MD4275C1 - Procedeu de sinteză a ivabradinei şi a sărurilor sale de adiţie cu un acid farmaceutic acceptabil - Google Patents
Procedeu de sinteză a ivabradinei şi a sărurilor sale de adiţie cu un acid farmaceutic acceptabil Download PDFInfo
- Publication number
- MD4275C1 MD4275C1 MDA20120123A MD20120123A MD4275C1 MD 4275 C1 MD4275 C1 MD 4275C1 MD A20120123 A MDA20120123 A MD A20120123A MD 20120123 A MD20120123 A MD 20120123A MD 4275 C1 MD4275 C1 MD 4275C1
- Authority
- MD
- Moldova
- Prior art keywords
- formula
- ivabradine
- synthesis
- reductive amination
- equivalent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 14
- ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N ivabradine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 229960003825 ivabradine Drugs 0.000 title claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 title abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title abstract description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- SAVVFXUMMFHSJC-SECBINFHSA-N 1-[(7s)-3,4-dimethoxy-7-bicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienyl]-n-methylmethanamine Chemical compound COC1=C(OC)C=C2[C@@H](CNC)CC2=C1 SAVVFXUMMFHSJC-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- OBGFCRHZMSQCOL-UHFFFAOYSA-N 3-(7,8-dimethoxy-4-oxo-2,5-dihydro-1h-3-benzazepin-3-yl)propanal Chemical compound C1CN(CCC=O)C(=O)CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 OBGFCRHZMSQCOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003833 Wallach reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000059 bradycardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- HLUKNZUABFFNQS-ZMBIFBSDSA-N ivabradine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 HLUKNZUABFFNQS-ZMBIFBSDSA-N 0.000 description 1
- 229960000504 ivabradine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la un procedeu de sinteză a ivabradinei cu formula (I), a sărurilor sale de adiţie cu un acid farmaceutic acceptabil şi a hidraţilor acestora:.Procedeul, conform invenţiei, constă în aceea că compusul cu formula (V):se supune unei reacţii de aminare reductivă cu amina cu formula (VI):,în prezenţa acidului formic şi a trietilaminei, în absenţa solventului sau într-un solvent alcoolic.
Description
Invenţia se referă la un procedeu de sinteză a ivabradinei cu formula (I):
sau 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}(metil)amino]-propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-onă, a sărurilor sale de adiţie cu un acid farmaceutic acceptabil şi a hidraţilor acestora.
Ivabradina, precum şi sărurile sale de adiţie cu un acid farmaceutic acceptabil, şi îndeosebi clorhidratul său, posedă proprietăţi farmacologice şi terapeutice foarte valoroase, în special proprietăţi bradicardice, fapt ce determină ca aceşti compuşi să fie utili în tratamentul sau prevenirea diverselor situaţii clinice de ischemie miocardică, cum ar fi angina pectorală, infarctul miocardic şi tulburările asociate ale ritmului, precum şi în diverse patologii ce se referă la tulburări ale ritmului, în special la tulburări ale ritmului supraventricular, şi în cazuri de insuficienţă cardiacă.
Este cunoscută prepararea şi utilizarea terapeutică a ivabradinei şi a sărurilor sale de adiţie cu un acid farmaceutic acceptabil, îndeosebi a clorhidratului său, descrisă în brevetul european EP 0 534 859 [1]. Din păcate, procedeul de sinteză a ivabradinei descris în brevetul menţionat duce la obţinerea produsului solicitat cu un randament de doar 1%.
Se mai cunoaşte un procedeu de sinteză a ivabradinei, care se bazează pe o reacţie de aminare reductivă, descris în brevetul european EP 1 589 005 [2].
Aminarea reductivă reprezintă o metodă preferenţială pentru prepararea aminelor. Dat fiind că metoda menţionată nu necesită izolarea iminei intermediare formate, această reacţie de cuplare între o aldehidă şi o amină în prezenţa unui agent reducător este utilizată pe larg pentru sinteza compuşilor care prezintă valoare în domeniul farmaceutic sau agrochimic şi, de asemenea, în ştiinţa materialelor.
Protocoalele procedurale folosite convenţional pentru realizarea aminării reductive sunt următoarele:
− utilizarea cantităţilor stoichiometrice de donori de hidruri, cum ar fi hidrurile de bor (NaBH4, NaBH3CN sau NaBH(OAc)3),
− sau hidrogenarea catalitică.
Utilizarea donorilor de hidruri generează numeroase produse secundare şi reactivii însuşi sunt toxici.
În cazul hidrogenării catalitice, faptul că agentul reducător este hidrogen molecular, cu certitudine, prezintă importanţă din punct de vedere al mediului înconjurător. Sinteza descrisă în brevetul EP 1 589 005 este realizată conform metodei a doua.
Brevetul EP 1 589 005 descrie anume sinteza clorhidratului de ivabradină pornind de la compusul cu formula (II):
care este supus reacţiei de hidrogenare catalitică în prezenţa hidrogenului şi a unui catalizator cu paladiu pentru a obţine compusul cu formula (III):
care, fără a fi izolat, este introdus în reacţie, în prezenţa hidrogenului şi a unui catalizator cu paladiu, cu compusul cu formula (IV):
pentru a obţine ivabradina cu formula (I), în formă de clorhidrat.
Dezavantajul acestui procedeu de sinteză constituie utilizarea unui catalizator cu paladiu.
Paladiul, la fel ca şi rodiul, ruteniul sau iridiul, metale folosite în egală măsură pentru catalizarea reacţiilor de aminare reductivă, este un metal preţios, rar întâlnit, prin urmare, preţul înalt şi toxicitatea acestuia limitează acceptabilitatea lui.
Prezenta invenţie descrie un procedeu de sinteză a ivabradinei care permite de a renunţa la utilizarea unei hidruri de bor sau a unui metal preţios.
Prezenta invenţie se referă la un procedeu de sinteză a ivabradinei cu formula (I):
caracterizat prin aceea că compusul cu formula (V):
se supune unei reacţii de aminare reductivă cu amina cu formula (VI):
,
în prezenţa acidului formic şi a trietilaminei, în absenţa solventului sau într-un solvent alcoolic.
Utilizarea acidului formic în calitate de agent reducător (reacţia Leuckart-Wallach) necesită uneori temperaturi foarte înalte, ce pot atinge 180°C, şi adesea se observă formarea secundară a compuşilor de tip N-formil.
Cantitatea de acid formic folosită în reacţia de aminare reductivă a compusului cu formula (V) cu compusul cu formula (VI) este mai mare decât un echivalent la echivalent de aldehidă, mai preferabil este cuprinsă între 2 şi 50 echivalenţi la echivalent de aldehidă.
Cantitatea de trietilamină folosită în reacţia de aminare reductivă a compusului cu formula (V) cu compusul cu formula (VI) este mai mare decât un echivalent la echivalent de aldehidă, mai preferabil este cuprinsă între 2 şi 50 echivalenţi la echivalent de aldehidă.
Temperatura reacţiei de aminare reductivă între compusul cu formula (V) şi compusul cu formula (VI) este, de preferinţă, cuprinsă între 15 şi 100°C, mai preferabil între 30 şi 100°C.
Printre solvenţii alcoolici care pot fi eventual folosiţi pentru realizarea reacţiei de aminare reductivă a compusului cu formula (V) cu compusul cu formula (VI) pot fi menţionaţi, fără limitare, etanolul, izopropanolul sau trifluoretanolul.
Exemplul prezentat mai jos ilustrează invenţia.
Procedurile de purificare cu ajutorul cromatografiei în coloană sunt efectuate pe silicagel 70...230 mesh.
Spectrele 1H RMN sunt înregistrate la 400 MHz.
Devierile chimice sunt exprimate în ppm (referinţă internă: TMS).
Următoarele abrevieri au fost folosite pentru a descrie punctele maxime: singlet (s), dublet (d), dublet de dublete (dd), triplet (t), cvadruplet (q), multiplet (m).
Exemplu de sinteză a 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]metil}-(metil)amino]propil}-7,8-dimetoxi-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzazepin-2-onei
Într-un tub Schlenk curat şi uscat se amestecă 0,25 mmol de 3-(7,8-dimetoxi-2-oxo-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)propanal, 0,25 mmol de [(7S)-3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-il]-N-metilmetanamină şi 1 mL (7,4 mmol) de trietilamină, la temperatura mediului ambiant în atmosferă de argon timp de o oră.
Se adaugă cu prudenţă 113 µL (3 mmol) de acid formic şi se încălzeşte amestecul la temperatura de 85°C timp de 18 ore. După răcire până la temperatura mediului ambiant, amestecul de reacţie este diluat cu 5 mL de soluţie apoasă de hidroxid de sodiu 3 M. Faza apoasă este extrasă de trei ori cu 5 mL de acetat de etil. Fazele organice sunt combinate, spălate cu soluţie apoasă saturată de NaCl (10 mL), uscate pe MgSO4 şi evaporate sub presiune redusă.
Produsul brut este purificat pe silicagel (eluant - pentan/acetat de etil (95/5)) pentru a obţine produsul solicitat.
Randamentul = 62%.
1H RMN (CDCl3): δ = 6,67 şi 6,64 (2s, 2H); 6,55 şi 6,50 (2s, 2H); 3,79 şi 3,78 (2s, 12H); 3,76 (s, 2H); 3,67 (m, 2H); 3,45 (m, 3H); 3,17 (dd, 1H); 2,99 (m, 2H); 2,65 (m, 2H); 2,50 (dd, 1H); 2,37 (t, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,72 (q, 2H).
1. EP 0534859 A1 1993.03.31
2. EP 1589005 A1 2005.10.26
Claims (5)
1. Procedeu de sinteză a ivabradinei cu formula (I): ,
caracterizat prin aceea că compusul cu formula (V):
se supune unei reacţii de aminare reductivă cu amina cu formula (VI): ,
în prezenţa acidului formic, într-o cantitate mai mare decât un echivalent la echivalent de aldehidă, şi a trietilaminei, într-o cantitate mai mare decât un echivalent la echivalent de aldehidă, la o temperatură de 15…100°C, în absenţa solventului sau într-un solvent alcoolic.
2. Procedeu, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că reacţia de aminare reductivă se efectuează în absenţa solventului.
3. Procedeu, conform uneia din revendicările 1 sau 2, caracterizat prin aceea că cantitatea de acid formic folosită în reacţia de aminare reductivă constituie 2…50 echivalenţi la echivalent de aldehidă.
4. Procedeu, conform uneia din revendicările 1-3, caracterizat prin aceea că cantitatea de trietilamină folosită în reacţia de aminare reductivă constituie 2…50 echivalenţi la echivalent de aldehidă.
5. Procedeu, conform uneia din revendicările 1-4, caracterizat prin aceea că temperatura reacţiei de aminare reductivă constituie 30…100°C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1103934A FR2984320B1 (fr) | 2011-12-20 | 2011-12-20 | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MD4275B1 MD4275B1 (ro) | 2014-02-28 |
| MD4275C1 true MD4275C1 (ro) | 2014-09-30 |
Family
ID=47355960
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MDA20120123A MD4275C1 (ro) | 2011-12-20 | 2012-12-14 | Procedeu de sinteză a ivabradinei şi a sărurilor sale de adiţie cu un acid farmaceutic acceptabil |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8507668B2 (ro) |
| EP (1) | EP2607354B1 (ro) |
| JP (1) | JP5531084B2 (ro) |
| KR (1) | KR101479986B1 (ro) |
| CN (1) | CN103172567B (ro) |
| AR (1) | AR089325A1 (ro) |
| AU (1) | AU2012261583B2 (ro) |
| BR (1) | BR102012032562A2 (ro) |
| CA (1) | CA2798633C (ro) |
| CL (1) | CL2012003579A1 (ro) |
| CY (1) | CY1115620T1 (ro) |
| DK (1) | DK2607354T3 (ro) |
| EA (1) | EA021713B1 (ro) |
| ES (1) | ES2516290T3 (ro) |
| FR (1) | FR2984320B1 (ro) |
| GE (1) | GEP20156245B (ro) |
| HR (1) | HRP20140839T1 (ro) |
| JO (1) | JO3083B1 (ro) |
| MA (1) | MA34868B1 (ro) |
| MD (1) | MD4275C1 (ro) |
| MX (1) | MX2012014321A (ro) |
| MY (1) | MY160928A (ro) |
| PE (1) | PE20131325A1 (ro) |
| PL (1) | PL2607354T3 (ro) |
| PT (1) | PT2607354E (ro) |
| RS (1) | RS53470B (ro) |
| SA (1) | SA112340106B1 (ro) |
| SG (1) | SG191498A1 (ro) |
| SI (1) | SI2607354T1 (ro) |
| TW (1) | TWI440628B (ro) |
| UA (1) | UA111156C2 (ro) |
| UY (1) | UY34508A (ro) |
| WO (1) | WO2013093333A1 (ro) |
| ZA (1) | ZA201209369B (ro) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2988720B1 (fr) * | 2012-03-27 | 2014-03-14 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0534859A1 (fr) * | 1991-09-27 | 1993-03-31 | Adir Et Compagnie | 3-Benzazépin-zones substituées par un groupe benzocyclobutyl- ou indanyl-alkyl-amino-alkyle, utiles dans le traitement des affections cardiovasculaires |
| EP1589005A1 (fr) * | 2004-04-13 | 2005-10-26 | Les Laboratoires Servier | Procédé de synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable |
| EP2036892A1 (fr) * | 2007-09-11 | 2009-03-18 | Les Laboratoires Servier | Dérivés de 1,2,4,5-tétrahydro-3H-benzazépines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP2202225A1 (fr) * | 2008-12-24 | 2010-06-30 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procédé de synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquemenet acceptable |
| US20110294999A1 (en) * | 2009-02-04 | 2011-12-01 | Les Laboratoires Servier | Process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2868775B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2008-04-11 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3,4,5- tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2868776B1 (fr) * | 2004-04-13 | 2008-04-18 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2870537A1 (fr) * | 2004-05-19 | 2005-11-25 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| RU2473544C2 (ru) * | 2007-05-30 | 2013-01-27 | Инд-Свифт Лабораториз Лимитед | Способ получения ивабрадина гидрохлорида и его полиморфных модификаций |
| FR2932800B1 (fr) * | 2008-06-20 | 2015-02-20 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
| FR2935381B1 (fr) * | 2008-08-29 | 2010-12-17 | Servier Lab | Nouveau procede de resolution des enantiomerees du (3,4-dimethoxy-bicyclo°4.2.0!octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine |
| WO2010096416A1 (en) * | 2009-02-17 | 2010-08-26 | Mallinckrodt Inc. | Process for the reductive alkylation of normorphinans |
| FR2943668B1 (fr) * | 2009-03-31 | 2011-05-06 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable. |
-
2011
- 2011-12-20 FR FR1103934A patent/FR2984320B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-12-04 SG SG2012089041A patent/SG191498A1/en unknown
- 2012-12-05 PE PE2012002275A patent/PE20131325A1/es active IP Right Grant
- 2012-12-06 JO JOP/2012/0370A patent/JO3083B1/ar active
- 2012-12-07 MX MX2012014321A patent/MX2012014321A/es active IP Right Grant
- 2012-12-07 AU AU2012261583A patent/AU2012261583B2/en not_active Ceased
- 2012-12-07 MY MYPI2012701116A patent/MY160928A/en unknown
- 2012-12-11 UY UY0001034508A patent/UY34508A/es unknown
- 2012-12-11 CA CA2798633A patent/CA2798633C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2012-12-11 ZA ZA2012/09369A patent/ZA201209369B/en unknown
- 2012-12-14 US US13/714,950 patent/US8507668B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-12-14 MD MDA20120123A patent/MD4275C1/ro not_active IP Right Cessation
- 2012-12-18 KR KR20120148761A patent/KR101479986B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2012-12-18 GE GEAP201212929A patent/GEP20156245B/en unknown
- 2012-12-18 SA SA112340106A patent/SA112340106B1/ar unknown
- 2012-12-18 UA UAA201214527A patent/UA111156C2/uk unknown
- 2012-12-19 CN CN201210554758.0A patent/CN103172567B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-12-19 BR BR102012032562-4A patent/BR102012032562A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-12-19 RS RS20140425A patent/RS53470B/sr unknown
- 2012-12-19 EA EA201201571A patent/EA021713B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-12-19 ES ES12197929.8T patent/ES2516290T3/es active Active
- 2012-12-19 TW TW101148518A patent/TWI440628B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-12-19 PL PL12197929T patent/PL2607354T3/pl unknown
- 2012-12-19 SI SI201230075T patent/SI2607354T1/sl unknown
- 2012-12-19 AR ARP120104818A patent/AR089325A1/es unknown
- 2012-12-19 CL CL2012003579A patent/CL2012003579A1/es unknown
- 2012-12-19 PT PT121979298T patent/PT2607354E/pt unknown
- 2012-12-19 MA MA35475A patent/MA34868B1/fr unknown
- 2012-12-19 JP JP2012276524A patent/JP5531084B2/ja active Active
- 2012-12-19 EP EP12197929.8A patent/EP2607354B1/fr active Active
- 2012-12-19 WO PCT/FR2012/052982 patent/WO2013093333A1/fr not_active Ceased
- 2012-12-19 DK DK12197929.8T patent/DK2607354T3/da active
-
2014
- 2014-09-04 HR HRP20140839AT patent/HRP20140839T1/hr unknown
- 2014-10-14 CY CY20141100833T patent/CY1115620T1/el unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0534859A1 (fr) * | 1991-09-27 | 1993-03-31 | Adir Et Compagnie | 3-Benzazépin-zones substituées par un groupe benzocyclobutyl- ou indanyl-alkyl-amino-alkyle, utiles dans le traitement des affections cardiovasculaires |
| EP1589005A1 (fr) * | 2004-04-13 | 2005-10-26 | Les Laboratoires Servier | Procédé de synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable |
| EP2036892A1 (fr) * | 2007-09-11 | 2009-03-18 | Les Laboratoires Servier | Dérivés de 1,2,4,5-tétrahydro-3H-benzazépines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP2202225A1 (fr) * | 2008-12-24 | 2010-06-30 | Les Laboratoires Servier | Nouveau procédé de synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquemenet acceptable |
| US20110294999A1 (en) * | 2009-02-04 | 2011-12-01 | Les Laboratoires Servier | Process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2005200883B2 (en) | New process for the synthesis of (1S)-4,5-dimethoxy-1-(methylaminomethyl)-benzocyclobutane and addition salts thereof, and application in the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid | |
| JP2010047577A (ja) | １，３，４，５−テトラヒドロ−２ｈ−３−ベンゾアゼピン−２−オン化合物の新規な合成方法、並びにイバブラジン及び薬学的に許容され得る酸とのその付加塩の合成への適用 | |
| AU2010201035B2 (en) | New process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid | |
| MD4275C1 (ro) | Procedeu de sinteză a ivabradinei şi a sărurilor sale de adiţie cu un acid farmaceutic acceptabil | |
| TWI440627B (zh) | 合成依伐布雷定（ｉｖａｂｒａｄｉｎｅ）及其與醫藥上可接受酸之加成鹽之新穎方法 | |
| CN102234276A (zh) | 千金藤啶碱或其衍生物光学异构体的制备方法以及在该方法中使用的中间体 | |
| HK1186734B (en) | A process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid | |
| MD4443C1 (ro) | Procedeu de sinteză a 3,4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-carbonitrilului şi aplicarea lui în sinteza ivabradinei şi a sărurilor sale de adiţie cu un acid acceptabil farmaceutic | |
| NZ604890B (en) | New process for the synthesis of ivabradine and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid | |
| Radl et al. | An efficient synthesis of 6-(4-chlorophenyl)-2, 2-dimethyl-7-phenyl-2, 3-dihydro-1H-pyrrolizine, a key intermediate in the licofelone synthesis | |
| HK1079777B (en) | Process for the synthesis of 1,3,4,5-tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one compounds, and application thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG4A | Patent for invention issued | ||
| KA4A | Patent for invention lapsed due to non-payment of fees (with right of restoration) | ||
| MM4A | Patent for invention definitely lapsed due to non-payment of fees |