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CN1694708A - TGFβ的抑制剂 - Google Patents

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CN1694708A
CN1694708A CNA038249847A CN03824984A CN1694708A CN 1694708 A CN1694708 A CN 1694708A CN A038249847 A CNA038249847 A CN A038249847A CN 03824984 A CN03824984 A CN 03824984A CN 1694708 A CN1694708 A CN 1694708A
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CN
China
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alkyl
compound
aryl
independently
alkylaryl
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CNA038249847A
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J·艾克森
S·查克拉瓦蒂
S·杜加
G·麦克恩罗
A·默菲
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Original Assignee
Scios LLC
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Abstract

某些嘧啶和三唑的适当取代形式可用于治疗与增强的TGFβ活性相关的疾病。

Description

TGFβ的抑制剂
相关申请
本申请要求2003年9月10日提交的美国临时申请60/409870作为优先权。
发明领域
本发明涉及治疗与转化生长因子β(TGFβ)的活性增强相关的各种疾病的方法。更具体地说，本发明涉及用于这些方法的嘧啶和三嗪衍生物。
背景技术
转化生长因子β(TGFβ)指一总科蛋白质，包括如TGFβ1、TGFβ2和TGFβ3，它们是细胞生长和分化、胚胎和骨骼发育、胞外基质形成、造血、免疫和炎症反应的多效性调节子(Roberts和Sporn，实验药学手册，1990，95：419-59；Massague等，Ann.Rev.Cell.Biol.，1990，6：597-646)。这一总科的其它成员包括活化素、抑制素、骨形态发生蛋白、和Mullerian抑制物质。TGFβ家族的成员启动最终导致调节细胞周期、控制增殖反应、或涉及介导细胞内向外的信号发生、细胞粘附、迁移和细胞内联系的细胞外基质蛋白的基因表达的细胞内的信号发生途径。
因此，TGFβ细胞内信号发生途径的抑制剂可用于治疗纤维增殖性疾病。具体而言，纤维增殖性疾病包括与未调节的TGFβ活性和过量的纤维化相关的肾病，包括肾小球肾炎(GN)，如肾小球增殖性GN(mesangial proliferative GN)、免疫性GN和新月形GN(crescentic GN)。其它肾病包括糖尿病性肾病、肾间质纤维化、接受环胞菌素的移植患者中的肾纤维化、以及HIV相关的肾病。胶原血管疾病(collagen vascular disorders)包括渐进性全身硬化、多肌炎、硬皮症、皮肌炎、嗜酸粒细胞增多性筋膜炎、硬斑病，或其它与雷诺综合症的出现相关的疾病。由过量TGFβ活性导致的肺纤维化包括成年人的呼吸窘迫综合症、COPD、先天性肺纤维化，和通常与自身免疫疾病相关的间质肺纤维化，如全身性红斑狼疮和硬皮病，化学接触，或过敏。与纤维增殖性特征相关的另一种自身免疫性疾病是类风湿性关节炎。
纤维增殖性疾病可以与眼外科手术过程相关。这些过程包括并发增殖性玻璃体视网膜症的视网膜再粘附手术、实施了眼内晶体移植的白内障摘除，以及青光眼导液手术后的过程。
本发明的化合物是嘧啶或三唑的衍生物。PCT出版物WO01/47821描述了作为与各种炎症疾病相关的激酶活性的抑制剂的嘧啶和三唑化合物，这些疾病与本文所公开的治疗纤维增殖性疾病不同。上述PCT出版物仅描述所公开化合物治疗某些自身免疫性疾病的炎症方面的用途。此外，所描述的化合物由于嘧啶或三唑核上所要求的取代基而与本文所述的化合物不同，在其它不同中，此出版物中所述的化合物不包括苯基直接连接于嘧啶或三嗪环的苯基。
发明公开
本发明涉及治疗以TGFβ活性为特征的疾病的方法和化合物。这些疾病最主要包括纤维增殖性疾病。
已发现本发明的化合物能抑制TGFβ，从而可用于治疗由此家族因子的活性介导的各种疾病。本发明的化合物具有下式结构：
Figure A0382498400061
及其药学上可接受的盐和前体药物形式，式中：
Ar表示含有5-12个环原子的任选取代的芳族或任选取代的杂芳族部分，其中，所述杂芳族部分含有一个或多个O、S和/或N，条件是该任选取代的Ar不是以下结构的部分：
Figure A0382498400062
其中，R5是H、烷基(1-6C)、链烯基(2-6C)、炔基(2-6C)、含有5-11个环原子的芳族或杂芳族部分；
X是NR1、O或S；
R1是H、烷基(1-6C)、链烯基(2-8C)或炔基(2-8C)；
Z表示N或CR4；
R3和R4各自独立是H或非干扰取代基；
各R2独立为非干扰取代基；和
n是0、1、2、3、4或5。在一个实施例中，如果n＞2，且各R2相邻，则它们可连接形成5-7元含有1-3个杂原子的非芳环、杂芳环或芳环，其中，各杂原子可独立为O、N或S。
在优选的实施例中，Ar表示含有5-9个环原子的任选取代的芳族或杂芳族部分，其中，所述杂芳族部分含有一个或多个N；或
R1是H、烷基(1-8C)、链烯基(2-8C)或炔基(2-8C)；
或Z表示N或R4；其中，
R4是H、烷基(1-10C)、链烯基(2-10C)、或炔基(2-10C)、酰基(1-10C)、芳基、烷基芳基、芳酰基、O-芳基、O-烷基芳基、O-芳酰基、NR-芳基、NR-烷基芳基、NR-芳酰基，或前述任何基团的杂合形式、卤素、OR、NR2、SR、-SOR、-NRSOR、-NRSO2R、-SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、-OCONR2、-COOR、-SO3R、-CONR2、-SO2NR2、-CN、-CF3、或-NO2，其中各R独立为H或烷基(1-10C)或所述烷基的含卤素或杂原子的形式，它们各自可被任选地取代。优选的是，R4是H、烷基(1-10C)、OR、SR或NR2，其中R是H或烷基(1-10C)或是O-芳基；或
R3的定义与R4的定义相同，且优选的形式类似，但R3独立体现(independently embodied)；或者
各R2独立是烷基(1-8C)、链烯基(2-8C)、炔基(2-8C)、酰基(1-8C)、芳基、烷基芳基、芳酰基、O-芳基、O-烷基芳基、O-芳酰基、NR-芳基、NR-烷基芳基、NR-芳酰基，或前述任何基团的杂合形式、卤素、OR、NR2、SR、-SOR、-NRSOR、-NRSO2R、-NRSO2R2、-SO2R、-OCOR、-OSO3R、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、-OCONR2、-COOR、-SO3R、-CONR2、-SO2NR2、-CN、-CF3、或-NO2，其中各R独立为H或低级烷基(1-4C)。优选的是R2为卤素、烷基(1-6C)、OR、SR或NR2，其中R是H或低级烷基(1-4C)，更优选是卤素；或
n是0-3。
Ar所代表的芳族或杂芳族部分上的任选取代基包括烷基(1-10C)、链烯基(2-10C)、炔基(2-10C)、酰基(1-10C)、芳基、烷基芳基、芳酰基、O-芳基、O-烷基芳基、O-芳酰基、NR-芳基、NR-烷基芳基、NR-芳酰基，或前述任何基团的杂合形式、卤素、OR、NR2、SR、-SOR、-NRSOR、-NRSO2R、-SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、-OCONR2、-COOR、-SO3R、-CONR2、-SO2NR2、-CN、-CF3、和/或-NO2，其中各R独立为H或低级烷基(1-4C)。优选的取代基包括烷基、OR、NR2、O-烷基芳基和NH-烷基芳基。
通常，取代基中包含的任何烷基、链烯基、炔基、酰基或芳基自身可任选地被其它取代基取代。这些取代基的性质与针对主要取代基自身所述的那些基团类似。
本发明还涉及含有一种或多种式(1)化合物或其药学上可接受的盐或前体药物形式作为活性成分的药学组合物，以及使用这些化合物和组合物治疗纤维增殖性疾病的方法。
本发明实施方式
式(1)化合物可用于治疗以TGFβ超活性为特症的疾病。“以增强的TGFβ活性为特征”的疾病包括其中TGFβ合成受到刺激、这样TGFβ以增加量存在的疾病，或其中TGFβ潜在蛋白被不需要地激活或转化成活性TGFβ蛋白的疾病，或其中TGFβ受体被上调的疾病，或其中TGFβ蛋白与疾病位点中的细胞或胞外基质的结合增强的疾病。因此，在任一种情况下，“增强的活性”指不论何种原因导致的TGFβ的作用不当的高的任何疾病。
在本文中，“TGFβ”指包括TGFβ1、TGFβ2和TGFβ3以及该家族已知的或逐渐被本领域所熟知的成员(如抑制素、骨形态发生蛋白等)的超家族。这些家族成员中的一个或多个可能会在用本发明化合物改善或预防的各种疾病中增强。
本发明化合物
用于本发明的化合物是嘧啶或三唑的衍生物，在对应于嘧啶的2-和4-位上包含强制性取代基。通常，嘧啶核是优选的，虽然三唑核如下文所述也在本发明范围之内。这些化合物还可包含非干扰性取代基。
在本文中，“非干扰性取代基”是保持式(1)化合物抑制TGFβ活性的能力定性上完整的取代基。因此，该取代基可改变抑制的程度，但只要式(1)化合物保留抑制TGFβ活性的能力，该取代基将被归类为“非干扰性的”。
本文中，术语“烷基”、“链烯基”和“炔基”包括直链、支链或环状单价取代基，当它们未被取代时仅含有C+H。例子包括甲基、乙基、异丁基、环己基、环戊基乙基、2-丙烯基、3-丁炔基等。通常，烷基、链烯基和炔基取代基含有1-10C(烷基)或2-10C(链烯基或炔基)。优选的是，它们含有1-6C(烷基)或2-6C(链烯基或炔基)。
杂烷基、杂链烯基和杂炔基的定义与上面的定义类似，但它们可在骨架残基中含有1-3个O、S或N杂原子或它们的组合。
在本文中，“酰基”包括烷基、链烯基、炔基的定义，杂酰基包括相关的杂合形式，它们各自可通过羰基偶联于其它残基。
“芳族”部分或“芳基”部分指单环或稠合的二环部分，如苯基或萘基；“杂芳族”也指单环或稠合的二环系统，它含有一个或多个选自O、S或N的杂原子。5元环以及6元环都可包含杂原子。因此，典型的芳族/杂芳族系统包括吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、异喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基等。由于理论上可能存在互变异构体，因此，邻苯二酰亚氨基也被认为是芳族的，邻苯二酰亚氨基取代的烷基和邻苯二酰亚氨基取代的烷氧基是R3和R4的优选实施方式。此定义包括整个环系统的电子分布具有芳香性特征的任何单环或稠合的二环系统。通常，环系统含有5-12个环原子。
类似地，“芳基烷基”和“杂芳基烷基”指通过碳链(包括取代或未取代的、饱和或未饱和的碳链，通常是1-8C)或其杂合形式偶联于另一残基的芳族或杂芳族系统。这些碳链还可包含羰基，从而使得它们能提供作为酰基或杂酰基部分的取代基。
通常，取代基中包含的任何烷基、链烯基、炔基、酰基或芳基可任选地被其它取代基取代。这些取代基的性质与针对主要取代基自身所述的那些基团类似。因此，当例如R4的一个例子是烷基时，在符合化学常识且不破坏烷基自身的大小限制的情况下(例如，烷基取代的烷基或链烯基取代的烷基将简单地扩展到这些基团的碳原子数的上限)，该烷基可任选地被R4定义中的其它余下的取代基取代。但是，芳基、氨基、烷氧基等取代的烷基也将包括在本发明的范围之内。本发明化合物的特征由式(1)定义，在这些取代基不干扰该基本结构的所述生物学活性的情况下，这些取代基的性质较不重要。
R2、R3和R4中的非干扰性取代基包括但不限于烷基、链烯基、炔基、卤素、OR、NR2、SR、-SOR、-SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、-OCONR2、-RCO、-COOR、-SO2R、NRSOR、NRSO2R、-SO3R、-CONR2、-SO2NR2，其中各R独立是H或烷基(1-8C)、-CN、-CF3和NO2，等等。R3和R4还可以是H。R3和R4的优选例子是H；烷基(1-10C)或其含有杂原子的形式，各自可任选地被取代，优选(1-4C)烷基；烷氧基(1-8C)；酰基酰氨基；芳氧基、芳烷基氧基，尤其是其中芳基是邻苯二酰亚氨基；以及烷基或芳烷基胺。R2的优选实施例包括低级烷基、烷氧基以及卤素，优选卤素。本文所定义的卤素包括氟、氯、溴和碘。氟和氯是优选的。
较佳的是，R1是H或低级烷基(1-4C)，更佳的是H。
较佳的是，Ar是任选取代的苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基、吲哚基、2-嘧啶基或4-嘧啶基、哒嗪基、苯并三唑基或苯并咪唑基。更佳的是，Ar是苯基、吡啶基或嘧啶基。这些取代基各自可任选地被选自以下的基团取代：如烷基、链烯基、芳基、O-芳基、O-芳酰基、NR-芳基、N-烷基芳基、NR-芳酰基、卤素、OR、NR2、SR、-OOCR、-NROCR、RCO、-COOR、-CONR2、和/或-SO2NR2，其中各R独立是H或烷基(1-8C)，和/或被-CN、-CF3和/或NO2取代。这些定义中的烷基、链烯基、炔基和芳基部分还可进一步被类似的取代基取代。但是，任选取代的Ar不是：
式中，R5是H、烷基(1-6C)、链烯基(2-6C)、炔基(2-6C)、含有5-11个环原子的芳族或杂芳族部分，其中所述杂芳族部分含有一个或多个O、S和/或N。因此，当Ar是4-吡啶基时，该吡啶基的2位或6位不是-NHR5取代基。
Ar上优选的取代基包括烷基、链烯基、炔基、卤素、OR、SR、NR2和/或芳基氨基、芳烷基氨基(包括被一个以上芳基取代的烷基氨基)，其中R是H或烷基(1-4C)。如上所述，包括在取代基内的任何芳基或烷基自身可类似地被取代。这些取代基可占据环上所有可利用的位置，优选是1-2个位置，更优选是仅1个位置。
任何芳族部分，包括式(1)中所述的那些，尤其是苯基部分，都可包含两个取代基，当它们连在一起时，可形成5-7元碳环或杂脂族环。类似地，R4可桥接于R3，形成5-7元碳环或杂环。
式(1)化合物可以它们的药学上可接受的酸加成盐形式提供，包括无机酸如盐酸、硫酸、氢溴酸或磷酸的盐，或者有机酸如乙酸、酒石酸、琥珀酸、苯甲酸、水杨酸等的盐。如果在式(1)化合物上存在羧基部分，则该化合物还可以具有药学上可接受的阳离子的盐提供。
式(1)化合物还可以“前体药物”的形式提供，在给予个体时释放出式(1)化合物。设计前体药物是本领域周知的，并且取决于式(1)化合物中包含的取代基。例如，含有巯基的取代基可偶联到载体上，使该化合物无生物学活性，直到被内源性酶(如被靶向个体中特定的受体或位置的酶)去除。
在式(1)的任何取代基含有手性中心的任何情况下，如一些化合物确实存在的那样，式(1)化合物包括所有立体异构体形式，包括分离的立体异构体以及这些立体异构体形式的混合物。
本发明化合物的合成
可采用各种合成途径来生产本发明的化合物。通常，可使用本领域已知的反应来合成这些化合物。以下显示的反应方案1是一种有用的方法，尤其是对于含有腈取代基的实施例(当然，它也可被水解成相应的羧酸或被还原成胺)。此方案在实施例4中阐述。如图所示，在此方法以及可供选择的方法中，可获得嘧啶环被卤化的中间物，然后用芳基胺置换该卤化物。在这第一个阐述性方法中，嘧啶环在合成方案中产生，在标记为a的反应中得到化合物。化合物1、2和3都根据此方案制得。
方案1
在以下显示的用于制备大多数阐述性化合物的反应方案2中，通过使酰氨基部分环化而获得嘧啶环，同样地，用芳基酰胺置换该嘧啶环生的卤素基团，从而在步骤b中获得本发明的化合物。如接着的步骤b1、b2和b3所示，还可在所产生的本发明化合物上进行进一步的取代。表1中的化合物9、10、12、15、17、18、19、21-26、31-40、57、58、61、64、65、67和69-73是根据此一般方案制得的。
方案2
Figure A0382498400122
以下显示的反应方案3和4提供合成嘧啶核以及进一步取代的其它途径。根据方案3所述的一般方法制备化合物14，根据方案4中所述的一般方法制备化合物7和11。
方案3
Figure A0382498400131
方案4
方案5
此方案通常用于合成表1中的化合物61、64、69、71和72。
方案6
Figure A0382498400141
此方案通常用于合成表1中的化合物18、37、38、39、67和73。
方案7
Figure A0382498400142
此方案通常可用于制备甲氧基嘧啶。例如，此方案可用于合成表1中的化合物61、64、69、71、72、74-81、83-106、109、111和112。
方案8
注：“cat”＝催化剂，“aq”＝水溶液(下文同)
此方案通常可用于制备异丙基嘧啶。此方案通常可用于合成表1中的化合物113、115、116、121、124-129和139。
方案9
此方案可用于制备环丙基嘧啶。例如，它可用于合成表1中的化合物117-119、122和130-134。
方案10
Figure A0382498400171
此方案通常可用于制备环丁基嘧啶。例如，它可用于合成表1中的化合物136-138。
方案11
Figure A0382498400172
此方案通常用于合成表1中的化合物135。
方案12
Figure A0382498400181
此方案通常用于合成表1中的化合物107、108和110。
方案13a
Figure A0382498400182
方案13b
方案13a和13b通常可用于制备苄氧基嘧啶。例如，方案13a可用于合成化合物148-152、157和158。方案13b可用于合成化合物140-147和153-156。
方案14
此方案通常可用于合成叔丁基嘧啶。例如，此方案可用于合成表1中的化合物159和160。
给药和应用
本发明化合物可用于治疗与纤维增殖相关的疾病。因此，式(1)化合物或它们的药学上可接受的盐或前体药物可用于制备预防或治疗哺乳动物(包括人)的以TGFβ过多活性为特征的疾病用的药剂。
可利用TGFβ抑制活性来治疗纤维增殖性疾病、胶原血管疾病、与纤维增殖病症相关的眼部疾病，排出过量的瘢疤形成(scarring)，治疗神经疾病和其它靶向TGFβ抑制剂的疾病，以及预防引起和伴随着冠状动脉血管成形术后产生的再狭窄的过量瘢疤形成、梗死和渐进性心力衰竭后出现的心脏纤维化，以及预防高血压性血管病变、和包括外科手术伤口和创伤性破口在内的伤口愈合过程中的疤痕疙瘩形成或肥大性疤痕。
以TGFβ生产为特征的神经学疾病包括创伤和细胞低氧损伤后的CNS损伤、阿尔茨海默氏病和帕金森综合症。
作为潜在的TGFβ抑制剂的临床目标的其它疾病包括骨髓纤维变性、由放疗引起的组织变厚、鼻息肉病、息肉手术、肝硬化和骨质疏松症。
受益于TGFβ抑制的疾病包括心血管疾病，如充血性心力衰竭、膨胀性心肌病、心肌炎，或与动脉硬化、血管重建术相关的血管狭窄，或外科手术切口或机械损伤；与纤维化和/或硬化相关的肾病，包括所有原因导致的肾小球肾炎、糖尿病性肾病，以及所有原因导致的肾间质纤维化，包括高血压、药物(如环胞菌素)暴露导致的并发症，HIV相关的肾病、移植性肾病、慢性输尿管阻塞；与过量结疤和渐进性硬化相关的肝病，包括各种原因导致的肝硬化、胆管疾病，以及归因于感染(如肝炎病毒或寄生虫)的肝功能紊乱；与肺纤维化相关的、导致气体交换损失或有效吸入或呼出肺中气体的能力丧失的综合症，包括成年人的呼吸窘迫综合症、先天性肺纤维化，或由于感染或毒性剂(如吸烟、化学物质、过敏原)或自身免疫性疾病导致的肺纤维化；各种慢性或持续性胶原血管疾病，包括渐进性全身硬化、多肌炎、硬皮病、皮肌炎、筋膜炎或雷诺综合症，或关节炎如类风湿性关节炎；与纤维增殖性状态相关的眼部疾病，包括任何原因导致的增殖性玻璃体视网膜症、或与眼外科手术如视网膜再粘附、白内障摘除或任何形式的导液过程(drainage procedure)相关的纤维化；在创伤或外科手术的伤口愈合过程中皮肤中过量的或肥大的疤块的形成；与慢性炎症相关的胃肠道疾病，如局限性回肠炎或溃疡性结肠炎，或创伤或外科手术伤口引起的粘附形成，息肉病或息肉外科手术后的状态；与子宫内膜异位、卵巢疾病、腹膜透析或外科手术伤口相关的腹膜的长期结疤；以TGFβ生产为特征或对TGFβ的敏感性增加的神经疾病，包括创伤后或细胞低氧损伤后的状态、阿尔茨海默氏病和帕金森综合症；涉及足以阻止运动或产生疼痛的疤块的关节疾病，疤块机械或外科手术损伤后的状态、骨关节炎和风湿性关节炎；癌症。
TGFβ对免疫和炎症系统的调节(Wahl等，Immunol.Today(1989)10：258-61)包括刺激白细胞的募集、细胞因子的生产以及淋巴细胞效应子的功能，和抑制T细胞亚类增殖、B细胞增殖、抗体形成和单核细胞呼吸性爆发(monocytic respiratory burst)。TGFβ是胞外基质蛋白过量生产的刺激子，包括粘连蛋白和胶原蛋白。它还抑制降解这些蛋白质的酶的生产。它的净效应是纤维组织的积累，而这正是纤维增殖性疾病的特点。
TGFβ作为同型二聚体是活性的，但它在细胞中以成熟的同型二聚体和原区域(proregion)的灭活潜在复合物(称为潜在相关蛋白，LAP)的形式合成和分泌。这些蛋白质通过非共价相互作用相互结合(Lyons和Moses，Eur.J.Biochem.(1990)187：467)。LAP通常通过二硫键连接于分离的基因产物，称为潜在TGFβ结合蛋白或LTBP’s。这些潜在形式为成熟细胞因子提供稳定性，并为使其靶向胞外基质和细胞表面提供工具(Lawrence，Eur.Cytokine Network(1996)7：363-74)。该潜在复合物的激活出现在它从细胞中分泌出来之后，且据信这种激活源于蛋白酶(如纤溶酶)对LAP的作用(Munger等，Kidney Intl.(1997)51：1376-82)，血小板反应蛋白-1结合(Crawford等，Cell(1998)93：1159-70)，以及结合于整联蛋白v6(Munger等，Cell(1999)319-28)。
除了αvβ外，还有各种细胞表面蛋白/受体，它们转导由活性TGFβ配体与其受体的结合引发的信号。这些蛋白/受体包括I、II、III、IV和V型。IV型仅存在于脑下垂体中，而其它到处存在。三种同工型对I型和II型受体的结合亲合力不同，这样，与结合TGFβ2相比，这两种受体能更紧密地结合TGFβ1和TGFβ3(Massague，Cell(1992)69：1067-70)。
与III型受体(β聚糖)相反，IV型受体或内溶蛋白(endoglin)具有类似的同工型结合曲线，它同样好地与所有三种同工型结合(Wang等，Cell(1991)67：797-805；Lopez-Casillas，Cell(1991)67：785-95)。V型受体与IGFBP-3结合，并被认为具有与I型和II型受体类似的活性激酶结构域。I型和II型受体的克隆证明了细胞质丝氨酸/苏氨酸激酶结构域的存在(Wrana等，Cell(1992)71：1003-14；Lin等，Cell(1992)68：775-85；Ibid.，71：1069；Massague，Cell(1992)69：1067-70)。TGFβ配体与II型受体的胞外结构域的结合启动了TGFβ信号发生途径(Massague，Ann.Rev.Biochem.(1998)67：752-91)。然后，结合的受体召集I型受体进入多聚体膜复合物中，之后该组成型活性II型受体激酶磷酸化，并激活I型受体激酶。I型受体激酶的功能是将受体相关的共转录因子smad-2/3磷酸化，从而将其释放到细胞质中，再那它与smad-4结合。这种smad复合物转移到核中，与DNA-结合辅因子(如Fast-1)结合，结合到特定基因的增强子区域，并激活转录。这些基因的表达导致控制增殖性反应的细胞周期调节子或介导细胞信号传入传出、细胞粘附、迁移和胞内通信的胞外基质蛋白的合成。
用于本发明的化合物以及它们的相关化合物的给药方式和制剂将取决于疾病的性质、疾病的严重程度、带治疗的特定个体、以及医师的判断；制剂将取决于给药的方式。由于本发明的化合物都是小的分子，因此，可通过使它们与合适的药学赋形剂混合以提供片剂、胶囊、糖浆等而方便地通过口服给予。口服的合适制剂还可包含次要的组分，如缓冲剂、增香剂等。通常，制剂中活性成分的量将占总制剂的5-95％，但可根据载体而存在大的变化。合适的载体包括蔗糖、果胶、硬脂酸镁、乳糖、花生油、橄榄油、水等。
还可通过栓剂或其它透粘膜手段给予用于本发明的化合物。通常，这类制剂将包含促进化合物透过粘膜的赋形剂，如药学上可接受的去污剂。
还可局部给予这些化合物，用于治疗局部疾病，如牛皮癣，或者这些化合物可存在于打算用于渗透皮肤的制剂中。这些制剂包括洗剂、霜剂、药膏等，可采用已知的方法配制它们。
还可通过注射给予这些化合物，包括静脉内、肌肉内、皮下或腹膜内注射。用于这些用途的典型制剂是等张载体如Hank溶液或Ringer溶液中的液体制剂。
其它制剂包括鼻喷雾剂、脂质体制剂、缓释制剂等，如本领域周知的。可使用任何合适的制剂。本领域已知的制剂的概要可参见 Remington’s Pharmaceutical Sciences，最新版，Mack Publishing Company，Easton，P.A.。参考此手册是本领域的常规做法。
本发明化合物的剂量将依赖于各种因素，这些因素也因人而异。但是，据认为，通常，日口服剂量为0.001-100mg/kg总体重，优选0.01-50mg/kg总体重，更优选约0.01-10mg/kg总体重。但是，剂量方案将根据所治疗的病症和医师的判断而有所变化。
应注意，式(1)化合物可以单个的活性成分给予，或者作为此结构式的几个实施例的混合物给予。本发明的混合物可用作单治疗剂，或者可与其它治疗剂组合。可用来与这些化合物组合的药物包括天然或合成的皮质类固醇，尤其是强的松及其衍生物；靶向免疫系统的细胞的单克隆抗体；靶向免疫或非免疫细胞因子的抗体或可溶性受体或受体融合蛋白；以及细胞分离、蛋白质合成或mRNA转录或翻译的小分子抑制剂；或免疫细胞分化或激活的抑制剂。
如上所述，虽然本发明的化合物可用于人类，但是它们也可用于兽类，用于治疗动物对象。
下述实施例为阐述性的，而非限制本发明。
                         实施例1
     [2-(3-氯苯基)-嘧啶-4-基]吡啶-4-胺的合成
A.
Figure A0382498400241
在20分钟内将三甲基铝(10.9mL，在己烷中的2M溶液，21.8mmol)溶液滴加到剧烈搅拌着的(经研棒研磨的)氯化铵(1.17g、21.8mmol)在无水甲苯(7nl)中的冷悬浮液(0℃)。加入时冒泡。在室温搅拌混合物15分钟。在10分钟内将3-氯苄腈(1.0g，7.2mmol)的无水甲苯(5mL)溶液滴加到此溶液中。将此溶液加热到80℃ 12小时，冷却，缓慢转移到剧烈搅拌的硅胶(30g)在氯仿(100mL)中的浆料中。在室温下搅拌该浆料10分钟，然后过滤。用甲醇洗涤所得滤饼(3×100mL)，蒸干滤液，得到白色固体，将该固体溶解在10％HCl水溶液(100mL)和乙醚(50mL)中。摇动该溶液，弃去有机层。用饱和的NaOH水溶液将水层碱化到pH为14，用氯仿抽提(3×100mL)。在硫酸钠上干燥有机抽提物，蒸发得到固化的黄色油状物(813mg，72％)。EIMS：154 M+。
或者，可使用二(三甲基甲硅烷基)胺化锂制备类似的中间物：
Figure A0382498400242
将正丁基锂(2M，在己烷中，119mL，0.3mmol)滴加到搅拌着的1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(63mL，0.3mmol)在无水乙醚的0℃溶液中。形成白色的悬浮液，5分钟内将2-氟-5-氯苄腈(21.0g，0.14mmol)加到该悬浮液中。使所得的橙色混合物温热到室温，搅拌2小时。将混合物冷却到0℃，加入3M HCl(水溶液)(240mL)猝灭反应。加入水(600mL)前搅拌混合物0.5小时。弃去紫色的有机层，用饱和的NaOH(水溶液)将水层碱化成pH为14。用CHCl3抽提水层(5×100mL)，在Na2SO4上干燥有机层。蒸发，得到所需产物，为黄色固体(16.2g，73％产率)。
B.
1分钟内将丙炔酸乙酯(983mL，9.70mmol)滴加到3-氯苄脒(1g，6.47mmol)的无水乙醇(20mL)溶液中。将溶液加热到60℃，在1小时内滴入氢氧化钾(640mg，9.70mmol)的无水乙醇(15ml)溶液。一旦加入，在80℃加热混合物24小时，然后冷却，蒸干。将残留物溶解在水中，用10％HCl水溶液酸化该溶液至pH为4，之后形成白色沉淀，滤出该沉淀物，真空干燥(742mg，56％)。
C.
将粗的2-(3-氯苯基)-嘧啶-4-酮(197mg，0.9mmol)在磷酰氯(5mL)中的悬浮液加热回流0.5小时，然后冷却和蒸干。色谱法(CHCl3)纯化残留物，得到所需的产物，为白色固体(191mg，89％产率)。EIMS：225M+。
D.
室温下氮气中，将Pd2(dba)3(4mg，4.4μmol)加到搅拌着的氯嘧啶(20mg，88.9μmol)在无水二噁烷(1mL)中的溶液中，然后加入rac-BINAP(4mg，6.6μmol)。将4-氨基吡啶(28mg，0.293mmol)的无水二噁烷(1mL)溶液滴加到此紫色溶液中，接着加入叔丁氧钠(29mg，0.293mmol)。将褐色混合物加热到80℃12小时，然后冷却，用硅藻土塞过滤，以甲醇为洗脱液。蒸发掉滤液，采用制备性HPLC纯化残留物，得到作为三氟乙酸酯的盐的产物(4.7mg，17％(。ESMS：282M+。
                         实施例2
采用下述方法制备化合物31，且下述方法通常也适用于表1中的化合物9、10、12、15、17、18、18、21-26、32-40、57、58、61、64、65、67和69-73的制备。
甲醚的去甲基化
A.
将碘化锂(4g)加到搅拌着的2-(2-氟-5-氯苯基)-4-(3’-甲基-4-氨基吡啶-4-基)-5-甲氧基嘧啶(596mg，1.73mmol)的无水吡啶(50mL)室温溶液中。将该混合物加热到130℃，总共3天。蒸发该混合物，采用制备性HPLC纯化残留物，得到作为三氟乙酸酯的盐的产物，为奶酪状固体(400mg，70％得率)。ESMS：331 MH+。
羟基基团的烷基化
B.
Figure A0382498400262
将细磨的K2CO3(42mg，0.30mmol)加到搅拌着的2-(2-氟-5-氯苯基)-4-(3’-甲基-4-氨基吡啶-4-基)-5-羟基嘧啶(50mg，0.15mmol)的无水DMF(5mL)的室温溶液中，接着加入2-碘丙烷(31mg，0.18mmol)。将溶液加热到50℃12小时，然后蒸发。采用径向色谱法(5％MeOH在CHCl3中)纯化残留物，得到游离碱，然后用HCl(g)/Et2O将该碱转化HCl盐。冻干，得到所需的产物，为白色固体(34mg，55％得率)。ESMS：373MH+。
                         实施例3
                 氰基取代的化合物的合成
采用下述方法合成化合物1、2和3。
A.
Figure A0382498400271
将二甲胺的THF溶液(2M，3.5mL，7.0mmol)加到搅拌着的2-[二(甲硫基)亚甲基]丙二腈(1g，5.9mmol)在无水二噁烷的室温溶液中。室温搅拌混合物12小时，然后蒸干，得到固化的黄色油状物(1.01g粗产物)。此物质足够纯，可在接着的反应中使用。EIMS：167M+。
将2-氟苯甲酰胺(817mg，5.9mmol)加到搅拌着的粗的2-[二(甲硫基)亚甲基]丙二腈在无水DMF(30mL)和无水甲苯(30mL)的室温溶液中。分批加入氢化钠(在矿物油中的60％悬液，470mg，11.7mmol)。室温搅拌混合物12小时，然后将其倒入冰冷的水中，用1M HCl水溶液酸化至pH为4-5。分离两层，用EtOAc抽提水层(3×50mL)。用盐水洗涤合并的有机抽提物，然后在MgSO4上干燥。蒸干，得到橙色油状物。将该油状物溶解在无水甲醇(60mL)，加热回流12小时，然后蒸干。色谱法纯化所产生的橙色固体(1∶1的CHCl3∶EtOAc)，得到纯的产物，为淡黄色固体(629mg，3步的得率为42％)。EIMS：261M+。
C.
将N，N-二甲基苯胺(235mg，1.9mmol)加到2-(2-氟苯基)-5-氰基-6-二甲基氨基-嘧啶-4-酮(500mg，1.9mmol)的磷酰氯(20mL)悬浮液中。使固体溶解，加热回流溶液4小时，然后冷却、蒸干。色谱法(1∶1的CHCl3∶EtOAc)纯化褐色的残留物，得到所需的产物，为奶酪状固体(226mg，43)。EIMS：276 M+。
D.
将4-氨基吡啶(152mg，1.6mmol)和三乙胺(82mg，0.8mmol)加到搅拌着的2-(2-氟苯基)-4-氯-5-氰基-6-二甲基氨基嘧啶(223mg，0.8mmol)的无水DMF(4mL)室温溶液中。加热回流溶液12小时，然后冷却、蒸干。在CHCl3(30mL)和1N NaOH水溶液(30mL)中摇动残留物。分离出各层，进一步用CHCl3抽提水层(3×30mL)。在MgSO4上干燥合并的有机抽提物，蒸干得到褐色油状固体。色谱法纯化(10％MeOH在CHCl3中)，得到所需的游离碱，用HCl/Et2O将其转化成HCl盐，后者为白色固体(46mg，17％得率)。EIMS，334 M+。
                           实施例4
                        化合物48的合成
氮气下将二噁烷(10mL)、4-溴吡啶盐酸(4.7g，24.3mmol)、2-氯-4-氨基-5-甲基嘧啶(2.0g，16.2mmol，Toronto Research)、叔丁氧钠(4.6g，48.6mmol)、BINAP(760mg，1.21mmol)和乙酸钯(III)(181mg，0.81mmol)装到烘箱干燥过的封管中。将该管放到90℃的油浴中，加热18小时。然后使反应混合物冷却到室温，用二氯甲烷(10mL)稀释，用硅藻土过滤，浓缩。采用硅胶柱色谱法纯化所得粗产物(5％MeOH-DCM)，得到500mg(15％)所需产物。LCMS：221MH+。
氮气下将乙腈(3mL)、水(1mL)、2-氯-4-(4-吡啶基氨基)-嘧啶(46mg，0.20mmol)、3-氟苯基硼酸(85mg，0.612mmol)、碳酸钾(112mg，0.81mmol)和Pd(PPh3)4(14mg，0.02mmol)装到烘箱干燥过的封管中。将该管放到90℃的油浴中，加热18小时。然后使反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯(10mL)稀释，用硅藻土过滤，浓缩。采用制备性TLC(3％MeOH-DCM)纯化所得粗产物，得到25mg(52％)所需产物。LCMS：281 MH+。
                           实施例5
                         化合物63的合成
此方法通常用于合成表1中的化合物62、63、66和68。
将NIS(5.5g，24mmol)一次加到嘧啶酮(3.65g，16mmol)的无水氯仿溶液中，将该反应混合物加热到60℃过夜。将反应混合物冷却到室温，使其在氯仿和水中分配。合并有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，采用快速柱色谱法纯化残留物，得到所需的产物(4.82g，84％得率)，为奶酪状着色固体。ESMS：350(M+)。
回流情况下搅拌嘧啶(2g，5.71mmol)的含有2滴DMF的SOCl2(5ml)悬浮液5小时。然后将溶液冷却到室温，减压下浓缩，得到固体，将该固体溶解在无水二氯甲烷中。将该溶液冷却到0℃，加热冰，接着加入饱和NaHCO3。分离出有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空蒸干，得到粗的白色固体，该固体无需进一步纯化。ESMS：368(M+)。
将Pd2(dba)3(85mg，0.07mmol)加到上述氯化亚胺(500mg，1.42mmol)的二噁烷(5ml)悬浮液中，接着加入BINAP(66mg，0.11mmol)、4-氨基-3-甲基吡啶(230mg，2.13mmol)和NaOtBu(273mg，2.84mmol)。90℃加热该反应混合物15小时。将反应混合物冷却到室温，用硅藻土过滤，用快速柱色谱法纯化所得的物质，得到奶酪状着色固体(152mg，24％得率)。ESMS：440(M+)。
                            实施例6
                         化合物80的制备
3的制备：
N2下将氯代亚胺化合物1(5g，18.3mmol，1当量)、Pd2(dba)3(670mg，0.7mmol，0.04当量)和BINAP(684mg，1.1mmol，0.06当量)悬浮在二噁烷(280mL)中。以中等速度加入胺2(3.07g，20.2mmol，1.1当量)的二噁烷(90mL)溶液/悬浮液，接着加入Cs2CO3(11.9g，36.5mmol，2当量)。然后在N2中将混合物加热到95℃18小时。然后用硅藻土过滤该温热的反应混合物，用乙酸乙酯(100mL)洗涤该硅藻土片，然后真空浓缩滤液到约100mL体积(不干燥)。过滤悬浮液，用乙酸乙酯洗涤固体，真空干燥。获得产物3，为奶酪状固体，4.92g，69％得率，纯的产物。
4的制备：
将酯3(1.6g，4.1mmol)、NaOH(1.5-1.8当量，0.3g，7.5mmol)、水(5mL)和二噁烷(50mL)的悬浮液加到65℃0.5小时。将反应物冷却到室温，加入1MHCl，直到pH为4。过滤悬浮液，用水洗涤。40℃真空干燥产物4过夜，1.1g，71％产率(奶酪状固体)。
5的制备(化合物80)：
N2下，在75℃加热酸4(1g，2.67mmol)和CDI(0.865mg，5.33mmol，2.0当量)的无水DMF(20mL)悬浮液0.5-2小时。将反应物冷却到室温，加入环丙胺(0.3mL，4.1mmol，1.5当量)和三乙胺(0.4ml，2.67mmol)。搅拌反应物18小时。然后过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤固体。获得纯的产物，为白色固体，0.71g，65％得率。
                               实施例7
                          化合物123的制备
Figure A0382498400311
-20℃，将正丁基锂(2.5M己烷，48mL，120mmol)滴加到二异丙胺(15.4ml，110mmol)的30ml四氢呋喃(anh.)溶液中。0℃搅拌该溶液40分钟。然后将混合物冷却到-78℃，滴加入异戊酸乙酯(13.0g，100mmol)。在-78℃搅拌反应混合物30分钟。然后加入甲酸乙酯(7.41g，100mmol)，将反应混合物温热到室温，同时搅拌1小时。将5-氯-2-氟苄脒(17.0g，100mmol)溶解在四氢呋喃(40ml)中，并在10分钟内将其加到反应混合物中，接着回流18小时。真空下除去溶剂，将残留物悬浮在氯仿(150mg)和水(150ml)中。分离出碱性水相，过滤，除去一些沉淀物。用冰冷的乙酸将滤液酸化至pH为5，然后用乙酸乙酯抽提(2×250ml)，用饱和的氯化钠洗涤合并的抽提物，用硫酸钠(无水)干燥，除去溶剂，得到3.43g产物。
将2-(5-氯-2-氟苯基)-5-异丙基嘧啶-4-酮(3.43g，12.86mmol)悬浮在亚硫酰氯(15ml，205mmol)中，加入3滴DMF。将该混合物加热到80℃30分钟，真空除去过量的亚硫酰氯。用冰(50mL)和氯仿(50mL)处理残留物。将产物抽提到氯仿层中，用10％碳酸钠(冷)洗涤氯仿层，用硫酸钠(anh.)干燥该氯仿层。除去溶剂，得到3.32g产物。
在8毫升二噁烷(and)中混合BINAP(233mg，0.375mmol)和乙酸钯(II)(56.1mg，0.25mmol)，加热5分钟，接着加入2-(5-氯-2-氟苯基)-4-氯-5-异丙基嘧啶(1.42g，5mmol)、4-氨基-3-吡啶羧酸甲酯(912mg，6mmol)和碳酸铯(2.28g，7.0mmol)。将该混合物加热至90℃过夜。真空下除去二噁烷，用乙酸乙酯(20mL)研磨固体残留物，过滤，得到767mg产物，该产物含有碳酸铯，不需进一步产物即可在下一步中直接使用。
将该酯(630mg，1.57mmol)悬浮在10nl甲醇中，用4毫升2.0M NaOH水溶液处理。回流混合物30分钟，然后使反应混合物冷却，真空蒸干，除去甲醇。用6M HCl酸化反应溶液(pH5)，过滤，得道产物，180mg。
将该酸(193mg，0.5mmol)悬浮在DMF(anh.6ml)，用羰基二咪唑(162mg，1.0mmol)处理，加热到60℃2小时。加入环丙胺(114mg，2.0mmol)，室温下搅拌过夜该溶液。过滤混合物，将滤液HPLC纯化。分离得到34mg产物。
                             实施例8
                          化合物112的制备
Figure A0382498400332
7的制备：
将2.2g(7.0mmol)碳酸铯、0.056g(0.25mmol)Pd(Ac)2、0.233g(0.44mmol)BINAP和912g(6.0mmol)4-氨基-3-甲酯吡啶加到1.42g(5.0mmol)的(6)中。加入10ml无水1-4-二噁烷，加热混合物到90℃过夜。减压除去二噁烷，用乙酸乙酯洗涤所得物质。
8的制备：
将0.35g(1.24mmol)的(7)加到8毫升甲醇和3毫升1M的NaOH溶液中。加热混合物到70℃2小时，然后冷却，用1M HCl酸化至pH为5。真空过滤收集产物，用少量水洗涤，真空烘箱中干燥。
9的制备：
向0.223g(0.589mmol)的8加入0.19g(0.18mmol)的N，N’-羰基二咪唑中。用4毫升无水DMF处理该混合物，并加热到70℃2小时。将反应物冷却到室温，加入0.168g(2.9mmol)的环丙胺，室温搅拌反应物过夜。然后过滤反应物，采用制备性HPLC纯化。
                          实施例9
                      化合物136的制备
Figure A0382498400341
10的制备：
在0℃搅拌环丁基甲醇(25g，0.290mmol)和甲磺酰氯(3.25g，0.290mmol)的混合物，同时在2.5小时内滴加入吡啶。将反应混合物保持在0℃过夜，然后将其与150ml冰冷的10％HCl混合。用乙醚抽提该混合物(3×125mL)。用水洗涤混合的抽提物(2×20mL)，接着用饱和的碳酸氢钠(30mL)。用无水硫酸钠干燥抽提物，减压除去溶剂，得到35.58g产物。
11的制备：
将甲磺酸环丁基甲酯(35.38g，0.215mmol)溶解到250毫升80％乙醇/水中，并用氰化钾(25.25g，0.388，1.8当量)处理，过夜回流反应混合物。将反应混合物倒入200毫升水中，用乙醚抽提(2×100ml)，然后用饱和的氯化钠(～50ml)洗涤。用硫酸钠(anh.)干燥醚。使该暗褐色溶液通过florisil(～10cm I.D.×15cm)两次，除去褐色物质。除去溶剂，得到粗产物，通过真空蒸馏进-步纯化该产物，得到9.5g产物。
12的制备：
搅拌氢氧化钠(40g)在50毫升水中的冰冷浴，同时缓慢加入30％过氧化氢溶液(50毫升)，维持冷的温度。缓慢加入环丁基乙腈(9.5g，0.10mmol)，搅拌溶液30分钟，然后加热回流2天。冷却反应混合物，用50毫升氯仿抽提，除去未反应的腈。用浓HCl酸化水层至pH为2，用氯仿抽提冷的混合物(3×150ml)。用硫酸镁(anh.)干燥氯仿抽提物。蒸干溶剂，得到8.63g产物。
13的制备：
将环丁基乙酸(8.63g，75.6mmol)溶解在含有2滴二甲基甲酰胺的二氯甲烷中，室温下30分钟内滴加草酰氯(45ml，2M二氯甲烷)。室温搅拌反应混合物3小时，然后除去溶剂，得到8.6g产物。
14的制备：
将环丁基乙酰氯(8.6g，64.8mmol)滴加到搅拌着的吡啶(10.48ml，129.6mmol)在甲醇(105ml)中的溶液中。室温下过夜搅拌该溶液。真空除去大多数过量的甲醇。将溶液倒到150毫升水上，用乙醚抽提(3×125ml)。用25毫升10％HCl、水(25ml)和饱和的碳酸氢钠(25ml)、水(25ml)、饱和氯化钠(25ml)洗涤合并的抽提物。在无水硫酸钠上干燥醚，除去溶剂，得到5.90产物。
15的制备：
-20℃，将正丁基锂(2.5M己烷，22ml，55.23mmol)滴加到二异丙胺(7.15ml，50.63mmol)在20毫升无水四氢呋喃溶液中。0℃搅拌该溶液40分钟，冷却该反应混合物到-78℃，滴加入环丁基乙酸甲酯(5.9g，46.03mmol)，-78℃搅拌反应混合物30分钟。加入甲酸乙酯(3.71ml，46.03mmol)，将反应混合物温热到-10℃1小时，然后温热到室温1小时。将5-氯-2-氟苄脒(7.94g，46.03mmol)溶解在20毫升四氢呋喃中，在10分钟内将此溶液加到上述反应混合物中，然后回流过夜。真空除去大多数的四氢呋喃，在200毫升水中获取残留物。用乙醚洗涤水溶液(2×75ml)，除去暗色。用冰冷的乙酸酸化水相，将其pH调为5。产物从此溶液中沉淀。滤出固体，用水洗涤，真空干燥，得到3.77g产物(29％得率)。
16的制备：
将2-(5-氯-2-氟)-5-环丁基嘧啶-4-酮(3.75g，13.5mmol)悬浮在亚硫酰氯(15ml，205mmol)中，加入2滴二甲基甲酰胺，加热该混合物到80℃30分钟。此时起始物质完全溶解。真空除去过量的亚硫酰氯，将残留物倒到冰水上，用氯仿抽提，用10％碳酸钠洗涤氯仿层，用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，得到3.98g产物(99％)。
17的制备：
在二噁烷中混合2-(5-氯-2-氟)-4-氯-5-环丁基嘧啶(1.48g，5mmol)、碳酸铯(2.28g，7mmol)乙酸钯(II)(56.1mg，0.25mmol)、BINAP(233mg，0.375mmol)和4-氨基吡啶-3-羧酸甲酯(912mg，6mmol)，并加热到80℃过夜。真空除去溶剂，用乙酸乙酯研磨残留物，滤出固体，用乙酸乙酯洗涤，得到4.20g固体，估计含有1.92g产物，余下的为碳酸铯。不需进一步纯化即可使用此物质。
18的制备：
将VIII(4.20g，估计含有1.92g起始物质+碳酸铯)悬浮在10毫升甲醇和10毫升1M氢氧化钠中。回流溶液1小时，然后冷却该混合物，真空除去甲醇，用1M HCl酸化水溶液至pH为4，滤出固体，用水洗涤，真空烘箱中干燥后得到1.30g产物。
19的制备：
将IX(130mg，0.326mmol)悬浮在二甲基甲酰胺(8ml)中。将Pybop(254mg，0.489mmol)、三乙胺(49ml，0.359mmol)和2M甲胺/THF(815ml，1.63mmol)加到前述溶液中，室温搅拌反应物3小时。用0.45微米滤纸过滤反应混合物，然后进行HPLC纯化，得到61mg产物。
                           实施例10
                       化合物135的制备
20的制备：
