ml 1N氢氧化钠溶液处理混合物。真空汽提掉THF，然后冻干混合物。

产率：600mg(94％)无色泡沫

FAB-MS：516(100％M+Na)；494(70％m+h)

按例LXXV和LXXVI的类似方法，制备表IV所示化合物。

表 IV

实施例号 R¹ R³ R⁴ M 产率(％理论值) MS 按某例号的

类似方法LXXVII -n-C₄H₉ -CO₂C₂H₅ H Na 96 502(100％) LXXVI

480(95％，M+H)LXXVIII -n-C₃H₇ -CO₂CH₃ H Na 88 452(90％，M+H) LXXVILXXIX -C₂H₅ -CO₂CH₃ H Na 94 LXXVILXXX -CO₂CH₃ H Na 92 LXXVILXXXI -n-C₃H₇ -CO₂ ^_Na^_ H Na^*) 98 460(80％，M+H) LXXV

482 (60％，M+Na)LXXXII -n-C₄H₉ -CH₂-OCH₃ H X 92 468(100％，M+H) LXXVILXXXIII -n-C₄H₉ -CH₂OH H K 88 454(10％，M+H) LXXVI

307(100％)LXXXIV -C₂H₅ -CO₂ ^_Na^_ H Na^*) 98 LXXVILXXXV -n-C₄H₉ -CONH₂ H Na 93 LXXVI实施例号 R¹ R³ R⁴ M 产率(％理论值) MS 按某例号的

类似方法LXXXVI -n-C₄H₉ -CONHCH₃ H Na 98 465(70％，M+H) LXXVI

491(70％，M+H)LXXXVII -n-C₄H₉

H Na 97 469(100％，M-Na+H) LXXVILXXXVIII -n-C₄H₉ -CH₃ H Na 98 422(90％，M+H) LXXVILXXXIX

-CO₂ ^_Na^_ H Na^*) 98 400(100％，M-Na+H)

458(50％，M+H) LXXVI

436(60％，M-Na+H)XC -n-C₅H₇ -(CH₂)₂CH₃ H Na 94 436(100％，M+H) LXXVIXCI -n-C₄H₉ -CON(CH₅)₂ H Na 96 479(100％，M+H) LXXVI^*) 使用2mol当量的氢氧化钠溶液

例XCII

6-丁基-4-羧基-2-氧代-1[(2′-四唑-5-基联苯-4-基)甲基-1，2-二氢吡啶二钠盐

于室温，0.66g(1.5mmol)例XXXII化合物的悬浮液与3ml 1N氢氧化钠溶液一起在30ml THF和15ml水中搅拌2小时，得到透明溶液。浓缩至干，残余物于THF/乙醚中搅拌，吸滤和在P₂O₅上真空干燥。

产率：0.7g(99％)m.p.290℃(分解)

FAB-MS：474(70％，M+H)；452(70％M-Na+H)

按例XCII的类似方法制备表V所示的化合物。冻干化合物(这类化合物不能用过滤的方法收集)。表V

实施例号 R¹ R³ R⁴ M 产率(％理论值) MS 原料/例号XCIII -n-C₂H₅ -CO₂ ^_Na^_ CN Na 80XCIV

-CO₂ ^_Na^_ CN Na 36 483(20％，M+H)

461(100％，M-Na+H)XCV -n-C₃H₇ -CO₂ ^_Na^_ CN Na 99 485(60％，M+H)XCVI -n-C₄H₉ -CO₂ ^_Na^_ CN Na 88 499(70％，M+H)XCVII CH₃OCH₂- -CO₂ ^_K^_ CN H^*) 96 519(50％，M+H) CXLVIIXCVIII -n-C₅H₁₁ -CO₂ ^_Na^_ H Na 99 488(60％，M+H) XLIXCIX CH₃OCH₂- -CO₂ ^_Na^_ H Na 100 462(40％，M+H) CXLIX^*用氢氧化钾溶液代替氢氧化钠溶液

按例I/B的类似方法制备表VI中所示化合物，用4′-溴甲基三苯基-2-甲酸叔丁酯作烷基化剂：

表VI例号

R³C -CO₂CH₃CI -CO₂-CH₂-C₆H₅

例CII

6-丁基-4-羧基-2-氧代-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-1，2-二氢吡啶

于20℃，使390mg(0.71mmol)例CI化合物与1ml三氟乙酸在4ml二氯甲烷中反应。3小时后，用2M氢氧化钠水溶液处理混合物并用乙醚萃取。在旋转蒸发器中真空除掉残余有机溶剂，于0℃用2M盐酸水溶液由碱溶液中沉淀出产物。吸滤沉淀物，水洗并用五氧化二磷和氢氧化钠真空干燥。

