CN102198107B - 拉西地平分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了治疗高血压药物拉西地平分散片及其制备方法。其中含有有效量的拉西地平和药用辅料。该辅料中包含聚乙二醇、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。该制剂在制备工艺中引入聚乙二醇作为药物分散介质，将拉西地平先制备成固体分散体，再与其他辅料混均压片得到分散片。拉西地平分散片与普通片剂相比，具有分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速等优点，服用方便，其制备工艺简单，物料、设备无特殊要求，易于实现工业化生产。

Description

拉西地平分散片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种拉西地平分散片及其制备方法。

背景技术

拉西地平，英文名为Lacidipine，化学名为（E）-4-[2-[3-（羧叔丁基）-3-氧代-1-丙烯基]苯基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶-二甲酸二乙酯，分子式为C₂₆H₃₃NO₆；分子量为455.59。

拉西地平是新型的二氢吡啶类钙拮抗剂，具高度选择性作用于平滑肌的钙通道，主要扩张周围动脉，减少外周阻力，降压作用强而持久。对心脏传导系统和心肌收缩功能无明显影响。并可改善受损肥厚左室的舒张功能，及抗动脉粥样硬化作用。可使肾血流量增加而不影响肾小球滤过率，可产生一过性但不明显的利尿和促尿钠排泄作用，因此能防止移植患者出现环孢素A诱发的肾脏灌注不足。

拉西地平为高度脂溶性物质，它在脂质部分沉积并在清除阶段不断释放到结合部位，是长效降压药。每日只需口服1次，每次4mg；而其他钙拮抗药作用时间较短，如常用的硝苯地平一日口服3次，每次10~30mg，每日最大用药量为120mg；由此可见，拉西地平的用药量大大减少，也降低了不良反应和毒副作用的发生，耐受性良好，安全性大大提高。用药次数减少，也提高了患者的依从性，减少漏服的可能性，有利于患者的血压平稳。

自投放市场以来，拉西地平以降压效果好、作用时间长、耐受性良好及不良反应轻等特点被广泛应用于临床，并被列为治疗轻、中度原发性高血压的首选药物之一。

目前拉西地平多为普通片剂。拉西地平水溶性较差，制成普通片剂，在体内缓慢崩解，溶出速度较慢，易出现溶出度问题，从而影响药物在体内的吸收，使药物在体内起效慢，作用下降。拉西地平剂量一般为4mg，剂量较小，在制备过程中可能物料中含量分布不均匀，易出现含量均匀度问题。片剂含量波动范围较大，药效差异增大，在治疗时不能平稳控制血压，引起患者的血压波动。同时高血压患者多数为老年人，部分患者吞咽普通片剂较为困难。

一般制备工艺采用将拉西地平溶解在乙醇、丙酮、乙酸乙酯等有机溶剂中，湿法制粒，干燥后压片得到拉西地平片，以达到均匀分散的目的；也有将原料药拉西地平微粉化，增大药物的比表面积，以增进药物溶出。但这些方法用于工业化生产还有较多问题：制剂设备一般是不防爆的，如果采用有机溶剂湿法制粒，对设备和厂房有特殊防爆要求，且溶剂不易于回收，生产过程中溶剂挥发不利于工人的劳动保护和环保，湿法制粒后还需再干燥，能源消耗较大；将原料微粉化，则需要特殊的超微粉碎设备，增加工序，对原料粒径有较高要求。

分散片是一种新剂型，分散片入水即可迅速崩解，分散形成均匀的混悬液，可增进药物的溶出，有利于药物的吸收，起效较快，保证药物的治疗效果。且分散片服用方法更灵活，可以像普通片一样吞服，也可分散到水中服用，尤其适合老年人和吞咽困难的患者。

但分散片药物的溶出度与其采用的药用辅料、配比及制备工艺有很大关系，若选择不当，其崩解速度也可能达不能预期效果。将药物品种改为分散片剂型，在制剂处方和制备工艺上都需要有所突破，工业化生产有较大难度。

发明内容

本发明正是为了解决拉西地平普通片剂易出现溶出慢、影响药物吸收速度的缺点，以提高溶出速度、保证疗效而发明的拉西地平分散片及其制备方法。

为实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：

本发明在处方中引入聚乙二醇作为药物分散介质，将拉西地平先制备成固体分散体，再与其他辅料混均压片得到分散片。

一种拉西地平分散片，由以下重量份的原料配制而成：

拉西地平    2~10份；

聚乙二醇    1~50份；

稀释剂      20~200份；

崩解剂      20~150份；

润滑剂      0.5~8份；

助流剂      0.5~8份。

作为上述方案的优选，所述拉西地平分散片由以下重量份的原料配制而成： 

拉西地平   2~8份；

聚乙二醇    1~20份；

稀释剂      50~150份；

崩解剂      20~100份；

润滑剂      0.5~5份；

助流剂      0.5~5份。

所述稀释剂选自乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、可压性淀粉、甘露醇中的一种或几种；崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种；润滑剂选自山嵛酸甘油酯、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种；助流剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种。

所述稀释剂为乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素，且重量份分别为0~60份、0~60份、10~80份；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮，且重量份分别为10~70份、10~80份；润滑剂为微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁，且总重量份为0.5~8份；助流剂为微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁，且总重量份为0.5~8份。

所述稀释剂为乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素，且重量份分别为0~50份、0~50份、10~50份；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮，且重量份分别为10~50份、10~50份；润滑剂为微粉硅胶，且重量份为0.5~5份；助流剂为微粉硅胶，且重量份为0.5~5份。

所述稀释剂为甘露醇、可压性淀粉、微晶纤维素，且重量份分别为0~50份、0~50份、10~50份；崩解剂为低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠，且重量份分别为0~50份、10~50份、0~50份；润滑剂为硬脂酸镁，且重量份为0.5~5份；助流剂为滑石粉，且重量份为0.5~5份。

所述稀释剂为乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素，且重量份分别为0~50份、0~50份、10~50份；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮，且重量份分别为10~50份、10~50份；润滑剂为硬脂酸镁，且重量份为0.5~5份；助流剂为微粉硅胶，且重量份为0.5~5份。

所述稀释剂为乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素，且重量份分别为0~50份、0~50份、10~50份；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮，且重量份分别为10~50份、10~50份；润滑剂为滑石粉，且重量份为0.5~5份；助流剂为微粉硅胶，且重量份为0.5~5份。

一种制备拉西地平分散片的方法，包括如下步骤：

⑴ 将拉西地平过100目筛备用；

⑵ 将聚乙二醇加热到50~60℃熔融，然后加入步骤⑴的拉西地平，充分搅拌使拉西地平分散均匀，再快速降温固化，粉碎过60目筛；

⑶ 采用等量递加法逐步加入稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂，反复过筛混匀后，直接压片得到拉西地平分散片。

所述步骤⑵中，快速降温固化工序，温度由60℃快速降到10~20℃。

本发明经大量试验摸索，选择合适的药用辅料（尤其是分散介质、崩解剂和稀释剂）及配比，研制开发拉西地平分散片。该分散片遇水后在尽可能短的时间崩解成很小的颗粒并形成均匀的混悬液，使药物充分与溶剂接触，加速药物溶解，从而保证药物充分溶出，利于药物吸收，加快起效速度，保证疗效，并便于患者的服用。

拉西地平分散片中主药含量较小，如何保证含量均匀度是一工艺难点。本发明在处方中引入聚乙二醇作为药物分散介质，先制备成固体分散体。聚乙二醇为结晶性水溶聚合物，分子中每一单位内有两个单位的螺旋线，当聚乙二醇-药物固化时，在此螺旋形间质空间中能包含多量的药物，迅速冷却药物形成核晶非常困难（低温时介质粘度很大，固化时间很短），溶质可形成微晶，使蕴含药物均匀分散，且溶出速率加快。在制备过程时，先将聚乙二醇熔融，加入过筛后的拉西地平，充分搅拌使分散均匀，快速降温固化后粉碎，再等量递加法逐步加入其他辅料，反复过筛混匀后直接压片，进一步保证了药物的分散均一性。

本发明选用优良的分散介质、填充剂、崩解剂、润滑剂及合适的比例，并采用恰当的制剂工艺制成拉西地平分散片。该分散片入水即迅速崩解分散，形成均匀的混悬液，便于老人和吞咽困难的患者服用，更有利于拉西地平的快速溶解，提高溶出度，利于药物吸收，从而保证药物的治疗效果。按中国药典2005年版二部附录X C第二法测定溶出度，拉西地平分散片的平均溶出度在90%左右，而普通片剂平均溶出度仅80%以上。

该分散片其制备工艺简单，物料无特殊要求，仅需常规普通片剂的制药生产设备，易于实现工业化生产。

具体实施方式

以下结合具体实施方案进一步阐述本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1

拉西地平分散片由以下组份配制而成，按1000片用量：

拉西地平                          4.0g

聚乙二醇                          16.0g

乳糖（稀释剂）                    30.0g

交联羧甲基纤维素钠（崩解剂）      25.0g

微晶纤维素（稀释剂）              25.0g

交联聚维酮（崩解剂）              25.0g

微粉硅胶（助流剂、润滑剂）        2.0g 

其制备方法包括如下步骤：

⑴ 将拉西地平过100目筛备用。

⑵ 将聚乙二醇加热到50~60℃熔融，然后加入步骤⑴的拉西地平，充分搅拌使拉西地平分散均匀，再快速降温固化，粉碎过60目筛。其中，快速降温固化工序，是温度由60℃快速降到10~20℃。

⑶ 采用等量递加法逐步加入稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂，反复过筛混匀后，直接压片得到拉西地平分散片。

试验结果：

可压性：好

脆碎度：符合规定

外观：光洁美观

分散均匀性：符合规定

平均溶出度：92.86%

实施例2

拉西地平分散片由以下组份配制而成，按1000片用量：

拉西地平                          2.0g

聚乙二醇                          8.0g

预胶化淀粉（稀释剂）              20.0g

交联羧甲基纤维素钠（崩解剂）      20.0g

微晶纤维素（稀释剂）              35.0g

交联聚维酮（崩解剂）              40.0g

微粉硅胶（助流剂、润滑剂）        2.0g

其制备方法包括如下步骤：

⑴ 将拉西地平过100目筛备用。

⑵ 将聚乙二醇加热到50~60℃熔融，然后加入步骤⑴的拉西地平，充分搅拌使拉西地平分散均匀，再快速降温固化，粉碎过60目筛。其中，快速降温固化工序，是温度由60℃快速降到10~20℃。

⑶ 采用等量递加法逐步加入稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂，反复过筛混匀后，直接压片得到拉西地平分散片。

试验结果：

可压性：好

脆碎度：符合规定

外观：光洁美观

分散均匀性：符合规定

平均溶出度：91.81%

实施例3

拉西地平分散片由以下组份配制而成，按1000片用量：

拉西地平                          4.0g

聚乙二醇                          12.0g

预胶化淀粉（稀释剂）              40.0g

交联羧甲基纤维素钠（崩解剂）      20.0g

微晶纤维素（稀释剂）              30.0g

交联聚维酮（崩解剂）              20.0g

微粉硅胶（助流剂、润滑剂）        2.0g

其制备方法包括如下步骤：

⑴ 将拉西地平过100目筛备用。

⑵ 将聚乙二醇加热到50~60℃熔融，然后加入步骤⑴的拉西地平，充分搅拌使拉西地平分散均匀，再快速降温固化，粉碎过60目筛。其中，快速降温固化工序，是温度由60℃快速降到10~20℃。

⑶ 采用等量递加法逐步加入稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂，反复过筛混匀后，直接压片得到拉西地平分散片。

试验结果：

可压性：好

脆碎度：符合规定

外观：光洁美观

分散均匀性：符合规定

平均溶出度：90.76%

实施例4  

拉西地平分散片由以下组份配制而成，按1000片用量：

拉西地平                          4.0g

聚乙二醇                          10.0g

甘露醇（稀释剂）                  40.0g

低取代羟丙基纤维素（崩解剂）      20.0g

微晶纤维素（稀释剂）              30.0g

交联聚维酮（崩解剂）              20.0g

硬脂酸镁（润滑剂）                0.5g

滑石粉（助流剂）                  2.0g

   其制备方法包括如下步骤：

⑴ 将拉西地平过100目筛备用。

⑵ 将聚乙二醇加热到50~60℃熔融，然后加入步骤⑴的拉西地平，充分搅拌使拉西地平分散均匀，再快速降温固化，粉碎过60目筛。其中，快速降温固化工序，是温度由60℃快速降到10~20℃。

⑶ 采用等量递加法逐步加入稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂，反复过筛混匀后，直接压片得到拉西地平分散片。

试验结果：

可压性：好

脆碎度：符合规定

外观：光洁美观

分散均匀性：符合规定

平均溶出度：89.14%

实施例5

拉西地平分散片由以下组份配制而成，按1000片用量：

拉西地平                          4.0g

聚乙二醇                          12.0g

可压性淀粉（稀释剂）              30.0g

羧甲基淀粉钠（崩解剂）            20.0g

微晶纤维素（稀释剂）              30.0g

交联聚维酮（崩解剂）              20.0g

硬脂酸镁（润滑剂）                0.5g

滑石粉（助流剂）                  2.0g

   其制备方法包括如下步骤：

⑴ 将拉西地平过100目筛备用。

⑵ 将聚乙二醇加热到50~60℃熔融，然后加入步骤⑴的拉西地平，充分搅拌使拉西地平分散均匀，再快速降温固化，粉碎过60目筛。其中，快速降温固化工序，是温度由60℃快速降到10~20℃。

⑶ 采用等量递加法逐步加入稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂，反复过筛混匀后，直接压片得到拉西地平分散片。

试验结果：

可压性：好

脆碎度：符合规定

外观：光洁美观

分散均匀性：符合规定

平均溶出度：87.14%

实施例6

拉西地平分散片由以下组份配制而成，按1000片用量：

拉西地平                          4.0g

聚乙二醇                          16.0g

乳糖（稀释剂）                    40.0g

交联羧甲基纤维素钠（崩解剂）      30.0g

微晶纤维素（稀释剂）              20.0g

交联聚维酮（崩解剂）              25.0g

硬脂酸镁（润滑剂）                0.5g 

微粉硅胶（助流剂）                1.5g 

其制备方法包括如下步骤：

⑴ 将拉西地平过100目筛备用。

⑵ 将聚乙二醇加热到50~60℃熔融，然后加入步骤⑴的拉西地平，充分搅拌使拉西地平分散均匀，再快速降温固化，粉碎过60目筛。其中，快速降温固化工序，是温度由60℃快速降到10~20℃。

⑶ 采用等量递加法逐步加入稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂，反复过筛混匀后，直接压片得到拉西地平分散片。

试验结果：

可压性：好

脆碎度：符合规定

外观：光洁美观

分散均匀性：符合规定

平均溶出度：89.57%

实施例7

拉西地平分散片由以下组份配制而成，按1000片用量：

拉西地平                          4.0g

聚乙二醇                          16.0g

乳糖（稀释剂）                    30.0g

交联羧甲基纤维素钠（崩解剂）      25.0g

微晶纤维素（稀释剂）              25.0g

交联聚维酮（崩解剂）              25.0g

滑石粉（润滑剂）                  3.0g 

微粉硅胶（助流剂）                1.0g 

其制备方法包括如下步骤：

⑴ 将拉西地平过100目筛备用。

⑵ 将聚乙二醇加热到50~60℃熔融，然后加入步骤⑴的拉西地平，充分搅拌使拉西地平分散均匀，再快速降温固化，粉碎过60目筛。其中，快速降温固化工序，是温度由60℃快速降到10~20℃。

⑶ 采用等量递加法逐步加入稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂，反复过筛混匀后，直接压片得到拉西地平分散片。

试验结果：

可压性：好

脆碎度：符合规定

外观：光洁美观

分散均匀性：符合规定

平均溶出度：90.38%

实施例8

拉西地平分散片由以下组份配制而成，按1000片用量：

拉西地平                          4.0g

聚乙二醇                          16.0g

预胶化淀粉（稀释剂）              40.0g

交联羧甲基纤维素钠（崩解剂）      25.0g

微晶纤维素（稀释剂）              25.0g

交联聚维酮（崩解剂）              25.0g

硬脂酸镁（润滑剂）                1.0g 

微粉硅胶（助流剂）                1.5g 

其制备方法包括如下步骤：

⑴ 将拉西地平过100目筛备用。

⑵ 将聚乙二醇加热到50~60℃熔融，然后加入步骤⑴的拉西地平，充分搅拌使拉西地平分散均匀，再快速降温固化，粉碎过60目筛。其中，快速降温固化工序，是温度由60℃快速降到10~20℃。

⑶ 采用等量递加法逐步加入稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂，反复过筛混匀后，直接压片得到拉西地平分散片。

试验结果：

可压性：好

脆碎度：符合规定

外观：光洁美观

分散均匀性：符合规定

平均溶出度：90.15%

本发明将拉西地平开发成分散片，并在制备工艺上采用了聚乙二醇作为药物分散介质和润滑剂，直接压片。该工艺药物分散均匀，物料流动性好，保证了含量均匀度，同时因其快速崩解，溶出速度也有了保障，解决了溶出度和含量均匀度问题。

Claims (10)

1.一种拉西地平分散片，其特征在于由以下重量份的原料配制而成：

拉西地平    2~10份；

聚乙二醇    1~50份；

稀释剂      20~200份；

崩解剂      20~150份；

润滑剂      0.5~8份；

助流剂      0.5~8份；

其中聚乙二醇作为分散介质，将拉西地平先制备成固体分散体，再与其他辅料混均压片得到分散片。

2.如权利要求1所述拉西地平分散片，其特征在于由以下重量份的原料配制而成： 

拉西地平   2~8份；

聚乙二醇    1~20份；

稀释剂      50~150份；

崩解剂      20~100份；

润滑剂      0.5~5份；

助流剂      0.5~5份。

3.如权利要求1或2所述拉西地平分散片，其特征在于：所述稀释剂选自乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、可压性淀粉、甘露醇中的一种或几种；崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种；润滑剂选自山嵛酸甘油酯、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种；助流剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种。

4.如权利要求3所述拉西地平分散片，其特征在于：所述稀释剂为乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素，且重量份分别为0~60份、0~60份、10~80份；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮，且重量份分别为10~70份、10~80份；润滑剂为微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁，且总重量份为0.5~8份；助流剂为微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁，且总重量份为0.5~8份。

5.如权利要求3所述拉西地平分散片，其特征在于：所述稀释剂为乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素，且重量份分别为0~50份、0~50份、10~50份；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮，且重量份分别为10~50份、10~50份；润滑剂为微粉硅胶，且重量份为0.5~5份；助流剂为微粉硅胶，且重量份为0.5~5份。

6.如权利要求3所述拉西地平分散片，其特征在于：所述稀释剂为甘露醇、可压性淀粉、微晶纤维素，且重量份分别为0~50份、0~50份、10~50份；崩解剂为低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠，且重量份分别为0~50份、10~50份、0~50份；润滑剂为硬脂酸镁，且重量份为0.5~5份；助流剂为滑石粉，且重量份为0.5~5份。

7.如权利要求3所述拉西地平分散片，其特征在于：所述稀释剂为乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素，且重量份分别为0~50份、0~50份、10~50份；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮，且重量份分别为10~50份、10~50份；润滑剂为硬脂酸镁，且重量份为0.5~5份；助流剂为微粉硅胶，且重量份为0.5~5份。

8.如权利要求3所述拉西地平分散片，其特征在于：所述稀释剂为乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素，且重量份分别为0~50份、0~50份、10~50份；崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮，且重量份分别为10~50份、10~50份；润滑剂为滑石粉，且重量份为0.5~5份；助流剂为微粉硅胶，且重量份为0.5~5份。

9.一种制备权利要求1所述拉西地平分散片的方法，其特征在于包括如下步骤：

⑴ 将拉西地平过100目筛备用；

⑵ 将聚乙二醇加热到50~60℃熔融，然后加入步骤⑴的拉西地平，充分搅拌使拉西地平分散均匀，再快速降温固化，粉碎过60目筛；

⑶ 采用等量递加法逐步加入稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂，反复过筛混匀后，直接压片得到拉西地平分散片。

10.如权利要求9所述拉西地平分散片的制备方法，其特征在于：所述步骤⑵中，快速降温固化工序，温度由60℃快速降到10~20℃。