MX2013001692A - Derivados de 6, 7dihidro-3h-oxazolo[3, 4-a]pirazin-5, diona. - Google Patents
Derivados de 6, 7dihidro-3h-oxazolo[3, 4-a]pirazin-5, diona.Info
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Abstract
La presente invención describes una serie de derivados de 6, 7-dihidro-3H-oxazolo[3, 4-a]pirazin-5, 8-diona, sus mezclas, sus sales farmacéuticamente aceptables, que son inhibidores de PDE-5, que poseen propiedades vasodilatadoras y efectos de relajación. En particular, el derivado (R)-3-(1, 3-benzodioxol-5-il)-1-(1H-ind ol-3-il)-7-metil-6, 7-dihidro[1, 3joxazolo[3, 4-a]pirazin-5, 8-diona, su enantiómero (S)-3-(1, 3-benzodioxol-5-il)-1-(1 H-indol-3-il)-7-metil-6, 7-dihidro[1, 3]oxazolo[3,4-a]pirazin-5, 8-diona. La presente invención describe, además, procesos para la preparación de dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que los contienen, así como usos como inhibidores de la enzima fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE-5) en el tratamiento de te disfunción eréctil y trastornos tratables con inhibidor de PDE-5.
Description
DERIVADOS DE 6,7-DIHIDRO-3H-OXAZOLO[3,4-a]PIRAZIN-5,8-DIONA
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención describe una serie de derivados de 6,7-dihidrc— 3H-oxazolo[3,4-a]pirazin-5,8-diona, sus mezclas, sus sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas que los contienen, procesos para su preparación, método de inhibición de las enzimas fosfodiesterasas, su uso como un inhibidor de las enzimas fosfodiesterasas y su uso como un inhibidor de la enzima fosfodiesterasa del tipo 5 (PDE-5). En particular, el derivado (R)-3-(1 ,3-benzodioxol-5— il)— 1— (1 H-indol-S-il^-metiMJ^-dihidrofl ,3]oxazolo[3,4-a]pirazin-5,8-diona, su enantiómero (S)-3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-1-(1H-indol-3-il)-7-metil-6,7-dihidrotl .Sloxazolop.^aJpirazin-S.e-diona, y/o sus mezclas (en cualquier relación).
La presente invención también describe un método de tratamiento de disfunción eréctil, trastornos y/o afecciones tratables con relajación de tejido y trastornos tratables con inhibidor de PDE-5 usando derivados de 6,7-dihidro-3H-oxazolo[3, -a]pirazin-5,8-diona, sus mezclas (en cualquier relación) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables. En particular, el derivado (R)-3-(1 ,3-benzodioxol-5-N)-1-{1 -Mndol-3-il)-7-metil-6,7-dihidro[1 ,3]oxazolo[3,4-a]pirazin-5,8-diona, su enantiómero (S)-3-(1 ,3-benzodioxol-S-il^l-ÍIH-indol-S-il^-metil-ej-dihidrotl .SjoxazolotS.^aJpirazin-5,8-diona, y/o sus mezclas (en cualquier relación).
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Antes de la aparición del primer tratamiento oral, la impotencia sexual masculina se trató por medio de inyecciones intracavernosas y otros medios debidos, en particular, a dudas provenientes de reacciones adversas que podría causar la administración oral en seres humanos. Se usaban papaverina y pentoxifilina, por ejemplo, en el tratamiento de disfunción eréctil por medio de inyecciones intracavernosas. Otros medios de tratamiento menos eficaces eran, por ejemplo, psicoterapias e implantes quirúrgicos.
El tratamiento oral es más aceptable por el hombre y emergió de la investigación clínica usando inhibidores de cGMP-PDE, más específicamente, PDE-5. El precursor de estos compuestos era 5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazinilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-prop¡l-1 ,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona o sildenafilp, con propiedades vasodilatadoras y potencia los efectos del óxido nítrico. El sildenafilo es el ingrediente activo de la medicina Viagra®.
Más tarde, se desarrollaron otros compuestos inhibidores de PDE-5 y se citan en numerosas publicaciones de la literatura técnica, así como publicaciones de patente, como vardenafilo, el ingrediente activo de la medicina Levitra® y tadalafilo, el ingrediente activo de la medicina Cialis®.
Los compuestos de la presente invención, los derivados de 6,7-dihidro-3H-oxazolo[3,4-a]pirazin-5,8-díona, también son inhibidores de la enzima fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE-5).
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
En consecuencia, es objeto de la presente invención proporcionar nuevos compuestos derivados de 6,7-dihidro-3H-oxazolo[3,4-a]pirazin-5,8-diona, sus mezclas (en cualquier relación), sus sales farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas que los contienen, que son efectivos en el tratamiento de disfunción eréctil, siendo dichos compuestos relajantes de tejidos, y/o inhibidores de las enzimas fosfodiesterasas con propiedades vasodilatadoras y efectos relajantes, en particular inhibidores de PDE-5. En particular, el derivado ( )-3-(1 ,3-benzodioxol-5-ilJ-l-ÍI H-indol-S-il^-metil-e -dihidroIl .SjoxazoloIS.^alpirazin-S.e-diona, su enantiómero ( S)-3-( 1 , 3-benzodioxol-5-i I)— 1— 1 H-indol-3-i I >-7-metil-6, 7-dihidro[1 ,3]oxazolo[3,4-a]pirazin-5,8-diona, y/o sus mezclas (en cualquier relación).
Tames objeto de la presente invención proporcionar procesos de preparación de compuestos derivados de 6,7-dihidro-3H-oxazolo[3,4-a]pirazin-5,8-diona y sus mezclas. En particular, el derivado ( )-3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-1-(1 H-indol-3-il)-7-metil-6,7-dihidro[1 ,3]oxazolo[3,4-a]pirazin-5,8-diona, su enantiómero (S)-3-(1 ,3-
benzodioxol-S-ilJ-I^IH-indol-S-ilJ-Z-metiW.yH ihidrotl .SloxazolotS.^-alpirazin-5,8-diona, y/o sus mezclas (en cualquier relación).
Por otra parte, es objeto de la presente invención proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de uno de los derivados de 6,7-dihidro-3H-oxazolo[3,4-a]pirazin-5,8-diona o mezclas de ellos (en cualquier relación) o sus sales farmacéuticamente aceptables y excipientes farmacéuticamente aceptables. En particular, las composiciones farmacéuticas que comprenden el derivado (R)-3-(1 ,3-benzodioxol-5-il>-1-(1 H-indol-3-il)-7-metil-6,7-dihidro[1 ,3]oxazolo[3,4-a]pirazin-5,8--diona, su enantiómero (S)-3-(1 ,3-benzodioxol-5— il)— indol— 3— il)— 7— metil— 6,7— dihidro[1.SjoxazoloP.^ajpirazin-S.e-diona, y/o sus mezclas (en cualquier relación).
Un objeto adicional de la presente invención consiste en proporcionar un medicamento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno de los derivados de 6,7-dihidro-3H-oxazolo[3,4-a]pirazin-5,8-diona o sus mezclas (en cualquier relación) o sus sales farmacéuticamente aceptables. En particular, los medicamentos que comprenden el derivado (RJ-S-CI .S-benzodioxol-S-il^l-CIH-indol— 3— il)— 7— metil— 6,7-dihidro[1 ,3]oxazolo[3,4-a]pirazin-5,8-diona, su enantiómero (SJ-S-^I .S-benzodioxol-S-ilJ-HIH-indol-S-ilK-metil-ej-dihidroll .Sjoxazolo^.^-a]pirazin-5,8-diona. y/o sus mezclas (en cualquier relación).
Otro objeto de la presente invención es el uso de uno de los derivados de 6,7-dihidro-3H-oxazolo[3,4-a]pirazin-5,8- liona o sus mezclas (en cualquier relación) o sus sales farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento curativo y/o preventivo de disfunción eréctil, trastornos y/o afecciones tratables con relajación de tejido y trastornos tratables con inhibidor de PDE-5 en animal. En particular, el derivado (R)-3-(I .S-benzodioxol-S-ilH-ÍIW-indol-S-ilH-rnetil-ej-dihidrofl .Sjoxazolop,^ a]pirazin-5,8-diona, su enantiómero (S)-3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-1-(1 H-indol-3-il)-7-metil-6,7-dihidro[1 ,3]oxazolo[3l4-a]pirazin-5,8-diona, y/o sus mezclas (en cualquier relación).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 muestra los efectos relajantes del compuesto 2 (BL 106) sobre tejido de uréter aislado humano.
La Figura 2 muestra los efectos relajantes del compuesto 2 (BL 106) sobre tejido arterial pulmonar aislado de conejo.
La Figura 3 muestra los efectos relajantes del compuesto 2 (BL 106) sobre tejido del cuerpo carvernoso aislado humano (Figura 3A) y tejido de cuerpo cavernoso aislado de conejo (Figura 3B).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención describe derivados de 6,7-dihidro-3H-oxazolo[3,4-a]pirazin-5,8-diona con estructuras representadas en la fórmula (I):
y sus sales y solvatos (por ejemplo, hidratos), donde:
R1 representa un grupo aromático, grupo condensado o no (opcionalmente sustituido con RB en una o varias posiciones), un grupo heteroaromático que contiene uno o varios heteroátomos o grupos indol (opcionalmente sustituidos con RB en una o varias posiciones), alquenil C^-carbonilo (opcionalmente sustituido con RB en una o varias posiciones), aromático bicíclico (opcionalmente sustituido con RB en una o varias posiciones) o heteroaromático bicíclico, que contiene uno o varios heteroátomos (opcionalmente sustituido con RB en una o varias posiciones);
RB representa halógeno, hidroxilo, nitrógeno, ciano, alquilo d-e, alquenilo C2-e, alquinilo C2-«, haloalquilo Ci_6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil Ca-e-alquilo Ci_3, arilalquilo Ci_3 o heteroarilalquilo Ci_3;
R2 representa un grupo aromático que contiene uno o varios heteroátomos o aromático
o heteroaromático bicíclico que contiene uno o varios heteroátomos o grupos metilen-3,4-dioxifenilo;
R3 representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo Ci_e, heteroalquilo C1-3 o alquilo C1-.3; R4 representa hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_e, haloalquilo Ci_e, cicloalquilo C3_a, cicloalquil Ca-e-alquilo Ci_3, arilalquilo Ci_3 o heteroarilalquilo C1-.3.
En un aspecto, "alquenil C2_e- arbonilo" de R1 representa uno o varios grupos alquenilo, que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, conjugado o no con un grupo carbonilo.
En un aspecto, "arilo" de RB y R4, por ejemplo, arilalquilo Ci_3, representa un grupo fenilo o fenilo sustituido una o varias veces (por ejemplo 1 , 2 ó 3) con halógeno, alquilo Ci_6, alcoxilo Ci-« o metilendioxilo. En otro aspecto, "heteroarilo" de RB y R4, por ejemplo, hetroarilalquilo C1-.3, representa un grupo furilo o piridilo, opcionalmente sustituido una o varias veces con halógeno, alquilo Ci_e o alcoxilo Ci-ß. En otro aspecto, "cicloalquilo C3-8" de RB y R4, por ejemplo, cicloalquil C3_8-alquilo Ci_3, representa un anillo monocíclico que contiene de 3 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de anillos cicloalquilo incluyen anillos cicloalquilo C3-6: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "alquilo" puede representar una cadena de alquilo o cadena de alquilo ramificado. Por ejemplo, el grupo alquilo puede representar metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, s-butilo y f— butilo. El término "alquenilo" incluye grupos alquenilo de cadenas lineal y ramificada, por ejemplo, grupos vinilo y alilo. El término "alquinilo" incluye grupos alquinilo de cadenas lineal y ramificada, por ejemplo, acetileno. El término "halógeno" puede representar átomos de flúor, cloro, bromo o yodo. El término "haloalquilo Ci-e" puede representar un grupo alquilo que contiene de uno a diez átomos de carbono, sustituido con uno o varios (por ejemplo 1 , 2 ó 3) átomos de halógeno.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden contener uno o varios centros asimétricos, existiendo así como enantiómeros y/o diastereómeros. Por ejemplo, en la
fórmula (I), un centro quiral se indica con un asterisco. Conforme a ello, la invención incluye uno o varios enantiómeros y sus mezclas (en cualquier relación).
Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir con diferentes formas tautoméricas y la invención incluye una o varias formas tautoméricas y sus mezclas (en cualquier relación).
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I), que poseen un centro básico, se forman por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. Algunos ejemplos incluyen sales de clorhidrato, bromhidrato, sulfato o bisulfato, fosfato o hidrógeno-fosfato, acetato, benzoato, succinato, fumarato, maleato, lactato, citrato, tartarato, gluconato, metansulfonato, bencensulfonato y p-toluensulfonato. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden usar en sales metálicas farmacéuticamente aceptables, en particular sales de metales alcalinos, con bases. Por ejemplo, sales de sodio y potasio.
En una forma de realización, los compuestos de esta invención tienen una estructura representada en la fórmula (I), donde R1 representa un grupo indol, R2 representa un grupo 3,4-metilendioxifenilo, R3 representa hidrógeno y R4 representa un grupo metilo. En una forma de realización preferida, los compuestos de esta invención son (R>-3-(benzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)-1-(1 H-indol-3-il)-7-metil-6,7-dihidro-3H-oxazolo[3,4-a]pirazin-5,8-diona, y/o su enantiómero (S)-3-(benzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)-1-(1 H-indol-3-il)-7-metil^,7Hjihidro-3H-oxazolo[3,4--a]pirazin-5,8--diona.
El compuesto (R,S)-3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-1-(1H-indol-3-il)-7-metil-6,7-dihidro[1,3]oxazolo[3,4-a]p¡razin-5,8-diona (2), de acuerdo con la presente invención, se puede preparar a partir de la reacción del compuesto 1 en presencia de metilamina, usando etanol como solvente, de acuerdo con el esquema 1 :
Un enfoque alternativo para la preparación del compuesto 2 es a través de la reacción de 3 con ácido en etanol, de acuerdo con el esquema 2:
(3)
El compuesto 4 se trata con ácido en isopropanol. Después de neutralizar con bicarbonato de sodio, se añade 4-<metilendioxi)benzaldehido. La última etapa de este enfoque es la adición de cloruro de cloroacetilo.
De modo alternativo, el compuesto 1 se puede preparar de acuerdo con el esquema 4:
En este enfoque, el compuesto 5 se trata con ácido en etanol. Después de neutralizar con bicarbonato de sodio, se añade cloruro de cloroacetilo.
