TWI414295B - 具優異產品性能及病患順服性之醫藥組合物 - Google Patents

Description

具優異產品性能及病患順服性之醫藥組合物

本發明提供一種異丁酸(2R,3R,4R,5R)-5-(4-胺基-2-側氧基-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-2-異丁醯氧基甲基-4-甲基-四氫-呋喃-3-基酯及羥基丙基纖維素之新穎調配物，其提供高體積嘧度、更適合改良壓縮及流動之低粒度及快速溶解曲線。

異丁酸(2R,3R,4R,5R)-5-(4-胺基-2-側氧基-2H-嘧啶-1-基)-4-氟-2-異丁醯氧基甲基-4-甲基-四氫-呋喃-3-基酯(化合物1)係一種C型肝炎病毒(HCV)聚合酶抑制劑前藥。化合物1可根據WO 2007/065829中所述而製備。C型肝炎病毒係一種影響肝之血液傳染病。該傳染病經常沒有臨床症狀，然而一旦確定，慢性傳染可引起肝的炎症(慢性肝炎)。沒有能夠抵抗C性肝炎病毒之疫苗。

化合物1係在臨床中經評估用於治療由C型肝炎病毒引起之肝傳染病。其在需要高載藥率之藥物產品中所預估之日劑量為1g至2g，以對患者提供最佳治療方案。化合物1係一種pKa為3.5之弱鹼，並藉此要求藥物產品具有立即釋放(IR)曲線，以克服依賴pH之溶解度限制(參見圖1)。如圖1中所示，該藥物溶解度在pH>4時急劇下降，此說明藥物之吸收性在與生理學相關的pH下可能變成溶解速率限制。高劑量以及立即釋放曲線之需求進一步因藥物(原料藥)之低體積密度(0.04至0.3g/cc)而複雜化。使用一般常用賦形劑之習知製造技術需要多重壓實步驟及高含量的賦形劑(諸如黏合劑)。除了多重步驟製造方法外，使用高量的黏合劑對產品之溶解性有負面影響，降低生物利用率。

對患者提供最佳治療模式之商業上可製造的藥物產品之可利用性係藥物發展過程之關鍵部份。藥物之安全性、效力及可接受性明顯受到劑型之選擇的影響，其取決於治療活性劑之劑量、物理化學及生物製藥特性。使用適宜製造技術及醫藥可接受賦形劑可解決該等化合物之許多一般問題。例如，常用於解決生物製藥問題之方法包括諸如縮小粒度、脂質溶液、轉化成固態分散體或使用非晶形式之技術。類似地，已藉由與賦形劑混合及加工(諸如粒化及粒子過篩)，建立控制不良顆粒特性(諸如流動及壓縮特性)之方法。製造技術(諸如粒化(乾式/濕式)、流體床粒化，及高剪切粒化)係常用的方法，來解決與流動、含量均一性，及壓縮相關的製造難題。類似地，已存在許多可使用的技術，以解決化合物之不良生物製藥特性。雖然可以使用許多技術來解決此等問題，此等檢驗(諸如劑量、溶解度及不良物理化學特性)之組合在發展適宜產品中存在無法逾越的難度。因此，應經常使用新穎方法來調配此等產品，以便在可製造性、穩定性、生物利用率及患者的便利性方面得到最優結果。

本發明提供一種組合物，其包括以約50%w/w至約95%w/w之含量存在的如下示化合物1：

以約1%w/w至約4%w/w之含量存在的羥基丙基纖維素，及至少一種以至高約49%w/w之含量存在的賦形劑。該賦形劑可選自由壓縮輔助劑、崩解劑、助滑劑、潤滑劑、包膜劑及其混合物組成之群。

本發明提供一種化合物1之調配物，其中以羥基丙基纖維素(HPC)作為黏合劑且解決許多與化合物1之加工及性能相關之非所欲問題，並能夠製造患者喜好之劑型。本發明之關鍵特徵在於：(a)使用1-4%w/w濃度之羥基丙基纖維素作為黏合劑；(b)在終產品中，化合物1之裝載量係濃度50-95%w/w；(c)使用羥基丙基纖維素作為界面活性劑；(d)最終劑型之總體組合物及製造方法；(e)提供可在45分鐘內釋放80%化合物1之溶解曲線之劑量單位及(f)比使用另一種替代方法所製備之調配物具有改良之化合物1之生物利用率。化合物1之合適劑型之發展需要使用可在低使用濃度下提供如上述之化合物1特性之高功能性賦形劑。一般黏合劑通常需要5-10%w/w之濃度，以提供適當濃縮度之化合物1，並藉此減少最終產品中之化合物1之載藥率。驚訝的是，就化合物1而言，羥基丙基纖維素可在僅1-4%w/w之黏合劑濃度下提供所需的顆粒密度。

如文中所用，以下術語具有下述之意義。

術語「API」係指活性醫藥成份。

術語「賦形劑」係指一種作為活性醫藥成份之載體之非活性物質。賦形劑可用於幫助吸收活性醫藥成份，補充調配物體積以協助製造流程，或幫助穩定該活性醫藥成份。賦形劑之非限制性實例包括抗黏著劑、黏合劑、塗料、崩解劑、填充劑/稀釋劑、香料及著色劑、助滑劑、潤滑劑、防腐劑、吸附劑及甜味劑。

術語「醫藥上可接受」，諸如醫藥上可接受載體、賦形劑等，意指醫藥上可接受且實質上對接受投與顆粒狀化合物之個體無毒性。

術語「醫藥上可接受鹽」係指習知酸加成鹽或鹼加成鹽，其保留本發明化合物之生物效能及特性，且係自適宜的非毒性有機或無機酸或者有機或無機鹼形成。酸加成鹽之樣品包括彼等自無機酸衍生者，諸如氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸及硝酸；及彼等自有機酸衍生者，諸如對甲苯磺酸、水楊酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸。馬來酸、乳酸、富馬酸及類似物。鹼加成鹽樣品包括彼等自氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉及四級氫氧化銨(如，例如：四甲基氫氧化銨)衍生者。醫藥化合物(即藥物)轉變為鹽之化學改質法係醫藥化學家所熟知的技術，以獲得經改良之化合物之物理及化學穩定性、吸濕性及溶解性。參見(例如)H. Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(第6版，1995)，第196及第1456-1457頁。

術語「前藥」係指需先經過轉化才能展現出其等醫藥學效應之化合物。用來克服醫藥問題之藥物之化學改質法亦稱為「藥物潛化法」。藥物潛化法係由生物活性化合物形成新穎化合物之化學改質法，其在活體內受到酶解作用下會釋放母體化合物。母體化合物之化學變化會使得該生理化學特性之變化影響吸收、分佈及酶解作用之新陳代謝。藥物潛化之定義亦可延伸至包括母體化合物之非酶解性再生作用。再生作用可由水解、解離及其他不需要酶介導之反應來達成。術語前藥、潛化藥物及生物可逆性衍生物可交替使用。根據推理，潛化意味著涉及在活體內再生成生物活性母體分子之延滯時間元素或時間部份。術語前藥一般包括經潛化之藥物的衍生物及彼等在投與後轉化為有效物質且與受體結合之物質。術語前藥係需經歷生物轉化才能展現其醫藥作用之試劑之一般術語。

本發明提供一種組合物，其包括以約50%w/w至約95%w/w之量存在的如下示化合物1：

以約1%w/w至約4%w/w之量存在的羥基丙基纖維素，及以至高約49%w/w之量存在的至少一種賦形劑。該賦形劑可選自由壓縮輔助劑、崩解劑、助滑劑、潤滑劑、包膜劑及其混合物組成之群。

如上所述，化合物1係以約50%w/w至約95%w/w之量存在，較佳以約60%w/w至約90%w/w之量存在，更佳以約70%w/w至約85%w/w之量存在，以及最佳以約75%w/w至約80%w/w之量存在。

羥基丙基纖維素係以約1%w/w至約4%w/w之量存在，較佳以約1.5%w/w至約4%w/w之量存在，更佳以約2%w/w至約3%w/w之量存在，以及最佳以約2.5%w/w之量存在。

羥基丙基纖維素(HPC)係可溶於水之非離子性纖維素醚，其係由纖維素與環氧丙烷反應形成。其可在38℃以下的溫度溶於許多極性有機溶劑及水中，但不能溶於45℃以上之水中。其具有成膜特性，及由於其溶液之低表面張力及界面張力，其可在不使用增塑劑下得到可撓性及黏著力。其具有增稠及穩定特性且可取得廣範圍內之黏度與分子量。

較佳地，本發明組合物係呈錠劑形式。錠劑係一種經壓縮或壓緊成固體之一般呈粉狀形式之活性醫藥成份與賦形劑(非活性成份)之混合物。該賦形劑可包括黏合劑(有助於將錠劑結合在一起)、壓縮輔助劑、崩解劑(以確保錠劑在消化道崩解)、助滑劑(流動助劑)、潤滑劑(以確保製錠效率)及包膜劑(以掩蓋錠劑成份之氣味、使得錠劑更加平滑及更易於吞咽、以及使得對環境更具抵抗力，從而延長其存放期)。該經壓縮之錠劑係活性醫藥學成份最受歡迎的劑型。在錠劑製程中，重要的係所有成份係完全乾燥、呈粉末狀或粒狀、在某種程度上粒度均勻、且可自由流動。混合粒度之粉末會於操作的震動而分離，此會導致錠劑中藥物或活性醫藥成份之含量均勻度較差。

壓縮輔助劑可依至高約49%w/w，較佳約1至約40%w/w，更佳約3至約20%w/w，以及最佳約12%w/w之量存在於本發明組合物中。壓縮輔助劑之非限制闡述性實例包括乳糖單水合物、微晶纖維素、澱粉1500及無水乳糖。微晶纖維素係較佳之壓縮輔助劑。

崩解劑可依至高約10%w/w，較佳約8至約1%w/w，更佳約6至約2%w/w，以及最佳約3.5%w/w之量存在於本發明組合物中。崩解劑之非限制闡述性實例包括交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、澱粉、纖維素及經低度取代之羥基丙基纖維素。交聯羧甲基纖維素鈉係較佳之崩解劑。

助滑劑可依至高約5%w/w，較佳約4至約0.5%w/w，更佳約3至約0.75%w/w，以及最佳約2%w/w之量存在於本發明組合物中。助滑劑之非限制闡述性實例包括滑石、膠狀二氧化矽及玉米澱粉。滑石係較佳之助滑劑。

潤滑劑可依至高約2%w/w，較佳約1.75至約0.25%w/w，更佳約1.75至約0.5%w/w，甚至更佳約1.0至約0.5%w/w，以及最佳約0.5%w/w之量存在於本發明組合物中。潤滑劑之非限制闡述性實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸(硬脂酸甘油酯)、氫化油、聚乙二醇、硬脂基富馬酸鈉及甘油山萮酸酯。硬脂酸鎂係較佳之潤滑劑。

包膜劑可依至高約5%w/w，較佳約4至約1%w/w，更佳約3至約2%w/w，以及最佳約2.5%w/w之量存在於本發明組合物中。包膜劑之非限制性闡述性實例包括基於羥丙基甲基纖維素或聚乙烯醇且包覆二氧化矽、滑石及視需要選用之著色劑之包膜劑，其可自若干市售的完全包覆系統獲得(諸如包膜組合物(Colorcon)及包膜組合物(ISP))或可藉由將個別成份混合而製成。

包膜組合物(可自Colorcon,Inc.購得)係組合聚合物、增塑劑及顏料之單步驟包膜系統，且依需要呈乾燥濃縮物形式。該包衣劑提供包括清晰的標誌輪廓、高拉伸強度及黏著特性之成膜能力。係根據本發明之較佳包膜組合物。

用於製備本發明組合物之較佳方法包括高剪切粒化、低剪切粒化、濕式粒化、乾式粒化、流體床乾燥、研磨、混合、壓縮及包膜、流體床粒化、滾筒壓縮及擠壓粒化(使用或不使用粒化流體)。更佳之粒化模式為使用流體床乾燥之高剪切粒化及流體床粒化，最佳為高剪切粒化。經壓緊之錠劑經施加較大壓力以壓緊該材料。若該等成份之實質上均質混合物不能經簡單的混合獲得，則該等成份必須在壓縮之前粒化，以確保最終錠劑中活性醫藥成份均勻分佈。使用濕式粒化及乾式粒化兩種基本的技術製備用於粒化成錠劑之粉末。可經良好混合之粉末不需要粒化且可經由直接壓縮成錠劑。

高剪切粒化係一種用於將粉末轉化成用於製錠或包覆之緻密顆粒之有效的方式。為製造顆粒，可將粉末添加至密封的混料罐中。若需要，則可將乾燥黏合劑與粉末一起添加或分散於粒化液體中。使大旋轉葉輪在所希望的速度下旋轉，以將該等粉末旋轉成渦流。該等粉末混合在一起之後，使用泵或加壓容器將液體添加至產物中。使位於罐中之切碎機工具在相當高的速度下旋轉，以剪切該等顆粒並移除空氣。持續混合直至達到所需終點粒度及密度。終點經常係由主要混合工具驅動之能量消耗或扭矩決定。可將粒化產物在混料罐中乾燥(若其裝備用於真空乾燥)，或排出用於流體床乾燥，或在強制通風型烘箱中乾燥。

濕式粒化係一種將液體黏合劑或黏著劑添加至粉末混合物中之方法。可適當地控制液體之用量，且過分濕潤會導致顆粒過硬，且不夠濕潤會導致其過軟且易碎。使用水溶液具有比使用溶劑處理更安全的優勢。

乾式粒化係一種針對需要粒化之產物可能對潮濕及熱敏感時使用之方法。乾式粒化可利用擊壓工具在壓力機上或在滾筒壓實機上(一般係稱為美國壓片機(chilsonator))進行。乾式粒化設備提供寬廣範圍的壓力及滾筒類型，以達到適宜的稠化。然而，該方法要求進行反復壓縮步驟，以達到適合的顆粒終點。

流體床製程包括顆粒狀材料之乾燥、冷卻、凝集、粒化及包覆。其對廣範圍的熱敏感性及非熱敏感性產品二者皆較為理想。均一的製程條件可藉由在控制速度之條件下，將氣體(一般為空氣)通過產物層，以產生流體化狀態而達到。在流體床乾燥中，藉由流體化氣體供熱，但該氣體未必係唯一來源。可藉由加熱浸入流體化層中之表面(面板或電子管)有效地引入熱。在流體床冷卻中使用冷氣體(一般係周圍空氣或冷氣機之空氣)。需要調節氣體以達到產品充份冷卻。凝集及粒化可依許多方式進行，其取決於待處理之進料以及待達到之產品特性。

直接壓縮係一種在不需改變任何成份下即可混合一組成份並置於壓錠機中製成錠劑時所使用之方法。此方法不常用，因為許多錠劑所具有活性醫藥成份基於其用於調配物中之濃度或賦形劑不利於直接壓縮，因此不容許直接壓縮。

壓錠機，亦稱為「製錠機」，其涵蓋一次製造一錠(單台式壓錠機)之小型廉價平台式機型(其僅用約半噸壓力，一小時可製造數千個)至可利用更大的壓力，一小時可製造成上萬個至上百萬個錠劑之大型電腦化、工業模式(多段式旋轉或偏心壓機)。

現今許多錠劑係在壓縮之後包覆。現代錠劑包衣係基於聚合物及多醣，其包括增塑劑及顏料。錠劑塗料必須穩定且足夠強大以耐受錠劑處理，且必須不會使得錠劑在包覆製程期間黏在一起。具有令人不愉快的味道之錠劑則必須包覆，且最後須經整平機處理，使得大錠劑更易於吞咽。錠劑包衣亦可用於延長對濕氣或氧化作用敏感之組分的保存期。不透明材料(如二氧化鈦)可保護光敏感性活性物不受光降解。

本發明組合物可根據下述實例製備。該等實例係用於闡述之目的，並未限制本發明組合物之製造。

實例

根據本發明，提供以下實例以闡釋使用羥基丙基纖維素作為黏合劑，依1-4%w/w濃度用於製備化合物1之較佳方法。

實例I-III用於製備化合物1之組合物之習知方法

選出一種錠劑形式作為化合物1之較佳劑型。顆粒之製造係一種常用於稠化低密度藥物之方法，以確保錠劑製程順利進行。可單獨或組合使用若干技術以達到滿意的粒化，諸如直接壓縮粉末、乾式或濕式粒化方法及滾筒壓縮或噴灑粒化方法。適宜的粒化方法之選擇取決於起始材料及所得顆粒之特性，諸如粒度、密度及流動特性，因為其可對錠劑製造方法產生顯著影響且亦可影響溶解。對於化合物1，需要具有在約0.3g/cc至約0.6g/cc的範圍內，較佳為0.35g/cc或更高及最佳為0.4g/cc或更高之適度體積密度的顆粒，以在製錠加工期間達到適當的粉末流動性及更小的重量變化。如表2所示，滾筒壓縮方法即使在較高的滾筒壓力下亦不會提供適當的稠化，類似地，由於活性醫藥成份之相當低體積密度及不良的流動特性，亦無法進行直接粉末壓縮。雖然在早期的試驗中用濕式粒化並未達到適當的稠化，但由於在早期試驗中之優異性能，可選擇其以用於進一步改良。

使用常用賦形劑(諸如黏合劑(聚維酮)、崩解劑(交聯羧甲基纖維素鈉)、壓縮輔助劑(乳糖單水合物及微晶纖維素))之習知錠劑製造方法及標準製造方法(諸如高剪切粒化、流體床乾燥、研磨、壓縮及包覆膜衣)難以提供具有足夠品質(特別是就流動特性及重量變異而言)的錠劑。為改良製造方法，使用較高量的黏合劑(以獲得較高體積密度)及雙重稠化製程(即在壓錠之前進行高剪切粒化，隨後進行乾式粒化(擊壓))來製造藥物產品。然而，使用較高的黏合劑濃度及雙稠化法對溶解過程有負面影響。此外，此產品亦需要使用月桂基硫酸鈉作為濕潤劑，以達到藥物之黏合及有助於溶解。由於月桂基硫酸鈉具有非所欲之副作用及下游加工問題(諸如壓錠不良)，因此並不希望使用月桂基硫酸鈉。基於初始試驗，發現該產品不僅具有複雜的製造方法問題，亦具有變化的溶解度。

實例IV-IX黏合劑類型及濃度對化合物1之組合物之影響

為改良產品之製造及性能，進一步優化濕式粒化製程。評估若干自商品購得之黏合劑。以下表3中所述之實例描述使用不同黏合劑之化合物1之醫藥組合物。

使用以高剪切粒化及流體床乾燥之習知濕式粒化方法製造組合物IV至IX。將黏合劑添加至乾燥粉末混合物中並將水用作粒化流體(其將在製程中移除)。可自外部添加壓縮輔助劑微晶纖維素(MCC)、助滑劑(滑石)、崩解劑(交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚維酮)及潤滑劑(硬脂酸鎂)以達到最佳錠劑組合物。如表3中概述及如圖2中所示，所得顆粒之體積密度受黏合劑類型影響。意外地發現，羥丙基甲基纖維素之體積密度的增加與粒度的增加相關。類似地，亦可理解聚乙烯吡咯啶酮(PVP)對粒度或密度沒有明顯影響。然而，具有較低粒度的羥基丙基纖維素(HCP，，來自Aqualon division of Hercules Incorporated，Wilmington，DE.)之體積密度的明顯增加係前所未有的發現。雖然羥基丙基纖維素係常用的黏合劑，但沒有證據顯示羥基丙基纖維素之優異稠化特性會合理地增加低體積密度之藥物之粒度。此外，使用聚維酮及羥丙基甲基纖維素(HPMC)製造的調配物亦展示出可能由於粒化不足或粒化過度而出現不良壓縮特性(圖3)。此作用係歸因於羥基丙基纖維素之優異的粒化及優異的壓縮性。

進一步延伸此分析，以評估黏合劑對最終劑型之溶解性能的影響。依所需硬度將該等錠劑壓縮成500mg之目標活性重量。使用USP II溶解設備研究該溶解性。如圖4中所示，羥基丙基纖維素調配物之溶解性能優於含有聚乙烯吡咯啶酮作為黏合劑之調配物。

如實例IV至IX所示，使用化合物1之組合物中羥基丙基纖維素提供確保優異的產品加工性及穩健性之若干優勢，諸如(a)較高的體積密度；(b)較適宜用於改良壓縮及流動之粒度；(c)良好的壓縮；及(d)較快的溶解曲線。總而言之，與化合物1組合物之加工及性能相關之此等優勢的組合係獨特且未曾預料到。

實例X至XIII不同羥基丙基纖維素等級對化合物1之組合物之影響

為進一步檢測羥基丙基纖維素對化合物1之劑型的益處，設計如表4中所述之另一項研究。評估由Aqualon(Wilmington Delaware)所提供之LF(HPC-LF，羥基丙基纖維素-LF)、EF(HPC-EF，羥基丙基纖維素-EF)、HF(HPC-HF，羥基丙基纖維素-HF)及MF(HPC-MF，羥基丙基纖維素-MF)四種不同等級之羥基丙基纖維素。

係以一系列羥基丙基纖維素產品(其具有各種不同黏度範圍及分子量)提供，且係由Aqualon division of Hercules Incorporated，Wilmington,DE銷售。

*在水中之濃度，重量%。使用Brookfield L VF黏度計，在25℃下測定黏度

來源：Signet Chemical Corp‧資料表‧2002

使用習知高剪切濕式粒化方法製造組合物X-XIII。將不同等級的羥基丙基纖維素添加至乾燥粉末混合物中，並將水用作粒化流體(其將在加工期間移除)。可自外部添加壓縮輔助劑(MCC)、助滑劑(滑石)、崩解劑(交聯羧甲基纖維素鈉，交聯聚維酮)及潤滑劑(硬脂酸鎂)以達到最佳錠劑組合物。

在所有其他參數保持不變下，利用其對顆粒之體積密度、粒度、壓縮及溶解的影響來評估不同等級的羥基丙基纖維素之性能。如表4中所述，所有等級皆達到0.4g/cc的目標體積密度。在不同的等級之間可觀察到某些變異，然而其並非係基於分子量或溶液黏度(如表5中所概述)。雖然所有的等級就體積密度及粒度之觀點而言皆為可接受，但在壓縮行為及溶解中亦可觀察到某些差異。EF之壓縮曲線係在可接受性之較低端，其意指需要較高量的EF才可以達到如同LF之類似顆粒特性。類似地，調配物XI之較低溶解性亦可歸因於顆粒之黏合不足。基於此等結果，很明顯在化合物1產品中，所有等級的羥基丙基纖維素皆可接受，但就壓縮及溶解而言，應採用最適當之使用濃度。LF(HPC-LF)係最佳的羥基丙基纖維素。

^a，b ：自文獻中所引用之值。

^a ：Aqualon technical bulletin，

^b ：用於醫藥工業之聚乙烯吡咯啶酮，第8版，第22-23頁。

較佳的羥基丙基纖維素於25℃水中，在1-5%w/w之濃度時具有約5至約1500mPa範圍內的黏度，且其分子量在約80,000至1,150,000道耳頓的範圍內，最佳為95,000道耳頓。

實例XIV-XV於化合物1之組合物中添加黏合劑之模式

製備實例XIV及XV，以利用顆粒體積密度及溶解曲線評估濕式粒化期間黏合劑添加模式之影響。如表6中所述，可呈溶液形式添加黏合劑或呈粉末物質添加乾燥黏合劑，以達到類似的體積密度。此外，黏合劑添加模式似乎對圖8中所述之溶解曲線沒有影響。以呈粉末物質添加乾燥黏合劑係較佳的方法，因為其不需要溶液製備步驟。

實例XVI-XIXHPC-LF之濃度對化合物1組合物之影響

組合物XVI至XIX顯示可使用濕式粒化方法及組合物製備之調配物的範圍，以製造不同劑量濃度之錠劑。不同等級的羥基丙基纖維素可呈黏合劑溶液或乾燥粉末混合物添加，且可使用水作為粒化流體(其在加工期間移除)。自外部添加壓縮輔助劑(MCC、澱粉1500、還原性及非還原性糖)、助滑劑(滑石、膠狀矽石、矽酸鹽)、崩解劑(交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、澱粉羥乙酸鈉、玉米澱粉、L-HPC)及潤滑劑(硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂基富馬酸鈉、甘油山萮酸酯)，以達到最佳錠劑組合物。此等錠劑係使用標準包膜組合物包覆，諸如含二氧化鈦及滑石之基於羥丙基甲基纖維素包衣。

實 例XXI-XXII所選擇化合物1之調配物之活體內性能

進一步評估醫藥組合物之活體內性能，並與闡述於表8中之調配物相比較。使用2-步驟粒化方法製造表8中所述之「早期調配物」以達到目標體積密度。此等調配物亦具有作為濕潤劑之月桂基硫酸鈉，以增加該組合物之可濕性及溶解性，以克服表1中所述之針對化合物1之某些問題。另一方面，「新穎調配物」僅需要單步驟粒化方法來達到目標體積密度。相較於「早期調配物」，該「新穎調配物」包含較高的API濃度及較低的黏合劑及崩解劑濃度。歸因於上述變化，該「新穎調配物」亦可形成更小的錠劑(尺寸及重量)。

在猴研究中，相較於早期調配物，後期調配物已達到較高的AUC(~10%)及C_max (~50%)。此外，在猴中，新穎調配物之T_max 較短(表9)。來自健康人類自願者研究中之藥物動力學(PK)資料提供類似猴藥物動力學研究中報告的觀察結果(表10)。相較於早期調配物(其包含作為濕潤劑之月桂基硫酸鈉)，新穎調配物在藥物動力學曲線中之優異性能亦係未預測到的結果。部份作用可歸因於羥基丙基纖維素之界面活性特性，然而，其相當於作為濕潤劑之月桂基硫酸鈉及更優異性係未預測到的。因此，羥基丙基纖維素提供較好的溶解性及生物利用度之能力代表除了有利之加工優勢外之顯著優點。

實例XX較佳的組合物及製造方法

依據產品中不同黏合劑、其濃度及添加模式及活體內性能之評估，下表11中所述之以下調配物組合物係本發明之較佳實施例。

*完整包膜組合物係由Colorcon(PA)提供雖然本發明之許多實施例已經闡述，但很明顯可在不偏離本發明之主旨及範疇下利用本發明改變基本構造，以提供其他實施例。所有此等修飾及變體係包括在本發明範疇之內，如申請專利範圍中而不係特定實施例中所定義，其以實例的方式表示。

圖1提供描述室溫下化合物1之pH溶解度曲線之圖；

圖2提供描述黏合劑類型及其濃度對化合物1之顆粒體積密度的影響之圖；

圖3提供描述黏合劑類型及其濃度對化合物1之壓縮曲線的影響之圖；

圖4提供描述黏合劑類型及其濃度對化合物1之活體外溶解曲線(USP II設備，在1000mL的0.005N HCL中，37℃，50rpm)的影響之圖；

圖5提供描述羥基丙基纖維素等級對化合物1之累積粒度的影響之圖，其係使用ATM Sonic Sifter並將其振幅設定為6，歷時7分鐘測定；

圖6提供描述不同等級的羥基丙基纖維素對化合物1之壓縮曲線的影響之圖，其係使用，模擬Fette 2090之壓縮模擬機(Compaction Simulator)，在50rpm下測定；

圖7提供描述不同等級的羥基丙基纖維素對化合物1之溶解曲線的影響之圖；及

圖8提供描述黏合劑添加方法對化合物1之溶解曲線的影響之圖。

(無元件符號說明)

Claims (23)

1. 一種醫藥組合物，其包括以50%w/w至95%w/w之量存在的如下示化合物1， 以1%w/w至4%w/w之量存在的羥基丙基纖維素，及以至高約49%w/w之量存在的至少一種賦形劑。
2. 如請求項1之醫藥組合物，其中該化合物1係以60%w/w至90%w/w之量存在。
3. 如請求項2之醫藥組合物，其中該化合物1係以70%w/w至85%w/w之量存在。
4. 如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其中該羥基丙基纖維素係以1.5%w/w至4%w/w之量存在。
5. 如請求項4之醫藥組合物，其中該羥基丙基纖維素係以2%w/w至3%w/w之量存在。
6. 如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其中該賦形劑係選自由壓縮輔助劑、崩解劑、助滑劑、潤滑劑、包膜劑及其混合物組成之群。
7. 如請求項6之醫藥組合物，其中該壓縮輔助劑係選自由乳糖單水合物、微晶纖維素、澱粉1500及無水乳糖組成之群。
8. 如請求項7之醫藥組合物，其中該壓縮輔助劑係以至高約49%w/w之量存在。
9. 如請求項6之醫藥組合物，其中該崩解劑係選自由交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、澱粉、纖維素及經低取代之羥基丙基纖維素組成之群。
10. 如請求項9之醫藥組合物，其中該崩解劑係以最高約10%w/w之量存在。
11. 如請求項6之醫藥組合物，其中該助滑劑係選自由滑石、膠狀二氧化矽及玉米澱粉組成之群。
12. 如請求項11之醫藥組合物，其中該助滑劑係以最高約5%w/w之量存在。
13. 如請求項6之醫藥組合物，其中該潤滑劑係選自由硬脂酸鎂、硬脂酸、氫化油、聚乙二醇、硬脂基富馬酸鈉及甘油山萮酸酯組成之群。
14. 如請求項13之醫藥組合物，其中該潤滑劑係以最高約2%w/w之量存在。
15. 如請求項6之醫藥組合物，其中該包膜劑係選自由基於羥丙基甲基纖維素或聚乙烯醇且包覆二氧化鈦及滑石之包膜劑、Opadry^® 包膜組合物(Colorcon)及Advantia^® 包膜(ISP)組成之群。
16. 如請求項15之醫藥組合物，其中該塗料係以最高約5%w/w之量存在。
17. 如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其中該組合物係呈顆粒狀形式且具有約0.35 g/cc或更高的體積密度。
18. 如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其中該羥基丙基纖維素於25℃水中，在濃度為1-5%w/w下，具有5至1500 mPa s範圍內的黏度，且分子量係在80,000-1,150,000道耳頓的範圍內。
19. 如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其中該組成闡述於下：
20. 如請求項19之醫藥組合物，其中該組成闡述於下：
21. 如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其中該組合物係呈錠劑形式。
22. 一種如請求項1至21中任一項之組合物於製造用於治療 由C型肝炎病毒(HCV)所介導疾病之藥劑上之用途。
23. 如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其係用於治療。