CN102939089A - 使用抗氧化剂炎症调节剂治疗肥胖症的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及治疗和/或预防肥胖症的方法，该方法包括施用本文所述的抗氧化剂炎症调节剂，包括例如甲基巴多索隆。

Description

使用抗氧化剂炎症调节剂治疗肥胖症的方法

背景技术

本申请要求于2010年10月1日提交的美国临时申请61/389,090和于2010年4月12日提交的美国临时申请61/323,276的优先权权益，两个申请的全部内容通过引用其全部合并于本文中。

I、技术领域

本发明大体上涉及生物学和医学的领域。更具体地，其涉及用于使用抗氧化剂炎症调节剂(AIMs)预防和/或治疗疾病，诸如肥胖症的方法。

II、相关技术描述

肥胖症已经成为美国和其他发达国家中的主要健康问题。在美国，65％的成人群体被认为超重或肥胖，并且超过30％的成人满足肥胖症的标准。世界卫生组织已经估计全世界超过10亿成人超重，其中3亿人被认为临床肥胖(Hotamisligil，2006)。在许多国家在儿童中肥胖症的发病率也正在快速地增加。肥胖症是心血管疾病、卒中、胰岛素抵抗、2型糖尿病、肝脏疾病、神经变性疾病、呼吸性疾病和其他严重疾病的主要危险因素，并且已经被认为是某些类型癌症包括乳腺癌和结肠癌的危险因素。除了其对身体健康的影响以外，肥胖症对生活质量和心理健康具有显著的不良作用。在许多国家已经很高的肥胖症发病率可能因为不断增加的久坐生活方式而增加。另外，某型广泛使用的精神病药物，特别是非典型抗精神病药物，与体重增加和增加的糖尿病风险有关。由于这些药物必须长期使用以达到对精神症状的充分控制，并且具有精神障碍的患者的治疗顺应性经常很差，因此这些副作用给患者的顺应性带来了障碍并且给患者带来了显著的其他健康风险。

尽管已充分确定体重减轻可以通过减少热量摄取和增加体育活动来达到，但在西方国家，尤其是在美国，肥胖症一直是难以解决的问题。几十年来发现诱发体重减轻的安全和有效的药物已经成为了主要的研究目标。然而，迄今为止已经显示功效的药物具有显著的副作用或者仅轻微的功效。例如，苯丙胺类已经被有效用作食欲抑制剂，但其具有很强的依赖性风险以及其他的副作用。瘦素，一种在食欲调节中起主要作用的肽类激素的发现被认为是在肥胖症的治疗中的一个潜在突破，但在临床试验中，瘦素无效。最近，大麻素受体拮抗剂处于作为抗肥胖症药物的开发中，但显示具有无法接受的精神副作用。类似地，被设计用于减少消化道中的脂肪吸收的药物与显著的胃肠副作用有关。

因此，对于新型抗肥胖症治疗存在着明显的需求。特别是，对于具有有限副作用的抗肥胖症治疗存在着需求，该治疗可以安全地与肥胖患者常用的其他药物，诸如抗糖尿病药物、抗高血压药物、降胆固醇剂和胰岛素联合使用。因此，可以用于治疗肥胖症的药剂将代表显著的进步。

发明内容

因此，根据本发明，提供了采用抗氧化剂转录因子Nrf2的选择性激活剂，诸如抗氧化剂炎症调节剂(AIM)治疗超重或肥胖的受试者从而便减轻该受试者的体重的方法。在一些方面，提供了在有需要的受试者中减轻体重的方法，该方法包括以足以减轻该受试者的体重的量向该受试者施用抗氧化剂炎症调节剂(AIM)。在一些方面，提供了在有需要的受试者中pt的方法，该方法包括以足以减轻该受试者的体重的量向该受试者施用抗氧化剂炎症调节剂(AIM)。

在一些实施方案中，受试者具有过多的体脂。在一些实施方案中，受试者是超重的。在一些实施方案中，受试者的体质指数(BMI)为25kg/m²至30kg/m²。在一些实施方案中，受试者是肥胖的或表现出肥胖症的多种症状之一。在一些实施方案中，肥胖症为I级。在一些实施方案中，受试者的BMI为30kg/m²至35kg/m²。在一些实施方案中，肥胖症是II级。在一些实施方案中，受试者的BMI为35kg/m²至40kg/m²。在一些实施方案中，肥胖症是III级。在一些实施方案中，受试者的BMI为40kg/m²至80kg/m²。在一些实施方案中，受试者是人类受试者。

在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，该方法减轻受试者的体重达1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％或65％。在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，该方法还在该受试者中选择性地诱导Nrf2。在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，该方法还在所述受试者中抑制NF-κB的激活。

在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，AIM是下式的化合物：

其中：

W是吸电子基团；

R₁和R₂各自独立地是：

氢、羟基、烷基_(C≤8)、取代的烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、取代的烯基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)或取代的烷氧基_(C≤8)；或

R₁和R₂连在一起并且是烷二基_(C≤18)、烯二基_(C≤18)、芳二基_(C≤18)、烷氧基二基_(C≤18)、烯氧基二基_(C≤18)、烷基氨基二基_(C≤18)、烯基氨基二基_(C≤18)或烯基氨基氧基二基_(C≤18)；

每个R₃独立地是：

羟基、卤代、氧代、氨基、羟基氨基、硝基、亚氨基、氰基、叠氮基、巯基或硫代；

烷基_(C≤12)、烯基_(C≤12)、炔基_(C≤12)、芳基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)、杂芳基_(C≤12)、杂芳烷基_(C≤12)、酰基_(C≤12)、亚烷基_(C≤12)、烷氧基_(C≤12)、烯氧基_(C≤12)、炔氧基_(C≤12)、芳氧基_(C≤12)、芳烷氧基_(C≤12)、杂芳氧基_(C≤12)、杂芳烷氧基_(C≤12)、酰氧基_(C≤12)、烷基氨基_(C≤12)、二烷基氨基_(C≤12)、烷氧基氨基_(C≤12)、烯基氨基_(C≤12)、炔基氨基_(C≤12)、芳基氨基_(C≤12)、芳烷基氨基_(C≤12)、杂芳基氨基_(C≤12)、杂芳烷基氨基_(C≤12)、烷基磺酰基氨基_(C≤12)、酰氨基_(C≤12)、烷基亚氨基_(C≤12)、烯基亚氨基_(C≤12)、炔基亚氨基_(C≤12)、芳基亚氨基_(C≤12)、芳烷基亚氨基_(C≤12)、杂芳基亚氨基_(C≤12)、杂芳烷基亚氨基_(C≤12)、酰基亚氨基_(C≤12)或这些基团中任一个的取代形式；或

(R₃)_y中的任意两个R₃连在一起并且是烷二基_(C≤18)、烯二基_(C≤18)、芳二基_(C≤18)、烷氧基二基_(C≤18)、烯氧基二基_(C≤18)、烷基氨基二基_(C≤18)、烯基氨基二基_(C≤18)或烯基氨基氧基二基_(C≤18)；且

y为0至8；

或其药学可接受的盐或互变异构体。

在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，AIM是下式的化合物：

其中：

W是吸电子基团；

R₁和R₂各自独立地是：

氢、羟基、烷基_(C≤8)、取代的烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、取代的烯基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)或取代的烷氧基_(C≤8)；或

R₁和R₂连在一起并且是烷二基_(C≤18)、烯二基_(C≤18)、芳二基_(C≤18)、烷氧基二基_(C≤18)、烯氧基二基_(C≤18)、烷基氨基二基_(C≤18)、烯基氨基二基_(C≤18)或烯基氨基氧基二基_(C≤18)；

每个R₃独立地是：

羟基、卤代、氧代、氨基、羟基氨基、硝基、亚氨基、氰基、叠氮基、巯基或硫代；

烷基_(C≤12)、烯基_(C≤12)、炔基_(C≤12)、芳基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)、杂芳基_(C≤12)、杂芳烷基_(C≤12)、酰基_(C≤12)、亚烷基_(C≤12)、烷氧基_(C≤12)、烯氧基_(C≤12)、炔氧基_(C≤12)、芳氧基_(C≤12)、芳烷氧基_(C≤12)、杂芳氧基_(C≤12)、杂芳烷氧基_(C≤12)、酰氧基_(C≤12)、烷基氨基_(C≤12)、二烷基氨基_(C≤12)、烷氧基氨基_(C≤12)、烯基氨基_(C≤12)、炔基氨基_(C≤12)、芳基氨基_(C≤12)、芳烷基氨基_(C≤12)、杂芳基氨基_(C≤12)、杂芳烷基氨基_(C≤12)、烷基磺酰基氨基_(C≤12)、酰氨基_(C≤12)、烷基亚氨基_(C≤12)、烯基亚氨基_(C≤12)、炔基亚氨基_(C≤12)、芳基亚氨基_(C≤12)、芳烷基亚氨基_(C≤12)、杂芳基亚氨基_(C≤12)、杂芳烷基亚氨基_(C≤12)、酰基亚氨基_(C≤12)或这些基团中任一个的取代形式；或

(R₃)_y中的任意两个R₃连在一起并且是烷二基_(C≤18)、烯二基_(C≤18)、芳二基_(C≤18)、烷氧基二基_(C≤18)、烯氧基二基_(C≤18)、烷基氨基二基_(C≤18)、烯基氨基二基_(C≤18)或烯基氨基氧基二基_(C≤18)；且

y为0至8；

或其药学可接受的盐或互变异构体。

在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，AIM是下式的化合物：

其中：

W是吸电子基团；

R₁和R₂各自独立地是：

氢、羟基、烷基_(C≤8)、取代的烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、取代的烯基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)或取代的烷氧基_(C≤8)；或

R₁和R₂连在一起并且是烷二基_(C≤18)、烯二基_(C≤18)、芳二基_(C≤18)、烷氧基二基_(C≤18)、烯氧基二基_(C≤18)、烷基氨基二基_(C≤18)、烯基氨基二基_(C≤18)或烯基氨基氧基二基_(C≤18)；

每个R₃独立地是：

羟基、卤代、氧代、氨基、羟基氨基、硝基、亚氨基、氰基、叠氮基、巯基或硫代；

烷基_(C≤12)、烯基_(C≤12)、炔基_(C≤12)、芳基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)、杂芳基_(C≤12)、杂芳烷基_(C≤12)、酰基_(C≤12)、亚烷基_(C≤12)、烷氧基_(C≤12)、烯氧基_(C≤12)、炔氧基_(C≤12)、芳氧基_(C≤12)、芳烷氧基_(C≤12)、杂芳氧基_(C≤12)、杂芳烷氧基_(C≤12)、酰氧基_(C≤12)、烷基氨基_(C≤12)、二烷基氨基_(C≤12)、烷氧基氨基_(C≤12)、烯基氨基_(C≤12)、炔基氨基_(C≤12)、芳基氨基_(C≤12)、芳烷基氨基_(C≤12)、杂芳基氨基_(C≤12)、杂芳烷基氨基_(C≤12)、烷基磺酰基氨基_(C≤12)、酰氨基_(C≤12)、烷基亚氨基_(C≤12)、烯基亚氨基_(C≤12)、炔基亚氨基_(C≤12)、芳基亚氨基_(C≤12)、芳烷基亚氨基_(C≤12)、杂芳基亚氨基_(C≤12)、杂芳烷基亚氨基_(C≤12)、酰基亚氨基_(C≤12)或这些基团中任一个的取代形式；或

(R₃)_y中的任意两个R₃连在一起并且是烷二基_(C≤18)、烯二基_(C≤18)、芳二基_(C≤18)、烷氧基二基_(C≤18)、烯氧基二基_(C≤18)、烷基氨基二基_(C≤18)、烯基氨基二基_(C≤18)或烯基氨基氧基二基_(C≤18)；且

y为0至7；

或其药学可接受的盐或互变异构体。

在一些实施方案中，AIM是下式的化合物：

其中：

W是吸电子基团；

R₁和R₂各自独立地是：

氢、羟基、烷基_(C≤8)、取代的烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、取代的烯基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)或取代的烷氧基_(C≤8)；或

R₁和R₂连在一起并且是烷二基_(C≤18)、烯二基_(C≤18)、芳二基_(C≤18)、烷氧基二基_(C≤18)、烯氧基二基_(C≤18)、烷基氨基二基_(C≤18)、烯基氨基二基_(C≤18)或烯基氨基氧基二基_(C≤18)；

每个R₃独立地是：

羟基、卤代、氧代、氨基、羟基氨基、硝基、亚氨基、氰基、叠氮基、巯基或硫代；

烷基_(C≤12)、烯基_(C≤12)、炔基_(C≤12)、芳基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)、杂芳基_(C≤12)、杂芳烷基_(C≤12)、酰基_(C≤12)、亚烷基_(C≤12)、烷氧基_(C≤12)、烯氧基_(C≤12)、炔氧基_(C≤12)、芳氧基_(C≤12)、芳烷氧基_(C≤12)、杂芳氧基_(C≤12)、杂芳烷氧基_(C≤12)、酰氧基_(C≤12)、烷基氨基_(C≤12)、二烷基氨基_(C≤12)、烷氧基氨基_(C≤12)、烯基氨基_(C≤12)、炔基氨基_(C≤12)、芳基氨基_(C≤12)、芳烷基氨基_(C≤12)、杂芳基氨基_(C≤12)、杂芳烷基氨基_(C≤12)、烷基磺酰基氨基_(C≤12)、酰氨基_(C≤12)、烷基亚氨基_(C≤12)、烯基亚氨基_(C≤12)、炔基亚氨基_(C≤12)、芳基亚氨基_(C≤12)、芳烷基亚氨基_(C≤12)、杂芳基亚氨基_(C≤12)、杂芳烷基亚氨基_(C≤12)、酰基亚氨基_(C≤12)或这些基团中任一个的取代形式；或

(R₃)_y中的任意两个R₃连在一起并且是烷二基_(C≤18)、烯二基_(C≤18)、芳二基_(C≤18)、烷氧基二基_(C≤18)、烯氧基二基_(C≤18)、烷基氨基二基_(C≤18)、烯基氨基二基_(C≤18)或烯基氨基氧基二基_(C≤18)；并且

y为0至6；

或其药学可接受的盐或互变异构体。

在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，AIM是下式的化合物：

其中：

W是吸电子基团；

R₁和R₂各自独立地是：

氢、羟基、烷基_(C≤8)、取代的烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、取代的烯基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)或取代的烷氧基_(C≤8)；或

R₁和R₂连在一起并且是烷二基_(C≤18)、烯二基_(C≤18)、芳二基_(C≤18)、烷氧基二基_(C≤18)、烯氧基二基_(C≤18)、烷基氨基二基_(C≤18)、烯基氨基二基_(C≤18)或烯基氨基氧基二基_(C≤18)；

每个R₃独立地是：

羟基、卤代、氧代、氨基、羟基氨基、硝基、亚氨基、氰基、叠氮基、巯基或硫代；

烷基_(C≤12)、烯基_(C≤12)、炔基_(C≤12)、芳基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)、杂芳基_(C≤12)、杂芳烷基_(C≤12)、酰基_(C≤12)、亚烷基_(C≤12)、烷氧基_(C≤12)、烯氧基_(C≤12)、炔氧基_(C≤12)、芳氧基_(C≤12)、芳烷氧基_(C≤12)、杂芳氧基_(C≤12)、杂芳烷氧基_(C≤12)、酰氧基_(C≤12)、烷基氨基_(C≤12)、二烷基氨基_(C≤12)、烷氧基氨基_(C≤12)、烯基氨基_(C≤12)、炔基氨基_(C≤12)、芳基氨基_(C≤12)、芳烷基氨基_(C≤12)、杂芳基氨基_(C≤12)、杂芳烷基氨基_(C≤12)、烷基磺酰基氨基_(C≤12)、酰氨基_(C≤12)、烷基亚氨基_(C≤12)、烯基亚氨基_(C≤12)、炔基亚氨基_(C≤12)、芳基亚氨基_(C≤12)、芳烷基亚氨基_(C≤12)、杂芳基亚氨基_(C≤12)、杂芳烷基亚氨基_(C≤12)、酰基亚氨基_(C≤12)或这些基团中任一个的取代形式；或

(R₃)_y中的任意两个R₃连在一起并且是烷二基_(C≤18)、烯二基_(C≤18)、芳二基_(C≤18)、烷氧基二基_(C≤18)、烯氧基二基_(C≤18)、烷基氨基二基_(C≤18)、烯基氨基二基_(C≤18)或烯基氨基氧基二基_(C≤18)；并且

y为0至8；

或其药学可接受的盐或互变异构体。

在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，W是氰基、氟或-CF₃。

在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，AIM是下式的化合物：

其中：

X₁和X₂独立地是：

氢，羟基、卤代、氧代、氨基、羟基氨基、硝基、亚氨基、氰基、叠氮基、巯基或硫代；或

烷基_(C≤12)、烯基_(C≤12)、炔基_(C≤12)、芳基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)、杂芳基_(C≤12)、杂芳烷基_(C≤12)、酰基_(C≤12)、亚烷基_(C≤12)、烷氧基_(C≤12)、烯氧基_(C≤12)、炔氧基_(C≤12)、芳氧基_(C≤12)、芳烷氧基_(C≤12)、杂芳氧基_(C≤12)、杂芳烷氧基_(C≤12)、酰氧基_(C≤12)、烷基氨基_(C≤12)、二烷基氨基_(C≤12)、烷氧基氨基_(C≤12)、烯基氨基_(C≤12)、炔基氨基_(C≤12)、芳基氨基_(C≤12)、芳烷基氨基_(C≤12)、杂芳基氨基_(C≤12)、杂芳烷基氨基_(C≤12)、烷基磺酰基氨基_(C≤12)、酰氨基_(C≤12)、烷基亚氨基_(C≤12)、烯基亚氨基_(C≤12)、炔基亚氨基_(C≤12)、芳基亚氨基_(C≤12)、芳烷基亚氨基_(C≤12)、杂芳基亚氨基_(C≤12)、杂芳烷基亚氨基_(C≤12)、酰基亚氨基_(C≤12)或这些基团中任一个的取代形式；

Y是氢、羟基、卤代、氨基、羟基氨基、硝基、氰基、叠氮基、巯基、烷基_(C≤12)、烯基_(C≤12)、炔基_(C≤12)、芳基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)、杂芳基_(C≤12)、杂芳烷基_(C≤12)、酰基_(C≤12)、烷氧基_(C≤12)、烯氧基_(C≤12)、炔氧基_(C≤12)、芳氧基_(C≤12)、芳烷氧基_(C≤12)、杂芳氧基_(C≤12)、杂芳烷氧基_(C≤12)、酰氧基_(C≤12)、烷基氨基_(C≤12)、二烷基氨基_(C≤12)、烷氧基氨基_(C≤12)、烯基氨基_(C≤12)、炔基氨基_(C≤12)、芳基氨基_(C≤12)、芳烷基氨基_(C≤12)、杂芳基氨基_(C≤12)、杂芳烷基氨基_(C≤12)或烷基磺酰基氨基_(C≤12)；并且

或其药学可接受的盐或互变异构体。

在一些实施方案中，AIM是甲基巴多索隆(bardoxolone methyl)。在一些实施方案中，至少一部分甲基巴多索隆作为晶形存在，所述晶形具有包括在大致8.8、12.9、13.4、14.2和17.4°2θ处的显著衍射峰的X-射线衍射图(CuKα)。例如，在一些实施方案中，X-射线衍射图(CuKα)基本上如图1A或图1B中所示。在一些实施方案中，至少一部分甲基巴多索隆作为非晶形存在，所述非晶形具有基本上如图1C中所示的具有在大致13.5°2θ处的晕峰的X-射线衍射图(CuKα)和T_g。在一些实施方案中，T_g值在约120℃至约135℃的范围内。在一些实施方案中，T_g值在约125℃至约130℃的范围内。

在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，足以减轻所述受试者的体重的充足量是约0.1mg至约30mg的AIM的日剂量。

在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，AIM经口服、动脉内或静脉内施用。在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，AIM被配制成硬胶囊或软胶囊或片剂。上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，AIM被配制成固体分散体，所述固体分散体包含(i)所述化合物和(ii)赋形剂，例如，赋形剂可以是甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。在一些实施方案中，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物的比率为1∶1。

在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，已经测量或将测量所述受试者的体重。例如，在一些实施方案中，在施用所述AIM之前已经测量所述受试者的体重并将在施用所述AIM后测量所述受试者的体重。

在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，已经测量或将测量所述受试者的BMI。例如，在一些实施方案中，在施用所述AIM之前已经测量所述受试者的BMI并将在施用所述AIM后测量所述受试者的BMI。

在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，所述受试者还患有肾脏疾病、心血管疾病、糖尿病、自身免疫性疾病、呼吸性疾病、神经退行性疾病、肝脏疾病、传染病、或癌症，或已经经历或将要经历器官或组织移植。

在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，所述受试者没有也患肾脏疾病、心血管疾病、糖尿病、自身免疫性疾病、呼吸性疾病、神经退行性疾病、肝脏疾病、传染病或癌症，或还没有或将不经历移植。

在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，所述受试者患有糖尿病。在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，所述受试者不患有糖尿病。在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，所述受试者表现出糖尿病的一种或多种症状。在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，所述受试者不表现出糖尿病的任何症状。在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，所述受试者已经被鉴定出患有糖尿病。在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，所述受试者已经被鉴定出未患糖尿病。在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，已经测量或将测量所述受试者中糖尿病标志物的水平。

在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，所述受试者具有升高水平的与糖尿病、心血管疾病、肾脏疾病、脂肪肝疾病或代谢综合征相关的至少一种生物标志物。在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，所述受试者不具有升高水平的与糖尿病、心血管疾病、肾脏疾病、脂肪肝疾病或代谢综合征相关的至少一种生物标志物。在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，所述受试者不具有升高水平的与糖尿病、心血管疾病、肾脏疾病、脂肪肝疾病或代谢综合征相关的任一种生物标志物。在一些实施方案中，所述生物标志物是胰岛素抵抗、瘦素抵抗、脂联素抵抗、心血管应激、或肾功能不全的标志物。在一些实施方案中，所述生物标志物是胰岛素抵抗的标志物。在一些实施方案中，所述生物标志物是空腹血糖或血红蛋白A1c。在一些实施方案中，所述生物标志物是瘦素抵抗的标志物。在一些实施方案中，所述生物标志物是脂联素抵抗的标志物。在一些实施方案中，所述生物标志物是脂联素。在一些实施方案中，所述生物标志物是心血管应激的标志物。在一些实施方案中，所述生物标志物是循环内皮细胞或C-反应蛋白。在一些实施方案中，所述生物标志物是循环内皮细胞。在一些实施方案中，所述生物标志物是iNOS-阳性循环内皮细胞。在一些实施方案中，所述生物标志物是肾脏疾病的标志物。在一些实施方案中，所述生物标志物是血清肌酐。在一些实施方案中，所述生物标志物是胱抑素C。在一些实施方案中，所述生物标志物是尿酸。

在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，所述受试者患有慢性肾脏疾病(CKD)或表现出CKD的一种或多种症状。在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，所述受试者不患有慢性肾脏疾病(CKD)。在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，所述受试者不表现出CKD的任何症状。在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，所述受试者已经被鉴定为患有CKD。在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，所述受试者已经被鉴定为不患有CKD。在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，已经测量或将测量所述受试者中的CKD标志物的水平。在一些实施方案中，所述CKD的特征是当所述受试者是人类女性时血清肌酐水平为1.3-3.0mg/DL或当所述受试者是人类男性时血清肌酐水平为1.5-3.0mg/DL。在一些实施方案中，所述CKD为4期。在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，所述受试者不患有4期慢性肾脏疾病(CKD)。

在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，所述受试者患有糖尿病肾病(DN)或表现出DN的一种或多种症状。在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，所述受试者不患有糖尿病肾病(DN)。在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，所述受试者不表现出DN的任何症状。在一些实施方案中，所述受试者已经被鉴定为患有DN。在一些实施方案中，所述受试者已经被鉴定为不患有DN。在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，已经测量或将测量所述受试者中的DN标志物的水平。

在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，施用所述AIM导致所述受试者的估算肾小球滤过率(eGFR)的改善。在一些实施方案中，所述施用减少所述受试者中的血清肌酐水平。在一些实施方案中，已经测量或将测量所述受试者的血液中的血清肌酐水平。在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，已经测量或将测量所述受试者中的血尿素氮(BUN)水平。

在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，已经测量或将测量所述受试者的血液中的脂联素水平。

在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，已经测量或将测量所述受试者中的血管紧张素II的水平。

在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，所述受试者具有胰岛素抵抗或表现出胰岛素抵抗的一种或多种症状。在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，所述受试者不具有胰岛素抵抗。在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，所述受试者不表现出胰岛素抵抗的任何症状。在一些实施方案中，所述受试者已经被鉴定为具有胰岛素抵抗。在一些实施方案中，所述受试者已经被鉴定为不具有胰岛素抵抗。在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，已经测量或将测量所述受试者中的胰岛素抵抗标志物的水平。在一些实施方案中，已经测量或将测量所述受试者中的血红蛋白A1c的水平。在一些实施方案中，已经测量或将测量所述受试者的血糖水平。在一些实施方案中，所述施用减少所述受试者中的血红蛋白A1c或空腹血糖的水平。在一些实施方案中，已经测量或将测量所述受试者的空腹血糖的水平。在一些实施方案中，已经通过高胰岛素正常血糖钳夹试验测量或将通过高胰岛素正常血糖钳夹试验测量所述受试者的胰岛素敏感性。在一些实施方案中，已经测量或将测量所述受试者中的葡萄糖利用率(GDR)。

在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，所述受试者具有葡萄糖耐受不良或表现出葡萄糖耐受不良的一种或多种症状。在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，所述受试者不具有葡萄糖耐受不良。在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，所述受试者不表现出葡萄糖耐受不良的任何症状。在一些实施方案中，所述受试者已经被鉴定为具有葡萄糖耐受不良。在一些实施方案中，所述受试者已经被鉴定为不具有葡萄糖耐受不良。上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，已经测量或将测量所述受试者中的葡萄糖耐受不良标志物的水平。在一些实施方案中，已经测量或将测量所述受试者中的血红蛋白A1c水平。在一些实施方案中，已经测量或将测量所述受试者的血糖水平。在一些实施方案中，所述施用减少所述受试者中的血红蛋白A1c或空腹血糖的水平。在一些实施方案中，已经测量或将测量所述受试者的空腹血糖水平。在一些实施方案中，已经通过高胰岛素正常血糖钳夹试验测量或将通过高胰岛素正常血糖钳夹试验测量所述受试者的胰岛素敏感性。在一些实施方案中，已经测量或将测量所述受试者中的葡萄糖利用率(GDR)。

在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，所述受试者患有心血管疾病(CVD)或表现出CVD的一种或多种症状。在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，所述受试者不患有心血管疾病(CVD)或不表现出CVD的任何症状。在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，所述受试者不表现出CVD的任何症状。在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，所述受试者已经被鉴定为患有CVD。在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，所述受试者已经被鉴定为不患有CVD。在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，已经测量或将测量所述受试者中的CVD标志物的水平。

在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，已经测量或将测量所述受试者的血液中的循环内皮细胞(CECs)的数目。在一些实施方案中，所述CECs是iNOS-阳性循环内皮细胞。在一些实施方案中，所述施用还减少所述受试者中的循环内皮细胞的水平。在一些实施方案中，所述施用还减少所述受试者中的血红蛋白A1c或空腹血糖的水平。

在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，所述受试者患有脂肪肝疾病(FLD)或表现出FLD的一种或多种症状。在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，所述受试者不患有脂肪肝疾病(FLD)或不表现出FLD的任何症状。在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，所述受试者不表现出FLD的任何症状。在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，所述受试者已经被鉴定为患有FLD。在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，所述受试者已经被鉴定为不患有FLD。在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，已经测量或将测量所述受试者中的FLD标志物的水平。

在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，所述受试者已经被鉴定为患有癌症。在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，所述受试者已经被鉴定为不患有癌症。在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，所述受试者已经被鉴定为患有癌症和糖尿病。在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，所述受试者已经被鉴定为不患有癌症和/或不患有糖尿病。

在上述一个或多个实施方案的一些变化形式中，如果向非肥胖症受试者施用所述充足量，则所述非肥胖症受试者的体重不会显著减轻。

在一些实施方案中，化合物被配制成硬胶囊或软胶囊、片剂、糖浆剂、混悬剂、固态分散体、扁囊剂(wafer)或酏剂。在一些变化形式中，软胶囊为明胶胶囊。在一些变化形式中，化合物被配制成固态分散体。在一些变化形式中，硬胶囊、软胶囊、片剂或扁囊剂进一步包含保护包衣。在一些变化形式中，经配制的化合物包含使吸收延迟的药剂。在一些变化形式中，经配制的化合物进一步包含增加溶解或分散的药剂。在一些变化形式中，化合物分散于脂质体、水包油乳化液或油包水乳化液中。

在一些实施方案中，药学有效量为日剂量大约0.1mg至大约500mg的化合物。在一些变化形式中，日剂量为大约1mg至大约300mg的化合物。在一些变化形式中，日剂量为大约10mg至大约200mg的化合物。在一些变化形式中，日剂量为大约25mg的化合物。在其他变化形式中，日剂量为大约75mg的化合物。又在其他变化形式中，日剂量为大约150mg的化合物。在另一些变化形式中，日剂量为大约0.1mg至大约30mg的化合物。在一些变化形式中，日剂量为大约0.5mg至大约20mg的化合物。在一些变化形式中，日剂量为大约1mg至大约15mg的化合物。在一些变化形式中，日剂量为大约1mg至大约10mg的化合物。在一些变化形式中，日剂量为大约1mg至大约5mg的化合物。

在一些实施方案中，药学有效量为每日每公斤体重0.01-25mg的化合物。在一些变化形式中，日剂量为每公斤体重0.05-20mg化合物。在一些变化形式中，日剂量为每公斤体重0.1-10mg化合物。在一些变化形式中，日剂量为每公斤体重0.1-5mg化合物。在一些变化形式中，日剂量为每公斤体重0.1-2.5mg化合物。

在一些实施方案中，药学有效量以每日单剂施用。在一些实施方案中，药学有效量以每日两次或多次剂量施用。

在一些实施方案中，受试者为灵长类动物。在一些变化形式中，灵长类动物为人类。在其它变化形式中，受试者为母牛、马、犬、猫、猪、小鼠、大鼠或豚鼠。

在另一个方面，提供了一种减轻受试者的体重的方法，该方法包括以足以减轻所述受试者的体重的量向所述受试者施用下式的化合物，

其中所述受试者已经被鉴定为(i)超重或肥胖；和(ii)未患有糖尿病。

在另一个方面，提供了一种减轻受试者的体重的方法，该方法包括以足以减轻所述受试者的体重的量向所述受试者施用下式的化合物，

其中：

(a)至少一部分所述化合物作为非晶形存在，所述非晶形具有基本上如图1C中所示的具有在大致13.5°2θ处的晕峰的X-射线衍射图(CuKα)，和约120℃至约135℃的T_g；且

(b)其中所述受试者已经被鉴定为

(i)超重或肥胖；和

(ii)未患有糖尿病。

在一些实施方案中，受试者是人，且所述量为5mg至50mg的日剂量。在一些实施方案中，日剂量为约10mg。在一些实施方案中，日剂量为约20mg。在一些实施方案中，日剂量为约40mg。

从下面的详细描述中本发明的其它目的、特征及优点将变得显而易见。但应理解，该详细描述及具体实施例，尽管指出了本发明的具体实施方案，但仅是以例证的形式提供的，根据本详细描述，本发明的精神和范围内的各种变化及改动对于本领域技术人员将变得显而易见。需注意仅仅因为特定的化合物被归于一个特定的通式并不意味着其也不可能属于另一通式。

附图说明

下述附图构成本说明书的一部份，用于进一步说明本发明的某些方面。参考一个或多个这些附图，结合在本文中提供的对具体实施方案的详细描述，可更好地了解本发明。

图1A-C-RTA402的A型和B型的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。图1A显示了未微粉化的A型；图1B显示微粉化的A型；图1C显示B型。

图2-用甲基巴多索隆治疗24周的糖尿病CKD患者中估算的GFR随时间的变化和变化大小。使用ITT群体，基于纵向模型的结果，在24周时剂量组患者的估算的GFR变化。数据表示为均值±标准误差；n＝57(安慰剂，25mg，和75mg)；n＝56(150mg)。

图3-至接受最后一次剂量时体重随时间的变化。该图比较了实施例3和4的患者群体在52周内的体重变化。BL＝基线。W＝周数。D＝天数。

具体实施方式

本发明提供了使用抗氧化剂炎症调节剂化合物的方法，所述化合物可以用于，例如在具有已形成的肥胖症及其并发症的患者中诱导体重减轻，并且具有有限的副作用。例如，甲基巴多索隆在临床肥胖患者中诱导体重减轻，同时改善了肾功能、血糖控制和胰岛素抵抗的指标，以及改善心血管疾病。此综合效应代表了现有技术水平的显著进步。下面更详细地描述本发明的这些和其他方面。

III.定义

当在化学基团的语境中使用时，“氢”指-H；“羟基”指-OH；“氧代”指＝O；“卤素”独立地指-F、-Cl、-Br或-I；“氨基”指-NH₂(见下面对于含术语氨基的基团，例如烷基氨基的定义)；“羟基氨基”指-NHOH；“硝基”指-NO₂；亚氨基指＝NH(见下面对于含术语亚氨基的基团，例如烷基亚氨基的定义)；“氰基”指-CN；“叠氮基”指-N₃；在单价的语境中“磷酸盐”指-OP(O)(OH)₂或其去质子化形式；在二价的上下文中“磷酸盐”指-OP(O)(OH)O-或其去质子化形式；“巯基”指-SH；“硫代”指＝S；“硫醚”指-S-；“亚磺酰氨基”指-NHS(O)₂-(见下面对于含术语亚磺酰氨基的基团，例如烷基亚磺酰氨基的定义)；“磺酰基”指-S(O)₂-(见下面对于含术语磺酰基的基团，例如烷基磺酰基的定义)；“亚硫酰基”指-S(O)-(见下面对于含术语亚硫酰基的基团，例如烷基亚硫酰基的定义)；和“甲硅烷基”指-SiH₃(见下面对于含术语甲硅烷基的基团，例如烷基甲硅烷基的定义)。

符号“-”指单键，“＝”指双键，和“≡”指三键。符号

表示单键或双键。符号

当被绘成垂直跨越键时指示基团的连接点。要注意对于较大的基团典型地仅以此方式识别连接点以便有助于读者快速和明确地识别连接点。符号

指与楔形线的粗端连接的基团“在纸面外”的单键。符号

指与楔形线的粗端连接的基团“在纸面内”的单键。符号

指这样的单键，其中构型未知(例如，R或S)，几何学未知(例如，E或Z)或该化合物作为构型或几何学的混合物存在(例如，50％/50％混合物)。

当基团“R”绘制成环体系上，例如在下式中的“浮动基团(floating group)”时：

则R可以替换与任一环原子连接的任一氢原子，包括绘制的、隐含的或明确定义的氢，只要形成稳定的结构即可。

当基团“R”绘制成稠环体系上，例如在下式中的“浮动基团”时：

则R可以替换与任一稠环的任一环原子连接的任一个氢，除非另外指定。可替换的氢包括绘制的氢(例如，与上式中的氮连接的氢)、隐含的氢(例如，上式的未显示但理解将存在的氢)、明确定义的氢和任选的氢(其存在取决于环原子的性质(例如，当X等于-CH-时，与基团X连接的氢)，只要要形成稳定的结构即可。在绘制的实施例中，R可以位于稠环体系的5-元环或6-元环上。在上式中，紧接着包含在括号中的基团“R”后的下标字母“y”表示数字变量。除非另外指定，则该变量可以是0、1、2或大于2的任意整数，仅受环或环体系的可替换氢原子的最大数目限制。

当y是2且“(R)_y”被绘制成具有一个或多个环原子(带两个可替换氢)，例如饱和环碳，的环体系上的漂浮基团，例如在下式中时：

则两个R基团中的每一个可以位于相同或不同的环原子上。例如，当R为甲基且两个R基团与同一环原子连接时，产生偕二甲基基团。当被具体指定时，两个R基团可以连在一起形成二价基团，诸如下面进一步定义的二价基团之一。当这样的二价基团与同一环原子连接时，将产生螺环环结构。

在双键键合的R基团(例如氧代、亚氨基、硫代、亚烷基等)的情况下，与一个环原子连接的任一对隐含的或明确的氢原子可以被R基团替换。此概念例证如下：

表示

对于下面的基团，下列括号下标进一步如下定义如下基团：“(Cn)”定义基团中碳原子的确切数目(n)。“(C≤n)”定义基团中可以存在的碳原子的最大数目(n)，在这样基团中碳原子的最小数目至少是1，否则对于所讨论的基团该数目则尽可能小，例如会理解在基团“烯基_(C≤8)”中碳原子的最小数目是2。例如，“烷氧基_(C≤10)”标示具有从1至10个碳原子(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，或者从中可衍生的任何范围(例如，3-10个碳原子))的那些烷氧基基团。(Cn-n′)定义基团中碳原子的最小值(n)和最大值(n′)。类似地，“烷基_(C2-10)”标示具有从2至10个碳原子(例如2、3、4、5、6、7、8、9或10，或者从中可衍生的任何范围(例如3-10个碳原子))的那些烷基。

术语“烷基”，当不与“取代的”修饰语一起使用时，指具有作为连接点的饱和碳原子的非芳香族单价基团，具有直链的或支链的、环状的、有环或无环的结构，无碳-碳双键或三键，且无碳和氢之外的原子。基团-CH₃(Me)、-CH₂CH₃(Et)、-CH₂CH₂CH₃(n-Pr)、-CH(CH₃)₂(异-Pr)、-CH(CH₂)₂(环丙基)、-CH₂CH₂CH₂CH₃(n-Bu)、-CH(CH₃)CH₂CH₃(仲丁基)、-CH₂CH(CH₃)₂(异丁基)、-C(CH₃)₃(叔丁基)、-CH₂C(CH₃)₃(新戊基)、环丁基、环戊基、环己基和环己基甲基是烷基的非限制性实例。术语“取代的烷基”指具有作为连接点的饱和碳原子的非芳香族单价基团，具有直链的或支链的、环状的、有环或无环的结构，无碳-碳双键或三键，且至少一个原子独立地选自由N、O、F、Cl、Br、I、Si、P和S组成的组。下列基团是取代的烷基基团的非限制性实例：-CH₂OH、-CH₂Cl、-CH₂Br、-CH₂SH、-CF₃、-CH₂CN、-CH₂C(O)H、-CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)OCH₃、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂C(O)NHCH₃、-CH₂C(O)CH₃、-CH₂OCH₃、-CH₂OCH₂CF₃、-CH₂OC(O)CH₃、-CH₂NH₂、-CH₂NHCH₃、-CH₂N(CH₃)₂、-CH₂CH₂Cl、-CH₂CH₂OH、-CH₂CF₃、-CH₂CH₂OC(O)CH₃、-CH₂CH₂NHCO₂C(CH₃)₃和-CH₂Si(CH₃)₃。

术语“烷二基”，当不与“取代的”修饰语一起使用时，指非芳香族二价基团，其中烷二基基团以两个σ-键连接，具有作为连接点的一个或两个饱和碳原子，具有直链的或支链的、环状的、有环或无环的结构，无碳-碳双键或三键，且无碳和氢之外的原子。基团-CH₂-(亚甲基)、-CH₂CH₂-、-CH₂C(CH₃)₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-和

是烷二基的非限制性实例。术语“取代的烷二基”指非芳香族单价基团，其中炔二基基团以两个σ-键连接，具有作为连接点的一个或两个饱和碳原子，具有直链的或支链的、环状的、有环或无环的结构，无碳-碳双键或三键，且至少一个原子独立地选自由N、O、F、Cl、Br、I、Si、P和S组成的组。下列基团是取代的烷二基基团的非限制性实例：-CH(F)-、-CF₂-、-CH(Cl)-、-CH(OH)-、-CH(OCH₃)-和-CH₂CH(Cl)-。

术语“烯基”，当不与“取代的”修饰语一起使用时，指具有作为连接点的非芳香族碳原子的单价基团，具有直链的或支链的、环状的、有环或无环结构，含至少一个非芳香族碳-碳双键，无碳-碳三键且无碳和氢之外的原子。烯基基团的非限制性实例包括：-CH＝CH₂(乙烯基)、-CH＝CHCH₃、-CH＝CHCH₂CH₃、-CH₂CH＝CH₂(烯丙基)、-CH₂CH＝CHCH₃，和-CH＝CH-C₆H₅。术语“取代的烯基”指具有作为连接点的非芳香族碳原子、至少一个非芳香族碳-碳双键的单价基团，无碳-碳三键，具有直链的或支链的、环状的、有环或无环的结构，且至少一个原子独立地选自由N、O、F、Cl、Br、I、Si、P和S组成的组。基团-CH＝CHF、-CH＝CHCl和-CH＝CHBr是取代的烯基的非限制性实例。

术语“烯二基”，当不与“取代的”修饰语一起使用时，指非芳香族二价基，其中烯二基以两个σ-键连接，具有作为连接点的两个碳原子，具有直链的或支链的、环状的、有环或无环的结构，含至少一个非芳香族碳-碳双键，无碳-碳三键，且无碳和氢之外的原子。基团，-CH＝CH-、-CH＝C(CH₃)CH₂-、-CH＝CHCH₂-和

是烯二基的非限制性实例。术语“取代的烯二基”指非芳香族二价基团，其中烯二基以两个σ-键连接，具有作为连接点的两个碳原子，具有直链的或支链的、环状的、有环或无环的结构，含至少一个非芳香族碳-碳双键，无碳-碳三键，且至少一个原子独立地选自由N、O、F、Cl、Br、I、Si、P和S组成的组。下列基团是取代的烯二基的非限制性实例：-CF＝CH-、-C(OH)＝CH-和-CH₂CH＝C(Cl)-。

术语“炔基”，当不与“取代的”修饰语一起使用时，指具有作为连接点的非芳香族碳原子的单价基团，具有直链的或支链的、环状的、有环或无环的结构，含至少一个碳-碳三键，并且无碳和氢之外的原子。基团-C≡CH、-C≡CCH₃、-C≡CC₆H₅和-CH₂C≡CCH₃是炔基的非限制性实例。术语“取代的炔基”指具有作为连接点的非芳香族碳原子和至少一个碳-碳三键的单价基团，具有直链的或支链的、环状的、有环或无环的结构，且至少一个原子独立地选自由N、O、F、Cl、Br、I、Si、P和S组成的组。基团-C≡CSi(CH₃)₃是取代的炔基基团的非限制性实例。

术语“炔二基”，当不与“取代的”修饰语一起使用时，指非芳香族二价基团，其中炔二基基团以两个σ-键连接，具有作为连接点的两个碳原子，具有直链的或支链的、环状的、有环或无环的结构，含至少一个碳-碳三键，且无碳和氢之外的原子。基团-C≡C-、-C≡CCH₂-和-C≡CCH(CH₃)-是炔二基基团的非限制性实例。术语“取代的炔二基”指非芳香族二价基团，其中炔二基以两个σ-键连接，具有作为连接点的两个碳原子，具有直链的或支链的、环状的、有环或无环的结构，含至少一个碳-碳三键，且至少一个原子独立地选自由N、O、F、Cl、Br、I、Si、P和S组成的组。基团-C≡CCFH-和-C≡CHCH(Cl)-是取代的炔二基的非限制性实例。

术语“芳基”，当不与“取代的”修饰语一起使用时，指具有作为连接点的芳香族碳原子的单价基团，所述碳原子形成一个或多个六元芳环结构的部分，其中环原子全部是碳，并且其中单价基团不包含碳和氢之外的原子。芳基基团的非限制性实例包括苯基(Ph)、甲基苯基、(二甲基)苯基、-C₆H₄CH₂CH₃(乙基苯基)、-C₆H₄CH₂CH₂CH₃(丙基苯基)、-C₆H₄CH(CH₃)₂、-C₆H₄CH(CH₂)₂、-C₆H₃(CH₃)CH₂CH₃(甲基乙基苯基)、-C₆H₄CH＝CH₂(乙烯基苯基)、-C₆H₄CH＝CHCH₃、-C₆H₄C≡CH、-C₆H₄C≡CCH₃、萘基和从联苯基衍生的单价基团。术语“取代的芳基”指具有作为连接点的芳香族碳原子的单价基团，所述碳原子形成一个或多个六元芳环结构的部分，其中环原子全部是碳，并且其中单价基团还具有独立地选自由N、O、F、Cl、Br、I、Si、P和S组成的组的至少一个原子。取代的芳基基团的非限制性实例包括基团：-C₆H₄F、-C₆H₄Cl、-C₆H₄Br、-C₆H₄I、-C₆H₄OH、-C₆H₄OCH₃、-C₆H₄OCH₂CH₃、-C₆H₄OC(O)CH₃、-C₆H₄NH₂、-C₆H₄NHCH₃、-C₆H₄N(CH₃)₂、-C₆H₄CH₂OH、-C₆H₄CH₂OC(O)CH₃、-C₆H₄CH₂NH₂、-C₆H₄CF₃、-C₆H₄CN、-C₆H₄CHO、-C₆H₄CHO、-C₆H₄C(O)CH₃、-C₆H₄C(O)C₆H₅、-C₆H₄CO₂H、-C₆H₄CO₂CH₃、-C₆H₄CONH₂、-C₆H₄CONHCH₃和-C₆H₄CON(CH₃)₂。

术语“芳二基”，当不与“取代的”修饰语一起使用时，指二价基团，其中芳二基以两个σ-键连接，具有作为连接点的两个芳香族碳原子，所述碳原子形成一个或多个六元芳环结构的部分，其中环原子全部是碳，并且其中单价基团不包含碳和氢之外的原子。芳二基的非限制性实例包括：

术语“取代的芳二基”指二价基团，其中芳二基以两个σ-键连接，具有作为连接点的两个芳香族碳原子，所述碳原子形成一个或多个六元芳环结构的部分，其中环原子全部是碳，并且其中二价基团还具有独立地选自由N、O、F、Cl、Br、I、Si、P和S组成的组的至少一个原子。

术语“芳烷基”，当不与“取代的”修饰语一起使用时，指单价基团-烷二基-芳基，其中术语烷二基和芳基每一个以与上面所提供的定义相一致的方式使用。芳烷基的非限制性实例是：苯基甲基(苄基，Bn)、1-苯基-乙基、2-苯基-乙基、茚基和2，3-二氢-茚基，前提条件是茚基和2，3-二氢-茚基仅是在每一情况下连接点是饱和碳原子之一范围内的芳烷基实例。当术语“芳烷基”与“取代的”修饰语一起使用时，烷二基和芳基中的任一个或者两者被取代。取代的芳烷基的非限制性实例是：(3-氯苯基)-甲基、2-氧代-2-苯基-乙基(苯基羰基甲基)、2-氯-2-苯基-乙基、其中连接点是饱和碳原子之一的苯并二氢吡喃基，和其中连接点是饱和原子之一的四氢喹啉基。

术语“杂芳基”，当不与“取代的”修饰语一起使用时，指具有作为连接点的芳香族碳原子或氮原子的单价基团，所述碳原子或氮原子形成芳环结构的部分，其中至少一个环原子是氮、氧或硫，并且其中单价基团不包含碳、氢、芳香族氮、芳香族氧和芳香族硫之外的原子。芳基的非限制性实例包括吖啶基、呋喃基、咪唑并咪唑基、咪唑并吡唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吲哚基、吲唑基、甲基吡啶基、

唑基、苯基咪唑基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、四氢喹啉基、噻吩基、三嗪基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、吡咯并三嗪基、吡咯并咪唑基、苯并吡喃基(chromenyl)(其中连接点是芳香族原子之一)和苯并二氢吡喃基(其中连接点是芳香族原子之一)。术语“取代的杂芳基”指具有作为连接点的芳香族碳原子或氮原子的单价基团，所述碳原子或氮原子形成芳环结构的部分，其中至少一个环原子是氮、氧或硫，并且其中单价基团还具有独立地选自由非芳香族氮、非芳香族氧、非芳香族硫、F、Cl、Br、I、Si和P组成的组的至少一个原子。

术语“杂芳二基”，当不与“取代的”修饰语一起使用时，指二价基团，其中杂芳二基基团以两个σ-键连接，具有作为连接点的两个原子(芳香族碳原子和/或芳香族氮原子)，所述碳原子或氮原子形成一个或多个六元芳环结构的部分，其中至少一个环原子是氮、氧或硫，并且其中二价基团不包括碳、氢、芳香族氮、芳香族氧和芳香族硫以外的原子。杂芳二基的非限制性实例包括：

术语“取代的杂芳二基”指二价基团，其中杂芳二基基团以两个σ-键连接，具有作为连接点的芳香族碳原子或芳香族氮原子，所述碳原子或氮原子形成一个或多个六元芳环结构的部分，其中至少一个环原子是氮、氧或硫，并且其中二价基团还具有独立地选自由非芳香族氮、非芳香族氧、非芳香族硫、F、Cl、Br、I、Si和P组成的组的至少一个原子。

术语“杂芳烷基”，当不与“取代的”修饰语一起使用时，指单价基团-烷二基-杂芳基，其中术语烷二基和杂芳基每一个以与上面所提供的定义相一致的方式使用。芳烷基的非限制性实例是：吡啶基甲基和噻吩基甲基。当术语“杂芳烷基”与“取代的”修饰语一起使用时，烷二基和杂芳基中任一个或两者被取代。

术语“酰基”，当不与“取代的”修饰语一起使用时，指具有作为连接点的羰基碳原子的单价基团，还具有直链的或支链的、环状的、有环或无环的结构，除了羰基的氧原子之外进一步不具有非碳或氢的其他原子。基团-CHO、-C(O)CH₃(乙酰基，Ac)、-C(O)CH₂CH₃、-C(O)CH₂CH₂CH₃、-C(O)CH(CH₃)₂、-C(O)CH(CH₂)₂、-C(O)C₆H₅、-C(O)C₆H₄CH₃、-C(O)C₆H₄CH₂CH₃、-COC₆H₃(CH₃)₂和-C(O)CH₂C₆H₅是酰基基团的非限制性实例。因此，术语“酰基”包含，但不限于有时称作“烷基羰基”和“芳基羰基”的基团。术语“取代的酰基”指具有作为连接点的羰基碳原子的单价基团，还具有直链的或支链的、环状的、有环或无环的结构，除了羰基氧之外，还具有独立地选自由N、O、F、Cl、Br、I、Si、P和S组成的组的至少一个原子。基团-C(O)CH₂CF₃、-CO₂H(羧基)、-CO₂CH₃(甲基羧基)、-CO₂CH₂CH₃、-CO₂CH₂CH₂CH₃、-CO₂C₆H₅、-CO₂CH(CH₃)₂、-CO₂CH(CH₂)₂、-C(O)NH₂(氨基甲酰基)、-C(O)NHCH₃、-C(O)NHCH₂CH₃、-CONHCH(CH₃)₂、-CONHCH(CH₂)₂、-CON(CH₃)₂、-CONHCH₂CF₃、-CO-吡啶基、-CO-咪唑基和-C(O)N₃是取代的酰基的非限制性实例。术语“取代的酰基”包含，但不限于“杂芳基羰基”基团。

术语“亚烷基”，当不与“取代的”修饰语一起使用时，指二价基团＝CRR′，其中亚烷基以一个σ-键和一个π-键连接，其中R和R′独立地是氢、烷基，或者R和R′连在一起代表烷二基。亚烷基基团的非限制性实例包括：＝CH₂、＝CH(CH₂CH₃)和＝C(CH₃)₂。术语“取代的亚烷基”指基团＝CRR′，其中亚烷基基团以一个σ-键和一个π-键连接，其中R和R′独立地是氢、烷基、取代的烷基，或者R和R′连在一起代表取代的烷二基，前提条件是R和R′中任一个是取代的烷基或R和R′连在一起代表取代的烷二基。

术语“烷氧基”，当不与“取代的”修饰语一起使用时，指基团-OR，其中R是烷基，如该术语在以上定义。烷氧基基团的非限制性实例包括：-OCH₃、-OCH₂CH₃、-OCH₂CH₂CH₃、-OCH(CH₃)₂、-OCH(CH₂)₂、-O-环戊基和-O-环己基。术语“取代的烷氧基”指基团-OR，其中R是取代的烷基，如该术语在以上定义。例如，-OCH₂CF₃是取代的烷氧基基团。

术语“烷氧基二基”，当不与“取代的”修饰语一起使用时，指非芳香族二价基团，其中烷氧基二基基团以两个σ-键连接，具有(a)作为连接点的两个饱和碳原子，(b)作为连接点的一个饱和碳原子和一个氧原子，或(c)作为连接点的两个氧原子，还具有直链的或支链的、环状的、有环或无环的结构，在基团的主链中无碳-碳双键或三键，还不具有碳或氧以外的主链原子且在基团的主链中具有至少一个这些原子中的每一个，且无包含氢或烷基以外基团的侧链。基团-O-CH₂CH₂-、-CH₂-O-CH₂CH₂-、-O-CH₂CH₂-O-和-O-CH₂-O-是烷氧基二基基团的非限制性实施例。术语“取代的烷氧基二基”指二价基团，其以两个σ-键连接，具有(a)作为连接点的两个饱和碳原子，(b)作为连接点的一个饱和碳原子和一个氧原子，或(c)作为连接点的两个氧原子，还具有直链的或支链的、环状的、有环或无环的结构，无碳-碳双键或三键，且至少一个原子独立地选自由N、F、Cl、Br、I、Si、P和S组成的组，或具有除了基团主链中那些以外的另外氧原子。下列基团时取代的烷氧基二基基团的非限制性实例：-O-CH₂C(OH)H-O-和-O-CH₂C(Cl)H-O-。

术语“烯氧基”、“炔氧基”、“芳氧基”、“芳烷氧基”、“杂芳氧基”、“杂芳烷氧基”和“酰氧基”，当不与“取代的”修饰语一起使用时，指定义为-OR的基团，其中R分别是烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和酰基，如那些术语如上定义。当术语烯氧基、炔氧基、芳氧基、芳烷氧基和酰氧基中的任一个被“取代的”修饰时，其指基团-OR，其中R分别是取代的烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和酰基。

术语“烯氧基二基”当不与“取代的”修饰语一起使用时，指在连接之前为非芳香族的二价基团，其中烯氧基二基基团以两个σ-键连接，其在连接时可以成为芳香族的，具有(a)作为连接点的两个碳原子，(b)作为连接点的一个碳原子和一个氧原子，或(c)作为连接点的两个氧原子，还具有直链的或支链的、环状的、有环或无环的结构，至少在连接前为非芳香族的至少一个碳-碳双键，进一步不具有碳或氧以外的主链原子且在基团的主链中具有至少一个这些原子中的每一个，且无包含氢或烷基以外基团的侧链。基团-O-CH＝CH-、-O-CH＝CHO-和-O-CH＝CHCH₂-是烯氧基二基基团的非限制性实例。术语“取代的烯氧基二基”指在连接之前为非芳香族的二价基团，其中取代的烯氧基二基基团以两个σ-键连接，其在连接时可以成为芳香族的，具有(a)作为连接点的两个碳原子，(b)作为连接点的一个碳原子和一个氧原子，或(c)作为连接点的两个氧原子，还具有直链的或支链的、环状的、有环或无环的结构，至少在连接前为非芳香族的至少一个碳-碳双键，且至少一个原子独立地选自由N、F、Cl、Br、I、Si、P和S组成的组，或具有除了基团主链中那些以外的另外氧原子。下列基团是取代的烯氧基二基基团的非限制性实例：-O-CH＝C(OH)-O-和-O-CH＝C(Cl)-O-。

术语“烷基氨基”，当不与“取代的”修饰语一起使用时，指基团-NHR，其中R是烷基，如该术语在以上定义。烷基氨基基团的非限制性实例包括：-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-NHCH₂CH₂CH₃、-NHCH(CH₃)₂、-NHCH(CH₂)₂、-NHCH₂CH₂CH₂CH₃、-NHCH(CH₃)CH₂CH₃、-NHCH₂CH(CH₃)₂、-NHC(CH₃)₃、-NH-环戊基和-NH-环己基。术语“取代的烷基氨基”指基团-NHR，其中R是取代的烷基，如该术语在以上定义。例如，-NHCH₂CF₃是取代的烷基氨基。

术语“二烷基氨基”，当不与“取代的”修饰语一起使用时，指基团-NRR′，其中R和R′可以是相同的或不同的烷基，或者R和R′可以连在一起表示具有两个或多个饱和碳原子并且其中至少两个饱和碳原子连接至氮原子的烷二基。二烷基氨基基团的非限制性实例包括：-NHC(CH₃)₃、-N(CH₃)CH₂CH₃、-N(CH₂CH₃)₂、N-吡咯烷基和N-哌啶基。术语“取代的二烷基氨基”指基团-NRR′，其中R和R′可以是相同的或不同的取代的烷基，R或R′之一是烷基并且另一个是取代的烷基，或者R和R′连在一起表示具有两个或多个饱和碳原子并且其中至少两个饱和碳原子连接至氮原子的取代的烷二基。

术语“烷氧基氨基”、“烯基氨基”、“炔基氨基”、“芳基氨基”、“芳烷基氨基”、“杂芳基氨基”、“杂芳烷基氨基”和“烷基磺酰基氨基”，当不与“取代的”修饰语一起使用时，指定义为-NHR的基团，其中R分别是烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和烷基磺酰基，如那些术语在以上定义。芳基氨基基团的非限制性实例是-NHC₆H₅。当术语烷氧基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳烷基氨基和烷基磺酰基氨基中任一个被“取代的”修饰时，其指基团-NHR，其中R分别是取代的烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和烷基磺酰基。

术语“酰氨基”(酰基氨基)，当不与“取代的”修饰语一起使用时，指基团-NHR，其中R是酰基，如该术语在以上定义。酰基氨基基团的非限制性实例是-NHC(O)CH₃。当术语酰氨基与“取代的”修饰语一起使用时，其指定义为-NHR的基团，其中R是取代的酰基，如该术语在以上定义。基团-NHC(O)OCH₃和-NHC(O)NHCH₃是取代的酰氨基的非限制性实例。

术语“烷基氨基二基”当不与“取代的”修饰语一起使用时，指非芳香族的二价基团，其中烷基氨基二基以两个σ-键连接，具有(a)作为连接点的两个饱和碳原子，(b)作为连接点的一个饱和碳原子和一个氮原子，或(c)作为连接点的两个氮原子，还具有直链的或支链的、环状的、有环或无环的结构，在基团的主链中无碳-碳双键或三键，进一步不具有碳或氮以外的主链原子且在基团的主链中具有至少一个这些原子中的每一个，且无包含氢或烷基以外基团的侧链。基团-NH-CH₂CH₂-、-CH₂-NH-CH₂CH₂-、-NH-CH₂CH₂-NH-和-NH-CH₂-NH-是烷基氨基二基基团的非限制性实例。术语“取代的烷基氨基二基”指二价基团，其中取代的烷基氨基二基以两个σ-键连接，具有(a)作为连接点的两个饱和碳原子，(b)作为连接点的一个饱和碳原子和一个氮原子，或(c)作为连接点的两个氮原子，还具有直链的或支链的、环状的、有环或无环的结构，在基团的主链中无碳-碳双键或三键，且至少一个原子独立地选自由O、F、Cl、Br、I、Si、P和S组成的组，或具有除了基团主链中那些以外的另外氮原子。下列基团是取代的烷基氨基二基基团的非限制性实例：

-NH-CH₂C(OH)H-NH-和-NH-CH₂C(Cl)H-CH₂-。

术语“烯基氨基二基”当不与“取代的”修饰语一起使用时，指在连接前为非芳香族的二价基团，其中烯基氨基二基基团以两个σ-键连接，其在连接时可以成为芳香族的，具有(a)作为连接点的两个碳原子，(b)作为连接点的一个碳原子和一个氮原子，或(c)作为连接点的两个氮原子，还具有直链的或支链的、环状的、有环或无环的结构，至少在连接前为非芳香族的至少一个碳-碳双键或碳-氮双键，进一步不具有碳或氮以外的主链原子且无包含氢或烷基以外基团的侧链。基团-NH-CH＝CH-、-NH-CH＝N-和-NH-CH＝CH-NH-是烯基氨基二基基团的非限制性实例。术语“取代的烯基氨基二基”指在连接前为非芳香族的二价基团，其中取代的烯基氨基二基基团以两个σ-键连接，其在连接时可以成为芳香族的，具有(a)作为连接点的两个碳原子，(b)作为连接点的一个碳原子和一个氮原子，或(c)作为连接点的两个氮原子，还具有直链的或支链的、环状的、有环或无环的结构，至少在连接前为非芳香族的至少一个碳-碳双键或碳-氮双键且至少一个原子独立地选自由O、F、Cl、Br、I、Si、P和S组成的组，或具有除了基团主链中那些以外的另外氮原子。下列基团是取代的烯基氨基二基基团的非限制性实例：-NH-CH＝C(OH)-CH₂-和-N＝CHC(Cl)H-。

术语“烯基氨基氧基二基”当不与“取代的”修饰语一起使用时，指二价基团，其中烯基氨基氧基二基基团以两个σ-键连接，其在连接时可以成为芳香族的，具有作为连接点的两个选自由碳、氧和氮组成的组的原子，还具有直链的或支链的、环状的、有环或无环的结构，至少在连接前为非芳香族的至少一个碳-碳双键、碳-氮双键或氮-氮双键，进一步不具有碳、氮或氧以外的主链原子且在主链中具有至少一个这三种原子中的每一个，且无包含氢或烷基以外基团的侧链。基团-O-CH＝N-是烯基氨基氧基二基基团的非限制性实例。术语“取代的烯基氨基氧基二基”指以两个σ-键连接的二价基团，其在连接时可以成为芳香族的，具有作为连接点的选自由碳、氧和氮组成的组的两个原子，还具有直链的或支链的、环状的、有环或无环的结构，至少在连接前为非芳香族的至少一个碳-碳双键或碳-氮双键且至少一个原子独立地选自由F、Cl、Br、I、Si、P和S组成的组，或具有基团主链中那些以外的一个或多个另外的氮和/或氧原子。下列基团是取代的烯基氨基氧基二基基团的非限制性实例：-NH-CH＝C(OH)-O-和-N＝CHC(Cl)H-O-。

术语“烷基亚氨基”，当不与“取代的”修饰语一起使用时，指基团＝NR，其中烷基亚氨基基团以一个σ-键和一个π-键连接，其中R是烷基，如该术语在以上定义。烷基亚氨基的非限制性实例包括：＝NCH₃、＝NCH₂CH₃和＝N-环己基。术语“取代的烷基亚氨基”指基团＝NR，其中烷基亚氨基基团以一个σ-键和一个π-键连接，其中R是取代的烷基，如该术语在以上定义。例如，＝NCH₂CF₃是取代的烷基亚氨基基团。

类似地，术语“烯基亚氨基”、“炔基亚氨基”、“芳基亚氨基”、“芳烷基亚氨基”、“杂芳基亚氨基”、“杂芳烷基亚氨基”和“酰基亚氨基”，当不与“取代的”修饰语一起使用时，指定义为＝NR的基团，其中烷基亚氨基基团以一个σ-键和一个π-键连接，其中R分别是烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和酰基，如那些术语在以上定义。当术语烯基亚氨基、炔基亚氨基、芳基亚氨基、芳烷基亚氨基和酰基亚氨基中任一个被“取代的”修饰时，其指基团＝NR，其中烷基亚氨基以一个σ-键和一个π-键连接，其中R分别是取代的烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和酰基。

术语“氟烷基”，当不与“取代的”修饰语一起使用时，指烷基，如该术语在以上定义，其中一个或多个氟已经取代氢。基团-CH₂F、-CF₂H、-CF₃和-CH₂CF₃是氟烷基的非限制性实例。术语“取代的氟烷基”指具有作为连接点的饱和碳原子的非芳香族单价基团，其具有直链的或支链的、环状的、有环或无环的结构，至少一个氟原子，无碳-碳双键或三键，且至少一个原子独立地选自由N、O、Cl、Br、I、Si、P和S组成的组。下列基团是取代的氟烷基的非限制实例：-CFHOH。

术语“烷基磷酸酯”，当不与“取代的”修饰语一起使用时，指基团-OP(O)(OH)(OR)，其中R是烷基，如该术语在以上定义。烷基磷酸酯的非限制性实例包括：-OP(O)(OH)(OMe)和-OP(O)(OH)(OEt)。术语“取代的烷基磷酸酯”指基团-OP(O)(OH)(OR)，其中R是取代的烷基，如该术语在以上定义。

术语“二烷基磷酸酯”，当不与“取代的”修饰语一起使用时，指基团-OP(O)(OR)(OR′)，其中R和R′可以是相同或不同的烷基，或R和R′可以连在一起表示具有两个或更多个饱和碳原子的烷二基，其中至少两个饱和碳原子通过氧原子连接至磷原子。二烷基磷酸酯的非限制性实例包括：-OP(O)(OMe)₂、-OP(O)(OEt)(OMe)和-OP(O)(OEt)₂。术语“取代的二烷基磷酸酯”指基团-OP(O)(OR)(OR′)，其中R和R′可以是相同或者不同的取代的烷基，R或R′之一是烷基并且另一个是取代的烷基，或者R和R′可以连在一起表示具有两个或更多个饱和碳原子的取代的烷二基，其中至少两个饱和碳原子通过氧原子连接至磷原子。

术语“烷硫基”，当不与“取代的”修饰语一起使用时，指基团-SR，其中R是烷基，如该术语在以上定义。烷硫基的非限制性实例包括：-SCH₃、-SCH₂CH₃、-SCH₂CH₂CH₃、-SCH(CH₃)₂、-SCH(CH₂)₂、-S-环戊基和-S-环己基。术语“取代的烷硫基”指基团-SR，其中R是取代的烷基，如该术语在以上定义。例如，-SCH₂CF₃是取代的烷硫基。

类似地，术语“烯硫基”、“炔硫基”、“芳硫基”、“芳烷硫基”、“杂芳硫基”、“杂芳烷硫基”和“酰硫基”，当不与“取代的”修饰语一起使用时，指定义为-SR的基团，其中R分别是烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和酰基，如那些术语在以上定义。当术语烯硫基、炔硫基、芳硫基、芳烷硫基、杂芳硫基、杂芳烷硫基和酰硫基中的任一个被“取代的”修饰时，其指基团-SR，其中R分别是取代的烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基和酰基。

术语“硫代酰基”，当不与“取代的”修饰语一起使用时，指具有作为连接点的硫代羰基基团碳原子的单价基团，还具有直链的或支链的、环状的、有环或无环的结构，除了羰基的硫原子之外不具有非碳或氢的另外的原子。基团-CHS、-C(S)CH₃、-C(S)CH₂CH₃、-C(S)CH₂CH₂CH₃、-C(S)CH(CH₃)₂、-C(S)CH(CH₂)₂、-C(S)C₆H₅、-C(S)C₆H₄CH₃、-C(S)C₆H₄CH₂CH₃、-C(S)C₆H₃(CH₃)₂和-C(S)CH₂C₆H₅是硫代酰基的非限制性实例。因此术语“硫代酰基”包括但不限于有时被称为“烷基硫代羰基”和“芳基硫代羰基”的基团。术语“取代的硫代酰基”指具有作为连接点的碳原子的根，其中碳原子是硫代羰基基团的部分，还具有直链的或支链的、环状的、有环或无环的结构，除了羰基基团的硫原子之外，还具有独立地选自由N、O、F、Cl、Br、I、Si、P和S组成的组的至少一个原子。基团-C(S)CH₂CF₃，-C(S)O₂H，-C(S)OCH₃、-C(S)OCH₂CH₃、-C(S)OCH₂CH₂CH₃、-C(S)OC₆H₅、-C(S)OCH(CH₃)₂、-C(S)OCH(CH₂)₂、-C(S)NH₂和-C(S)NHCH₃是取代的硫代酰基的非限制性实例。术语“取代的硫代酰基”包括但不限于“杂芳基硫代羰基”基团。

术语“烷基磺酰基”，当不与“取代的”修饰语一起使用时，指基团-S(O)₂R，其中R是烷基，如该术语在以上定义。烷基磺酰基基团的非限制性实例包括：-S(O)₂CH₃、-S(O)₂CH₂CH₃、-S(O)₂CH₂CH₂CH₃、-S(O)₂CH(CH₃)₂、-S(O)₂CH(CH₂)₂、-S(O)₂-环戊基和-S(O)₂-环己基。术语“取代的烷基磺酰基”指基团-S(O)₂R，其中R是取代的烷基，如该术语在以上定义。例如，-S(O)₂CH₂CF₃是取代的烷基磺酰基基团。

类似地，术语“烯基磺酰基”、“炔基磺酰基”、“芳基磺酰基”、“芳烷基磺酰基”、“杂芳基磺酰基”和“杂芳烷基磺酰基”，当不与“取代的”修饰语一起使用时，指定义为-S(O)₂R的基团，其中R分别是烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基，如那些术语在以上定义。当术语烯基磺酰基、炔基磺酰基、芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、杂芳基磺酰和杂芳烷基磺酰中任一个被“取代的”修饰时，其指基团-S(O)₂R，其中R分别是取代的烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基。

术语“烷基亚硫酰基”，当不与“取代的”修饰语一起使用时，指基团-S(O)R，其中R是烷基，如该术语在以上定义。烷基亚硫酰基基团的非限制性实例包括：-S(O)CH₃、-S(O)CH₂CH₃、-S(O)CH₂CH₂CH₃、-S(O)CH(CH₃)₂、-S(O)CH(CH₂)₂、-S(O)-环戊基和-S(O)-环己基。术语“取代的烷基亚硫酰基”指基团-S(O)R，其中R是取代的烷基，如该术语在以上定义。例如，-S(O)CH₂CF₃是取代的烷基亚硫酰基基团。

类似地，术语“烯基亚硫酰基”、“炔基亚硫酰基”、“芳基亚硫酰基”、“芳烷基亚硫酰基”、“杂芳基亚硫酰基”和“杂芳烷基亚硫酰基”，当不与“取代的”修饰语一起使用时，指定义为-S(O)R的基团，其中R分别是烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基，如那些术语在以上定义。当术语烯基亚硫酰基、炔基亚硫酰基、芳基亚硫酰基、芳烷基亚硫酰基、杂芳基亚硫酰基和杂芳烷基亚硫酰基中的任一个被“取代的”修饰时，其指基团-S(O)R，其中R分别是取代的烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基。

术语“烷基甲硅烷基”，当不与“取代的”修饰语一起使用时，指定义为-SiH₂R、-SiHRR′或-SiRR′R″的单价基团，其中R、R′和R″可以是相同的或不同的烷基，或者R、R′和R″中两个的任意组合可以连在一起表示烷二基。基团-SiH₂CH₃、-SiH(CH₃)₂、-Si(CH₃)₃和-Si(CH₃)₂C(CH₃)₃是未取代的烷基甲硅烷基的非限制性实例。术语“取代的烷基甲硅烷基”指-SiH₂R、-SiHRR′或-SiRR′R″，其中R、R′和R″中至少一个是取代的烷基或R、R′和R″中的两个可以连在一起表示取代的烷二基。当R、R′和R″中的超过一个是取代的烷基时，它们可以是相同的或者不同的。既不是取代的烷基也不是取代的烷二基的R、R′和R″中的任一个可以是相同或者不同的烷基，或者可以连在一起表示具有两个或者更多个饱和碳原子的烷二基，其中至少两个饱和碳原子连接至硅原子。

此外，构成本发明的化合物的原子旨在包括此类原子的所有同位素形式。同位素，如本文所使用，包括具有相同原子数但不同质量数的那些原子。通过一般实例并且不限制的方式，氢的同位素包括氚和氘，并且碳的同位素包括¹³C和¹⁴C。类似地，预期本发明化合物的一个或者多个碳原子可以被硅原子替代。此外，预期本发明化合物的一个或者多个氧原子可以被硫或硒原子替代。

两个原子之间的单根虚线标示任选的键。该键可以根本不存在，其可以作为单键存在，或其可以作为双键存在。如果原子仅连接至虚线，则该原子本身是任选的。其可以存在或其可以不存在。

显示为实线和虚线的组合的键指示该键是单键或双键。因此，例如，结构

包括结构

如本领域技术人员将理解的是，没有一个这样的环原子形成超过一个双键的部分。

在本申请中所示的结构的原子上的任何未定义的化合价隐含地表示与该原子键合的氢原子。

如本文所使用，“手性助剂“指能够影响反应的立体选择性的可去除的手性基团。本领域技术人员熟悉此类化合物，并且许多此类化合物可以商业获得。

当在权利要求和/或说明书中与术语“包含/具有/含有/包括”结合使用时，词“一”或者“一个”可以意指“一个”，但其还符合“一个或多个”、“至少一个”和“一个或一个以上”的含义。

在本申请通篇中，术语“大约”用于表明值包括针对设备、用来测定该值的方法的固有误差变异，或者研究受试者当中存在的变异。

术语“包含”、“具有”和“包括”是开放性系动词。一个或更多个这些动词的任何形式或时态，例如“包含”、“包含着”、“具有”、“具有着”、“包括”和“包括着”都是开放性的。例如，“包含”、“具有”或“包括”一个或更多个步骤的任何方法不限于仅拥有这些一个或更多个步骤，并且还涵盖其它未列举的步骤。

如在说明书和/或权利要求书中所使用的术语“有效的”意指足以实现期望的、预料的或目标结果。

术语“水合物”当用作化合物的修饰词使用时意指化合物具有小于一个(例如半水合物)、一个(例如一水合物)或者多于一个(例如二水合物)水分子，所述水分子与每一化学物分子结合，例如在固体形式的化合物中。

如本文所使用，术语“IC₅₀”指为所得最大反应的50％的抑制剂量。

第一化合物的“同分异构体”是单独的化合物，其中每一分子包含与第一化合物相同的组成原子，但是这些原子的构型在三维空间中的不同。

如本文所使用，术语“患者”或“受试者”指活的哺乳动物有机体，例如人、猴、牛、绵羊、山羊、犬、猫、小鼠、大鼠、豚鼠或者其转基因物种。在某些实施方案中，患者或受试者是灵长类动物。人受试者的非限制实例是成人、少年、婴儿和胎儿。

“药学可接受的”意指其在制备通常安全的、无毒的、非生物学上和其它方面不期望的药物组合物中是有用的，，并且包括对于兽医用途以及人药物用途是可接受的。

“药学可接受的盐”意指如上面所定义的药学可接受的并且具有所希望的药理学活性的本发明化合物的盐。此类盐包括与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等形成的酸加成盐；或者与有机酸诸如1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、2-萘磺酸、3-苯丙酸、4，4′-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、乙酸、脂肪族一羧酸和脂肪族二羧酸、脂肪族硫酸、芳香族硫酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环戊基丙酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、庚酸、己酸、羟基萘甲酸、乳酸、十二烷基硫酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、o-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、草酸、对氯苯磺酸、苯基取代的链烷酸、丙酸、对甲基苯磺酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、叔丁基乙酸、三甲基乙酸等等形成的酸加成盐。药学可接受的盐还包括碱加成盐，其可以在存在的酸性质子能够与无机或有机碱反应时形成。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡萄糖胺等等。应当认识到，形成本发明任何盐的部分的特定阴离子或阳离子不是关键的，只要盐作为一个整体是药学可接受的的即可。药学可接受的盐及其制备和使用方法的额外的实例在Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，和Use(2002)中给出。

如本文所使用，“主要的一种对映体”意指化合物包含至少约85％的一种对映体，或者更优选至少约90％的一种对映体，或者甚至更优选至少约95％的一种对映体，或者最优选至少约99％的一种对映体。类似地，短语“基本上无其它旋光异构体”意指组合物包含至多约15％的另一对映体或非对映体，更优选至多约10％的另一对映体或非对映体，甚至更优选至多约5％的另一对映体或非对映体，并且最优选至多约1％的另一对映体或非对映体。

“预防”或“预防着”包括：(1)在可能处于疾病危险中和/或易感于该疾病但还没有经历或者表现出该疾病的任何或全部病理学或证候学的受试者或患者中抑制该疾病的发作，和/或(2)在可能处于疾病危险中和/或易感于该疾病但还没有经历或者表现出该疾病的任何或全部病理学或证候学的受试者或患者中减缓该疾病的病理学或证候学的发作。

“前体药物”意指能在体内代谢性转变成根据本发明的抑制剂的化合物。前体药物自身可以具有或者不也具有针对指定靶蛋白质的活性。例如，包含羟基基团的化合物可以作为酯施用，该酯在体内通过水解作用转变成羟基化合物。可以在体内转变成羟基化合物的适宜的酯包括乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、磷酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-β-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二对甲基苯甲酰酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯、奎尼酸酯、氨基酸酯等等。类似地，包含胺基的化合物可以作为在体内通过水解作用转变成胺化合物的酰胺施用。

“重复单元”是某些物质的最简单的结构实体，所述物质例如，骨架和/或聚合物，无论有机的、无机的或金属-有机的。在聚合物链的情况下，重复单元沿着链相继地连接在一起，如项链的珠子一样。例如，在聚乙烯，-[-CH₂CH₂-]_n-中，重复单元是-CH₂CH₂-。下标“n”代表聚合度，即，连接在一起的重复单元的数目。当“n”的值尚未确定时，其简单地指示括号内的结构式的重复以及材料的聚合性质。重复单元的概念同样适用于其中重复单元之间的连接性三维延伸的情况，诸如在金属有机骨架、交联的聚合物、热固性聚合物等中。

术语“饱和的”，当指原子时意指原子与其它原子仅通过单键连接。

“立体异构体”或“旋光异构体”是给定化合物的同分异构体，其中相同的原子与相同的其它原子键合，但是那些原子的构型在三维空间中不同。“对映体”是给定化合物的立体异构体，它们彼此是镜像，像左手和右手一样。“非对映体”是给定化合物的立体异构体，其不是对映体。

本发明考虑了，对于立体化学尚未定义的任何手性立体中心或轴，手性的立体中心或轴可以以其R型、S型、或作为R和S型的混合物包括外消旋和非消旋混合物存在。

“体内可转变成氢的取代基”意指通过酶学或化学手段，包括但不限于水解作用和氢解作用可转变成氢原子的任何基团。实例包括可水解基团，诸如酰基、具有氧羰基的基团、氨基酸残基、肽残基、邻硝基苯基亚磺酰基、三甲基甲硅烷基、四氢吡喃基、二苯基氧膦基(phosphinyl)等等。酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基等等。具有氧羰基基团的实例包括乙氧羰基、叔丁氧羰基(-C(O)OC(CH₃)₃)、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、乙烯基氧羰基、β-(对甲苯磺酰基)乙氧羰基等等。适宜的氨基酸残基包括但不限于Gly(甘氨酸)、Ala(丙氨酸)、Arg(精氨酸)、Asn(天冬酰胺)、Asp(天冬氨酸)、Cys(半胱氨酸)、Glu(谷氨酸)、His(组氨酸)、Ile(异亮氨酸)、Leu(亮氨酸)、Lys(赖氨酸)、Met(甲硫氨酸)、Phe(苯丙氨酸)、Pro(脯氨酸)、Set(丝氨酸)、Thr(苏氨酸)、Trp(色氨酸)、Tyr(酪氨酸)、Val(缬氨酸)、Nva(正缬氨酸)、Hse(高丝氨酸)、4-Hyp(4-羟基脯氨酸)、5-Hyl(5-羟基赖氨酸)、Orn(鸟氨酸)和β-Ala残基。适宜的氨基酸残基实例还包括以保护基保护的氨基酸残基。适宜的保护基的实例包括在肽合成中典型地采用的那些，包括酰基(例如甲酰基和乙酰基)、芳基甲基氧羰基(诸如苄氧基羰基和对硝基苄氧基羰基)、叔丁氧羰基(-C(O)OC(CH₃)₃)等等。适宜的肽残基包括包含2至5个任选的氨基酸残基的肽残基。这些氨基酸或肽的残基可以以D型、L型或其混合物的立体化学构型存在。此外，氨基酸或肽残基可以具有不对称的碳原子。具有不对称的碳原子的适宜氨基酸残基的实例包括Ala、Leu、Phe、Trp、Nva、Val、Met、Ser、Lys、Thr和Tyr残基。具有不对称碳原子的肽残基的实例包括具有一个或多个含不对称碳原子的组成性氨基酸残基的肽残基。适宜氨基酸保护基的实例包括在肽合成中典型地采用的那些，包括酰基(例如甲酰基和乙酰基)、芳基甲基氧羰基(例如苄氧基羰基和对硝基苄氧基羰基)、叔丁氧羰基(-C(O)OC(CH₃)₃)等等。“体内可转变成氢”的取代基的其它实例包括可还原性消除的可氢解基团。适宜的可还原性消除的可氢解基团的实例包括但不限于芳基磺酰基(例如邻甲苯磺酰基)；用苯基或苄氧基取代的甲基(例如苄基、三苯甲基和苄氧基甲基)；芳基甲氧基羰基(例如苄氧基羰基和邻甲氧基苄氧基羰基)；和卤代乙氧羰基(诸如β，β，β-三氯乙氧羰基和β-碘代乙氧羰基)。

“治疗有效量”或“药物有效量”意指当为了治疗疾病而施用至受试者或者患者时，该量足以实现该疾病的这种治疗。

“治疗”或“治疗着”包括(1)在经历或表现出疾病的病理学或证候学的受试者或患者中抑制疾病(例如阻止该病理学和/或证候学的进一步发展)，(2)在经历或表现出疾病的病理学或证候学的受试者或患者中改善疾病(例如逆转该病理学和/或证候学)，和/或(3)在经历或表现出疾病的病理学或证候学的受试者或患者中产生疾病的任何可测量到的减退。

如本文所使用，术语“水溶的”意指化合物以至少0.010摩尔/升的程度溶解于水中或者根据文献知识归类于可溶的。

在本文中使用的其它缩写如下：DMSO，二甲基亚砜；NO，一氧化氮；iNOS，诱导型一氧化氮合酶；COX-2，环加氧酶-2；NGF，神经生长因子；IBMX，异丁基甲基黄嘌呤；FBS，肽牛血清；GPDH，甘油3-磷酸脱氢酶；RXR，类视黄醇X受体；TGF-β，转化生长因子-β；IFNγ或IFN-γ，干扰素-γ；LPS，细菌内毒素脂多糖；TNFα或TNF-α，肿瘤坏死因子-α；IL-1β，白细胞介素-1β；GAPDH，甘油醛-3-磷酸脱氢酶；MTT，3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑溴化物；TCA，三氯乙酸；HO-1，诱导型血红素加氧酶。

对于通过引用并入本文的任何参考文献中任何相矛盾的定义，以上述定义为准。然而，定义某些术语的事实不应该理解为指示着未定义的的任何术语都是不清楚的。而应该是，认为所使用的所有术语在普通技术人员可理解本发明范围和实践的这样的条件下描述本发明。

IV.用于治疗肥胖症的化合物

在本发明的一个方面，提供了在有需要的患者中减轻体重的方法，该方法包括以足以减轻该患者的体重的量向受试者施用抗氧化剂炎症调节剂(AIM)。这些包含类似结构特征和药理学的化合物和分子已知为抗氧化剂炎症调节剂或AIM。AIM共有的结构特征是存在至少一个子结构，所述子结构包括具有与α碳连接的腈基、CF₃基团或其他吸电子基团的α，β-不饱和羰基。这些化合物显示激活Nrf2的能力，如通过提高的一或多个Nrf2靶基因(例如，NQO1或HO-1；Dinkova-Kostova等人，2005)的表达所测量；。此外，这些化合物能够间接和直接地抑制促炎转录因子包括NF-κB和STAT3(Ahmad等人，2006；Ahmad等人，2008)。在一些方面，提供了在有需要的受试者中抑制体重基因(weight gene)的方法，该方法包括以足以抑制所述受试者中的体重基因的量向所述受试者施用抗氧化剂炎症调节剂(AIM)，包括本文公开的任一具体化合物。在一些方面，提供了有需要的受试者中预防肥胖症的方法，该方法包括以足以预防所述受试者的肥胖症的量向所述受试者施用抗氧化剂炎症调节剂(AIM)，包括本文公开的任一具体化合物。在一些方面，提供了有需要的受试者中预防肥胖症进展的方法，该方法包括以足以预防所述受试者的肥胖症进展的量向所述受试者施用抗氧化剂炎症调节剂(AIM)，包括本文公开的任一具体化合物。

在一些实施方案中，AIM是抗氧化剂转录因子Nrf2的选择性激活剂。本发明使用的AIM可以由下面的部分表示：

其中W是腈、CF₃或其他吸电子基团，且R₁和R₂如上面和下面的权利要求中所定义。此药效团(pharmacore)见于许多合成的三萜系化合物中，诸如由Honda等人(2000a)；Honda等人，(2000b)；Honda等人(2002)；和美国专利申请公开号2009/0326063、2010/0056777、2010/0048892、2010/0048911和2010/0041904所述的那些，这些文献通过引用合并于本文中。此药效团还见于许多其他的非-三萜系化合物中，例如，在美国专利申请公开号2003/0232786和2008/0261985中呈现的三环二-烯酮类(例如，TBE-31)，两个申请通过引用合并于本文中。此药效团还公开在美国专利申请公开号2010/0048887中，该申请也通过引用合并于本文中。许多这些化合物，三萜系化合物和非三萜系化合物两者，均是抗氧化剂转录因子Nrf2的高度有效的选择性激活剂。此外，这些化合物中的许多化合物已经与多种抗炎相关活性相联系，所述活性包括，例如，抗增殖活性和/或抗氧化剂活性诸如在体外和体内诱导血红素加氧酶-1(HO-1)，诱导CD11b表达，抑制iNOS诱导，抑制COX-2诱导，抑制NO产生，诱导癌细胞的凋亡，抑制NF-kB，激活JNK途径，和第2阶段诱导(增加NAD(P)H-醌氧化还原酶和HO-1)。第2阶段反应的诱导与转录因子Nrf2的激活有关，其已经显示激活许多抗氧化剂、抗炎和细胞保护基因的启动子区中的抗氧化剂反应元件(ARE)，并且第2阶段激活与有效抑制激活的巨噬细胞中的NO产生高度相关(例如，Dinkova-Kostova等人，2005)。

一种AIM，甲基巴多索隆(BARD)，正处于治疗慢性肾脏疾病的晚期临床试验中。来自这些和其他临床试验的数据已经显示BARD在治疗剂量下诱导血细胞中的Nrf2活性。在这些研究的过程中，本发明人已经鉴定了这样的临床事件，其中在用甲基巴多索隆治疗后，超重或肥胖的患者显示体重减轻(表1)。

在某些实施方案中，易于以上述药效团修饰的化合物包括，但不限于，三萜系化合物(非限制性实例包括argentatin、白桦脂酸、羊毛甾烷、齐墩果酸、熊果酸、甘草次酸、乳香酸、款冬二醇、金盏菊二醇(calenduladiol)和模绕酮酸(moronic acid))、皂苷类(例如，人参皂苷)、勒樘碱(avicins)、白藜芦醇、姜黄素、棉酚、表没食子儿茶素、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)、棉酚、拉帕醇、其他黄酮类化合物(非限制性实例包括槲皮素、黄豆苷元、木犀草素、香豆素、汉黄芩素和黄芩苷)、脱氢雄酮(DHEA)、胆酸、脱氧胆酸、人参皂苷(例如，20(S)-人参皂苷)、水飞蓟素、花青素、燕麦蒽酰胺、葫芦素、芦荟苦素、芦荟大黄素和/或土贝母苷甲。

根据本发明的方法可以使用的三萜系化合物的非限制性实例显示在此。

根据本发明的方法可以使用的非三萜系化合物的非限制性实例显示在此。

尽管某些最有效和最有选择性的已知Nrf2激活剂是AIM，但已经报道了基于其他分子骨架的化合物也激活Nrf2。这些包括莱菔硫烷、奥替普拉、富马酸二甲酯、他汀类、环戊烯酮、前列腺素类和提供NO的分子(参见，例如，Yates等人，2006；2009；Habeos等人，2008；Nguyen等人，2009；Kansanen等人，2009；Kobayashi等人，2009；Gao等人，2006)。

采用的化合物可以使用由Honda等人(2000a)；Honda等人，(2000b)；Honda等人(2002)；和美国专利公开号2009/0326063，2010/0056777，2010/0048892，2010/0048911，2010/0041904，2003/0232786，2008/0261985和2010/0048887所述的方法制备，所有这些文献均通过引用合并于本文中。这些方法可以使用如本领域技术人员所应用的有机化学原理和技术进一步改良和优化。此类原理和技术例如，在March′s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，和Structure(2007)中教导，该文献通过引用也合并于本文中。

本发明的方法中采用的化合物可以含有一个或多个不对称取代的碳或氮原子，并且可以以光学活性或外消旋形式分离。因此，旨在一种结构的所有手性的、非对映的、外消旋的形式，差向异构体形式，和所有的几何异构体形式，除非具体指示了具体的立体化学或同分异构形式。化合物可以作为外消旋物和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和单独非对映异构体出现。在一些实施方案中，获得单一非对映异构体。本发明的化合物的手性中心可以具有S或R构型。

本发明化合物的多晶形，例如，CDDO-Me的A型与B型，可根据本发明的方法使用。B型所显示的生物利用度，比A型出乎意外的好。具体而言，当猴子以相等剂量口服明胶胶囊的该两种形式时，CDDO-Me B型的生物利用度高于A型。参见美国专利申请公开号2009/0048204，其全部内容通过引用合并于本文中。

CDDO-Me的“A型”(RTA-402)是未溶剂化(非水合)的，并且其特征可以为独特的晶体结构以及堆积结构，晶体结构具有空间群为P4₃2₁2(96号)，单位晶胞尺寸为

和

并且借助堆积结构三个分子沿着结晶b轴以螺旋方式堆积。在一些实施方案中，A型也可以通过在大约8.8，12.9，13.4，14.2和17.4°2θ处包含显著衍射峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图(CuKα)表征。在一些变化形式中，A型的X-射线粉末衍射基本如图1A及图1B所示。

与A型不同，CDDO-Me的“B型”呈单相，缺少这样的明确的晶体结构。B型样品不显示长距离分子关联性(即，超过大约

)。此外，热分析系显示B型样品的玻璃化转变温度(T_g)为大约120℃至大约130℃的范围。与其不同，无序纳米晶体物质不显示T_g，仅显示熔解温度(T_m)，高于此温度，则晶体结构变成液体。B型的特征是其XRPD谱(图1C)，其有别于A型的XPRD谱(见图1A或1B)。由于B型无明确的晶体结构，故也无清晰的XRPD峰(例如代表A型的XRPD峰)，而以一般性的“光晕”XRPD图为特征。具体地，由于其XRPD图显示三个或更少的主要衍射光晕，非结晶性B型属于“X射线无定形”固体一类。在此类中，B型是“玻璃态”物质。

CDDO-Me的A型与B型易从该化合物的各种溶液制备而得。例如，可在MTBE、THF、甲苯或乙酸乙酯中，通过快速蒸发或缓慢蒸发制备B型。A型可用数种方式制成，包括经快速蒸发、缓慢蒸发或缓慢冷却CDDO-Me的乙醇或甲醇溶液。在丙酮中制备CDDO-Me，可使用快速蒸发法可以产生A型，或使用缓慢蒸发法可以产生B型。

可以一同使用多种表征方法，来区分A型与B型CDDO-Me彼此以及与其他型的CDDO-Me相区分。适用于此目的技术的例证为固态核磁共振(NMR)、X-射线粉末衍射(将图1A及1B与图1C比较)、X-射线晶体分析、差示扫描量热法(DSC)、动态蒸气吸附/解吸(DVS)、卡尔费休(Kafl Fischer)分析(KF)、热台显微镜法、调制式差示筛选量热法、傅里叶变换红外光谱(FT-IR)以及拉曼光谱。具体地，分析XRPD与DSC的数据可区分CDDO-Me的A型、B型及半苯甲酸盐(Hemibenzenate)形式。参见美国专利申请公开号2009/0048204，其全部内容通过引用合并于本文中。

关于CDDO-Me多晶形的其他细节，描述于美国专利申请公开号2009/0048204、PCT公开号WO 2009/023232和PCT公开号WO 2010/093944中，它们的全部内容均通过引用合并于本文中。

本文公开的化合物的非限制性具体制剂包括CDDO-Me聚合物分散体。参见，例如，PCT公开号WO 2010/093944，其全部内容通过引用合并于本文中。其中报道的一些制剂表现出比微粉化的A型制剂或纳米晶体A型制剂更高的生物利用度。另外，基于聚合物分散体的制剂证明了相对于微粉化的B型制剂的更出人意料的口服生物利用度的改善。例如，甲基丙烯酸共聚物、C类和HPMC-P制剂显示在猴受试者中最高的生物利用度。参见例如PCT公开号WO2010/093944，其全部内容通过引用合并于本文中。

本发明的方法中采用的化合物也可以以前体药物形式存在。由于前体药物已知增强药物的许多所需特性，例如，溶解度、生物利用度、制造等，本发明的一些方法中采用的化合物，如果需要，可以以前体药物形式递送。因此，本发明预期本发明的化合物的前体药物以及递送前体药物的方法。本发明中采用的化合物的前体药物可以通过以下述方式修饰该化合物中存在的官能团来制备，根据所述方式修饰物以常规操作或在体内被裂解为母体化合物。因此，前体药物包括，例如，本文所述的化合物，其中羟基、氨基或羧基与任何基团键合，所述基团使得当该前体药物施用于受试者时，裂解以分别形成羟基、氨基或羧酸。

应该认识到形成本发明的任意盐的一部分的特定的阴离子或阳离子不是关键的，只要该盐作为整体是药理学可接受的即可。药学可接受的盐及其制备和使用方法的其他实例在Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，andUse(2002)中给出，该文献通过引用合并于本文中。

本发明的方法中采用的化合物也可以具有下面的优势：与用于本文所述的适应证的现有技术中已知的化合物相比，它们可以更有效，毒性更小，作用更持久，功效更高，产生的副作用更少，更容易被吸收，和/或具有更好的药代动力学特性(例如，更高的口服生物利用度和/或较低的清除率)，和/或具有其他更优的有用的药理学、物理或化学性质。

V.与炎症和/或氧化应激相关的疾病

炎症是提供抵抗传染性或寄生性生物体和修复损伤组织的生物学过程。炎症通常的特征为局部的血管舒张、发红、肿胀和疼痛，白细胞向感染或损伤部位的募集，炎性细胞因子如TNF-α和IL-1的产生，以及活性氧或活性氮物质，诸如过氧化氢、超氧化物和过氧亚硝酸盐的产生。在炎症的较后阶段，组织重建、血管发生和瘢痕形成(纤维化)可以作为伤口愈合过程的部分发生。在正常情况下，炎症反应是调节性的和暂时的，并且一旦感染或损伤已经适当处理则炎症反应以协调配合方式消退。然而，如果调节机制失败的话，急性炎症会会变成广泛性的和危及生命的。或者，炎症可以变成慢性的并且导致累积的组织损伤或全身并发症。

许多严重的和顽固的人类疾病涉及炎症过程的失调，包括疾病诸如癌症、动脉粥样硬化和糖尿病，它们传统地不被视为炎性疾病。以癌症为例，炎症过程与肿瘤形成、进展、转移和对治疗的抵抗相关。长期以来被视作脂质代谢病症的动脉粥样硬化现在理解为主要是炎性疾病，其中活化的巨噬细胞在动脉粥样硬化斑块的形成和最终破裂中起着重要的作用。炎症信号传导途径的活化也已经证明在胰岛素抵抗的发展中以及在与糖尿病高血糖症有关的外周组织损伤中起作用。活性氧和活性氮物质诸如超氧化物、过氧化氢、一氧化氮和过氧亚硝酸盐的过度产生是炎性疾病的标志。失调的过氧亚硝酸盐产生的证据已经在多种疾病中有所报导(Szabo等人，2007；Schulz等人，2008；Forstermann，2006；Pall，2007)。

自身免疫性疾病诸如类风湿性关节炎、狼疮、银屑病和多发性硬化涉及受累组织中炎症过程的不适当的和慢性的活化，这起因于免疫系统中自身对非自身识别和反应机制的功能障碍。在神经退行性疾病如阿尔茨海默病和帕金森病中，神经损伤与小胶质细胞的活化和促炎蛋白诸如诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的水平提高相关。慢性器官衰竭，诸如肾衰竭、心力衰竭和慢性阻塞性肺疾病与慢性氧化应激和炎症的存在密切相关，其导致纤维化的发展和最终的器官功能丧失。

许多其它病症涉及受累组织中的氧化应激和炎症，包括炎性肠病；炎性皮肤病；与放射疗法和化学疗法相关的粘膜炎；眼疾病，诸如葡萄膜炎、青光眼、黄斑变性和多种形式的视网膜病变；移植失败和排斥；缺血-再灌注损伤；慢性疼痛；骨和关节的退行性疾病，包括骨性关节炎和骨质疏松症；哮喘和囊性纤维化；痉挛疾病；和神经精神病，包括精神分裂症、抑郁症、双相型障碍、外伤后应激障碍、注意力缺乏症、自闭症谱系障碍和进食障碍，诸如神经性食欲缺乏。炎症信号传导途径的失调据信是肌肉萎缩疾病，包括肌营养不良和多种形式的恶病质的病理学的主要因素。

多种威胁生命的急性病症也涉及失调的炎症信号传导，包括涉及胰腺、肾、肝或肺的急性器官衰竭、心肌梗死或急性冠脉综合征、卒中、脓毒性休克、创伤、重度烧伤和过敏反应。

传染病的许多并发症也涉及炎症反应的失调。虽然炎症反应可以杀死侵入的病原体，但过度的炎症反应也可以是完全破坏性的并且在一些情况下可以是受感染组织中损伤的主要来源。此外，过度的炎症反应还可因炎性细胞因子如TNF-α和IL-1的过度产生而导致全身性并发症。据信这是起因于严重流行性感冒、严重急性呼吸综合征和脓毒症的死亡的因素。

iNOS或者环加氧酶-2(COX-2)任意一个的异常或过度表达已经牵涉到许多疾病过程的发病机制。例如，已经明晰，NO是有效的诱变剂(Tamir和Tannebaum，1996)，并且一氧化氮还可以活化COX-2(Salvemini等人，1994)。此外，在致癌剂氧化偶氮甲烷诱导的大肠结肠肿瘤中iNOS显著增加(Takahashi等人，1997)。已经证明一系列合成的齐墩果酸三萜系化合物类似物是细胞炎症过程的强效抑制剂，所述炎症过程诸如小鼠巨噬细胞中IFN-γ对诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和COX-2的诱导。见Honda等人(2000a)；Honda等人(2000b)，和Honda等人(2002)，它们全部通过引用合并于本文中。

在一个方面中，本文公开的化合物的特征是它们能够在通过暴露于γ-干扰素诱导的巨噬细胞来源的RAW 264.7细胞中抑制一氧化氮产生。它们进一步的特征是它们诱导抗氧化剂蛋白质如NQO1表达的能力和减少促炎蛋白如COX-2和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)表达的能力。这些特性与治疗大量的涉及氧化应激和炎症过程失调的疾病有关，所述疾病包括癌症、由放射疗法或化学疗法引起的粘膜炎、自身免疫性疾病、心血管病包括动脉粥样硬化、缺血-再灌注损伤、急性和慢性器官衰竭包括肾衰竭和心力衰竭、呼吸性疾病、糖尿病以及糖尿病并发症、严重变态反应、移植排斥、移植物抗宿主病、神经变性疾病、眼和视网膜疾病、急性和慢性疼痛、退行性骨疾病包括骨性关节炎和骨质疏松症、炎性肠病、皮炎和其它皮肤病、脓毒症、烧伤、痉挛疾病和神经精神病。

不被理论所束缚，认为抗氧化剂/抗炎症性Keapl/Nrf2/ARE途径的活化与本文公开的化合物的抗炎症和抗癌特性两者有关。

在另一方面中，本文公开的化合物可以用于治疗患有因一种或多种组织中氧化应激水平升高所致疾病的受试者。氧化应激源自异常高水平或持续长水平的活性氧物质诸如超氧化物、过氧化氢、一氧化氮和过氧亚硝酸盐(通过一氧化氮和超氧化物反应形成的)。氧化应激可伴随着急性或慢性炎症。氧化应激可以由线粒体功能障碍、免疫细胞如巨噬细胞和嗜中性粒细胞的活化、急性接触外部作用如电离辐射或细胞毒性化疗剂(例如，阿霉素)、创伤或其它急性组织损伤、缺血/再灌注、不良的循环或贫血、局部或全身的低氧或高氧、提高水平的炎性细胞因子和其它炎症相关蛋白质、和/或其它异常生理状态诸如高血糖症或低血糖症引起。

在许多此类疾病的动物模型中，已经证明，刺激Nrf2途径靶基因诱导型血红素加氧酶(HO-1)的表达具有明显的治疗效果，包括心肌梗死、肾衰竭、移植失败和排斥、卒中、心血管病和自身免疫性疾病的模型(例如，Sacerdoti等人，2005；Abraham & Kappas，2005；Bach，2006；Araujo等人，2003；Liu等人，2006；Ishikawa等人，2001；Kruger等人，2006；Satoh等人，2006；Zhou等人，2005；Morse和Choi，2005；Morse和Choi，2002)。该酶将游离血红素分解成铁、一氧化碳(CO)和胆绿素(其随后被转变成有效的抗氧化剂分子胆红素)。

在另一个方面中，本发明的化合物可以用于预防或治疗炎症恶化的氧化应激所引起的急性和慢性的组织损伤或器官衰竭。处于该类中的疾病的实例包括：心力衰竭、肝衰竭、移植物失败和排斥、肾衰竭、胰腺炎、纤维化肺疾病(尤其是囊性纤维化和COPD)、糖尿病(包括并发症)、动脉粥样硬化、缺血-再灌注损伤、青光眼、卒中、自身免疫性疾病、自闭症、黄斑变性和肌营养不良。例如，以自闭症为例，研究表明中枢神经系统中增加的氧化应激会促成疾病的发展(Chauhan和Chauhan，2006)。

证据还将氧化应激和炎症与中枢神经系统的许多其它病症的发展和病理学联系起来，包括精神障碍诸如精神病、重性抑郁症和双相型障碍；痉挛疾病如癫痫；疼痛和感觉综合征如偏头痛、神经性疼痛或耳鸣；和行为综合征如注意力缺乏症。参见，例如，Dickerson等人，2007；Hanson等人，2005；Kendall-Tackett，2007；Lencz等人，2007；Dudhgaonkar等人，2006；Lee等人，2007；Morris等人，2002；Ruster等人，2005；McIver等人，2005；Sarchielli等人，2006；Kawakami等人，2006；Ross等人，2003，它们全部通过引用并入本文。例如，提高水平的炎性细胞因子，包括TNF、干扰素-γ和IL-6与严重精神疾病相关(Dickerson等人，2007)。小胶质细胞活化也与严重精神疾病相联系。因此，下调炎性细胞因子和抑制小胶质细胞的过度活化将有益于患有精神分裂症、重性抑郁症、双相型障碍、自闭症谱系障碍和其它神经精神病障碍的患者。

因此，在仅涉及氧化应激或者被炎症恶化的氧化应激的病理学中，治疗可以包括向受试者施用治疗有效量的本发明化合物，例如上面或本说明书通篇描述的那些。治疗可以在可预测的氧化应激状态之前预防性施用(例如器官移植或者对癌症患者施行放射治疗)，或者其可以在涉及已形成的氧化应激和炎症的环境下治疗性施用。

本文公开的化合物可以普遍应用于治疗炎性疾病，诸如脓毒症、皮炎、自身免疫性疾病和骨性关节炎。在一个方面中，本发明的化合物可以用于治疗炎性疼痛和/或神经性疼痛，例如，通过诱导Nrf2和/或抑制NF-κB。

本发明的化合物也可以具有下面的优势：与现有技术中已知的化合物(无论是用于上述适应证或其他适应证)相比，它们可以更有效，毒性更小，作用更持久，功效更高，产生的副作用更少，更容易被吸收，和/或具有更好的药代动力学特性(例如，更高的口服生物利用度和/或较低的清除率)，和/或具有其他更优的有用的药理学、物理或化学性质。

在一个方面中，本文公开的化合物可以作为具有有效抗炎特性的抗氧化炎症调节剂(AIM)起作用，所述特性模拟环戊烯酮前列腺素(cyPG)的生物学活性。在一个实施方案中，本文公开的化合物可以用于控制促炎细胞因子的产生，这通过选择性靶向蛋白质上的调节性半胱氨酸残基(RCR)来实现，所述蛋白质调节还原-氧化敏感性转录因子的转录活性。已经证明，RCR被cyPG或AIM的活化启动促消退程序，其中抗氧化剂和细胞保护转录因子Nrf2的活性被有效地诱导，并且促氧化剂和促炎转录因子NF-κB和STAT的活性被阻抑。这增加了抗氧化剂和还原性分子(例如，NQO1、HO-1、SOD1、和/或γ-GCS)的产生和/或降低了氧化应激以及促氧化剂和促炎分子(例如iNOS、COX-2、和/或TNF-α)的产生。

在一些实施方案中，本文公开的化合物可以用于治疗和预防疾病，诸如癌症、炎症、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、自闭症、肌萎缩性侧索硬化症、自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、狼疮和MS、炎性肠病、其发病机制认为涉及一氧化氮或前列腺素的过度产生的所有其它疾病、和涉及仅氧化应激或被炎症恶化的氧化应激的病理学。

炎症的另一个方面是炎性前列腺素诸如前列腺素E的产生。这些分子促进了血管扩张、血浆外渗、局部疼痛、温度升高和炎症的其它症状。可诱导形式的酶COX-2与它们的产生相关，并且在炎症组织中发现了高水平的COX-2。因此，COX-2的抑制可以减轻炎症的许多症状并且许多重要的抗炎药物(例如布洛芬和塞来昔布)通过抑制COX-2活性起作用。然而，最近的研究已经表明，一类环戊烯酮前列腺素(cyPG)(例如，15-脱氧前列腺素J2，又名PGJ2)在刺激炎症的协调配合消退中起作用(例如Rajakariar等人，2007)。COX-2也与环戊烯酮前列腺素的产生相关。因此，抑制COX-2将干扰炎症的完全消退，潜在地促进了活化免疫细胞在组织中的持续存在并且导致慢性的“沉闷性”炎症。这种结果导致了长时间使用选择性COX-2抑制剂的患者中增加的心血管病的发病率。

在一个方面中，本文公开的化合物可用于通过选择性活化蛋白质上的调节性半胱氨酸残基(RCR)而控制细胞内促炎细胞因子的产生，所述蛋白质调节氧化还原敏感性转录因子的活性。已经表明，RCR被cyPG的活化启动了促消退程序，其中抗氧化剂和细胞保护转录因子Nrf2的活性被有效诱导并且促氧化剂和促炎转录因子NF-κB和STAT的活性被阻抑。在一些实施方案中，这增加了抗氧化剂和还原性分子(NQO1、HO-1、SOD1、γ-GCS)的产生并且降低了氧化应激以及促氧化剂和促炎分子(iNOS、COX-2、TNF-α)的产生。在一些实施方案中，本发明的化合物可以通过促进炎症消退和限制对宿主过度的组织损伤使负责炎症事件的细胞恢复至非炎症状态。

A.肥胖症

本发明的另一方面涉及用于治疗和预防肥胖症的新方法和化合物。肥胖症是其中过多的体脂积累至其可能对健康具有副作用的程度的医疗状况。其典型地由体质指数(BMI)定义并且还可以通过腰臀比和总心血管风险因素根据脂肪分布来评价。BMI与体脂百分比和总体脂两者相关。

BMI通过将受试者的质量除以其身高的平方来计算(以十进制单位计：千克/米²)。由世界卫生组织(WHO)于1997年确立并在2000公布的定义列举如下：

肥胖症增加许多身体和精神病症的风险。这些并存病最常显示于代谢综合征中，其是医疗病症的组合，包括：2型糖尿病、高血压、高血胆固醇和高甘油三酯水平。

大量研究支持了肥胖症和慢性“郁积性”炎症状态之间的联系。肥胖症与炎性细胞因子的过度产生和炎症信号传导途径的慢性活化有关，所述信号传导途径包括NF-kB途径(Hotamisligil，2006)。脂肪组织中的慢性炎症与骨骼肌中胰岛素抵抗的发生有关(Guilherme等人，2008)。NF-κ3途径的慢性活化已经显示诱导胰岛素抵抗，并且NF-κB抑制已经被提议作为用于治疗2型糖尿病的治疗策略(Arkan等人，2005；Shoelson等人，2006)。

以与胰岛素抵抗的发生类似的方式，肥胖症与发生对瘦素作用的抵抗有关。瘦素，一种肽激素，具有复杂的生物学效应但一个重要的作用部位是下丘脑内侧基底部。大脑的此结构已知在进食行为和能量稳态中发挥控制作用。最近，显示下丘脑中氧化应激和NF-κB途径的活化与下丘脑胰岛素和瘦素抵抗有关(Zhang等人，2008)。抗氧化剂转录因子Nrf2的活化已知抑制NF-κB活性，且已经报道半合成的三萜系化合物对Nrf2的活化抑制饲以高脂肪饮食的小鼠中肥胖症的发生(Shin等人，2009)。

然而，Nrf2活化对已形成肥胖症的成人的体重的作用还未见报道。在甲基巴多索隆(BARD)在患有慢性肾脏疾病和2型糖尿病的患者中的临床试验过程中，本发明人注意到基本上所有用甲基巴多索隆治疗的患者在两个月的时期内体重显著减轻。该试验的主要目的是研究BARD对于肾功能相关参数的作用，次要目的与血糖控制和心血管疾病相关。体重测量是此实验的安全数据集的常规组成部分。采用BARD治疗对肾功能(血清肌酐、估算肾小球滤过率、血清磷、血尿素氮和尿酸血症)、血糖控制(空腹血糖和血红蛋白Alc百分比)和心血管疾病(循环内皮细胞)的指标产生了统计学显著的改善。BARD促进体重减轻，同时改善与肥胖症相关疾病有关的多种指标的能力是出人意料的和无先例的。

在甲基巴多索隆在患有2型糖尿病和慢性肾脏疾病的患者中的临床试验中，该试验被设计用于测量该药物对肾功能、血糖控制、胰岛素抵抗和心血管疾病的指标的作用，注意到所有这些参数均有明显的改善。参见下面的实施例1。患者接受一天一次25mg甲基巴多索隆28天，紧接着一天一次75mg接受28天。在此研究中，实验方案规定在基线(第-1天＝开始给药前1天)、第28天和第56天时要获取患者体重。开始进行研究的所有患者除一名(该名患者没有记录基线体重)外均获得了体重数据。在其余的患者中，17名中的14名患者在第28天时体重减轻(平均体重减轻为基线体重的1.6％)，且17名中的17名在第56天时体重减轻(平均体重减轻为基线的3.7％，中值为3.1％)。所有患者，包括那名没有获得基线体重的患者，在第28天和第56天之间均减轻了体重。这些患者中的大多数是超重的或为临床肥胖(平均基线体重为101kg)。如表1中所示，除3名患者外的所有患者在第-1天和第56天之间体重减轻了其基线重量的2％以上。总体上，该药物在这些患者中被非常良好地耐受。

这种综合的作用(体重减轻和与血糖控制、心血管疾病和肾功能相关的指标的改善)是非常有益的。如上所述，已经显示有诱导体重减轻的能力的许多药物也显示无法接受的副作用。除了其优异的总体耐受性以外，甲基巴多索隆已经显示对与几种严重的肥胖症相关疾病有关的指标的有益作用。

还在猕猴中进行了对甲基巴多索隆的12个月的毒理研究并监测它们的体重。在研究开始时所有动物均是健康的并且在它们年龄的正常体重范围内。有趣的是，用甲基巴多索隆治疗的所有组的动物在第26周和50周时体重均大量增加。这与BARD并非无差别地诱导体重减轻的观察相一致。反之，在一些实施方案中，其作用似乎对为超重和/或肥胖的那些患者是有选择性的。

B.肾脏衰竭

肾衰竭导致来源于血液的代谢废物的不充分清除和血液中电解质浓度异常，是全世界特别是发达国家中重要的医学问题。参见美国专利申请公开号2009/0326063A1，其全部内容通过引用合并于本文中。糖尿病和高血压是在慢性肾衰竭(CKD)的最重要的原因当中，但是其也与其它疾病如狼疮有关。急性肾衰竭可源于与某些药物(例如醋氨酚)或毒性化学品的接触，或者源于与休克或手术操作如移植相关的缺血-再灌注损伤，并且会导致慢性肾衰竭。在许多患者中，肾衰竭会发展成患者需要常规透析或肾移植来维持生命的阶段。这些操作均是高度创伤性的并且与明显的副作用和生活质量问题相关。虽然对肾衰竭的一些并发症如甲状旁腺功能亢进和高磷血症存在有效的治疗，但是没有可用的方法显示可停止或逆转肾衰竭的根本进展。因此，可以改善受损害的肾功能的药剂将代表肾衰竭治疗中的显著进步。

炎症明显促发CKD的病理学。在氧化应激和肾功能障碍之间也存在机制上的强烈关联。NF-κB信号传导途径在CKD发展中起着重要的作用，因为NF-κB调节MCP-1的转录，MCP-1是负责招募单核细胞/巨噬细胞导致炎症反应并最终损伤肾脏的趋化因子(Wardle，2001)。Keapl/Nrf2/ARE途径控制编码抗氧化剂酶包括血红素加氧酶-1(HO-1)的几个基因的转录。在雌性小鼠中Nrf2基因的敲除导致狼疮样肾小球肾炎(Yoh等人，2001)的发展。此外，几个研究已经证明，HO-1表达是响应于肾损伤和炎症而诱导的并且该酶及其产物胆红素和一氧化碳在肾脏中起着保护性作用(Nath等人，2006)。

肾小球和周围的鲍曼氏囊构成了肾脏的基本功能单位。肾小球滤过率(GFR)是肾脏功能的标准指标。肌酐清除率通常用于测量GFR。然而，血清肌酐水平通常用作肌酐清除率的替代指标。例如，过量水平的血清肌酐通常公认为表示肾功能的不足，并且血清肌酐随时间的减少公认为表示肾功能的改善。血液中肌酐的正常水平在成年男性中是大约0.6至1.2毫克(mg)每分升(d1)并且在成年女性中是0.5至1.1毫克每分升。

急性肾损伤(AKI)可在缺血-再灌注后、以某些药理学药剂如顺铂和雷帕霉素治疗后和静脉注射用于医学成像的放射造影剂后出现。如在CKD中一样，炎症和氧化应激促发AKI的病理学。放射造影剂诱导肾病(RCN)的基本分子机制尚未被很好地理解；然而，可能是包括持续长时间的血管收缩、受损的肾脏自调节和造影剂的直接毒性的事件的组合全部促发肾衰竭(Tumlin等人，2006)。血管收缩导致肾脏血流减少并且引起缺血-再灌注和活性氧物质的产生。在这些病症中HO-1被强烈诱导并且已经证明HO-1防止数个不同器官，包括肾脏中的缺血-再灌注损伤(Nath等人，2006)。特别地，在RCN的大鼠模型中，HO-1的诱导已经证明是保护性的(Goodman等人，2007)。再灌注部分地通过NF-κB信号传导的活化也引起炎症反应(Nich01s，2004)。已经提议将靶向NF-κB作为防止器官损伤的治疗策略(Zingarelli等人，2003)。

C.心血管病

心血管(CV)病是全世界死亡的最重要的原因之一，并且在许多发达国家中是死亡的最主要原因。参见美国专利申请公开号2009/0326063A1，其全部内容通过引用合并于本文中。CV病的病因学是复杂的，但是大多数病因与关键器官或组织血液供应不足或完全破坏有关。此类疾病时常源于一个或多个动脉粥样硬化斑块的破裂，这导致形成血栓形成，阻断关键血管中的血流。此种血栓形成是心脏病发作的主要原因，其中一个或多个冠状动脉被堵塞并且通向心脏自身的血流被中断。所导致的缺血高度损伤心脏组织，因缺血事件过程中的缺氧和血流恢复后自由基的过量形成(称作缺血-再灌注损伤的现象)两者造成。在血栓性中风过程中，当大脑动脉或其它主要血管被血栓形成所堵塞时，相似的损伤发生在脑中。与之相反，出血性中风涉及血管的破裂和血液流入周围的脑组织。这会因大量游离血红素和其它活性物质的存在而在出血的直接区域内产生氧化应激并且因受损的血流而导致脑的其它部分缺血。时常伴随脑血管痉挛的蛛网膜下腔出血也导致脑中的缺血/再灌注损伤。

或者，动脉粥样硬化在关键血管中可能如此广泛由此发展成狭窄(动脉变窄)并且向关键器官(包括心脏)的血流长期不足。此类慢性缺血可导致许多种类的终末器官损伤，包括与充血性心力衰竭相关的心脏肥大。

当动脉内层(内皮)物理缺陷或损伤触发炎症反应，所述炎症反应包括血管平滑肌的增生和白细胞浸润到受累区域时，发生动脉粥样硬化，其导致多种形式心血管病的根本缺陷。最终，可以形成称作动脉粥样硬化斑块的并发病变，所述斑块由上述细胞与携带胆固醇的脂蛋白和其它物质的沉着物相结合构成(例如Hansson和Anton，2006)。

对心血管病的药物治疗包括预防治疗，诸如使用药物旨在降低血压或者胆固醇和脂蛋白的循环水平，以及设计成减少血小板和其它血液细胞粘附倾向的治疗(因此减少斑块发展率和血栓形成的风险)。更近地，已经引进药物如链激酶和组织纤维蛋白溶酶原激活剂并且用于溶解血栓和恢复血流。手术治疗包括冠状动脉搭桥术以产生替代的血液供应，气囊血管成形术以压缩斑块组织和增加动脉腔的直径，以及颈动脉内膜切除术以去除颈动脉中的斑块组织。此类治疗，尤其是气囊血管成形术，会伴随使用支架，设计成支撑受累区域的动脉壁并且保持血管通畅的可扩张网孔管。最近，药物洗脱支架的使用变得普遍以防止受累区域手术后再狭窄(动脉再次变窄)。这些装置是外覆生物相容性聚合物基质的金属支架，所述基质包含抑制细胞增殖的药物(例如紫杉醇或雷帕霉素)。聚合物允许药物在受累区域缓慢、定位释放，使得非靶组织接触最小化。尽管此类治疗具有明显的好处，但是源于心血管病的死亡率仍维持高水平并且明显不能满足心血管病治疗的需求。

如上面所述，已经证明，HO-1的诱导在许多心血管病模型中是有益的并且低水平的HO-1表达与CV病的高风险在临床上相关。因此，本文公开的化合物，可以用于治疗或预防许多种心血管病，包括但不限于动脉粥样硬化、高血压、心肌梗死、慢性心力衰竭、中风、蛛网膜下腔出血和再狭窄。

D.糖尿病

糖尿病是以机体不能调节葡萄糖循环水平为特征的复杂疾病。参见美国专利申请公开号2009/0326063A1，其全部内容通过引用合并于本文中。这种缺陷可以源自胰岛素缺乏，胰岛素是一种调节多种组织中葡萄糖产生和吸收的肽激素。胰岛素不足损害肌肉、脂肪和其它组织适当吸收葡萄糖的能力，导致高血糖症(血液中葡萄糖水平异常高)。最通常情况下，此类胰岛素缺乏源于胰腺胰岛细胞中生产不足。在大多数病例中，这源于这些细胞的自身免疫性破坏，一种称作1型或幼年发病糖尿病的病症，但是也可能由于物理创伤或其它一些原因引起。

当肌肉和脂肪细胞变得对胰岛素反应差并且不适当吸收葡萄糖时也引起糖尿病，导致高血糖症。该现象称作胰岛素抵抗，并且所产生的病症称作2型糖尿病。2型糖尿病是最普通的类型，其与肥胖和高血压高度相关。肥胖与脂肪组织的炎症状态相关，脂肪组织被认为在胰岛素抵抗的发生中起着主要作用(例如，Hotamisligil，2006；Guilherme等人，2008)。

糖尿病与许多组织的损伤有关，很大程度上是因为高血糖症(和低血糖症，其可能源于胰岛素的过多次给药或不能按时给药)是氧化应激的显著来源。慢性肾衰竭、视网膜病变、外周神经病、外周脉管炎和缓慢或完全没有愈合的皮肤溃疡的发生属于常见的糖尿病并发症。由于它们抗氧化应激保护的能力，特别是通过诱导HO-1的表达，本文公开的化合物可以用于治疗糖尿病的多种并发症。如上所述(Cai等人，2005)，怀疑肝脏中的慢性炎症和氧化应激是发生2型糖尿病的主要致病因素。此外，PPARγ激动剂如噻唑啉二酮能够降低胰岛素抵抗并且已知是2型糖尿病的有效治疗。

基于获得的实验结果，包括在本申请中给出的那些，本发明的化合物和方法可以用于治疗患有神经炎症的患者。

可以如下评估糖尿病的治疗效果。如果可能的话，评估治疗方法的生物学功效以及临床功效两者。例如，疾病自身表现为血糖增加，因此可以通过例如观察所评价的血液葡萄糖向正常水平的回复来评估治疗的生物学功效。对可以给出例如6个月时间段后的b-细胞再生的指示的临床终点的测量，可以显示治疗方案的临床功效。

E.肝脏疾病

肝脏疾病(也称为肝病)是一个描述任一单种影响肝脏的疾病的广泛术语。许多伴有由系统中增加的胆红素水平引起的黄疸。胆红素由死亡红细胞的血红蛋白分解而成；正常情况下，肝脏从血液中移除胆红素并将其通过胆汁排泄。

各种类型的肝脏疾病包括：

肝炎，肝脏的炎症，主要由各种病毒以及一些毒物(例如，酒精)、自身免疫性(自身免疫性肝炎)或遗传性病症导致；

非酒精性脂肪肝疾病，一种疾病谱，与肥胖症相关，并且其特征是肝脏中大量的脂肪；可以引起肝炎，即，脂肪性肝炎和/或肝硬化；

肝硬化(肝脏中形成纤维组织，代替死亡的肝细胞)，其由病毒性肝炎、酗酒或接触其他肝毒性化学品而引起；

血色病，一种导致体内铁积累并最终导致肝损伤的遗传性疾病；

肝脏的癌症(原发性肝细胞癌或胆管癌和转移癌，通常来自胃肠道的其他部分)；

威尔逊病，一种导致身体保留铜的遗传性疾病；

原发性硬化性胆管炎，一种胆管的炎性疾病，本质可能是自身免疫性的；

原发性胆汁性肝硬变，小胆管的自身免疫性疾病；

布加氏综合征，肝静脉的闭塞；

吉尔伯特综合症(Gilbert’s syndrome)，一种胆红素代谢的遗传性障碍，见于约5％的人群中；和

II型糖原累积病，糖原的积累导致全身进行性肌无力(肌病)并且影响各种身体组织，尤其是在心脏、骨骼肌、肝脏和神经系统中。

还存在许多儿科肝脏疾病，包括胆道闭锁、α-1抗胰蛋白酶缺乏、艾欧吉勒(alagille)综合征和进行性家族性肝内胆汁淤积，仅列举这一小部分。

肝脏疾病的外部征象包括有舌苔、口臭、皮肤瘙痒、出汗过多、令人不快的体臭、黑眼圈、眼睛红肿和瘙痒、红斑痤疮、皮肤上的褐斑和疤痕、面部外观潮红或面部血管过多。其他症状包括黄疸、黑尿、白色粪便、骨丢失、易出血、瘙痒、皮肤上可见的小蜘蛛状血管、脾大、腹腔积液、寒战、来自胆道或胰腺的疼痛、和胆囊增大。

与肝脏功能障碍相关的症状既包括体征也包括与消化问题、血糖问题、免疫功能紊乱、脂肪的异常吸收和代谢问题相关的多种症状。脂肪的吸收不良可能导致下列症状，包括消化不良、反流、脂溶性维生素缺乏、痔疮、胆结石、脂肪食物不耐受、酒精不耐受、恶心和呕吐发作、腹部胀气和便秘。

神经系统障碍包括抑郁，情绪改变，尤其是发怒和易激惹，集中力差和“大脑迷糊(foggy brain)”，身体过热，尤其是面部和躯干，以及与恶心相关的反复发作性头痛(包括偏头痛)。血糖问题包括想吃糖、低血糖和不稳定的血糖水平，以及2型糖尿病的发作。

血流中脂肪水平的异常包括高或低水平的脂质。高胆固醇血症包括升高的LDL胆固醇、减少的HDL胆固醇、升高的甘油三酯、导致高血压心脏病发作和中风的动脉阻塞、其他身体器官中脂肪的积累(器官的脂肪变性)、皮肤中的脂肪块(脂肪瘤和其他脂肪肿瘤)、大量的体重增加(可以导致肥胖症)、甚至在节食时也不能减轻体重、代谢缓慢、隆凸腹(啤酒肚)、蜂窝组织、和/或脂肪肝。低胆固醇血症是低总胆固醇、低LDL和VLDL胆固醇和/或低甘油三酯。

具有许多肝功能试验用来测试肝脏的适宜功能。这些测试血液中正常在肝脏组织中最丰富的酶、代谢物或产物的存在。如果怀疑有酒精诱导的肝脏疾病，则血液试验和成像试验(MRI、CT扫描或超声)可能有助于诊断并排除肝脏疾病的其他病因但最好通过肝活检来确立证据。

已知为肝血管造影术的特定X-射线被用来研究向肝脏供应血液的静脉和动脉。通常仅如果CT扫描或MRI显示不出结论性信息，才需要X-射线照相术。在肝血管造影术期间，将薄的柔性管通过腹股沟的切口插入至血管中。然后注射染料，其使血管变亮以更好地可视化。此操作通常在局麻下进行并且其是无痛的但可能是不舒适的。

医学成像试验允许医生通过观看患者内部器官和组织的静止和移动图像来检查患者。患者可能需要采取的第一类试验之一是超声。这是一种常规的操作，其对患者没有任何伤害因为其不利用放射波。其通常需要15分钟完成。在进行该操作之前，将凝胶涂在皮肤上。其主要目的是有助于容易地移动并且确保声波被引导穿过皮肤。实体肿块被转变成图像，放射科医生在监视器上观看该图像。图片被记录，放射科医生将作出报告，并将在特定的会面期间与患者的医生一起讨论该报告。

CT扫描或计算机断层扫描术是无痛的操作，其用来获得身体器官和组织的图片。不像超声，CT扫描利用放射线但具有最小的危险。通过CT扫描仪拍摄的X线断层照片可以显示肺、骨、软组织和血管中是否存在任何异常。其最多地用于研究腹部和胸部，并且其可能花费30分钟。CT扫描仪是大型机器，患者在其中前后移动。在进行检查前，患者接受碘染料进入静脉，有助于可视化血管和肾脏，并且也更容易观察肝脏和其他器官中正常和异常组织之间的差异。

磁共振成像(MRI)能够比CT扫描获得更详细的图像。其是一项新的技术，用于通过释放射频能量来形成磁场的一类管式扫描仪。MRI最常用来观察和研究治疗前后的肿瘤。其是无痛的操作并且通常的扫描周期通常不超过30分钟。然而，一些患者在扫描期间可能感到幽闭恐惧。一些带有特殊移植物的患者可能由于其身体中金属的存在而不能采用MRI。

肝脏疾病的治疗因病症的类型而不同。肝脏疾病影响肝脏的适宜功能发挥。对肝脏疾病的治疗通常针对于缓解症状和并发症。大多数时间集中于避免风险因素。

由于呕吐和腹泻造成的脱水，所有类型的肝炎采用静脉治疗液体进行处理。通常，症状不严重的患者可以在家里对疾病进行治疗，否则可能需要住院。用于恶心和呕吐的药物疗法也可获得。乙型和丙型肝炎可能变成慢性的，并且不幸的是，没有药物可以防止此情况发生。一旦乙型肝炎变成慢性的，其可以用抗病毒药物治疗，但此类药物并不是对所有患者均有效。慢性丙型肝炎用所谓的聚乙二醇化干扰素α剂(Pegasys或PEG-Intron)治疗，聚乙二醇化干扰素α剂可以与称为利巴韦林的抗病毒药物联合使用。对于慢性乙型和丙型肝炎的治疗基于关于肝脏功能的几个试验的结果来做出，并且在与胃肠病专科医师和肝脏专家会诊后决定施用的药物治疗类型。然而，在经常酗酒或滥用药物的情况下，在抑郁症、自身免疫性疾病或低血红蛋白水平的情况下，使用干扰素治疗丙型肝炎可能受到限制。

对于肝硬化的治疗主要针对缓解并发症。可以使用药物来治疗基础病因。这些药物中的一些包括类固醇、青霉胺和抗炎剂诸如秋水仙碱。它们的作用仍然在研究中，并且此时它们似乎不能改善患者的状况。由门静脉高压引起的肝硬化可以使用降低血压的β受体阻滞剂来治疗。

VI.药物制剂和给药途径

本公开的化合物可以通过多种方法给药，例如经口或者通过注射(例如皮下、静脉内、腹膜内等)。依赖于给药的途径，可将活性化合物在材料中包被，以保护化合物不受到酸和会将化合物失活的其它天然条件作用。它们还可以通过疾病或创伤部位的连续灌注/输注给药。

本公开的化合物也可以以多种方式配制和/或制备，包括固体分散体。参见，例如，PCT公开号WO 2010/093944，其全部内容通过引用合并于本文中。

为了通过除肠胃外给药之外的方式施用治疗性化合物，可能有必要将化合物用防止其失活的材料包被或者将化合物与防止其失活的材料共施用。例如，治疗性化合物可以在适当的载体如脂质体或稀释剂中向患者给药。药学可接受的稀释剂包括盐水和水性缓冲液。脂质体包括水包油包水CGF乳液以及常规的脂质体(Strejan等人，1984)。

治疗性化合物还可以经肠胃外、腹膜内、椎管内或大脑内施用。可以在甘油、液体聚乙二醇及其混合物中和在油中制备液体或半液体分散液。在常规的储存和使用条件下，这些制剂可能会包含防腐剂以阻止微生物生长。

适合于可注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(当为水溶性时)或分散液以及用于临时制备无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉剂。在所有情况下，组合物必须是无菌的并且必须是达到可容易注射程度的流体。它必须是在制造和储存条件下稳定的并且必须进行防腐处理以防止微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等等)、它们的适宜混合物和植物油。可以通过使用包衣例如卵磷脂、在分散剂的情况下通过维持所需要的粒度和通过使用表面活性剂维持适宜的流动性。防止微生物的作用可以通过多种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等等实现。在许多情况下，优选地在组合物中包含等渗剂如糖、氯化钠或多元醇例如甘露醇和山梨糖醇。延长可注射组合物的吸收可以通过在组合物中包含延缓吸收的药剂，例如，单硬脂酸铝或明胶来实现。

无菌可注射溶液可如下制备，即将在适当溶剂中加入所需量的治疗性化合物与上述成分中的一种或组合(根据需要而定)，然后过滤除菌。通常，分散剂通过将治疗性化合物加入无菌载体中制备，其中所述无菌载体包含基础的分散介质和来自上面所列举那些的所需其他成分。以用于制备无菌可注射溶液的无菌粉剂为例，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥，获得活性成分(即，治疗性化合物)以及来自其先前无菌过滤溶液的任何附加的所需成分的粉剂。

治疗性化合物可以经口施用，例如，与惰性稀释剂或可同化的可食用载体一起。治疗性化合物和其他成分还可以包封在硬壳或软壳明胶胶囊中，压制成片剂或者直接掺入到受试者的膳食中。在某些实施例中，化合物例如甲基巴多索隆配置为胶囊。对于口服治疗施用，治疗性化合物可以与赋形剂掺合并且以可吸收片剂、口含片剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、扁囊剂等等形式使用。在一些实施方案中，化合物，例如，甲基巴多索隆，被配制成可吸收片剂。当然，治疗性化合物在组合物和制剂中的百分数是可变的。治疗性化合物在此类可用于治疗的组合物中的量为将得到适宜的剂量。

在一些实施方案中，用于人类患者的治疗性化合物的日剂量将为5mg至500mg。在这些实施方案中的一些中，剂量将为10mg至300mg。在这些实施方案中的一些中，剂量将为10mg至250mg。在这些实施方案中的一些中，剂量将为25mg至150mg。例如，在一些实施方案中，甲基巴多索隆的日剂量为约25mg、约75mg或约150mg。在一些实施方案中，约25mg、约75mg或约150mg的甲基巴多索隆可以与赋形剂和/或其他药学适宜的成分混合成可吸收的胶囊或片剂。在这些实施方案中的一些中，甲基巴多索隆的形式为A型。

在一些实施方案中，用于人类患者的治疗性化合物的日剂量将为5mg至50mg。在这些实施方案中的一些中，剂量将为10mg至40mg。例如，在一些实施方案中，甲基巴多索隆的日剂量为约10mg、约20mg或约40mg。在一些实施方案中，约10mg、约20mg或约40mg的甲基巴多索隆可以与赋形剂和/或其他药学适宜的成分混合成可吸收的胶囊或片剂。在这些实施方案中的一些中，甲基巴多索隆的形式为B型。在这些实施方案中的一些中，甲基巴多索隆的形式将为B型的固体分散体。参见，例如，PCT公开号WO 2010/093944，其全部内容通过引用结合于本文中。

特别有利的是配制剂量单位形式的肠胃外组合物以容易施用和剂量均一。如本文所使用，剂量单位形式指适宜作为用于待治疗受试者的单一剂量的物理不连续单位；每一单位包含经计算与所需要的药物载体结合产生所需治疗效果的预定量的治疗性化合物。对于本发明的剂量单位形式的规格决定于并直接依赖于(a)治疗性化合物的独特特征和待实现的特定治疗效果，和(b)本领域中将用于治疗所选择的患者病症的此类治疗性化合物进行合成的固有局限性。

活性化合物以足以治疗与患者病症相关的病症的治疗有效剂量施用。例如，化合物的功效可以在动物模型系统如实施例和附图中所示的模型系统中评估，所述动物模型系统可预测治疗人类疾病的功效。

向受试者施用的本公开化合物或包含本公开化合物的组合物的实际剂量可以通过物理因素和生理因素如年龄、性别、体重、病症的严重性、待治疗疾病的类型、先前或并行的治疗措施、受试者的特发症和施用途径确定。这些因素可以由熟练的技术人员确定。负责施用的从业者将典型地确定组合物中一种或多种活性成分的浓度和个体受试者的一个或多个适宜剂量。如果发生了任何并发症，各别医生可调整剂量。

除了上面公开的剂量以外，化合物的有效量可以以持续一天或数天的每天一次或多次剂量施用，从约0.001mg/kg至约1000mg/kg，从约0.01mg/kg至约750mg/kg，从约100mg/kg至约500mg/kg、从约1.0mg/kg至约250mg/kg，从约10.0mg/kg至约150mg/kg变化(当然取决于施用模式和上面讨论的因素)。其它适宜的剂量范围包括1mg至10000mg/天、100mg至10000mg/天、500mg至10000mg/天和500mg至1000mg/天。在一些特定实施方案中，该量小于10,000mg/天，范围为750mg至9000mg/天。

有效量可以小于500mg/kg/天、小于250mg mg/kg/天、小于100mg/kg/天、小于50mg/kg/天、小于25mg mg/kg/天、小于10mg/kg/天或小于1mg/kg/天。可选地是1mg/kg/天至200mg/kg/天的范围。例如，对于糖尿病患者的治疗，剂量单位可以是与未治疗受试者相比减少血液葡萄糖至少达40％的量。在另一实施方案中，单位剂量是减少血液葡萄糖至非糖尿病受试者血液葡萄糖水平±10％水平的量。

在其它非限制性实例中，剂量还可以包括从每次施用约1μg/kg/体重、约5μg/kg/体重、约10μg/kg/体重、约50μg/kg/体重、约100μg/kg/体重、约200μg/kg/体重、约350μg/kg/体重、约500μg/kg/体重、约1mg/kg/体重、约5mg/kg/体重、约10mg/kg/体重、约50mg/kg/体重、约100mg/kg/体重、约200mg/kg/体重、约350mg/kg/体重、约500mg/kg/体重至约1000mg/kg/体重或更高，和可从其中导出的任何范围。在从上面所列数值所导出范围的非限制性实例中，基于上述数值，可以施用约5mg/kg/体重至约100mg/kg/体重，约5μg/kg/体重至约500mg/kg/体重等的范围。

在某些实施方案中，本公开的药物组合物可以包含，例如，至少约0.1％的本公开化合物。在另外的实施方案中，本公开的化合物可以包括，例如，约2％至约75％间的单位重量，或者约25％至约60％间的重量单位，和可从中导出的任何范围的单位重量。

考虑了药剂的单次剂量或多次剂量。对于多次剂量递送的期望时间间隔可由本领域普通技术人员仅采用常规试验确定。作为例子，受试者可以以约12小时的间隔每日施用两次剂量。在一些实施方案中，药剂每天施用一次。

一种或多种药剂可以以常规时间表施用。如本文所使用，常规时间表指预先设定的时间段。常规时间表可以包括在长度上相同或者不同的时间段，只要时间表是预先确定的即可。例如，常规时间表可以包括如下每天两次、每天一次、每两天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、每周一次、每月一次或者它们之间任何设定数目的天数或周数施用。可选地，预定的常规时间表可以包括在第一周每天两次施用，接着数月内每天一次等。在另外的实施方案中，本发明提供了，一种或多种药剂可以经口摄入并且其时机依赖于或不依赖于食物摄入。因此，例如，药剂可以每天早上和/或每天晚上摄入，而不管受试者何时已进食或将进食。

VII.联合治疗

除了用作单一治疗剂之外，本公开化合物还可以用于联合治疗中。有效的联合治疗可以使用单一组合物或包含两种药剂的药物制剂，或者同时施用两种不同的组合物或制剂实现，其中一种组合物包含本发明的化合物，并且另一种包含一种或多种第二药剂。可选地，可以以分钟至月的间隔先于或后于其它药剂进行治疗。

可以采用多种组合，诸如当本发明的化合物是“A”并且“B”表示第二药剂时，其非限制性实例描述如下：

A/B/A    B/A/B    B/B/A    A/A/B    A/B/B    B/A/A    A/B/B/B    B/A/B/B

B/B/B/A  B/B/A/B    A/A/B/B    A/B/A/B    A/B/B/A    B/B/A/A

B/A/B/A  B/A/A/B    A/A/A/B    B/A/A/A    A/B/A/A    A/A/B/A

预期其他抗炎剂可以与本发明的治疗联合使用。例如，可以使用其它COX抑制剂，包括芳基羧酸(水杨酸、乙酰基水杨酸、二氟尼柳、三水杨酸胆碱镁、水杨酸盐、扑炎痛、氟芬那酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸和triflumic acid)、芳基链烷酸(双氯芬酸、芬氯酸、阿氯芬酸、芬替酸、布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、萘普生、非诺洛芬、芬布芬、舒洛芬、吲哚洛芬、噻洛芬酸、苯

洛芬、吡洛芬、托美丁、佐美酸、clopinac、吲哚美辛和舒林酸)和烯醇酸(苯基丁氮酮、羟布宗、阿扎丙宗、非普拉宗、吡罗昔康和伊索昔康。还参见美国专利号6,025,395，其通过引用合并于本文中。

据报导对于治疗或预防帕金森病、阿尔茨海默病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化症、类风湿性关节炎、炎性肠病和其发病机制据信涉及一氧化氮(NO)或前列腺素中任一个的过度产生的所有其它疾病有益的食物和营养补充剂，例如乙酰基-L-肉碱、二十八烷醇、月见草油、维生素B6、酪氨酸、苯丙氨酸、维生素C、L-多巴或数种抗氧化剂的组合可以用于与本发明化合物联合使用。

其他具体的二次治疗包括免疫抑制剂(用于移植物和自身免疫相关性RKD)、抗高血压药物(用于高血压相关性RKD，例如，血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂)、胰岛素(用于糖尿病RKD)、降脂质/胆固醇剂(例如，HMG-CoA还原酶抑制剂诸如阿托伐他汀或辛伐他汀)、治疗与CKD相关的高磷血症或甲状旁腺功能亢进(例如，醋酸司维拉姆(sevelamer acetate)、盐酸西那卡塞(cinacalcet))、透析和饮食限制(例如，蛋白质、盐、流体、钾、磷)。

VIII.实施例

包括下列实施例以说明本发明的优选实施方案。本领域技术人员应该认识到，实施例中公开的技术代表着本发明人发现的、在实施本发明中作用良好的技术，并且因此认为构成本发明实施的优选模式。然而，本领域技术人员将意识到，依据本公开，可以在不脱离本发明的精神和范围的前提下在所公开的具体实施方案中做出许多改变，并且仍然能得到相同或类似结果。

实施例1-在2期研究中的临床体重减轻数据

在甲基巴多索隆在患有2型糖尿病和慢性肾脏疾病的患者中的临床试验中，该试验被设计用于测量该药物对肾功能、血糖控制、胰岛素抵抗和心血管疾病的指标的作用，注意到所有这些参数均有明显的改善。参见美国专利申请公开号2009/0326063A1，其全部内容通过引用合并于本文中。

患者接受一天一次25mg甲基巴多索隆28天(以胶囊形式口服给药)，紧接着一天一次75mg 28天(以胶囊形式口服给药)。在此研究中，实验方案规定在基线(第-1天(D-1)＝开始给药前1天)、第28天(D28)和第56天(D56)时要获取患者体重。开始进行研究的所有患者除一名(该名患者没有记录基线体重)外均获得了体重数据。在其余的患者中，17名中的14名患者在第28天时体重减轻(平均体重减轻为基线体重的1.6％)，且17名中的17名在第56天时体重减轻(平均体重减轻为基线的3.7％，中值为3.1％)。所有患者，包括那名没有获得基线体重的患者，在第28天和第56天之间均减轻了体重。这些患者中的大多数是超重的或为临床肥胖(平均基线体重为101kg)。如表1中所示，除3名患者外的所有患者在第-1天和第56天之间体重减轻了其基线的2％以上。总体上，该药物在这些患者中被非常良好地耐受。另外的患者数据在表2和3中提供。

在开始治疗前，记录基础临床观察值(例如，体重、血压、身高)以及血清肌酐、血尿素氮、血清磷、血清尿酸、血管紧张素II、空腹血糖、血红蛋白A1c、循环内皮细胞(CEC)和iNOS-阳性CEC的基线值。

在治疗28天后(eGFR增加大约10％)以及进一步治疗56天后(与基线相比eGFR增加多于20％)与肾功能相关的参数显著改善。在BUN、血清肌酐、尿酸和尿白蛋白/肌酐比方面也观察到多于10％的减小。还注意到CEC和iNOS-阳性CEC的显著减少。结果总结在表4中。

实施例2-猴中的毒性研究

在研究期间甲基巴多索隆和载体一天一次施用353天经口管饲给一组猕猴。在研究开始时所有动物均是健康的并且在它们年龄的正常体重范围内。剂量水平为0、30/5、100/30和300mg/kg/天并以每次剂量3mL的剂量体积施用。对照组以与治疗组相同的方式接受载体。正好在给药前将用于每只动物的测试物品加入至含有用于每只动物的载体的注射器中，并涡旋直至充分混合以达到所需的30、100和300mg/mL浓度，直至第42天(第6周)。在给药期间，含有用于每只动物的测试物品制剂的注射器被推动通过管饲管。然后向给药注射器中加入1mL载体冲洗液并给药。在两个体积的给药后，使用5mL载体冲洗液来清洗管饲管并确保全部量的测试物品给药于该动物。分析来自第1天和第28天的全血样品指示在三个剂量水平的暴露之间没有显著差异。因此，调整剂量水平使得可以检查不同的血液暴露。在第7周期间停止对所有动物的给药持续4天(第43至46天)。30和100mg/kg/天的初始剂量水平分别减少至5和30mg/kg/天，并在第47天至第353天恢复剂量。个体的剂量基于最近的体重。此研究的结果总结在表5中。所有治疗组在研究期间体重增加，指示甲基巴多索隆治疗没有诱发具有正常体重的健康猴体重减轻。

实施例3-在2b/3期研究中的临床体重减轻数据

在患有3b或4期CKD和2型糖尿病的患者中在2b/3期试验中研究甲基巴多索隆的功效和安全性。在研究中包括体重测量作为基础的临床参数。

F.患者群体

研究对患有中度至重度CKD和2型糖尿病的成人进行随机化，所述成人具有20至45mL/min/1.73m²的筛查估算GFR(使用MDRD公式)。筛查估算GFR作为在3周时期内至少相差5天收集的两个估算GFR结果(相差不超过25％)的均值进行计算。要求在筛查前用血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂或两者治疗至少3个月，具有至少8周的稳定剂量；98％的患者满足此标准。剔除标准包括1型糖尿病、非糖尿病性肾病、血红蛋白A1c＞10％、QTcFredericia间期＞450毫秒、证明有肝脏功能障碍和最近患有心血管疾病。

G.研究设计

研究将227名患者按1∶1∶1∶1随机化，以接受安慰剂、25、75或150mg甲基巴多索隆52周，包括滴定至指定的剂量水平。本研究具有4个阶段：(1)21-天的筛查/安慰剂导入期；(2)8-周滴定期以达到随机化的剂量，在难以耐受药物或具有妨碍8周内最终滴定的异常实验室检查结果的患者中延长至20周；(3)从滴定结束至第52周的剂量维持期；和(4)在最后一次研究药物用药后的4-周随访期。在早上摄入食物前1小时一天一次口服研究药物。剂量滴定如下进行：(1)安慰剂；(2)25mg；(3)25mg，4周后增加至75mg；和(4)25mg，4周后增加至75mg，另外4周后进一步增加至150mg。随机化通过CKD分期(3b期相对于4期)、尿白蛋白/肌酐比(ACR；≤相对于＞300mg/g)和血糖控制(血红蛋白A1c＜相对于≥7％)进行分层。独立的数据安全性监测委员会监测患者的安全性。

H.步骤和结果

在筛查时和之后每4周使用中心实验室完成估算GFR和常规安全性实验室检查。在每次访问时评估不良事件和临床实验室参数。在所有随机化的患者结束第24周或之前中断研究后对初步结果、在第24周时从基线估算GFR的变化情况进行分析。探讨的结果包括第24周时血清肌酐、血尿素氮、血清磷、尿酸、ACR、血红蛋白A1c和全段甲状旁腺素的基线的变化情况。

I.患者特征

关于基线变量(表6)，治疗组总体上是均衡的，尽管安慰组的男性百分比(49％)稍低于治疗组(59％)。平均年龄为67岁。糖尿病的诊断和随机化之间的平均时间为18年；糖尿病被良好地控制，平均基线血红蛋白A1c为7.2％。在进入研究时，平均估算GFR为32.4mL/min/1.73m²，其中62％的患者具有3b期CKD，38％具有4期CKD。中值基线ACR为596mg/g。ACR＞300mg/g(大量白蛋白尿)、30-300mg/g(微量白蛋白尿)和＜30mg/g各自占患者的三分之一。98％的患者接受ACE抑制剂、ARB治疗或两者；其余的患者接受来自纳入标准的豁免，因为他们对这些药物不耐受。

J.初步结果

在第24周时，相对于基线和安慰剂组的变化两者，所有甲基巴多索隆组均显示估算GFR增加，其中与安慰剂相比，在25、75和150mg组中，均值分别增加8.3±1.1、11.5±1.1和10.6±1.1mL/min/1.73m²(p＜0.001，所有组)。安慰剂组显示基本上无变化(0.1±1.1mL/min/1.73m²)(表7)。25和75mg组之间的差异是统计学显著的(计算p＝0.039)，但75和150mg组之间差异不是统计学显著的(p＝0.54)。在甲基巴多索隆组开始治疗的4周内观察到估算GFR的增加，峰值在第12周，并稳定地保持至第24周(图2)。在第24周时，与单一安慰剂患者相比(数据未显示)，74％的甲基巴多索隆患者经历超过10％的估算GFR增加，且24％的甲基巴多索隆患者报告超过50％的估算GFR增加。

大多数用甲基巴多索隆治疗的患者经历从4期至3b期或从3b期至3a期的CKD分期的改善。在安慰剂组中改善的百分比为17％，在25mg组中为53％，在75mg组中为69％，且在150mg组中为61％。此外，与在安慰剂组相比，在每个甲基巴多索隆组中几乎无患者经历CKD分期的恶化(与安慰剂组中7名患者[13％]相比，每个甲基巴多索隆组中2名患者[4％])。

在积极治疗群组中体重随时间而减轻。在25、75和150mg组中，在第24周时的平均体重变化分别为-5.9、-4.7和-5.8kg，而在安慰剂组没有观察到体重变化。

实施例4-由12个月的治疗产生的临床体重减轻

在实施例3中所述的研究的延续研究中，患者保留在其指定的治疗组中(安慰剂，25mg甲基巴多索隆/天，75mg甲基巴多索隆/天，150mg甲基巴多索隆/天)持续另外28周，使得总治疗期达到52周。在整个52周时期内保持研究的双盲结构。在第52周时，所有治疗组中的患者相对于第24周减轻了额外的体重。如表8中所示，相比21％的安慰剂治疗的患者，至少三分之二的用甲基巴多索隆治疗的患者到第52周时减轻了超过5kg，。相比6％的安慰剂治疗的患者，大约三分之一的用甲基巴多索隆治疗的患者到第52周时减轻了超过10kg，。表9显示在整个52周治疗周期内每组的以4周为增量的体重数据。在第52周时所有组中断治疗(包括安慰剂组)，并且在第56周时获取最终的临床和实验室测量值。表9中的数据证明在52周治疗期内甲基巴多索隆治疗组中的患者以相对均匀的速率减轻体重。

表6.人口统计学数据和基线特征

表7.使用纵向模型在第24周时从基线eGFR的变化

表8.从基线至第52周的体重变化

本文所公开并要求保护的所有方法可以根据本公开在无需过度实验的情况下进行和实施。尽管本发明的方法已经以优选实施方案的方式描述，但对于本领域技术人员显而易见的是，在不偏离本发明的概念、精神和范围的前提下，可以对本文所述方法以及方法步骤或方法步骤的顺序进行改变。更加具体而言，显而易见的是，化学上以及生理上二者都相关的某些药剂可以取代本文所述的药剂，并将得到相同或相似的结果。所有此类对本领域技术人员而言显而易见的类似取代和修改被认为包括在如后附权利要求书所定义的本发明的精神、范围和概念的范围内。

参考文献

下列参考文献以它们提供补充本文所给出的那些内容的示例性程序或其他细节的程度，通过引用具体地合并于本文中。

美国专利号6,025,395

美国申请号61/389,090

美国申请号61/323,276

美国专利公开号2003/0232786

美国专利公开号2008/0261985

美国专利公开号2009/0048204

美国专利公开号2009/0326063

美国专利公开号2010/0041904

美国专利公开号2010/0048887

美国专利公开号2010/0048892

美国专利公开号2010/0048911

美国专利公开号2010/0056777

PCT申请号WO 2002/092768

PCT申请号WO 2005/113761

PCT申请号WO 2009/023232

PCT申请号WO 2010/093944

Abraham和Kappas，Free Radical Biol.Med.，39：1-25，2005.

Ahmad等人，Cancer Res.，68：2920-2926，2008.

Ahmad等人，J.Biol.Chem.，281：35764-35769，2006.

Araujo等人，J.Immunol.，171(3)：1572-1580，2003.

Arkan等人，Nat.Med.，11(2)：191-198，2005.

Bach，Hum.Immunol.，67(6)：430-432，2006.

Cai等人，Nat.Med.，11(2)：183-190，2005.

Chauhan和Chauhan，Pathophysiology，13(3)：171-181 2006.

Dickerson等人，Prog Neuropsychopharmacol Biol.Psychiatry，March 6，2007.

Dinkova-Kostova等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，102(12)：4584-4589，2005.

Dudhgaonkar等人，Eur.J.Pain，10(7)：573-9，2006.

Forstermann，Biol.Chem.，387：1521，2006.

Gao等人，Carcinogenesis，27(4)：803-10，2006.

Goodman等人，Kidney Int.，72(8)：945-953，2007.

Guilherme等人，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.，9(5)：367-377，2008.

Habeos等人，J.Mol Med.，86(11)：1279-85，2008.

Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，and Use(药物盐手册：特性和使用)(Stahl和Wermuth编辑，Verlag Helvetica Chimica Acta，2002.

Hanson等人，BMC Medical Genetics，6(7)，2005.

Hansson和Anton，Annu.Rev.Entomol.，45，203-231，2006.

Honda等人Bioorg.Med.Chem.Lett，12：1027-1030，2002.

Honda等人，J.Med.Chem.，43：4233-4246，2000a.

Honda，等人，J.Med.Chem.，43：1866-1877，2000b.

Hotamisligil，Nature，444(7121)：860-867，2006.

Ishikawa等人，Circulation，104(15)：1831-1836，2001.

Kansanen等人，Free Radic.Biol.Med.，47(9)：1310-7，2009.

Kawakami等人，Brain Dev.，28(4)：243-246，2006.

Kendall-Tackett，Trauma Violence Abuse，8(2)：117-126，2007.

Kobayashi等人，Mol.Cell Biol.，29(2)：493-502，2009.

Kruger等人，J.Pharmacol.Exp.Ther，319(3)：1144-1152，2006.

Lee等人，Glia.，55(7)：712-22，2007.

Lencz等人，Mol.Psychiatry，12(6)：572-80，2007.

Liu等人，FASEB J.，20(2)：207-216，2006.

March’s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure(马奇高级有机化学：反应、机制和结构)，2007.

McIver等人，Pain，120(1-2)：161-9，2005.

Morris等人，J.Mol.Med.，80(2)：96-104，2002.

Morse和Choi，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，172(6)：660-670，2005.

Morse和Choi，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，27(1)：8-16，2002.

Nath等人，Neurology，66(1)：149-150，2006.

Nguyen等人，J.Biol Chem.，284(20)：13291-5，2009.

Nichols，DrugNews Perspect.，17(2)：99-104，2004.

Pall，Med. Hypoth.，69：821-825，2007.

Rajakariar等人，Proc.Natl.Acad. Sci.USA，104(52)：20979-84，2007.

Ross等人，Am.J.Clin.Pathol.，120(Suppl)：S53-71，2003.

Ross等人，Expert Rev.Mol.Diagn.，3(5)：573-585，2003.

Ruster等人，Scand.J.Rheumatol.，34(6)：460-3，2005.

Sacerdoti等人，Curr Neurovasc Res.2(2)：103-111，2005.

Salvemini等人，J.Clin.Invest.，93(5)：1940-1947，1994.

Sarchielli等人，Cephalalgia，26(9)：1071-1079，2006.

Satoh等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，103(3)：768-773，2006.

Schulz等人，Antioxid.Redox.Sig.，10：115，2008.

Shin等人，Eur.J.Pharmacol.，620(1-3)：138-144，2009.

Shoelson等人，J.Clin.Invest.，116(7)：1793-1801，2006.

Strejan等人，J.Neuroimmunol.，7：27，1984.

Szabo等人，Nature Rev.Drug Disc.，6：662-680，2007.

Takahashi等人，Cancer Res.，57：1233-1237，1997.

Tamir和Tannenbaum，Biochim.Biophys.Acta.，1288：F31-F36，1996.

Tumlin等人，Am.J.Cardiol.，98(6A)：14K-20K，2006.

Wardle，Nephrol.Dial.Transplant.，16(9)：1764-8，2001.

Yates等人，Cancer Res.，66(4)：2488-94，2006.

Yates等人，Carcinogenesis，30(6)：1024-1031，2009.

Yoh等人，Kidney Int.，60(4)：1343-1353，2001.

Zhang等人，Cell，135(1)：61-73，2008.

Zhou等人，Am.J.Pathol.，166(1)：27-37，2005.

Zhou等人，Cancer Sci.，98：882-889，2007.

Zingarelli等人，J.Immunol.，171(12)：6827-6837，2003。

Claims (134)

1.一种在有需要的受试者中减轻体重的方法，所述方法包括向所述受试者以足以减轻所述受试者的体重的量施用抗氧化剂炎症调节剂(AIM)。

2.权利要求1所述的方法，其中所述受试者具有过多的体脂。

3.权利要求1所述的方法，其中所述受试者超重。

4.权利要求1所述的方法，其中所述受试者的体质指数(BMI)为25kg/m²至30kg/m²。

5.权利要求1所述的方法，其中所述受试者是肥胖的或表现出肥胖症的多种症状之一。

6.权利要求5所述的方法，其中所述肥胖症是I级肥胖症。

7.权利要求1所述的方法，其中所述受试者的BMI为30kg/m²至35kg/m²。

8.权利要求5所述的方法，其中所述肥胖症是II级肥胖症。

9.权利要求1所述的方法，其中所述受试者的BMI为35kg/m²至40kg/m²。

10.权利要求5所述的方法，其中所述肥胖症是III级肥胖症。

11.权利要求1所述的方法，其中所述受试者的BMI为40kg/m²至80kg/m²。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述受试者是人类受试者。

13.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述方法还在所述受试者中选择性地诱导Nrf2。

14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述方法还在所述受试者中抑制NF-κB的激活。

15.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述AIM是下式的化合物或所述式的药学可接受的盐或互变异构体：

其中：

W是吸电子基团；

R₁和R₂各自独立地是：

氢、羟基、烷基_(C≤8)、取代的烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、取代的烯基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)或取代的烷氧基_(C≤8)；或

R₁和R₂连在一起并且是烷二基_(C≤18)、烯二基_(C≤18)、芳二基_(C≤18)、烷氧基二基_(C≤18)、烯氧基二基_(C≤18)、烷基氨基二基_(C≤18)、烯基氨基二基_(C≤18)、或烯基氨基氧基二基_(C≤18)；

每个R₃独立地是：

羟基、卤代、氧代、氨基、羟基氨基、硝基、亚氨基、氰基、叠氮基、巯基、或硫代；

烷基_(C≤12)、烯基_(C≤12)、炔基_(C≤12)、芳基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)、杂芳基_(C≤12)、杂芳烷基_(C≤12)、酰基_(C≤12)、亚烷基_(C≤12)、烷氧基_(C≤12)、烯氧基_(C≤12)、炔氧基_(C≤12)、芳氧基_(C≤12)、芳烷氧基_(C≤12)、杂芳氧基_(C≤12)、杂芳烷氧基_(C≤12)、酰氧基_(C≤12)、烷基氨基_(C≤12)、二烷基氨基_(C≤12)、烷氧基氨基_(C≤12)、烯基氨基_(C≤12)、炔基氨基_(C≤12)、芳基氨基_(C≤12)、芳烷基氨基_(C≤12)、杂芳基氨基_(C≤12)、杂芳烷基氨基_(C≤12)、烷基磺酰基氨基_(C≤12)、酰氨基_(C≤12)、烷基亚氨基_(C≤12)、烯基亚氨基_(C≤12)、炔基亚氨基_(C≤12)、芳基亚氨基_(C≤12)、芳烷基亚氨基_(C≤12)、杂芳基亚氨基_(C≤12)、杂芳烷基亚氨基_(C≤12)、酰基亚氨基_(C≤12)或这些基团中任一个的取代形式；或

(R₃)_y中的任意两个R₃连在一起并且是烷二基_(C≤18)、烯二基_(C≤18)、芳二基_(C≤18)、烷氧基二基_(C≤18)、烯氧基二基_(C≤18)、烷基氨基二基_(C≤18)、烯基氨基二基_(C≤18)、或烯基氨基氧基二基_(C≤18)；且

y是0-8。

16.根据权利要求15中任一项所述的方法，其中所述AIM是下式的化合物或所述式的药学可接受的盐或互变异构体：

其中：

W是吸电子基团；

R₁和R₂各自独立地是：

氢、羟基、烷基_(C≤8)、取代的烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、取代的烯基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)或取代的烷氧基_(C≤8)；或

R₁和R₂连在一起并且是烷二基_(C≤18)、烯二基_(C≤18)、芳二基_(C≤18)、烷氧基二基_(C≤18)、烯氧基二基_(C≤18)、烷基氨基二基_(C≤18)、烯基氨基二基_(C≤18)、或烯基氨基氧基二基_(C≤18)；

每个R₃独立地是：

羟基、卤代、氧代、氨基、羟基氨基、硝基、亚氨基、氰基、叠氮基、巯基、或硫代；

烷基_(C≤12)、烯基_(C≤12)、炔基_(C≤12)、芳基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)、杂芳基_(C≤12)、杂芳烷基_(C≤12)、酰基_(C≤12)、亚烷基_(C≤12)、烷氧基_(C≤12)、烯氧基_(C≤12)、炔氧基_(C≤12)、芳氧基_(C≤12)、芳烷氧基_(C≤12)、杂芳氧基_(C≤12)、杂芳烷氧基_(C≤12)、酰氧基_(C≤12)、烷基氨基_(C≤12)、二烷基氨基_(C≤12)、烷氧基氨基_(C≤12)、烯基氨基_(C≤12)、炔基氨基_(C≤12)、芳基氨基_(C≤12)、芳烷基氨基_(C≤12)、杂芳基氨基_(C≤12)、杂芳烷基氨基_(C≤12)、烷基磺酰基氨基_(C≤12)、酰氨基_(C≤12)、烷基亚氨基_(C≤12)、烯基亚氨基_(C≤12)、炔基亚氨基_(C≤12)、芳基亚氨基_(C≤12)、芳烷基亚氨基_(C≤12)、杂芳基亚氨基_(C≤12)、杂芳烷基亚氨基_(C≤12)、酰基亚氨基_(C≤12)或这些基团中任一个的取代形式；

或

(R₃)_y中的任意两个R₃连在一起并且是烷二基_(C≤18)、烯二基_(C≤18)、芳二基_(C≤18)、烷氧基二基_(C≤18)、烯氧基二基_(C≤18)、烷基氨基二基_(C≤18)、烯基氨基二基_(C≤18)、或烯基氨基氧基二基_(C≤18)；且

y是0-8。

17.根据权利要求15中任一项所述的方法，其中所述AIM是下式的化合物或所述式的药学可接受的盐或互变异构体：

其中：

W是吸电子基团；

R₁和R₂各自独立地是：

氢、羟基、烷基_(C≤8)、取代的烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、取代的烯基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)或取代的烷氧基_(C≤8)；或

R₁和R₂连在一起并且是烷二基_(C≤18)、烯二基_(C≤18)、芳二基_(C≤18)、烷氧基二基_(C≤18)、烯氧基二基_(C≤18)、烷基氨基二基_(C≤18)、烯基氨基二基_(C≤18)、或烯基氨基氧基二基_(C≤18)；

每个R₃独立地是：

羟基、卤代、氧代、氨基、羟基氨基、硝基、亚氨基、氰基、叠氮基、巯基、或硫代；

烷基_(C≤12)、烯基_(C≤12)、炔基_(C≤12)、芳基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)、杂芳基_(C≤12)、杂芳烷基_(C≤12)、酰基_(C≤12)、亚烷基_(C≤12)、烷氧基_(C≤12)、烯氧基_(C≤12)、炔氧基_(C≤12)、芳氧基_(C≤12)、芳烷氧基_(C≤12)、杂芳氧基_(C≤12)、杂芳烷氧基_(C≤12)、酰氧基_(C≤12)、烷基氨基_(C≤12)、二烷基氨基_(C≤12)、烷氧基氨基_(C≤12)、烯基氨基_(C≤12)、炔基氨基_(C≤12)、芳基氨基_(C≤12)、芳烷基氨基_(C≤12)、杂芳基氨基_(C≤12)、杂芳烷基氨基_(C≤12)、烷基磺酰基氨基_(C≤12)、酰氨基_(C≤12)、烷基亚氨基_(C≤12)、烯基亚氨基_(C≤12)、炔基亚氨基_(C≤12)、芳基亚氨基_(C≤12)、芳烷基亚氨基_(C≤12)、杂芳基亚氨基_(C≤12)、杂芳烷基亚氨基_(C≤12)、酰基亚氨基_(C≤12)或这些基团中任一个的取代形式；

或

(R₃)_y中的任意两个R₃连在一起并且是烷二基_(C≤18)、烯二基_(C≤18)、芳二基_(C≤18)、烷氧基二基_(C≤18)、烯氧基二基_(C≤18)、烷基氨基二基_(C≤18)、烯基氨基二基_(C≤18)、或烯基氨基氧基二基_(C≤18)；且

y是0-7。

18.根据权利要求15中任一项所述的方法，其中所述AIM是下式的化合物或所述式的药学可接受的盐或互变异构体：

其中：

W是吸电子基团；

R₁和R₂各自独立地是：

氢、羟基、烷基_(C≤8)、取代的烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、取代的烯基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)或取代的烷氧基_(C≤8)；或

R₁和R₂连在一起并且是烷二基_(C≤18)、烯二基_(C≤18)、芳二基_(C≤18)、烷氧基二基_(C≤18)、烯氧基二基_(C≤18)、烷基氨基二基_(C≤18)、烯基氨基二基_(C≤18)、或烯基氨基氧基二基_(C≤18)；

每个R₃独立地是：

羟基、卤代、氧代、氨基、羟基氨基、硝基、亚氨基、氰基、叠氮基、巯基、或硫代；

烷基_(C≤12)、烯基_(C≤12)、炔基_(C≤12)、芳基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)、杂芳基_(C≤12)、杂芳烷基_(C≤12)、酰基_(C≤12)、亚烷基_(C≤12)、烷氧基_(C≤12)、烯氧基_(C≤12)、炔氧基_(C≤12)、芳氧基_(C≤12)、芳烷氧基_(C≤12)、杂芳氧基_(C≤12)、杂芳烷氧基_(C≤12)、酰氧基_(C≤12)、烷基氨基_(C≤12)、二烷基氨基_(C≤12)、烷氧基氨基_(C≤12)、烯基氨基_(C≤12)、炔基氨基_(C≤12)、芳基氨基_(C≤12)、芳烷基氨基_(C≤12)、杂芳基氨基_(C≤12)、杂芳烷基氨基_(C≤12)、烷基磺酰基氨基_(C≤12)、酰氨基_(C≤12)、烷基亚氨基_(C≤12)、烯基亚氨基_(C≤12)、炔基亚氨基_(C≤12)、芳基亚氨基_(C≤12)、芳烷基亚氨基_(C≤12)、杂芳基亚氨基_(C≤12)、杂芳烷基亚氨基_(C≤12)、酰基亚氨基_(C≤12)或这些基团中任一个的取代形式；

或

(R₃)_y中的任意两个R₃连在一起并且是烷二基_(C≤18)、烯二基_(C≤18)、芳二基_(C≤18)、烷氧基二基_(C≤18)、烯氧基二基_(C≤18)、烷基氨基二基_(C≤18)、烯基氨基二基_(C≤18)、或烯基氨基氧基二基_(C≤18)；且

y是0-6。

19.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述AIM是下式的化合物或所述式的药学可接受的盐或互变异构体：

其中：

W是吸电子基团；

R₁和R₂各自独立地是：

氢、羟基、烷基_(C≤8)、取代的烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、取代的烯基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)或取代的烷氧基_(C≤8)；或

R₁和R₂连在一起并且是烷二基_(C≤18)、烯二基_(C≤18)、芳二基_(C≤18)、烷氧基二基_(C≤18)、烯氧基二基_(C≤18)、烷基氨基二基_(C≤18)、烯基氨基二基_(C≤18)、或烯基氨基氧基二基_(C≤18)；

每个R₃独立地是：

羟基、卤代、氧代、氨基、羟基氨基、硝基、亚氨基、氰基、叠氮基、巯基、或硫代；

烷基_(C≤12)、烯基_(C≤12)、炔基_(C≤12)、芳基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)、杂芳基_(C≤12)、杂芳烷基_(C≤12)、酰基_(C≤12)、亚烷基_(C≤12)、烷氧基_(C≤12)、烯氧基_(C≤12)、炔氧基_(C≤12)、芳氧基_(C≤12)、芳烷氧基_(C≤12)、杂芳氧基_(C≤12)、杂芳烷氧基_(C≤12)、酰氧基_(C≤12)、烷基氨基_(C≤12)、二烷基氨基_(C≤12)、烷氧基氨基_(C≤12)、烯基氨基_(C≤12)、炔基氨基_(C≤12)、芳基氨基_(C≤12)、芳烷基氨基_(C≤12)、杂芳基氨基_(C≤12)、杂芳烷基氨基_(C≤12)、烷基磺酰基氨基_(C≤12)、酰氨基_(C≤12)、烷基亚氨基_(C≤12)、烯基亚氨基_(C≤12)、炔基亚氨基_(C≤12)、芳基亚氨基_(C≤12)、芳烷基亚氨基_(C≤12)、杂芳基亚氨基_(C≤12)、杂芳烷基亚氨基_(C≤12)、酰基亚氨基_(C≤12)或这些基团中任一个的取代形式；

或

(R₃)_y中的任意两个R₃连在一起并且是烷二基_(C≤18)、烯二基_(C≤18)、芳二基_(C≤18)、烷氧基二基_(C≤18)、烯氧基二基_(C≤18)、烷基氨基二基_(C≤18)、烯基氨基二基_(C≤18)、或烯基氨基氧基二基_(C≤18)；且

y是0-8。

20.根据权利要求15-19中任一项所述的方法，其中W是氰基、氟或-CF₃。

21.权利要求15所述的方法，其中所述AIM是下式的化合物或所述式的药学可接受的盐或互变异构体：

其中：

X₁和X₂独立地是：

氢、羟基、卤代、氧代、氨基、羟基氨基、硝基、亚氨基、氰基、叠氮基、巯基、或硫代；或

烷基_(C≤12)、烯基_(C≤12)、炔基_(C≤12)、芳基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)、杂芳基_(C≤12)、杂芳烷基_(C≤12)、酰基_(C≤12)、亚烷基_(C≤12)、烷氧基_(C≤12)、烯氧基_(C≤12)、炔氧基_(C≤12)、芳氧基_(C≤12)、芳烷氧基_(C≤12)、杂芳氧基_(C≤12)、杂芳烷氧基_(C≤12)、酰氧基_(C≤12)、烷基氨基_(C≤12)、二烷基氨基_(C≤12)、烷氧基氨基_(C≤12)、烯基氨基_(C≤12)、炔基氨基_(C≤12)、芳基氨基_(C≤12)、芳烷基氨基_(C≤12)、杂芳基氨基_(C≤12)、杂芳烷基氨基_(C≤12)、烷基磺酰基氨基_(C≤12)、酰氨基_(C≤12)、烷基亚氨基_(C≤12)、烯基亚氨基_(C≤12)、炔基亚氨基_(C≤12)、芳基亚氨基_(C≤12)、芳烷基亚氨基_(C≤12)、杂芳基亚氨基_(C≤12)、杂芳烷基亚氨基_(C≤12)、酰基亚氨基_(C≤12)或这些基团中任一个的取代形式；

Y是氢、羟基、卤代、氨基、羟基氨基、硝基、氰基、叠氮基、巯基、烷基_(C≤12)、烯基_(C≤12)、炔基_(C≤12)、芳基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)、杂芳基_(C≤12)、杂芳烷基_(C≤12)、酰基_(C≤12)、烷氧基_(C≤12)、烯氧基_(C≤12)、炔氧基_(C≤12)、芳氧基_(C≤12)、芳烷氧基_(C≤12)、杂芳氧基_(C≤12)、杂芳烷氧基_(C≤12)、酰氧基_(C≤12)、烷基氨基_(C≤12)、二烷基氨基_(C≤12)、烷氧基氨基_(C≤12)、烯基氨基_(C≤12)、炔基氨基_(C≤12)、芳基氨基_(C≤12)、芳烷基氨基_(C≤12)、杂芳基氨基_(C≤12)、杂芳烷基氨基_(C≤12)或烷基磺酰基氨基_(C≤12)；。

22.权利要求21所述的方法，其中所述AIM是甲基巴多索隆。

23.权利要求22所述的方法，其中至少一部分所述甲基巴多索隆以晶形存在，所述晶形具有包括在大致8.8、12.9、13.4、14.2和17.4°2θ处的显著衍射峰的X-射线衍射图(CuKα)。

24.权利要求23所述的方法，其中所述X-射线衍射图(CuKα)基本上如图1A或图1B中所示。

25.权利要求22所述的方法，其中至少一部分所述甲基巴多索隆以非晶形存在，所述非晶形具有基本上如图1C中所示的具有在大致13.5°2θ处的晕峰的X-射线衍射图(CuKα)和T_g。

26.权利要求25所述的方法，其中所述T_g值在约120℃至约135℃的范围内。

27.权利要求26所述的方法，其中所述T_g值在约125℃至约130℃的范围内。

28.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，其中所述足以减轻所述受试者的体重的量是约0.1mg至约30mg的AIM的日剂量。

29.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，其中所述AIM经口服、动脉内或静脉内施用。

30.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，其中所述AIM被配制成硬胶囊或软胶囊或片剂。

31.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，其中所述AIM被配制成固体分散体，所述固体分散体包含(i)所述化合物和(ii)赋形剂。

32.权利要求31所述的方法，其中所述赋形剂是甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1)。

33.根据权利要求1-32中任一项所述的方法，其中已经测量或将测量所述受试者的体重。

34.权利要求33所述的方法，其中在施用所述AIM之前已经测量所述受试者的体重并将在施用所述AIM后测量所述受试者的体重。

35.根据权利要求1-32中任一项所述的方法，其中已经测量或将测量所述受试者的BMI。

36.权利要求35所述的方法，其中在施用所述AIM之前已经测量所述受试者的BMI并将在施用所述AIM后测量所述受试者的BMI。

37.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者还患有肾脏疾病、心血管疾病、糖尿病、自身免疫性疾病、呼吸性疾病、神经退行性疾病、肝脏疾病、传染病、癌症或已经或将要经历移植。

38.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者并未还患有肾脏疾病、心血管疾病、糖尿病、自身免疫性疾病、呼吸性疾病、神经退行性疾病、肝脏疾病、传染病或癌症。

39.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者患有糖尿病。

40.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者不患有糖尿病。

41.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者表现出糖尿病的一种或多种症状。

42.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者不表现出糖尿病的任何症状。

43.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者已经被鉴定出患有糖尿病。

44.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者已经被鉴定出未患糖尿病。

45.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中已经测量或将测量所述受试者中糖尿病标志物的水平。

46.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者具有升高水平的与糖尿病、心血管疾病、肾脏疾病、脂肪肝疾病或代谢综合征相关的至少一种生物标志物。

47.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者不具有升高水平的与糖尿病、心血管疾病、肾脏疾病、脂肪肝疾病或代谢综合征相关的至少一种生物标志物。

48.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者不具有升高水平的与糖尿病、心血管疾病、肾脏疾病、脂肪肝疾病或代谢综合征相关的任一种生物标志物。

49.权利要求46或47所述的方法，其中所述生物标志物是胰岛素抵抗、瘦素抵抗、脂联素抵抗、心血管应激、或肾功能不全的标志物。

50.权利要求49所述的方法，其中所述生物标志物是胰岛素抵抗的标志物。

51.权利要求50所述的方法，其中所述生物标志物是空腹血糖或血红蛋白A1c。

52.权利要求49所述的方法，其中所述生物标志物是瘦素抵抗的标志物。

53.权利要求49所述的方法，其中所述生物标志物是脂联素抵抗的标志物。

54.权利要求53所述的方法，其中所述生物标志物是脂联素。

55.权利要求49所述的方法，其中所述生物标志物是心血管应激的标志物。

56.权利要求55所述的方法，其中所述生物标志物是循环内皮细胞或C-反应蛋白。

57.权利要求55所述的方法，其中所述生物标志物是循环内皮细胞。

58.权利要求57所述的方法，其中所述生物标志物是iNOS-阳性循环内皮细胞。

59.权利要求49所述的方法，其中所述生物标志物是肾脏疾病的标志物。

60.权利要求59所述的方法，其中所述生物标志物是血清肌酐。

61.权利要求59所述的方法，其中所述生物标志物是胱抑素C。

62.权利要求59所述的方法，其中所述生物标志物是尿酸。

63.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者患有慢性肾脏疾病(CKD)或表现出CKD的一种或多种症状。

64.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者不患有慢性肾脏疾病(CKD)。

65.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者不表现出CKD的任何症状。

66.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者已经被鉴定为患有CKD。

67.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者已经被鉴定为不患有CKD。

68.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中已经测量或将测量所述受试者中的CKD标志物的水平。

69.根据权利要求63-67中任一项所述的方法，其中所述CKD的特征是当所述受试者是人类女性时血清肌酐水平为1.3-3.0mg/DL或当所述受试者是人类男性时血清肌酐水平为1.5-3.0mg/DL。

70.权利要求63所述的方法，其中所述CKD为4期。

71.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者不患有4期慢性肾脏疾病(CKD)。

72.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者患有糖尿病肾病(DN)或表现出DN的一种或多种症状。

73.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者不患有糖尿病肾病(DN)。

74.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者不表现出DN的任何症状。

75.权利要求72所述的方法，其中所述受试者已经被鉴定为患有DN。

76.权利要求72所述的方法，其中所述受试者已经被鉴定为不患有DN。

77.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中已经测量或将测量所述受试者中的DN标志物的水平。

78.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述施用导致所述受试者的估算肾小球滤过率(eGFR)的改善。

79.权利要求78所述的方法，其中所述施用减少所述受试者中的血清肌酐水平。

80.权利要求79所述的方法，其中已经测量或将测量所述受试者的血液中的血清肌酐水平。

81.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中已经测量或将测量所述受试者中的血尿素氮(BUN)水平。

82.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中已经测量或将测量所述受试者的血液中的脂联素水平。

83.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中已经测量或将测量所述受试者中的血管紧张素II水平。

84.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者具有胰岛素抵抗或表现出胰岛素抵抗的一种或多种症状。

85.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者不具有胰岛素抵抗。

86.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者不表现出胰岛素抵抗的任何症状。

87.权利要求84所述的方法，其中所述受试者已经被鉴定为具有胰岛素抵抗。

88.权利要求85所述的方法，其中所述受试者已经被鉴定为不具有胰岛素抵抗。

89.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中已经测量或将测量所述受试者中的胰岛素抵抗标志物的水平。

90.权利要求84所述的方法，其中已经测量或将测量所述受试者中的血红蛋白A1c的水平。

91.权利要求84所述的方法，其中已经测量或将测量所述受试者的血糖水平。

92.权利要求84所述的方法，其中所述施用减少所述受试者中的血红蛋白A1c或空腹血糖的水平。

93.权利要求91所述的方法，其中已经测量或将测量所述受试者的空腹血糖的水平。

94.权利要求84所述的方法，其中已经通过高胰岛素正常血糖钳夹试验测量或将通过高胰岛素正常血糖钳夹试验测量所述受试者的胰岛素敏感性。

95.权利要求84所述的方法，其中已经测量或将测量所述受试者中的葡萄糖利用率(GDR)。

96.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者具有葡萄糖耐受不良或表现出葡萄糖耐受不良的一种或多种症状。

97.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者不具有葡萄糖耐受不良。

98.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者不表现出葡萄糖耐受不良的任何症状。

99.权利要求96所述的方法，其中所述受试者已经被鉴定为具有葡萄糖耐受不良。

100.权利要求97所述的方法，其中所述受试者已经被鉴定为不具有葡萄糖耐受不良。

101.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中已经测量或将测量所述受试者中的葡萄糖耐受不良标志物的水平。

102.权利要求96所述的方法，其中已经测量或将测量所述受试者中的血红蛋白A1c的水平。

103.权利要求96所述的方法，其中已经测量或将测量所述受试者的血糖水平。

104.权利要求96所述的方法，其中所述施用减少所述受试者中的血红蛋白A1c或空腹血糖的水平。

105.权利要求103所述的方法，其中已经测量或将测量所述受试者的空腹血糖的水平。

106.权利要求96所述的方法，其中已经通过高胰岛素正常血糖钳夹试验测量或将通过高胰岛素正常血糖钳夹试验测量所述受试者的胰岛素敏感性。

107.权利要求96所述的方法，其中已经测量或将测量所述受试者中的葡萄糖利用率(GDR)。

108.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者患有心血管疾病(CVD)或表现出CVD的一种或多种症状。

109.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者不患有心血管疾病(CVD)或不表现出CVD的任何症状。

110.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者不表现出CVD的任何症状。

111.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者已经被鉴定为患有CVD。

112.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者已经被鉴定为不患有CVD。

113.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中已经测量或将测量所述受试者中的CVD标志物的水平。

114.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中已经测量或将测量所述受试者的血液中的循环内皮细胞(CECs)的数目。

115.权利要求114所述的方法，其中所述CECs是iNOS-阳性循环内皮细胞。

116.权利要求108所述的方法，其中所述施用还减少所述受试者中的循环内皮细胞水平。

117.权利要求116所述的方法，其中所述施用还减少所述受试者中的血红蛋白A1c或空腹血糖的水平。

118.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者患有脂肪肝疾病(FLD)或表现出FLD的一种或多种症状。

119.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者不患有脂肪肝疾病(FLD)或不表现出FLD的任何症状。

120.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者不表现出FLD的任何症状。

121.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者已经被鉴定为患有FLD。

122.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者已经被鉴定为不患有FLD。

123.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中已经测量或将测量所述受试者中的FLD标志物的水平。

124.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者已经被鉴定为患有癌症。

125.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者已经被鉴定为不患有癌症。

126.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者已经被鉴定为患有癌症和糖尿病。

127.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述受试者已经被鉴定为不患有癌症和糖尿病。

128.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中如果向非肥胖受试者施用该充足量，则所述非肥胖受试者的体重不会显著减轻。

129.一种减轻受试者的体重的方法，包括向所述受试者以足以减轻所述受试者的体重的量施用下式的化合物，

其中所述受试者已经被鉴定为(i)超重或肥胖；和(ii)未患有糖尿病。

130.一种减轻受试者的体重的方法，包括向所述受试者以足以减轻所述受试者的体重的量施用下式的化合物，

其中：

(a)至少一部分所述化合物以非晶形存在，所述非晶形具有基本上如图1C中所示的具有在大致13.5°2θ处的晕峰的X-射线衍射图(CuKα)，和约120℃至约135℃的T_g；且

(b)其中所述受试者已经被鉴定为

(i)超重或肥胖；和

(ii)未患有糖尿病。

131.权利要求130所述的方法，其中所述受试者是人，且所述量为5mg至50mg的日剂量。

132.权利要求131所述的方法，其中所述日剂量为约10mg。

133.权利要求131所述的方法，其中所述日剂量为约20mg。

134.权利要求131所述的方法，其中所述日剂量为约40mg。

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