[go: up one dir, main page]

CN103172567A - 合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐的方法 - Google Patents

合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103172567A
CN103172567A CN2012105547580A CN201210554758A CN103172567A CN 103172567 A CN103172567 A CN 103172567A CN 2012105547580 A CN2012105547580 A CN 2012105547580A CN 201210554758 A CN201210554758 A CN 201210554758A CN 103172567 A CN103172567 A CN 103172567A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ivabradine
formula
reductive amination
amination reaction
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2012105547580A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103172567B (zh
Inventor
J-L·雷诺
N·潘尼提尔
S·盖拉德
J-P·勒库夫
L·韦斯-吕多
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Les Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Les Laboratoires Servier SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47355960&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN103172567(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Les Laboratoires Servier SAS filed Critical Les Laboratoires Servier SAS
Publication of CN103172567A publication Critical patent/CN103172567A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103172567B publication Critical patent/CN103172567B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐和水合物的方法。伊伐布雷定如式(I)所示。

Description

合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐的方法
技术领域
本发明涉及合成式(I)的伊伐布雷定
Figure BDA00002615417200011
或3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮，及其可药用酸加成盐以及其水合物的方法。
背景技术
伊伐布雷定，及其可药用酸加成盐，更特别是其盐酸盐，具有非常有价值的药理学和治疗特性，尤其是减缓心率的特性，这使得这些化合物可用于治疗或预防心肌缺血的多种临床表现，例如心绞痛、心肌梗塞和相关的节律紊乱，也可用于涉及节律紊乱的多种疾病，尤其是室上性心律失常，并可用于心力衰竭。
伊伐布雷定及其可药用酸加成盐、更特别是其盐酸盐的制备和治疗用途已经在欧洲专利说明书EP0534859中描述。遗憾的是，该专利说明书中描述的伊伐布雷定合成路线导致所希望的产物仅1%产率。
另一种伊伐布雷定的合成路线基于还原氨化反应，在欧洲专利说明书EP1589005中描述。
还原氨化是制备胺类的有利途径。由于该方法不需要分离所形成的中间体亚胺，因此在还原剂存在下的醛和胺之间的该偶联反应被广泛用于合成在药物和农药领域以及材料科学中有价值的化合物。
通常用于进行还原氨化的流程方案是：
·使用化学计量量的氢化物供体，例如硼氢化物(NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3)，
·或催化氢化。
使用氢化物供体产生了大量废物，并且试剂本身是有毒的。
在催化氢化的情况下，还原剂是分子氢的事实肯定是具有环境价值的。专利说明书EP1589005描述的合成采用该第二种途径。
专利说明书EP1589005描述了从式(II)化合物开始合成伊伐布雷定盐酸盐：
Figure BDA00002615417200021
将式(II)化合物在氢和钯催化剂存在下通过催化氢化反应得到式(III)化合物：
后者不经分离，在氢和钯催化剂存在下与式(IV)化合物反应：
Figure BDA00002615417200023
得到盐酸盐形式的式(I)的伊伐布雷定。
该合成途径的缺点是使用了钯催化剂。
钯与铑、钌或铱类似，都是类似地用于催化还原氨化反应的金属，它是一种贵金属，其可用性受限并且价格昂贵，而且也具有毒性，从而限制了其可接受性。
本申请描述了一种伊伐布雷定的合成途径，其能够免去使用硼氢化物或贵金属。
发明内容
本申请涉及合成式(I)的伊伐布雷定的方法：
Figure BDA00002615417200031
其特征在于将式(V)的化合物
Figure BDA00002615417200032
在三乙胺和甲酸存在下，在没有溶剂的条件下或在醇溶剂中，
与式(VI)的化合物进行还原氨化反应：
Figure BDA00002615417200033
使用甲酸作为还原剂(Leuckart-Wallach反应)有时需要非常高的温度，可能达到180°C，常观察到N-甲酰基型化合物的继发形成。
式(V)化合物与式(VI)化合物的还原氨化反应所用的甲酸的量为相对于每当量的醛超过1当量，更优选相对于每当量的醛为2-50当量。
式(V)化合物与式(VI)化合物的还原氨化反应所用的三乙胺的量为相对于每当量的醛超过1当量，更优选相对于每当量的醛为2-50当量。
式(V)化合物与式(VI)化合物的还原氨化反应的温度优选为15-100°C，更优选30-100°C。
在可用于进行式(V)化合物与式(VI)化合物的还原氨化反应的醇溶剂中，可以非限制性地提及的有乙醇、异丙醇或三氟乙醇。
具体实施方式
下文的实施例举例说明了本发明。
柱色谱纯化流程在70-230目硅胶上进行。
1HNMR波谱在400MHz记录。
化学位移表示为ppm(内标：TMS)。
以下缩写用于描述峰：单峰(s)，二重峰(d)，双二重峰(dd)，三重峰(t)，四重峰(q)，多重峰(m)。
实施例1：3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂
Figure BDA00002615417200041
-2-酮
在洁净和干燥的Schlenk管中，将0.25mmol的3-(7,8-二甲氧基-2-氧代-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂
Figure BDA00002615417200042
-3-基)丙醛、0.25mmol的[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]-N-甲基甲胺和1mL(7.4mmol)三乙胺在环境温度在氩气氛下搅拌1小时。
将113μL(3mmol)的甲酸小心加入，并将混合物在85°C加热18小时。冷却到环境温度后，将反应混合物用5mL3M氢氧化钠水溶液稀释。水相用5mL乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，用饱和NaCl水溶液(10mL)洗涤，用MgSO4干燥并减压蒸发。
粗产物在硅胶上纯化(洗脱剂：戊烷/乙酸乙酯(95/5))，得到所需产物。
产率=62%
1HNMR(CDCl3):δ=6.67和6.64(2s,2H);6.55和6.50(2s,2H);3.79和3.78(2s,12H);3.76(s,2H);3.67(m,2H);3.45(m,3H);3.17(dd,1H);2.99(m,2H);2.65(m,2H);2.50(dd,1H);2.37(t,2H);2.26(s,3H);1.72(q,2H)。

Claims (5)

1.合成式(I)的伊伐布雷定的方法：
Figure FDA00002615417100011
其特征在于将式(V)的化合物
Figure FDA00002615417100012
在相对于每当量的醛为超过1当量的量的甲酸和相对于每当量的醛为超过1当量的量的三乙胺存在下，在15-100°C的温度下，在没有溶剂的条件下或在醇溶剂中，
与式(VI)的胺进行还原氨化反应：
Figure FDA00002615417100013
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述还原氨化反应在没有溶剂的条件下进行。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的合成方法，其特征在于所述还原氨化反应所用的甲酸的量为相对于每当量的醛为2-50当量。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的合成方法，其特征在于所述还原氨化反应所用的三乙胺的量为相对于每当量的醛为2-50当量。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的合成方法，其特征在于所述还原氨化反应的温度为30-100°C。
CN201210554758.0A 2011-12-20 2012-12-19 合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐的方法 Expired - Fee Related CN103172567B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1103934A FR2984320B1 (fr) 2011-12-20 2011-12-20 Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR11/03934 2011-12-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103172567A true CN103172567A (zh) 2013-06-26
CN103172567B CN103172567B (zh) 2015-08-12

Family

ID=47355960

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210554758.0A Expired - Fee Related CN103172567B (zh) 2011-12-20 2012-12-19 合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐的方法

Country Status (34)

Country Link
US (1) US8507668B2 (zh)
EP (1) EP2607354B1 (zh)
JP (1) JP5531084B2 (zh)
KR (1) KR101479986B1 (zh)
CN (1) CN103172567B (zh)
AR (1) AR089325A1 (zh)
AU (1) AU2012261583B2 (zh)
BR (1) BR102012032562A2 (zh)
CA (1) CA2798633C (zh)
CL (1) CL2012003579A1 (zh)
CY (1) CY1115620T1 (zh)
DK (1) DK2607354T3 (zh)
EA (1) EA021713B1 (zh)
ES (1) ES2516290T3 (zh)
FR (1) FR2984320B1 (zh)
GE (1) GEP20156245B (zh)
HR (1) HRP20140839T1 (zh)
JO (1) JO3083B1 (zh)
MA (1) MA34868B1 (zh)
MD (1) MD4275C1 (zh)
MX (1) MX2012014321A (zh)
MY (1) MY160928A (zh)
PE (1) PE20131325A1 (zh)
PL (1) PL2607354T3 (zh)
PT (1) PT2607354E (zh)
RS (1) RS53470B (zh)
SA (1) SA112340106B1 (zh)
SG (1) SG191498A1 (zh)
SI (1) SI2607354T1 (zh)
TW (1) TWI440628B (zh)
UA (1) UA111156C2 (zh)
UY (1) UY34508A (zh)
WO (1) WO2013093333A1 (zh)
ZA (1) ZA201209369B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2988720B1 (fr) * 2012-03-27 2014-03-14 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1683342A (zh) * 2004-04-13 2005-10-19 瑟维尔实验室 合成1，3－二氢－2h－3－苯并氮杂䓬－2－酮化合物的新方法以及在合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐中的应用
CN1683343A (zh) * 2004-04-13 2005-10-19 瑟维尔实验室 合成1,3,4,5－四氢－2h－3－苯并氮杂䓬－2－酮化合物的新方法及其在合成伊伐布雷定和其可药用酸加成盐中的应用
EP2202225A1 (fr) * 2008-12-24 2010-06-30 Les Laboratoires Servier Nouveau procédé de synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquemenet acceptable
US20100210843A1 (en) * 2009-02-17 2010-08-19 Mallinckrodt Inc. Process for the Reductive Alkylation of Normorphinans

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2681862B1 (fr) * 1991-09-27 1993-11-12 Adir Cie Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2868777B1 (fr) * 2004-04-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2870537A1 (fr) * 2004-05-19 2005-11-25 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
EP2471780B1 (en) * 2007-05-30 2014-11-26 Ind-Swift Laboratories Limited Crystalline Ivabradine Oxalate Salts and Polymorphs Thereof
FR2920773B1 (fr) * 2007-09-11 2009-10-23 Servier Lab Derives de 1,2,4,5-tetrahydro-3h-benzazepines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2932800B1 (fr) * 2008-06-20 2015-02-20 Servier Lab Nouveau procede de synthese de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2935381B1 (fr) * 2008-08-29 2010-12-17 Servier Lab Nouveau procede de resolution des enantiomerees du (3,4-dimethoxy-bicyclo°4.2.0!octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine
FR2941695B1 (fr) * 2009-02-04 2011-02-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
ME00986B (me) * 2009-03-31 2012-06-20 Servier Lab Novi postupak sinteze ivabradina i njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1683342A (zh) * 2004-04-13 2005-10-19 瑟维尔实验室 合成1，3－二氢－2h－3－苯并氮杂䓬－2－酮化合物的新方法以及在合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐中的应用
CN1683343A (zh) * 2004-04-13 2005-10-19 瑟维尔实验室 合成1,3,4,5－四氢－2h－3－苯并氮杂䓬－2－酮化合物的新方法及其在合成伊伐布雷定和其可药用酸加成盐中的应用
EP2202225A1 (fr) * 2008-12-24 2010-06-30 Les Laboratoires Servier Nouveau procédé de synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquemenet acceptable
US20100210843A1 (en) * 2009-02-17 2010-08-19 Mallinckrodt Inc. Process for the Reductive Alkylation of Normorphinans

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ROLF CARLSON等: "An optimized procedure for the reductive amination of acetophenone by the leuckart reaction", 《ACTA CHEMICA SCANDINAVICA》, no. 47, 31 December 1993 (1993-12-31) *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2798633C (fr) 2014-08-19
AU2012261583A1 (en) 2013-07-04
MD4275C1 (ro) 2014-09-30
SG191498A1 (en) 2013-07-31
SA112340106B1 (ar) 2015-07-09
GEP20156245B (en) 2015-02-10
PE20131325A1 (es) 2013-11-15
MX2012014321A (es) 2013-06-19
ES2516290T3 (es) 2014-10-30
JO3083B1 (ar) 2017-03-15
WO2013093333A1 (fr) 2013-06-27
BR102012032562A2 (pt) 2013-11-12
AU2012261583B2 (en) 2014-01-16
TW201331183A (zh) 2013-08-01
EP2607354B1 (fr) 2014-07-16
FR2984320B1 (fr) 2013-11-29
FR2984320A1 (fr) 2013-06-21
US20130158257A1 (en) 2013-06-20
US8507668B2 (en) 2013-08-13
HK1186734A1 (zh) 2014-03-21
EA021713B1 (ru) 2015-08-31
MA34868B1 (fr) 2014-02-01
ZA201209369B (en) 2013-08-28
UY34508A (es) 2013-06-28
CN103172567B (zh) 2015-08-12
EA201201571A1 (ru) 2013-07-30
CL2012003579A1 (es) 2014-09-05
PL2607354T3 (pl) 2014-10-31
AR089325A1 (es) 2014-08-13
DK2607354T3 (da) 2014-10-13
RS53470B (sr) 2014-12-31
MY160928A (en) 2017-03-31
UA111156C2 (uk) 2016-04-11
MD4275B1 (en) 2014-02-28
NZ604890A (en) 2014-03-28
SI2607354T1 (sl) 2014-10-30
PT2607354E (pt) 2014-08-27
CY1115620T1 (el) 2017-01-04
JP2013129656A (ja) 2013-07-04
KR101479986B1 (ko) 2015-01-08
EP2607354A1 (fr) 2013-06-26
KR20130071389A (ko) 2013-06-28
CA2798633A1 (fr) 2013-06-20
TWI440628B (zh) 2014-06-11
HRP20140839T1 (hr) 2014-10-24
JP5531084B2 (ja) 2014-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1332933C (zh) 4,5－二甲氧基－1－（甲基氨基甲基）－苯并环丁烷的合成方法及其用途
CN101284813A (zh) 伊伐布雷定的制备方法
TWI430993B (zh) 合成依伐布雷定（ｉｖａｂｒａｄｉｎｅ）及其與醫藥上可接受酸之加成鹽之新穎方法
CN103172567B (zh) 合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐的方法
CN103113290B (zh) 一种巴洛沙星中间体的制备方法
TWI440627B (zh) 合成依伐布雷定（ｉｖａｂｒａｄｉｎｅ）及其與醫藥上可接受酸之加成鹽之新穎方法
HK1186734B (zh) 合成伊伐布雷定及其可药用酸加成盐的方法
NZ604890B (en) New process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid
CN108602758A (zh) 制备反式-4-氨基-1-环己烷基羧酸及其衍生物的方法
TR201802197T4 (tr) 7-metoksi-naftalen-1-karbaldehid için yeni sentez yöntemi ve bunun agomelatin sentezinde uygulanması.
TW201240978A (en) Chiral cyclic beta-amino acid derivatives, their preparation method and the method for preparation of chiral beta-amino acid derivatives via them
CZ303627B6 (cs) Zpusob výroby Cinacalcetu

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1186734

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1186734

Country of ref document: HK

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20150812

Termination date: 20191219

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee