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CN103108878B - 6,7-二氢-3H-恶唑并[3,4-a]吡嗪-5,8-二酮的衍生物 - Google Patents

6,7-二氢-3H-恶唑并[3,4-a]吡嗪-5,8-二酮的衍生物 Download PDF

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CN103108878B CN201180039626.8A CN201180039626A CN103108878B CN 103108878 B CN103108878 B CN 103108878B CN 201180039626 A CN201180039626 A CN 201180039626A CN 103108878 B CN103108878 B CN 103108878B
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Abstract

本发明公开了一系列6,7-二羟基-3H-恶唑并[3,4-a]吡嗪-5,8-二酮的衍生物，其混合物，其药学上可接受的盐，其为PDE-5抑制剂，具有血管舒张药物的性能和舒张效果。尤其是，衍生物(J？)-3-(1,3-苯并二氧代-5-基)-1-(1H-吲哚-3-基)-7-甲基-6,7-二氢[1,3]恶唑并[3,4-a]吡嗪-5,8-二酮，其对映异构体(S)-3-(1,3-苯并二氧代-5-基)-1-(1H-吲哚-3-基)-7-甲基-6,7-二氢[1,3]恶唑并[3,4-a]吡嗪-5,8-二酮。此外，本发明还公开了所述化合物、含有所述化合物的药物组合物的制备方法、以及在治疗勃起功能障碍和PDE-5抑制剂可治疗的疾病中，作为5型磷酸二酯酶（PDE-5）抑制剂的应用。

Description

6,7-二氢-3H-恶唑并[3,4-a]吡嗪-5,8-二酮的衍生物
技术领域
本发明公开了一系列6,7-二氢-3H-恶唑并[3,4-a]吡嗪-5,8-二酮的衍生物，其混合物，其药学上可接受的盐，包含它们的药物组合物，它们的制备方法，抑制磷酸二酯酶的方法，其作为磷酸二酯酶抑制剂的应用，和其作为5型磷酸二酯酶（PDE-5）抑制剂的应用。尤其是，衍生物(R)-3-(1,3-苯并二氧代-5-基)-1-(1H-吲哚-3-基)-7-甲基-6,7-二氢[1,3]恶唑并[3,4-a]吡嗪-5,8-二酮，其对映异构体(S)-3-(1,3苯并二氧代-5-基)-1-(1H-吲哚-3-基)-7-甲基-6,7-二氢[1,3]恶唑并[3,4-a]吡嗪-5,8-二酮，和/或其混合物（任意比例）。
本发明还公开了使用6,7-二氢-3H-恶唑并[3,4-a]吡嗪-5,8-二酮的衍生物，其混合物（任意比例）和/或其药学上可接受的盐治疗勃起功能障碍、组织舒张可治疗的疾病、和/或健康状况和PDE-5抑制剂可治疗的疾病。尤其是，衍生物(R)-3-(1,3苯并二氧代-5-基)-1-(1H-吲哚-3-基)-7-甲基-6,7-二氢[1,3]恶唑并[3,4-a]吡嗪-5,8-二酮，其对映异构体(S)-3-(1,3苯并二氧代-5-基)-1-(1H-吲哚-3-基)-7-甲基-6,7-二氢[1,3]恶唑并[3,4-a]吡嗪-5,8-二酮，和/或其混合物（任意比例）。
背景技术
由于，尤其是出于口服能对人类产生的不良反应的怀疑，在首次口服治疗出现前，通过阴茎海绵体内注射和其它方法治疗男性阳痿。例如，罂粟碱和己酮可可碱，通过过阴茎海绵体内注射用于勃起功能障碍的治疗。治疗的其它方法功效低，例如，心理疗法和外科手术移植法。