产率：240mg(68％)

Rf＝0.09(二氯甲烷∶甲醇＝7∶1)。

例CIII

6-丁基-4-甲氧羰基-2-氧代-1-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-1，2-二氢吡啶

在210ml二噁烷中，使4.52g(9.5mmol)例C化合物与100ml 37％强度盐酸反应，于20℃20分钟后，把混合物倒入水/乙酸乙酯中，用乙酸乙酯萃取几次，用硫酸钠干燥合并的有机相并蒸发。在硅胶60(Merck，从二氯甲烷，经二氯甲烷∶甲醇＝100∶1，50∶1，20∶1，10∶1到甲醇)上层析纯化后，得到3.56g(89％理论值)产物。

Rf＝0.19(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)。

例CIV

6-丁基-4-甲氧羰基-2-氧代-1-[2-(4-甲苯基磺酰基氨基甲酰基)联苯-4-基]-1，2-二氢吡啶

于0℃，使例C化合物与0.22ml(2.78mmol)甲磺酰氯和0.512g{5.06mmol)三乙胺在10ml无水四氢呋喃中反应。30分钟后，加入0.52g(3.04mmol)4-甲苯磺酰胺和0.31g(2.53mmol)4-(N，N-二甲氨基)吡啶，边升温到20℃边搅拌混合物20小时。用缓冲液(pH＝2)和乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥和蒸发。层析纯化(硅胶60，Merck，二氯甲烷-二氯甲烷∶甲醇＝100∶1-50∶1)得到0.83g(1mmol)产物。Rf＝0.50(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。

例CV

6-丁基-4-甲氧基甲基-2-氧代-1-{[2′-甲磺酰基氨基甲酰基联苯-4-基]甲基}-1，2-二氢吡啶

按例CIV的类似方法，用甲磺酰胺制备标题化合物。

Rf＝0.46(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。

按例LXX的类似方法制备表VII所示化合物。

表VII

Rf例号 R¹⁸ 产率二氯甲烷：原料

(％理论值) MeOH(5∶1) (例号)

例CVIII

6-丙基-3，5-二乙氧羰基-2-氧代-1-{[2′-(N-三苯基甲基四唑-5-基)-联苯-4-基]甲基}-1，2-二氢吡啶

7.2g(25.6mmol)例23化合物、0.92g(30.7mmol)氢化钠(80％，于油中)和14.3g(25.6mmol)N-三苯基甲基-5-[2-(4′-溴甲基联苯)]四唑于20℃在100ml二甲基甲酰胺中搅拌过夜。真空蒸馏除溶剂，残余物溶于乙酸乙酯中，并水洗该溶液，硫酸钠干燥并在硅胶上(使用石油醚/乙酸乙酯10∶1)进行层析。

产率：4.9g(25％理论值)

Rf：0.17石油醚/乙酸乙酯10∶1。

例CIX

6-丙基-3，5-二乙氧羰基-2-氧代-1[(2′-四唑-5-基联苯-4-基)甲基]-1，2-二氢吡啶

按例XXXII的类似方法，由1.9g(2.5mmol)例CVIII化合物得到1.1g标题化合物。

产率：85％理论值

MS(FAB)：516(M+1)

例CX

6-丙基-3-羟基羰基-5-乙氧羰基-2-氧代-1-[2′-四唑-5-基联苯-4-基)甲基]-1，2-二氢吡啶

2.0g(2.6mmol)例CVIII化合物和145.6mg(2.6mmol)氢氧化钾在27ml甲醇中回流加热20分钟。蒸馏除溶剂，将残余物溶于加有1g碳酸钾的水中。溶液用乙酸乙酯洗涤，水相用盐酸酸化并用二氯甲烷对沉淀产物进行重结晶。

产率：0.1g，5.3％理论值

熔点：128℃(分解)

例CXI

6-丙基-2-氧代-1-[(2′-四唑-5-基-联苯-4-基)甲基]-1，2-二氢吡啶-3，5-二甲酸

1.88g(2.5mmol)例CVIII和1.12g(20mmol)氢氧钾在50ml乙醇中加热回流48小时。蒸馏除溶剂，残余物溶于水中，溶液用乙醚洗涤，水相用盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。硫酸钠干燥有机相，蒸馏除溶剂，残余物用乙醚研制。

产率：0.6g，48％理论值

SI-MS：458，(M-H)

例CXII和CXIII

6-丙基-3-羟甲基-5-乙氧羰基-2-氧代-1-{[2′-(N-三苯甲基四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1，2-二氢吡啶

6-丙基-3，5-二(羟甲基)-2-氧代-1-{[2′-(N-三苯甲基四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}-1，2-二氢吡啶

0.75g(0.99mmol)例CVIII化合物和0.58ml(1.98mmol)红-铝(3.4M，于甲苯中)于20℃在5ml THF中搅拌2小时。混合物用25％强度洒石酸钾钠溶液水解，并用乙酸乙酯洗涤。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，并用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)在硅胶上层析。

产率：94mg，13.5％理论值(例CXII)

此外，得到204mg(29％理论值)例CXIII化合物，

Rf＝0.35乙酸乙酯/石油醚(1∶1)(例CXII)，

Rf＝0.66乙酸乙酯(例CXIII)。

例CXIV

6-丙基-3-羟甲基-5-乙氧羰基-2-氧代-1[2′-四唑-5-基联苯-4-基)甲基]1，2-二氢吡啶

按照例XXXII类似方法，由85mg(0.121mmol)例CXII化合物得到37.6mg标题化合物。

产率：66％

MS(FAB)：474(M+1)，496(M+Na)。

例CXV

6-丙基-3，5-二(羟甲基)-2-氧代-1-[(2′-四唑-5-基联苯-4-基]甲基]-1，2-二氢吡啶

按照例XXXII的类似方法，由200mg例CX化合物得到85mg标题化合物。

产率：66.3％理论值

MS(FAB)：432(M+H)，454(M+Na)。

按照所给的制备方法制备表VIII所示化合物。表VIII

表VIII

例号	R¹ R²	R³	R⁴ 产率(％理论值)	R_f ^*	原料/按某例号类似方法
例号	R¹ R²	R³	R⁴ 产率(％理论值)	R_f ^*	原料/按某例号类似方法	CXXIICXXIIICXXIVCXXVCXXVICXXVIICXXVIII	CH₃OCH₂- H(CH₃)₂CH HCH₃OCH₂- H(CH₃)₂CH- Hn-C₃H₇ -COOCH₂CH₃n-C₃H₇ -CH₂OHn-C₃H₇ -CH₂OCH₃	-COOCH₃-COOCH₂CH₃-COOCH₃-COOCH₃HHH	CN 25CN 5H 46H 12H 15H 79H 96	0.25¹⁾0.22¹⁾0.11²⁾0.20²⁾0.42³⁾0.5⁶⁾0.25³⁾	32/IB33/IB34/IB35/IB37/IBCXXVI/XXVIIICXXVII/XXIX

表VIII

例号	R¹ R²	R³	R⁴ 产率(％理论值)	R_f ^* 原料/按某例号类似方法
例号	R¹ R²	R³	R⁴ 产率(％理论值)	R_f ^* 原料/按某例号类似方法	CXXIXCXXXCXXXICXXXIICXXXIII	-n-C₃H₇ -CH₂OCH₂C₆H₅n-C₃H₇ -CHOn-C₄H₉ Hn-C₄H₉ Hn-C₄H H	HHH-COOCH₂CH₃-CH₂OH	H 85H 75-COOCH₃ 14-COOH 39-CH₂OH 20	0.39³⁾ CXXVII/XXIX0.5¹⁾ CXXVII/pyrid-inium chloro-chromatedichloro-methane，RT0.43³⁾ 39/IB0.17⁵⁾ CXVIII/CX0.35⁶⁾ CXVIII/XXVII

表VIII

例号	R¹ R²	R³	R⁴ 产率(％理论值)	R_f ^*	原料/按某例号类似方法
例号	R¹ R²	R³	R⁴ 产率(％理论值)	R_f ^*	原料/按某例号类似方法	CXXXIV	Cl H	H	H 15	0.18¹⁾	6-氯吡啶-2-酮/IB

溶剂混合物：

*1)石油醚/乙酸乙酯(2∶1)

*2)石油醚/乙酸乙酯(10∶1)

*3)石油醚/乙酸乙酯(5∶1)

*4)己烷/乙酸乙酯(3∶1)

*5)二氯甲烷/甲醇(10∶1)

*6)石油醚/乙酸乙酯(1∶1)

例CXXXV

6-丁基-1-[(2′-四唑-5-基-联苯-4-基)甲基]比啶-2-酮-3，4-二甲酸二乙酯

按照例XXXII的类似方法，由1g例CXVIII化合物得到0.35g(51％)标题化合物。

MS(FAB)：530(M+H)，552(M+Na)。

例CXXXVI

6-丁基-1-[(2′-四唑-5-基联苯-4-基)甲基]吡啶-2-酮-3，4-二甲酸

按照例CXI的类似方法，由120mg(0.28mmol)例CXXXV化合物得到120mg标题化合物。

产率：88％理论值

Rf＝0.16(乙腈/水10∶1)。

表IX化合物按照XXXIIB的类似方法制备，除非另外注明。表IX

例号 R¹ R² R³ R⁴ 产率(％理论值) MS 原料例号

(R_f)CXXVII -nC₃H₇ -COOCH₂CH₃ H -COOCH₂CH₃ 85 516(M+H) CVIIICXXXVIII n-C₃H₇ CH₂OCH₃ H CH₂OCH₃ CXIIICXXXIX n-C₄H₉ H H CN 6-丁基-3-氰基-

吡啶-2-酮CXL -n-C₃H₇ -COOCH₂CH₂ -C₆H₅ -COOCH₃ 28 (R_f：0.37¹⁾) CXVICXLI -n-C₃H₇ -COOCH₂CH₃ -C₆H₅ H 77 (R_f：0.31¹⁾) CXVIICXLII -n-C₄H₉ I -COOCH₃ -I 28 (R_f：0.43²⁾) CXIXCXLIII -n-C₄H₉ H -COOH -I 556/80％，

(M+H)

391/200％)表IX例号 R¹ R² R³ R⁴ 产率(％理论值) MS 原料例号

(R_f)CXLIV -n-C₄H₉ H -COOCH₃ 652(M+Ag) CXXICXLV -CH₂CH₂CH₂- -COOCH₂CH₃ H 89 441(60％，M⁺) CXXCXLVI -CH₃OCH₂- H -COOCH₃ CN 52 457(60％，M+H) CXXIICXLVII (CH₃)₂CH- H- -COOCH₃ CN 40 469(80％，M+H) CXXIIICXLVIII CH₃OCH₂- H -COOCH₃ H 89 431(10％，M⁺) CXXIVCXLIX (CH₃)₂CH- H -COOCH₃ H 79 429(20％，M⁺) CXXVCL n-C₃H₇ CH₂OH H H 76 (0.19¹⁾) CXXVICLI n-C₃H₇ CH₂OCH₃ H H CXXVIICLII n-C₃H₇ -CH₂OCH₂C₆H₅ H H CXXVIIICLIII n-C₃H₇ -COOCH₂CH₃ H H 32 (0.33¹⁾) CXXIXCLIV -n-C₃H₇ -COOH H H (0.13¹⁾ Process

from Ex.

CXCLV -n-C₃H₇ -CHO H H (0.1³⁾) CXXX

表 IX例号 R¹ R² R³ R⁴ 产率(％理论值) MS 原料例号

(％ of (R_f)

(heory)CLVI n-C₄H₉ H H -COOCH₃ CXXXICLVII -n-C₄H₉ H H -COOH CLVIII/例CX方法CLVIII -n-C₄H₉ H -CO₂C₂H₅ -COOH 58 (0.19¹⁾) CXXXIICLIX -n-C₄H₉ H -CH₂OH -CH₂OH 62 (0.28⁴⁾) CXXXIII

例XXVIII方法CLX Cl H H H 71 (0.29¹⁾) CXXXIV1)二氯甲烷/甲醇(10∶1)2)二氯甲烷/乙酸乙酯(20∶1)3)石油醚/乙酸乙酯(2∶1)4)二氯甲烷/甲醇(5∶1)

表X中所示化合物制法如下：把合适的酸或四唑溶于甲醇/THF中，对每个酸基加1当量氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂、1/2当量碳酸铯、1/2当量氧化钙、碳酸氢钠或碳酸氢钾水溶液。蒸馏除溶剂，冻干剩下的水溶剂。

表X

例号 R¹ R² R³ R⁴ M⁺ 产率(％理论值) MS 原料例号

(R_f)CLXI CH₃-(CH₂)₂- -CO₂C₂H₅ H -CO₂C₂H₅ KCLXII CH₃-(CH₂)₂- -CO₂ ^_K^_ H -CO₂ ^_K^_ KCLXIII CH₃-(CH₂)₂- -CO₂C₂H₅ H -CO₂ ^_K^_ KCLXIV CH₃-(CH₂)₂- -CO₂C₂H₅ H -CH₂OH KCLXV H₃C-(CH₂)₂- HO-CH₂ H -CH₂OH KCLXVI H₃C-(CH₂)₂- -CO₂C₂H₅ C₆H₅ CO₂CH₃ KCLXVII H₃C-(CH₂)₂- -CO₂C₂H₅ C₆H₅ H KCLXVIII H₃C-(CH₂)₃- H -CO₂C₂H₅ -CO₂C₂HS KCLXIX H₃C-(CH₂)₃- H -CO₂ ^_K^_ -CO₂ ^_K^_ KCLXX H₃C-(CH₂)₃- -CO₂C₂H₅ H H KCLXXI H₃C-(CH₂)₃- -CO₂ ^_K^_ H H KCLXXII -CH₂CH₂CH₂- -CO₂CH₂CH₃ H Na 95 464(60％，M+H) CXLVICLXXIII H₃C-(CH₂)₃- H -CO₂CH₃ H Li 98 450(80％，M+H) XXXII

456(100％，M+Li)例号 R¹ R² R³ R⁴ M⁺ 产率(％理论值) MS 原料例号

(R_f)CLXXIV H₃C-(CH₂)₃- H -CO₂CH₃ H C5 97 708(100％M+Cs) XXXIICLXXV H₃C-(CH₂)₄- H -CO₂CH₃ H Na 94 480(70％，M+H) XLICLXXVI CH₃OCH₂ H -CO₂CH₃ H Na 100 454(100％，M+H) CXLIXCLXXVII -n-C₄H₉ H -CO₂CH₃ H 1/2Ca 95 482(40％，M+1/2Ca) XXXII

925(30％，2M+H)CLXXVIII (CH₃)₂CH H -CO₂CH₃ H Na 97 452(100％，M+H) CLXII

例CLXXIX

6-丁基-4-甲氧羰基-2-氧代-1-[(2′-四唑-5-基联苯-4-基)甲基]1，2-二氢吡啶钠盐

51mg(0.95mmol)甲醇钠加到443mg(1mmol)例XXXII化合物的10ml甲醇和5ml丙酮中，浓缩和冻干混合物。

产率460mg(99％理论值)非晶形固体。

表XI中所示化合物按所给方法制备：

表XI

Rf例号 R¹⁴ 产率石油醚/ 1-NMR(D₆DMSO)

(％理论值) 乙酸乙酯1∶1 (四唑-CH₃)

40 0.25 4.28ppm

44 0.15 3.45ppm

1.19g(2.47mmol)例LXXV化合物与770mg(5.4mmol)甲基碘一起在30ml THF中于室温搅拌3天。混合物用100ml水处理，并用每次50ml二氯甲烷萃取3次，有机相干燥、浓缩并用石油醚/乙酸乙酯(2∶1→1∶3)在75g硅胶上层析。分别得到448mg(40％)例CLXXVIII和493g(44％)例CLXXXVII无色非晶形固体。

由例CLXIII化合物开始，制备以下化合物：

表XII

例号 R¹ Rf* 产率反应条件

0.5 NaOEt，于EtOH，CLXXXII CH₃CH₂O- 0.29 86％ 1d.回流CLXXXIII CH₃CH₂-S- 0.29 24％

0.16MKSEt，于THFCLXXXIV

1d.回流

凝胶H₂NEt，-Lsg.于

TMF，1d.回流

溶剂：二氯甲烷/甲醇(10∶1)

按照例I的方法B得到以下化合物：

表XIII例号 R¹ R² R³ R⁴ 产率(％理论值) R_f ^* 原料例号CLXXXV n-C₄H₉ H CN H 28 0.43¹⁾ 40CLXXXVI n-C₄H₉ H H 12 0.7²⁾ 42CLXXXVII CH₃ H COOCH₃ H 33 0.27²⁾ 6-甲基-4-

甲氧羰基-2-

氧代-1，2-

二氢吡啶CLXXXVIII -(CH₂)₄- COOCH₃ H 43 0.33²⁾

4-甲氧羰基-

-2-氧代-1，2，：溶剂混合物 5，6，7，8-1)石油醚/乙酸乙酯2∶1 六氢喹啉2)石油醚/乙酸乙酯1∶1按照表XIV所给方法合成以下化合物：表XIV

例号 R¹ R² R³ R⁴ M^_ 产率(％理论值) MS 原料例号方法(

按某例号)CLXXXIX n-C₄H₉ H CN H H 48 410(40％，M⁺ CLXXXV XXXIIBCXC n-C₄H₉ H

H H 68 454(80％，M+H) CLXXXVI XXXIIB¹⁾CXCI CH₃ H COOCH₃ H H 64 402(100％，M+H) CLXXXVII XXXIIBCXCII -(CH₂)₄- COOCH₃ H H 73 442(100％，M+H) CLXXXVIII XXXIIBCXCIII CH₃ H COOH H H 96 388(80％，M+H) CLXXXVIII LXXCXCIV -(CH₂)₃- COOH H H 100 426(40％，M+H) CLXXXVIII XCII

碱：LiOHCXCV CH₃-O-CH₂ H COOH H H 40 418(80％，M+H) XCIX

用AeOH中和层析CXCVI (CH₃)₂CH H COO^-Na⁺ H Na 99 460(60％，M+H) CXLIX XCIICXCVII (CH₃)₂CH H COOH H H 62 416(100％，M+H) CXCVI 用AeOH中和层新表XIV例号 R¹ R² R³ R⁴ M^_ 产率 MS 原料例号方法(

(％理论值) 按某例号)CXCVIII n-C₄H₉ H COOCH₃ H H-Arg²) 99 618(80％，M+H) XXXII LXXVI

碱：精氨酸CXCIX n-C₄H₉ H COOCH₃ H HNEt₃ 96 545(50％，M+H) XXXII LXXVI

碱：三乙胺CIC n-C₄H₉ H COOCH₃ H H₂NEt₂ 96 517(40％ M+H) XXXII LXXVI

碱：二乙胺CC CH₃ H COOCH₃ H Na 100 424(70％，M+H) CXCVII LXXVI

碱：NaHCO¹⁾使用双倍量的浓盐酸²⁾H-Arg：

按照例XCII方法，但与1摩尔当量的NaOH一起搅拌过夜并冻干，合成以下化合物

表XV

例号 R¹⁴ 产率(％理论值) MS 原料

97％ 466(70％，M+H) CLXXX

99％ 466(100％，M+H) CLXXXI

Claims

1.通式(I)取代的联苯吡啶酮化合物及其盐的制备方法，所述通式(I)如下：

其中R¹代表C₁-C₁₀烷基，A代表一个单键，R²代表氢，R³代表C₁-C₆烷氧羰基，R⁴代表氢，R⁵代表卤素，D代表下式基团：其中R¹³代表氢或卤素，以及R¹⁴代表下式基团：其中R¹⁹代表氢；所述制备方法的特征在于：使通式(II)吡啶酮与通式(III)化合物在惰性溶剂中，在碱存在下以及如果合适在加有催化剂的条件下进行反应，

其中R¹、R²、R⁴和A的定义同上，

其中E代表卤素，以及L代表下式基团，

其中R¹³具有上述定义，以及R²⁰代表下式基团，然后，按照惯用的条件在有机溶剂和/或水中用酸除去三苯甲基，以及，如果合适，取代基R²、R³、R⁴、R⁵、R¹³和R¹⁹也按照已知的方法变化。

2.根据权利要求1的方法，其特征在于所述反应在-100～+100℃的温度下进行。

3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于所述通式(III)中的E是溴。

4.根据权利要求1的方法，其特征在于所述化合物是6-丁基-4-乙氧羰基-2-氧代-1-[(2＇-四唑-5-基-联苯-4-基)甲基]-1，2-二氢吡啶及其盐。

5.根据权利要求1的方法，其特征在于所述化合物是6-丁基-4-甲氧羰基-2-氧代-1-[(2＇-四唑-5-基-联苯-4-基)甲基]-1，2-二氢吡啶及其盐。

6.根据权利要求1的方法，其特征在于所述化合物是6-丁基-4-羧基-2-氧代-1-[(2＇-四唑-5-基-联苯-4-基)甲基]-1，2-二氢吡啶及其盐。