El compuesto 1 also se puede preparar de acuerdo con el esquema 5:
(5)
En este enfoque, el compuesto 6 se trata con ácido en dioxano. Después de neutralizar con bicarbonato de sodio, se hace una reacción de oxidación con clorocromato de piridina (PCC), llevando a la formación del intermediario 4, que se trata con ácido en isopropanol. Después de neutralizar con bicarbonato de sodio, se añade 3.4- metilendioxi)benzaldehído. La última etapa de este enfoque es la adición de cloruro de cloroacetilo.
Otro enfoque para la preparación del compuesto 1 se da en el esquema 6:
En este enfoque, la reacción de 7 y 8 en presencia de óxido de aluminio (Al203) en diclorometano lleva a la formación del intermediario 9, que reacciona con 10 en presencia de óxido de calcio (CaO).
g
El compuesto 3 se puede preparar de acuerdo con el esquema 7:
En este enfoque, el intermediario 9 reacciona con el compuesto 11., usando amoníaco líquido como solvente.
De modo alternativo, el compuesto 3 se puede preparar de acuerdo con el esquema 8:
En este enfoque, en presencia de óxido de calcio (CaO), el intermediario 9 reacciona con el compuesto 12.
El compuesto 4 se puede preparar de acuerdo con el esquema 9:
En este enfoque, el compuesto 13 se trata con (2,3)-dicloro-5l6-d¡ciano-1 ,4-benzoquinona (DDQ), usando una mezcla de tetrah¡drofurano:agua como solvente para la reacción.
Otro enfoque para la preparación del compuesto 4 se da en el esquema 10:
En este enfoque, el compuesto 14 se trata con cloruro de clorocromato de piridina (PCC), usando cloruro de metileno como solvente para la reacción.
El compuesto 5 se puede preparar de acuerdo con el esquema 11 :
En este enfoque, en presencia de óxido de calcio (CaO), el intermediario 9 reacciona con el compuesto 15.
De modo alternativo, el compuesto 5 se puede preparar de acuerdo con el esquema 12:
(12)
En este enfoque, el intermediario 9 reacciona con el compuesto 16, usando amoníaco líquido como solvente.
El compuesto 6 se puede preparar de acuerdo con el esquema 13:
En este enfoque, el compuesto 13 se trata con hexametildisilazida de litio (LiHDMS). La última etapa de este enfoque es la adición de yodo (l2).
El compuesto 14 se puede preparar de acuerdo con el esquema 14.
(14)
En este enfoque, el compuesto 6 se trata con ácido en dioxano.
Todos los compuestos que contienen el grupo carboximetilo, en particular 1, 3, 5 y 7, se puede preparar a partir de (sus) derivados que contienen el grupo nitrilo, por ejemplo, de acuerdo con el esquema 15.
(15)
Por ejemplo, el compuesto 17 se trata con ácido en metanol. Este enfoque también se puede usar individualmente con compuestos 18, 19 y 20 a fin de preparar los intermediarios 3, 5 y 7 respectivamente.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica, por ejemplo, una forma de dosificación apropiada, en donde dicha composición comprende una cantidad efectiva de uno o varios compuestos de la fórmula (1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una forma de realización, la composición farmacéutica también comprende otros inhibidores de PDE-5, tales como sildenafilo, vardenafilo y tadalafilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En otra forma de realización, la composición farmacéutica también comprende uno o varios compuestos que tratar la disfunción eréctil o el trastorno tratable con el inhibidor de PDE-5.
En una forma de realización, la composición farmacéutica se administra con una segunda composición farmacéutica que comprende otros inhibidores de PDE-5, por ejemplo sildenafilo, vardenafilo y tadalafilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En otra forma de realización, dicha segunda composición farmacéutica comprende uno o varios compuestos que tratan la disfunción eréctil o el trastorno tratable con el inhibidor de PDE-5. La administración puede ser la coadministración o la administración secuencial.
Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar por medio de métodos bien conocidos en el estado del arte. De forma apropiada, se pueden usar Remington's Pharmaceutical Sciences o fuentes de información similares para preparar una formulación apropiada de acuerdo con la invención.
Las composiciones farmacéuticas para administración oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas, comprimidos, tabletas efervescentes, tabletas masticables, pildoras, polvos, gránulos y geles o formas farmacéuticas similares. Otras formas de formulación oral incluyen suspensiones o emulsiones en un portador acuoso o no acuoso.
En formas de dosificación sólidas, los compuestos de la fórmula (I) se pueden mezclar con un portador farmacéuticamente aceptable que comprende al menos un componente seleccionado del grupo que comprende diluyentes, aglutinante, desintegrantes, lubricantes, agentes colorantes y agentes saborizantes. Los diluyentes inertes de ejemplo son carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico, fosfato de calcio tribásico, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, dextrinas, ciclodextrinas, excipientes de dextrosa, fructosa, caolín, lactitol, lactosa, manitol, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, sacarosa, azúcar compresible y azúcar en polvo. Como aglutinantes se pueden usar una o varias sustancias, por ejemplo, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábiga, etilcelulosa, alcohol polivinílico, pululano, almidón pregelatinizado, agar, tragacanto, alginato de sodio, propilenglicol y alginato. Como desintegrante se pueden usar una o varias sustancias seleccionadas de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, croscarmelosa sódica, almidón, celulosa cristalina, hidroxipropilalmidón y almidón parcialmente pregelatinizado y croscarmelosa sódica. Los lubricantes de ejemplo son ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, aceite de ricino hidrogenado y sacarosa.
En el caso de cápsulas, comprimidos, tabletas efervescentes y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tampón. Las cápsulas de gelatina blanda se pueden preparar para contener una mezcla de los compuestos de la fórmula (I) y aceite vegetal. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener gránulos de los compuestos de la fórmula (I) en combinación con un portador sólido pulverulento tales como lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón de papa, almidón de maíz, amilopectina, derivados celulósicos de gelatina. Además, los comprimidos y las pildoras se pueden preparar con recubrimientos entéricos.
En una forma de realización, las formas de dosificación son un tipo de liberación controlada / retardada / modulada, que se basan en portadores o matrices que incluyen, pero sin limitación, polímeros biocompatibles, matrices poliméricas farmacéuticamente aceptables, liposomas, PEG-liposomas o una matriz de ciclodextrina o una matriz derivada de ciclodextrina.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar por medio de una variedad de rutas de administración que incluyen, pero sin limitación, oral, inyección intracavernosa, tópica y suministro transdérmico a través de la piel en varios sitios o vías parenterales. El modo particular seleccionado dependerá de los compuestos presentes en la composición, la gravedad de la disfunción eréctil, trastornos y/o afecciones tratables con relajación de tejido o trastorno tratable con el inhibidor de PDE-5 en tratamiento y la dosificación requerida para eficacia terapéutica. Con preferencia, las composiciones de la invención son en forma de administración oral debido a la conveniencia del paciente y el esquema de dosificación.
Los relajantes de tejidos se usaron para promover la relajación en diversos tejidos para tratar o actuar como adyuvante del tratamiento, procedimiento o cirugía relacionada con litiasis (Korkes, F. et al, J Bras Nefrol. (2009) 31(1 ): 55), engrasamiento de próstata (por ejemplo, hiperplasia benigna de próstata, prostatitis) (documento WO 9911279) y constricción de uréter (Van der Werf et al., BJU International (2002) 90:588). Se conocen otros trastornos y/o afecciones tratables con relajación de tejido y se describen en la técnica.
Se usaron inhibidores de PDE-5 para bloquear la degradación de cGMP para prolongar los efectos de óxido nítrico (NO) sobre diversos tejidos, por ejemplo, para mantener la relajación de vías aéreas y vasos inducida por NO (Barnes, P. J., et al., (1995) y para mantener la protección de tejidos inducida por NO (Duffin, R., et. al., Br J Pharmacol. (2008) 153(4): 623). Estas acciones sobre tejidos se mostraron beneficiosas para el tratamiento de varios trastornos -en la presente, trastornos tratables con inhibidor de PDE-5- incluyendo hipertensión pulmonar (tratada comercialmente con citrato de sildenafilo); bronquitis, asma crónica, hipertensión (documentos EP 758653, US 7569572); fenómeno de Raynaud (Ghofrani H.A., et. al., Nat Rev Drug Discov. 2006, 5:689); insuficiencia cardíaca derecha incipiente (Ghofrani et al. (2003) AJRCCM 167(8): 1 139); neurogénesis y recuperación funcional después de accidente cerebrovascular (Zhang et al. (2002) Stroke 33: 2675-2680); relajación arterial coronaria (Halcox et al. (2002) J Am Coll Cardiol 40: 1232); trastornos de la excitación sexual femenina (Nehra et al. (2001 ) World J Urol. 19(1 ): 115); angina e insuficiencia cardíaca congestiva (Reffelmann et al., Circ. (2003) 108(2): 239). Se conocen otros trastornos tratables con inhibidor de PDE-5 y se describen en el arte.
Una cantidad terapéuticamente efectiva para el tratamiento de disfunción eréctil es una que es suficiente para lograr una mejora en la función eréctil o un alivio de los síntomas de disfunción eréctil o incluso restaurar la capacidad eréctil. Una cantidad terapéuticamente efectiva para el tratamiento de trastornos tratables con inhibidor de PDE-5 es una que es suficiente para lograr una mejora en dicho trastorno o un alivio de los síntomas de dicho trastorno. Las cantidades efectivas dependerán de la condición específica en tratamiento y su gravedad; características individuales del paciente, incluyendo la edad, condición física, tamaño y peso; tratamiento concurrente; y el modo de administración. Estos factores son bien conocidos por los expertos en el arte y se pueden establecer sin experimentación indebida. En general, las dosis de compuestos de la fórmula (I) variarán de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso
corporal por día a 100 mg/kg de peso corporal por día, con preferencia de 0,1 mg/kg de peso corporal por día a 10 mg/kg de peso corporal por día. Se pueden contemplar múltiples dosis por día para lograr niveles sistémicos apropiados de ingredientes activos presentes en la composición de la invención.
Los siguientes ejemplos describen la presente invención con mayor detalle. Se notará que la invención no está limitada por la siguiente descripción.
EJEMPLO 1
Preparación del compuesto 2, ( ?,S)-3-(1 ,3-ben2odioxol-5-il)-1-(1H-inclol-3-il>-7-metil-6,7-dihidro[1 ,3]oxazolo[3,4-a]pirazin-5,8-d¡ona.
Preparación del compuesto intermediario 4
A una solución de DDQ (228,0 g; 1 ,0 mol) en una mezcla de 1000 mL de THF:H20 (9:1 ), se añadió 2-[(rer-butoxicarbonil)amino]-3-(1 H-indol-3-il)propanoato de metilo (80,0 g; 0,251 mol). La mezcla de reacción se mezcló durante 3 horas. Alícuotas adicionales de DDQ se añadieron hasta que todo el material de partida se hubiera consumido (TLC). Después de ello, la mezcla de reacción se lavó con una solución saturada de NaHC03 y el producto se extrajo con cloruro de metileno. Las fases orgánicas se combinaron y se secaron con MgSC . El solvente se eliminó parcialmente y a esta mezcla se añadieron 3 g de carbón activado. Esta mezcla se mezcló durante 30 minutos y, después de equilibrar hasta temperatura ambiente, se filtró. El solvente se eliminó por rotoevaporación hasta sequedad. El aceite resultante se solubilizó en caliente en acetona (70,0 mL). La solución se enfrió y se colocó en un baño de hielo, produciendo la precipitación de 2-[(te/t-butoxicarbonil)amino]-3-(1AY-indol-3-il)-3-oxopropanoato de metilo que se filtró y se secó en un calentador a 60 °C. Preparación del compuesto intermediario 1
A una suspensión de 2-[(íer-butoxicarbonil)amino]-3-(1 H-¡ndol-3-il)-3-oxopropanoato de metilo (6,23 g; 19,0 mmol) 4 en 200 mL de isopropanol, se añadieron 2,0 mL de HCI al 36%. La mezcla de reacción se mezcló durante 3 horas. Alícuotas adicionales de HCI al 36% se añadieron hasta consumir todo el material de partida.
Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadieron alícuotas de NaHC03 para neutralizar la solución. 3,4-( Metilendioxnbenzaldehído (2,86 g; 19 mmol) se añadió luego a la solución y la mezcla de reacción resultante se mezcló bajo agitación magnética durante 24 horas, llevando a la precipitación de 2-[(E)-(1.3-benzodioxol-5-ilmetiliden)amino]-3-(1 H-indol-3-il)-3-oxopropanoato de metilo, que se filtró y se secó en un calentador a 60 °C.
Metil 2-[(EH1 ,3-benzodioxol-5-ilmetiliden)amino]-3-(1 H-indol-3-il)-3-oxopropanoato (5,46 g; 15,0 mmol) se añadió a una solución de piridina (10 mL) en 50 mL de cloruro de metileno seco. Esta suspensión se mezcló bajo agitación magnética con un tubo se secado CaCÜ3 durante 30 minutos. Se disolvió cloruro de cloroacetilo (2,3 mL; 30,0 mmol) en 2,5 mL de cloruro de metileno seco. Esta solución se añadió gota a gota a ja mezcla de reacción, durante un período de 30 minutos. Después de un período adicional de 3 horas, se añadieron 100 mL de una solución acuosa saturada de CuS04 a la mezcla de reacción. La fase orgánica se extrajo en un embudo de separación y se aisló. La fase acuosa se lavó con 50 mL de cloruro de metileno y la fase orgánica se aisló. Las fases orgánicas se combinaron. Este procedimiento de lavado se repitió dos veces más. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaCI. La fase orgánica se aisló y se secó con MgS04. El solvente se eliminó por rotoevaporación, llevando al aislamiento de 3-(cloroacetil)-5-( H-indol-3-il)— 2— fenil— 2,3— dihidro— 1 ,3-oxazol-4-carboxilato de metilo 1.
Preparación del compuesto 2
A una solución de 3-(cloroacetil)-5-(1H-indol-3-il>-2-fenil-2,3-dihidro-1 ,3-oxazol-4-carboxilato de metilo (5,46 g; 12,4 mmol) i en 100 mL de etanol, se añadieron 10 mL de una solución acuosa del 40% de metilamina. Esta mezcla de reacción se mezcló bajo agitación magnética durante 24 horas, llevando a la precipitación de (RS)-3-(1 ,3-benzodioxol-5-il)-1-(1H-indol-3-íl)-7-metil-6,7-dihidro[1 ,3]oxazolo[3,4-a]pirazin-5,8-diona 2. El producto obtenido presentaba las siguientes características: P. f. 279-281 °C. HRMS (El): m/z cale, para [C22H18N3O5] 404,1246; exp.: 404,1239. IV (KBr): 3322, 1647, 1613, 1467 cnrT1. RMN 1H (300MHz, DMSO-d6): d = 11 ,87 (s, 1 H); 9,00 (s, 1 H); 7,87 (d, 1 H, J = 9,0 Hz); 7,48 (d, H, J = 9,0 Hz); 7,14 (m, 5H); 7,00 (d, 1 H, J = 9,0 Hz); 6,06 (s, 2H); 4,20 (s, 2H); 2,94 (s, 3H). RMN 13C (125MHz, DMSO-CÍ6): d = 158,3; 156,7; 148,2; 147,5; 147,3; 135,7; 130,9; 130,7; 125,1; 122,0; 121 ,2; 120,4; 120,2; 112,0; 108,1 ; 106,4; 104,7; 102,2; 101 ,3; 90,1 ; 52,7; 32,2.
EJEMPLO 2
Efecto del compuesto 2 en cuerpo cavernoso y uréter humanos y cuerpo cavernoso y artería pulmonar de conejo
Tejido
Se obtuvieron cuerpo cavernoso y uréter humanos de tejidos descartados de cirugías, que se colocaron en solución helada de Krebs para un transporte rápido al laboratorio.
Se usaron conejos blancos machos de Nueva Zelanda (2-2,5 kg) para tejidos de pene y arteria pulmonar, que se seccionaron y se transfirieron a solución helada de Kreb. Se obtuvieron dos tiras y cuatro anillos de cada cuerpo cavernoso (CC) y arteria pulmonar, respectivamente.
Registro de tensión isométrica
Se montaron tiras cavernosas, arteria pulmonar y uréter en cámaras con 10 mi de órganos que contenían solución de Krebs a 37 °C, pH 7,4 burbujeando de forma continua una mezcla de 95% de O2 y 5% de CO2. Los tejidos se estiraron con una fuerza en reposo de 5 mN y se dejó compensar durante 60 min. Se registraron los cambios en la fuerza isométrica usando un sistema de adquisición de datos PowerLab 4/30 (software Chart, versión 7.0; ADInstruments, Colorado Springs, CO). Se obtuvieron curvas acumulativas de concentración-respuesta del compuesto 2 (denominado BL 106 en las Figuras 1 , 2 y 3) (0,001-10 µ?) en tiras cavernosas, anillos de la arteria pulmonar y uréter contraídos con noradrenalina (ÑOR 10 µ?) (Sigma, St. Louis, MO). Se construyeron curvas de concentración- respuesta del compuesto 2
(designado BL 106 en las Figuras 1 , 2 y 3) para cada muestra. Para la arteria pulmonar, también se construyeron las curvas de concentración-respuesta del compuesto 2 en presencia o ausencia , del inhibidor soluble de guanilatociclasa 1 H-[1 ,2,4]oxadiazolo[4,3-a]quinoxalin-1-ona (ODQ 10 µ?) (Sigma, St. Louis, MO). También se corriente en paralelo anillos de control (tratados con 40 mM de DMSO) con tiras y anillos experimentales.
Relajación de uréter humano
La noradrenalina causó una contracción sostenida en el tejido de uréter humano. El compuesto 2 (BL 106) (0,0001-1 µ?) produjo relajaciones dependientes de la con en tejido de uréter (pEC50: 6,29 y Emáx 49 %, n = 3) (Figura ).
Relajación de arteria pulmonar de conejo
La noradrenalina (3 ó 10 µ?) causó una contracción sostenida en la arteria pulmonar de conejo (17,4 mN). El compuesto 2 (BL 106) (0,001-10 µ?) produjo relajaciones dependientes de la concentración en anillos de arteria pulmonar (pEC50: 6,23 [588 nM] y Emáx 62 %, n = 3) (Figura 2).
Relajación en cuerpo cavernoso humano
La noradrenalina causó una contracción sostenida en el cuerpo cavernoso humano. El compuesto 2 (BL 106) (0,0001-1 µ?) produjo relajaciones dependientes de la con en el cuerpo cavernoso (pEC50: 7,65 y Emáx 71 %, n = 3) (Figura 3A).
Relajación del cuerpo cavernoso de conejo
La noradrenalina (3 ó 10 µ?) causó una contracción sostenida en el cuerpo cavernoso de conejo (13,8 mN). El compuesto 2 (BL 106) produjo relajaciones dependientes de la concentración en el cuerpo cavernouso (pEC50: 5,92 [1 ,2 µ?] y Emáx: 91 %, n = 3) (Figura 3B).
Claims (28)
1. Un compuesto de la fórmula o sus sales, solvatos o hidratos; en donde: R1 es un grupo aromático, opcionalmente condensado, opcionalmente sustituido con RB en una o varias posiciones; un grupo heteroaromático que contiene uno o varios heteroátomos, opcionalmente sustituido con RB o un grupo indol en una o varias posiciones; un alquenil Ci-e-carbonilo, opcionalmente sustituido con RB en una o varias posiciones; un aromático bicíclico, opcionalmente sustituido con RB en una o varias posiciones ó un heteroaromático bicíclico que contiene uno o varios heteroátomos, opcionalmente sustituido con RB en una o varias posiciones; RB es un halógeno, hidroxilo, nitrógeno, ciano, alquilo Ci-e, alquenilo C2-e, alquinilo C2_ 6, haloalquilo Ci_e, cicloalquilo j-e, cicloalquil C3_8-alquilo d_3, arilalquilo Ci_3 o heteroarialalquilo Ci_3; R2 es un grupo aromático que contiene uno o varios heteroátomos, un grupo heteroaromático que contiene uno o varios heteroátomos o grupos metilen-3,4-dioxifenilo o a aromático bicíclico que contiene uno o varios heteroátomos o grupos metilen-3,4-díoxifenilo; R3 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo Ci_6, heteroalquilo C1-.3 o alquilo Ci_3; y R4 es hidrógeno, alquilo C^, alquenilo C2-6, alquinilo C2_e, haloalquilo Ci_e, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo Ci_3, arilalquilo Ci_3 o heteroarilalquilo Ci_3.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o sus sales o solvatos, en donde dicho compuesto está representado por la fórmula (II):
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 o sus sales o solvatos, en donde el compuesto es un isómero (R).
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 o sus sales o solvatos, en donde el compuesto es un isómero (S).
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o sus sales o solvatos, en donde el compuesto es un isómero (R) y está representado por la fórmula (Ib):
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o sus sales o solvatos, donde el compuesto es un isómero (S) y está representado por la fórmula (le):
7. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de uno o varios compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la composición comprende un compuesto de la fórmula (II):
9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el compuesto es un isómero (R) y está representado por la fórmula (Ib):
10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el compuesto es un isómero (S) y está representado por la fórmula (le):
11. Un método de inhibición de las enzimas fosfodiesterasas en un paciente, que comprende la administración de la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7 a dicho paciente.
12. Un método de inhibición de las enzimas fosfodiesterasas en un paciente, que comprende la administración de la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 a dicho paciente.
13. Un método de inhibición de la enzima fosfodiesterasa de tipo 5 en un paciente, que comprende la administración de la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7 a dicho paciente.
14. Un método de inhibición de la enzima fosfodiesterasa de tipo 5 en un paciente, que comprende la administración de la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 a dicho paciente.
15. Un método para el tratamiento o la prevención de disfunción eréctil en el hombre, que comprende la administración de la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7 a dicho animal.
16. Un método para el tratamiento o la prevención de disfunción eréctil en el hombre, que comprende la administración de la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 a dicho animal.
17. Un método para el tratamiento o la prevención de litiasis, hiperplasia de próstata, hipertensión pulmonar, constricción de uréter, disfunción sexual femenina y/o disfunción sexual masculina que comprende la administración de la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7 a dicho animal.
18. Un método para el tratamiento o la prevención de litiasis, hiperplasia de próstata, hipertensión pulmonar, constricción de uréter, disfunción sexual femenina y/o disfunción sexual masculina que comprende la administración de la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 a dicho animal.
19. Un método de preparación del compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende la preparación del compuesto 2 a partir del compuesto ? , usando opcionalmente metilamina y etanol.
20. El método de acuerdo con la reivindicación 19, que también comprende la preparación del compuesto ? a partir del compuesto 4, usando opcionalmente ácido en isopropanol, bicarbonato de sodio, 3.4-(metilendioxi)benzaldehído y cloruro de cloroacetilo.
21. El método de acuerdo con la reivindicación 20, que también comprende la preparación del compuesto ? a partir del compuesto 5, usando opcionalmente ácido en etanol, bicarbonato de sodio_y_cloruro de cloroacetilo.
22. El método de acuerdo con la reivindicación 21 , que también comprende la preparación del compuesto 1 a partir del compuesto 17, usando opcionalmente metanol e ion hidronio.
23. El método de acuerdo con la reivindicación 20, que también comprende la preparación del compuesto 4 a partir del compuesto 13, usando opcionalmente (2,3)- dicloro-5,6-diciano-1 ,4-benzoquinona y una mezcla de tetrahidrofurano:agua.
24. El método de acuerdo con la reivindicación 20, que también comprende la preparación del compuesto 4 a partir del compuesto 14, usando opcionalmente clorocromato de piridina (PCC) y cloruro de metileno.
25. El método de acuerdo con la reivindicación 19, que también comprende la preparación del compuesto 4 a partir del compuesto 6, usando opcionalmente ácido en dioxano, bicarbonato de sodio, clorocromato de piridina (PCC) y cloruro de metileno.
26. El método de acuerdo con la reivindicación 21 , que también comprende la preparación del compuesto 5 a partir del compuesto 19, usando opcionalmente metanol e ion hidronio
27. Un método de preparación del compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende la preparación del compuesto 2 a partir del compuesto 3, usando opcionalmente ácido en etanol y bicarbonato de sodio.
28. El método de acuerdo con la reivindicación 27, que también comprende la preparación del compuesto 3 a partir del compuesto 18, usando opcionalmente metanol e ion hidronio.
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