口服治疗是人们最能接受的，这是在使用cGMP-PDE、尤其是PDE-5的抑制剂临床研究时发现的。这些化合物的前体是5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-n-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮，或者西地那非，具有血管扩张的性质和增强一氧化氮的效果。西地那非为药物的活性成分。
后来，其它PDE-5抑制剂化合物被开发，并在大量公开的技术文献以及专利公开文件中被引用，如西地那非——药物的活性成分，和他达那非——药物的活性成分。
本发明的化合物，6,7-二氢-3H-恶唑并[3,4-a]吡嗪-5,8-二酮的衍生物，也是5型磷酸二酯酶（PDE-5）抑制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种6,7-二氢-3H-恶唑并[3,4-a]吡嗪-5,8-二酮的新的衍生物，及其混合物（任意比例），其药学上可接受的盐，含有它们的药物组合物，其在勃起功能障碍的治疗上有效，所述衍生物为组织舒张剂、和/或磷酸二酯酶抑制剂，具有血管舒张药的性质和舒张效果，尤其是PDE-5抑制剂。尤其是(R)-3-(1,3-苯并二氧代-5-基)-1-(1H-吲哚-3-基)-7-甲基-6,7-二氢[1,3]恶唑并[3,4-a]吡嗪-5,8-二酮，其对映异构体(S)-3-(1,3-苯并二氧代-5-基)-1-(1H-吲哚-3-基)-7-甲基-6,7-二氢[1,3]恶唑并[3,4-a]吡嗪-5,8-二酮，和/或其混合物（任意比例）。
本发明的另外一个目的是提供6,7-二氢-3H-恶唑并[3,4-a]吡嗪-5,8-二酮的衍生物、及其混合物的制备方法。尤其是，(R)-3-(1,3-苯并二氧代-5-基)-1-(1H-吲哚-3-基)-7-甲基-6,7-二氢[1,3]恶唑并[3,4-a]吡嗪-5,8-二酮、其对映异构体(S)-3-(1,3-苯并二氧代-5-基)-1-(1H-吲哚-3-基)-7-甲基-6,7-二氢[1,3]恶唑并[3,4-a]吡嗪-5,8-二酮、和/或其混合物（任意比列）的制备方法。
而且本发明的目的是提供含有有效量的6,7-二氢-3H-恶唑并[3,4-a]吡嗪-5,8-二酮的衍生物或者其混合物（任意比例）或者其药学上可接受的盐、和药学上可接受的辅料的药物组合物。尤其是含有衍生物(R)-3-(1,3苯并二氧代-5-基)-1-(1H-吲哚-3-基)-7-甲基-6,7-二氢[1,3]恶唑并[3,4-a]吡嗪-5,8-二酮、其对映异构体(S)-3-(1,3苯并二氧代-5-基)-1-(1H-吲哚-3-基)-7-甲基-6,7-二氢[1,3]恶唑并[3,4-a]吡嗪-5,8-二酮、和/或其混合物（任意比例）的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供一种药物，含有在治疗上有效量的6,7-二氢-3H-恶唑并[3,4-a]吡嗪-5,8-二酮的衍生物、或者其混合物（任意比例）、或者其药学上可接受的盐。尤其是含有衍生物(R)-3-(1,3-苯并二氧代-5-基)-1-(1H-吲哚-3-基)-7-甲基-6,7-二氢[1,3]恶唑并[3,4-a]吡嗪-5,8-二酮，其对映异构体(S)-3-(1,3-苯并二氧代-5-基)-1-(1H-吲哚-3-基)-7-甲基-6,7-二氢[1,3]恶唑并[3,4-a]吡嗪-5,8-二酮，和/或其混合物(任意比例)的药物。
本发明的另一个目的是，提供6,7-二氢-3H-恶唑并[3,4-a]吡嗪-5,8-二酮的衍生物的中的一种或其混合物（任意比例）、或其药学上可接受的盐，在治疗和预防动物勃起功能障碍、组织舒张可治疗的疾病和/或健康状况、和PDE-5抑制剂可治疗的疾病的应用。尤其是衍生物(R)-3-(1,3-苯并二氧代-5-基)-1-(1H-吲哚-3-基)-7-甲基-6,7-二氢[1,3]恶唑并[3,4-a]吡嗪-5,8-二酮、其对映异构体(S)-3-(1,3-苯并二氧代-5-基)-1-(1H-吲哚-3-基)-7-甲基-6,7-二氢[1,3]恶唑并[3,4-a]吡嗪-5,8-二酮、和/或其混合物（任意比例）。
附图说明
图1展示了化合物2（BL106）对人离体输尿管组织的放松效果。图1为BL106在人离体输尿管组织的浓度响应曲线图。数据为平均值±SEM,n=3的实验。
图2展示了化合物2（BL106）对兔离体肺动脉组织的放松效果。图2为BL106在兔离体肺动脉组织的浓度响应曲线图。
图3展示了化合物2（BL106）对人离体海绵体组织（图3A）和兔离体海绵体组织（图3B）的放松效果。图3为BL106在人离体海绵体组织（A）and兔离体海绵体组织（B）的浓度响应曲线图。数据为平均值±SEM,n=3的实验。
具体实施方式
本发明公开了含有如结构式（I）所示结构的6,7-二氢-3H-恶唑并[3,4-a]吡嗪-5,8-二酮的衍生物和其盐和其溶剂化物（例如，水合物），其中：
R1为芳香基、稠化基团或非稠化基团、（可选择性地在一个或多个位点用RB代替）、含有一个或多个杂原子的杂芳香基或者吲哚基（可选择性地在一个或多个位点用RB代替）、C1-6烯基羰基（可选择性地在一个或多个位点用RB代替）、二环芳香基（可选择性地在一个或多个位点用RB代替）、或者含有一个或多个杂原子的二环杂芳香基（可选择性地在一个或多个位点用RB代替）。
RB为卤素、羟基、氮、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-3烷基、芳香基C1-3烷基、或者杂芳香基C1-3烷基；
R2为含有一个或多个杂原子的芳香基、或者含有一个或多个杂原子的双环芳香基或杂环芳香基、或者亚甲基-3,4-二氧苯基；
R3为氢、卤素、C1-6卤代烷基、C1-3杂烷基、或C1-3烷基；
R4为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-3烷基、芳香基C1-3烷基、或者杂芳香基C1-3烷基。
在某一方面，R1的“C2-6烯基羰基”为一种或多种含有2-6个碳原子的、与羰基共轭或不与羰基共轭的烯基。
在某一个方面，RB和R4、例如芳香基C1-3烷基的“芳香基”为苯基或者被卤素、C1- 6烷基、C1-6烷氧基或亚甲二氧基一次或多次（如1、2或3次）取代的苯基。在另一个方面，RB和R4、例如杂芳香基C1-3烷基的“杂芳香基”，为呋喃基或者吡啶基，可选择地被卤素、C1-6烷基或者C1-6烷氧基一次或多次取代。在另一个方面，RB和R4、例如C3-8环烷基C1-3烷基的“C3-8环烷基”，为含有3-8个碳原子的单环基。含有C3-6环烷基的环烷基例子有：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“烷基（alkyl）”可表现为烷基链或支化烷基链。例如C1-4烷基可以为甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、n-丁基、s-丁基和t-丁基。术语“烯基（alkenyl）”包括直链和支化的烯基，例如乙烯基和烯丙基。术语“炔基（alkynyl）”包括直链和支化的炔基，例如乙炔基。术语“卤素（halogen）”可以为氟、氯、溴或碘原子。术语“卤代C1-6烷基（haloC1- 6alkyl）”可以为含有1-6个碳原子、被一个或多个（例如1、2或3个）卤素原子取代的烷基。
结构式（I）所示化合物可以含有一个或多个不对称中心，从而作为对映异构体和/或非对映异构体存在。例如，在结构式（I）中用星号标识手性中心。因此，本发明包括一个或多个对映异构体，及其混合物（任意比例）。
结构式（I）所示化合物可以以不同互变异构形式存在，本发明包含一种或多种互变异构形式，及其混合物（任意比例）。
具有碱性中心的结构式（I）所示化合物的药学上可接受的盐，通过加入药学上可接受的酸来形成。一些盐的例子包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或者磷酸氢盐、醋酸盐、安息香酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡萄糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和p-甲苯磺酸盐。结构式（I）所示化合物可以以药学上可接受的金属盐的形式使用，尤其是与碱形成的碱性金属盐，例如，钠盐和钾盐。
在某一具体实施方式中，本发明的化合物具有结构式（I）所示结构。其中R1为吲哚基，R2为3,4-亚甲二氧基苯基，R3为氢，R4为甲基。在一个优选的实施方式中，本发明的化合物为(R)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1-(1H-吲哚-3-基)-7-甲基-6,7-二氢-3H-恶唑并[3,4-a]吡嗪-5,8-二酮、和/或其对映异构体(S)-3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-1-(1H-吲哚-3-基)-7-甲基-6,7-二氢-3H-恶唑并[3,4-a]吡嗪-5,8-二酮。
根据本发明，化合物(R,S)-3-(苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-(1H-吲哚-3-基)-7-甲基-6,7-二氢[1,3]恶唑并[3,4-a]吡嗪-5,8-二酮（2）可通过化合物1在甲胺存在下，使用乙醇作为溶剂，按照路线1制备：
一种可选的制备化合物2的方法是通过化合物3与酸在乙醇中反应，按照路线2：
可按照路线3制备化合物1：
化合物4在异丙醇中用酸处理，用碳酸氢钠中和后，加入3,4-(亚甲二氧基)苯甲醛。该方法的最后一步是加入氯代乙酰氯。
可选地，可按照路线4制备化合物1：
在该方法中，化合物5在乙醇中用酸处理。用碳酸氢钠中和后，加入氯代乙酰氯。
也可以按照路线5制备化合物1：
在该方法中，化合物6在二氧六环中用酸处理。用碳酸氢钠中和后，与氯铬酸吡啶（PCC）
发生氧化反应，形成中间物4，在异丙醇中用酸处理。用碳酸氢钠中和后，加入3,4-(亚甲二 氧基)苯甲醛。该方法的最后一步是加入氯代乙酰氯。
另一种制备化合物1的方法如路线6所示：
在本方法中，在三氧化二铝（Al2O3）存在下，在二氯甲烷中化合物7和8反应形成中间物9，在氧化钙（CaO）存在下，中间物9与化合物10反应。
化合物3可以按照路线7制备：
在该方法中，使用液氨作为溶剂，中间物9与化合物11反生反应。
可选地，可按照路线8制备化合物3：
在该方法中，在氧化钙（CaO）存在下，中间物9与化合物12反应。
可按照路线9制备化合物4：
在该方法中，用(2,3)-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（DDQ）对化合物13进行处理，使用四氢呋喃：水作为溶剂用于反应。
另一种制备化合物4的方法如路线10所示：
在该方法中，用氯铬酸吡啶（PCC）对化合物14进行处理，使用二氯甲烷作为用于反应的溶剂。
可按照路线11制备化合物5：
在该方法中，在氧化钙（CaO）存在下，中间物9与化合物15反应。
可选地，可按照路线12制备化合物5：
在该方法中，使用液氨作为溶剂，中间物9与化合物16反应。
可按照方案13制备化合物6：
在该方法中，用六甲基二硅基胺基锂（LiHDMS）对化合物13进行处理。该方法最后一步是添加碘（I2）。
可按照路线14制备化合物14：
在该方法中，化合物6在二氧六环中用酸处理。
所有含有羧甲基的化合物，尤其是1、3、5和7可以由含有氰基的（它们的）衍生物制备，例如，按照路线15制备。
例如，化合物17在甲醇中用酸处理。该方法也可以分别与化合物18、19和20一起使用，来相应地制备中间物3、5和7。
本发明还提供了一种药物组合物，例如，合适的剂型，其中所述组合物含有有效量的一种或多种结构式（I）所示化合物或者一种其药学上可接受的盐，和一种药学上可接受的赋形剂。
在某一具体实施方式中，所述药物组合物进一步包括其它PDE-5抑制剂，例如西地那非、伐地那非和他达拉非；或者一种其药学上可接受的盐。在另一个具体实施方式中，所述药物组合物进一步包括一种或多种治疗勃起功能障碍或者PDE-5抑制剂可治疗的疾病的化合物。
在某一具体实施方式中，所述药物组合物与第二种药物组合物一起给药，该第二种药物组合物含有其它PDE-5抑制剂，例如西地那非、伐地那非和他达拉非；或者一种其药学上可接受的盐。在另一个具体实施方式中，所述第二种药物组合物含有一种或多种治疗勃起功能障碍或者PDE-5抑制剂可治疗的疾病的化合物。给药方式可以是同时给药或者相继给药。
药物组合物可以用根据目前发展水平众所周知的方法制备。适当地，根据本发明，雷明顿医学科学（Remington'sPharmaceuticalSciences）或者类似信息资源可以用于制定合适的制剂。
用于口服给药的药物组合物可以展示为离散单元，例如胶囊、片剂、泡腾饮片、口嚼片、药丸、粉末、小颗粒和凝胶或者类似药物剂型。其它口服剂型包括水性或非水性载体中的悬浮液或乳液。
在固体剂型中，结构式（I）所示化合物可以与药学上可接受的载体混合在一起，所述载体含有至少一种选自稀释剂、粘合剂、崩解质、润滑剂、着色剂和调味剂的组分。典型的惰性稀释剂为碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂、糊精、环糊精、葡萄糖赋形剂、果糖、高岭土、乳糖醇、乳糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、可压缩糖和糖粉。粘合剂可以为一种或多种物质，例如，甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯树胶、乙基纤维素、聚乙烯醇、支链淀粉、预胶化淀粉、琼酯、黄芪胶、海藻酸钠、丙二醇和藻酸盐。崩解质可以选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、结晶纤维素、羟丙基淀粉、和部分预胶化淀粉、和交联羧甲基纤维素钠。典型润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、氢化蓖麻油、和蔗糖。
在胶囊、片剂、泡腾饮片和药丸情况下，剂型可以还包含缓冲剂。软胶胶囊可以制备成含有结构式（I）所示化合物与植物油的混合物。硬胶胶囊可以含有结构式（I）所示化合物与固体粉末状载体组成的小颗粒，其中，固体粉末状载体例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、明胶的纤维素衍生物。另外，药片和药丸可以制备成具有肠溶包衣。
在某一具体实施方式中，剂型为控释/缓释/调制释放型，根据载体或基质，含有但不局限于生物相容性聚合物、药学上可接受的聚合物基质、脂质体、PEG-脂质体、或者一种环糊精或者一种环糊精衍生物基质。
所述药物组合物可以通过多种给药途径给药，包括但不局限于口服、阴茎海绵体内注射、局部和经皮传递通过皮肤进入各部位或者肠外途径。特定方式的选择取决于组合物中的化合物，接受治疗的勃起功能障碍、组织舒张可治疗的疾病和/或健康状况、或者PDE-5抑制剂可治疗的疾病的严重性，和产生治疗效能所需的剂量。优选地，为了病人和给药方案的方便，本发明的组合物为口服给药剂型。
组织舒张剂被用来促进各种组织舒张来进行治疗或作为治疗佐剂作用于结石（Korkes,F等，JBrasNefrol.(2009)31(1):55）、前列腺肿大（如benignprostatichyperpiasia,prostatitis）（WO9911279）和输尿管狭窄（Vanderwerf等，BJUinternational(2002)90:588）有关的治疗和手术。其它组织舒张可治疗的疾病和/或健康状况在本领域是已知的和公开的。
PDE-5抑制剂被用来阻断cGMP降解，延长各种组织的一氧化氮（NO）的功效，例如，维持气道和血管的NO-诱导舒张（Barnes,P.J.等，(1995)）、和维持组织的NO-诱导保护（Duff1n,R.等，BrJPharmacol.(2008)153(4):623）。在组织中的这类行为已被证明是有利于几种疾病的治疗，所述疾病——在此为PDE-5抑制剂可治疗的疾病——包括肺动脉高压（用枸橼酸西地那非商业化治疗）；支气管炎、慢性哮喘、高血压（EP758653、US7569572）；雷诺氏现象（GhofraniH.A.等，NatRevDrugDiscov.2006,5:689）；右心衰竭（Ghofrani等，(2003)AJRCCM167(8):1139）；中风后神经再生和功能恢复（Zhang等，(2002)Stroke33:2675-2680）；冠状动脉舒张（Haicox等，(2002)JAmCollCardiol40:1232）；女性性唤起障碍（Nehra等，(2001)WorldJUrol.19(1):115）；心绞痛和心力衰竭（Reffelmann等，Circ.(2003)108(2):239）。其它PDE-5抑制剂可治疗的疾病在本领域是已知的和公开的。
用于治疗勃起功能障碍的治疗有效量，是指足够能改善勃起功能障碍或者减轻勃起功能障碍症状或者甚至恢复勃起功能的用量。用于治疗PDE-5抑制剂可治疗的疾病的治疗有效量，是指足够能改善所述疾病或者减轻所述疾病症状的用量。有效量取决于接受治疗的特定情况和其严重性；个别病人的特征，包括年龄、身体状况、尺寸和重量；同步治疗；和给药方式。这些因素是本领域技术人员众所周知的，不需经过实验就能确定的。一般地，结构式（I）所示化合物的剂量范围为0.01mg/kg体重每天至100mg/kg体重每天，优选为0.1mg/kg体重每天至10mg/kg体重每天。每天的倍数剂量可以被考虑来获得本发明的组合物中的活性成分的合适的系统水平。
下述实施例更详细的描述本发明。应当注意的是，本发明不局限于下述内容。
实施例1
化合物2(R,S)-3-(1,3-苯并二氧代-5-基)-1-(1H-吲哚-3-基)-7-甲基-6,7-二氢[1,3]恶唑并[3,4-a]吡嗪-5,8-二酮的制备。
中间化合物4的制备
向DDQ（22.8g；1.0mol）在l000mLTHF:H20(9:1)的混合溶剂的溶液中，加入2-[(叔丁氧羰基)胺基]-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯（80.0g；0.251mol）。将反应混合物混合3小时。加入额外等分的DDQ，直到所有的起始原料都消耗完（TLC）。然后，将反应混合物用饱和NaHCO3溶液洗涤，用二氯甲烷萃取产物。合并有机相，用MgSO4干燥。移除部分溶剂，加入3g活性炭到混合物中。混合物混合30分钟，然后平衡至环境温度，过滤。通过旋转蒸发移除溶剂至干燥。所得油状物加热溶解在丙酮（70.0mL）中。所得溶液置于冰浴中冷却，形成2-[(叔丁氧羰基)胺基]-3-(1H-吲哚-3-基)氧代丙酸甲酯的沉淀，沉淀过滤，在加热器中60℃下干燥。
中间化合物1的制备
向2-[(叔丁氧羰基)胺基]-3-(1H-吲哚-3-基)氧代丙酸甲酯4（6.23g；19.0mmol）在200mL异丙醇的悬浮液中，加入2.0mL36%HCl。将反应混合物混合3小时。加入额外等分的36%HCl，直到所有的起始原料都消耗完。反应完全后，将反应混合物冷却至环境温度。加入等分NaHCO3中和溶液。将3,4-(亚甲二氧基)苯甲醛（2.86g；19mmol）加入到溶液中，磁力搅拌下混合24小时，形成2-[(E)-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基亚甲基)胺基]-3-(1H-吲哚-3-基)氧代丙酸甲酯的沉淀，沉淀过滤，在加热器中60℃下干燥。
将2-[(E)-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基亚甲基)胺基]-3-(1H-吲哚-3-基)氧代丙酸甲酯（5.46g；15.0mmol）加入到吡啶（10mL）在50mL干燥二氯甲烷的溶液中。使用CaCO3干燥管在磁力搅拌下将悬浊液混合30分钟。将氯代乙酰氯（2.3mL，30.0mmol）溶解在2.5mL干燥二氯甲烷中。将所得溶液经过30分钟滴加到反应混合物中。再经过3小时后，将100mLCuSO4的饱和水溶液加入到反应混合物中。在分液漏斗中萃取有机相，分离有机相。用50mL的二氯甲烷洗涤水相，分离有机相。合并有机相。洗涤过程重复超过两次。用NaCl饱和水溶液洗涤有机相。分离有机相，用MgSO4干燥。通过旋转蒸发移除溶剂，得到分离的3-(氯代乙酰基)-5-(1H-吲哚-3-基)-2-苯基-2,3-二氢-1,3-恶唑-4-羧酸甲酯1。
化合物2的制备
向3-(氯代乙酰基)-5-(1H-吲哚-3-基)-2-苯基-2,3-二氢-1,3-恶唑-4-羧酸甲酯（5.46g，12.4mmol）1在100mL乙醇溶液中，加入10mL40%甲胺水溶液。将反应混合物在磁力搅拌下混合24小时，形成(R,S)-3-(1,3-苯并二氧环戊烯-5-基)-1-(1H-吲哚-3-基)-7-甲基-6,7-二氢[1,3]恶唑并[3,4-a]吡嗪-5,,8-二酮2的沉淀。所得产物具有以下特征：M.P.279-281°C。HRMS(E1)：m/zcal.[C22H18N3O5]404,1246;found:404,1239.1V(KBr):3322,1647,1613,1467cm-1。NMR1R(300MHz,DMSO-d6):δ=11.87(s,1H);9.00(s,1H);7.87(d,1H,J=9.0Hz);7.48(d,1H,J=9.0Hz);7.14(m,5H);7.00(d,1H,J=9.0Hz);6.06(s,2H);4.20(s,2H);2.94(s,3H).NMR13C(125MHz,DMSO-d6):δ=158.3;156.7;148.2;147.5;147.3;135.7;130.9;130.7;125.1;122.0;121.2;120.4;120.2;112.0;108.1;106.4;104.7;102.2;101.3;90.1;52.7;32.2。
实施例2
化合物2对人海绵体和输尿管，和兔海绵体和肺动脉的影响。
组织
人海绵体和输尿管来自于手术后废弃组织，将废弃组织置于冰冷的克雷布斯（Krebs）溶液中快速运往实验室。
雄性新西兰大白兔（2-2.5kg）被用于得到阴茎和肺动脉组织，阴茎和肺动脉组织切除后转移至冰冷的克雷布斯溶液（Kreb’ssolution）中，从每个海绵体（CC）和肺动脉分别获得两个条状物和四个环状物。
等长张力记录
海绵体条、肺动脉和输尿管安装在含有克雷布斯溶液的10ml的器官槽内，37℃，pH7.4下，用95%O2和5%CO2的混合气体持续起泡。拉紧组织至恒定力5mN，允许平衡60min。使用PowerLab4/30的数据采集系统（Chartsoftware,version7.0;ADInstruments,ColoradoSprings,CO）记录等长张力的变化。得到化合物2（在图1、2和3中取名为BL106）（0.001-10μM）在被去甲肾上腺素（NOR10μM）（Sigma,StLouis,Mo）收缩的海绵体条、肺动脉环和输尿管中的累积浓度响应曲线。对于每个样品，绘制化合物2（在图1、2和3中取名为BL106）的浓度响应曲线。对于肺动脉，也绘制存在或不存在可溶性鸟苷酸环化酶抑制剂1H-[1,2,4]恶二唑[4,3-a]喹喔啉-1-酮（ODQ10μΜ）（Sigma,St.Louis,MO）条件下化合物2的浓度响应曲线。对照环（用40mMDMSO处理）与实验条状物和环状物同时进行。
人输尿管的舒张
去甲肾上腺素引起人输尿管组织持续收缩。化合物2（BL106）（0.0001-1μΜ）对输尿管组织产生浓度依赖性舒张（pEC50:6.29且Emax49%,n=3）（图1）。
兔肺动脉的舒张
去甲肾上腺素（3或10μΜ）引起兔肺动脉持续收缩（17.4mN）。化合物2（BL106）（0.001-10μΜ）对肺动脉环产生浓度依赖性舒张（pEC50:6.23[588nM]且Emax62%,n=3）（图2）。
人海绵体的舒张
去甲肾上腺素引起人海绵体持续收缩。化合物2（BL106）（0.001-10μΜ）对海绵体产生浓度依赖性舒张（pEC50:7.65且Emax71%,n=3）（图3A）。
兔海绵体的舒张
去甲肾上腺素（3或者10μΜ）引起兔海绵体持续收缩（13.8mN）。化合物2（BL106）对海绵体产生浓度依赖性舒张（pEC50:5.92[1.2μΜ]且Emax:91%,n=3）（图3B）。

Claims (14)

1.一种化合物，其中，所述化合物如结构式(II)所示：
或它在药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述化合物或它在药学上可接受的盐，其中，所述化合物为(R)-异构体。
3.根据权利要求1所述化合物或它在药学上可接受的盐，其中，所述化合物为(S)-异构体。
4.一种药物组合物，包含有效量的根据权利要求1-3任意一项所述化合物或者其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
5.一种制备权利要求1所述化合物的方法，其中，该方法包括使用甲胺和乙醇，由化合物1制备化合物2
6.根据权利要求5所述方法，其中，该方法进一步包括由化合物4制备化合物1，使用在异丙醇中的盐酸、碳酸氢钠、3,4-(亚甲二氧基)苯甲醛和氯代乙酰氯
7.根据权利要求5所述方法，其中，该方法还包括由化合物5制备化合物1，使用在乙醇中的盐酸、碳酸氢钠和氯乙酰氯
8.根据权利要求5所述方法，其中，该方法还包括由化合物17制备化合物1，使用甲醇和水合氢离子
9.根据权利要求6所述方法，其中，该方法还包括由化合物13制备化合物4，使用(2,3)-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌和四氢呋喃∶水的混合溶剂
10.根据权利要求6所述方法，其中，该方法还包括由化合物14制备化合物4，使用氯铬酸吡啶和二氯甲烷
11.根据权利要求6所述方法，其中，该方法还包括由化合物6制备化合物4，使用在二氧六环中的盐酸、碳酸氢钠、氯铬酸吡啶和二氯甲烷
12.根据权利要求7所述方法，其中，该方法还包括由化合物19制备化合物5，使用甲醇和水合离子
13.一种制备权利要求1所述化合物的方法，其中，该方法包括由化合物3制备化合物2，使用在乙醇中的盐酸和碳酸氢钠
14.根据权利要求13所述方法，其中，该方法还包括由化合物18制备化合物3，使用甲醇和水合离子
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