用己烷洗涤固体金属钠片(2.11g，92.0mmol)，将其切成较小的块。除去己烷，0℃将钠块加到搅拌着的N，N-二甲基甘氨酸甲酯(10.78g，92.0mmol，在无水乙醚(80ml)中)溶液中。将甲酸乙酯(7.4ml，92.0mmol)滴加到此溶液中，室温搅拌该反应物3小时。该反应溶液变成奶酪状黄色粘稠物。将溶解在100毫升200标准强度的乙醇中的5-氯-2-氟苄脒(15.9g，92.0mmol)加到此混合物中，将所得混合物注入反应烧瓶中，温和回流过夜。然后减压下除去溶剂，在氯仿中获取浆液，用水抽提。将水层pH调节为7，用氯仿抽提。用硫酸镁干燥合并的有机溶剂，浓缩。然后用20％乙酸乙酯己烷洗涤粗产物。产生4.3g产物，得率17.5％。
21的制备：
用磷酰氯(2ml，15.7mmol)处理2-(5-氯-2-氟苄基)-5-环丙基-吡啶酮(0.46g，1.61mmol)，回流2小时。减压除去溶剂，将产物抽提到氯仿中，用碳酸氢钠和冰的饱和溶液洗涤。用硫酸镁干燥有机溶剂，浓缩。反应产物0.43g的产物，95％得率。
22的制备：
将亚氨酰氯(21)(0.43g，1.5mmol)溶解在5毫升无水1，4-二噁烷中。将乙酸钯(0.018g，0.080mmol)、BINAP(0.075g，0.121mmol)和碳酸铯(0.786g，2.41mmol)一次加入5(0.29g，1.9mmol)中。回流反应物3小时，冷却，蒸干二噁烷。用乙酸乙酯洗涤粗产物。粗产物中有碳酸铯残留。没有计算得率。
23的制备：
将15毫升甲醇和3毫升1M NaOH溶液加到(22)中。将混合物加热到70℃2小时，冷却，然后用1M HCl酸化至pH为4。真空过滤收集产物，用少量水洗涤，真空烘箱中干燥。从亚氨酰氯(21)得到0.064g(10.3％)的总得率。
24的制备：
将N，N’-羰基二咪唑(0.054g，0.330mmol)加到23(0.064g，0.166mmol)中。用5毫升无水DMF处理该混合物，加热到70℃2小时。冷却反应物到室温，加入0.249ml(0.498mmol)甲胺，室温搅拌反应物过夜。然后过滤反应物，用制备性HPLC纯化。得到0.0152g物质，22.7％得率。
                           实施例11
                       化合物108的制备
Figure A0382498400391
25的制备：
将Pd(OAc)2(24.1mg，0.107mmol，0.05当量)、BINAP(100mg，0.162mmol，0.075当量)、Cs2CO3(1054mg，3.23mmol，1.5当量)加到4-氨基-3-硝基吡啶(300mg，2.15mmol，1当量)的无水1，4-二噁烷(25ml)溶液中，接着加入704毫克2-氟-5-氯苄脒1。搅拌反应溶液，氮气保护中90℃加热30天。将反应混合物冷却到室温，用Celite过滤。真空除去溶剂，得到褐色残留物25(42％得率)，采用硅胶柱色谱法纯化，用MeOH/DCM(10/90)洗脱。
26的制备：
将Pd/C(10％wt)加到25(400mg，1.06mmol)在新鲜甲醇(20ml)中的溶液中。排空反应系统，在1atm压力下充入氢气20小时。过滤除去催化剂，蒸干滤液，得到粗26(39％得率)。采用柱色谱法在硅胶上纯化该粗产物(MeOH/DCM，5/95)。
27的制备：
将72mg的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(carbodimide)(72.2mg，0.377mmol，1.3当量)加到26(100mg，0.29mmol，1当量)的新鲜DCM(10ml)溶液中，接着加入乙酸(13.3mg，0.29mmol，1当量)。室温搅拌反应溶液8小时。真空除去溶剂，得到27(99％得率)。
                             实施例12
                         化合物150的制备
将5-甲氧基-4-氯嘧啶1(853mg，1.8mmol)和AlCl3(5g，21.9mmol，12当量)在二氯甲烷(50mL)中的悬浮液加热回流48小时，然后将其倒入1N HCl(50mL)溶液中。用CH2Cl2抽提混合物(5×100mL)，在Na2SO4上干燥抽提物。蒸发溶剂，接着采用色谱法纯化(0-10％MeOH在CH2Cl2中)，得到产物28，为白色固体(772mg，95％)。
将5-羟基-4-氯嘧啶28(50mg，0.19mmol)、4-氟-苄基溴(56mg，0.29mmol，1.5当量)和K2CO3(40mg，0.29mmol，1.5当量)在无水DMF(2ml)中的悬浮液加热到60℃过夜，接着蒸发，色谱法纯化(CH2CL2)，得到产物29，为奶酪状固体(43mg，61％得率)。
相继将Pd2(dba)3(5mg，5mol％)、Rac-BINAP(6mg，7.5mol％)、3-甲基-4-氨基吡啶(15mg，0.14mmopl，1.2当量)和NaOtBu(14mg，0.14mmol，1.2当量)加到氯嘧啶29(43mg，0.12mmol)在无水二噁烷(3mL)的溶液中。50℃加热混合物5小时，然后冷却、蒸干。采用HPLC纯化粗产物，得到所需产物30，冻干为TFA盐(7.4mg)。
                         实施例13
                     化合物159的制备
采用与合成5-甲氧基类似物相同的条件合成该5-苄氧基类似物，但使用苄氧基乙酸甲酯31作为起始材料。
-20℃将正丁基锂(2.5M己烷，88ml，222mmol)滴加到二异丙胺(20.58g，204mmol)在60毫升四氢呋喃(无水)中的溶液中。然后将该混合物冷却到-78℃，滴加入叔丁基乙酸甲酯(24.1g，185mmol)，在-78℃搅拌反应混合物30分钟。然后加入甲酸乙酯(13.70g，185mmol)，搅拌的同时使反应混合物温热到室温18小时。将反应混合物倒入300毫升冰水中。用1M氢氧化钠抽提有机层(2×40ml)，并加到水层中。用硫酸酸化水层至pH为5.0，同时冷却。用乙醚抽提溶液(5×40ml)，用保护氯化钠洗涤合并的乙醚抽提物，用硫酸钠(无水)干燥，除去溶剂，得到液体状产物(11.4g，39％得率)。不需进一步纯化即可使用此物质。
将5-氯-2-氟苄脒(7.39g，42.8mmol)和1-甲酰基-叔丁基乙酸甲酯(6.78g，42.8mmol)溶解在乙醇(75ml)中，加热回流2小时。旋转蒸发除去乙醇，将残留物加入氯仿(300ml)中，用1M氢氧化钠抽提(4×40ml)。用1M盐酸酸化合并的水抽提物。用乙酸乙酯抽提产物(3×100ml)，用硫酸钠(anh.)干燥合并的抽提物，除去溶剂，得到2.02g产物(17％得率)。
Figure A0382498400422
将2-(5-氯-2-氟苯基)-5-叔丁基嘧啶-4-酮(2.02g，7.20mmol)悬浮在亚硫酰氯(10ml)中，加入3滴DMF。将该混合物加热到80℃30分钟，真空除去过量的亚硫酰氯。用冰(50ml)和氯仿(50ml)处理残留物。将产物抽提到氯仿中。用10％碳酸钠(冷)洗涤氯仿，在硫酸钠(anh.)上干燥氯仿层。除去溶剂，得到2.00g产物(93％得率)。
Figure A0382498400423
在10毫升二噁烷(anh)中混合BINAP(311mg，0.50mmol)和乙酸钯(II(74mg，0.334mmol)，加热5分钟，接着加入2-(5-氯-2-氟苯基)-4-氯-5-叔丁基嘧啶(2.00g，6.68mmol)、4-氨基-3-吡啶羧酸甲酯(1.22g，8.0mmol)和碳酸铯(3.05g，9.38mmol)。将混合物加热到90℃过夜。真空除去二噁烷，用乙酸乙酯(20ml)研磨固体残留物，过滤得到3.15g产物，该产物含有碳酸铯，可不需进一步产物而在下一步骤中直接使用。
Figure A0382498400431
将该酯(3.15g)悬浮在10毫升甲醇中，并用4毫升2.0M NaOH(水溶液)处理。回流该混合物1小时，然后冷却该反应混合物，真空蒸干，除去甲醇。用6M HCl酸化水溶液(pH5)，过滤，得到2.25g产物。
Figure A0382498400432
将该酸(100mg，0.25mmol)悬浮在DMF(无水，3毫升)中，用羰基二咪唑(81mg，0.5mmol)处理，加热到60℃ 2小时。加入S(+)-1-氨基-2-丙醇(75mg，1.0mmol)，室温过夜搅拌该溶液。过滤混合物，对滤液进行HPLC纯化。分离得到12mg产物。
                         实施例14
                     本发明化合物的活性
采用TGFβ R1自动磷酸化方案测试本发明化合物抑制TGFβ的能力。如下进行所述测试：每天新鲜配制化合物稀释液和试剂。将DMSO原液稀释两倍，获得所需检测浓度的各化合物，保持最终的DMSO浓度在检测中少于或等于1％。将TGFβR1稀释4倍，在缓冲液+DTT中得到所需的检测浓度。将ATP稀释到4×反应缓冲液中，以60μCi/mL加入γ-33P-ATP。
通过将10微升酶加到20微升化合物溶液中而进行此检测。加入10微升ATP混合物启动反应。最终的检测条件包括10μM ATP、170nM TGFβR1和1M DTT在20mM MOPS中的溶液，pH 7。在室温培育反应物20分钟。将23微升反应混合物转移到磷酸纤维素96孔滤板上而终止反应，该滤板的各孔已预先用15微升0.25M H3PO4润湿。5分钟后，用75mM H3PO4洗涤各孔4次，用95％乙醇洗涤1次。干燥该板，将闪烁混合物加到各孔中，在PackardTopCount微平板闪烁计数器中对各孔计数。
本检测中，所阐述的化合物的IC50值在0.05-50微摩尔范围内。
表1
Figure A0382498400451
Figure A0382498400461
Figure A0382498400481
Figure A0382498400501
Figure A0382498400511
Figure A0382498400541
Figure A0382498400551
Figure A0382498400571
Figure A0382498400591
Figure A0382498400601
Figure A0382498400641
Figure A0382498400661
Figure A0382498400671
Figure A0382498400681
Figure A0382498400691
Figure A0382498400701
Figure A0382498400711
Figure A0382498400721
Figure A0382498400741
Figure A0382498400761
Figure A0382498400771
Figure A0382498400791

Claims (21)

1.下式化合物及其药学上可接受的盐和前体药物形式：
Figure A038249840002C1
式中，
Ar代表含有5-12个环原子的任选取代的芳族或任选取代的杂芳族部分，其中，所述杂芳族部分含有一个或多个O、S和/或N，条件是，任选取代的Ar不是：
Figure A038249840002C2
其中，R5是H、烷基(1-6C)、链烯基(2-6C)、炔基(2-6C)、含有5-11个环原子的芳族或杂芳族部分；
X是NRl、O或S；
Rl是H、烷基(1-8C)、链烯基(2-8C)或炔基(2-8C)；
Z表示N或CR4；
R3和R4各自独立是H或非干扰取代基；
各R2独立为非干扰取代基；和
n是0-5。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3和R4各自独立为H、烷基、链烯基、炔基、酰基、芳基、烷基芳基、芳酰基、O-芳基、O-烷基芳基、O-芳酰基、NR-芳基、NR-烷基芳基、NR-芳酰基，或前述任何基团的杂合形式、卤素、OR、NR2、SR、-SOR、-NRSOR、-NRSO2R、-SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、-OCONR2、-COOR、-SO3R、-CONR2、-SO2NR2、-CN、-CF3、或-NO2，其中各R独立为H或烷基(1-10C)；
其中，R3和/或R4中含有的任何烷基、链烯基、炔基、酰基或芳基基团可含有一个或多个杂原子，和/或可任选地被进一步取代。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，各R2独立为烷基、链烯基、炔基、酰基、芳基、烷基芳基、芳酰基、O-芳基、O-烷基芳基、O-芳酰基、NR-芳基、NR-烷基芳基、NR-芳酰基，或前述任何基团的杂合形式、卤素、OR、NR2、SR、-SOR、-NRSOR、-NRSO2R、-SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、-OCONR2、-COOR、-SO3R、-CONR2、-SO2NR2、-CN、-CF3、或-NO2，其中各R独立为H或低级烷基(1-4C)，其中，R2中含有的任何烷基、链烯基、炔基、酰基或芳基基团可含有一个或多个杂原子，和/或可任选地被进一步取代。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述芳族部分Ar上的取代基选自烷基、链烯基、炔基、酰基、芳基、烷基芳基、芳酰基、O-芳基、O-烷基芳基、O-芳酰基、NR-芳基、NR-烷基芳基、NR-芳酰基，或前述任何基团的杂合形式、卤素、OR、NR2、SR、-SOR、-NRSOR、-NRSO2R、-SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、-OCONR2、-COOR、-SO3R、-CONR2、-SO2NR2、-CN、-CF3、和/或-NO2，其中各R独立为H或烷基(1-1OC)，其中，取代基中含有的任何烷基、链烯基、炔基、酰基或芳基基团可含有一个或多个杂原子，和/或可任选地被进一步取代。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Ar是任选取代的苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吲哚基、2-嘧啶基或4-嘧啶基或苯并咪唑基。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，n是0-3。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Rl是H或低级烷基(1-4C)。
8.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R3和R4各自独立为H、烷基(1-10C)、OR、SR或NR2，其中R是H或烷基(1-10C)，各自任选地被取代。
9.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，所述任选的取代基是芳族部分或杂芳族部分，各自任选地被取代。
10.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，R3和R4中至少有一个是H。
11.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，各R2独立为烷基、烷氧基或卤素。
12.如权利要求11所述的化合物，其特征在于，各R2独立是卤素。
13.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，所述芳族部分Ar上的取代基选自烷基、O-芳基、O-烷基芳基、NR-芳基和N-烷基芳基，其中，所述取代基中包含的任何烷基或芳基可任选地被进一步取代。
14.如权利要求13所述的化合物，其特征在于，所述芳基包含0、1或2个取代基。
15.如权利要求14所述的化合物，其特征在于，所述芳基包含0或1个取代基。
16.如权利要求2所述的化合物，其特征在于，R3和R4各自独立为H、CN、COOR、OR、SR、NR2、烷基(1-6C)、酰基(1-6C)、芳基、芳氧基、芳烷氧基，其中R是H或烷基(1-10C)，所述取代基的任何烷基或芳基部分可进一步被前述取代基取代。
17.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是H。
18.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，Ar是任选取代的苯基、4-吡啶基、3-吡啶基、4-嘧啶基或2-嘧啶基。
19.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，Ar是4-吡啶基。
20.一种治疗与TGFβ的不需要的活性相关的疾病的方法，该方法包括向需要该治疗的对象给予有效量的权利要求1所述的化合物或其药学组合物。
21.一种药学组合物，它含有式(1)化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂。
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