HK40011743B - 使用甲基巴多索隆或其类似物治疗阿尔波特综合征的方法 - Google Patents

Description

使用甲基巴多索隆或其类似物治疗阿尔波特综合征的方法

本申请要求2017年11月2日提交的美国临时申请号62/580,597，2017年7月21日提交的美国临时申请号62/535,663和2016年11月8日提交的美国临时申请号62/419,335的优先权，其各自的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明总体上涉及生物学和医学领域。更具体地，在一些方面，它涉及到使用甲基巴多索隆及其类似物治疗或预防阿尔波特综合征(Alport syndrome)或其症状的方法。

背景技术

阿尔波特综合征是一种罕见且严重的遗传性疾病，由编码IV型胶原的基因的突变引起，IV型胶原是肾脏中肾小球基底膜(GBM)的主要结构成分。由于肾脏中IV型胶原链的异常表达，阿尔波特综合征患者表现出GBM的超微结构变化。GBM完整性的丧失导致蛋白质(如白蛋白)的异常渗漏，所述蛋白质然后在肾小管中被过度重吸收并激活肾小球内皮细胞、系膜细胞和足细胞中的促炎信号传导途径。这些肾细胞中促炎途径的慢性激活通过以下几种机制促进肾小球滤过率(GFR)丧失：(a)在肾小球内皮细胞中，炎症相关的活性氧(ROS)诱导过氧亚硝酸盐的产生，其消耗血管扩张的一氧化氮并导致内皮功能障碍、血管收缩和用于过滤的肾小球表面积减少；(b)炎症相关的ROS诱导系膜细胞的收缩反应，这进一步减少过滤；以及(c)ROS介导的炎性途径活化导致纤维化，促进系膜结构改变和GBM增厚，导致GFR下降。这些过程的GFR下降不可避免地导致终末期肾病(ESRD)。

已显示，甲基巴多索隆改善患有由于2型糖尿病引起的CKD的患者的肾小球滤过率估计值(eGFR)和肾小球滤过率测量值(mGFR)二者。也已显示，甲基巴多索隆及其几种类似物在多种CKD模型中抑制促纤维化信号传导途径并减少氧化应激和炎症。这些化合物还显示出对肝、皮肤和肺病症的动物模型中的炎性信号传导和纤维化的抑制。

尽管阿尔波特综合征有包括ESRD在内的严重后果，但对这种情况仅有有限的治疗方案。因此，在治疗方面仍需要开发治疗和/或预防阿尔波特综合征、其相关症状以及预防这类症状发作的新的且有效的方法。

发明内容

在一个方面，本发明提供了在有需要的患者中治疗或预防阿尔波特综合征和/或改善已被诊断患有阿尔波特综合征的患者的肾功能的方法。这类方法在以下部分中描述，包括例如权利要求书部分，其通过引用并入本文。

在一些实施例中，化合物是甲基巴多索隆(CDDO-Me或RTA 402)。并且在这些实施例的一些中，至少一部分CDDO-Me以多晶型形式存在，其中多晶型形式是具有X射线衍射图(CuKα)的结晶形式，其包含在约8.8、12.9、13.4、14.2和17.4°2θ处的显著衍射峰。在非限制性实例中，X射线衍射图(CuKα)基本上如图1A或图1B所示。在其他变型中，至少一部分CDDO-Me以多晶型形式存在，其中多晶型形式是具有X射线衍射图(CuKα)的无定形形式，其具有基本上如图1C所示的在约13.5°2θ处的光环峰和T_g。在一些变型中，化合物是无定形形式。在一些变型中，化合物是CDDO-Me的玻璃状固体形式，具有如图1C所示的在约13.5°2θ处具有光环峰的X射线粉末衍射图和T_g。在一些变型中，T_g值落在约120℃至约135℃的范围内。在一些变型中，T_g值为约125℃至约130℃。

在一些实施例中，化合物被局部施用。在一些实施例中，化合物被全身施用。在一些实施例中，化合物经口服、脂肪内、动脉内、关节内、颅内、皮内、病灶内、肌肉内、鼻内、眼内、心内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、直肠内、鞘内、气管内、肿瘤内、脐带内、阴道内、静脉内、囊泡内、玻璃体内、脂质体、局部、粘膜、口服、肠胃外、直肠、结膜下、皮下、舌下、局灶、经颊、透皮、阴道、以乳膏、以脂质组合物、经由导管、经由灌洗、经由连续输注、经由输注、经由吸入、经由注射、经由局部递送、经由局部灌注、直接沐浴靶细胞、或其任何组合施用。例如，在一些变型中，化合物经静脉内、动脉内或口服施用。例如，在一些变型中，化合物经口服施用。

在一些实施例中，将化合物配制成硬或软胶囊、片剂、糖浆、悬浮液、固体分散体、薄片或酏剂。在一些变型中，软胶囊是明胶胶囊。在变型中，将化合物配制成固体分散体。在一些变型中，硬胶囊、软胶囊、片剂或薄片还包括保护包衣。在一些变型中，配制的化合物包含延迟吸收的试剂。在一些变型中，配制的化合物还包含增强溶解度或分散性的试剂。在一些变型中，化合物分散在脂质体、水包油乳液或油包水乳液中。

在一些实施例中，药物有效量是约0.1mg至约500mg化合物的日剂量。在一些变型中，日剂量为约1mg至约300mg化合物。在一些变型中，日剂量为约10mg至约200mg化合物。在一些变型中，日剂量为约25mg化合物。在其他变型中，日剂量为约75mg化合物。在又其他变型中，日剂量为约150mg化合物。在进一步的变型中，日剂量为约0.1mg至约30mg化合物。在一些变型中，日剂量为约0.5mg至约20mg化合物。在一些变型中，日剂量为约1mg至约15mg化合物。在一些变型中，日剂量为约1mg至约10mg化合物。在一些变型中，日剂量为约1mg至约5mg化合物。在一些变型中，日剂量为约2.5mg至约30mg化合物。在一些变型中，日剂量为约2.5mg化合物。在其他变型中，日剂量为约5mg化合物。在其他变型中，日剂量为约10mg化合物。在其他变型中，日剂量为约15mg化合物。在其他变型中，日剂量为约20mg化合物。在又其他变型中，日剂量为约30mg化合物。

在一些实施例中，药物有效量是每千克体重0.01-25mg化合物的日剂量。在一些变型中，日剂量为每千克体重0.05-20mg化合物。在一些变型中，日剂量为每千克体重0.1-10mg化合物。在一些变型中，日剂量为每千克体重0.1-5mg化合物。在一些变型中，日剂量为每千克体重0.1-2.5mg化合物。

在一些实施例中，药物有效量以每天单剂量施用。在一些实施例中，药物有效量以每天两个或更多个剂量施用。

在一些实施例中，患者是哺乳动物，例如灵长类动物。在一些变型中，灵长类动物是人。在其他变型中，患者是牛、马、狗、猫、猪、小鼠、大鼠或豚鼠。

在上述方法的一些变型中，化合物基本上不含其光学异构体。在上述方法的一些变型中，化合物是药学上可接受的盐的形式。在上述方法的其他变型中，化合物不是盐。

在一些实施例中，将化合物配制成药物组合物，其包含(i)治疗有效量的化合物和(ii)选自由以下组成的群组的赋形剂：(A)碳水化合物、碳水化合物衍生物或碳水化合物聚合物，(B)合成有机聚合物，(C)有机酸盐，(D)蛋白质、多肽或肽，以及(E)高分子量多糖。在一些变型中，赋形剂是合成有机聚合物。在一些变型中，赋形剂选自由羟丙基甲基纤维素、聚[1-(2-氧代-1-吡咯烷基)亚乙基]或其共聚物和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物组成的群组。在一些变型中，赋形剂是羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。在一些变型中，赋形剂是PVP/VA。在一些变型中，赋形剂是甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。在一些变型中，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯可以约1:1的比例存在。在一些变型中，赋形剂是共聚维酮。

除非特别指出，否则本文关于本发明的一个方面讨论的任何实施例也适用于本发明的其他方面。

例如，在权利要求书部分中更详细地阐述了本发明的其它方面和实施例，权利要求书部分通过引用并入本文。

根据以下详细描述，本公开的其他目的、特征和优点将变得显而易见。然而，应该理解，详细描述和具体实例虽然表明了本发明的具体实施例，但仅以说明的方式给出，因为根据该详细描述在本发明的精神和范围内的各种变化和修改对于本领域技术人员将变得显而易见。请注意，仅仅因为特定化合物归因于一个特定的通式并不意味着它不能属于另一个通式。

附图说明

以下附图构成本说明书的一部分，并且包括在内以进一步说明本发明的某些方面。通过参考这些附图中的一个或多个并结合本文给出的具体实施例的详细描述，可以更好地理解本发明。

图1A-C-RTA 402的形式A和B的X射线粉末衍射(XRPD)光谱。图1A显示未微粉化的形式A；图1B显示微粉化的形式A；图1C显示形式B。

图2-BEACON(安全群体)中随时间的平均eGFR。在安慰剂(PBO)与甲基巴多索隆(BARD)患者中平均观测eGFR随时间(治疗周)的变化。仅包括最后一次给予患者研究药物剂量时或之前收集的eGFR的评估。就诊数相对于第一次给予患者研究药物得出。数据是平均值±SE。

图3A-B-BEACON(安全群体)中甲基巴多索隆与安慰剂患者中eGFR下降的百分比。在安慰剂(PBO)(图3A)与甲基巴多索隆(BARD)(图3B)患者中，eGFR相对于基线的变化<-3、<-5或<-7.5mL/min/1.73m²的患者的百分比随治疗周的变化。仅包括最后一次给予患者研究药物剂量时或之前收集的eGFR的评估。就诊数相对于第一次给予患者研究药物得出。相对于每次就诊时可获得的eGFR数据的患者数量计算的百分比。图3A数据的安慰剂患者的数量在第0周为1093，在第8周为1023，在第16周为885，在第24周为726，在第32周为547，在第40周为402，并且在第48周为281。图3B数据的安慰剂患者的数量在第0周为1092，在第8周为958，在第16周为795，在第24周为628，在第32周为461，在第40周为345，并且在第48周为241。

图4-BEACON(ITT群体)中至复合主要终点事件的时间。在患有4期CKD的T2D患者(BEACON，RTA402-C-0903)中进行的随机、双盲、安慰剂对照3期研究的结果。每日一次向患者施用安慰剂(PBO)或20mg甲基巴多索隆(BARD)。分析仅包括在研究药物终止日期(SDT)(2012年10月18日)时或之前发生的终末期肾病(ESRD)或心血管(CV)死亡事件，其由独立事件裁决委员会明确裁决，如由BEACON EAC Charter所概述的。

图5-BEACON中甲基巴多索隆与安慰剂患者的平均血清镁水平。在安慰剂与甲基巴多索隆患者中平均观测血清镁水平随时间(治疗周)的变化。仅包括最后一次给予患者研究药物剂量时或之前收集的血清镁的评估。就诊数相对于第一次给予患者研究药物得出。数据是平均值±SE。上部的线是安慰剂；底部的线是甲基巴多索隆。

图6A-B-BEACON(安全群体)中甲基巴多索隆(BARD)与安慰剂(PBO)患者中收缩压(SBP)(图6A)和舒张压(DBP)(图6B)随时间相对于基线的变化。仅包括最后一次给予患者研究药物剂量时或之前收集的重要评估。就诊数相对于第一次给予患者研究药物得出。数据是平均值±SE。

图7A-B-二十四小时动态血压监测(ABPM)子研究：甲基巴多索隆(BARD)与安慰剂(PBO)患者中收缩压(SBP)(图7A)和舒张压(DBP)(图7B)从基线到第4周的第4周变化数据仅包括具有基线和第4周24小时ABPM值的患者。收缩压的变化使用从患者的动态血压监测装置在整个24小时时段期间(白天(早上6点至晚上10点)或夜间(晚上10点至第二天早上6点))取得的所有有效测量值的平均值来计算。数据是平均值±SE。

图8A-D-在施用甲基巴多索隆(BARD)的健康志愿者中在研究第1天和第6天的收缩压相对于基线的安慰剂校正的变化。在健康志愿者(RTA402-C-1006)中进行的多剂量、随机、双盲、安慰剂对照的彻底QT研究的结果。每天一次用安慰剂，20mg或80mg甲基巴多索隆或400mg莫西沙星(活性对照)治疗患者，连续六天。数据是在研究第1天和研究第6天给药后0-24小时相对于基线的平均变化(±SD)。图8A显示在研究第1天给予20mg BARD。图8B显示在研究第6天给予20mg BARD。图8C显示在研究第1天给予80mg BARD。图8D显示在研究第6天给予80mg BARD。

图9A-B-在施用甲基巴多索隆(BM)的健康志愿者中QTcF相对于基线的安慰剂校正的变化。在健康志愿者(RTA402-C-1006)中进行的多剂量、随机、双盲、安慰剂对照的彻底QT研究的结果。相对于连续六天接受安慰剂治疗的患者的变化，显示了施用甲基巴多索隆(20mg或80mg-分别为图9A和图9B)的受试者的QTcF间期变化。数据是在研究第6天给药后0-24小时评估的平均值±90％CI，其中90％CI的上限等于单侧95％置信上限。10ms阈值参考线与置信上限相关。

图10A-B-用于ASCEND(图10A)中的体液过量事件和BEACON(ITT群体；图10B)中的心力衰竭事件的Kaplan-Meier图。ASCEND中阿伏生坦引起的体液过量事件和BEACON中心力衰竭的首次事件发生时间分析。ASCEND中阿伏生坦引起的体液过量事件取自当地研究人员的不良事件报告。表明体液过量的不良事件形式的个体体征和症状包括：心力衰竭、水肿、体液过量、体液潴留、血容量过多、呼吸困难、胸膜和心包积液、腹水、体重增加、肺部啰音和肺水肿。分析仅包括在研究药物终止日期(2012年10月18日)时或之前发生的心力衰竭事件，其由独立事件裁决委员会明确裁决，如由BEACON EAC Charter所概述的。

图11-BEACON(ITT群体)中心力衰竭首次住院时间或因心力衰竭事件导致的死亡。分析仅包括在研究药物终止日期(SDT)(2012年10月18日)时或之前发生的心力衰竭(HF)事件，其由独立事件裁决委员会明确裁决，如由BEACON EAC Charter所概述的。上部的线是甲基巴多索隆(BARD)；底部的线是安慰剂(PBO)。

图12-BEACON中甲基巴多索隆与安慰剂患者的总体存活率。在患有4期CKD的T2D患者(BEACON，RTA402-C-0903)中进行的随机、双盲、安慰剂对照3期研究的结果。每天一次向患者施用安慰剂或20mg甲基巴多索隆。分析包括数据库锁定(2013年3月4日)之前发生的所有死亡。上部的线是甲基巴多索隆(BARD)；底部的线是安慰剂。

具体实施方式

在一个方面，本发明提供了使用甲基巴多索隆及其类似物在患者中治疗或预防阿尔波特综合征或其症状或预防出现阿尔波特综合征症状的新方法。下面更详细地描述了本发明的这些和其他方面。

I.应从甲基巴多索隆治疗排除的患者的特征

一些临床研究表明，用甲基巴多索隆治疗改善了下列的标志物：肾功能(包括肾小球滤过率估计值或eGFR)、胰岛素抗性和内皮功能障碍(Pergola等人，2011)。根据这些观察结果，在患有4期CKD和2型糖尿病的患者中开始进行甲基巴多索隆的大型3期试验(BEACON)。BEACON试验的主要终点是发展到终末期肾病(ESRD)和全因死亡率的综合指标。由于在用甲基巴多索隆治疗的患者组中过度的严重不良事件和死亡率，该试验终止。

如下所述，随后对BEACON试验数据的分析表明，大多数严重不良事件和死亡率都与心力衰竭有关，并且与一种或多种风险因素的存在高度相关，该因素包括：(a)B型尿钠肽基线水平升高(BNP；例如>200pg/mL)；(b)基线eGFR<20；(c)左侧心脏病史；(d)高基线白蛋白与肌酐比(ACR；例如>300mg/g，由3+的试纸蛋白尿定义)；以及(e)高龄(例如>75岁)。该分析表明，心力衰竭事件可能与甲基巴多索隆治疗的前三至四周急性体液过量的发生有关，这可能是由于肾脏中内皮素-1信号传导的抑制。先前在4期CKD患者中进行的内皮素受体拮抗剂试验由于与BEACON试验中发现的不良事件和死亡率模式非常相似而终止。随后的非临床研究证实，生理学相关浓度的甲基巴多索隆抑制肾近端小管上皮细胞中的内皮素-1表达，并抑制人系膜细胞和内皮细胞中的内皮素受体表达。因此，具有抑制内皮素信号传导的不良事件风险的患者应被排除在甲基巴多索隆的未来临床使用之外。

本发明涉及治疗阿尔波特综合征的新方法，包括修饰作为重要的影响因素的肾小球基底膜。它还涉及到用于治疗这类病症的药物组合物的制备。在本发明的一些实施例中，基于以下几个标准选择接受治疗的患者：(1)诊断涉及作为重要影响因素的内皮功能障碍的病症；(2)没有升高水平的B型尿钠肽(BNP；例如，BNP滴度必须<200pg/mL)；(3)没有慢性肾病(例如，eGFR>60)或没有晚期慢性肾病(例如，eGFR>45)；(4)没有左侧心肌病史；以及(5)没有高ACR(例如，ACR低于300mg/g)。在本发明的一些实施例中，排除了诊断为2型糖尿病的患者。在本发明的一些实施例中，排除了诊断为癌症的患者。在一些实施例中，排除了高龄(例如，>75岁)的患者。在一些实施例中，密切监测患者的快速体重增加(其暗示体液过量)。例如，可以指示患者在治疗的前四周每天称量自己并且如果观察到增加超过五磅则联系处方医师。

A.BEACON研究

1.研究设计

标题为“慢性肾病和2型糖尿病患者的甲基巴多索隆评价：肾脏事件的发生”的研究402-C-0903(BEACON)是一项3期、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多国、多中心研究，其被设计为比较4期慢性肾病和2型糖尿病患者中甲基巴多索隆(BARD)与安慰剂(PBO)的疗效和安全性。将总共2,185名患者以1:1随机分配至甲基巴多索隆(20mg)或安慰剂的每日一次施用。该研究的主要疗效终点是复合终点中的首次事件发生时间，被定义为终末期肾病(ESRD；需要长期透析、肾移植或肾死亡)或心血管(CV)死亡。该研究有三个次要疗效终点：(1)肾小球滤过率估计值(eGFR)的变化；(2)首次因心力衰竭住院或心力衰竭导致死亡的时间；以及(3)复合终点的首次事件发生时间，该复合终点由非致命性心肌梗死、非致命性中风、心力衰竭住院或心血管死亡组成。

BEACON患者的子集同意进行额外的24小时评估，包括动态血压监测(ABPM)和24小时尿液收集。不知道研究治疗分配的独立事件裁决委员会(EAC)评价了肾脏事件、心血管事件和神经事件是否符合主要和次要终点的预先规定的定义。由独立统计小组支持的外部临床专家组成的IDMC审查了整个研究中的非盲安全性数据，并酌情提出了建议。

2.群体的人口统计学和基线特征

表1提供了参与BEACON的患者的选定人口统计学和基线特征的总结统计数据。两个治疗组的人口统计学特征具有可比性。在合并的所有治疗组中，平均年龄为68.5岁，57％的患者为男性。与安慰剂组相比，甲基巴多索隆组患者年龄子组≥75岁的患者略多(甲基巴多索隆组为27％，安慰剂组为24％)。两个治疗组的平均体重和BMI分别为95.2kg和33.8kg/m²。基线肾功能在两个治疗组中大致相似；通过4变量肾脏疾病饮食改良(MDRD)方程测量的平均基线eGFR为22.5mL/min/1.73m²，并且组合治疗组的几何平均白蛋白/肌酐比(ACR)为215.5mg/g。

表1.选择BEACON(ITT群体)中甲基巴多索隆(BARD)与安慰剂(PBO)患者的人口统计学和基线特征

每天一次向患者施用安慰剂或20mg甲基巴多索隆。

B.BEACON结果

1.甲基巴多索隆对eGFR的影响

甲基巴多索隆治疗和安慰剂治疗的患者的平均eGFR值显示在图2中。平均而言，甲基巴多索隆患者预期在治疗第4周时发生eGFR增加，并且在第48周后仍保持在基线以上。相反，安慰剂治疗的患者平均与基线相比没有变化或略有下降。在甲基巴多索隆与安慰剂治疗的患者中，eGFR下降的患者的比例显著降低(图3A-B)。在BEAMON中治疗一年后观察到的eGFR轨迹和下降比例与BEAM研究(RTA402-C-0804)的模拟预期和结果一致。如表2所示，甲基巴多索隆组中经历肾脏和泌尿病症严重不良事件(SAE)的患者数量低于安慰剂组(分别为52与71)。另外，如以下部分所述，在甲基巴多索隆组中观察到的ESRD事件略少于安慰剂组。总的来说，这些数据表明，甲基巴多索隆治疗并未急剧或随着时间的推移恶化肾脏状态。

表2.每个主要系统器官分类(安全群体)内BEACON中治疗紧急严重不良事件的发生率

表格仅包括在最后一次给予患者研究药物后超过30天出现的严重不良事件。列标题计数和分母是安全群体中的患者数量。在每个系统器官分类和优选条款中，每个患者最多被计算一次。

2.BEACON中的主要复合终点

表3提供了在研究终止日期(2012年10月18日)时或之前发生的裁决主要终点的总结。尽管甲基巴多索隆与安慰剂治疗组的ESRD事件数量略有减少，但由于心血管死亡事件略有增加，两个治疗组的复合主要终点数相等(HR＝0.98)，如首次复合主要事件发生时间分析的图中所描绘(图4)。

表3.BEACON(ITT群体)中甲基巴多索隆(BARD)与安慰剂(PBO)患者的裁决主要终点

^a使用Cox比例风险模型估计危害比(甲基巴多索隆/安慰剂)和95％置信区间(CI)，其中治疗组、连续基线eGFR和连续基线对数ACR作为协变量。使用Breslow的处理事件时间关系的方法。

^b治疗组比较使用SAS的3型卡方检验和与Cox比例风险模型中治疗组变量相关的双侧p值。

C.甲基巴多索隆对心力衰竭和血压的作用

1.BEACON中裁决的心力衰竭

表4中的数据提供了由治疗组分层的BEACON患者的人口统计学和选定的实验室参数的事后分析以及裁决的心力衰竭事件的发生。心力衰竭患者的数量包括至最后一次接触日的所有事件(ITT群体)。

经历裁决心力衰竭事件的患者的基线特征比较显示，甲基巴多索隆治疗和安慰剂治疗的心力衰竭患者更可能具有心血管疾病和心力衰竭的既往病史，以及更高的B型尿钠肽(BNP)和Fredericia校正的QTc间期(QTcF)基线值。尽管甲基巴多索隆治疗的患者的心力衰竭风险较高，但这些数据表明两组心力衰竭的发展似乎与心力衰竭的传统风险因素有关。甲基巴多索隆治疗的经历心力衰竭事件的患者的基线ACR明显高于未经历心力衰竭事件的患者。同样值得注意的是，在两个治疗组中经历心力衰竭的患者中BNP的平均基线水平有意义地升高，并且表明这些患者可能在随机分配之前保留液体和亚临床心力衰竭。

表4.由心力衰竭状态分层的甲基巴多索隆与安慰剂患者的选定人口统计学和基线特征

a p<0.05，有HF的BARD患者与无HF的BARD患者相比

b p<0.05，有HF的PBO患者与无HF的PBO患者相比

c p<0.05，有HF的BARD患者与有HF的PBO患者相比

2.与BNP相关的临床参数评估增加

作为体液潴留的替代物，对基线和第24周可获得BNP数据的患者子集进行事后分析。与安慰剂组患者相比，甲基巴多索隆组患者经历的BNP增加显著更大(平均值±SD：225±598与34±209pg/mL,p<0.01)。还注意到，在第24周时，甲基巴多索隆与安慰剂治疗的患者中BNP增加的比例更高(表5)。

第24周的BNP增加似乎与基线BNP、基线eGFR、eGFR变化或ACR变化无关。然而，仅在甲基巴多索隆治疗的患者中，基线ACR与第24周时BNP相对于基线的变化显著相关，表明体液潴留的倾向可能与由白蛋白尿状态定义的肾功能障碍的基线严重程度相关，而不与由eGFR评估的肾功能的一般变化相关(表6)。

此外，这些数据表明，因为在肾小管中发生钠和水调节，起源于肾小球的eGFR增加在解剖学上是不同的。

表5.由第24周BNP相对于基线的变化分层的甲基巴多索隆与安慰剂患者的BNP和eGFR值分析

第24周BEACON中BNP变化的事后分析。

表6.BEACON中甲基巴多索隆与安慰剂患者中第24周BNP相对于基线的变化与基线ACR之间的相关性

治疗	N	相关系数	P-值
				PBO	216	0.05	0.5
BARD	211	0.20	<0.01

第24周BEACON中BNP变化的事后分析。仅将有基线和24周BNP值的患者包括在分析中。

3.血清电解质

对于24小时尿液收集的患者子集，在血清钾或血清钠中没有发现临床上有意义的变化(表7)。甲基巴多索隆治疗的患者血清镁水平的变化与先前研究中观察到的变化一致(图5)。

表7.甲基巴多索隆与安慰剂24小时ABPM子研究患者中血清电解质第4周相对于基线的变化

数据仅包括参加24小时ABPM子研究的BEACON患者。仅针对具有基线和第4周数据的患者计算血清电解质值的变化。*p<0.05，每个治疗组内第4周与基线值相比；BARD患者与PBO患者相比的第4周变化

4.24小时尿液收集

患者子集同意在选定的就诊时进行额外的动态血压监测(ABPM)和24小时尿液的24小时评估(子研究)。来自BEACON子研究患者的尿钠排泄数据显示，在第4周，与基线相比，甲基巴多索隆治疗的患者的尿量和钠排泄有临床上有意义的减少(表8)。这些降低与安慰剂治疗的患者中观察到的尿量和尿钠的第4周变化显著不同。还值得注意的是，血清镁的减少与镁的肾损失无关。

此外，在施用甲基巴多索隆八周的2型糖尿病和3b/4期CKD患者的药代动力学研究(402-C-1102)中，4期CKD患者的尿钠和水排泄减少显著高于3b期CKD患者(表9)。

表8.甲基巴多索隆与安慰剂24小时ABPM子研究患者中第4周24小时尿量、尿钠和尿钾相对于基线的变化

数据仅包括参加24小时ABPM子研究的BEACON患者。仅针对具有基线和第4周数据的患者计算第4周的变化。*p<0.05，每个治疗组内第4周与基线值相比；BARD患者与PBO患者相比的第4周变化

表9.由CKD严重程度分组的甲基巴多索隆治疗的患者的第8周24小时尿量和24小时尿钠相对于基线的变化(来自患者药代动力学研究)

每天一次用20mg甲基巴多索隆治疗患者，连续56天；在研究第84天进行治疗后随访。数据为平均值。数据包括具有基线和第8周数据的患者。

5.来自EAC裁决包的医院记录

BEACON的第一次预定基线后评估是在第4周。由于许多心力衰竭事件发生在第4周之前，因此临床数据库提供有限的信息来表征这些患者。对在第4周之前发生的心力衰竭病例的EAC病例包进行事后审查，以评估在第一次心力衰竭事件时收集的临床、生命体征、实验室和成像数据(表10和11)。

对这些记录的检查显示随机分配后体重立即快速增加、呼吸困难和端坐呼吸、外周水肿、成像中枢/肺水肿、血压和心率升高以及射血分数保留的常见报道。数据表明，心力衰竭是由快速的体液潴留与射血分数保留和血压升高同时发生引起的。保留的射血分数与源自心室硬化和舒张松弛受损的舒张功能障碍引起的心力衰竭的临床特征一致。这些症状和体征的集合在临床特征上与射血分数降低的心力衰竭不同，这是由于心脏泵功能减弱或收缩性损伤而引起的(Vasan等人，1999)。因此，具有僵硬心室和最小肾储备的患者的快速体液积聚可能导致增加的液体补充到肺部和所述临床表现。

将来自临床数据库的基线中心实验室值与包括在EAC包中的心力衰竭入院时获得的当地实验室值进行比较。在随机分配后的前四周内发生心力衰竭事件的、甲基巴多索隆治疗的患者的血清肌酐、钠和钾浓度不变(表11)，表明心力衰竭与急性肾功能衰退或急性肾损伤无关。总体而言，临床数据表明，心力衰竭的病因不是由直接肾脏或心脏毒性作用引起的，而更可能是由于钠和体液潴留引起的。

表10.在治疗前四周内发生心力衰竭事件的甲基巴多索隆与安慰剂患者的心血管参数的事后分析，

BEACON心力衰竭病例的事后分析。基线的生命体征根据三次标准袖带测量的平均值计算。来自HF住院的生命体征从EAC裁决包中包括的入院记录获得，并代表使用不同的BP监测设备进行的单一评估。LVEF仅在HF住院期间进行评估。根据事件开始日期和治疗开始日期计算HF入院时机，并且对于每个患者在0-4周之间变化。

表11.在治疗前四周内经历心力衰竭事件的甲基巴多索隆与安慰剂患者血清电解质的事后分析

BEACON心力衰竭病例的事后分析。在中心实验室评估基线临床化学。来自HF住院的临床化学从EAC裁决包中包括的医院记录获得，并代表在不同的当地实验室进行的评估。

6.BEACON的血压

基于每次就诊时收集的一式三份标准化血压袖带测量结果的平均值，甲基巴多索隆治疗和安慰剂治疗的患者的收缩压和舒张压相对于基线的平均变化示于图6A-B中。相对于安慰剂组，甲基巴多索隆组的血压增加，在第4周(第一次随机分配后评估)时，在甲基巴多索隆组中注意到收缩压平均增加1.9mmHg，舒张压平均增加1.4mmHg。收缩压(SBP)的增加似乎在第32周减少，而舒张压(DBP)的增加持续。

在ABPM测量中，相对于安慰剂治疗的患者，在甲基巴多索隆治疗的患者中第4周SBP和DBP的增加更明显(图7A-B)。这种幅度差异可能是由于所使用的技术不同或ABPM子研究患者的基线特征差异。ABPM子研究中的患者的基线ACR高于整个群体。无论如何，数据表明，甲基巴多索隆增加了BEACON患者群体的血压。

7.先前CKD研究中的血压变化

在一项患有3b-4期CKD的2型糖尿病患者的开放标签、剂量范围研究(402-C-0902)中，甲基巴多索隆连续治疗85天后未发现血压变化的剂量相关趋势或任何个体剂量水平下的血压变化，所述甲基巴多索隆(无定形分散体制剂，如BEACON中所用)的剂量范围为2.5至30mg。通过CKD阶段分层的血压数据的事后分析表明，甲基巴多索隆治疗的4期CKD患者的血压相对于基线水平倾向于增加，在三个最高剂量组中效果最明显，而甲基巴多索隆治疗的3b期CKD患者没有明显变化(表12)。虽然通过CKD阶段分层的剂量组样本量小，但这些数据表明，甲基巴多索隆治疗对血压的影响可能与CKD阶段有关。

使用早期的药物结晶制剂并使用滴定设计的甲基巴多索隆的2b期研究的血压值(BEAM，402-C-0804)变化很大，尽管一些甲基巴多索隆治疗组有所增加，但在血压中未观测到明显的剂量相关趋势。

表12.给予甲基巴多索隆的，由基线CKD阶段分层的2型糖尿病和3b-4期CKD患者的收缩压和舒张压相对于基线的变化

每天一次向患者施用2.5、5、10、15或30mg剂量的甲基巴多索隆，持续85天。

8.健康志愿者的血压和QTcF

在一项单独的彻底QT研究中采用了强化血压监测，该研究在健康志愿者中进行。在两个甲基巴多索隆治疗组中，一个给予治疗剂量20mg，其也在BEACON中研究，一个给予超治疗剂量80mg，每天一次，施用6天后，血压的变化与安慰剂治疗的患者中观测到的变化没有差异(图8A-D)。在以20或80mg治疗6天后，甲基巴多索隆没有增加通过安慰剂校正的QTcF变化(ΔΔQTcF)评估的QTcF(图9A-B)。

还在非CKD疾病环境中测试了甲基巴多索隆。在肿瘤患者的甲基巴多索隆早期临床研究(RTA 402-C-0501，RTA 402-C-0702)中，连续21天治疗后，剂量范围为5至1300mg/天(结晶制剂)，在所有治疗组中都没有观测到血压的平均变化。类似地，在一项肝功能障碍患者的随机、安慰剂对照研究中(RTA402-C-0701)，连续14天的5和25mg/天(结晶制剂)剂量的甲基巴多索隆治疗使收缩压和舒张压平均下降(表13)。

总的来说，这些数据表明，对于没有基线心血管疾病发病率或4期CKD的患者，甲基巴多索隆不会延长QT间期，并且不会导致血压增加。

表13.甲基巴多索隆治疗的肝功能障碍患者中血压相对于基线的变化

9.心力衰竭的概述和分析

经历心力衰竭事件的患者基线特征的比较显示，在甲基巴多索隆治疗的患者中，心力衰竭的风险较高，甲基巴多索隆治疗和安慰剂治疗的患有心力衰竭的患者更有可能有心血管疾病和心力衰竭的既往病史，平均而言，基线ACR、BNP和QTcF较高。因此，这些患者心力衰竭的发展可能与心力衰竭的传统风险因素有关。此外，许多心力衰竭患者在随机分配之前处于亚临床心力衰竭中，如其高基线BNP水平所示。

作为随机分配后体液潴留的替代物，对可获得BNP数据的患者子集进行事后分析，并且在第24周时，与安慰剂治疗的患者相比，甲基巴多索隆治疗的患者中的增加显著更高，甲基巴多索隆治疗患者的BNP增加与基线ACR直接相关。来自BEACON ABPM子研究患者的尿钠排泄数据显示，仅在甲基巴多索隆治疗的患者中，相对于基线，第4周的尿量和钠排泄有临床意义上的降低。在另一项研究中，第4阶段CKD患者的尿钠水平和水排泄减少，而3b期CKD患者的尿钠水平和水排泄则没有减少。总之，这些数据表明，甲基巴多索隆对钠和水的处理有不同的影响，对于4期CKD患者，这些的保留更为明显。

与这种体液潴留表型一致，对入院记录中提供的心力衰竭事件的叙述性描述的事后审查以及研究者的轶事报告表明，甲基巴多索隆治疗的患者的心力衰竭事件通常在体液重量快速增加之后且与肾脏或心脏的急性失代偿无关。

如通过BEACON中的标准化血压袖带监测所测量的，相对于安慰剂组，在甲基巴多索隆组中血压变化(指示总体积状态)也增加了。健康志愿者研究中的预先指定的血压分析表明收缩压或舒张压没有变化。虽然用甲基巴多索隆进行的2期CKD研究的意向治疗(ITT)分析显示血压没有明显变化，但这些研究的事后分析表明收缩压和舒张压两者的增加依赖于CKD阶段。总之，这些数据表明，甲基巴多索隆治疗对血压的影响可能与CKD疾病的严重程度有关。

因此，尿电解质、BNP和血压数据共同支持甲基巴多索隆治疗可以差别影响体积状态，其在健康志愿者或早期CKD患者中没有临床可检测的影响，同时可能促进患有更晚期肾功能障碍且具有基线时与心力衰竭相关的传统风险因素的患者的体液潴留。eGFR的增加可能是由于肾小球的影响，而对钠和水调节的影响来源于肾小球。由于eGFR变化与心力衰竭无关，数据表明对eGFR和钠和水调节的影响在解剖学上和药理学上是不同的。

在之前的研究中未观测到利用甲基巴多索隆治疗的心力衰竭和相关不良事件的风险增加(表14)。然而，由于先前对甲基巴多索隆的研究招募的患者减少了10倍，因此如果存在增加的风险，则可能无法检测到。此外，BEACON限制4期CKD患者入选，该群体已知相对于3b期CKD患者具有更高的心血管事件风险。因此，肾脏疾病的晚期性质和BEACON群体的显著心血管风险负担(除了其他标志物之外，表现为低基线eGFR、高基线ACR和高基线BNP水平)可能是观测到的心血管事件模式的重要因素。

为了进一步检查BEACON中关键终点与体液过量传统风险因素的临床有意义阈值之间的关系，进行了额外的事后分析。应用与这些风险因素相关的各种资格标准，以排除风险最大的患者，并探索BEACON的最终终点。选择标准的组合，包括排除eGFR为20mL/min/1.73m²或更低，显著升高的蛋白尿水平，并且年龄超过75或BNP大于200pg/mL的患者，消除了观测到的不平衡(表15)。将这些相同的标准应用于SAE也显著改善或消除了明显的不平衡(表16)。总之，这些发现表明这些和其他肾脏和心血管风险标志物在未来用甲基巴多索隆进行临床研究的选择标准中具有实用性。

表14.用甲基巴多索隆进行的既往慢性肾病研究中观测到的主要系统器官分类(SOC)的治疗频率-与心力衰竭相关的紧急不良事件¹

在402-C-0804中，向患者每天一次施用25、75、150mg的甲基巴多索隆(结晶制剂)或安慰剂，持续52周。在RTA402-C-0903中，向患者每天一次施用2.5、5、10、15或30mg剂量的甲基巴多索隆(SDD制剂)，持续85天。

1具有与BEACON EAC章程中概述的标准MedDRA心脏衰竭查询匹配的优选项的不良事件(提交序列号133，日期为2012年2月2日)。

表15.排除具有选定基线特征的患者对BEACON主要终点、心力衰竭和全因死亡率的影响

BEACON终点的事后分析。观测到心力衰竭、全因和心血管死亡患者数量的总数，并且ESRD包括至最后一次接触日的所有事件(ITT群体)。

表16.排除具有选定基线特征的患者对BEACON(ITT群体)中主要SOC的治疗-紧急严重不良事件的影响

BEACON中治疗-紧急严重不良事件的事后分析。事件总数仅包括在最后一次给予患者研究药物后不超过30天开始的SAE。

D.BEACON中体液过量的潜在机制

先前部分中提供的数据表明，甲基巴多索隆促进了患者子集的体液潴留，所述患者发生心力衰竭的风险最高，与药物施用无关。数据表明，该影响与急性或慢性肾脏或心脏毒性无关。因此，探索了影响体积状态的完善的肾脏机制的综合列表(表17)，以确定是否有任何病因与用甲基巴多索隆观测到的临床表型相匹配。

初步调查集中在可能激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统。由于肾排泄增加，该途径的活化降低了血清钾。然而，在BEACON子研究中，甲基巴多索隆不影响血清钾且略微降低尿钾(表7)。

研究的另一个潜在机制是，跨肾小管离子梯度变化是否可能导致钠和随后的水再吸收，因为甲基巴多索隆会影响血清镁和其他电解质。然而，该机制还涉及钾调节，并且基线血清镁似乎与体液潴留或心力衰竭住院无关。

由于表16中列出的原因排除了其他病因后，抑制内皮素信号传导是体积调节的主要剩余潜在机制，其与BEACON中的甲基巴多索隆治疗效果一致。因此，进行了对内皮素途径调节的广泛研究，作为BEACON研究中观测到的体液潴留的潜在解释。

表17.建立的影响体积状态的肾脏机制

体液潴留的机制和特征。

1.内皮素系统的调节

用于比较已知内皮素途径调节剂对BEACON研究的影响的最直接类似的临床数据是内皮素受体拮抗剂(ERA)阿伏生坦的那些数据。在ASCEND研究中，在患有糖尿病肾病的3-4期CKD患者中研究了阿伏生坦，该研究用来评估首次加倍血清肌酐、ESRD或死亡的时间(Mann等人，2010)，有极大的成果。虽然本研究中的基线eGFR略高于BEACON中的平均基线eGFR，但ASCEND研究中的患者的平均ACR比BEACON高大约七倍(表18)。因此，两项研究的总体心血管风险概况可能相似。

与BEACON一样，由于心力衰竭住院和体液过量事件的早期失衡，ASCEND研究提前终止。重要的是，阿伏生坦诱导的体液过量相关的不良事件，包括严重和非严重的，仅在治疗的第一个月内增加(图10A-B)。

ASCEND研究中关键终点的检查显示，充血性心力衰竭(CHF)风险增加大约三倍，死亡率的增加适度且不显著。此外，还观测到ESRD事件的小数值减少。BEACON研究证实了类似的发现，尽管心力衰竭事件的发生率较低。尽管如此，这两项研究显示临床表现和心力衰竭时机的惊人的相似性，以及对其他关键终点的影响(表19)。

表18.ASCEND*和BEACON(ITT群体)患者的选定人口统计学和基线特征

*一项1392名2型糖尿病和明显肾病患者的随机、双盲、安慰剂对照试验的结果，所述患者接受阿伏生坦(25或50mg)或安慰剂，以及持续的血管紧张素转换酶抑制和/或血管紧张素受体阻断(ASCEND)。

表19.ASCEND和BEACON(ITT群体)中死亡、终末期肾病或心力衰竭的发生

在ASCEND和BEACON中发生裁决的CHF、死亡和ESRD事件。在ASCEND中，对于符合CHF标准的事件，患者必须有典型的心力衰竭体征和/或症状，并接受新的CHF治疗并入院至少24小时；ESRD被定义为需要透析或肾移植或eGFR<15mL/min/1.73m²。BEACON的百分比包括至最后一次接触日的所有CHF和ESRD事件以及数据库锁定时(2013年3月21日)的死亡总人数。BEACON的ESRD被定义为需要长期透析、肾移植或肾脏死亡；BEACON EAC章程中概述了心力衰竭的其他细节和定义。*p<0.05与安慰剂相比。

2.内皮素受体拮抗剂诱导的体液过量的机制

内皮素在体液过量中的作用已被广泛研究。通过在小鼠中使用敲除模型，研究人员已经证明，急性破坏内皮素途径后接进行盐攻击会促进体液过量。已显示，特异性敲除内皮素-1(ET-1)、内皮素受体A型(ETA)、内皮素受体B型(ETB)、或ETA和ETB的组合均促进动物体液过量，该动物的临床表型与ERA介导的患者体液过量一致。这些效应是由上皮钠通道(ENaC)的急性激活引起的，该通道在肾脏的集合管中表达，在那里它重新吸收钠并促进体液潴留(Vachiery和Davenport，2009)。

3.人类血浆和尿内皮素-1之间的关系

先前已经报道了人类血浆和尿内皮素-1(ET-1)水平的评估(Dhaun等人，2009)，其中eGFR值范围从5期CKD到超正常(8至131mL/min/1.73m²)。血浆水平与eGFR显著负相关，但由于曲线的适度斜率，在评估的大eGFR范围内ET-1的有意义差异并不明显。作为肾脏(其为产生最多ET-1的器官)产生ET-1的替代物，通过评估ET-1的血浆和尿水平来计算ET-1的排泄分数。从eGFR>100至约30mL/min/1.73m²，尿水平相对不变。然而，在4期和5期CKD患者中，随着eGFR的降低，ET-1水平似乎呈指数增加。这些数据表明肾脏ET-1主要在晚期(4期和5期)CKD患者中失调。基于这些公开的数据，发明人假设，如果由内皮素调节引起的甲基巴多索隆对流体处理的不同影响可能是由于肾脏中ET-1的不同内源性产生，该产生在4期和5期CKD患者中有意义地增加。

4.甲基巴多索隆调节内皮素信号传导

如上所述，甲基巴多索隆降低人细胞系(包括在肾中发现的系膜细胞以及内皮细胞)中的ET-1表达。此外，体外和体内数据表明，甲基巴多索隆和类似物通过抑制血管收缩性ET_A受体和恢复正常水平的血管扩张性ET_B受体来调节内皮素途径以促进血管扩张表型。因此，用甲基巴多索隆有效激活Nrf2相关基因与抑制病理性内皮素信号传导相关，并通过调节ET受体的表达来促进血管扩张。

E.BEACON终止的原理

1.裁决的心力衰竭

心力衰竭住院或因心力衰竭导致的死亡是EAC裁决的心血管事件。裁决的心力衰竭和相关事件的不平衡是导致BEACON提前终止的主要发现。此外，心力衰竭相关的AE，如水肿，导致中断率高于预期。首次裁决心力衰竭时间的总体不平衡似乎主要是在治疗开始后的前三至四周内发生的事件造成的。Kaplan-Meyer分析显示，在此初始阶段后，治疗组之间的事件率似乎保持平行轨迹。图11中反映的图案表明与累积毒性效应相比，急性生理效应促使心力衰竭住院。

2.死亡率

在研究结束时，甲基巴多索隆组发生的死亡多于安慰剂组，死亡率与心力衰竭之间的关系尚不清楚。在临床数据库锁定(2013年3月4日)之前发生的大多数致命结果(75例死亡中的49例)在性质上被确认为心血管性的(29例甲基巴多索隆患者对比于20例安慰剂患者)。根据BEACON EAC章程中概述的预先规定的定义，大多数心血管死亡被归类为“心脏死亡-未另行规定”。在最终分析时，对于总体存活率的Kaplan-Meier分析直到大约第24周才显示出明显的分离(图12)。发生了三次致命的心力衰竭事件，都是甲基巴多索隆治疗的患者。此外，如表16所反映的，与安慰剂治疗的患者相比，甲基巴多索隆治疗的患者中高于75岁的患者发生的死亡百分比更高。值得注意的是，如果排除高于75岁的患者，则与安慰剂组相比，甲基巴多索隆组的致命事件数分别为20和23。

3.BEACON的其他安全性数据概述

除了甲基巴多索隆治疗对eGFR和肾SAE的影响之外，相对于安慰剂组，甲基巴多索隆组中肝胆SAE的数量减少(分别为4与8；表2)，并且没有观测到Hy's定律的病例。与肿瘤相关的SAE的数量在两组中也是平衡的。最后，如通过第24周的ECG评估所评估的，甲基巴多索隆治疗与QTc延长无关(表20)。

表20.BEACON中甲基巴多索隆与安慰剂患者中第24周QTcF相对于基线的变化(安全群体)

数据仅包括在最后一次给予患者研究药物时或之前收集的ECG评估。就诊数相对于第一次给予患者研究药物得出。

F.BEACON结论

总之，对用甲基巴多索隆进行的研究数据进行的询问显示，该药物可以差异地调节体液潴留，在健康志愿者或早期CKD患者中没有临床可检测的影响，同时可能在药理学上促进晚期肾功能障碍患者的体液潴留。由于甲基巴多索隆和安慰剂治疗的患者心力衰竭的发生与传统的心力衰竭风险因素有关，因此基线心脏功能障碍患者的这种药理效应可能解释了BEACON中甲基巴多索隆治疗导致心力衰竭风险增加。这些数据表明，通过选择心力衰竭基线风险较低的患者群体，在未来的临床研究中降低心力衰竭的总体风险应该避免与甲基巴多索隆治疗相关的心力衰竭的增加。重要的是，现有数据显示BEACON的体液过量不是由直接的肾脏或心脏毒性引起的。体液过量的临床表型与晚期CKD患者中ERA的观测结果相似，临床前数据表明甲基巴多索隆调节内皮素途径。由于已知晚期CKD患者中内皮素途径的急性破坏激活可促进急性钠和体积保留的特异性钠通道(ENaC)(Schneider，2007)，这些机制数据以及患有心力衰竭的甲基巴多索隆患者的临床概况，为BEACON的体液潴留机制提供了合理的假设。因为肾功能受损可能是导致患者无法弥补短期体液过量的重要因素，并且由于迄今为止已经治疗了相对有限数量的早期CKD患者，因此排除用BARD和其他AIM治疗的CKD患者(例如，eGFR<60的患者)可以是谨慎的并且可以作为本发明的要素包括在内。

II.用于治疗阿尔波特综合征或其症状或预防阿尔波特综合征症状的化合物

在本公开的一个方面，提供了治疗或减轻患者阿尔波特综合征症状的方法，包括向患者施用治疗有效量的甲基巴多索隆、其类似物、或包含甲基巴多索隆或其类似物的组合物。甲基巴多索隆的类似物包括下式的化合物：

其中：

R₁为-CN、卤素、-CF₃或-C(O)R_a，其中R_a是-OH、烷氧基_(C1-4)、-NH₂、烷基氨基_(C1-4)或-NH-S(O)₂-烷基_(C1-4)；

R₂为氢或甲基；

R₃和R₄各自独立地为氢、羟基、甲基或当这些基团中的任何一个与R_c基团一起时如下所定义；并且

Y为：

-H、-OH、-SH、-CN、-F、-CF₃、-NH₂或-NCO；

烷基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、芳基_(C≤12)、芳烷基_(C≤12)、杂芳基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤12)、烷氧基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、芳氧基_(C≤12)、酰氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、环烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、芳基氨基_(C≤8)、芳烷基氨基_(C≤8)、烷基硫基_(C≤8)、酰基硫基_(C≤8)、烷基磺酰基氨基_(C≤8)、环烷基磺酰基氨基_(C≤8)，或这些基团中的任一个的取代形式；

-烷二基_(C≤8)-R_b、-烯二基_(C≤8)-R_b，或这些基团中的任一个的取代形式，其中R_b为：

氢、羟基、卤素、氨基或巯基；或者

杂芳基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、烯氧基_(C≤8)、芳氧基_(C≤8)、芳烷氧基_(C≤8)、杂芳氧基_(C≤8)、酰氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、环烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、芳基氨基_(C≤8)、芳烷基氨基_(C≤8)、杂芳基氨基_(C≤8)、烷基磺酰基氨基_(C≤8)、环烷基磺酰基氨基_(C≤8)、酰胺基_(C≤8)、-OC(O)NH-烷基_(C≤8)，或这些基团中的任一个的取代形式；

-(CH₂)_mC(O)R_c，其中m为0–6且R_c为：

氢、羟基、卤素、氨基、-NHOH或巯基；或者

烷基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、芳基_(C≤8)、芳烷基_(C≤8)、杂芳基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、烯氧基_(C≤8)、芳氧基_(C≤8)、芳烷氧基_(C≤8)、杂芳氧基_(C≤8)、酰氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、环烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、芳基氨基_(C≤8)、烷基磺酰基氨基_(C≤8)、环烷基磺酰基氨基_(C≤8)、酰胺基_(C≤8)、-NH-烷氧基_(C≤8)、-NH–杂环烷基_(C≤8)、-NH–酰胺基_(C≤8)，或这些基团中的任一个的取代形式；

R_c和R₃一起为-O-或-NR_d-，其中R_d为氢或烷基_(C≤4)；或者

R_c和R₄一起为-O-or-NR_d-，其中R_d为氢或烷基_(C≤4)；或者

-NHC(O)R_e，其中R_e为：

氢、羟基、氨基；或者

烷基_(C≤8)、环烷基_(C≤8)、烯基_(C≤8)、炔基_(C≤8)、芳基_(C≤8)、芳烷基_(C≤8)、杂芳基_(C≤8)、杂环烷基_(C≤8)、烷氧基_(C≤8)、环烷氧基_(C≤8)、芳氧基_(C≤8)、芳烷氧基_(C≤8)、杂芳氧基_(C≤8)、酰氧基_(C≤8)、烷基氨基_(C≤8)、环烷基氨基_(C≤8)、二烷基氨基_(C≤8)、芳基氨基_(C≤8)，或这些基团中的任一个的取代形式；

或其药学上可接受的盐。

这些化合物被称为抗氧化炎症调节剂。这些化合物显示出激活Nrf2的能力，如通过一种或多种Nrf2靶基因(例如，NQO1或HO-1；Dinkova-Kostova等人，2005)的升高的表达所测量的。此外，这些化合物能够间接和直接抑制包括NF-κB和STAT3在内的促炎转录因子(Ahmad等人，2006；Ahmad等人，2008)。在一些方面，提供了在有需要的受试者或患者中预防阿尔波特综合征或其症状进展的方法，包括以足以在受试者或患者中预防阿尔波特综合征或其症状进展的量向受试者或患者施用甲基巴多索隆或其类似物。另外，本文所述的化合物中的一种或多种可用于预防阿尔波特综合征的一种或多种症状发作或预防阿尔波特综合征进展的方法中。

通过角鲨烯环化在植物中生物合成的三萜类化合物在许多亚洲国家用于药用目的；已知其中一些如熊果酸和齐墩果酸是抗炎且抗癌的(Huang等人，1994；Nishino等人，1988)。然而，这些天然存在的分子的生物活性相对较弱，因此进行了新类似物的合成以增强其效力(Honda等人，1997；Honda等人，1998)。由于目前关于改善齐墩果酸和熊果酸类似物的抗炎和抗增殖活性的努力，发现了2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9(11)-二烯-28-酸(CDDO)和相关化合物(Honda等人，1997、1998、1999、2000a、2000b、2002；Suh等人，1998；1999；2003；Place等人，2003；Liby等人，2005)。鉴定了几种有效的齐墩果酸衍生物，包括甲基-2-氰基-3,12-二氧代齐墩果-1,9-二烯-28-酸(CDDO-Me；RTA 402；甲基巴多索隆)。RTA402，一种抗氧化炎症调节剂(AIM)，抑制活化巨噬细胞中几种重要的炎性介质如iNOS、COX-2、TNFα和IFNγ的诱导，从而恢复发炎组织中的氧化还原平衡。还报道了RTA 402激活Keap1/Nrf2/ARE信号传导途径，因此产生几种抗炎和抗氧化蛋白，如血红素加氧酶-1(HO-1)。它诱导细胞保护性转录因子Nrf2并抑制助氧化剂和促炎转录因子NF-кB和STAT3的活性。在体内，RTA 402已经在几种炎症动物模型(如顺铂模型中的肾损伤和缺血-再灌注模型中的急性肾损伤)中证明了显著的单一药剂抗炎活性。此外，在用RTA 402治疗的患者中观测到血清肌酐的显著降低。

因此，在涉及单独的氧化应激或由炎症加剧的氧化应激的病理中，治疗可包括向受试者或患者施用治疗有效量的本发明化合物，如上文或整个说明书中所述的那些。治疗可以在可预测的氧化应激状态之前预防性地给予(例如，对癌症患者进行器官移植或给予治疗)，或者可以在涉及确定的氧化应激和炎症的环境中治疗性地给予。

这里显示了可以根据本发明的方法使用的三萜类化合物的非限制性实例。

表21总结了这些化合物中几种的体外结果，其中RAW264.7巨噬细胞用DMSO或各种浓度(nM)的药物预处理2小时，然后用20ng/mL IFNγ处理24小时。使用Griess试剂系统测定培养基中的NO浓度；使用WST-1试剂测定细胞活力。NQO1 CD代表在Hepa1c1c7鼠肝癌细胞中诱导NQO1(一种Nrf2调节的抗氧化酶)表达增加两倍所需的浓度(Dinkova-Kostova等人，2005)。所有这些结果比例如母体齐墩果酸分子的活性高几个数量级。部分原因是由于Nrf2激活引起的抗氧化途径的诱导提供了对抗氧化应激和炎症的重要保护作用，因此RTA 402的类似物也可用于治疗和/或阿尔波特综合征或其症状或预防阿尔波特综合征症状的发作。

表21.抑制IFN诱导的NO产生。

不受理论束缚，本发明化合物(例如RTA 402)的效力主要来自α,β-不饱和羰基的加成。在体外测定中，通过引入二硫苏糖醇(DTT)、N-乙酰半胱氨酸(NAC)或谷胱甘肽(GSH)可以消除化合物的大部分活性；含有巯基的部分与α,β-不饱和羰基相互作用(Wang等人，2000；Ikeda等人，2003；2004；Shishodia等人，2006)。生化测定已经确定RTA 402直接与IKKβ上的关键半胱氨酸残基(C179)相互作用(见下文)并抑制其活性(Shishodia等人，2006；Ahmad等人，2006)。IKKβ通过“经典”途径控制NF-κB的活化，该途径涉及磷酸化诱导的IκB降解，使NF-κB二聚体释放至细胞核。在巨噬细胞中，该途径负责响应于TNFα和其他促炎刺激而产生许多促炎分子。

RTA 402还在多个水平抑制JAK/STAT信号传导途径。JAK蛋白在被配体如干扰素和白细胞介素激活时被募集到跨膜受体(例如IL-6R)。然后JAK使受体的细胞内部分磷酸化，引起STAT转录因子的募集。然后STAT被JAK磷酸化，形成二聚体，并易位至细胞核，在那里它们激活参与炎症的几种基因的转录。RTA 402抑制组成型的、IL-6诱导的STAT3磷酸化和二聚体形成，并直接结合到STAT3(C259)和JAK1(C1077)的激酶结构域中的半胱氨酸残基。生化测定还证实，三萜类化合物直接与Keap1上的关键半胱氨酸残基相互作用(Dinkova-Kostova等人，2005)。Keap1是肌动蛋白栓系蛋白，在正常条件下将转录因子Nrf2隔绝在细胞质中(Kobayashi和Yamamoto，2005)。氧化应激产生Keap1上的调节性半胱氨酸残基的氧化并引起Nrf2的释放。然后Nrf2易位至细胞核并结合到抗氧化反应元件(ARE)，产生许多抗氧化和抗炎基因的转录激活。Keap1/Nrf2/ARE途径的另一个靶标是血红素加氧酶1(HO-1)。HO-1将血红素分解为胆红素和一氧化碳，并发挥许多抗氧化和抗炎作用(Maines和Gibbs，2005)。最近已显示HO-1被三萜类化合物(包括RTA 402)有效诱导(Liby等人，2005)。已显示RTA 402和许多结构类似物是其他2期蛋白质表达的有效诱导物(Yates等人，2007)。RTA402是NF-κB活化的有效抑制剂。此外，RTA 402激活Keap1/Nrf2/ARE途径并诱导HO-1的表达。

使用的化合物可以使用均通过引用并入本文的Honda等人(2000a)；Honda等人(2000b)；Honda等人(2002)；和美国专利申请公开2009/0326063、2010/0056777、2010/0048892、2010/0048911、2010/0041904、2003/0232786、2008/0261985和2010/0048887描述的方法制备。可以使用本领域技术人员应用的有机化学原理和技术进一步修改和优化这些方法。例如，在通过引用并入本文的Smith，March的《高等有机化学：反应、机理和结构(Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure)》(2013)中教导了这类原理和技术。此外，使用本领域技术人员应用的工艺化学原理和技术，可以进一步修改和优化合成方法，以用于制备、中试或大规模生产(分批次或连续)。例如，在通过引用并入本文的Anderson，《实用过程研究与开发-有机化学家指南(Practical ProcessResearch&Development-A Guide for Organic Chemists)》(2012)中教导了这类原理和技术。

本发明化合物可含有一个或多个不对称取代的碳或氮原子，并可以光学活性或外消旋形式分离。因此，除非特别指出特定的立体化学或异构形式，否则所有化学式的手性、非对映异构、外消旋形式、差向异构形式和所有几何异构形式都是预期的。化合物可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体存在。在一些实施例中，获得单一的非对映异构体。本发明化合物的手性中心可具有S或R构型。

用于表示本发明化合物的化学式通常仅显示可能几种不同的互变异构体中的一种。例如，已知许多类型的酮基基团与相应的烯醇基团平衡存在。类似地，许多类型的亚胺基团与烯胺基团平衡存在。无论对给定化合物描述哪种互变异构体，并且无论哪种互变异构体最普遍，给定化学式的所有互变异构体都是预期的。

另外，构成本发明化合物的原子旨在包括这类原子的所有同位素形式。如本文所用，同位素包括具有相同原子序数但质量数不同的那些原子。作为一般实例而非限制，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括¹³C和¹⁴C。

本发明化合物的多晶形式，例如CDDO-Me的形式A和B，可以根据本发明的方法使用。形式B显示出惊人地比形式A更好的生物利用度。特别地，当猴口服接受在明胶胶囊中的相等剂量的两种形式时，在猴中CDDO-Me的形式B的生物利用度高于形式A的生物利用度。参见美国专利申请公开2009/0048204，其通过引用整体并入本文。

CDDO-Me(RTA 402)的“形式A”是非溶剂化的(非水合的)并且可以通过独特的晶体结构表征，其空间群为P4₃ 2₁2(no.96)，晶胞尺寸为和并且通过填充结构表征，由此三个分子以螺旋方式沿结晶轴b填充。在一些实施例中，形式A还可以通过X射线粉末衍射(XRPD)图(CuKα)表征，所述图包括在约8.8、12.9、13.4、14.2和17.4°θ处的显著衍射峰。在一些变型中，形式A的X射线粉末衍射基本上如图1A或图1B所示。

与形式A不同，CDDO-Me的“形式B”处于单相但缺乏这种确定的晶体结构。形式B的样本显示没有长程分子相关性，即高于大约此外，形式B样本的热分析显示玻璃化转变温度(T_g)在约120℃至约130℃的范围内。相反，无序纳米晶材料不显示T_g，而是仅显示熔融温度(T_m)，高于该温度时晶体结构变为液体。形式B的典型特征在于不同于形式A(图1A或图1B)的XRPD光谱(图1C)。由于它不具有确定的晶体结构，因此形式B同样缺乏不同的XRPD峰，如代表形式A的那些，而是以通常的“光环”XRPD图为特征。特别地，非结晶形式B属于“X射线无定形”固体的类别，因为其XRPD图表现出三个或更少的主要衍射光环。在此类别中，形式B是“玻璃状”材料。

CDDO-Me的形式A和形式B易于从该化合物的各种溶液制备。例如，形式B可以通过在MTBE、THF、甲苯或乙酸乙酯中快速蒸发或缓慢蒸发来制备。形式A可以以几种方式制备，包括通过快速蒸发、缓慢蒸发或缓慢冷却CDDO-Me在乙醇或甲醇中的溶液。CDDO-Me在丙酮中的制备可以使用快速蒸发产生形式A，或使用缓慢蒸发产生形式B。

可以一起使用各种表征手段来互相区分CDDO-Me的形式A和形式B以及与其他形式的CDDO-Me区分。适用于此目的的技术的示例是固态核磁共振(NMR)、X射线粉末衍射(比较图1A和B与图1C)、X射线晶体学、差示扫描量热法(DSC)、动态蒸汽吸附/解吸(DVS)、卡尔费休分析(KF)、热台显微镜法、调制差示筛分量热法、FT-IR和拉曼光谱。特别地，XRPD和DSC数据的分析可以区分CDDO-Me的形式A、形式B和半苯甲酸盐(hemibenzenate)形式。参见美国专利申请公开2009/0048204，其通过引用整体并入本文。

关于CDDO-Me的多晶形式的其他细节描述于美国专利申请公开2009/0048204、PCT公开WO2009/023232和PCT公开WO2010/093944中，它们均通过引用整体并入本文。

本文公开的化合物的非限制性具体制剂包括CDDO-Me聚合物分散体。参见，例如，PCT公开WO2010/093944，其通过引用整体并入本文。其中报道的一些制剂表现出比微粉化形式A或纳米晶形式A制剂更高的生物利用度。另外，相对于微粉化的形式B制剂，基于聚合物分散体的制剂表现出口服生物利用度的进一步惊人的改善。例如，甲基丙烯酸共聚物，C型和HPMC-P制剂在受试猴中显示出最大的生物利用度。

用于本发明方法的化合物也可以前药形式存在。由于前药增强了药物的许多期望品质，例如溶解性、生物利用度、制造等，如果需要，本发明的一些方法中使用的化合物可以以前药形式递送。因此，本发明考虑了本发明化合物的前药以及递送前药的方法。用于本发明的化合物的前药可以按以下方式通过修饰化合物中存在的官能团来制备，该修饰在常规操作中或在体内裂解成母体化合物。因此，前药包括，例如，本文所述的化合物，其中羟基、氨基或羧基与任何基团键合，当向受试者或患者施用前药时，其分别裂解形成羟基、氨基或羧酸。

应该认识到，形成本发明任何盐的一部分的特定阴离子或阳离子并不重要，只要该盐作为一个整体是药理学上可接受的即可。药学上可接受的盐及其制备和使用方法的实例在通过引用并入本文的《药用盐手册：性质和用途(Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties，and Use)》(2002)中给出。

在一些实施例中，本发明所述方法中使用的化合物具有以下优点：它们可以比本领域已知的化合物更有效，毒性更小，更长效，更强效，产生更少的副作用，更容易吸收，和/或具有更好的药代动力学类型(例如，更高的口服生物利用度和/或更低的清除率)，和/或具有其它有用的药理学、物理或化学性质，无论是否用于在本文或其他方面所述的适应症。

III.药物制剂和施用途径

考虑到药物的毒性(如果有的话)，将本发明化合物施用于患者将遵循药物施用的一般方案。预计将根据需要重复治疗周期。

本发明化合物可以通过多种方法施用，例如口服或注射(例如皮下、静脉内、腹膜内等)。取决于施用途径，活性化合物可以用一种材料包衣，以保护化合物免受酸和其它可能使化合物失活的天然条件的作用。它们还可以通过疾病或伤口部位的连续灌注/输注来施用。制剂的具体实例，包括显示改善的口服生物利用度的CDDO-Me的基于聚合物的分散体，在美国专利申请公开号2009/0048204中提供，其通过引用整体并入本文。本领域技术人员将认识到，可以使用其他制造方法来制备具有相同性质和效用的本发明的分散体(参见Repka等人，2002和其中引用的参考文献)。这类替代方法包括但不限于溶剂蒸发、挤出如热熔挤出、和其他技术。

为了通过不同于肠胃外施用的方式施用活性化合物，可能需要用防止其失活的材料包被化合物或与所述材料共同施用化合物。例如，活性化合物可以在合适的载体(例如脂质体或稀释剂)中施用于患者。药学上可接受的稀释剂包括盐水和水性缓冲溶液。脂质体包括水包油包水CGF乳剂以及常规脂质体。

治疗化合物还可以经肠胃外、腹膜内、脊柱内或脑内施用。分散体可以在例如甘油、液体聚乙二醇、其混合物中和油中制备。在通常的储存和使用条件下，这些制剂可含有防腐剂以防止微生物的生长。

适于注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(如果是水溶性的话)或分散体和用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，组合物必须是无菌的并且必须是流动的且达到易于注射的程度。它必须在制造和储存条件下稳定，并且其存储必须防止微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其合适的混合物、以及植物油。例如，通过使用诸如卵磷脂的包衣，通过在分散体的情况下保持所需的粒度和通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫汞撒等，可以防止微生物的作用。在许多情况下，优选在组合物中包含等渗剂，例如糖、氯化钠或多元醇如甘露醇和山梨糖醇。通过在组合物中包括延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝或明胶，可以实现可注射组合物的延长吸收。

无菌可注射溶液可以通过将治疗化合物以所需的量掺入适当的溶剂中，根据需要，所述溶剂包含与上面列举的成分中的一种或组合，然后过滤灭菌来制备。通常，通过将治疗化合物掺入无菌载体中来制备分散体，所述无菌载体含有基础分散介质和来自上面列举的那些的所需其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥，其产生活性成分(即治疗化合物)加上来自其先前无菌过滤溶液的任何其他所需成分的粉末。

治疗化合物可以经口服施用，例如，用惰性稀释剂或可同化的食用载体口服施用。治疗化合物和其他成分也可以包封在硬壳或软壳明胶胶囊中，压制成片剂，或直接掺入受试者或患者的饮食中。对于口服治疗施用，治疗化合物可以与赋形剂混合并以可摄入的片剂、口含片、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、薄片等形式使用。当然，治疗化合物在组合物和制剂中的百分比可以变化。在这类治疗上有用的组合物中治疗化合物的量是使得可以获得合适的剂量的量。

以剂量单位形式配制肠胃外组合物以便于施用和剂量均匀是尤其有利的。如本文所用的剂量单位形式是指适合作为待治疗的受试者或患者的单位剂量的物理上离散的单位；每个单位含有经计算可产生与所需药物载体相关的所需治疗效果的，预定量的治疗化合物。本发明的剂量单位形式的说明由(a)治疗化合物的独特特征和要实现的特定治疗效果和(b)混合这种用于治疗患者中所选病况的治疗化合物的技术中固有的局限性决定并且直接依赖于(a)和(b)。

治疗化合物也可局部施用于皮肤、眼睛或粘膜。或者，如果需要局部递送至肺，则可以通过以干粉或气溶胶制剂形式吸入来施用治疗化合物。

治疗化合物可以配制在生物相容性基质中，用于药物洗脱支架。

在一些实施例中，治疗化合物的有效剂量范围可以从动物研究中针对各种不同动物确定的有效剂量推算。通常，可以根据下式计算人当量剂量(HED)(mg/kg)(参见，例如，Reagan-Shaw等人，《美国实验生物学会联合会会志(FASEB J.)》,22(3):659-661,2008，其通过引用并入本文)：

HED(mg/kg)＝动物剂量(mg/kg)×(动物K_m/人K_m)

在转化中使用K_m因子产生更准确的HED值，该K_m因子基于体表面积(BSA)而不是仅基于体重。人和各种动物的K_m值是众所周知的。例如，平均60kg的人(BSA为1.6m²)的K_m为37，而20kg的儿童(BSA 0.8m²)的K_m为25。一些相关动物模型的K_m也是众所周知的，包括：小鼠K_m为3(规定体重为0.02kg，BSA为0.007)；仓鼠K_m为5(规定体重为0.08kg，BSA为0.02)；大鼠K_m为6(规定体重为0.15kg，BSA为0.025)，以及猴K_m为12(规定体重为3kg，BSA为0.24)。

治疗组合物的精确量取决于从业者的判断并且是每个个体特有的。尽管如此，计算的HED剂量提供了一般指导。影响剂量的其他因素包括患者的身体和临床状态、施用途径、治疗的预期目标以及特定治疗制剂的效力、稳定性和毒性。

向受试者或患者施用的本发明化合物或包含本发明化合物的组合物的实际剂量可以通过物理和生理因素如年龄、性别、体重、病情严重程度，所治疗疾病的类型，既往或同时的治疗干预、受试者或患者的原发症以及施用途径来确定。这些因素可由技术人员确定。负责施用的从业者通常将确定组合物中活性成分的浓度和个体受试者或患者的适当剂量。如果出现任何并发症，可由个体医生调整剂量。

在一些实施例中，药物有效量是约0.1mg至约500mg化合物的日剂量。在一些变型中，日剂量为约1mg至约300mg化合物。在一些变型中，日剂量为约10mg至约200mg化合物。在一些变型中，日剂量为约25mg化合物。在其他变型中，日剂量为约75mg化合物。在又其他变型中，日剂量为约150mg化合物。在进一步的变型中，日剂量为约0.1mg至约30mg化合物。在一些变型中，日剂量为约0.5mg至约20mg化合物。在一些变型中，日剂量为约1mg至约15mg化合物。在一些变型中，日剂量为约1mg至约10mg化合物。在一些变型中，日剂量为约1mg至约5mg化合物。

在一些实施例中，药物有效量是每千克体重0.01-25mg化合物的日剂量。

在一些变型中，日剂量为每千克体重0.05-20mg化合物。在一些变型中，日剂量为每千克体重0.1-10mg化合物。在一些变型中，日剂量为每千克体重0.1-5mg化合物。在一些变型中，日剂量为每千克体重0.1-2.5mg化合物。

在一些实施例中，药物有效量是每千克体重0.1-1000mg化合物的日剂量。在一些变型中，日剂量为每千克体重0.15-20mg化合物。在一些变型中，日剂量为每千克体重0.20-10mg化合物。在一些变型中，日剂量为每千克体重0.40-3mg化合物。在一些变型中，日剂量为每千克体重0.50-9mg化合物。在一些变型中，日剂量为每千克体重0.60-8mg化合物。在一些变型中，日剂量为每千克体重0.70-7mg化合物。在一些变型中，日剂量为每千克体重0.80-6mg化合物。在一些变型中，日剂量为每千克体重0.90-5mg化合物。在一些变型中，日剂量为每千克体重约1mg至约5mg化合物。

有效量通常在约0.001mg/kg至约1,000mg/kg、约0.01mg/kg至约750mg/kg、约0.1mg/kg至约500mg/kg、约0.2mg/kg至约250mg/kg、约0.3mg/kg至约150mg/kg、约0.3mg/kg至约100mg/kg、约0.4mg/kg至约75mg/kg、约0.5mg/kg至约50mg/kg、约0.6mg/kg至约30mg/kg、约0.7mg/kg至约25mg/kg、约0.8mg/kg至约15mg/kg、约0.9mg/kg至约10mg/kg、约1mg/kg至约5mg/kg、约100mg/kg至约500mg/kg、约1.0mg/kg至约250mg/kg或约10.0mg/kg至约150mg/kg之间变化，每天施用一个或多个剂量，持续一天或几天(当然，取决于施用方式和上面讨论的因素)。其他合适的剂量范围包括每天1mg至10,000mg、每天100mg至10,000mg、每天500mg至10,000mg、以及每天500mg至1,000mg。在一些特定实施例中，所述量小于每天10,000mg，范围例如为每天750mg至9,000mg。

有效量可小于1mg/kg/天、小于500mg/kg/天、小于250mg/kg/天、小于100mg/kg/天、小于50mg/kg/天、小于25mg/kg/天、小于10mg/kg/天或小于5mg/kg/天。或者可以在1mg/kg/天至200mg/kg/天的范围内。例如，关于阿尔波特综合征患者的治疗，与未治疗的受试者或患者相比，单位剂量可以是使尿蛋白浓度降低至少40％的量。在另一个实施例中，单位剂量是将尿蛋白浓度降低至健康受试者或患者的尿蛋白水平的±10％以内的水平的量。

在其他非限制性实例中，剂量还可包含每次施用约1μg/kg/体重、约5μg/kg/体重、约10μg/kg/体重、约50μg/kg/体重、约100μg/kg/体重、约200μg/kg/体重、约350μg/kg/体重、约500μg/kg/体重、约1mg/kg/体重、约5mg/kg/体重、约10mg/kg/体重、约50mg/kg/体重、约100mg/kg/体重、约200mg/kg/体重、约350mg/kg/体重、约500mg/kg/体重至约1000mg/kg/体重或更多，以及其中可导出的任何范围。在本文所列数字的可导出范围的非限制性实例中，基于上述数字，可以施用约1mg/kg/体重至约5mg/kg/体重的范围、约5mg/kg/体重至约100mg/kg/体重的范围、约5μg/kg/体重至约500mg/kg/体重的范围等。

在某些实施例中，本发明的药物组合物可包含，例如，至少约0.1％的本发明化合物。在其他实施例中，本发明化合物可占单位重量的约2％至约75％之间，或约25％至约60％之间，以及例如其中可导出的任何范围。

考虑单剂量或多剂量的药剂。本领域普通技术人员仅使用常规实验就可确定递送多剂量的所需时间间隔。例如，对受试者或患者可以每天以大约12小时的间隔施用两个剂量。在一些实施例中，所述药剂每天施用一次。

可以按例行时间表施用药剂。如本文所用，例行时间表是指预定的指定时间段。例行时间表可以包括相同的时间段或者长度不同的时间段，只要时间表是预定的。例如，例行时间表可包括每天两次、每天、每两天、每三天、每四天、每五天、每六天、每周、每月或按任何设定天数或其间的周数施用。或者，预定的例行时间表可包括第一周每天两次施用，然后几个月每天施用，等等。在其他实施例中，本发明规定药剂可以口服并且其时机取决于或不取决于食物摄入量。因此，例如，可以每天早晨和/或每天晚上服用药剂，不管受试者或患者已经吃饭还是将要吃饭。

非限制性的具体制剂包括CDDO-Me聚合物分散体(参见2008年8月13日提交的美国专利申请公开号2009/0048204，其通过引用并入本文)。其中报道的一些制剂表现出比微粉化形式A或纳米晶形式A制剂更高的生物利用度。另外，相对于微粉化的形式B制剂，基于聚合物分散体的制剂表现出口服生物利用度的进一步惊人的改善。例如，甲基丙烯酸共聚物，C型和HPMC-P制剂在受试猴中显示出最大的生物利用度。

IV.组合疗法

除了用作单一疗法之外，本发明的化合物还可用于组合疗法。可以使用包含两种药剂的单一组合物或药理学制剂或同时施用的两种不同的组合物或制剂实现有效的组合疗法，其中一种组合物包含本发明的化合物，另一种包括第二种药剂。或者，疗法可以在其他药剂治疗之前或之后，间隔为数分钟至数月的范围。

可以使用各种组合，如当本发明的化合物是“A”且“B”代表第二药剂时，其非限制性实例描述如下：

A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B

B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A

B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A

预期其他治疗剂可以与本发明的治疗联合使用。在一些实施例中，本发明考虑使用一种或多种其他疗法与其中的方法中描述的化合物联合治疗阿尔波特综合征。这些疗法包括使用血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARB)或醛固酮拮抗剂。ACE抑制剂的一些非限制性实例包括雷米普利、依那普利、赖诺普利、贝那普利、福辛普利、喹那普利、西拉普利、培哚普利(perinopril)或群多普利。类似地，血管紧张素受体阻断剂的一些非限制性实例包括氯沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、缬沙坦或依普沙坦(epresartan)。醛固酮拮抗剂的非限制性实例是螺内酯。

V.诊断测试

A.B型尿钠肽(BNP)水平的测量

B型尿钠肽(BNP)是一种32-氨基酸的神经激素，其在心室心肌中合成并响应于心室扩张和压力超负荷而释放到循环中。BNP的功能包括尿钠排泄、血管舒张、肾素-血管紧张素-醛固酮轴的抑制以及交感神经活动的抑制。在患有充血性心力衰竭(CHF)的患者中BNP血浆浓度升高，并且与左心室功能障碍的程度和CHF症状的严重程度成比例地增加。

本领域技术人员熟知许多方法和装置用于测量患者样本(包括血清和血浆)中的BNP水平。关于多肽，如BNP，经常使用免疫测定装置和方法。参见例如美国专利6,143,576；6,113,855；6,019,944；5,985,579；5,947,124；5,939,272；5,922,615；5,885,527；5,851,776；5,824,799；5,679,526；5,525,524和5,480,792。这些装置和方法可以利用各种夹心式、竞争或非竞争性测定形式的标记分子，以产生与感兴趣分析物的存在或量相关的信号。另外，可以采用某些方法和装置，如生物传感器和光学免疫测定来确定分析物的存在或量，而不需要标记的分子。参见例如美国专利5,631,170和5,955,377。在一个特定实例中，B型尿钠肽(BNP)水平可以通过以下方法测定：蛋白质免疫测定，如美国专利公开2011/0201130中所述，其通过引用整体并入本文。此外，存在许多可在市场上买到的方法(例如，Rawlins等人，2005，其通过引用整体并入本文)。

B.白蛋白/肌酐比(ACR)的测量

通常，蛋白尿通过简单的试纸测试来诊断。传统上，通过在24小时尿液收集测试中测量蛋白质的总量来量化试纸蛋白质测试。

或者，可以将尿液中蛋白质的浓度与点尿液样品中的肌酐水平进行比较。这被称为蛋白质/肌酐比(PCR)。英国慢性肾病指南(2005；其通过引用整体并入本文)指出PCR是比24小时尿蛋白测量更好的测试。蛋白尿被定义为蛋白质/肌酐比大于45mg/mmol(相当于白蛋白/肌酐比大于30mg/mmol或大约300mg/g，由3+的试纸蛋白尿定义)，对于大于100mg/mmol的PCR而言是极高蛋白尿水平。

不应将蛋白质试纸测量结果与微量白蛋白尿测试检测到的蛋白质量相混淆，微量白蛋白尿以mg/天表示尿液中蛋白质的值，而尿液蛋白质试纸值以mg/dL表示蛋白质的值。也就是说，基础水平的蛋白尿可以低于30mg/天发生，这被认为是非病理性的。30-300mg/天之间的值被称为微量白蛋白尿，其被认为是病理性的。微量白蛋白的尿蛋白实验室值>30mg/天对应于尿液试纸蛋白质测定的“痕量”至“1+”范围内的检测水平。因此，尿液试纸测定中检测到的任何蛋白质的阳性指示都不需要进行尿微量白蛋白测试，因为已经超过了微量白蛋白尿的上限。

C.肾小球滤过率估计值(eGFR)的测量

已经设计了许多公式以基于血清肌酐水平估计GFR值。用于估计肌酐清除率(eC_Cr)的常用替代标志物是Cockcroft-Gault(CG)公式，其又估计GFR，以mL/min计。它采用血清肌酐测量结果和患者体重来预测肌酐清除率。最初公开的公式是：

该公式要求以千克为单位测量体重，以mg/dL为单位测量肌酐，与美国标准一致。如果患者是女性，则将得到的值乘以常数0.85。该公式是可用的，因为计算简单并且通常可以在不借助计算器的情况下进行。

当以μmol/L测量血清肌酐时，则：

其中常数为男性1.23，女性1.04。

Cockcroft和Gault方程的一个有趣特征是它显示了C_Cr的估计如何依赖于年龄。年龄项为(140-年龄)。这意味着，对于相同水平的血清肌酐，20岁的人(140-20＝120)的肌酐清除率是80岁(140-80＝60)的两倍。CG方程假设女性的肌酐清除率在相同血清肌酐水平下比男性低15％。

或者，可以使用肾病饮食改良(MDRD)公式计算eGFR值。该4变量公式如下：

eGFR＝175×标准化血清肌酐^-1.154×年龄^-0.203×C

其中如果患者为黑人男性，则C为1.212，如果患者为黑人女性，则C为0.899，并且如果患者为非黑人女性，则C为0.742。血清肌酐值基于IDMS可追踪的肌酐测定值(见下文)。

慢性肾病被定义为GFR小于60mL/min/1.73m²，存在三个月或更长时间。

D.血清肌酐水平的测量

血清肌酐测试测量血液中肌酐的水平并提供肾小球滤过率估计值。BEACON和BEAM试验中的血清肌酐值基于同位素稀释质谱(IDMS)可追踪的肌酐测定。其他常用的肌酐测定方法包括(1)碱性苦味酸盐法(例如，Jaffe法[经典]和补偿[改良]Jaffe法)、(2)酶法、(3)高效液相色谱法、(4)气相色谱法和(5)液相色谱法。IDMS法被广泛认为是最准确的测定(Peake和Whiting，2006，其通过引用整体并入本文)。

VI.定义

当在化学基团的背景中使用时：“氢”表示-H；“羟基”表示-OH；“氧代”表示＝O；“羰基”表示-C(＝O)-；“羧基”表示-C(＝O)OH(也写为-COOH或-CO₂H)；“卤素”独立地表示-F、-Cl、-Br或-I；“氨基”表示-NH₂；“羟基氨基”表示-NHOH；“硝基”表示-NO₂；亚氨基表示＝NH；“氰基”表示-CN；“异氰酸酯”表示-N＝C＝O；“叠氮基”表示-N₃；在单价的背景中，“磷酸酯”表示-OP(O)(OH)₂或其去质子化形式；在二价的背景中，“磷酸酯”表示-OP(O)(OH)O-或其去质子化形式；“巯基”表示-SH；并且“硫代”表示＝S；“磺酰基”表示-S(O)₂-；并且“亚磺酰基”表示-S(O)-。

在化学式的背景中，符号“-”表示单键，“＝”表示双键，并且“≡”表示三键。符号“----”表示任选键，如果存在，则为单键或双键。符号表示单键或双键。因此，上式涵盖例如并且应理解，没有一个这样的环原子形成多于一个双键的一部分。此外，应注意，当连接一个或两个立体原子时，共价键符号“-”不表示任何优选的立体化学。相反，它涵盖所有立体异构体及其混合物。当垂直穿过键绘制(例如，对于甲基的)时，符号表示该基团的附着点。应注意，通常仅对较大基团以该方式识别附着点，以帮助读者明确地识别附着点。符号表示单键，其中附接到楔形粗端的基团是“离开页面”。符号表示单键，其中附接到楔形粗端的基团表示“进入页面”。符号表示单键，其中双键周围的几何形状(例如，E或Z)是不确定的。因此，两种选择以及它们的组合都是预期的。本申请中所示结构原子上的任何未定义的化合价隐含地表示与该原子键合的氢原子。碳原子上的粗点表示附接在该碳上的氢的取向在纸面之外。

当变量在环系统上被描述为“浮动基团”时，例如，下式中的基团“R”：

则该变量可以替换附接到任何环原子上的任何氢原子，包括描绘的、隐含的或明确定义的氢，只要形成稳定的结构即可。当变量在稠环系统上被描述为“浮动基团”时，例如，下式中的基团“R”：

则除非另有说明，否则该变量可以替换附接到任一稠合环的任一环原子上的任何氢。可替换的氢包括描绘的氢(例如，上式中与氮附接的氢)、隐含的氢(例如，上式的氢，未示出但被理解为存在)、明确定义的氢，以及任选的氢，其存在取决于环原子的特性(例如，当X等于-CH-时，与X基团附接的氢)，只要形成稳定的结构即可。在所示的实例中，R可以位于稠环系统的5元环或6元环上。在上面的公式中，紧跟在括号中的R后面的下标字母“y”表示数字变量。除非另有说明，否则该变量可以是0、1、2或任何大于2的整数，仅受环或环系统的可替换氢原子的最大数量限制。

对于化学基团和化合物类别，该基团或类别中的碳原子数如下所示：“Cn”定义该基团/类别中碳原子的确切数目(n)。“C≤n”定义可以在基团/类别中的碳原子的最大数量(n)，所讨论的基团/类别的最小数量应尽可能小。例如，应理解“烷基_(C≤8)”，“环烷二基_(C≤8)”，“杂芳基_(C≤8)”和“酰基_(C≤8)”中的最小碳原子数是一，基团“烯基_(C≤8)”，“炔基_(C≤8)”和“杂环烷基_(C≤8)”中的最小碳原子数是二，基团“环烷基_(C≤8)”中的最小碳原子数是三，基团“芳基_(C≤8)”和“芳烃二基_(C≤8)”中的最小碳原子数是六。“Cn-n′”定义了基团中碳原子的最小(n)和最大数量(n')两者。因此，“烷基_(C2-10)”表示具有2至10个碳原子的那些烷基基团。这些碳数指示符可以在其修饰的化学基团或类别之前或之后，并且可以包括或不包括在括号中，而不表示含义的任何变化。因此，术语“C5烯烃”、“C5-烯烃”、“烯烃_(C5)”和“烯烃_C5”都是同义词。当本文定义的任何化学基团或化合物类别被术语“取代的”修饰时，不计算替换氢原子的部分中的任何碳原子。因此，具有总共七个碳原子的甲氧基己基是取代的烷基_(C1-6)的实例。除非另有说明，否则在没有碳原子限制的权利要求组中列出的任何化学基团或化合物类别具有小于或等于十二的碳原子限制。

当用于修饰化合物或化学基团时，术语“饱和的”是指化合物或化学基团不具有碳-碳双键且不具有碳-碳三键，除了如下所述的情况。当该术语用于修饰原子时，是指原子不是任何双键或三键的一部分。在取代形式的饱和基团的情况下，可以存在一个或多个碳氧双键或碳氮双键。并且当存在这种键时，不排除可能作为酮-烯醇互变异构或亚胺/烯胺互变异构的一部分出现的碳-碳双键。当术语“饱和的”用于修饰物质的溶液时，是指不再有可以溶解于该溶液中的该物质。

当在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“脂族”表示如此修饰的化合物或化学基团是无环的或环状的、非芳族的烃化合物或基团。在脂族化合物/基团中，碳原子可以以直链、支链或非芳族环(脂环)连接在一起。脂族化合物/基团可以是饱和的，其通过单个碳-碳键(烷烃/烷基)连接，或是不饱和的，具有一个或多个碳-碳双键(烯烃/烯基)或具有一个或多个碳-碳三键(炔烃/炔基)。

当用于修饰化合物或化学基团时，术语“芳族”是指在完全共轭的环状π系统中具有4n+2个电子的平面不饱和原子环。

当在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“烷基”是指以碳原子作为附着点的单价饱和脂族基团，其具有直链或支链非环状结构，没有除碳和氢以外的原子。基团-CH₃(Me)、-CH₂CH₃(Et)、-CH₂CH₂CH₃(n-Pr或丙基)、-CH(CH₃)₂(i-Pr、ⁱPr或异丙基)、-CH₂CH₂CH₂CH₃(n-Bu)、-CH(CH₃)CH₂CH₃(仲丁基)、-CH₂CH(CH₃)₂(异丁基)、-C(CH₃)₃(叔丁基、t-丁基、t-Bu或^tBu)和-CH₂C(CH₃)₃(新戊基)是烷基基团的非限制性实例。当在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“烷二基”是指以一个或两个饱和碳原子作为附着点的二价饱和脂族基团，其具有直链或支链非环状结构，无碳-碳双键或三键，并且没有除碳和氢以外的原子。基团-CH₂-(亚甲基)、-CH₂CH₂-、-CH₂C(CH₃)₂CH₂-和-CH₂CH₂CH₂-是烷二基基团的非限制性实例。当在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“烷叉基”是指二价基团＝CRR′，其中R和R'独立地为氢或烷基。烷叉基基团的非限制性实例包括：＝CH₂、＝CH(CH₂CH₃)和＝C(CH₃)₂。“烷烃”是指具有式H-R的化合物类别，其中R是烷基，该术语如上所定义。当在有“取代的”修饰语的情况下使用这些术语中的任一个时，一个或多个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂替换。下列基团是取代的烷基基团的非限制性实例：-CH₂OH、-CH₂Cl、-CF₃、-CH₂CN、-CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)OCH₃、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂C(O)CH₃、-CH₂OCH₃、-CH₂OC(O)CH₃、-CH₂NH₂、-CH₂N(CH₃)₂和-CH₂CH₂Cl。术语“卤代烷基”是取代烷基的子集，其中氢原子替换仅限于卤素(即-F、-Cl、-Br或-I)使得除碳、氢和卤素之外不存在其他原子。基团-CH₂Cl是卤代烷基的非限制性实例。术语“氟烷基”是取代的烷基的子集，其中氢原子替换限于氟，使得除碳、氢和氟之外不存在其他原子。基团-CH₂F、-CF₃和-CH₂CF₃是氟烷基基团的非限制性实例。

当在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“环烷基”是指以碳原子作为附着点的单价饱和脂族基团，所述碳原子形成一个或多个非芳族环结构的一部分，其没有碳-碳双键或三键，没有除碳和氢以外的原子。非限制性实例包括：-CH(CH₂)₂(环丙基)、环丁基、环戊基或环己基(Cy)。如本文所用，该术语不排除存在与非芳族环结构的碳原子附接的一个或多个烷基基团(允许碳数限制)。当在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“环烷二基”是指以两个碳原子作为附着点的二价饱和脂族基团，其没有碳-碳双键或三键，并且没有除碳和氢以外的原子。基团是环烷二基基团的非限制性实例。“环烷”是指具有式H-R的化合物，其中R是环烷基，该术语如上所定义。当在有“取代的”修饰语的情况下使用这些术语中的任一个时，一个或多个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂替换。

当在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“烯基”是指以碳原子作为附着点的单价不饱和脂族基团，其具有直链或支链的无环结构，至少一个非芳族碳-碳双键，无碳-碳三键，并且没有除碳和氢以外的原子。非限制性实例包括：-CH＝CH₂(乙烯基)、-CH＝CHCH₃、-CH＝CHCH₂CH₃、-CH₂CH＝CH₂(烯丙基)、-CH₂CH＝CHCH₃和-CH＝CHCH＝CH₂。当在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“烯二基”是指以两个碳原子作为附着点的二价不饱和脂族基团，其具有直链或支链，直链或支链非环状结构，至少一个非芳族碳-碳双键，无碳-碳三键，并且没有除碳和氢以外的原子。基团-CH＝CH-、-CH＝C(CH₃)CH₂-、-CH＝CHCH₂-和-CH₂CH＝CHCH₂-是烯二基基团的非限制性实例。应注意，虽然烯二基基团是脂族的，但一旦连接在两端，该基团不排除形成芳族结构的一部分。术语“烯烃(alkene)”和“烯烃(olefin)”是同义词，并且是指具有式H-R的化合物类别，其中R是烯基，该术语如上所定义。类似地，术语“末端烯烃”和“α-烯烃”是同义词并且是指仅具有一个碳-碳双键的烯烃，其中该键是分子一端的乙烯基的一部分。当在有“取代的”修饰语的情况下使用这些术语中的任一个时，一个或多个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂替换。基团-CH＝CHF、-CH＝CHCl和-CH＝CHBr是取代的烯基基团的非限制性实例。

当在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“炔基”是指以碳原子作为附着点的单价不饱和脂族基团，其具有直链或支链非环状结构，至少一个碳-碳三键，并且没有除碳和氢以外的原子。如本文所用，术语炔基不排除存在一个或多个非芳族碳-碳双键。基团-C≡CH、-C≡CCH₃和-CH₂C≡CCH₃是炔基基团的非限制性实例。“炔烃”是指具有式H-R的化合物类别，其中R是炔基。当在有“取代的”修饰语的情况下使用这些术语中的任一个时，一个或多个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂替换。

当在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“芳基”是指以芳族碳原子作为附着点的单价不饱和芳族基团，所述碳原子形成一个或多个芳族环结构的一部分，每个环结构具有六个都是碳的环原子，并且其中该基团不包括除碳和氢以外的原子。如果存在多于一个环，则环可以是稠合的或未稠合的。未稠合的环与共价键连接。如本文所用，术语芳基不排除存在与第一芳族环或存在的任何另外的芳族环附接的一个或多个烷基(允许碳数限制)。芳基的非限制性实例包括苯基(Ph)、甲基苯基、(二甲基)苯基、-C₆H₄CH₂CH₃(乙基苯基)、萘基和衍生自联苯的单价基团(例如4-苯基苯基)。当在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“芳烃二基”是指以两个芳族碳原子作为附着点的二价芳族基团，所述碳原子形成一个或多个六元芳族环结构的一部分，每个环结构具有六个都是碳的环原子，并且其中二价基团不包括除碳和氢以外的原子。如本文所用，术语芳烃二基不排除存在与第一芳族环或存在的任何另外的芳族环附接的一个或多个烷基(允许碳数限制)。如果存在多于一个环，则环可以是稠合的或未稠合的。未稠合的环与共价键连接。芳烃二基的非限制性实例包括：

“芳烃”是指具有式H-R的化合物类别，其中R是芳基，该术语如上所定义。苯和甲苯是芳烃的非限制性实例。当在有“取代的”修饰语的情况下使用这些术语中的任一个时，一个或多个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂替换。

当在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“芳烷基”是指单价基团-烷二基-芳基，其中术语烷二基和芳基各自以与上文提供的定义一致的方式使用。非限制性实例是：苯基甲基(苄基，Bn)和2-苯基-乙基。当在有“取代的”修饰语的情况下使用术语芳烷基时，来自烷二基和/或芳基基团的一个或多个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂替换。取代的芳烷基的非限制性实例是：(3-氯苯基)-甲基和2-氯-2-苯基-乙-1-基。

当在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“杂芳基”是指以芳族碳原子或氮原子作为附着点的单价芳族基团，所述碳原子或氮原子形成一个或多个芳族环结构的一部分，每个环结构具有三至八个环原子，其中至少一个环原子是氮、氧或硫，并且其中杂芳基不包括除碳、氢、芳族氮、芳族氧和芳族硫以外的原子。如果存在多于一个环，则环可以是稠合的或未稠合的。未稠合的环与共价键连接。如本文所用，术语杂芳基不排除存在与芳族环或芳族环系统附接的一个或多个烷基或芳基基团(允许碳数限制)。杂芳基基团的非限制性实例包括呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲唑基(Im)、异噁唑基、甲基吡啶基、噁唑基、苯基吡啶基、吡啶基(pyridinyl)(吡啶基(pyridyl))、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、喹唑基、喹喔啉基、三嗪基、四唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基。术语“N-杂芳基”是指以氮原子作为附着点的杂芳基基团。“杂芳烃”是指具有式H-R的化合物类别，其中R是杂芳基。吡啶和喹啉是杂芳烃的非限制性实例。当在有“取代的”修饰语的情况下使用这些术语时，一个或多个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂替换。

当在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“杂环烷基”是指以碳原子或氮原子作为附着点的单价非芳族基团，所述碳原子或氮原子形成一个或多个非芳族环结构的一部分，每个环结构具有三至八个环原子，其中至少一个环原子是氮、氧或硫，并且其中杂环烷基基团不包括除碳、氢、氮、氧和硫以外的原子。如果存在多于一个环，则环可以是稠合的或未稠合的。如本文所用，该术语不排除存在与环或环系统附接的一个或多个烷基基团(允许碳数限制)。此外，该术语不排除在环或环系统中存在一个或多个双键，条件是所得的基团保持非芳族。杂环烷基基团的非限制性实例包括氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、氧杂环丙烷基和氧杂环丁烷基。术语“N-杂环烷基”是指以氮原子作为附着点的杂环烷基基团。N-吡咯烷基是这种基团的一个实例。当在有“取代的”修饰语的情况下使用这些术语时，一个或多个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂替换。

当在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“酰基”是指基团-C(O)R，其中R是氢、烷基、环烷基或芳基，这些术语如上所定义。基团-CHO,、-C(O)CH₃(乙酰基，Ac)、-C(O)CH₂CH₃、-C(O)CH(CH₃)₂、-C(O)CH(CH₂)₂、-C(O)C₆H₅和-C(O)C₆H₄CH₃是酰基基团的非限制性实例。“硫代酰基”以类似的方式定义，但基团-C(O)R的氧原子已被硫原子替换，-C(S)R。术语“醛”对应于与-CHO基团附接的如上定义的烷基基团。当在有“取代的”修饰语的情况下使用这些术语中的任一个时，一个或多个氢原子(包括直接与羰基或硫代羰基基团的碳原子附接的氢原子，如果有的话)独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂替换。基团-C(O)CH₂CF₃、-CO₂H(羧基)、-CO₂CH₃(甲基羧基)、-CO₂CH₂CH₃、-C(O)NH₂(氨基甲酰基)和-CON(CH₃)₂是取代的酰基基团的非限制性实例。

当在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“烷氧基”是指基团-OR，其中R是烷基，该术语如上所定义。非限制性实例包括：-OCH₃(甲氧基)、-OCH₂CH₃(乙氧基)、-OCH₂CH₂CH₃、-OCH(CH₃)₂(异丙氧基)或-OC(CH₃)₃(叔丁氧基)。当在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“环烷氧基”、“烯氧基”、“炔氧基”、“芳氧基”、“芳烷氧基”、“杂芳氧基”、“杂环烷氧基”和“酰氧基”是指被定义为-OR的基团，其中R分别是环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基和酰基。当在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“烷基硫基”和“酰基硫基”是指基团-SR，其中R分别是烷基和酰基。术语“醇”对应于如上定义的烷烃，其中至少一个氢原子已被羟基基团替换。术语“醚”对应于如上定义的烷烃，其中至少一个氢原子已被烷氧基基团替换。当在有“取代的”修饰语的情况下使用这些术语中的任一个时，一个或多个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂替换。

当在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“烷基氨基”是指基团-NHR，其中R是烷基，该术语如上所定义。非限制性实例包括：-NHCH₃和-NHCH₂CH₃。当在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“二烷基氨基”是指基团-NRR'，其中R和R'可以是相同或不同的烷基基团。二烷基氨基的非限制性实例包括：-N(CH₃)₂和-N(CH₃)(CH₂CH₃)。当在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“环烷基氨基”、“烯基氨基”、“炔基氨基”、“芳基氨基”、“芳烷基氨基”、“杂芳基氨基”、“杂环烷基氨基”、“烷氧基氨基”、“烷基磺酰基氨基”或“环烷基磺酰基氨基”是指被定义为-NHR的基团，其中R分别是环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环烷基、烷氧基、烷基磺酰基和环烷基磺酰基。芳基氨基基团的非限制性实例是-NHC₆H₅。当在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“酰胺基”(酰基氨基)是指基团-NHR，其中R是酰基，该术语如上所定义。酰胺基基团的非限制性实例是-NHC(O)CH₃。当在有“取代的”修饰语的情况下使用这些术语中的任一个时，与碳原子附接的一个或多个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂替换。基团-NHC(O)OCH₃和-NHC(O)NHCH₃是取代的酰胺基基团的非限制性实例。

当在没有“取代的”修饰语的情况下使用时，术语“烷基磺酰基”和“烷基亚磺酰基”分别是指基团-S(O)₂R和-S(O)R，其中R是烷基，该术语如上所定义。。术语“环烷基磺酰基”、“烯基磺酰基”、“炔基磺酰基”、“芳基磺酰基”、“芳烷基磺酰基”、“杂芳基磺酰基”和“杂环烷基磺酰基”以类似的方式定义。当在有“取代的”修饰语的情况下使用这些术语中的任一个时，一个或多个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-NHCH₃、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、-C(O)N(CH₃)₂、-OC(O)CH₃、-NHC(O)CH₃、-S(O)₂OH或-S(O)₂NH₂替换。

当与权利要求书和/或说明书中的术语“包括”结合使用时，使用词语“一个(a)”或“一个(an)”可以表示“一个”，但它也与“一个或多个”、“至少一个”和“一个或多于一个”的含义一致。

在整个本申请中，术语“约”用于表示一个值包括装置误差的固有变化(所述方法用来确定该值)，或研究受试者或患者之间存在的变化。

“活性成分”(AI)(也称为活性化合物、活性物质、活性剂、药物剂、药剂、生物活性分子或治疗化合物)是药物或有生物活性的农药中的成分。类似术语活性药物成分(API)和本体活性物质也用于医药中，术语活性物质可用于农药制剂。

如本文所用，平均分子量是指通过静态光散射测定的重均分子量(Mw)。

术语“包含”、“具有”和“包括”是开放式连缀动词。这些动词中的一个或多个的任何形式或时态，例如“包含(comprises、comprising)”、“具有(has、having)”和“包括(includes或including)”，也是开放式的。例如，“包含”、“具有”或“包括”一个或多个步骤的任何方法不限于仅拥有那些一个或多个步骤，还包括其他未列出的步骤。

如在说明书和/或权利要求书中使用的术语“有效”意味着足以实现期望的、预料的或预期的结果。当在用化合物治疗患者或受试者的情况下使用时，“有效量”、“治疗有效量”或“药物有效量”是指当向患者或受试者施用以用于治疗或预防疾病时的化合物的量，其是足以实现疾病的治疗或预防的量。例如，在阿尔波特综合征的情况下，有效治疗的一个量度是减少一种或多种尿液生物标志物，例如尿液中存在血液或蛋白质或改善的肾小球滤过率。在一个特定实施例中，有效治疗的量度是尿液中蛋白质浓度降低至小于300mg/dL。在一个优选的实施例中，该疗法足以将尿液中蛋白质的浓度降低至小于100mg/dL或在更优选的实施例中小于30mg/dL。当血液的存在被用作治疗效果的标志物时，有效的疗法使得尿液中不存在肉眼可见的血液，同时仍可能存在镜下血液。在一个优选的实施例中，有效的疗法使得不存在任何血液，包括仅用显微镜或尿分析可见的镜下血液。最后，有效的疗法将产生肾小球滤过率的改善。肾小球滤过率可以使用各种不同的方法使用肌酐来估计，所述方法包括Cockcroft-Gault公式、肾病饮食改良(MDRD)公式、慢性肾病流行病学合作研究(CKD-EPI)公式、Mayo二次公式或Schwartz公式。一般来说，Schwartz公式可用于低于12岁的儿童。在以上部分和以下实例中进一步详细说明了这些方法。例如，有效治疗可使肾小球滤过率(或肾小球滤过率估计值)大于60mL/min/1.73m²。更优选地，有效治疗可使肾小球滤过率大于90mL/min/1.73m²。

“赋形剂”是与药物、药物组合物、制剂或药物递送系统的活性成分一起配制的药学上可接受的物质。例如，可以使用赋形剂来稳定组合物，使组合物增加(因此当用于此目的时通常称为“填充剂”、“填料”或“稀释剂”)，或者对最终剂型中的活性成分赋予治疗增强作用，例如促进药物吸收、降低粘度或增强溶解度。赋形剂包括抗粘附剂、粘合剂、包衣、着色剂、崩解剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸附剂、甜味剂和媒介物的药学上可接受的形式。用作输送活性成分的介质的主要赋形剂通常称为媒介物。赋形剂也可用于制造过程，例如，有助于处理活性物质，如通过促进粉末流动性或不粘性进行，以及有助于体外稳定性，如在预期的保质期内防止变性或聚集。赋形剂的适用性通常根据施用途径、剂型、活性成分以及其他因素而变化。

当用作化合物的改性剂时，术语“水合物”是指化合物具有少于一个(例如，半水合物)，一个(例如，一水合物)，或多于一个(例如，二水合物)与每个化合物分子相关联的水分子，如为化合物的固体形式。

如本文所用，术语“IC₅₀”是指抑制剂量，其为获得的最大响应的50％。该定量测度表明需要多少特定药物或其他物质(抑制剂)来将给定的生物、生物化学或化学过程(或过程的组分，即酶、细胞、细胞受体或微生物)抑制一半。

第一化合物的“异构体”是单独的化合物，其中每个分子含有与第一化合物相同的组成原子，但是那些原子在三个维度上的构型不同。

如本文所用，术语“患者”或“受试者”是指活的哺乳动物生物体，如人、猴、牛、绵羊、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠、豚鼠或其转基因物种。在某些实施例中，患者或受试者是灵长类动物。人类患者的非限制性实例是成人、青少年、婴儿和胎儿。

如本文通常使用的“药学上可接受的”是指那些在合理的医学判断范围内适合用于与人类和动物的组织、器官和/或体液接触而没有过多的毒性、刺激、过敏反应，或其他与合理的利益/风险比相称的问题或并发症的化合物、材料、组合物和/或剂型。

“药学上可接受的盐”是指如上所定义的本发明化合物的盐，其为药学上可接受的，并且具有所需的药理学活性。这类盐的非限制性实例包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸形成的酸加成盐；或与有机酸如1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、2-萘磺酸、3-苯基丙酸、4,4'-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、乙酸、脂族单羧酸和二羧酸、脂族硫酸、芳族硫酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环戊烷丙酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、庚酸、己酸、羟基萘酸、乳酸、十二烷基硫酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、o-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、草酸、对氯苯磺酸、苯基取代的烷酸、丙酸、对甲苯磺酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、叔丁基乙酸和三甲基乙酸形成的酸加成盐。药学上可接受的盐还包括碱加成盐，其可以在存在的酸性质子能够与无机或有机碱反应时形成。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱的非限制性实例包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇和N-甲基葡糖胺。应该认识到，形成本发明任何盐的一部分的特定阴离子或阳离子并不重要，只要该盐作为一个整体是药理学上可接受的即可。药学上可接受的盐及其制备和使用方法的其他实例在《药物盐手册：性质和使用(Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,and Use)》(P.H.Stahl&C.G.Wermutheds.,Verlag Helvetica Chimica Acta,2002)中给出。

“药学上可接受的载体”、“药物载体”或简称“载体”是参与携带、递送和/或运输化学试剂，与活性成分药物一起配制的药学上可接受的物质。药物载体可用于改善药物的递送和有效性，包括例如控释技术以调节药物生物利用度，降低药物代谢和/或减少药物毒性。一些药物载体可以增加药物递送到特定靶位点的有效性。载体的实例包括：脂质体、微球(例如，由聚(乳酸-共-乙醇)酸制成)、白蛋白微球、合成聚合物、纳米纤维、蛋白质-DNA复合物、蛋白质缀合物、红细胞、病毒体和树状大分子。

“药物(pharmaceutical drug)”(也称为药品、药物试剂、药物制备物、药物组合物、药物制剂、药物产品、医药产品、医药、药剂、药或简称药物(drug))是用于诊断、治愈、治疗或预防疾病的药物。活性成分(AI)(如上定义)是药物或具有生物活性的农药中的成分。类似术语活性药物成分(API)和本体活性物质也用于医药中，术语活性物质可用于农药制剂。某些药物和农药产品可能含有多于一种的活性成分。与活性成分相比，非活性成分通常在药物背景中称为赋形剂(如上定义)。

“预防(Prevention)”或预防“(preventing)”包括：(1)抑制可能有患有疾病的风险和/或易患该疾病但尚未经历或显示出任何或所有该疾病的病理或症状的受试者或患者的疾病发作，和/或(2)减慢可能有患有疾病的风险和/或易患该疾病但尚未经历或显示出任何或所有该疾病的病理或症状的受试者或患者的疾病的病理或症状发作。

“前药”是指在体内可代谢转化为根据本发明的抑制剂的化合物。前药本身可以或也可以不具有针对给定靶蛋白的活性。例如，包含羟基基团的化合物可以作为酯施用，其通过体内水解转化为羟基化合物。可在体内转化成羟基化合物的合适酯的非限制性实例包括乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、磷酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-β-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二对甲苯酰基酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯、奎尼酸酯和氨基酸的酯。类似地，包含胺基的化合物可以作为酰胺施用，其通过体内水解转化为胺化合物。

“立体异构体”或“光学异构体”是给定化合物的异构体，其中相同的原子与相同的其他原子键合，但那些原子在三个维度上的构型不同。“对映异构体”是给定化合物的立体异构体，它们是彼此的镜像，如左手和右手。“非对映异构体”是给定化合物的、不是对映异构体的立体异构体。手性分子含有手性中心，也称为立构中心或立体中心，其在带有基团的分子中是任何点，但不一定是原子，使得任何两个基团的交换产生立体异构体。在有机化合物中，手性中心通常是碳、磷或硫原子，尽管其他原子也可能是有机和无机化合物中的立体中心。一个分子可以有多个立体中心，使其可以具有许多立体异构体。在立体异构是由四面体立体中心(例如，四面体碳)引起的化合物中，假设可能的立体异构体的总数不超过2ⁿ，其中n是四面体立构中心的数目。具有对称性的分子经常具有少于最大可能数量的立体异构体。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物。或者，对映异构体的混合物可以是对映体富集的，使得一种对映异构体以大于50％的量存在。通常，可以使用本领域已知的技术拆分或分离对映异构体和/或非对映异构体。预期对于尚未定义立体化学的任何立构中心或手性轴，该立体中心或手性轴可以以其R形式、S形式或作为R和S形式的混合物存在，包括外消旋和非外消旋混合物。如本文所用，术语“基本上不含其它立体异构体”是指该组合物含有≤15％，更优选≤10％，甚至更优选≤5％，或最优选≤1％的其他立体异构体。

“治疗(Treatment)”或“治疗(treating)”包括(1)抑制正在经历或显示出疾病的病理或症状的受试者或患者的疾病(例如，阻止病理和/或症状的进一步发展)，(2)减轻正在经历或显示出疾病的病理或症状的受试者或患者的疾病(例如，逆转病理和/或症状)，和/或(3)实现正在经历或显示出疾病的病理或症状的受试者或患者的疾病的任何可测量的减少。

以上定义取代任何通过引用并入本文的参考文献中的任何冲突定义。但是，定义某些术语的事实不应被视为指示任何未定义的术语是不清楚的。相反，所使用的所有术语被认为是以使得普通技术人员可以理解本发明的范围并实践本发明的方式描述本发明。

VII.实例

包括以下实例以说明本发明的优选实施例。本领域技术人员应该理解，以下实例中公开的技术代表发明人发现的、在本发明的实践中很好地起作用的技术，因此可以被认为是构成其实践的优选模式。然而，根据本公开，本领域技术人员应当理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对所公开的具体实施例进行许多改变并仍然获得相同或相似的结果。

实例1-甲基巴多索隆增加肾功能

已经在七项CKD研究中研究了甲基巴多索隆，所述研究招募了约2,600名患有2型糖尿病和CKD的患者。在许多临床研究中，已经用甲基巴多索隆治疗观察到肾功能的改善，包括菊粉清除率、肌酐清除率和eGFR。最近的一项日本CKD患者研究表明，与安慰剂相比，治疗16周后，如由菊糖清除率所评估，甲基巴多索隆治疗使GFR测量值显著改善。此外，GFR测量值增加与eGFR的改善显著正相关。两项独立的研究(研究402-C-0804和402-C-0903)显示，用甲基巴多索隆治疗的CKD患者的eGFR增加持续至少一年。此外，治疗一年后，在停药四周后，在甲基巴多索隆患者中观察到残留的eGFR从基线增加，而在安慰剂患者中观察到eGFR从基线下降。在其他CKD研究中，已显示甲基巴多索隆显著降低尿毒症溶质(BUN、尿酸和磷酸盐)，与eGFR增加呈负相关，并在数值上减少肾SAE和ESRD事件。

来自这些研究的数据表明，甲基巴多索隆具有预防肾功能衰退的潜力，这可能最终阻止或延迟ESRD。在平均eGFR每年下降4.0mL/min/1.73m²的阿尔波特综合征患者中，使用甲基巴多索隆治疗持续增加eGFR的潜在影响具有临床意义，并可能使疾病进展至ESRD延迟多年。

下面总结了甲基巴多索隆对肾功能的影响的关键特征。

A.甲基巴多索隆改善肾功能，由GFR测量值(菊粉清除率)、肌酐清除率和eGFR评估

在一项日本3期CKD患者研究中，与安慰剂相比，治疗16周后，通过菊糖清除率评估，甲基巴多索隆治疗使GFR测量值显著改善(表22)。

表22:甲基巴多索隆增加GFR，由菊粉清除率评估

此外，GFR测量值增加与eGFR的改善显著正相关(p＝0.002)。在两项研究中，甲基巴多索隆显著增加了肌酐清除率。重要的是，这些增加与肌酐总共24小时排泄的变化无关，这表明甲基巴多索隆不影响肌酐代谢。在其他CKD研究中，已显示甲基巴多索隆显著降低尿毒症溶质(BUN、尿酸和磷酸盐)，与eGFR增加呈负相关，并在数值上减少肾SAE和ESRD事件。这些数据表明，在七项甲基巴多索隆治疗的CKD研究中观察到的eGFR增加反映了GFR的真实增加，并支持使用eGFR作为肾功能的可靠标志物(表23)。

表23：增加eGFR、菊粉清除率、肌酐清除率与甲基巴多索隆治疗的交叉研究比较

(1)除非另有说明，否则数据是甲基巴多索隆与安慰剂组的平均eGFR相对于基线的变化与计算的p值之间的差异，比较了甲基巴多索隆和安慰剂组之间的平均值差异。

(2)数据是甲基巴多索隆患者的平均eGFR相对于基线的变化，并且p-值通过将eGFR变化与0进行比较的双侧配对t检验来计算。

(3)研究还表明肌酐清除率显著增加。

B.甲基巴多索隆在药物戒断后产生保留的eGFR增加

在用甲基巴多索隆治疗一年后，在停止治疗四周后观察到残余的eGFR从基线增加，而在安慰剂患者中观察到eGFR从基线下降。在药物戒断后约10天内达到亚治疗浓度的药物。在研究402-C-0804和402-C-0903中，在药物戒断后在甲基巴多索隆治疗的患者中保持约20％至25％的治疗时的eGFR增加(或相对于基线改善1至4mL/min/1.73m²)。在两项研究中，高于基线的增加在统计学上是显著的。在这些研究中，安慰剂治疗的患者在一年的疗程内损失约1mL/min/1.73m²，并且在研究402-C-0903中，这种相对于基线的损失在统计学上是显著的。

通过一年的治疗持续增加eGFR，并且在药物戒断后存在持续的eGFR改善，这表明导致肾功能下降的适应不良结构缺陷(如系膜扩张和间质纤维化)可能会在用甲基巴多索隆进行较长期治疗的一段时间内得到改善。

实例2-阿尔波特综合征临床试验

CARDINAL是一项国际性、多中心的2/3期研究，于2017年2月启动，招募了12至60岁的患者，该患者有经确认的阿尔波特综合征的遗传或组织学诊断。患者的基线eGFR值必须在30至90mL/min/1.73m²之间，并且患者必须接受稳定的肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞，除非有禁忌症。CARDINAL的2期部分是开放标记试验，并且招募了27名患者。该研究的2期部分的主要终点是第12周时eGFR相对于基线的变化。

CARDINAL的3期部分被设计为支持甲基巴多索隆用于治疗阿尔波特综合征的监管批准。它将是双盲、安慰剂对照的，并将基于1:1将150名患者随机分配至每日一次口服甲基巴多索隆或安慰剂。在患者接受治疗时以及药物戒断四周后(保留的eGFR)测量48周后的eGFR变化。戒断后，患者将按原始治疗分配重新开始服用研究药物，并将继续服用研究药物另外48周。相对于安慰剂，甲基巴多索隆治疗的患者的eGFR相对于基线的变化将在该第二个48周时段(总计第100周)结束时再次测量。在药物戒断四周后也将测量eGFR变化(保留eGFR；总计第104周)。如果试验成功，第一年保留的eGFR数据可以支持根据食品、药品和化妆品法案或FDA法案的子部分H的加速批准，并且第二年保留的eGFR数据可以支持根据FDA法案的完全批准。

纳入标准包括阿尔波特综合征的阳性遗传诊断和通过eGFR测量的肾功能受损的证据。该研究将排除具有临床显著心脏病和基线BNP升高史的患者，以及肾功能严重受损的患者(eGFR<45mL/min/1.73m²且ACR>2000mg/g)。将仔细监测患者的潜在体液过量。

A.临床试验排除标准的发展

标题为“慢性肾病和2型糖尿病患者的甲基巴多索隆评价：肾脏事件的发生”的研究402-C-0903(BEACON)是一项3期、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多国、多中心研究，其被设计为比较4期慢性肾病和2型糖尿病患者中甲基巴多索隆(BARD)与安慰剂(PBO)的疗效和安全性。将总共2,185名患者以1:1随机分配至甲基巴多索隆(20mg)或安慰剂的每日一次施用。该研究的主要疗效终点是复合终点中的首次事件发生时间，被定义为终末期肾病(ESRD；需要长期透析、肾移植或肾死亡)或心血管(CV)死亡。该研究有三个次要疗效终点：(1)肾小球滤过率估计值(eGFR)的变化；(2)首次因心力衰竭住院或心力衰竭导致死亡的时间；以及(3)复合终点的首次事件发生时间，该复合终点由非致命性心肌梗死、非致命性中风、心力衰竭住院或心血管死亡组成。

由于治疗组死亡率和心力衰竭发作过高，BEACON试验于2012年10月终止。随后的分析表明，风险升高与由于肾脏加工钠的变化导致的体液过量有关，并且主要局限于有以下情况的患者：(a)左侧心肌病的病史；或(b)升高的B型尿钠肽(BNP)水平。白蛋白-肌酐比升高和晚期(4期)CKD也被确定为导致体液过量的风险。

基于这一分析，提出了一项名为LARIAT的动脉性肺动脉高压患者的甲基巴多索隆试验，并获得了美国FDA的批准。排除标准包括BEACON分析中记录的风险因素。根据PAH患者安全性和有效性的初步指征，LARIAT试验扩大到包括其他形式的肺动脉高压。基于PAH患者安全性和有效性的进一步指征，FDA提出并批准了患有与结缔组织病相关的PAH(CTD-PAH)的患者的甲基巴多索隆3期试验，称为CATALYST。

与大多数患有由糖尿病引起的CKD的患者不同，阿尔波特综合征患者通常没有其他心血管或代谢性合并症(例如，糖尿病)。因此，阿尔波特综合征患者不太可能患有BEACON分析中确定的两个主要风险因素。

B.CARDINAL试验的2期结果

该试验的2期部分招募了30名患者，现有数据表明，通过肾小球滤过率估计值(“eGFR”)测量，巴多索隆显著改善了阿尔波特综合征患者的肾功能。所有患者均完成治疗期而没有任何中断。平均基线eGFR(±SD)为54.7±24mL/min/1.73m²。

对于达到第12周的前八位患者，现有数据显示第4周时平均改善6.9mL/min/1.73m²(n＝19；p<0.0005)，第12周时增加12.7mL/min/1.73m²(n＝8；p<0.00005)。超过80％的患者在第8周时的eGFR的临床上有意义的改善为至少3.0mL/min/1.73m²，第12周时的95％置信区间为7.9mL/min/1.73m²至17.5mL/min/1.73m²。观察到的治疗效果超过3.0mL/min/1.73m²的阈值，这是进入试验的3期部分所需的最小效应大小。

对于三十名患者的完整队列，平均基线eGFR(±SD)为54±24mL/min/1.73m²。在治疗12周后，巴多索隆使eGFR增加13.4mL/min/1.73m²(n＝3-；p<1×10^-9；95％CI 10.54至16.3)。所有患者均有相对于基线的改善，87％的患者增加了至少4mL/min/1.73m²，这是阿尔波特综合征患者肾功能的近似每年下降率。eGFR的改善转化为22/30(73％)患者的CKD阶段的改善。

试验中未报告严重不良事件或中断，报告的不良事件强度通常为轻度至中度。一个独立的数据监测委员会审查了所有可用的安全数据，并投票建议开放试验的3期部分。

***

根据本公开，无需过度实验即可构造和执行本文公开和要求保护的所有方法。虽然已经根据优选实施例描述了本发明的组合物和方法，但是对于本领域技术人员显而易见的是，可以对本文所述方法和本文所述方法的步骤或步骤顺序作出变化而不脱离本发明的概念、精神和范围。更具体地，显而易见的是，化学和生理学相关的某些试剂可以代替本文所述的试剂，同时可以获得相同或相似的结果。对于本领域技术人员显而易见的所有这类类似的替代和修改都被认为是在由所附权利要求书限定的本发明的精神、范围和概念内。

VIII.参考文献

以下参考文献在它们提供了补充本文所述的那些的示例性程序或其他细节的程度上通过引用具体地并入本文。

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Honda等人,“新型合成齐墩果烷三萜类化合物：一系列高活性的小鼠巨噬细胞产生一氧化氮的抑制剂(Novel Synthetic Oleanane Triterpenoids:A Series of HighlyActive Inhibitors of Nitric Oxide Production in Mouse Macrophages)”《生物有机和药物化学通讯(Bioorg.Med.Chem.Lett.)》,9(24):3429-3434,1999。

Honda等人,“作为小鼠巨噬细胞产生一氧化氮的抑制剂的，在环A中具有各种烯酮官能团的新型合成齐墩果烷和乌苏烷三萜类化合物(Novel Synthetic Oleanane andUrsane Triterpenoids with Various Enone Functionalities in Ring A asInhibitors of Nitric Oxide Production in Mouse Macropahges)”《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》,43:1866-1877,2000a。

Honda等人，“具有修饰环A和C的合成齐墩果烷和乌苏烷三萜类化合物：一系列高活性的小鼠巨噬细胞产生一氧化氮的抑制剂(Synthetic Oleanane and UrsaneTriterpenoids with Modified Rings A and C:A Series of Highly ActiveInhibitors of Nitric Oxide Production in Mouse Macrophages)”《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》,43:4233-4246,2000b。

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Claims (135)

1.下式化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在有需要的患者中治疗或预防阿尔波特综合征(Alport syndrome)的药物中的用途，

2.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物用于在有需要的患者中治疗或预防阿尔波特综合征的一种或多种症状。

3.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者未患有心血管疾病。

4.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者患有心血管疾病。

5.根据权利要求4所述的用途，其中所述心血管疾病是左侧心肌病。

6.根据权利要求4所述的用途，其中所述心血管疾病是动脉粥样硬化。

7.根据权利要求4所述的用途，其中所述心血管疾病是再狭窄。

8.根据权利要求4所述的用途，其中所述心血管疾病是血栓形成。

9.根据权利要求4所述的用途，其中所述心血管疾病是肺动脉高压。

10.根据权利要求9所述的用途，其中所述肺动脉高压是世界卫生组织(WHO)第I类肺动脉高压(动脉性肺动脉高压或PAH)。

11.根据权利要求10所述的用途，其中所述肺动脉高压是与结缔组织疾病相关的动脉性肺动脉高压。

12.根据权利要求10所述的用途，其中所述肺动脉高压是特发性动脉性肺动脉高压。

13.根据权利要求9所述的用途，其中所述肺动脉高压是WHO第II类肺动脉高压。

14.根据权利要求9所述的用途，其中所述肺动脉高压是WHO第III类肺动脉高压。

15.根据权利要求9所述的用途，其中所述肺动脉高压是WHO第IV类肺动脉高压。

16.根据权利要求9所述的用途，其中所述肺动脉高压是WHO第V类肺动脉高压。

17.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者未患有内皮功能障碍。

18.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者患有内皮功能障碍。

19.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者未患有4期或更晚期的慢性肾病。

20.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者不具有小于45mL/min/1.73m²的估计肾小球滤过率(eGFR)。

21.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者不具有小于30mL/min/1.73m²的估计肾小球滤过率(eGFR)。

22.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者不具有小于20mL/min/1.73m²的估计肾小球滤过率(eGFR)。

23.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者不具有大于2000mg/g的升高的白蛋白/肌酐比(ACR)。

24.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者未患有糖尿病。

25.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者患有糖尿病。

26.根据权利要求25所述的用途，其中所述糖尿病是2型糖尿病。

27.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者未患有与糖尿病相关的并发症。

28.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者患有与糖尿病相关的并发症。

29.根据权利要求28所述的用途，其中所述与糖尿病相关的并发症是糖尿病肾病。

30.根据权利要求28所述的用途，其中所述并发症选自由以下组成的组：肥胖、中风、周边血管疾病、神经病、肌坏死、视网膜病和代谢综合征(综合征X)。

31.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者没有胰岛素抗性。

32.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者具有胰岛素抗性。

33.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者未患有脂肪肝疾病。

34.根据权利要求1述的用途，其中所述患者患有脂肪肝疾病。

35.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者未患有肝损伤。

36.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者患有肝损伤。

37.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者未超重。

38.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者超重。

39.根据权利要求38所述的用途，其中所述患者是肥胖的。

40.根据权利要求39所述的用途，其中所述肥胖是I级。

41.根据权利要求39所述的用途，其中所述肥胖是II级。

42.根据权利要求39所述的用途，其中所述肥胖是III级。

43.根据权利要求39所述的用途，其中所述患者的体重指数(BMI)为25kg/m²至30kg/m²。

44.根据权利要求39所述的用途，其中所述患者的BMI为30kg/m²至35kg/m²。

45.根据权利要求39所述的用途，其中所述患者的BMI为35kg/m²至40kg/m²。

46.根据权利要求39所述的用途，其中所述患者的BMI为40kg/m²至80kg/m²。

47.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者患有癌症。

48.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者未患有癌症。

49.根据权利要求48所述的用途，其中所述癌症是晚期实体瘤或淋巴恶性肿瘤。

50.根据权利要求48所述的用途，其中所述癌症选自由以下组成的组：乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、脑癌、黑素瘤、胰腺癌、卵巢癌、白血病或骨癌。

51.根据权利要求50所述的用途，其中所述癌症是晚期恶性黑素瘤。

52.根据权利要求50所述的用途，其中所述癌症是胰腺癌。

53.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者未患有慢性阻塞性肺病(COPD)。

54.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者患有慢性阻塞性肺病(COPD)。

55.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者是吸烟者。

56.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者不是吸烟者。

57.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者肾功能受损。

58.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者具有升高水平的至少一种与肾脏疾病有关的生物标志物。

59.根据权利要求58所述的用途，其中所述生物标志物是血清肌酐。

60.根据权利要求58所述的用途，其中所述生物标志物是半胱氨酸蛋白酶抑制剂C。

61.根据权利要求58所述的用途，其中所述生物标志物是尿酸。

62.根据权利要求1所述的用途，其中所述阿尔波特综合征是X连锁阿尔波特综合征。

63.根据权利要求62所述的用途，其中从测试获得的结果测定所述患者的阿尔波特综合征是X连锁阿尔波特综合征。

64.根据权利要求62所述的用途，其中所述阿尔波特综合征是常染色体隐性阿尔波特综合征。

65.根据权利要求64所述的用途，其中从测试获得的结果测定所述患者的阿尔波特综合征是常染色体隐性阿尔波特综合征。

66.根据权利要求62所述的用途，其中所述阿尔波特综合征是常染色体显性阿尔波特综合征。

67.根据权利要求66所述的用途，其中从测试获得的结果测定所述患者的阿尔波特综合征是常染色体显性阿尔波特综合征。

68.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者具有COL4A5的缺失或无义突变。

69.根据权利要求68所述的用途，其中从测试获得的结果测定所述患者具有COL4A5的缺失或无义突变。

70.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者具有COL4A5的剪接突变。

71.根据权利要求70所述的用途，其中从测试获得的结果测定所述患者具有COL4A5的剪接突变。

72.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者具有COL4A5的错义突变。

73.根据权利要求72所述的用途，其中从测试获得的结果测定所述患者具有COL4A5的错义突变。

74.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者具有COL4A3或COL4A4的突变。

75.根据权利要求74所述的用途，其中从测试获得的结果测定所述患者具有COL4A3或COL4A4中的突变。

76.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者表现出微量血尿。

77.根据权利要求76所述的用途，其中所述患者表现出血尿。

78.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者还表现出微量白蛋白尿。

79.根据权利要求78所述的用途，其中所述患者表现出白蛋白尿。

80.根据权利要求79所述的用途，其中所述尿液中的白蛋白浓度为每毫克肌酐30μg至每毫克肌酐300μg。

81.根据权利要求79所述的用途，其中所述尿液中的白蛋白浓度大于每毫克肌酐300μg。

82.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者还表现出蛋白尿。

83.根据权利要求82所述的用途，其中所述患者表现出明显蛋白尿。

84.根据权利要求83所述的用途，其中所述患者的尿液表现出存在多种蛋白质。

85.根据权利要求84所述的用途，其中所述患者的尿液表现出大于0.2mg/g的蛋白质与肌酐比。

86.根据权利要求85所述的用途，其中所述患者的尿液表现出大于1.0mg/g的蛋白质与肌酐比。

87.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者的eGFR小于45mL/min/1.73m²。

88.根据权利要求87所述的用途，其中所述患者表现出小于2000mg/g的ACR。

89.根据权利要求1所述的用途，其中所述用途使得将所述患者尿液中的所述蛋白质与肌酐比减少至小于未处理水平的50％。

90.根据权利要求1所述的用途，其中所述用途使得将所述患者尿液中的所述蛋白质与肌酐比减少至小于1.0mg/g。

91.根据权利要求1所述的用途，其中所述用途使得将所述患者尿液中的白蛋白与肌酐比减少至小于100μg/mg。

92.根据权利要求91所述的用途，其中所述用途使得将所述患者尿液中的所述白蛋白与肌酐比减少至小于50μg/mg。

93.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者小于75岁。

94.根据权利要求93所述的用途，其中所述患者小于60岁。

95.根据权利要求94所述的用途，其中所述患者小于40岁。

96.根据权利要求95所述的用途，其中所述患者小于30岁。

97.根据权利要求96所述的用途，其中所述患者小于25岁。

98.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者不具有以下特征中的至少一个：

(A)心血管疾病；

(B)升高的基线B型尿钠肽(BNP)水平；

(C)估计肾小球滤过率(eGFR)<20mL/min/1.73m²；以及

(D)升高的白蛋白/肌酐比(ACR)>2000mg/g。

99.根据权利要求98所述的用途，其中所述患者不具有所述特征中的两个。

100.根据权利要求98所述的用途，其中所述患者不具有所述特征中的三个。

101.根据权利要求100所述的用途，其中所述患者不具有所述特征中的任一个。

102.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者是人。

103.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者是男性。

104.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者是女性。

105.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物改善患者的肾功能。

106.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物治疗患者的慢性肾病。

107.根据权利要求1所述的用途，其中至少一部分所述化合物以结晶形式存在，所述结晶形式具有包含处于8.8、12.9、13.4、14.2和17.4°2θ处的显著衍射峰的X-射线衍射图(CuKα)。

108.根据权利要求107所述的用途，其中所述X-射线衍射图(CuKα)如图1A或图1B中所示。

109.根据权利要求1所述的用途，其中至少一部分所述化合物以无定形形式存在，所述无定形形式具有如图1C中所示的具有处于13.5°2θ处的峰的X-射线衍射图(CuKα)和玻璃化转变温度(T_g)。

110.根据权利要求109所述的用途，其中所述T_g值的范围为120℃至135℃。

111.根据权利要求110所述的用途，其中所述T_g值的范围为125℃至130℃。

112.根据权利要求1至111任一项所述的用途，其中所述治疗有效量是0.1mg至300mg所述化合物的日剂量。

113.根据权利要求112所述的用途，其中所述日剂量是0.5mg至200mg所述化合物。

114.根据权利要求113所述的用途，其中所述日剂量是1mg至150mg所述化合物。

115.根据权利要求114所述的用途，其中所述日剂量是1mg至75mg所述化合物。

116.根据权利要求115所述的用途，其中所述日剂量是1mg至20mg所述化合物。

117.根据权利要求112所述的用途，其中所述日剂量是2.5mg至30mg所述化合物。

118.根据权利要求117所述的用途，其中所述日剂量是2.5mg所述化合物。

119.根据权利要求117所述的用途，其中所述日剂量是5mg所述化合物。

120.根据权利要求117所述的用途，其中所述日剂量是10mg所述化合物。

121.根据权利要求117所述的用途，其中所述日剂量是15mg所述化合物。

122.根据权利要求117所述的用途，其中所述日剂量是20mg所述化合物。

123.根据权利要求117所述的用途，其中所述日剂量是30mg所述化合物。

124.根据权利要求1至111中任一项所述的用途，其中所述治疗有效量是每千克体重0.01–100mg化合物的日剂量。

125.根据权利要求124所述的用途，其中所述日剂量是每千克体重0.05–30mg化合物。

126.根据权利要求125所述的用途，其中所述日剂量是每千克体重0.1–10mg化合物。

127.根据权利要求126所述的用途，其中所述日剂量是每千克体重0.1–5mg化合物。

128.根据权利要求127所述的用途，其中所述日剂量是每千克体重0.1–2.5mg化合物。

129.根据权利要求1至111中任一项所述的用途，其中治疗有效量以每天单剂量被施用。

130.根据权利要求1至111中任一项所述的用途，其中治疗有效量以每天两个或更多个剂量被施用。

131.根据权利要求1至111中任一项所述的用途，其中所述化合物经口服、动脉内或静脉内施用。

132.根据权利要求1至111中任一项所述的用途，其中所述化合物被配制为硬胶囊或软胶囊或片剂。

133.根据权利要求1至111中任一项所述的用途，其中所述化合物被配制为包含(i)所述化合物和(ii)赋形剂的固体分散体。

134.根据权利要求133所述的用途，其中所述赋形剂为甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物。

135.根据权利要求134所述的用途，其中所述共聚物包含1:1比例的甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯。