CN102846573A - 水飞蓟宾双层缓释片及其制备方法 - Google Patents
水飞蓟宾双层缓释片及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102846573A CN102846573A CN2012103260745A CN201210326074A CN102846573A CN 102846573 A CN102846573 A CN 102846573A CN 2012103260745 A CN2012103260745 A CN 2012103260745A CN 201210326074 A CN201210326074 A CN 201210326074A CN 102846573 A CN102846573 A CN 102846573A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- release
- silibinin
- layer
- release layer
- slow
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N NSC 227190 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 106
- SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N silibinin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N 0.000 title claims abstract description 106
- 235000014899 silybin Nutrition 0.000 title claims abstract description 105
- 229950000628 silibinin Drugs 0.000 title claims abstract description 100
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 claims abstract description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 35
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 41
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 19
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 13
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 claims description 13
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 13
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 9
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 9
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 claims description 7
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 claims description 7
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019890 Amylum Nutrition 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 125000000914 phenoxymethylpenicillanyl group Chemical group CC1(S[C@H]2N([C@H]1C(=O)*)C([C@H]2NC(COC2=CC=CC=C2)=O)=O)C 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 238000009702 powder compression Methods 0.000 claims description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 2
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- FDQAOULAVFHKBX-UHFFFAOYSA-N Isosilybin A Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC(=CC=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 FDQAOULAVFHKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- VLGROHBNWZUINI-UHFFFAOYSA-N Silybin Natural products COc1cc(ccc1O)C2OC3C=C(C=CC3OC2CO)C4Oc5cc(O)cc(O)c5C(=O)C4O VLGROHBNWZUINI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 229940043175 silybin Drugs 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 abstract description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 abstract description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 abstract 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 5
- 239000007779 soft material Substances 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 238000007500 overflow downdraw method Methods 0.000 description 4
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 4
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 101100273639 Carassius auratus ccna1 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000189115 Catananche Species 0.000 description 1
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 244000272459 Silybum marianum Species 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 229960004245 silymarin Drugs 0.000 description 1
- 235000017700 silymarin Nutrition 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种水飞蓟宾双层缓释片，它包括速释层和缓释层。其中，所述速释层主要由水飞蓟宾固体分散体、填充剂、崩解剂及润滑剂组成，缓释层主要由水飞蓟宾、缓释材料、填充剂、润滑剂及粘合剂组成。其中速释层和缓释层中水飞蓟宾含量的重量比为2:8～3:7。所述速释层与缓释层的重量比为（1.5～2.4）：1。本发明的目的在于提供一种患者顺应性好、副作用小、能快速起效又能持久维持平稳有效血药浓度的水飞蓟宾双层缓释片。还公开了上述水飞蓟宾双层缓释片的制备方法，该方法制备工艺重现性好，且生产效率高，适合工业化大批量生产，制得的双层缓释片释放均一性好。
Description
技术领域
本发明涉及一种水飞蓟宾双层缓释片及其制备方法，具体地，涉及一种水飞蓟宾速释加缓释双层缓释片及其制备方法，属于制剂领域。
背景技术
水飞蓟宾（silybin, SLB）是菊科草本植物水飞蓟中提取的有效成分。具有明显的保护和稳定肝细胞作用，对各种肝脏疾病都有不同程度的治疗作用，是目前公认的疗效确切的肝损伤修复药物。以其为主药的制剂已广泛用于治疗急慢性肝炎及肝硬化等。临床上主要用于治疗急慢性肝炎、各种肝损伤、肝纤维化和早期肝硬化等[Kaur M，Agarwal R.Silymarin and epithelial cancer chemoprevention：How to close we are to bedside？[J].Toxicol and Appl Pharmacol，2007，224:350]。目前上市制剂有水飞蓟宾胶囊、水飞蓟宾葡甲胺片及胶囊。
由于水飞蓟宾体内半衰期短，为维持有效血药浓度，临床口服水飞蓟宾胶囊需要反复用药，而且每次需服用多片，不仅给患者临床用药带来不便，且由于血药浓度波动大造成不良反应发生率高。
此外，水飞蓟宾还是一种难溶性药物，不溶于水及一般有机溶剂。因此，将水飞蓟宾制成普通缓释片进行口服给药，由于药物在胃液中释放度很低，在服用后血药浓度迅速达到治疗浓度有一定困难，发挥作用迟缓、奏效慢。不能达到理想的治疗效果。
目前，国内已有（1）水飞蓟宾长效制剂及其制备方法(CN 1623539A)，该发明所述的药物实际仅限于水溶性的水飞蓟宾葡甲胺盐，并非水难溶性的水飞蓟宾；（2）高效口服水飞蓟宾缓释制剂及其制备方法(CN 101164537 B)，其工艺是以一种PVPK30为载体将水飞蓟宾制备成固体分散体再制成缓释制剂的技术。其发明人虽然认识到将固体分散技术和缓释亲水凝胶故交技术相结合以达到先速释后缓释的“双释药”原理。但并没有相关的实施例支撑说明其所制备的缓释片已经达到了先速释后缓释的目的。所制固体分散体在2h时的累积释药为69.3%，水飞蓟宾溶解度有所提高，但该制剂中以水飞蓟宾固体分散体作为主药，从而因辅料比例过大导致含药量低；且在缓释制剂的体外释放度试验中，只表明12h的累积释药量在80%以上，其技术方案并无缓释制剂实施例支撑，且未按照中国药典关于缓释制剂应选择3个点用于表征体外缓释制剂药物释放度得要求；稳定性试验也没有实施例和相关的数据支撑起结论。
发明内容
本发明的目的在于提供一种患者顺应性好、副作用小、能快速起效又能持久维持平稳有效血药浓度的水飞蓟宾双层缓释片。采用固体分散技术，将水飞蓟宾制备成固体分散体，再将其与适宜辅料制备成速释部分。速释部分具有起效快、疗效迅速的特点；将水飞蓟宾与适宜规格HPMC骨架材料制备成缓释部分，缓释部分具有起效慢、释药平稳，疗效持久的特点。将速释部分和缓释部分压制成双层片，就可以达到既速效又长效的目的，从而达到理想的释药和治疗效果。既避免了普通制剂用药频繁，血药浓度波动大，易产生不良反应的缺点，又达到了快速起效，持久维持平稳的血药浓度，提高了患者的顺应性和治疗效果。
本发明的另一个目的在于提供一种水飞蓟宾双层缓释片的制备方法，该方法制备工艺重现性好，且生产效率高，适合工业化大批量生产，制得的双层缓释片释放均一性好。
本发明涉及的水飞蓟宾双层缓释片，它包括速释层和缓释层，其特征在于，所述速释层主要由水飞蓟宾固体分散体、崩解剂和填充剂构成，固体分散体使得难溶性的水飞蓟宾具有速效的功能。所述缓释层主要由水飞蓟宾原料药、缓释材料、填充剂及粘合剂、润滑剂组成。其中速释层和缓释层中水飞蓟宾含量的重量比为2:8～3:7。
所述速释层所含崩解剂为L-HPC、CCNa、PVPP、CMS-Na和干淀粉中的一种或其任意组合；
所述缓释层所含的缓释材料为HPMC、PVA、海藻酸钠、卡波姆、EC中的一种或其任意组合；所述粘合剂为水、5%EC乙醇溶液、5%PVPk30乙醇溶液、95%乙醇溶液中的一种或其任意组合；
所述速释层与缓释层所含填充剂为乳糖、磷酸氢钙、MCC、可压性淀粉、甘露醇、CaSO4中的一种或其任意组合；所述润滑剂为微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钠中的一种或其任意组合；其中速释层和缓释层中水飞蓟宾含量的重量比为2:8～3:7。
所述速释层和缓释层的重量比例为（1.5～2.3）：1。
所述速释层中水飞蓟宾固体分散体载体材料选自PEG、PVP、泊洛沙姆、尿素、枸橼酸中的一种或其任意组合，优选为联合载体PEG6000和泊洛沙姆的组合，更优选为质量比为1:1的PEG6000和泊洛沙姆的组合；表面活性剂选自吐温-80、SDS，优选为SDS；崩解剂优选为3:2质量比的PVPP和L-HPC的组合；填充剂优选为微晶纤维素；润滑剂优选为微粉硅胶；
所述速释层中水飞蓟宾和辅料的重量比为1:（6.5～10）。
所述缓释层缓释材料优选为HPMC k4M；填充剂优选为乳糖；润滑剂优选为硬脂酸镁；粘合剂优选为5% PVPk30乙醇溶液；
所述缓释层中水飞蓟宾和辅料的重量比为1:（0.8～1.5）。
本发明所述的速释层中的水飞蓟宾固体分散体载体为PEG6000、泊洛沙姆和十二烷基硫酸钠的混合物。
根据本发明还包括固体分散体的制备方法：溶剂法、熔融法、溶剂-熔融法、喷雾干燥法。
本发明所述的水飞蓟宾双层缓释片的处方为：
按重量百分比计算，所述速释层与缓释层组成为：
本发明提供的水飞蓟宾双层缓释片的处方可以是：
按重量百分比计算，所述速释层与缓释层组成为：
本发明还提供一种水飞蓟宾双层缓释片的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
（a）物料准备：将水飞蓟宾原料药及水飞蓟宾固体分散体粉碎，过80目筛，各辅料过80目筛，备用。
（b）速释层制备：将水飞蓟宾固体分散体与所需辅料混合均匀，得到速释层混合物，备用。
（c）缓释层制备：将水飞蓟宾与所需辅料混合均匀，得到缓释层混合物，备用。
（d）制粒：分别将所述速释层混合物及缓释层混合物进行粉末直接压片、或者干法制粒或湿法制粒，过20～60目筛，加入润滑剂适量混匀，得到速释层颗粒和缓释层颗粒。
（e）压片：先轻压缓释层颗粒成松散片，再加入速释层颗粒加压成型，片剂硬度60～80N；或将（d）所得速释层颗粒和缓释层颗粒于双层压片机上进行压片，即得水飞蓟宾双层缓释片。
所述水飞蓟宾双层缓释片的释放曲线为：使得半小时累积释放度为15～35%，6h累积释放度为50～70%，12h累积释放度≥80%，表明具有明显的速释和缓释效果。
本发明的有益效果
a. 制备的水飞蓟宾固体分散体的体外溶出曲线中，30分钟的释药为78.37%，90分钟释药为99.01%，基本释药完全。表明将水飞蓟宾与水溶性载体材料和表面活性剂按溶剂-熔融法制备成固体分散体，显著的增加了水飞蓟宾的溶解度，进而提高其体内生物利用度。
b. 本制剂有速释层和缓释层双层结构，同时，有效成分水飞蓟宾在速释层与缓释层的分配比例通过反复多次的试验，在比较、分析了试验数据的基础上加以确定，通过速释层释药较快地使药物达到有效血药浓度，缓释层缓慢释药维持平稳、均匀的有效血药浓度，并减少服药次数，提高病人的顺应性。其中速释层中水飞蓟宾的体外溶出曲线中，30分钟的释药为92.89%，释药基本完全，能满足在半小时释药20%的要求；缓释层中水飞蓟宾的体外释放曲线中，0.5h的释药为10.95%，2h的释药为27.20%，6h的释药为46.56%，10h的释药为65.36。可知释药过缓，不能很快达到血药浓度，释药不完全。制备的水飞蓟宾双层缓释片体外释放曲线中，0.5h释药约20%，2h释药约35%，6h释药约55%，10h释药大于80%。将释放曲线进行零级、一级和Higuchi方程拟合，结果表明释放曲线符合Higuchi方程，12h累积释放度大于80%，表明具有明显的先速释后缓释效果。符合缓释制剂的质量要求。
c. 稳定性试验表明：加速试验中6个月时水飞蓟宾的含量为0月的95.6%，长期试验中12个月时水飞蓟宾的含量为0月的96.8%，其他各项指标均符合规定，证明该水飞蓟宾双层缓释片稳定。
d. 水飞蓟宾双层缓释片的制备工艺重现性好，且生产效率高，适合工业化大批量生产。
附图简要说明：
图1为本发明的水飞蓟宾双层缓释片的制备工艺流程示意图；
图2 为本发明中水飞蓟宾固体分散体的体外溶出曲线图；
图3 为本发明中水飞蓟宾速释层与缓释层的的体外释放曲线图；
图4为本发明中水飞蓟宾双层缓释片1(实施例1)、水飞蓟宾双层缓释片2（实施例2）、水飞蓟宾双层缓释片3（实施例3）体外释放曲线图。
图5 为本发明实施例8的稳定性试验结果图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，应当理解，这些实施例是对本发明的具体说明，而不是限制本发明的范围。
1. 实施例
实施例1
| 配方 | 用量 |
| SLB原料药 | 10g |
| PEG6000 | 25g |
| 泊洛沙姆 | 25g |
| SDS | 5g |
制备工艺：采用溶剂-熔融法制备。称取水飞蓟宾10g，加入少量80%乙醇（1:10，w/v），超声振荡使其溶解；另称取PEG6000和泊洛沙姆各25g于蒸发皿中，70℃水浴加热，待其完全熔融后倒入水飞蓟宾溶液，加入5gSDS，搅拌均匀，挥去溶剂，将所得混合物置于-38℃冰柜中，迅速搅拌使其凝固，放置24h，取出置于真空干燥箱中放置24h，粉碎，过80目筛，得固体分散体。
实施例2
制备工艺：将水飞蓟宾固体分散体、MCC、PVPP、L-HPC过80目筛混合均匀，加入6g微粉硅胶混合均匀，得速释层颗粒；将缓释部分辅料混合均匀，水飞蓟宾原料药部分用等量的乳糖代替，加5%PVPk30乙醇溶液20ml制软材，过26目筛制粒，45℃条件下烘干，24目筛整粒，加入1%的硬脂酸镁混合均匀，得空白缓释层颗粒。将缓释颗粒和速释颗粒以8㎜浅凹冲压制成双层缓释片。
实施例3
制备工艺：将速释部分辅料用过筛法混合均匀，SLB固体分散体部分用MCC等量代替，得速释层颗粒；将水飞蓟宾原料药与HPMCk4M、乳糖用研磨法混合均匀，加5%PVPk30乙醇溶液20ml制软材，过26目筛制粒，45℃条件下烘干，24目筛整粒，加入1%的硬脂酸镁混合均匀，得缓释层颗粒。将缓释颗粒和速释颗粒以8㎜浅凹冲压制成双层缓释片。
实施例4
制备工艺：先将主要和所有辅料分别过80目筛。将速释层中的水飞蓟宾固体分散体和速释层中的其他辅料以过筛法混合均匀，再加入微粉硅胶充分混合均匀，即得速释颗粒；取缓释层中的水飞蓟宾与HPMCk4M、乳糖用研磨法混合均匀，5%PVPk30乙醇溶液10ml制软材，过26目筛制粒，45℃条件下烘干，24目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，即得缓释颗粒。将缓释颗粒和速释颗粒以8㎜浅凹冲压制成双层缓释片。
实施例5
制备工艺：先将主要和所有辅料分别过80目筛。将速释层中的水飞蓟宾固体分散体和速释层中的其他辅料以过筛法混合均匀，再加入微粉硅胶充分混合均匀，即得速释颗粒；取缓释层中的水飞蓟宾与HPMCk4M、乳糖用研磨法混合均匀，5%PVPk30乙醇溶液10ml制软材，过26目筛制粒，45℃条件下烘干，24目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，即得缓释颗粒。将缓释颗粒和速释颗粒以8㎜浅凹冲压制成双层缓释片。
实施例6
制备工艺：先将主药和所有辅料分别过80目筛。将速释层中的水飞蓟宾固体分散体和速释层中的其他辅料以过筛法混合均匀，再加入微粉硅胶充分混合均匀，得速释颗粒；取缓释层中的水飞蓟宾与HPMCk4M、乳糖用研磨法混合均匀，5%PVPk30乙醇溶液10ml制软材，过26目筛制粒，45℃条件下烘干，24目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，得缓释颗粒。将缓释颗粒和速释颗粒以8㎜浅凹冲压制成双层缓释片。
实施例7
对实施例1-7所制备的水飞蓟宾双层缓释片进行释放度试验。
测定方法：按中国药典2010版附录释放度测定法第一法有关规定。温度37±0.5℃，转速为100 r·min-1，释放介质为0.5%SDS水溶液1000ml，测定体外释放曲线。结果分别见图2、图3、图4。在图3的体外释放曲线中，水飞蓟宾双层缓释片0.5h时的累积释放度为15～35%，6累积释放度为50～70%，12h累积释放度≥80%。
实施例8
以实施例2所制备的水飞蓟宾双层缓释片进行稳定性试验，结果表明：加速试验中6个月时水飞蓟宾的含量为0月的95.6%，长期试验中12个月时水飞蓟宾的含量为0月的96.8%，其他各项指标均符合规定，证明该水飞蓟宾双层缓释片稳定。结果见图5。
实施例9
将实施例2所制备的水飞蓟宾双层缓释片的累积释药曲线进行零级方程、一级方程、Higuchi方程和Rigter-Peppas方程进行拟合，结果见表1。
| 拟合方程 | 相关系数 | |
| 零级方程 | Q=5.1856t+25.532 | R2=0.9771 |
| 一级方程 | ln(100-Q)=-0.1308t+4.420 | R2=0.9889 |
| Higuchi方程 | Q=22.051t1/2+6.8042 | R2=0.9972 |
| Rigter-Peppas方程 | Q=0.4105t+3.3785 | R2=0.9963 |
由表1可知，Higuchi方程最能代表水飞蓟宾双层缓释片的释放过程和释放动力学特征。
Claims (10)
1.一种水飞蓟宾（SLB）双层缓释片，其特征在于，所述水飞蓟宾双层缓释片由速释层和缓释层组成，其中速释层主要由水飞蓟宾固体分散体、填充剂、崩解剂、润滑剂组成；缓释层主要由水飞蓟宾原料药、缓释材料、填充剂、润滑剂及粘合剂组成；
所述速释层所含崩解剂为L-HPC、CC-Na、PVPP、CMS-Na和干淀粉中的一种或其任意组合；
所述缓释层所含的缓释材料为 HPMC、PVA、海藻酸钠、卡波姆、EC中的一种或其任意组合；所述粘合剂为水、5%EC乙醇溶液、5%PVPk30乙醇溶液、95%乙醇溶液中的一种或其任意组合；
所述速释层与缓释层所含填充剂为乳糖、磷酸氢钙、MCC、可压性淀粉、甘露醇、CaSO4中的一种或其任意组合；所述润滑剂为微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钠中的一种或其任意组合；其中速释层和缓释层中水飞蓟宾含量的重量比为2:8～3:7。
2.如权利要求1所述的水飞蓟宾双层缓释片，其特征在于，所述速释层和缓释层的重量比例为（1.5～2.3）：1。
3.如权利要求1和2所述的水飞蓟宾双层缓释片，其特征在于，速释层中水飞蓟宾固体分散体载体材料选自PEG、PVP、泊洛沙姆、尿素、枸橼酸中的一种或其任意组合，优选为联合载体PEG6000和泊洛沙姆的组合，更优选为质量比为1:1的PEG6000和泊洛沙姆的组合；表面活性剂选自吐温-80、SDS，优选为SDS；崩解剂优选为3:2质量比的PVPP和L-HPC的组合；填充剂优选为MCC；润滑剂优选为微粉硅胶。
4.如权利1～3所述的水飞蓟宾双层缓释片，其特征在于，速释层中水飞蓟宾和辅料的重量比为1:（6.5～10）。
5.如权利要求1和2所述的水飞蓟宾的双层缓释片，其特征在于缓释层缓释材料优选为HPMC k4M；填充剂优选为乳糖；润滑剂优选为硬脂酸镁；粘合剂优选为5% PVPk30乙醇溶液。
6.如权利要求1,2和5所述的水飞蓟宾双层缓释片，其特征在于，缓释层中水飞蓟宾和辅料的重量比为1:（0.8～1.5）。
7.如权利要求1～6所述的水飞蓟宾的双层缓释片，其特征在于，按重量百分比计算，所述速释层与缓释层组成为：
。
8. 如权利要求7所述的水飞蓟宾的双层缓释片，其特征在于，按重量百分比计算，所述速释层与缓释层组成为：
。
9. 一种如权利要求1～8所述的水飞蓟宾双层缓释片的制备方法，其特征在于，该方法包括：
（a）物料准备：将水飞蓟宾原料药及水飞蓟宾固体分散体粉碎，过80目筛，各辅料过80目筛，备用；
（b）速释层制备：将水飞蓟宾固体分散体与所需辅料混合均匀，得到速释层混合物，备用；
（c）缓释层制备：将水飞蓟宾与所需辅料混合均匀，得到缓释层混合物，备用；
（d）制粒：分别将所述速释层混合物及缓释层混合物进行粉末直接压片、或者干法制粒或湿法制粒，过20～60目筛，加入润滑剂适量混匀，得到速释层颗粒和缓释层颗粒；
（e）压片：先轻压缓释层颗粒成松散片，再加入速释层颗粒加压成型，片剂硬度60～80N；或将（d）所得速释层颗粒和缓释层颗粒于双层压片机上进行压片，即得水飞蓟宾双层缓释片。
10.如权利要求1～8任一项所述的水飞蓟宾双层缓释片剂，其特征在于，所述水飞蓟宾双层缓释片的释放曲线为：0.5h累积释放度15%～30%，6h累积释放度50%～70%，12h累积释放度≥80%，释放的第一小时内主要由速释层释药，第一小时后由缓释层释药。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210326074.5A CN102846573B (zh) | 2012-09-06 | 2012-09-06 | 水飞蓟宾双层缓释片及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210326074.5A CN102846573B (zh) | 2012-09-06 | 2012-09-06 | 水飞蓟宾双层缓释片及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102846573A true CN102846573A (zh) | 2013-01-02 |
| CN102846573B CN102846573B (zh) | 2014-09-03 |
Family
ID=47393828
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210326074.5A Expired - Fee Related CN102846573B (zh) | 2012-09-06 | 2012-09-06 | 水飞蓟宾双层缓释片及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102846573B (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108187058A (zh) * | 2018-01-29 | 2018-06-22 | 中国药科大学 | 一种共加工辅料的制备及其在缓控释制剂中的应用 |
| CN109223721A (zh) * | 2018-09-28 | 2019-01-18 | 江苏天美健大自然生物工程有限公司 | 磷脂水飞蓟维生素e组合物及其制备方法和应用 |
| CN111297814A (zh) * | 2019-12-18 | 2020-06-19 | 湖南千金协力药业有限公司 | 一种降低雷公藤多苷片肝毒性的复方制剂及其制备方法 |
| CN112791057A (zh) * | 2021-02-07 | 2021-05-14 | 齐飞 | 一种含依度沙班的缓释制剂及制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101164537A (zh) * | 2006-10-16 | 2008-04-23 | 江苏大学 | 高效口服水飞蓟宾缓释制剂及其制备方法 |
| CN101444503A (zh) * | 2008-12-31 | 2009-06-03 | 江苏大学 | 一种水飞蓟宾高效长效制剂及其制法 |
-
2012
- 2012-09-06 CN CN201210326074.5A patent/CN102846573B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101164537A (zh) * | 2006-10-16 | 2008-04-23 | 江苏大学 | 高效口服水飞蓟宾缓释制剂及其制备方法 |
| CN101444503A (zh) * | 2008-12-31 | 2009-06-03 | 江苏大学 | 一种水飞蓟宾高效长效制剂及其制法 |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108187058A (zh) * | 2018-01-29 | 2018-06-22 | 中国药科大学 | 一种共加工辅料的制备及其在缓控释制剂中的应用 |
| CN109223721A (zh) * | 2018-09-28 | 2019-01-18 | 江苏天美健大自然生物工程有限公司 | 磷脂水飞蓟维生素e组合物及其制备方法和应用 |
| CN111297814A (zh) * | 2019-12-18 | 2020-06-19 | 湖南千金协力药业有限公司 | 一种降低雷公藤多苷片肝毒性的复方制剂及其制备方法 |
| CN112791057A (zh) * | 2021-02-07 | 2021-05-14 | 齐飞 | 一种含依度沙班的缓释制剂及制备方法 |
| CN112791057B (zh) * | 2021-02-07 | 2022-03-18 | 齐飞 | 一种含依度沙班的缓释制剂及制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102846573B (zh) | 2014-09-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7336388B2 (ja) | 錠剤及びその製造方法 | |
| CN101404982A (zh) | 脂族胺聚合物的药物制剂和它们的制造方法 | |
| WO2021238978A1 (zh) | 含硝羟喹啉前药的药物组合物及其制备方法和应用 | |
| CN102846573B (zh) | 水飞蓟宾双层缓释片及其制备方法 | |
| CN103239719A (zh) | 二甲双胍复方药物组合物及其制备方法 | |
| TWI414295B (zh) | 具優異產品性能及病患順服性之醫藥組合物 | |
| CN101312714A (zh) | 替米沙坦的药用组合物 | |
| CN109875972B (zh) | 一种奥美沙坦酯氨氯地平药物组合物 | |
| JP4280074B2 (ja) | マルチプルユニット型徐放性錠剤 | |
| CN102349915B (zh) | 一种氨酚咖敏维c制剂及其制备方法 | |
| CN115501229A (zh) | 一种用于治疗新冠肺炎的口服制剂及其制备方法 | |
| TWI436760B (zh) | 阿利克侖之蓋崙（ｇａｌｅｎｉｃａｌ）調配物 | |
| JP2008536922A (ja) | オランザピンの医薬用経口崩壊錠 | |
| CN101342177B (zh) | 氯诺昔康双层缓释片 | |
| CN104971355A (zh) | 含有利伐沙班的组合物及其制备方法 | |
| CN102198107B (zh) | 拉西地平分散片及其制备方法 | |
| CN114146089B (zh) | 含依非韦伦、替诺福韦和恩曲他滨的药物组合物 | |
| CN118416004A (zh) | 一种布立西坦双释三层片及其制备方法 | |
| CN101103964B (zh) | 一种含有非洛地平的缓释制剂及其制备方法 | |
| KR20110104059A (ko) | 경구 생체이용률이 낮은 화합물의 예비압축된 신속-붕해 제형 | |
| CN104000821B (zh) | 含有替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的口服双层片剂及其制备方法 | |
| CN113768889B (zh) | 一种含西洛他唑的药物组合物及其制备方法 | |
| KR20050093986A (ko) | 방출제어 펠릿의 약제학적 조성물 | |
| JP2019089758A (ja) | セレコキシブ含有錠剤における溶出性の改善方法 | |
| CN103877064B (zh) | 一种非诺贝特胶囊剂及其制备工艺 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20140903 Termination date: 20200906 |