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CN102822175A - 5,5-稠合的亚芳基或亚杂芳基丙型肝炎病毒抑制剂 - Google Patents

5,5-稠合的亚芳基或亚杂芳基丙型肝炎病毒抑制剂 Download PDF

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CN102822175A
CN102822175A CN2010800639922A CN201080063992A CN102822175A CN 102822175 A CN102822175 A CN 102822175A CN 2010800639922 A CN2010800639922 A CN 2010800639922A CN 201080063992 A CN201080063992 A CN 201080063992A CN 102822175 A CN102822175 A CN 102822175A
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substituents
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CN2010800639922A
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西里尔·B·多森
大卫·杜汉
克里斯托夫·克劳德·帕齐
克莱尔·皮埃拉
弗兰西斯-雷内·亚历山大
吉尧姆·勃兰特
丹尼尔·达科斯塔
侯赛因·拉哈里
吉恩-劳伦特·帕帕琳
米歇尔·戴洛克
蒂埃里·康瓦德
多米尼克·苏拉劳克斯
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Idenix Pharmaceuticals LLC
Original Assignee
Idenix Pharmaceuticals LLC
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Publication date
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Abstract

本发明提供5,5-稠合的亚杂芳基丙型肝炎病毒抑制剂化合物，例如式I、IA或IB的化合物，包含所述化合物的药物组合物，及其制备方法。还提供其用于治疗需要其的宿主中HCV感染的使用方法。

Description

5,5-稠合的亚芳基或亚杂芳基丙型肝炎病毒抑制剂
相关申请的引用
本申请要求2009年12月1 8日提交的美国临时申请No.61/288,207；和2010年8月6日提交的61/371,634的优先权；将每一篇专利的公开内容全部以引用方式并入本文作为参考。
技术领域
本申请提供了5,5-稠合的亚杂芳基丙型肝炎病毒抑制剂化合物、包含该化合物的药物组合物、以及它们的制备方法。还提供了它们用于治疗对其有需要的宿主中HCV感染的应用。
背景技术
已知丙型肝炎病毒(HCV)会导致至少80%的输血后肝炎和很大比例的散发性急性肝炎(Kuo等人，Science 1989,244,362-364;Thomas,Curr.Top.Microbiol.Immunol.2000,25-41)。初步证据也表明，HCV存在于与其他肝炎病毒(如乙型肝炎病毒)无关的“特发性”慢性肝炎、“隐发性”肝硬化、以及可能的肝细胞癌的许多情况中(Di Besceglie等人，Scientific American,1999,October,80-85;Boyer等人，J.Hepatol.2000,32,98-112)。
HCV是一种含有约9.4 kb的正义单链RNA基因组的包膜病毒(Kato等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1990,87,9524-9528;Kato,Acta MedicaOkayama,2001,55,133-159)。病毒基因组由5’非翻译区(UTR)、编码大约3011个氨基酸的多聚蛋白前体的长的开放阅读框、和短的3’UTR构成。5’UTR是HCV基因组的最高度保守的部分，其对于启动和控制多聚蛋白的翻译非常重要。HCV基因组的翻译是由被称作内部核糖体进入的帽端独立机制(cap-independent mechanism)启动的。这一机制涉及核糖体与被称作内部核糖体进入位点(IRES)的RNA序列的结合。RNA的假结结构最近被确定为是HCV IRES的重要结构因素。病毒的结构蛋白包括一个核壳体核蛋白(C)和两个包膜糖蛋白E1和E2。HCV也编码两种蛋白酶，由NS2-NS3区编码的锌依赖性金属蛋白酶和在NS3区中编码的丝氨酸蛋白酶。这些蛋白酶是前体多聚蛋白的特定区裂解为成熟肽所需要的。非结构蛋白5的羧基半(NS5B)包含RNA依赖性RNA聚合酶。其余非结构蛋白(NS4A和NS4B)以及NS5A(即非结构蛋白5的氨基端半)的功能仍然是未知的。
目前，最有效的HCV治疗采用α-干扰素与利巴韦林的组合，其对约40%的患者有持续疗效(Poynard等人，Lancet 1998,352,1426-1432)。最近的临床结果表明，PEG化的α-干扰素作为单一疗法治疗优于未修饰的α-干扰素。然而，即使使用涉及到PEG化的α-干扰素与利巴韦林组合的试验治疗方案，也有很大一部分患者的病毒载量并没有持续减少(Manns等人，Lancet 2001,358,958-965;Fried等人，N.Engl.J.Med.2002,347,975-982;Hadziyannis等人，Ann.Intern.Med.2004,140,346-355)。因此，对于发展治疗HCV感染的有效治疗剂具有明确且尚未满足的需要。
发明内容
本文提供了式I的化合物：
Figure BDA00002019341000021
(I)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；
其中：
s、t、A和E为(i)、(ii)或(iii)：
(i)s为1或2；t为1；A为5,5-稠合的亚杂芳基；和E为C2-6亚炔基、C3-7亚环烷基、C6-14亚芳基、C2-6亚炔基-C6-14亚芳基、或亚杂芳基；条件是E不是5,6-或6,6-稠合的亚芳基、C2-6亚炔基-5,6-或6,6-稠合的亚芳基、或5,6-或6,6-稠合的亚杂芳基；
(ii)s为1或2；t为0；A为5,5-稠合的亚杂芳基；和E为C2-6亚炔基-R3a、C3-7亚环烷基-R3a、C6-14亚芳基-R3a、或亚杂芳基-R3a，条件是E不为5,6-或6,6-稠合的亚芳基-R3a、或5,6-或6,6-稠合的亚杂芳基-R3a;
(iii)s为0；t为1；A为5,5-稠合的亚杂芳基-R3a；E为C2-6亚炔基、C3-7亚环烷基、C6-14亚芳基、或亚杂芳基；条件是E不为5,6-或6,6-稠合的亚芳基、或5,6-或6,6-稠合的亚杂芳基；
R1和R2各自独立地为(a)氢；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；或(c)-C(O)R1a、-C(O)CH(NR1bR1c)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)R1b)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)OR1b)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)NR1bR1d)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–P(O)(OR1a)R1d、–CH2P(O)(OR1a)R1d、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
每个R3a独立地为氢或R3；
R3、R5和R6各自独立地为(a)氰基、卤素或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(=NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c、或–S(O)2NR1bR1c；或
连接于同一个环的两个R5或两个R6连接在一起形成键、–O–、–NR7、–S–、C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基、或C2-6亚杂烯基；
L1和L2各自独立地为(a)键；(b)C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-7亚环烷基、C6-14亚芳基、C6-14亚芳基-亚杂芳基、亚杂芳基、亚杂芳基-C1-6亚烷基、亚杂芳基-C2-6亚烯基、亚杂芳基-C2-6亚炔基、或亚杂环基；或(c)–C(O)–、–C(O)O–、–C(O)NR1a-、–C(=NR1a)NR1c–、–O–、–OC(O)O–、–OC(O)NR1a-、–OC(=NR1a)NR1c-、–OP(O)(OR1a)–、–NR1a-、–NR1aC(O)NR1c–、–NR1aC(=NR1b)NR1c–、–NR1aS(O)NR1c–、–NR1aS(O)2NR1c-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NR1a-或-S(O)2NR1a-；条件是C6-14亚芳基-亚杂芳基的亚芳基和亚芳基部分不为5,6-或6,6-稠合的亚芳基，并且C6-14亚芳基-亚杂芳基、亚杂芳基-C1-6亚烷基、亚杂芳基-C2-6亚烯基、和亚杂芳基-C2-6亚炔基中的亚杂芳基和亚杂芳基部分不为5,6-或6,6-稠合的亚杂芳基；
Z1和Z2各自独立地为键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-或-N(R7)-；
R7各自独立地为(a)氢；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；或(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-P(O)(OR1a)R1d、-CH2P(O)(OR1a)R1d、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；或者R1a和R1c与它们连接的C和N原子一起形成杂环基；或者R1b和R1c与它们连接的N原子一起形成杂环基；
n和p各自独立地为0、1、2、3、4、5、6或7的整数；和
q和r各自独立地为1、2、3或4的整数；
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R1a、R1b、R1c、R1d、A、E、L1或L2中的烷基、亚烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、亚杂烯基、炔基、亚炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、芳烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环基、和亚杂环基各自可选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个Q独立地选自(a)氧基、氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、和杂环基，其各自进一步可选地被一个或多个取代基Qa取代，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和(c)–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(NRa)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(=NRa)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(=NRd)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Qa取代，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与它们连接的N原子一起形成杂环基，其可选地被一个或多个取代基Qa取代，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；
其中每个Qa独立地选自(a)氧基、氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg和-S(O)2NRfRg；其中Re、Rf、Rg和Rh各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；或者(iii)Rf和Rg与它们连接的N原子一起形成杂环基。
本文还提供了式I的化合物
Figure BDA00002019341000051
(I)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；
其中：
s、t、A和E为(i)、(ii)或(iii)：
(i)s为1；t为1；A为5,5-稠合的亚杂芳基；和E为C2-6亚炔基、C6-14亚芳基、或亚杂芳基；条件是E不为5,6-或6,6-稠合的亚芳基、或5,6-或6,6-稠合的亚杂芳基；
(ii)s为1；t为0；A为5,5-稠合的亚杂芳基；和E为C2-6亚炔基-R3a、C6-14亚芳基-R3a、或亚杂芳基-R3a，条件是E不为5,6-或6,6-稠合的亚芳基-R3a、或5,6-或6,6-稠合的亚杂芳基-R3a；
(iii)s为0；t为1；A为5,5-稠合的亚杂芳基-R3a；E为C2-6亚炔基、C6-14亚芳基、或亚杂芳基；条件是E不为5,6-或6,6-稠合的亚芳基、或5,6-或6,6-稠合的亚杂芳基；
R1和R2各自独立地为(a)氢；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；或(c)-C(O)R1a、-C(O)CH(NR1bR1c)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)R1b)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)OR1b)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)NR1bR1d)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-P(O)(OR1a)R1d、-CH2P(O)(OR1a)R1d、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；
每个R3a独立地为氢或R3；
R3、R5和R6各自独立地为(a)氰基、卤素或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–N1aRS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；或
两个R5或两个R6连接在一起形成键、–O–、–NR7-、–S–、C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚杂烯基；
L1和L2各自独立地为(a)键；(b)C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-7亚环烷基、C6-14亚芳基、亚杂芳基、亚杂芳基-C1-6亚烷基、亚杂芳基-C2-6亚烯基、亚杂芳基-C2-6亚炔基、或亚杂环基；或(c)–C(O)–、–C(O)O–、–C(O)NR1a-、–C(=NR1a)NR1c-、–O–、–OC(O)O–、–OC(O)NR1a-、–OC(=NR1a)NR1c–、–OP(O)(OR1a)–、–NR1a-、–NR1aC(O)NR1c–、–NR1aC(=NR1b)NR1c-、–NR1aS(O)NR1c-、–NR1aS(O)2NR1c-、–S–、–S(O)–、–S(O)2-、–S(O)NR1a-或–S(O)2NR1a-；
Z1和Z2各自独立地为键、–O–、–S–、–S(O)–、–S(O2)–或-N(R7)–；
R7各自独立地为(a)氢；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(=NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、P(O)(OR1a)R1d、-CH2P(O)(OR1a)R1d、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；或者R1a和R1c与它们连接的C和N原子一起形成杂环基；或者R1b和R1c与它们连接的N原子一起形成杂环基；
n和p各自独立地为0、1、2、3、4、5、6或7的整数；和
q和r各自独立地为1、2、3或4的整数；
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R1a、R1b、R1c、R1d、A、E、L1或L2中的烷基、亚烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、亚杂烯基、炔基、亚炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、芳烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环基和亚杂环基各自可选地被一个或多个取代基Q取代，其中Q各自独立地选自(a)氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、和杂环基，其各自进一步可选地被一个或多个取代基Qa取代，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和(c)–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(NRa)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(=NRa)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(=NRd)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Qa取代，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与它们连接的N原子一起形成杂环基，其可选地被一个或多个取代基Qa取代，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；
其中每个Qa独立地选自(a)氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(NRe)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(=NRe)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORf、–NReC(O)NRfRg、–NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg和-S(O)2NRfRg；其中Re、Rf、Rg和Rh各自独立地为：(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与它们连接的N原子一起形成杂环基。
本文提供了式IA的化合物：
Figure BDA00002019341000071
(IA)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；
其中：
A为5,5-稠合的亚芳基或5,5-稠合的亚杂芳基；
t和E为(i)或(ii)：
(i)t为1；和E为C2-6亚炔基、C6-14亚芳基、C2-6亚炔基-C6-14亚芳基、或亚杂芳基；条件是E不为5,6-或6,6-稠合的亚芳基、C2-6亚炔基-5,6-或6,6-稠合的亚芳基、或5,6-或6,6-稠合的亚杂芳基；
(ii)t为0；和E为C2-6亚炔基-R3a、C6-14亚芳基-R3a、或亚杂芳基-R3a，条件是E不为5,6-或6,6-稠合的亚芳基-R3a、或5,6-或6,6-稠合的亚杂芳基-R3a；
R1、R1A和R2各自独立地为(a)氢；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)CH(NR1bR1c)R1a、–C(O)CH(N(R1c)C(O)R1b)R1a、–C(O)CH(N(R1c)C(O)OR1b)R1a、–C(O)CH(N(R1c)C(O)NR1bR1d)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–P(O)(OR1a)R1d、–CH2P(O)(OR1a)R1d、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
每个R3a独立地为氢或R3；
R3、R5和R6各自独立地为(a)氰基、卤素或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(=NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、或-S(O)2NR1bR1c；或
两个R5或两个R6连接在一起形成键、-O-、-NR7-、-S-、C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚杂烯基；
L1和L2各自独立地为(a)键；(b)C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-7亚环烷基、C6-14亚芳基、C6-14亚芳基-亚杂芳基、亚杂芳基、亚杂芳基-C1-6亚烷基、亚杂芳基-C2-6亚烯基、亚杂芳基-C2-6亚炔基、或亚杂环基；或(c)-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR1a-、-C(＝NR1a)NR1c-、-O-、-OC(O)O-、-OC(O)NR1a-、-OC(=NR1a)NR1c-、-OP(O)(OR1a)-、-NR1a-、-NR1aC(O)NR1c-、-NR1aC(=NR1b)NR1c-、-NR1aS(O)NR1c-、–NR1aS(O)2NR1c-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NR1a-或-S(O)2NR1a-；
Z2为键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-或-N(R7)-；
R7各自独立地为(a)氢；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(=NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–P(O)(OR1a)R1d、–CH2P(O)(OR1a)R1d、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者R1a和R1c与它们连接的C和N原子一起形成杂环基；或者R1b和R1c与它们连接的N原子一起形成杂环基；
p为0、1、2、3、4、5、6或7的整数；和
r为1、2、3或4的整数；
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R1a、R1b、R1c、R1d、A、E、L1或L2中的烷基、亚烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、亚杂烯基、炔基、亚炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、芳烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环基和亚杂环基各自可选地被一个或多个取代基Q取代，其中Q各自独立地选自(a)氧基、氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、和杂环基，其进一步可选地被一个或多个取代基Qa取代，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和(c)-C(O)Ra、C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(＝NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、–NRaC(=NRd)NRbRc、–NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc和-S(O)2NRbRc，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为：(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Qa取代，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与它们连接的N原子一起形成杂环基，其可选地被一个或多个取代基Qa取代，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；
其中每个Qa独立地选自(a)氧基、氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(NRe)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(=NRe)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORf、–NReC(O)NRfRg、–NReC(=NRh)NRfRg、–NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中Re、Rf、Rg和Rh各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与它们连接的N原子一起形成杂环基。
本文提供了式IA的化合物：
(IA)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；
其中：
A为5,5-稠合的亚芳基或5,5-稠合的亚杂芳基；
t和E为(i)或(ii)；
(i)t为1；和E为C2-6亚炔基、C6-14亚芳基、或亚杂芳基；条件是E不为5,6-或6,6-稠合的亚芳基或5,6-或6,6-稠合的亚杂芳基；
(ii)t为0；和E为C2-6亚炔基-R3a、C6-14亚芳基-R3a、或亚杂芳基-R3a，条件是E不为5,6-或6,6-稠合的亚芳基-R3a或5,6-或6,6-稠合的亚杂芳基-R3a；
R1、R1A和R2各自独立地为(a)氢；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R1a、-C(O)CH(NR1bR1c)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)R1b)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)OR1b)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)NR1bR1d)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-P(O)(OR1a)R1d、-CH2P(O)(OR1a)R1d、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；
每个R3a独立地为氢或R3；
R3、R5和R6各自独立地为(a)氰基、卤素或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(=NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；或
两个R5或两个R6连接在一起形成键、–O–、–NR7、–S–、C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚杂烯基；
L1和L2各自独立地为(a)键；(b)C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-7亚环烷基、C6-14亚芳基、亚杂芳基、亚杂芳基-C1-6亚烷基、亚杂芳基-C2-6亚烯基、亚杂芳基-C2-6亚炔基、或亚杂环基；或(c)–C(O)–、–C(O)O–、–C(O)NR1a-、–C(=NR1a)NR1c-、–O–、–OC(O)O–、–OC(O)NR1a-、–OC(=NR1a)NR1c–、–OP(O)(OR1a)–、–NR1a-、–NR1aC(O)NR1c–、–NR1aC(=NR1b)NR1c-、–NR1aS(O)NR1c-、–NR1aS(O)2NR1c-、–S–、–S(O)–、–S(O)2–、–S(O)NR1a-或–S(O)2NR1a-；
Z2为键、–O–、–S–、–S(O)–、–S(O2)–或-N(R7)–；
R7各自独立地为(a)氢；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-P(O)(OR1a)R1d、-CH2P(O)(OR1a)R1d、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或R1a和R1c与它们连接的C和N原子一起形成杂环基；或者R1b和R1c与它们连接的N原子一起形成杂环基；
p为0、1、2、3、4、5、6或7的整数；和
r为1、2、3或4的整数；
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R1a、R1b、R1c、R1d、A、E、L1或L2中的烷基、亚烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、亚杂烯基、炔基、亚炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、芳烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环基和亚杂环基各自可选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个Q独立地选自(a)氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、和杂环基，其各自进一步可选地被一个或多个取代基Qa取代，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和(c)–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(NRa)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(＝NRa)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(=NRd)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Qa取代，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与它们连接的N原子一起形成杂环基，其可选地被一个或多个取代基Qa取代，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；
其中Qa各自独立地选自(a)氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(＝NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、–NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg和-S(O)2NRfRg；其中Re、Rf、Rg和Rh各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与它们连接的N原子一起形成杂环基。
本文提供了式IB的化合物：
Figure BDA00002019341000131
(IB)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；
其中：
U1、U2、V1、V2、W1和W2各自独立地为C、N、O、S、CR3a或NR3a;
X1和X2各自独立地为C或N；
R1和R2各自独立地为(a)氢；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)CH(NR1bR1c)R1a、–C(O)CH(N(R1c)C(O)R1b)R1a、–C(O)CH(N(R1c)C(O)OR1b)R1a、–C(O)CH(N(R1c)C(O)NR1bR1d)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–P(O)(OR1a)R1d、–CH2P(O)(OR1a)R1d、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
每个R3a独立地为氢或R3;
R3、R5和R6各自独立地为(a)氰基、卤素或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；或
连接于同一个环的两个R5或两个R6连接在一起形成键、-O-、–NR7-、-S-、C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚杂烯基；
L1和L2各自独立地选自：
键，
其中每个部分可选地被一个、两个、三个或四个R3取代；每个部分上的星号(*)代表该部分连接至
Figure BDA00002019341000143
的U1、U2、V1、V2、W1或W2的连接点；每个部分上的Z形线
Figure BDA00002019341000144
代表该部分连接至
Figure BDA00002019341000145
或的连接点；且其中T3为键、C、N、O、S、CR3a或NR3a；U3、V3、W3和X3各自独立地为C、N、O、S、CR3a或NR3a;且Y3为C或N；
Z1和Z2各自独立地为键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-或-N(R7)-；
每个R7独立地为(a)氢；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-P(O)(OR1a)R1d、-CH2P(O)(OR1a)R1d、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者R1a和R1c与它们连接的C和N原子一起形成杂环基；或者R1b和R1c与它们连接的N原子一起形成杂环基；
n和p各自独立地为0、1、2、3、4、5、6或7的整数；
q和r各自独立地为1、2、3或4的整数；
s和t各自独立地为0、1或2的整数；和
u为1或2的整数;
其中烷基、亚烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、亚杂烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基各自可选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个Q独立地选自(a)氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、和杂环基，其各自进一步可选地被一个或多个取代基Qa取代，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和(c)–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(NRa)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(＝NRa)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Qa取代，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与它们连接的N原子一起形成杂环基，其可选地被一个或多个取代基Qa取代，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；
其中每个Qa独立地选自(a)氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg和-S(O)2NRfRg；其中Re、Rf、Rg和Rh独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(iii)Rf和Rg与它们连接的N原子一起形成杂环基。
本文提供了了药物组合物，其包含本文公开的化合物，例如式I、式IA或式IB的化合物，包括其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体混合物或同位素变体；或其药用盐、溶剂化物或前药；和一种或多种药用赋形剂或载体的组合。
本文进一步提供了一种治疗或预防HCV感染的方法，包括向受试者给予治疗有效量的本文公开的化合物，例如式I、式IA或式IB的化合物，包括其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体混合物或同位素变体；或其药用盐、溶剂化物或前药。
本文还提供了一种用于治疗、预防或缓解与HCV感染相关的肝疾病或病症的一种或多种症状的方法，包括向受试者给予治疗有效量的本文公开的化合物，例如式I、式IA或式IB的化合物，包括其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体混合物或同位素变体；或其药用盐、溶剂化物或前药。
本文提供了一种用于抑制宿主中病毒复制的方法，包括向宿主给予治疗有效量的本文公开的化合物，例如式I、式IA或式IB的化合物，包括其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体混合物或同位素变体；或其药用盐、溶剂化物或前药。
具体实施方式
为了方便理解本文所公开的内容，一些术语定义如下。
一般来说，本文使用的命名和本文所述的有机化学、药物化学和药理学的实验程序是本领域中众所周知的和常用的那些。除非另有定义，本文使用的所有技术术语和科技术语通常具有与如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
术语“受试者”是指动物，包括但不限于灵长类动物(例如人)、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。例如，在提及哺乳动物受试者，比如人类受试者(在一种实施方式中，其为人类)时，术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。
术语“宿主”是指病毒可以在其中复制的单细胞或多细胞生物体，包括但不限于细胞、细胞系和动物，如人类。
术语“治疗”是指包括减轻或消除紊乱、疾病或病症，或与紊乱、疾病或病症相关的一种或多种症状；或减轻或消除紊乱、疾病或病症本身的病因。
术语“预防”是指包括延缓和/或阻止紊乱、疾病或病症和/或其伴随症状的发作；阻止个体获得紊乱、疾病或病症；或减少受试者获得紊乱、疾病或病症的风险。
术语“治疗有效量”是指包括当给药时足以防止正在接受治疗的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状发展或在一定程度上使之减轻的化合物的量。术语“治疗有效量”也指足以引起研究人员、兽医、医生或临床医师正寻求的生物分子(例如蛋白、酶、RNA或DNA)、细胞、组织、系统、动物或人的生物或医学响应的化合物的量。
术语“IC50”或“EC50”是指在测量响应的测定中最大响应的50%抑制所需的化合物的量、浓度或剂量。
术语“CC50”是指引起宿主的生存力降低50%的化合物的量、浓度或剂量。在一些实施方式中，化合物的CC50是与未用化合物处理的细胞相比，用化合物处理的细胞的生存力降低50%所需化合物的量、浓度或剂量。
术语“药用载体”、“药用赋形剂”、“生理学可接受的载体”或“生理学可接受的赋形剂”是指可药用物质、组合物或载体，如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或封装物质。在一种实施方式中，每种组分为“可药用”，意味着与药物制剂的其他成分相容，且适用于与人和动物的组织或器官接触，而没有过度毒性、刺激、变态反应、免疫原性或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比例相称。参见Remington:The Science andPractice of Pharmacy,第21版；Lippincott Williams & Wilkins:Philadelphia,PA,2005;Handbook of Pharmaceutical Excipients,第6版;Rowe等人编著;The Pharmaceutical Press and the AmericanPharmaceutical Association:2009;Handbook of Pharmaceutical Additives,第3版;Ash和Ash编著.;Gower Publishing Company:2007;Pharmaceutical Preformulation and Formulation,第2版;Gibson Ed.;CRCPress LLC:Boca Raton,FL,2009。
术语“约”或“接近”是指由本领域普通技术人员确定的具体值的可接受误差，其部分取决于如何测量或测定该值。在一些实施方式中，术语“约”或“接近”是指在1、2、3或4个标准偏差之内。在某些实施方式中，术语“约”或“接近”是指在给定值或范围的50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%%、3%、2%、1%、0.5%或0.05%之内。
术语“活性成分”和“活性物质”是指单独给药或与一种或多种药用赋形剂组合给药至受试者以治疗、预防或改善病症、紊乱或疾病的一种或多种症状的化合物。如本文使用的“活性成分”和“活性物质”可以是本文描述的化合物的旋光异构体或同位素变体。
术语“药物”、“治疗剂”和“化疗剂”是指给药至受试者以治疗、预防或缓解病症、紊乱或疾病的一种或多种症状的化合物或其药物组合物。
术语“烷基”是指直链或支链的饱和一价烃基，其中所述烷基可以可选地被一个或多个如本文描述的取代基Q取代。例如，C1-6烷基是指1至6个碳原子的直链饱和一价烃基或3至6个碳原子的支链饱和一价烃基。在某些实施方式中，烷基为具有1至20(C1-20)、1至15(C1-15)、1至10(C1-10)或1至6(C1-6)个碳原子的直链饱和的一价烃基，或具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至6(C3-6)个碳原子的支链饱和一价烃基。如本文使用的，直链C1-6烷基和支链C3-6烷基也被称为“低级烷基”。烷基的实例包括，但不限于甲基、乙基、丙基(包括所有同分异构形式)、正丙基、异丙基、丁基(包括所有同分异构形式)、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(包括所有同分异构形式)、和己基(包括所有同分异构形式)。
术语“亚烷基”是指直链或支链的饱和二价烃基，其中所述亚烷基可以可选地被一个或多个如本文描述的取代基Q取代。例如，C1-6亚烷基是指1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链饱和二价烃基。在某些实施方式中，亚烷基为具有1至20(C1-20)、1至15(C1-15)、1至10(C1-10)或1至6(C1-6)个碳原子的直链饱和的二价烃基，或具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至6(C3-6)个碳原子的支链饱和二价烃基。如本文使用的，直链C1-6亚烷基和支链C3-6亚烷基也被称为“低级亚烷基”。亚烷基的实例包括，但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基(包括所有同分异构形式)、正亚丙基、异亚丙基、亚丁基(包括所有同分异构形式)、正亚丁基、异亚丁基、叔亚丁基、亚戊基(包括所有同分异构形式)、和亚己基(包括所有同分异构形式)。
术语“亚杂烷基”是指在烃链中包含一个或多个各自独立地选自O、S和N的杂原子的直链或支链的饱和二价烃基。例如，C1-6亚杂烷基是指1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链饱和二价烃基。在某些实施方式中，亚杂烷基为具有1至20(C1-20)、1至15(C1-15)、1至10(C1-10)或1至6(C1-6)个碳原子的直链饱和二价烃基，或具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至6(C3-6)个碳原子的支链饱和二价烃基。如本文使用的，直链C1-6亚杂烷基和支链C3-6亚杂烷基也被称为“低级亚杂烷基”。亚杂烷基的实例包括，但不限于，-CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-CH2NH-、-CH2NHCH2-、-CH2CH2NH-、-CH2S-、-CH2SCH2-和-CH2CH2S-。在某些实施方式中，亚杂烷基也可以可选地被一个或多个如本文描述的取代基Q取代。
术语“烯基”是指包含一个或多个(在一种实施方式中，包含1至5个，在另一种实施方式中，包含1个)碳-碳双键的直链或支链单价烃基。烯基可以可选地被一个或多个如本文描述的取代基Q取代。术语“烯基”包括具有“顺式”和“反式”构型或其混合物，或者，“Z”和“E”构型或其混合物的基团，如本领域普通技术人员应当理解的。例如，C2-6烯基是指2至6个碳原子的直链不饱和一价烃基或3至6个碳原子的支链不饱和一价烃基。在某些实施方式中，烯基为具有2至20(C2-20)、2至15(C2-15)、2至10(C2-10)或2至6(C2-6)个碳原子的直链一价烃基，或具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至6(C3-6)个碳原子的支链一价烃基。烯基的实例包括，但不限于，乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基、和4-甲基丁烯基。
术语“亚烯基”是指包含一个或多个(在一种实施方式中，包含1至5个，在另一种实施方式中，包含1个)碳-碳双键的直链或支链的二价烃基。亚烯基可以可选地被一个或多个如本文描述的取代基Q取代。术语“亚烯基”包括具有“顺式”和“反式”构型或其混合物，或者，“Z”和“E”构型或其混合物的基团，如本领域普通技术人员应当理解的。例如，C2-6亚烯基是指2至6个碳原子的直链不饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链不饱和二价烃基。在某些实施方式中，亚烯基为具有2至20(C2-20)、2至15(C2-15)、2至10(C2-10)或2至6(C2-6)个碳原子的直链二价烃基，或具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至6(C3-6)个碳原子的支链二价烃基。亚烯基的实例包括，但不限于，亚乙烯基、亚烯丙基(allylene)、亚丙烯基、亚丁烯基、和4-甲基亚丁烯基。
术语“亚杂烯基”是指包含一个或多个(在一种实施方式中，包含1至5个，在另一种实施方式中，包含1个)碳-碳双键，并且在烃链中包含一个或多个各自独立地选自O、S和N的杂原子的直链或支链二价烃基。亚杂烯基可以可选地被一个或多个如本文描述的取代基Q取代。术语“亚杂烯基”包括具有“顺式”和“反式”构型或其混合物，或者，“Z”和“E”构型或其混合物的基团，如本领域普通技术人员应当理解的。例如，C2-6亚杂烯基指2至6个碳原子的直链不饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链不饱和二价烃基。在某些实施方式中，亚烯基为具有2至20(C2-20)、2至15(C2-15)、2至10(C2-10)或2至6(C2-6)个碳原子的直链二价烃基，或具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至6(C3-6)个碳原子的支链二价烃基。亚杂烯基的实例包括，但不限于，-CH=CHO-、–CH=CHOCH2–、–CH=CHCH2O–、–CH=CHS–、–CH=CHSCH2–、–CH=CHCH2S–或–CH=CHCH2NH–。
术语“炔基”是指包含一个或多个(在一种实施方式中，包含1至5个，在另一种实施方式中，包含1个)碳-碳三键的直链或支链一价烃基。炔基可以可选地被一个或多个如本文描述的取代基Q取代。例如，C2-6炔基是指2至6个碳原子的直链不饱和一价烃基或3至6个碳原子的支链不饱和一价烃基。在一些实施方式中，炔基为具有2至20(C2-20)、2至15(C2-15)、2至10(C2-10)或2至6(C2-6)个碳原子的直链一价烃基，或具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至6(C3-6)个碳原子的支链一价烃基。炔基的实例包括，但不限于，乙炔基(–C≡CH)、丙炔基(包括所有同分异构形式例如1-丙炔基(–C≡CCH3)和炔丙基(–CH2C≡CH))、丁炔基(包括所有同分异构形式，例如1-丁炔-1-基和2-丁炔-1-基)、戊炔基(包括所有同分异构形式，例如1-戊炔-1-基和1-甲基-2-丁炔-1-基)、和己炔基(包括所有同分异构形式，例如1-己炔-1-基)。
术语“亚炔基”是指包含一个或多个(在一种实施方式中，包含1至5个，在另一种实施方式中，包含1个)碳-碳三键的直链或支链二价烃基。亚炔基可以可选地被一个或多个如本文描述的取代基Q取代。例如，C2-6亚炔基是指2至6个碳原子的直链不饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链不饱和二价烃基。在某些实施方式中，亚炔基为2至20(C2-20)、2至15(C2-15)、2至10(C2-10)或2至6(C2-6)个碳原子的直链二价烃基，或3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至6(C3-6)个碳原子的支链二价烃基。亚炔基的实例包括，但不限于，亚乙炔基、亚丙炔基(包括所有同分异构形式，例如1-亚丙炔基和亚炔丙基)、亚丁炔基(包括所有同分异构形式，例如1-丁炔-1-亚基和2-丁炔-1-亚基)、亚戊炔基(包括所有同分异构形式，例如1-戊炔-亚基和1-甲基-2-丁炔-1-亚基)、和亚己炔基(包括所有同分异构形式，例如1-己炔-1-亚基)。
术语“环烷基”是指环状一价烃基，其可以可选地被一个或多个如本文描述的取代基Q取代。在一种实施方式中，环烷基可以是饱和的或不饱和的而非芳香族的、和/或桥连的、和/或非桥连的、和/或稠合的双环基团。在某些实施方式中，环烷基具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至7(C3-7)个碳原子。环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚烯基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、十氢萘基(decalinyl)、和金刚烷基。
术语“亚环烷基”是指环状二价烃基，其可以可选地被一个或多个如本文描述的取代基Q取代。在一种实施方式中，亚环烷基可以是饱和的或不饱和的而非芳香族的、和/或桥连的、和/或非桥连的、和/或稠合的双环基团。在某些实施方式中，亚环烷基具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至10(C3-10)或3至7(C3-7)个碳原子。亚环烷基的实例包括，但不限于，亚环丙基(例如1,1-亚环丙基和1,2-亚环丙基)、亚环丁基(例如1,1-亚环丁基、1,2-亚环丁基或1,3-亚环丁基)、亚环戊基(例如1,1-亚环戊基、1,2-亚环戊基、或1,3-亚环戊基)、亚环己基(例如1,1-亚环己基、1,2-亚环己基、1,3-亚环己基或1,4-亚环己基)、亚环庚基(例如1,1-亚环庚基、1,2-亚环庚基、1,3-亚环庚基、或1,4-亚环庚基)、亚十氢萘基(decalinylene)、和亚金刚烷基。
术语“芳基”是指包含至少一个芳香碳环的一价单环芳香基和/或一价多环芳香基。在某些实施方式中，芳基具有6至20(C6-20)、6至15(C6-15)或6至10(C6-10)个环原子。芳基的实例包括，但不限于，苯基、萘基、芴基、薁基、蒽基、菲基、芘基、联苯基和三联苯基。芳基也指双环或三环碳环，其中一个环是芳香族的，其他环可以是饱和的、部分饱和的或芳香族的，例如，二氢萘基、茚基、茚满基或四氢萘基(tetralinyl)。在某些实施方式中，芳基可以可选地被一个或多个如本文描述的取代基Q取代。
术语“亚芳基”是指包含至少一个芳香族碳环的二价单环芳香基和/或二价多环二价芳香基。在某些实施方式中，亚芳基具有6至20(C6-20)、6至15(C6-15)或6至10(C6-10)个环原子。亚芳基的实例包括，但不限于，亚苯基、亚萘基、亚芴基、亚奥基、亚蒽基、亚菲基、亚芘基、亚联苯基和亚三联苯基。亚芳基也指双环或三环碳环，其中一个环是芳香族的，其他环可以是饱和的、部分饱和的或芳香族的，例如，亚二氢萘基、亚茚基、亚茚满基或亚四氢萘基(tetralinylene)。在一些实施方式中，亚芳基可以可选地被一个或多个如本文描述的取代基Q取代。
术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指被一个或多个芳基取代的一价烷基。在一些实施方式中，芳烷基具有7至30(C7-30)、7至20(C7-20)或7至16(C7-16)个碳原子。芳烷基的实例包括，但不限于，苄基、2-苯基乙基、和3-苯基丙基。在某些实施方式中，芳烷基可选地被一个或多个如本文描述的取代基Q取代。
术语“杂芳基”是指包含至少一个芳香环的一价单环芳香基和/或一价多环芳香基，其中至少一个芳香环的环中包含一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子。杂芳基经由芳香环键合至分子的其他部分。杂芳基的每个环可以包含一个或两个O原子、一个或两个S原子、和/或一个至四个N原子，条件是每个环中的杂原子总数为四个或更少,且每个环包含至少一个碳原子。在某些实施方式中，杂芳基具有5至20、5至15或5至10个环原子。单环杂芳基的实例包括，但不限于，呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基、和三唑基。双环杂芳基的实例包括，但不限于，苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲嗪基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、蝶呤基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基、和噻吩并吡啶基。三环杂芳基的实例包括，但不限于，吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、萘嵌间二氮杂苯基(perimidinyl)、菲咯啉基、菲啶基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和呫吨基。在某些实施方式中，杂芳基也可以可选地被一个或多个如本文描述的取代基Q取代。
术语“亚杂芳基”是指包含至少一个芳香环的二价单环芳香基和/或二价多环芳香基，其中至少一个芳香环的环中包含一个或多个独立地选自O、S和N的杂原子。亚杂芳基的每个环可以包含一个或两个O原子、一个或两个S原子、和/或一个至四个N原子，条件是每个环中杂原子的总数为四以下，且每个环包含至少一个碳原子。在某些实施方式中，杂芳基具有5至20、5至15、或5至10个环原子。单环亚杂芳基的实例包括，但不限于，呋喃亚基(furanylene)、咪唑亚基、异噻唑亚基、异噁唑亚基、噁二唑亚基、噁二唑亚基、噁唑亚基、吡嗪亚基、吡唑亚基、哒嗪亚基、吡啶亚基、嘧啶亚基、吡咯亚基、噻二唑亚基、噻唑亚基、噻吩亚基、四唑亚基、三嗪亚基和三唑亚基。双环亚杂芳基的实例包括，但不限于苯并呋喃亚基、苯并咪唑亚基、苯并异噁唑亚基、苯并吡喃亚基、苯并噻二唑亚基、苯并噻唑亚基、苯并噻吩亚基、苯并三唑亚基、苯并噁唑亚基、呋喃并吡啶亚基、咪唑并吡啶亚基、咪唑并噻唑亚基、亚吲嗪基、亚吲哚基、亚吲唑基、异苯并呋喃亚基、异苯并噻吩亚基、异吲哚亚基、异喹啉亚基、异噻唑亚基、亚萘啶基、噁唑并吡啶亚基、亚酞嗪基、亚蝶呤基、亚嘌呤基、吡啶并吡啶亚基、吡咯并吡啶亚基、亚喹啉基、亚喹喔啉基、亚喹唑啉基、噻二唑并嘧啶亚基和噻吩并吡啶亚基。三环亚杂芳基的实例包括，但不限于，亚吖啶基、苯并吲哚亚基、亚咔唑基、二苯并呋喃亚基、萘嵌间二氮杂苯亚基、亚菲咯啉基、亚菲啶基、亚吩吡嗪基、亚吩嗪基、亚吩噻嗪基、亚吩噁嗪基和亚呫吨基。在一些实施方式中，亚杂芳基也可以可选地被一个或多个如本文描述的取代基Q取代。
术语“杂环基”或“杂环”是指一价单环非芳香环环系和包含至少一个非芳香环的一价多环环系，其中一个或多个非芳香环原子为独立地选自O、S和N的杂原子；其余环原子为碳原子。在某些实施方式中，杂环基或杂环基团具有3至20、3至15、3至10、3至8、4至7、或5至6个环原子。杂环基经由非芳香环键合到分子的其余部分。在某些实施方式中，杂环基是单环、双环、三环或四环环系，其可以是稠合的或桥接的，并且其中氮原子或硫原子可以可选被氧化，氮原子可以可选被季铵化，一些环可以是部分饱和或完全饱和的，或者芳香的。杂环基可以连接到主结构的任何杂原子或碳原子，其导致形成稳定化合物。杂环基的实例包括，但不限于氮杂基(azepinyl)、苯并二噁烷基、苯并二氧戊环基、苯并呋喃酮基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、苯并噻喃基、苯丙噁嗪基、β-咔啉基、苯并二氢吡喃基、色酮基、噌啉基、香豆素基、十氢异喹啉基、二氢苯并异噻嗪基、二氢苯并异噁嗪基、二氢呋喃基、二氢异吲哚基、二氢吡喃基、二氢吡唑基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氧戊环基、1,4-二硫杂环己烷基、呋喃酮基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并二氢吡喃基、异香豆素基、异吲哚啉基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、噁二唑基、噁唑烷酮基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、硫代吗啉基、噻唑烷基、四氢喹啉基、和1,3,5-三噻烷基。在一些实施方式中，杂环也可以可选地被一个或多个如本文描述的取代基Q取代。
术语“亚杂环基”是指二价单环非芳香环系或包含至少一个非芳香环的二价多环环系，其中一个或多个非芳香环原子为独立地选自O、S和N的杂原子；其余环原子为碳原子。在一些实施方式中，亚杂环基具有3至20、3至15、3至10、3至8、4至7或5至6个环原子。在某些实施方式中，亚杂环基是单环、双环、三环或四环环系，其可以是稠合的或桥接的，并且其中氮原子或硫原子可以可选被氧化，氮原子可以可选被季铵化，一些环可以是部分饱和或完全饱和的，或者芳香的。亚杂环基可以连接到主结构的任何杂原子或碳原子，其导致形成稳定化合物。这样的亚杂环基的实例包括，但不限于氮杂亚基(azepinylene)、苯并二噁烷亚基、苯并二氧戊环亚基、苯并呋喃酮亚基、苯并吡喃酮亚基、苯并吡喃亚基、苯并四氢呋喃亚基、苯并四氢噻吩亚基、苯并噻喃亚基、苯丙噁嗪亚基、β-咔啉亚基、苯并二氢吡喃亚基、色酮亚基、噌啉亚基、香豆素亚基、十氢异喹啉亚基、二氢苯并异噻嗪亚基、二氢苯并异噁嗪亚基、二氢呋喃亚基、二氢异吲哚亚基、二氢吡喃亚基、二氢吡唑亚基、二氢吡嗪亚基、二氢吡啶亚基、二氢嘧啶亚基、二氢吡咯亚基、二氧戊环亚基、1,4-二硫杂环己烷亚基、呋喃酮亚基、咪唑烷亚基、咪唑啉亚基、二氢吲哚亚基、异苯并四氢呋喃亚基、异苯并四氢噻吩亚基、异苯并二氢吡喃亚基、异香豆素亚基、异吲哚啉亚基、异噻唑烷亚基、异噁唑烷亚基、吗啉亚基、八氢吲哚亚基、八氢异吲哚亚基、噁二唑亚基、噁唑烷酮亚基、环氧乙烷亚基、哌嗪亚基、哌啶亚基、4-哌啶酮亚基、吡唑烷亚基、吡唑啉亚基、吡咯烷亚基、吡咯啉亚基、奎宁环亚基、四氢呋喃亚基、四氢异喹啉亚基、四氢吡喃亚基、四氢噻吩亚基、硫代吗啉亚基、噻唑烷亚基、四氢喹啉亚基、和1,3,5-三噻烷亚基。在一些实施方式中，杂环也可以可选地被一个或多个如本文描述的取代基Q取代。
术语“卤素”、“卤化物”或“卤代”是指氟、氯、溴和/或碘。
术语“可选地被取代”意在指基团或取代基，如烷基、亚烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、亚杂烯基、炔基、亚炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、芳烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环基、或亚杂环基，可以被一个或多个取代基Q取代，其各自独立地选自例如(a)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、和杂环基，其各自进一步可选地被一个或多个(在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个)取代基Qa取代；和(b)氧基(=O)、卤素、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc和-S(O)2NRbRc，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基，其各自可选地被一个或多个(在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个)取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与它们连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基，其可选地被一个或多个(在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个)取代基Qa取代。除非另有说明，如本文使用的，可以被取代的所有基团均是“可选被取代”的。
在一种实施方式中，Qa各自独立地选自(a)氧基、氰基、卤素和硝基；和(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(NRe)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(＝NRe)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORh、–NReC(O)NRfRg、–NReC(=NRh)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中Re、Rf、Rg和Rh各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(iii)Rf和Rg与它们连接的N原子一起形成杂芳基或杂环基。
在一些实施方式中，“光学活性”和“对映体活性”是指对映体过量不低于约50%、不低于约70%、不低于约80%、不低于约90%、不低于约91%、不低于约92%、不低于约93%、不低于约94%、不低于约95%、不低于约96%、不低于约97%、不低于约98%、不低于约99%、不低于约99.5%、或不低于约99.8%的分子集合。在某些实施方式中，按所述外消旋体总重量计，化合物包含约95%以上的一种对映异构体和约5%以下的其他对映异构体。
在描述光学活性化合物时，前缀R和S用来表示分子绕其手性中心的绝对构型。(+)和(-)用来表示该化合物的旋光性，即由光学活性化合物旋转的偏振光面的方向。(-)前缀表明该化合物是左旋的，即化合物使偏振光面向左或逆时针方向旋转。(+)前缀表明该化合物是右旋的，即化合物使偏振光面向右或顺时针方向旋转。然而，旋光性的符号((+)和(-))与分子的绝对构型(R和S)无关。
术语“同位素变体”是指在构成这样的化合物的一个或多个原子上包含非天然比例的同位素的化合物。在某些实施方式中，化合物的“同位素变体”包含非天然比例的一种或多种同位素，包括，但不限于氢(1H)、氘(2H)、氚(3H)、碳-11(11C)、碳-12(12C)、碳-13(13C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、氟-18(18F)、磷-31(31P)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-35(35S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、氯-36(36Cl)、氯-37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)、碘-123(123I)、碘-125(125I)、碘-127(127I)、碘-129(129I)、和碘-131(131I)。在某些实施方式中，化合物的“同位素变体”是稳定的形式，即非放射性的。在某些实施方式中，化合物的“同位素变体”包含非天然比例的一种或多种同位素，包括，但不限于，氢(1H)、氘(2H)、碳-12(12C)、碳-13(13C)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、磷-31(31P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、氯-37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)、和碘-127(127I)。在某些实施方式中，化合物的“同位素变体”是稳定的形式，即非放射性的。在某些实施方式中，化合物的“同位素变体”包含非天然比例的一种或多种同位素，包括，但不限于氚(3H)、碳-11(11C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)、氟-18(18F)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-35(35S)、氯-36(36Cl)、碘-123(123I)、碘-125(125I)、碘-129(129I)、和碘-131(131I)。应当理解，在本文提供的化合物中，当根据本领域技术人员的判断可行时例如作为举例，任何氢都可以是2H，或任何碳都可以是13C，或者作为举例，任何氮都可以是15N，而任何氧都可以是18O。在某些实施方式中，化合物的“同位素变体”包含非天然比例的氘。
术语“溶剂化物”是指由一种或多种溶质分子例如本文提供的化合物和一种或多种溶剂分子(其以化学计量或非化学计量的量存在)形成的复合物(络合物，complex)或聚集体。合适的溶剂包括，但不限于，水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和乙酸。在某些实施方式中，溶剂为可药用的。在一种实施方式中，所述复合物或聚集体是结晶形式。在另一种实施方式中，所述复合物或聚集体是非结晶形式。当溶剂为水时，溶剂化物为水合物。水合物的实例包括，但不限于，半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物和五水合物。
短语“其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药”与短语“其中所述化合物的单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体混合物、或同位素变体；或其中所述化合物的药用盐、溶剂化物或前药、或其中所述化合物的单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体混合物或同位素变体”具有相同的含义。
化合物
HCV具有长度为约9.4kb的正义单链RNA基因组，其编码具有约3010个氨基酸的大的多聚蛋白。然后，这种前体多聚蛋白通过宿主信号肽酶和两种病毒蛋白酶NS2-3和NS3被加工成多种结构蛋白，包括核心蛋白C和包膜糖蛋白E1和E2；以及非结构蛋白，包括NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。非结构蛋白5A(NS5A)是一种HCV复制必需的多功能蛋白。由于它在病毒复制中的重要作用，HCV NS5A蛋白已作为开发新的抗-HCV治疗的目标药物而被积极研究。
在一种实施方式中，本文提供了式I的化合物：
Figure BDA00002019341000271
(I)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；
其中：
s、t、A和E为(i)、(ii)或(iii)：
(i)s为1或2；t为1；A为5,5-稠合的亚杂芳基；和E为C2-6亚炔基、C3-7亚环烷基、C6-14亚芳基、C2-6亚炔基-C6-14亚芳基、或亚杂芳基；条件是E不为5,6-或6,6-稠合的亚芳基、C2-6亚炔基-5,6-或6,6-稠合的亚芳基、或5,6-或6,6-稠合的亚杂芳基；
(ii)s为1或2；t为0；A为5,5-稠合的亚杂芳基；和E为C2-6亚炔基-R3a、C3-7亚环烷基-R3a、C6-14亚芳基-R3a、或亚杂芳基-R3a，条件是E不为5,6-或6,6-稠合的亚芳基-R3a、或5,6-或6,6-稠合的亚杂芳基-R3a;
(iii)s为0；t为1；A为5,5-稠合的亚杂芳基-R3a；E为C2-6亚炔基、C3-7亚环烷基、C6-14亚芳基、或亚杂芳基；条件是E不为5,6-或6,6-稠合的亚芳基、或5,6-或6,6-稠合的亚杂芳基；
R1和R2各自独立地为(a)氢；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；或(c)-C(O)R1a、-C(O)CH(NR1bR1c)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)R1b)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)OR1b)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)NR1bR1d)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–P(O)(OR1a)R1d、–CH2P(O)(OR1a)R1d、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
每个R3a独立地为氢或R3；
R3、R5和R6各自独立地为(a)氰基、卤素或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(=NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；或
连接于同一个环的两个R5或两个R6连接在一起形成键、–O–、–NR7-、–S–、C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基、或C2-6亚杂烯基；
L1和L2各自独立地为(a)键；(b)C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-7亚环烷基、C6-14亚芳基、C6-14亚芳基-亚杂芳基、亚杂芳基、亚杂芳基-C1-6亚烷基、亚杂芳基-C2-6亚烯基、亚杂芳基-C2-6亚炔基、或亚杂环基；或(c)–C(O)–、–C(O)O–、–C(O)NR1a-、–C(=NR1a)NR1c–、–O–、–OC(O)O–、–OC(O)NR1a-、–OC(=NR1a)NR1c-、–OP(O)(OR1a)–、–NR1a-、–NR1aC(O)NR1c–、–NR1aC(=NR1b)NR1c–、–NR1aS(O)NR1c–、–NR1aS(O)2NR1c-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NR1a-或-S(O)2NR1a-；条件是C6-14亚芳基-亚杂芳基的亚芳基和亚芳基部分不为5,6-或6,6-稠合的亚芳基，且C6-14亚芳基-亚杂芳基、亚杂芳基-C1-6亚烷基、亚杂芳基-C2-6亚烯基和亚杂芳基-C2-6亚炔基中的亚杂芳基和亚杂芳基部分不为5,6-或6,6-稠合的亚杂芳基；
Z1和Z2各自独立地为键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-或-N(R7)-；
R7各自独立地为(a)氢；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-P(O)(OR1a)R1d、-CH2P(O)(OR1a)R1d、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者R1a和R1c与它们连接的C原子和N原子一起形成杂环基；或者R1b和R1c与它们连接的N原子一起形成杂环基；
n和p各自独立地为0、1、2、3、4、5、6或7的整数；和
q和r各自独立地为1、2、3或4的整数；
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R1a、R1b、R1c、R1d、A、E、L1或L2中的烷基、亚烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、亚杂烯基、炔基、亚炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、芳烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环基和亚杂环基各自可选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个Q独立地选自(a)氧基、氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、和杂环基，其各自进一步可选地被一个或多个(在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个)取代基Qa取代；和(c)–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(NRa)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(＝NRa)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(=NRd)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基，其各自可选地被一个或多个(在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个)取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与它们连接的N原子一起形成杂环基，其可选地被一个或多个(在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个)取代基Qa取代；
其中每个Qa独立地选自(a)氧基、氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg和-S(O)2NRfRg；其中Re、Rf、Rg和Rh各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(iii)Rf和Rg与它们连接的N原子一起形成杂环基。
在另一种实施方式中，本文提供了式I的化合物：
Figure BDA00002019341000301
(I)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；
其中：
s、t、A和E为(i)、(ii)或(iii)：
(i)s为1；t为1；A为5,5-稠合的亚杂芳基；和E为C2-6亚炔基、C6-14亚芳基、或亚杂芳基；条件是E不为5,6-或6,6-稠合的亚芳基、或5,6-或6,6-稠合的亚杂芳基；
(ii)s为1；t为0；A为5,5-稠合的亚杂芳基；和E为C2-6亚炔基-R3a、C6-14亚芳基-R3a、或亚杂芳基-R3a，条件是E不为5,6-或6,6-稠合的亚芳基-R3a或5,6-或6,6-稠合的亚杂芳基-R3a；
(iii)s为0；t为1；A为5,5-稠合的亚杂芳基-R3a；E为C2-6亚炔基、C6-14亚芳基、或亚杂芳基；条件是E不为5,6-或6,6-稠合的亚芳基、或5,6-或6,6-稠合的亚杂芳基；
R1和R2各自独立地为(a)氢；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R1a、-C(O)CH(NR1bR1c)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)R1b)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)OR1b)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)NR1bR1d)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-P(O)(OR1a)R1d、-CH2P(O)(OR1a)R1d、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；
每个R3a独立地为氢或R3；
R3、R5和R6各自独立地为(a)氰基、卤素或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、–NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；或
两个R5或两个R6连接在一起形成键、–O–、–NR7-、–S–、C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚杂烯基；
L1和L2各自独立地为(a)键；(b)C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-7亚环烷基、C6-14亚芳基、亚杂芳基、亚杂芳基-C1-6亚烷基、亚杂芳基-C2-6亚烯基、亚杂芳基-C2-6亚炔基、或亚杂环基；或(c)–C(O)–、–C(O)O–、–C(O)NR1a-、–C(=NR1a)NR1c-、–O–、–OC(O)O–、–OC(O)NR1a-、–OC(=NR1a)NR1c–、–OP(O)(OR1a)–、–NR1a-、–NR1aC(O)NR1c–、–NR1aC(=NR1b)NR1c-、–NR1aS(O)NR1c-、–NR1aS(O)2NR1c-、–S–、–S(O)–、–S(O)2-、–S(O)NR1a-或–S(O)2NR1a-;
Z1和Z2各自独立地为键、–O–、–S–、–S(O)–、–S(O2)–或-N(R7)–；
每个R7独立地为(a)氢；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(=NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-P(O)(OR1a)R1d、-CH2P(O)(OR1a)R1d、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者R1a和R1c与它们连接的C原子和N原子一起形成杂环基；或者R1b和R1c与它们连接的N原子一起形成杂环基；
n和p各自独立地为：0、1、2、3、4、5、6或7的整数；和
q和r各自独立地为：1、2、3或4的整数；
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R1a、R1b、R1c、R1d、A、E、L1或L2中的烷基、亚烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、亚杂烯基、炔基、亚炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、芳烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环基和亚杂环基各自可选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个Q独立地选自(a)氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、和杂环基，其各自进一步可选地被一个或多个(在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个)取代基Qa取代；和(c)–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(NRa)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(=NRa)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(=NRd)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc和S(O)2NRbRc，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基，其各自可选地被一个或多个(在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个)取代基Qa取代；或者(iii)Rb和Rc与它们连接的N原子一起形成杂环基，其可选地被一个或多个(在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个)取代基Qa取代；
其中每个Qa独立地选自(a)氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(NRe)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(=NRe)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、–NReC(O)ORf、–NReC(O)NRfRg、–NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg和-S(O)2NRfRg；其中Re、Rf、Rg和Rh各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(iii)Rf和Rg与它们连接的N原子一起形成杂环基。
在一种实施方式中，式I中L1或L2的C6-14亚芳基-亚杂芳基的亚芳基或亚芳基部分不为5,6-或6,6-稠合的亚芳基，并且式I中L1或L2的C6-14亚芳基-亚杂芳基、亚杂芳基-C1-6亚烷基、亚杂芳基-C2-6亚烯基和亚杂芳基-C2-6亚炔基的亚杂芳基和亚杂芳基部分不为5,6-或6,6-稠合的亚杂芳基。
在又一种实施方式中，本文提供了式II的化合物：
(II)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；
其中：
R1、R2、R3、R5、R6、L1、L2、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为如本文定义的;
U1、U2、V1、V2、W1和W2各自独立地为C、N、O、S、CR3a或NR3a，其中R3a为如本文定义的；
X1和X2各自独立地为C或N；和
m为0、1、2、3或4的整数;
其中U1和V1、U1和X1、V1和W1、W1和X2、U2和V2、U2和X1、V2和W2、W2和X2以及X1和X2之间的键各自为单键或双键。
在另一种实施方式中，本文提供了式III的化合物：
Figure BDA00002019341000332
(III)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、m、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在一种实施方式中，本文提供了式IIIa的化合物：
(IIIa)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、m、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式IIIb的化合物：
Figure BDA00002019341000342
(IIIb)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、m、n、p、q、r、s和t各自为如本文定义的；且每个R1e独立地为(a)氢；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；或(c)-C(O)R1b、-C(O)OR1b或-C(O)NR1bR1d，其中R1b和R1d各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式IIIc的化合物：
(IIIc)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、m、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在一种实施方式中，在式II、式III、式IIIa、式IIIb或式IIIc中，U1和X2为N，U2为S，W1和W2为CH，且V1、V2和X1为C；在另一种实施方式中，U1为S，U2和X2为N，W1和W2为CH，且V1、V2和X1为C；在又一种实施方式中，U1和X2为N，U2为O，W1和W2为CH，且V1、V2和X1为C；在另一种实施方式中，U1为O，U2和X2为N，W1和W2为CH，且V1、V2和X1为C；在仍然另一种实施方式中，U1为S，U2和W1为CH，W2为NR3a，且V1、V2、X1和X2为C；在另一种实施方式中，U1为NR3a，U2和W1为CH，W2为S，且V1、V2、X1和X2为C；在另一种实施方式中，U1为NR3a，U2为S，W1为CH，W2为N，且V1、V2、X1和X2为C；在另一种实施方式中，U1为S，U2为NR3a，W1为N，W2为CH，且V1、V2、X1和X2为C；其中每个R3a为如本文定义的。
在一种实施方式中，在式II、式III、式IIIa、式IIIb或式IIIc中，U1和X2为N，U2为S，V1、V2和X1为C，且W1和W2各自独立地为CR3a；在另一种实施方式中，U1为S，U2和X2为N，V1、V2和X1为C，且W1和W2各自独立地为CR3a；在另一种实施方式中，U1和X2为N，U2为O，V1、V2和X1为C，且W1和W2各自独立地为CR3a；在另一种实施方式中，U1为O，U2和X2为N，V1、V2和X1为C，且W1和W2各自独立地为CR3a；在另一种实施方式中，U1为NR3a，U2为S，V1、V2、X1和X2为C，W1为CR3a，且W2为N；在另一种实施方式中，U1和W2各自独立地为CR3a，U2为S，V1、V2、X1和X2为C，W1为NR3a；在另一种实施方式中，U1为S，U2和W1各自独立地为CR3a，V1、V2、X1和X2为C，W2为NR3a；在另一种实施方式中，U1和W2各自独立地为CR3a，U2为O，V1、V2、X1和X2为C，W1为NR3a；在另一种实施方式中，U1和W2为N，U2和W1为S，V1、V2、X1和X2为C；在另一种实施方式中，U1和W2为S，U2和W1各自独立地为CR3a，V1、V2、X1和X2为C；在另一种实施方式中，U1和X2为N，U2为NR3a，V1、V2和X1为C，且W1和W2各自独立地为CR3a；在另一种实施方式中，U1为S，U2为NR3a，V1、V2、X1和X2为C，且W1和W2各自独立地为CR3a；在另一种实施方式中，U1、W2和X1为N，U2为CR3a，V1、V2和X2为C，且W1为S；其中每个R3a为如本文定义的。
在又一种实施方式中，本文提供了式IV的化合物：
Figure BDA00002019341000361
(IV)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、m、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在一种实施方式中，本文提供了式IVa的化合物：
(IVa)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、m、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式IVb的化合物：
Figure BDA00002019341000363
(IVb)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、m、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式IVc的化合物：
Figure BDA00002019341000371
(IVc)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、m、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在一种实施方式中，在式II、式IV、式Iva、式Ivb或式Ivc中，U1、W2、X1、和X2为C，U2和W1为S，且V1和V2为CH；在另一种实施方式中，U1、W2、X1、和X2为C，U2和W1为CH，且V1和V2为N；在另一种实施方式中，U1、X1和X2为C,U2、V1和V2为CH，W1为S，且W2为N；在另一种实施方式中，U1为N，U2为S，V1、V2和W1为CH，且W2、X1和X2为C。
在一种实施方式中，在式II、式IV、式Iva、式Ivb或式Ivc中，U1、X1和X2为C，V1、V2、U2各自独立地为CR3a，W1为S，且W2为N；在另一种实施方式中，U1、W2、X1、和X2为C，U2和W1为S，且V1和V2各自独立地为CR3a；在另一种实施方式中，U1、W2、X1、和X2为C，U2为NR3a，V1和V2各自独立地为CR3a，且W1为S；在另一种实施方式中，U1、W2、X1、和X2为C,U2为NR3a，V1和V2各自独立地为CR3a，且W1为O；在另一种实施方式中，U1、W2、X1、和X2为C，U2为S，V1和V2各自独立地为CR3a，且W1为NR3a；在另一种实施方式中，U1和X1为C，U2、V1和V2各自独立地为CR3a，W1、W2和X2为N；在另一种实施方式中，U1、W2、X1、和X2为C，U2和W2各自独立地为CR3a,V1和V2为N；在另一种实施方式中，U1为N，U2为S，V1、V2和W1各自独立地为CR3a，W2、X1和X2为C；其中每个R3a为如本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式V的化合物：
Figure BDA00002019341000381
(V)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、m、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在一种实施方式中，本文提供了式Va的化合物：
Figure BDA00002019341000382
(Va)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、m、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式Vb的化合物：
Figure BDA00002019341000383
(Vb)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、m、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式Vc的化合物：
(Vc)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、m、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在一种实施方式中，在式I、式V、式Va、式Vb或式Vc中，U1为S，U2、V2和W1为CH，V1、X1和X2为C，且W2为N；在另一种实施方式中，U1和V2为CH，U2和W1为S，且V1、W2、X1和X2为C。
在式II、式V、式Va、式Vb或式Vc中，在一种实施方式中，U1和V2各自独立地为CR3a，U2和W1为S，且V1、W2、X1和X2为C；在另一种实施方式中，U1和V2各自独立地为CR3a，U2为S，V1、W2、X1和X2为C，且W1为NR3a；在另一种实施方式中，U1和X2为N，U2为S，V1、W2和X1为C，且V2和W1各自独立地为CR3a；其中每个R3a为如本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式VI的化合物：
Figure BDA00002019341000392
(VI)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、m、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在一种实施方式中，本文提供了式VIa的化合物：
Figure BDA00002019341000401
(VIa)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、m、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式VIb的化合物：
Figure BDA00002019341000402
(VIb)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、m、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式VIc的化合物：
Figure BDA00002019341000403
(VIc)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、m、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在一种实施方式中，在式II、式VI、式VIa、式VIb或式VIc中，U1、V1和W2为CH，U2为S，V2、X1和X2为C，且W1为N；在另一种实施方式中，U1和W2为S，U2和V1为CH，且V2、W1、X1和X2为C。
在一种实施方式中，在式II、式VI、式VIa、式VIb或式VIc中，U1和W2为S，U2和V1各自独立地为CR3a，其中V2、W1、X1和X2为C；在另一种实施方式中，U1为S，U2和X2为N，V1和W2各自独立地为CR3a，且V2、W1和X1为C；在另一种实施方式中，U1为S，U2和V1各自独立地为CR3a，V2、W1、X1和X2为C，且W2为NR3a；其中每个R3a为如本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式VII的化合物：
Figure BDA00002019341000411
(VII)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、m、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在一种实施方式中，本文提供了式VIIa的化合物：
Figure BDA00002019341000412
(VIIa)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、m、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式VIIb的化合物：
Figure BDA00002019341000421
(VIIb)
或其同位素变体；或其药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、m、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在又一种实施方式中，本文提供了式VIIc的化合物：
Figure BDA00002019341000422
(VIIc)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、m、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在一种实施方式中，在式II、式VII、式VIIa、式VIIb或式VIIc中，U1和X2为N，U2为S，V1、V2和X1为C，且W1和W2各自独立地为CR3a；在另一种实施方式中，U1为S，U2和X2为N，V1、V2和X1为C，且W1和W2各自独立地为CR3a；在另一种实施方式中，U1和X2为N，U2为O，V1、V2和X1为C，且W1和W2各自独立地为CR3a；在另一种实施方式中，U1为O，U2和X2为N，V1、V2和X1为C，且W1和W2各自独立地为CR3a；在另一种实施方式中，U1为NR3a,U2为S，V1、V2、X1和X2为C，W1为CR3a，且W2为N；在另一种实施方式中，U1和W2各自独立地为CR3a，U2为S，V1、V2、X1和X2为C，W1为NR3a；在另一种实施方式中，U1为S，U2和W1各自独立地为CR3a，V1、V2、X1和X2为C，W2为NR3a；在另一种实施方式中，U1和W2各自独立地为CR3a，U2为O，V1、V2、X1和X2为C，W1为NR3a；在仍然另一种实施方式中，U1和W2为N，U2和W1为S，V1、V2、X1和X2为C；在另一种实施方式中，U1和W2为S，U2和W1各自独立地为CR3a，V1、V2、X1和X2为C；在另一种实施方式中，U1和X2为N，U2为NR3a，V1、V2和X1为C，且W1和W2各自独立地为CR3a；在另一种实施方式中，U1为S，U2为NR3a，V1、V2、X1和X2为C，且W1和W2各自独立地为CR3a；在另一种实施方式中，U1、W2和X1为N，U2为CR3a，V1、V2和X2为C，且W1为S；其中每个R3a为如本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式VIII的化合物：
Figure BDA00002019341000431
(VIII)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、m、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在一种实施方式中，本文提供了式VIIIa的化合物：
Figure BDA00002019341000441
(VIIIa)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、m、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式VIIIb的化合物：
Figure BDA00002019341000442
(VIIIb)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、m、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式VIIIc的化合物：
(VIIIc)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、m、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在一种实施方式中，在式II、式VIII、式VIIIa、式VIIIb或式VIIIc中，U1和X2为N，U2为S，V1、W1和X1为C，且V2和W2各自独立地为CR3a；在另一种实施方式中，U1为S，U2和X2为N，V1、W1和X1为C，且V2和W2各自独立地为CR3a，其中每个R3a为如本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式IX的化合物：
Figure BDA00002019341000452
(IX)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；
其中：
R1、R2、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为如本文定义的；
T3为键、C、N、O、S、CR3a或NR3a；其中R3a为如本文定义的；
U3、V3、W3和X3各自独立地为C、N、O、S、CR3a或NR3a；其中R3a为如本文定义的；和
Y3为C或N。
在另一种实施方式中，本文提供了式X的化合物：
Figure BDA00002019341000461
(X)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X1、X2、X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在一种实施方式中，本文提供了式Xa的化合物：
Figure BDA00002019341000462
(Xa)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X1、X2、X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式Xb的化合物：
Figure BDA00002019341000463
(Xb)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X1、X2、X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式Xc的化合物：
Figure BDA00002019341000471
(Xc)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X1、X2、X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在一种实施方式中，在式IX、式X、式Xa、式Xb或式Xc中，U1和X2为N，U2为S，V1、V2和X1为C，且W1和W2各自独立地为CR3a；在另一种实施方式中，U1为S，U2和X2为N，V1、V2和X1为C，且W1和W2各自独立地为CR3a；在另一种实施方式中，U1和X2为N，U2为O，V1、V2和X1为C，且W1和W2各自独立地为CR3a；在另一种实施方式中，U1为O，U2和X2为N，V1、V2和X1为C，且W1和W2各自独立地为CR3a；在另一种实施方式中，U1为NR3a，U2为S，V1、V2、X1和X2为C，W1为CR3a，且W2为N；在另一种实施方式中，U1和W2各自独立地为CR3a，U2为S，V1、V2、X1和X2为C，W1为NR3a；在另一种实施方式中，U1为S，U2和W1各自独立地为CR3a，V1、V2、X1和X2为C，W2为NR3a；在另一种实施方式中，U1和W2各自独立地为CR3a，U2为O，V1、V2、X1和X2为C，W1为NR3a；在另一种实施方式中，U1和W2为N，U2和W1为S，V1、V2、X1和X2为C；在另一种实施方式中，U1和W2为S，U2和W1各自独立地为CR3a，V1、V2、X1和X2为C；在另一种实施方式中，U1和X2为N，U2为NR3a，V1、V2和X1为C，且W1和W2各自独立地为CR3a；在另一种实施方式中，U1为S，U2为NR3a，V1、V2、X1和X2为C，且W1和W2各自独立地为CR3a；在另一种实施方式中，U1、W2和X1为N，U2为CR3a，V1、V2和X2为C，且W1为S；其中每个R3a为如本文定义的。
在一种实施方式中，在式IX、式X、式Xa、式Xb或式Xc中，T3、U3、W3和X3各自独立地为CR3a，V3和Y3为C；在另一种实施方式中，T3为键；在另一种实施方式中，T3为键，U3为NR3a，V3和Y3为C，W3为N，且X3为CR3a；在另一种实施方式中，T3为键，U3、W3和X3各自独立地为CR3a，V3为C，且Y3为N；在另一种实施方式中，T3为键，U3为S，V3和Y3为C，W3为CR3a，且X3为N；在另一种实施方式中，T3为键，U3为S，V3和Y3为C，W3为N，且X3为CR3a；在另一种实施方式中，T3为键，U3为N，V3和Y3为C，W3为NR3a，且X3为CR3a；其中每个R3a为如本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式XI的化合物：
Figure BDA00002019341000481
(XI)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X1、X2、X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在一种实施方式中，本文提供了式XIa的化合物：
Figure BDA00002019341000482
(XIa)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X1、X2、X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式XIb的化合物：
Figure BDA00002019341000491
(XIb)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X1、X2、X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式XIc的化合物：
Figure BDA00002019341000492
(XIc)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X1、X2、X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在一种实施方式中，在式IX、式XI、式XIa、式XIb或式XIc中，U1、X1和X2为C，V1、V2、U2各自独立地为CR3a，W1为S，且W2为N；在另一种实施方式中，U1、W2、X1、和X2为C，U2和W1为S，且V1和V2各自独立地为CR3a；在另一种实施方式中，U1、W2、X1、和X2为C，U2为NR3a，V1和V2各自独立地为CR3a，且W1为S；在另一种实施方式中，U1、W2、X1、和X2为C，U2为NR3a，V1和V2各自独立地为CR3a，且W1为O；在另一种实施方式中，U1、W2、X1、和X2为C，U2为S，V1和V2各自独立地为CR3a，且W1为NR3a；在另一种实施方式中，U1和X1为C，U2、V1和V2各自独立地为CR3a，W1、W2和X2为N；在另一种实施方式中，U1、W2、X1、和X2为C，U2和W2各自独立地为CR3a，V1和V2为N；在另一种实施方式中，U1为N，U2为S，V1、V2和W1各自独立地为CR3a，W2、X1和X2为C；其中每个R3a为如本文定义的。
在一种实施方式中，在式IX、式XI、式Xia、式Xib或式Xic中，T3、U3、W3和X3各自独立地为CR3a，V3和Y3为C；在另一种实施方式中，T3为键；在另一种实施方式中，T3为键，U3为NR3a，V3和Y3为C，W3为N，且X3为CR3a；在另一种实施方式中，T3为键，U3、W3和X3各自独立地为CR3a，V3为C，且Y3为N；在另一种实施方式中，T3为键，U3为S，V3和Y3为C，W3为CR3a，且X3为N；在另一种实施方式中，T3为键，U3为S，V3和Y3为C，W3为N，且X3为CR3a；在另一种实施方式中，T3为键，U3为N，V3和Y3为C，W3为NR3a，且X3为C R3a；其中每个R3a为如本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式XII的化合物：
Figure BDA00002019341000501
(XII)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X1、X2、X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在一种实施方式中，本文提供了式XIIa的化合物：
Figure BDA00002019341000511
(XIIa)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X1、X2、X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式XIIb的化合物：
Figure BDA00002019341000512
(XIIb)
或其同位素变体；或其药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X1、X2、X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式XIIc的化合物：
Figure BDA00002019341000513
(XIIc)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X1、X2、X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在一种实施方式中，在式IX、式XII、式XIIa、式XIIb或式XIIc中，U1和V2各自独立地为CR3a，U2和W1为S，且V1、W2、X1和X2为C；在另一种实施方式中，U1和V2各自独立地为CR3a，U2为S，V1、W2、X1和X2为C，且W1为NR3a；在另一种实施方式中，U1和X2为N，U2为S，V1、W2和X1为C，且V2和W1各自独立地为CR3a；其中每个R3a为如本文定义的。
在一种实施方式中，在式IX、式XII、式XIIa、式XIIb或式XIIc中，T3、U3、W3和X3各自独立地为CR3a，V3和Y3为C；在另一种实施方式中，T3为键；在另一种实施方式中，T3为键，U3为NR3a，V3和Y3为C，W3为N，且X3为CR3a；在另一种实施方式中，T3为键，U3、W3和X3各自独立地为CR3a，V3为C，且Y3为N；在另一种实施方式中，T3为键，U3为S，V3和Y3为C，W3为CR3a，且X3为N；在另一种实施方式中，T3为键，U3为S，V3和Y3为C，W3为N，且X3为CR3a；在另一种实施方式中，T3为键，U3为N，V3和Y3为C，W3为NR3a，且X3为CR3a；其中每个R3a为如本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式XIII的化合物：
Figure BDA00002019341000521
(XIII)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X1、X2、X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在一种实施方式中，本文提供了式XIIIa的化合物：
Figure BDA00002019341000522
(XIIIa)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X1、X2、X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式XIIIb的化合物：
Figure BDA00002019341000531
(XIIIb)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X1、X2、X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在仍然另一种实施方式中，本文提供了式XIIIc的化合物：
Figure BDA00002019341000532
(XIIIc)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X1、X2、X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在一种实施方式中，在式IX、式XIII、式XIIIa、式XIIIb或式XIIIc中，U1和W2为S，U2和V1各自独立地为CR3a，且V2、W1、X1和X2为C；在另一种实施方式中，U1为S，U2和X2为N，V1和W2各自独立地为CR3a，且V2、W1和X1为C；在另一种实施方式中，U1为S，U2和V1各自独立地为CR3a，V2、W1、X1和X2为C；和W2为NR3a；其中每个R3a为如本文定义的。
在一种实施方式中，在式IX、式XIII、式XIIIa、式XIIIb或式XIIIc中，T3、U3、W3和X3各自独立地为CR3a，V3和Y3为C；在另一种实施方式中，T3为键；在另一种实施方式中，T3为键，U3为NR3a,V3和Y3为C，W3为N，且X3为CR3a；在另一种实施方式中，T3为键，U3、W3和X3各自独立地为CR3a，V3为C，且Y3为N；在另一种实施方式中，T3为键，U3为S，V3和Y3为C，W3为CR3a，且X3为N；在另一种实施方式中，T3为键，U3为S，V3和Y3为C，W3为N，且X3为CR3a；在另一种实施方式中，T3为键，U3为N，V3和Y3为C，W3为NR3a，且X3为CR3a；其中每个R3a为如本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式XIV的化合物：
(XIV)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X1、X2、X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在一种实施方式中，本文提供了式XIVa的化合物：
Figure BDA00002019341000542
(XIVa)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X1、X2、X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式XIVb的化合物：
Figure BDA00002019341000551
(XIVb)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X1、X2、X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式XIVc的化合物：
(XIVc)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X1、X2、X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在一种实施方式中，在式IX、式XIV、式XIVa、式XIVb或式XIVc中，U1和X2为N，U2为S，V1、V2和X1为C，且W1和W2各自独立地为CR3a；在另一种实施方式中，U1为S，U2和X2为N，V1、V2和X1为C，且W1和W2各自独立地为CR3a；在另一种实施方式中，U1和X2为N，U2为O，V1、V2和X1为C，且W1和W2各自独立地为CR3a；在另一种实施方式中，U1为O，U2和X2为N，V1、V2和X1为C，且W1和W2各自独立地为CR3a；在另一种实施方式中，U1为NR3a，U2为S，V1、V2、X1和X2为C，W1为CR3a，且W2为N；在仍然另一种实施方式中，U1和W2各自独立地为CR3a，U2为S，V1、V2、X1和X2为C，W1为NR3a；在另一种实施方式中，U1为S，U2和W1各自独立地为CR3a，V1、V2、X1和X2为C，W2为NR3a；在另一种实施方式中，U1和W2各自独立地为CR3a，U2为O，V1、V2、X1和X2为C，W1为NR3a；在另一种实施方式中，U1和W2为N，U2和W1为S，V1、V2、X1和X2为C；在另一种实施方式中，U1和W2为S，U2和W1各自独立地为CR3a，V1、V2、X1和X2为C；在另一种实施方式中，U1和X2为N，U2为NR3a,V1、V2和X1为C，且W1和W2各自独立地为CR3a；在另一种实施方式中，U1为S，U2为NR3a，V1、V2、X1和X2为C，且W1和W2各自独立地为CR3a；在另一种实施方式中，U1、W2和X1为N，U2为CR3a，V1、V2和X2为C，且W1为S；其中每个R3a为如本文定义的。
在一种实施方式中，在式IX、式XIV、式XIVa、式XIVb或式XIVc中，T3、U3、V3和X3各自独立地为CR3a，W3和Y3为C；在另一种实施方式中，T3为键；其中每个R3a为如本文定义的。
在仍然另一种实施方式中，本文提供了式XV的化合物：
Figure BDA00002019341000561
(XV)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X1、X2、X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在一种实施方式中，本文提供了式XVa的化合物：
Figure BDA00002019341000571
(XVa)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X1、X2、X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式XVb的化合物：
Figure BDA00002019341000572
(XVb)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X1、X2、X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式XVc的化合物：
Figure BDA00002019341000581
(XVc)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X1、X2、X3、Y3、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在一种实施方式中，在式IX、式XV、式Xva、式XVb或式XVc中，U1和X2为N，U2为S，V1、W1和X1为C，且V2和W2各自独立地为CR3a；在另一种实施方式中，U1为S，U2和X2为N，V1、W1和X1为C，且V2和W2各自独立地为CR3a，其中每个R3a为如本文定义的。
在一种实施方式中，在式IX、式XV、式Xva、式XVb或式XVc中，T3、U3、W3和X3各自独立地为CR3a，V3和Y3为C；在另一种实施方式中，T3为键；在另一种实施方式中，T3为键，U3为NR3a，V3和Y3为C，W3为N，且X3为CR3a；在另一种实施方式中，T3为键，U3、W3和X3各自独立地为CR3a，V3为C，且Y3为N；在另一种实施方式中，T3为键，U3为S，V3和Y3为C，W3为CR3a，且X3为N；在另一种实施方式中，T3为键，U3为S，V3和Y3为C，W3为N，且X3为CR3a；在另一种实施方式中，T3为键，U3为N，V3和Y3为C，W3为NR3a，且X3为CR3a；其中每个R3a为如本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式XVI的化合物：
(XVI)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式XVII的化合物：
Figure BDA00002019341000592
(XVII)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在一种实施方式中，本文提供了式XVIIa的化合物：
(XVIIa)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式XVIIb的化合物：
Figure BDA00002019341000601
(XVIIb)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式XVIIc的化合物：
Figure BDA00002019341000602
(XVIIc)
或其同位素变体；或其药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在一种实施方式中，在式II、式XVI、式XVII、式XVIIa、式XVIIb或式XVIIc中，U1和X2为N，U2为S，W1和W2为CH，且V1、V2和X1为C；在另一种实施方式中，U1为S，U2和X2为N，W1和W2为CH，且V1、V2和X1为C；在另一种实施方式中，U1和X2为N，U2为O，W1和W2为CH，且V1、V2和X1为C；在另一种实施方式中，U1为O，U2和X2为N，W1和W2为CH，且V1、V2和X1为C；在另一种实施方式中，U1为S，U2和W1为CH，W2为NR3a，且V1、V2、X1和X2为C；在另一种实施方式中，U1为NR3a，U2和W1为CH，W2为S，且V1、V2、X1和X2为C；在另一种实施方式中，U1为NR3a,U2为S，W1为CH，W2为N，且V1、V2、X1和X2为C；在另一种实施方式中，U1为S，U2为NR3a，W1为N,W2为CH，且V1、V2、X1和X2为C；其中每个R3a为如本文定义的。
在一种实施方式中，在式II、式XVI、式XVII、式XVIIa、式XVIIb或式XVIIc中，U1和X2为N，U2为S，V1、V2和X1为C，且W1和W2各自独立地为CR3a；在另一种实施方式中，U1为S，U2和X2为N，V1、V2和X1为C，且W1和W2各自独立地为CR3a；在另一种实施方式中，U1和X2为N，U2为O，V1、V2和X1为C，且W1和W2各自独立地为CR3a；在另一种实施方式中，U1为O，U2和X2为N，V1、V2和X1为C，且W1和W2各自独立地为CR3a；在另一种实施方式中，U1为NR3a，U2为S，V1、V2、X1和X2为C，W1为CR3a，且W2为N；在仍然另一种实施方式中，U1和W2各自独立地为CR3a，U2为S，V1、V2、X1和X2为C，W1为NR3a；在另一种实施方式中，U1为S，U2和W1各自独立地为CR3a，V1、V2、X1和X2为C，W2为NR3a；在另一种实施方式中，U1和W2各自独立地为CR3a，U2为O，V1、V2、X1和X2为C，W1为NR3a；在另一种实施方式中，U1和W2为N，U2和W1为S，V1、V2、X1和X2为C；在另一种实施方式中，U1和W2为S，U2和W1各自独立地为CR3a，V1、V2、X1和X2为C；在另一种实施方式中，U1和X2为N，U2为NR3a，V1、V2和X1为C，且W1和W2各自独立地为CR3a；在另一种实施方式中，U1为S，U2为NR3a，V1、V2、X1和X2为C，且W1和W2各自独立地为CR3a；在另一种实施方式中，U1、W2和X1为N，U2为CR3a，V1、V2和X2为C，且W1为S；其中每个R3a为如本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式XVIII的化合物：
Figure BDA00002019341000611
(XVIII)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式XVIIIa的化合物：
Figure BDA00002019341000621
(XVIIIa)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式XVIIIb的化合物：
Figure BDA00002019341000622
(XVIIIb)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式XVIIIc的化合物：
Figure BDA00002019341000631
(XVIIIc)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在一种实施方式中，在式II、式XVI、式XVIII、式XVIIIa、式XVIIIb或式XVIIIc中，U1、W2、X1、和X2为C，U2和W1为S，且V1和V2为CH；在另一种实施方式中，U1、W2、X1、和X2为C，U2和W1为CH，且V1和V2为N；在另一种实施方式中，U1、X1和X2为C，U2、V1和V2为CH,W1为S，且W2为N；在另一种实施方式中，U1为N，U2为S，V1、V2和W1为CH，且W2、X1和X2为C。
在一种实施方式中，在式II、式XVI、式XVIII、式XVIIIa、式XVIIIb或式XVIIIc中，U1、X1和X2为C，V1、V2、U2各自独立地为CR3a，W1为S，且W2为N；在另一种实施方式中，U1、W2、X1、和X2为C，U2和W1为S，且V1和V2各自独立地为CR3a；在另一种实施方式中，U1、W2、X1、和X2为C，U2为NR3a，V1和V2各自独立地为CR3a，且W1为S；在另一种实施方式中，U1、W2、X1、和X2为C，U2为NR3a，V1和V2各自独立地为CR3a，且W1为O；在另一种实施方式中，U1、W2、X1、和X2为C，U2为S，V1和V2各自独立地为CR3a，且W1为NR3a；在仍然另一种实施方式中，U1和X1为C，U2、V1和V2各自独立地为CR3a，W1、W2和X2为N；在另一种实施方式中，U1、W2、X1、和X2为C，U2和W2各自独立地为CR3a，V1和V2为N；在另一种实施方式中，U1为N，U2为S，V1、V2和W1各自独立地为CR3a，W2、X1和X2为C；其中每个R3a为如本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式XIX的化合物：
Figure BDA00002019341000641
(XIX)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式XIXa的化合物：
Figure BDA00002019341000642
(XIXa)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式XIXb的化合物：
Figure BDA00002019341000643
(XIXb)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式XIXc的化合物：
Figure BDA00002019341000651
(XIXc)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在一种实施方式中，在式II、式XVI、式XIX、式XIXa、式XIXb或式XIXc中，U1为S，U2、V2和W1为CH,V1、X1和X2为C，且W2为N；在另一种实施方式中，U1和V2为CH，U2和W1为S，且V1、W2、X1和X2为C。
在一种实施方式中，在式II、式XVI、式XIX、式XIXa、式XIXb或式XIXc中，U1和V2各自独立地为CR3a，U2和W1为S，且V1、W2、X1和X2为C；在另一种实施方式中，U1和V2各自独立地为CR3a，U2为S，V1,W2、X1和X2为C，且W1为NR3a；在另一种实施方式中，U1和X2为N，U2为S，V1、W2和X1为C，且V2和W1各自独立地为CR3a；其中每个R3a为如本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式XX的化合物：
Figure BDA00002019341000661
(XX)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在一种实施方式中，本文提供了式XXa的化合物：
Figure BDA00002019341000662
(XXa)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式XIb的化合物：
Figure BDA00002019341000671
(XXb)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式XXc的化合物：
Figure BDA00002019341000672
(XXc)
或其同位素变体；或其药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在一种实施方式中，在式II、式XVI、式XX、式XXa、式Xxb或式XXc中，U1、V1和W2为CH，U2为S，V2、X1和X2为C，且W1为N；在另一种实施方式中，U1和W2为S，U2和V1为CH，且V2、W1、X1和X2为C。
在一种实施方式中，在式II、式XVI、式XX、式XXa、式XXb或式XXc中，U1和W2为S，U2和V1各自独立地为CR3a，且V2、W1、X1和X2为C；在另一种实施方式中，U1为S，U2和X2为N，V1和W2各自独立地为CR3a，且V2、W1和X1为C；在另一种实施方式中，U1为S，U2和V1各自独立地为CR3a，V2、W1、X1和X2为C；和W2为NR3a；其中每个R3a为如本文定义的。
在另一种实施方式中，每个二价部分
Figure BDA00002019341000681
独立地选自：
Figure BDA00002019341000691
其中每个二价部分可选地被一个、两个、三个或四个R3基团取代。在另一种实施方式中，本文提供了式XXI的化合物：
Figure BDA00002019341000692
(XXI)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R3、A和m各自为如本文定义的；每个R2a独立地为(i)氢；或(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基，其各自可选地被一个或多个(在一种实施方式中，被一个、两个或三个)取代基Q取代。
在另一种实施方式中，本文提供了式XXII的化合物：
Figure BDA00002019341000701
(XXII)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R2a、R3、A和m各自为本文定义的。
在一种实施方式中，式XXI或式XXII中的A选自：
Figure BDA00002019341000702
其中每个二价部分可选地被一个、两个、三个或四个(在一种实施方式中，一个或两个)R3基团取代，其中R3为如本文定义的。在一些实施方式中，每个R3独立地为氧基、氯、氟、硝基、氨基、甲基、三氟甲基、环己基、苯基或甲氧基。
在另一种实施方式中，式XXI或式XXII中的A选自：
Figure BDA00002019341000711
其中每个二价部分可选地被一个、两个、三个或四个(在一种实施方式中，一个或两个)R3基团取代，其中R3为如本文定义的。在一些实施方式中，每个R3独立地为氧基、氯、氟、硝基、氨基、甲基、三氟甲基、环己基、苯基或甲氧基。
在另一种实施方式中，式XXI或式XXII中的A选自：
其中每个二价部分可选地被一个、两个、三个或四个(在一种实施方式中，一个或两个)R3基团取代，其中R3为如本文定义的。在一些实施方式中，每个R3独立地为氧基、氯、氟、硝基、氨基、甲基、三氟甲基、环己基、苯基或甲氧基。
在另一种实施方式中，式XXI或式XXII中的A选自：
Figure BDA00002019341000731
其中每个二价部分可选地被一个、两个、三个或四个(在一种实施方式中，一个或两个)R3基团取代，其中R3为如本文定义的。在一些实施方式中，每个R3独立地为氧基、氯、氟、硝基、氨基、甲基、三氟甲基、环己基、苯基或甲氧基。
在另一种实施方式中，本文提供了式XXIII的化合物：
Figure BDA00002019341000732
(XXIII)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R2a为本文定义的；并且A选自：
Figure BDA00002019341000733
Figure BDA00002019341000751
以及
(v)
Figure BDA00002019341000752
其中每个二价部分可选地被一个至四个R3基团取代。
在一种实施方式中，本文提供了式IA的化合物：
Figure BDA00002019341000761
(IA)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；
其中：
A为5,5-稠合的亚芳基或5,5-稠合的亚杂芳基；
t和E为(i)或(ii)：
(i)t为1；且E为C2-6亚炔基、C6-14亚芳基、C2-6亚炔基-C6-14亚芳基、或亚杂芳基；条件是E不为5,6-或6,6-稠合的亚芳基、C2-6亚炔基-5,6-或6,6-稠合的亚芳基、或5,6-或6,6-稠合的亚杂芳基；
(ii)t为0；且E为C2-6亚炔基-R3a、C6-14亚芳基-R3a、或亚杂芳基-R3a；条件是E不为5,6-或6,6-稠合的亚芳基-R3a,或5,6-或6,6-稠合的亚杂芳基-R3a;
R1、R1A和R2各自独立地为(a)氢；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R1a,-C(O)CH(NR1bR1c)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)R1b)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)OR1b)R1a、-C(O)CH(N(R1c)C(O)NR1bR1d)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-P(O)(OR1a)R1d、-CH2P(O)(OR1a)R1d、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c;
每个R3a独立地为氢或R3；
R3、R5和R6各自独立地为(a)氰基、卤素或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、或-S(O)2NR1bR1c；或
两个R5或两个R6连接在一起形成键、–O–、–NR7、–S–、C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚杂烯基；
L1和L2各自独立地为(a)键；(b)C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-7亚环烷基、C6-14亚芳基、C6-14亚芳基-亚杂芳基、亚杂芳基、亚杂芳基-C1-6亚烷基、亚杂芳基-C2-6亚烯基、亚杂芳基-C2-6亚炔基、或亚杂环基；或(c)–C(O)–、–C(O)O–、–C(O)NR1a-、–C(=NR1a)NR1c–、–O–、–OC(O)O–、–OC(O)NR1a-、–OC(=NR1a)NR1c–、–OP(O)(OR1a)–、–NR1a-、–NR1aC(O)NR1c-、–NR1aC(=NR1b)NR1c-、–NR1aS(O)NR1c–、–NR1aS(O)2NR1c–、–S–、–S(O)–、–S(O)2–、–S(O)NR1a-或–S(O)2NR1a-；
Z2为键、–O–、–S–、–S(O)–、–S(O2)–、或-N(R7)–;
R7各自独立地为(a)氢；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(=NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–P(O)(OR1a)R1d、–CH2P(O)(OR1a)R1d、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者R1a和R1c与它们连接的C原子和N原子一起形成杂环基；或者R1b和R1c与它们连接的N原子一起形成杂环基；
p为0、1、2、3、4、5、6或7的整数；和
r为1、2、3或4的整数；
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R1a、R1b、R1c、R1d、A、E、L1或L2中的烷基、亚烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、亚杂烯基、炔基、亚炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、芳烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环基和亚杂环基各自可选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个Q独立地选自(a)氧基、氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、和杂环基，其各自进一步可选地被一个或多个(在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个)取代基Qa取代；和(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、–OC(=NRa)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(=NRd)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基，其各自可选地被一个或多个(在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个)取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与它们连接的N原子一起形成杂环基，其可选地被一个或多个(在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个)取代基Qa取代；
其中每个Qa独立地选自(a)氧基、氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(NRe)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(=NRe)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、–NRfRg、–NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、–NReC(O)NRfRg、–NReC(=NRh)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中Re、Rf、Rg和Rh各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(iii)Rf和Rg与它们连接的N原子一起形成杂环基。
在另一种实施方式中，本文提供了式IA的化合物：
Figure BDA00002019341000781
(IA)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；
其中：
A为5,5-稠合的亚芳基或5,5-稠合的亚杂芳基；
t和E为(i)或(ii)：
(i)t为1；且E为C2-6亚炔基、C6-14亚芳基、或亚杂芳基；条件是E不为5,6-或6,6-稠合的亚芳基、或5,6-或6,6-稠合的亚杂芳基；
(ii)t为0；且E为C2-6亚炔基-R3a,C6-14亚芳基-R3a、或亚杂芳基-R3a，条件是E不为5,6-或6,6-稠合的亚芳基-R3a、或5,6-或6,6-稠合的亚杂芳基-R3a；
R1、R1A和R2各自独立地为(a)氢；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)CH(NR1bR1c)R1a、–C(O)CH(N(R1c)C(O)R1b)R1a、–C(O)CH(N(R1c)C(O)OR1b)R1a、–C(O)CH(N(R1c)C(O)NR1bR1d)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–P(O)(OR1a)R1d、–CH2P(O)(OR1a)R1d、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c;
每个R3a独立地为氢或R3；
R3、R5和R6各自独立地为(a)氰基、卤素或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(=NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、–NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；或
两个R5或两个R6连接在一起形成键、–O–、–NR7、–S–、C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚杂烯基；
L1和L2各自独立地为(a)键；(b)C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-7亚环烷基、C6-14亚芳基、亚杂芳基、亚杂芳基-C1-6亚烷基、亚杂芳基-C2-6亚烯基、亚杂芳基-C2-6亚炔基、或亚杂环基；或(c)C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR1a-、-C(=NR1a)NR1c-、-O-、OC(O)O-、-OC(O)NR1a-、-OC(=NR1a)NR1c-、-OP(O)(OR1a)-、-NR1a-、-NR1aC(O)NR1c-、–NR1aC(=NR1b)NR1c-、-NR1aS(O)NR1c-、-NR1aS(O)2NR1c-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NR1a-或-S(O)2NR1a-；
Z2为键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-或-N(R7)-；
每个R7独立地为(a)氢；(b))C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、–P(O)(OR1a)R1d、–CH2P(O)(OR1a)R1d、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者R1a和R1c与它们连接的C原子和N原子一起形成杂环基；或者R1b和R1c与它们连接的N原子一起形成杂环基；
p为0、1、2、3、4、5、6或7的整数；和
r为1、2、3或4的整数；
其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R1a、R1b、R1c、R1d、A、E、L1或L2中的烷基、亚烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、亚杂烯基、炔基、亚炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、芳烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环基和亚杂环基各自可选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个Q独立地选自(a)氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、和杂环基，其各自进一步可选地被一个或多个(在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个)取代基Qa取代；和(c)–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(NRa)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(=NRa)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、–NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc和-S(O)2NRbRc，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基，其各自可选地被一个或多个(在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个)取代基Qa取代；或者(iii)Rb和Rc与它们连接的N原子一起形成杂环基，其可选地被一个或多个(在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个)取代基Qa取代；
其中每个Qa独立地选自(a)氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、–NReC(O)ORf、–NReC(O)NRfRg、–NReC(=NRh)NRfRg、–NReS(O)Rh、–NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、–NReS(O)2NRfRg、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中Re、Rf、Rg和Rh各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与它们连接的N原子一起形成杂环基。
在另一种实施方式中，本文提供了式IIA的化合物：
Figure BDA00002019341000811
(IIA)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R1A、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、r和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式IIIa的化合物：
Figure BDA00002019341000812
(IIIA)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R1A、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、r和t各自为本文定义的。
在一种实施方式中，本文提供了式IIIAa的化合物：
Figure BDA00002019341000813
(IIIAa)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R1A、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、r和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式IIIAb的化合物：
Figure BDA00002019341000821
(IIIAb)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R1A、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、r和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式IIIAc的化合物：
Figure BDA00002019341000822
(IIIAc)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R1A、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、r和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式IVA的化合物：
Figure BDA00002019341000823
(IVA)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R1A、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、r和t各自为本文定义的。
在一种实施方式中，本文提供了式IVAa的化合物：
Figure BDA00002019341000831
(IVAa)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R1A、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、r和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式IVAb的化合物：
Figure BDA00002019341000832
(IVAb)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R1A、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、r和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式IVAc的化合物：
Figure BDA00002019341000841
(IVAc)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R1A、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、r和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式VA的化合物：
Figure BDA00002019341000842
(VA)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R1A、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、r和t各自为本文定义的。
在一种实施方式中，本文提供了式VAa的化合物：
Figure BDA00002019341000843
(VAa)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R1A、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、r和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式VAb的化合物：
Figure BDA00002019341000851
(VAb)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R1A、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、r和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式VAc的化合物：
Figure BDA00002019341000852
(VAc)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R1A、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、r和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式VIA的化合物：
Figure BDA00002019341000853
(VIA)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R1A、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、r和t各自为本文定义的。
在一种实施方式中，本文提供了式VIAa的化合物：
Figure BDA00002019341000861
(VIAa)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R1A、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、r和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式VIAb的化合物：
Figure BDA00002019341000862
(VIAb)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R1A、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、r和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式VIAc的化合物：
Figure BDA00002019341000863
(VIAc)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R1A、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、r和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式VIIA的化合物：
Figure BDA00002019341000871
(VIIA)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R1A、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、r和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式VIIIA的化合物：
Figure BDA00002019341000872
(VIIIA)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R1A、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、r和t各自为本文定义的。
在一种实施方式中，本文提供了式VIIIAa的化合物：
(VIIIAa)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R1A、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、r和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式VIIIAb的化合物：
Figure BDA00002019341000881
(VIIIAb)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R1A、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、r和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式VIIIAc的化合物：
Figure BDA00002019341000882
(VIIIAc)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R1A、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、r和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式IXA的化合物：
Figure BDA00002019341000883
(IXA)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R1A、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、r和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式IXAa的化合物：
(IXAa)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R1A、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、r和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式IXAb的化合物：
Figure BDA00002019341000892
(IXAb)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R1A、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、r和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式IXAc的化合物：
Figure BDA00002019341000901
(IXAc)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R1A、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、r和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式XA的化合物：
Figure BDA00002019341000902
(XA)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R1A、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、r和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式XAa的化合物：
Figure BDA00002019341000903
(XAa)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R1A、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、r和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式XAb的化合物：
Figure BDA00002019341000911
(XAb)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R1A、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、r和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式XAc的化合物：
Figure BDA00002019341000912
(XAc)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R1A、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、r和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式XIA的化合物：
Figure BDA00002019341000921
(XIA)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R1A、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、r和t各自为本文定义的。
在一种实施方式中，本文提供了式XIAa的化合物：
(XIAa)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R1A、R2、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、r和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式XIAb的化合物：
(XIAb)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R1A、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、r和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式XIAc的化合物：
Figure BDA00002019341000932
(XIAc)
或其同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R1A、R3、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z2、p、r和t各自为本文定义的。
在一种实施方式中，本文提供了式IB的化合物：
Figure BDA00002019341000941
(IB)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；
其中：
U1、U2、V1、V2、W1和W2各自独立地为C、N、O、S、CR3a或NR3a;
X1和X2各自独立地为C或N；
R1和R2各自独立地为(a)氢；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)CH(NR1bR1c)R1a、–C(O)CH(N(R1c)C(O)R1b)R1a、–C(O)CH(N(R1c)C(O)OR1b)R1a、–C(O)CH(N(R1c)C(O)NR1bR1d)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–P(O)(OR1a)R1d、–CH2P(O)(OR1a)R1d、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
每个R3a独立地为氢或R3;
R3、R5和R6各自独立地为(a)氰基、卤素或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、–NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、–NR1aS(O)2R1d、–NR1aS(O)NR1bR1c、–NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、或-S(O)2NR1bR1c；或
连接于同一个环的两个R5或两个R6连接在一起形成键、-O-、–NR7、-S-、C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚杂烯基；
L1和L2各自独立地选自：
键，
Figure BDA00002019341000951
Figure BDA00002019341000952
其中每个部分可选地被一个、两个、三个或四个R3取代；每个部分上的星号(*)代表该部分连接到的U1、U2、V1、V2、W1或W2的连接点；每个部分上的Z形线
Figure BDA00002019341000954
代表该部分连接到
Figure BDA00002019341000955
或
Figure BDA00002019341000956
的连接点；并且，其中T3为键、C、N、O、S、CR3a或NR3a；U3、V3、W3和X3各自独立地为C、N、O、S、CR3a或NR3a;且Y3为C或N；
Z1和Z2各自独立地为键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-或-N(R7)-；
每个R7独立地为(a)氢；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、–NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、–NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、–NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-P(O)(OR1a)R1d、-CH2P(O)(OR1a)R1d、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c或-S(O)2NR1bR1c；
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者R1a和R1c与它们连接的C和N原子一起形成杂环基；或者R1b和R1c与它们连接的N原子一起形成杂环基；
n和p各自独立地为0、1、2、3、4、5、6或7的整数；
q和r各自独立地为1、2、3或4的整数；
s和t各自独立地为：0、1或2的整数；和
u为1或2的整数;
其中烷基、亚烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、亚杂烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基各自可选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个Q独立地选自(a)氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自进一步可选地被一个或多个(在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个)取代基Qa取代；和(c)–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(NRa)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(＝NRa)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、–NRbRc、–NRaC(O)Rd、–NRaC(O)ORd、–NRaC(O)NRbRc、–NRaC(=NRd)NRbRc、–NRaS(O)Rd、–NRaS(O)2Rd、–NRaS(O)NRbRc、–NRaS(O)2NRbRc、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基，其各自可选地被一个或多个(在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个)取代基Qa取代；或者(iii)Rb和Rc与它们连接的N原子一起形成杂环基，其可选地被一个或多个(在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个)取代基Qa取代；
其中每个Qa独立地选自(a)氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、–NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、–NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg和-S(O)2NRfRg；其中Re、Rf、Rg和Rh各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(iii)Rf和Rg与它们连接的N原子一起形成杂环基。
在某些实施方式中，L1和L2各自独立地选自：
键，
Figure BDA00002019341000971
Figure BDA00002019341000972
其中每个部分可选地被一个、两个、三个或四个R3取代；每个部分上的星号(*)代表该部分连接到
Figure BDA00002019341000973
的U1、U2、V1、V2、W1或W2的连接点；每个部分上的Z形线
Figure BDA00002019341000974
代表该部分连接到
Figure BDA00002019341000975
或
Figure BDA00002019341000976
的连接点；其中每个R3为如本文定义的。
在一些实施方式中，L1和L2各自独立地选自：
键，
Figure BDA00002019341000981
其中每个部分可选地被一个、两个、三个或四个R3取代；每个部分上的星号(*)代表该部分连接到
Figure BDA00002019341000983
的U1、U2、V1、V2、W1或W2的连接点；每个部分上的Z形线
Figure BDA00002019341000984
代表该部分连接到
Figure BDA00002019341000985
或的连接点；其中每个R3为如本文定义的。
在一种实施方式中，本文提供式IBa的化合物：
Figure BDA00002019341000991
(IBa)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s、t和u各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式IBb的化合物：
Figure BDA00002019341000992
(IBb)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s、t和u各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式IBc的化合物：
Figure BDA00002019341001001
(IBc)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s、t和u各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式IIB的化合物：
Figure BDA00002019341001002
(IIB)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R5、R6、L1、L2、U1、U2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s、t和u各自为如本文定义的；且V1和V2各自独立地为：C或N。
在一种实施方式中，本文提供了式IIBa的化合物：
Figure BDA00002019341001003
(IIBa)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s、t和u各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式IIBb的化合物：
(IIBb)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s、t和u各自为本文定义的。
在仍然另一种实施方式中，本文提供了式IIBc的化合物：
Figure BDA00002019341001012
(IIBc)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s、t和u各自为本文定义的。
在一种实施方式中，在式IB、式IIB、式IIBa、式IIBb或式IIBc中，U1和X2为N，U2为S，V1、V2和X1为C，且W1和W2各自独立地为CR3a；在另一种实施方式中，U1为S，U2和X2为N，V1、V2和X1为C，且W1和W2各自独立地为CR3a；在另一种实施方式中，U1和X2为N，U2为O，V1、V2和X1为C，且W1和W2各自独立地为CR3a；在另一种实施方式中，U1为O，U2和X2为N，V1、V2和X1为C，且W1和W2各自独立地为CR3a；在另一种实施方式中，U1为NR3a，U2为S，V1、V2、X1和X2为C，W1为CR3a，且W2为N；在另一种实施方式中，U1和W2各自独立地为CR3a，U2为S，V1、V2、X1和X2为C，W1为NR3a；在另一种实施方式中，U1为S，U2和W1各自独立地为CR3a，V1、V2、X1和X2为C，W2为NR3a；在另一种实施方式中，U1和W2各自独立地为CR3a，U2为O，V1、V2、X1和X2为C，W1为NR3a；在另一种实施方式中，U1和W2为N，U2和W1为S，V1、V2、X1和X2为C；在另一种实施方式中，U1和W2为S，U2和W1各自独立地为CR3a，V1、V2、X1和X2为C；在另一种实施方式中，U1和X2为N，U2为NR3a，V1、V2和X1为C，且W1和W2各自独立地为CR3a；在另一种实施方式中，U1为S，U2为NR3a，V1、V2、X1和X2为C，且W1和W2各自独立地为CR3a；在另一种实施方式中，U1、W2和X1为N，U2为CR3a，V1、V2和X2为C，且W1为S；其中每个R3a为如本文定义的。
在仍然另一种实施方式中，本文提供了式IIIb的化合物：
Figure BDA00002019341001021
(IIIB)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R5、R6、L1、L2、U2、V1、V2、W1、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s、t和u各自为如本文定义的；且U1和W2各自独立地为：C或N。
在一种实施方式中，本文提供了式IIIBa的化合物：
(IIIBa)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s、t和u各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式IIIBb的化合物：
Figure BDA00002019341001031
(IIIBb)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s、t和u各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式IIIBc的化合物：
(IIIBc)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s、t和u各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式IIIBd的化合物：
(IIIBc)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s、t和u各自为本文定义的。
在一种实施方式中，在式IB、式IIIB、式IIIBa、式IIIBb、式IIIBc或式IIIBd中，U1、X1和X2为C，V1、V2、U2各自独立地为CR3a，W1为S，且W2为N；在另一种实施方式中，U1、W2、X1、和X2为C，U2和W1为S，且V1和V2各自独立地为CR3a；在仍然另一种实施方式中，U1、W2、X1、和X2为C，U2为NR3a，V1和V2各自独立地为CR3a，且W1为S；在另一种实施方式中，U1、W2、X1、和X2为C，U2为NR3a，V1和V2各自独立地为CR3a，且W1为O；在另一种实施方式中，U1、W2、X1、和X2为C，U2为S，V1和V2各自独立地为C R3a，且W1为NR3a；在另一种实施方式中，U1和X1为C，U2、V1和V2各自独立地为CR3a，W1、W2和X2为N；在另一种实施方式中，U1、W2、X1、和X2为C，U2和W2各自独立地为CR3a，V1和V2为N；在另一种实施方式中，U1为N，U2为S，V1、V2和W1各自独立地为CR3a，W2、X1和X2为C；其中每个R3a为如本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式IVB的化合物：
Figure BDA00002019341001041
(IVB)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V2、W1、X2、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s、t和u各自为如本文定义的；且V1和W2各自独立地为C或N。
在一种实施方式中，本文提供了式IVBa的化合物：
Figure BDA00002019341001051
(IVBa)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s、t和u各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式IVBb的化合物：
Figure BDA00002019341001052
(IVBb)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s、t和u各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式IVBc的化合物：
Figure BDA00002019341001053
(IVBc)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s、t和u各自为本文定义的。
在一种实施方式中，在式IB、式IVB、式IVBa、式IVBb或式IVBc中，U1和V2各自独立地为CR3a，U2和W1为S，且V1、W2、X1和X2为C；在另一种实施方式中，U1和V2各自独立地为CR3a，U2为S，V1，W2、X1和X2为C，且W1为NR3a；在仍然另一种实施方式中，U1和X2为N，U2为S，V1、W2和X1为C，且V2和W1各自独立地为CR3a；其中每个R3a为如本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式VB的化合物：
Figure BDA00002019341001061
(VB)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s、t和u各自为如本文定义的；且V2和W1各自独立地为：C或N。
在一种实施方式中，本文提供了式VBa的化合物：
Figure BDA00002019341001062
(VBa)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s、t和u各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式VBb的化合物：
Figure BDA00002019341001071
(VBb)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s、t和u各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式VBc的化合物：
(VBc)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s、t和u各自为本文定义的。
在一种实施方式中，在式IB、式VB、式Vba、式VBb或式VBc中，U1和W2为S，U2和V1各自独立地为CR3a，且V2、W1、X1和X2为C；在另一种实施方式中，U1为S，U2和X2为N，V1和W2各自独立地为CR3a，且V2、W1和X1为C；在另一种实施方式中，U1为S，U2和V1各自独立地为CR3a，V2、W1、X1、和X2为C；且W2为NR3a；其中每个R3a为如本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式VIB的化合物：
Figure BDA00002019341001081
(VIB)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V2、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s、t和u各自为如本文定义的；且V1和W1各自独立地为：C或N。
在一种实施方式中，本文提供了式VIBa的化合物：
Figure BDA00002019341001082
(VIBa)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s、t和u各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式VIBb的化合物：
Figure BDA00002019341001091
(VIBb)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s、t和u各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式VIBc的化合物：
Figure BDA00002019341001092
(VIBc)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、Z1、Z2、n、p、q、r、s、t和u各自为本文定义的。在一种实施方式中，在式IB、式VIB、式VIBa、式VIBb或式VIBc中，U1和X2为N，U2为S，V1、W1和X1为C，且V2和W2各自独立地为CR3a；在另一种实施方式中，U1为S，U2和X2为N，V1、W1和X1为C，且V2和W2各自独立地为CR3a，其中每个R3a为如本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式AA的化合物：
Figure BDA00002019341001101
(AA)
其中R1、R2、R5、R6、L1、L2、U2、V1、V2、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s、t和u各自为如本文定义的；且U1和W1各自独立地为：C或N。
在一种实施方式中，本文提供了式AAa的化合物：
Figure BDA00002019341001102
(AAa)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s、t和u各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式AAb的化合物：
Figure BDA00002019341001111
(AAb)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、X1、X2、Z1、Z2、n、p、q、r、s、t和u各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式AAc的化合物：
Figure BDA00002019341001121
(AAc)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、U1、U2、V1、V2、W1、W2、Z1、Z2、n、p、q、r、s、t和u各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式IC的化合物：
Figure BDA00002019341001122
(IC)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R5、R6、L1、L2、Z1、Z2、n、p、q、r、s、t和u各自为本文定义的。
在一种实施方式中，本文提供了式ICa的化合物：
Figure BDA00002019341001131
(ICa)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R5、R6、L1、L2、Z1、Z2、n、p、q、r、s、t和u各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式ICb的化合物：
Figure BDA00002019341001132
(ICb)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、Z1、Z2、n、p、q、r、s、t和u各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式ICc的化合物：
Figure BDA00002019341001133
(ICc)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、Z1、Z2、n、p、q、r、s、t和u各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式ICd的化合物：
Figure BDA00002019341001141
(ICd)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、L2、Z1、Z2、n、p、q、r、s、t和u各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式IIC的化合物：
Figure BDA00002019341001142
(IIC)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R5、R6、L1、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在一种实施方式中，本文提供了式IICa的化合物：
Figure BDA00002019341001143
(IICa)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1、R2、R5、R6、L1、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式IICb的化合物：
Figure BDA00002019341001151
(IICb)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式IICc的化合物：
Figure BDA00002019341001152
(IICc)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在另一种实施方式中，本文提供了式IICd的化合物：
Figure BDA00002019341001161
(IICd)
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；其中R1a、R1c、R1e、R5、R6、L1、Z1、Z2、n、p、q、r、s和t各自为本文定义的。
在本文描述的结构式，包括式I至式XXIII、式IIIa至式VIIIa、式Xa至式XVa、式XVIIa至式XXa、式IIIb至式VIIIb、式Xb至式XVb、式XVIIb至式XXb、式IIIc至式VIIIc、式Xc至式XVc、式XVIIc至式XXc、式IA至式XIA、式IIIAa至式VIAa、式VIIIAa至式XIAa、式IIIAb至式VIAb、式VIIIAb至式XIAb、式IIIAc至式VIAc、式VIIIAc至式XIAc、式IB至式VIB、式IBa至式VIBa、式IBb至式VIBb、式IBc至式VIBc、式IIIBd、式ICa至式ICd、式IIC至式IICd、以及式AA、式Aaa、式Aab和式Aac中的基团R1、R1A、R1a、R1b、R1c、R1e、R2、R3、R3a、R5、R6、L1、L2、T3、U1、U2、U3、V1、V2、V3、W1、W2、W3、X1、X2、X3、Y3、Z1、Z2、m、n、p、q、r、s和t为本文进一步定义的。对于这样的基团，本文提供的实施方式的所有组合都在本发明的范围之内。
在某些实施方式中，R1为氢。在某些实施方式中，R1为C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1为C2-6烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1为C2-6炔基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1为C3-7环烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1为C6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1为C7-15芳烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1为杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1为杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方式中，R1为–C(O)R1a，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R1为–C(O)CH(NR1bR1c)R1a，其中R1a、R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R1为–C(O)CH[N(C(O)R1b)R1c]R1a，其中R1a、R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R1为–C(O)CH[N(C(O)OR1b)R1c]R1a，其中R1a、R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R1为–C(O)CH[N(C(O)NR1bR1d)R1c]R1a，其中R1a、R1b、R1c和R1d各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R1为–C(O)OR1a，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R1为–C(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R1为–C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R1为-P(O)(OR1a)R1d，其中R1a和R1d各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R1为–CH2P(O)(OR1a)R1d，其中R1a和R1d各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R1为–S(O)R1a，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R1为–S(O)2R1a，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R1为–S(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R1为–S(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自为如本文定义的。
在某些实施方式中，R1A为氢。在某些实施方式中，R1A为C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1A为C2-6烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1A为C2-6炔基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1A为C3-7环烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1A为C6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1A为C7-15芳烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1A为杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1A为杂环基。在某些实施方式中，R1A为-C(O)R1a，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R1A为-C(O)OR1a，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R1A为-C(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R1A为-C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R1A为-P(O)(OR1a)R1d，其中R1a和R1d各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R1A为-CH2P(O)(OR1a)R1d，其中R1a和R1d各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R1A为-S(O)R1a，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R1A为-S(O)2R1a，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R1A为–S(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自为如本文定义的。在一些实施方式中，R1A为–S(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自为如本文定义的。
在某些实施方式中，R2为氢。在某些实施方式中，R2为C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R2为C2-6烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R2为C2-6炔基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R2为C3-7环烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在一些实施方式中，R2为C6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R2为C7-15芳烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R2为杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R2为杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方式中，R2为–C(O)R1a，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R2为–C(O)CH(NR1bR1c)R1a，其中R1a、R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R2为–C(O)CH[N(C(O)R1b)R1c]R1a，其中R1a、R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R2为–C(O)CH[N(C(O)OR1b)R1c]R1a，其中R1a、R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R2为–C(O)CH[N(C(O)NR1bR1d)R1c]R1a，其中R1a、R1b、R1c和R1d各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R2为–C(O)OR1a，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R2为–C(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R2为-C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R2为-P(O)(OR1a)R1d，其中R1a和R1d各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R2为-CH2P(O)(OR1a)R1d，其中R1a和R1d各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R2为-S(O)R1a，其中R1a为如本文定义的。在一些实施方式中，R2为-S(O)2R1a，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R2为-S(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R2为-S(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自为如本文定义的。
在某些实施方式中，R1和R2各自独立地选自2(R)-(二甲基氨基)丙酰基、2-(甲氧基羰基氨基)丙酰基、2(R)-(甲氧基羰基氨基)丙酰基、2-(乙氧基羰基氨基)丙酰基、2(R)-(甲氧基羰基氨基)-3-甲氧基-丙酰基、2(R)-(甲氧基羰基氨基)-3-氨基羰基-丙酰基、2-(甲氧基羰基氨基)-2-甲基丙酰基、2(R)-(甲氧基羰基氨基)-3(R)-羟基-丁酰基、2(R)-(甲氧基羰基氨基)-3(S)-羟基丁酰基、2(R)-(甲氧基羰基-氨基)-3-甲基丁酰基、2(S)-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基、2(R)-(乙氧基羰基-氨基)-3-甲基丁酰基、2(S)-(乙氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基、2(R)-(异丙氧基羰基-氨基)-3-甲基丁酰基(2(R)-(isoproxycarbonyl-amino)-3-methylbutanoyl)、2(S)-(异丙氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基、2(R)-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基、2(S)-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰基、2(R)-(甲氧基羰基氨基)-3-羟基-3-甲基丁酰基、2-(甲氧基羰基氨基)-2-环丙基-乙酰基、2-(甲氧基羰基氨基)戊酰基、2-(甲氧基羰基氨基)戊-4-酰基、1-(甲氧基羰基氨基)环丙基羰基、1-(甲氧基羰基氨基)-环丁基羰基、1-(甲氧基羰基氨基)-环戊基-羰基、2(R)-(甲氧基羰基氨基)-2-苯基乙酰基、2(R)-(乙氧基羰基氨基)-2-苯基乙酰基、2(R)-(异丙氧基羰基氨基)-2-苯基乙酰基、2(R)-(叔丁氧基羰基氨基)-2-苯基乙酰基、2(S)-(叔丁氧基羰基氨基)-2-苯基乙酰基、2(R)-(甲氧基羰基-氨基)-2-(2-氯苯基)乙酰基、2(R)-(二甲基氨基)-2-苯基乙酰基、2-(二甲基氨基)-2-(4-硝基苯基)乙酰基、2-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酰基、2(R)-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酰基、2(S)-(二甲基氨基)-2-(2-氟苯基)乙酰基、2-(二甲基-氨基)-2-(3-氟苯基)乙酰基、2-(二甲基氨基)-2-(2-氯苯基)乙酰基、2(R)-(二甲基氨基)-2-(2-氯苯基)乙酰基、2-(二甲基氨基)-2-(3-氯苯基)乙酰基、2-(二甲基氨基)-2-(4-氯苯基)乙酰基、2-(二甲基氨基)-2-(2-三氟甲基-苯基)乙酰基、2-(二甲基-氨基)-2-(3-三氟甲基苯基)乙酰基、2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-2-基)乙酰基、2-(二甲基氨基)-2-(噻吩-3-基)乙酰基、2-(二甲基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙酰基、2-(二甲基氨基)-2-(苯并噻吩-3-基)乙酰基、2-(二甲基氨基)-2-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)乙酰基、2-(二甲基氨基)-2-(苯并异噁唑-3-基)乙酰基、2-(二甲基氨基)-2-(喹啉-3-基)乙酰基、2(R)-(二乙基氨基)-2-苯基乙酰基、2(R)-(甲基乙基氨基)-2-苯基乙酰基、2-(二甲基氨基)-2-萘-1-基乙酰基、2(R)-(吡咯烷-1-基)-2-苯基乙酰基、2-(3(S)-氟吡咯烷-1-基)-2-苯基乙酰基、2(R)-(吗啉-4-基)-2-苯基乙酰基、2(R)-(哌啶-1-基)-2-苯基乙酰基、2(R)-(哌啶-1-基)-2-(2-氟苯基)乙酰基、2-(4-羟基-哌啶-1-基)-2-苯基乙酰基、2-(4-苯基哌啶-1-基)-2-苯基乙酰基、2(R)-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-2-苯基乙酰基、2(R)-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-2-苯基乙酰基、2-(3-氧基哌嗪-1-基)-2-苯基乙酰基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基乙酰基、2-(二甲基氨基)-2-(吡啶-2-基)乙酰基、2-(二甲基氨基)-2-(吡啶-3-基)乙酰基、2-(二甲基氨基)-2-(吡啶-4-基)乙酰基、2-(二甲基氨基)-2-(6-氯吡啶-3-基)乙酰基、2-(2-二甲基氨基甲基)苯基乙酰基、2-(2-吡咯啉-1-基甲基)苯基乙酰基、2-(2-哌啶-1-基甲基)苯基乙酰基、2-(2-吗啉-4-基甲基)苯基乙酰基、2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基乙酰基、1-甲基吡咯烷-2(R)-羰基、1-甲基-4(R)-氟-吡咯烷-2(R)-羰基、2-(R)-(甲基氨基羰基氨基)-2-苯基乙酰基、2-(R)-(乙基氨基羰基氨基)-2-苯基乙酰基、2(R)-(环戊基氨基羰基氨基)-2-苯基乙酰基、2(R)-(二甲基氨基羰基氨基)-2-苯基乙酰基、(N,N-苄基甲基氨基)乙酰基和2-(N,N-苄基甲基氨基)-3-甲基丁酰基。R1和R2的其他实例可以在例如美国专利申请公开号2009/0202478和2009/0202483；以及国际专利申请号WO 2008/144380和WO 2009/102694中找到，将每篇公开的全部内容都引入本文作为参考。
在一些实施方式中，R1a为氢。在某些实施方式中，R1A为C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1A为C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基取代，其中每个取代基独立地选自羟基、巯基、甲硫基、氨基、羧基、氨基甲酰基、胍基、苯基、羟基苯基、咪唑基或吲哚基。在某些实施方式中，R1A为C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基取代，每个取代基独立地选自羟基、巯基、甲硫基、氨基、羧基、氨基甲酰基、胍基、苯基、羟基苯基、咪唑基或吲哚基。在某些实施方式中，R1A为甲基、乙基、丙基或丁基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1A为甲基、乙基、丙基或丁基，其各自可选地被一个或多个取代基取代，其中每个取代基独立地选自羟基、巯基、甲硫基、氨基、羧基、氨基甲酰基、胍基、苯基、羟基苯基、咪唑基或吲哚基。在某些实施方式中，R1A为甲基、异丙基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、2-甲基硫代乙基、苄基、3-吲哚基甲基、羟基甲基、1-羟基乙基、巯基甲基、4-羟基苄基、氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、羧基甲基、2-羧基乙基、4-氨基丁基、3-胍基丙基或4-咪唑基甲基。
在某些实施方式中，R1A为C2-6烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1A为C2-6炔基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1A为C3-7环烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1A为C6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1A为苯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1A为C7-15芳烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1A为苄基或羟基苄基。在某些实施方式中，R1A为苄基或4-羟基苄基。在某些实施方式中，R1A为杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1A为杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方式中，R1b为氢。在某些实施方式中，R1b为C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1b为C2-6烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1b为C2-6炔基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1b为C3-7环烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1b为C6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1b为C7-15芳烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1b为杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1b为杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方式中，R1c为氢。在某些实施方式中，R1c为C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1c为甲基。在某些实施方式中，R1c为C2-6烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1c为C2-6炔基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1c为C3-7环烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1c为C6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1c为C7-15芳烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1c为杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1c为杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方式中，R1a和R1c与它们连接的C和N原子一起形成杂环基，在一种实施方式中，形成吡咯烷基，在另一种实施方式中，形成2-吡咯烷基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方式中，R1b和R1c与它们连接的N原子一起形成杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方式中，R1d为氢。在某些实施方式中，R1d为C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1d为甲基。在一些实施方式中，R1d为C2-6烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1d为C2-6炔基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1d为C3-7环烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1d为C6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1d为C7-15芳烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1d为杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1d为杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方式中，R1e为氢。在某些实施方式中，R1e为C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1e为C2-6烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1e为C2-6炔基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1e为C3-7环烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1e为C6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1e为C7-15芳烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1e为杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1e为杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1e为–C(O)R1a，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R1e为–C(O)OR1a，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R1e为–C(O)O-C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R1e为甲氧基羰基或丁氧基羰基。在某些实施方式中，R1e为乙氧基羰基或丙氧基羰基。在某些实施方式中，R1e为异丙氧基羰基。在某些实施方式中，R1e为异丁氧基羰基。在某些实施方式中，R1e为叔丁氧基羰基。在某些实施方式中，R1e为-C(O)NR1bR1d，其中R1b和R1d各自为如本文定义的。
在某些实施方式中，R3a为氢。在某些实施方式中，R3a为R3，其为如本文定义的。在某些实施方式中，R3a为氢、氯、氟、硝基、氨基、甲基、三氟甲基、苯基或甲氧基。
在某些实施方式中，R3为氧基。在某些实施方式中，R3为氰基。在某些实施方式中，R3为卤素。在某些实施方式中，R3为硝基。在某些实施方式中，R3为C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R3为甲基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R3为C2-6烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R3为C2-6炔基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R3为C3-7环烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R3为环己基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R3为环己基。在某些实施方式中，R3为C6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R3为C7-15芳烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R3为杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R3为杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在一些实施方式中，R3为–C(O)R1a，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R3为–C(O)OR1a，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R3为–C(O)OCH3。在某些实施方式中，R3为–C(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R3为–C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R3为–OR1a，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R3为–OH。在某些实施方式中，R3为–OC(O)R1a，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R3为–OC(O)OR1a，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R3为–OC(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R3为–OC(=NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R3为–OS(O)R1a，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R3为–OS(O)2R1a，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R3为–OS(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R3为–OS(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R3为–NR1bR1c，其中R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R3为–NR1aC(O)R1d，其中R1a和R1d各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R3为–NR1aC(O)OR1d，其中R1a和R1d各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R3为–NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R3为-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c，其中R1a、R1b、R1c和R1d各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R3为–NR1aS(O)R1d，其中R1a和R1d各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R3为–NR1aS(O)2R1d，其中R1a和R1d各自为本文定义的。在某些实施方式中，R3为–NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R3为-NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R3为-SR1a，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R3为-S(O)R1a，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R3为-S(O)2R1a，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R3为-S(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R3为-S(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R3为氯、氟、硝基、氨基、甲基、三氟甲基、苯基或甲氧基。
在某些实施方式中，R5为氰基。在某些实施方式中，R5为卤素。在一些实施方式中，R5为硝基。在某些实施方式中，R5为C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R5为C2-6烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R5为C2-6炔基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R5为C3-7环烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R5为C6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R5为C7-15芳烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R5为杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R5为杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R5为–C(O)R1a，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R5为–C(O)OR1a，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R5为–C(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R5为–C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R5为-OR1a，其中R1a为如本文定义的。在一些实施方式中，R5为–OC(O)R1a，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R5为–OC(O)OR1a，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R5为–OC(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自为如本文定义的。在一些实施方式中，R5为–OC(=NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R5为–OS(O)R1a，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R5为-OS(O)2R1a，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R5为-OS(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R5为-OS(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R5为–NR1bR1c，其中R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R5为–NR1aC(O)R1d，其中R1a和R1d各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R5为–NR1aC(O)OR1d，其中R1a和R1d各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R5为–NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R5为-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c，其中R1a、R1b、R1c和R1d各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R5为–NR1aS(O)R1d，其中R1a和R1d各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R5为–NR1aS(O)2R1d，其中R1a和R1d各自为本文定义的。在某些实施方式中，R5为–NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R5为-NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R5为–SR1a，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R5为–S(O)R1a，其中R1a为如本文定义的。在一些实施方式中，R5为–S(O)2R1a，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R5为–S(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R5为–S(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自为如本文定义的。
在某些实施方式中，两个R5连接在一起形成键。在某些实施方式中，两个R5连接在一起形成–O–。在某些实施方式中，两个R5连接在一起形成–NR7-，其中R7为如本文定义的。在某些实施方式中，两个R5连接在一起形成–S–。在某些实施方式中，两个R5连接在一起形成C1-6亚烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，两个R5连接在一起形成亚甲基、亚乙基、或亚丙基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，两个R5连接在一起形成C1-6亚杂烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，两个R5连接在一起形成C2-6亚烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，两个R5连接在一起形成C2-6亚杂烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，两个R5连接在一起形成稠环。在某些实施方式中，两个R5连接在一起形成桥环。在一些实施方式中，两个R5连接在一起形成螺环。
在某些实施方式中，R6为氰基。在一些实施方式中，R6为卤素。在某些实施方式中，R6为硝基。在某些实施方式中，R6为C1-6烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R6为C2-6烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R6为C2-6炔基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R6为C3-7环烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R6为C6-14芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R6为C7-15芳烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R6为杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R6为杂环基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，R6为-C(O)R1a，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R6为-C(O)OR1a，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R6为-C(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R6为-C(NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R6为-OR1a，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R6为-OC(O)R1a，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R6为–OC(O)OR1a，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R6为–OC(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R6为–OC(=NR1a)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R6为–OS(O)R1a，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R6为–OS(O)2R1a，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R6为–OS(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R6为–OS(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R6为–NR1bR1c，其中R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R6为–NR1aC(O)R1d，其中R1a和R1d各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R6为–NR1aC(O)OR1d，其中R1a和R1d各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R6为–NR1aC(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R6为-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c，其中R1a、R1b、R1c和R1d各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R6为–NR1aS(O)R1d，其中R1a和R1d各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R6为–NR1aS(O)2R1d，其中R1a和R1d各自为本文定义的。在某些实施方式中，R6为–NR1aS(O)NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R6为-NR1aS(O)2NR1bR1c，其中R1a、R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R6为–SR1a，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R6为–S(O)R1a，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R6为-S(O)2R1a，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，R6为-S(O)NR1bR1c，其中R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，R6为-S(O)2NR1bR1c，其中R1b和R1c各自为如本文定义的。
在某些实施方式中，两个R6连接在一起形成键。在某些实施方式中，两个R6连接在一起形成-O-。在某些实施方式中，两个R6连接在一起形成–NR7-，其中R7为如本文定义的。在某些实施方式中，两个R6连接在一起形成-S-。在某些实施方式中，两个R6连接在一起形成C1-6亚烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，两个R6连接在一起形成亚甲基、亚乙基、或亚丙基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，两个R6连接在一起形成C1-6亚杂烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，两个R6连接在一起形成C2-6亚烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，两个R6连接在一起形成C2-6亚杂烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，两个R6连接在一起形成稠环。在某些实施方式中，两个R6连接在一起形成桥环。在某些实施方式中，两个R6连接在一起形成螺环。
在某些实施方式中，A为5,5-稠合的亚杂芳基，可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3为如本文定义的。在某些实施方式中，A为噻吩并[3,2-b]噻吩亚基(thieno[3,2-b]thienylene)、吡咯并[3,4-c]吡咯亚基、4H-噻吩并[3,2-b]吡咯亚基、6H-噻吩并[2,3-b]吡咯亚基、咪唑并[2,1-b]噁唑亚基、咪唑并[2,1-b]噻唑亚基或4H-吡咯并[3,2-d]噻唑亚基、各自可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3为如本文定义的。在某些实施方式中，A为噻吩并[3,2-b]噻吩-2,6-亚基、噻吩并[3,2-b]噻吩-3,6-亚基、吡咯并[3,4-c]吡咯-1,4-亚基、4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-2,5-亚基、6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-3,6-亚基、咪唑并[2,1-b]噁唑-2,6-亚基、咪唑并[2,1-b]噻唑-2,6-亚基或4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-2,5-亚基，各自可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3为如本文定义的。
在某些实施方式中，A为3H-吡咯嗪亚基(pyrrolizinylene)、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯亚基、呋喃并[3,2-b]呋喃亚基、1,4-二氢吡咯并[3,2-b]吡咯亚基、5H-吡咯并[1,2-c]咪唑亚基、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯亚基、6H-吡咯并[1,2-b]吡唑亚基、5H-吡咯并[1,2-a]咪唑亚基、噻吩并[3,2-b]呋喃亚基、1H-呋喃并[3,2-c]吡唑亚基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑亚基、1,4-二氢吡咯并[3,2-c]吡唑亚基、1H-咪唑并[1,2-a]咪唑亚基、吡唑并[5,1-b]噁唑亚基、吡唑并[5,1-b]噻唑亚基、5H-咪唑并[1,2-b]吡唑亚基、咪唑并[1,2-b]异噁唑亚基、咪唑并[1,2-b]异噻唑亚基、咪唑并[1,5-b]异噁唑亚基、咪唑并[1,5-b]异噻唑亚基、咪唑并[5,1-b]噁唑亚基、咪唑并[5,1-b]噻唑亚基、1H-咪唑并[1,5-a]咪唑亚基、6H-吡咯并[3,2-d]异噁唑亚基、6H-吡咯并[3,2-d]异噻唑亚基、吡咯并[2,1-b][1,3,4]噁二唑亚基、吡咯并[2,1-b][1,3,4]噻二唑亚基、1H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑亚基、3H-呋喃并[2,3-d]咪唑亚基、3H-噻吩并[2,3-d]咪唑亚基、3,4-二氢吡咯并[2,3-d]咪唑亚基、呋喃并[3,2-d]噻唑亚基、噻吩并[3,2-d]噻唑亚基、4H-吡咯并[3,2-d]噻唑亚基、4H-吡唑并[3,4-d]异噁唑亚基、4H-吡唑并[3,4-d]异噻唑亚基、1,4-二氢吡唑并[4,3-c]吡唑亚基、异噁唑并[5,4-d]异噁唑亚基、异噻唑并[5,4-d]异噻唑亚基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑亚基、1H-咪唑并[1,5-a]咪唑亚基、咪唑并[2,1-b]噁唑亚基、咪唑并[2,1-b]噻唑亚基、1H-咪唑并[1,2-a]咪唑亚基、1H-咪唑并[1,2-a]咪唑亚基、噻吩并[3,2-b]呋喃亚基或噻唑并[5,4-d]噻唑亚基，各自可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3为如本文定义的。
在一些实施方式中，A为咪唑并[2,1-b]噻唑-5,6-亚基、3H-吡咯嗪-1,5-亚基、3H-吡咯嗪-2,6-亚基、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-2,5-亚基、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-3,6-亚基、呋喃并[3,2-b]呋喃-2,5-亚基、呋喃并[3,2-b]呋喃-3,6-亚基、1,4-二氢吡咯并[3,2-b]吡咯-2,5-亚基、1,4-二氢吡咯并[3,2-b]吡咯-3,6-亚基、5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3,7-亚基、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-2,4-亚基、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-2,5-亚基、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-3,4-亚基、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-3,6-亚基、6H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2,5-亚基、5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2,6-亚基、5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3,7-亚基、噻吩并[3,2-b]呋喃-2,5-亚基、噻吩并[3,2-b]呋喃-3,6-亚基、1H-呋喃并[3,2-c]吡唑-3,6-亚基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3,6-亚基、1,4-二氢吡咯并[3,2-c]吡唑-3,6-亚基、1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2,6-亚基、吡唑并[5,1-b]噁唑-2,6-亚基、吡唑并[5,1-b]噁唑-3,7-亚基、吡唑并[5,1-b]噻唑-2,6-亚基、吡唑并[5,1-b]噻唑-3,7-亚基、5H-咪唑并[1,2-b]吡唑-2,6-亚基、5H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3,7-亚基、咪唑并[1,2-b]异噁唑-2,6-亚基、咪唑并[1,2-b]异噁唑-3,7-亚基、咪唑并[1,2-b]异噻唑-2,6-亚基、咪唑并[1,2-b]异噻唑-3,7-亚基、咪唑并[1,5-b]异噁唑-3,7-亚基、咪唑并[1,5-b]异噻唑-3,6-亚基、咪唑并[5,1-b]噁唑-3,7-亚基、咪唑并[5,1-b]噻唑-3,7-亚基、1H-咪唑并[1,5-a]咪唑-3,7-亚基、6H-吡咯并[3,2-d]异噁唑-3,6-亚基、6H-吡咯并[3,2-d]异噻唑-3,6-亚基、吡咯并[2,1-b][1,3,4]噁二唑-2,6-亚基、吡咯并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2,6-亚基、1H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-1,5-亚基、1H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2,6-亚基、3H-呋喃并[2,3-d]咪唑-2,5-亚基、3H-呋喃并[2,3-d]咪唑-3,6-亚基、3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-2,5-亚基、3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-3,6-亚基、3,4-二氢吡咯并[2,3-d]咪唑-2,5-亚基、3,4-二氢吡咯并[2,3-d]咪唑-3,6-亚基、呋喃并[3,2-d]噻唑-2,5-亚基、噻吩并[3,2-d]噻唑-2,5-亚基、4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-2,5-亚基、4H-吡唑并[3,4-d]异噁唑-3,6-亚基、4H-吡唑并[3,4-d]异噻唑-3,6-亚基、1,4-二氢吡唑并[4,3-c]吡唑-1,4-亚基、1,4-二氢吡唑并[4,3-c]吡唑-3,6-亚基、异噁唑并[5,4-d]异噁唑-3,6-亚基、异噻唑并[5,4-d]异噻唑-3,6-亚基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2,5-亚基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2,6-亚基、6H-吡咯并[3,2-d]异噁唑-3,6-亚基、1H-咪唑并[1,5-a]咪唑-1,5-亚基、咪唑并[2,1-b]噁唑-2,5-亚基、咪唑并[2,1-b]噻唑-2,5-亚基、1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2,5-亚基、1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-1,5-亚基、噻吩并[3,2-b]呋喃-3,6-亚基或噻唑并[5,4-d]噻唑-2,5-亚基，各自可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3为如本文定义的。
在某些实施方式中，A选自：
其中每个二价部分可选地被一个、两个、三个或四个(在一种实施方式中，一个或两个)R3基团取代，其中R3为如本文定义的。在一些实施方式中，每个R3为独立地为氯、氟、硝基、氨基、甲基、三氟甲基、苯基或甲氧基。
在某些实施方式中，A或二价部分选自：
Figure BDA00002019341001293
其中每个二价部分可选地被一个、两个、三个或四个(在一种实施方式中，一个或两个)R3基团取代，其中R3为如本文定义的。在一些实施方式中，每个R3为独立地为氧基、氯、氟、硝基、氨基、甲基、三氟甲基、环己基、苯基或甲氧基。
在某些实施方式中，A或二价部分
Figure BDA00002019341001294
选自：
Figure BDA00002019341001301
其中每个二价部分可选地被一个、两个、三个或四个(在一种实施方式中，一个或两个)R3基团取代，其中R3为如本文定义的。在一些实施方式中，每个R3为独立地为氧基、氯、氟、硝基、氨基、甲基、三氟甲基、环己基、苯基或甲氧基。
在某些实施方式中，A或二价部分
Figure BDA00002019341001302
选自：
其中每个二价部分可选地被一个、两个、三个或四个(在一种实施方式中，一个或两个)R3基团取代，其中R3为如本文定义的。在一些实施方式中，每个R3为独立地为氧基、氯、氟、硝基、氨基、甲基、三氟甲基、环己基、苯基或甲氧基。
在某些实施方式中，A或二价部分选自：
Figure BDA00002019341001321
其中每个二价部分可选地被一个、两个、三个或四个(在一种实施方式中，一个或两个)R3基团取代，其中R3为如本文定义的。在某些实施方式中，每个R3为独立地为氧基、氯、氟、硝基、氨基、甲基、三氟甲基、环己基、苯基或甲氧基。
在某些实施方式中，A为5,5-稠合的亚杂芳基-R3a，可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3a和R3各自为如本文定义的。在某些实施方式中，A为噻吩并[3,2-b]噻吩亚基-R3a、吡咯并[3,4-c]吡咯亚基-R3a、4H-噻吩并[3,2-b]吡咯亚基-R3a、6H-噻吩并[2,3-b]吡咯亚基-R3a、咪唑并[2,1-b]噁唑亚基-R3a、咪唑并[2,1-b]噻唑亚基-R3a或4H-吡咯并[3,2-d]噻唑亚基-R3a，各自可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3a和R3各自为如本文定义的。在某些实施方式中，A为噻吩并[3,2-b]噻吩基、吡咯并[3,4-c]吡咯基、4H-噻吩并[3,2-b]吡咯基、6H-噻吩并[2,3-b]吡咯基、咪唑并[2,1-b]噁唑基、咪唑并[2,1-b]噻唑基或4H-吡咯并[3,2-d]噻唑基、各自可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3为如本文定义的。在某些实施方式中，A为噻吩并[3,2-b]噻吩-3,6-亚基-R3a、吡咯并[3,4-c]吡咯-1,4-亚基-R3a、4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-2,5-亚基-R3a、6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-3,6-亚基-R3a、咪唑并[2,1-b]噁唑-2,6-亚基-R3a、咪唑并[2,1-b]噻唑-2,6-亚基-R3a或4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-2,5-亚基-R3a，各自可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3a和R3各自为如本文定义的。
在某些实施方式中，A为3H-吡咯嗪亚基-R3a、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯亚基-R3a、呋喃并[3,2-b]呋喃亚基-R3a、1,4-二氢吡咯并[3,2-b]吡咯亚基-R3a、5H-吡咯并[1,2-c]咪唑亚基-R3a、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯亚基-R3a、6H-吡咯并[1,2-b]吡唑亚基-R3a、5H-吡咯并[1,2-a]咪唑亚基-R3a、噻吩并[3,2-b]呋喃亚基-R3a、1H-呋喃并[3,2-c]吡唑亚基-R3a、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑亚基-R3a、1,4-二氢吡咯并[3,2-c]吡唑亚基-R3a、1H-咪唑并[1,2-a]咪唑亚基-R3a、吡唑并[5,1-b]噁唑亚基-R3a、吡唑并[5,1-b]噻唑亚基-R3a、5H-咪唑并[1,2-b]吡唑亚基-R3a、咪唑并[1,2-b]为噁唑亚基-R3a、咪唑并[1,2-b]异噻唑亚基-R3a、咪唑并[1,5-b]为噁唑亚基-R3a、咪唑并[1,5-b]异噻唑亚基-R3a、咪唑并[5,1-b]噁唑亚基-R3a、咪唑并[5,1-b]噻唑亚基-R3a、1H-咪唑并[1,5-a]咪唑亚基-R3a、6H-吡咯并[3,2-d]为噁唑亚基-R3a、6H-吡咯并[3,2-d]异噻唑亚基-R3a、吡咯并[2,1-b][1,3,4]噁二唑亚基-R3a、吡咯并[2,1-b][1,3,4]噻二唑亚基-R3a、1H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑亚基-R3a、3H-呋喃并[2,3-d]咪唑亚基-R3a、3H-噻吩并[2,3-d]唑亚基-R3a、3,4-二氢吡咯并[2,3-d]咪唑亚基-R3a、呋喃并[3,2-d]噻唑亚基-R3a、噻吩并[3,2-d]噻唑亚基-R3a、4H-吡咯并[3,2-d]噻唑亚基-R3a、4H-吡唑并[3,4-d]为噁唑亚基-R3a、4H-吡唑并[3,4-d]异噻唑亚基-R3a、1,4-二氢吡唑并[4,3-c]吡唑亚基-R3a、异噁唑并[5,4-d]为噁唑亚基-R3a、异噻唑并[5,4-d]异噻唑亚基-R3a、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑亚基-R3a、1H-咪唑并[1,5-a]咪唑亚基-R3a、咪唑并[2,1-b]噁唑亚基-R3a、咪唑并[2,1-b]噻唑亚基-R3a、1H-咪唑并[1,2-a]咪唑亚基-R3a、1H-咪唑并[1,2-a]咪唑亚基-R3a、噻吩并[3,2-b]呋喃亚基-R3a或噻唑并[5,4-d]噻唑亚基-R3a，各自可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3为如本文定义的。
在某些实施方式中，A为咪唑并[2,1-b]噻唑-5,6-亚基-R3a、3H-吡咯嗪-1,5-亚基-R3a、3H-吡咯嗪-2,6-亚基-R3a、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-2,5-亚基-R3a、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-3,6-亚基-R3a、呋喃并[3,2-b]呋喃-2,5-亚基-R3a、呋喃并[3,2-b]呋喃-3,6-亚基-R3a、1,4-二氢吡咯并[3,2-b]吡咯-2,5-亚基-R3a、1,4-二氢吡咯并[3,2-b]吡咯-3,6-亚基-R3a、5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-3,7-亚基-R3a、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-2,4-亚基-R3a、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-2,5-亚基-R3a、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-3,4-亚基-R3a、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-3,6-亚基-R3a、6H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2,5-亚基-R3a、5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-2,6-亚基-R3a、5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3,7-亚基-R3a、噻吩并[3,2-b]呋喃-2,5-亚基-R3a、噻吩并[3,2-b]呋喃-3,6-亚基-R3a、1H-呋喃并[3,2-c]吡唑-3,6-亚基-R3a、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3,6-亚基-R3a、1,4-二氢吡咯并[3,2-c]吡唑-3,6-亚基-R3a、1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2,6-亚基-R3a、吡唑并[5,1-b]噁唑-2,6-亚基-R3a、吡唑并[5,1-b]噁唑-3,7-亚基-R3a、吡唑并[5,1-b]噻唑-2,6-亚基-R3a、吡唑并[5,1-b]噻唑-3,7-亚基-R3a、5H-咪唑并[1,2-b]吡唑-2,6-亚基-R3a、5H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3,7-亚基-R3a、咪唑并[1,2-b]异噁唑-2,6-亚基-R3a、咪唑并[1,2-b]异噁唑-3,7-亚基-R3a、咪唑并[1,2-b]异噻唑-2,6-亚基-R3a、咪唑并[1,2-b]异噻唑-3,7-亚基-R3a、咪唑并[1,5-b]异噁唑-3,7-亚基-R3a、咪唑并[1,5-b]异噻唑-3,6-亚基-R3a、咪唑并[5,1-b]噁唑-3,7-亚基-R3a、咪唑并[5,1-b]噻唑-3,7-亚基-R3a、1H-咪唑并[1,5-a]咪唑-3,7-亚基-R3a、6H-吡咯并[3,2-d]异噁唑-3,6-亚基-R3a、6H-吡咯并[3,2-d]异噻唑-3,6-亚基-R3a、吡咯并[2,1-b][1,3,4]噁二唑-2,6-亚基-R3a、吡咯并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2,6-亚基-R3a、1H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-1,5-亚基-R3a、1H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2,6-亚基-R3a、3H-呋喃并[2,3-d]咪唑-2,5-亚基-R3a、3H-呋喃并[2,3-d]咪唑-3,6-亚基-R3a、3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-2,5-亚基-R3a、3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-3,6-亚基-R3a、3,4-二氢吡咯并[2,3-d]咪唑-2,5-亚基-R3a、3,4-二氢吡咯并[2,3-d]咪唑-3,6-亚基-R3a、呋喃并[3,2-d]噻唑-2,5-亚基-R3a、噻吩并[3,2-d]噻唑-2,5-亚基-R3a、4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-2,5-亚基-R3a、4H-吡唑并[3,4-d]异噁唑-3,6-亚基-R3a、4H-吡唑并[3,4-d]异噻唑-3,6-亚基-R3a、1,4-二氢吡唑并[4,3-c]吡唑-1,4-亚基-R3a、1,4-二氢吡唑并[4,3-c]吡唑-3,6-亚基-R3a、异噁唑并[5,4-d]异噁唑-3,6-亚基-R3a、异噻唑并[5,4-d]异噻唑-3,6-亚基-R3a、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2,5-亚基-R3a、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2,6-亚基-R3a、6H-吡咯并[3,2-d]异噁唑-3,6-亚基-R3a、1HH-咪唑并[1,5-a]咪唑-1,5-亚基-R3a、咪唑并[2,1-b]噁唑-2,5-亚基-R3a、咪唑并[2,1-b]噻唑-2,5-亚基-R3a、1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2,5-亚基-R3a、1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-1,5-亚基-R3a、噻吩并[3,2-b]呋喃-3,6-亚基-R3a或噻唑并[5,4-d]噻唑-2,5-亚基-R3a，各自可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3为如本文定义的。
在某些实施方式中，E为C2-6亚炔基，可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3为如本文定义的。在某些实施方式中，E为亚乙炔基。在一些实施方式中，E为C3-7亚环烷基，可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3为如本文定义的。在某些实施方式中，E为环亚己基，可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3为如本文定义的。在某些实施方式中，E为C6-14亚芳基，可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3为如本文定义的。在某些实施方式中，E为单环亚芳基，可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3为如本文定义的。在某些实施方式中，E为亚苯基，可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3为如本文定义的。在某些实施方式中，E为双环亚芳基，可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3为如本文定义的。在某些实施方式中，E为C2-6亚炔基-C6-14亚芳基，可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3为如本文定义的。在某些实施方式中，E为亚乙炔基-C6-14亚芳基，可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3为如本文定义的。在某些实施方式中，E为亚乙炔基-亚苯基，可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3为如本文定义的。在某些实施方式中，E为亚乙炔基-1,4-亚苯基，可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3为如本文定义的。
在某些实施方式中，E为亚杂芳基，可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3为如本文定义的。在某些实施方式中，E为单环亚杂芳基，可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3为如本文定义的。在某些实施方式中，E为5-元亚杂芳基，可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3为如本文定义的。在某些实施方式中，E为呋喃亚基、异噻唑亚基、异噁唑亚基、咪唑亚基、噻吩亚基或噻唑亚基，各自可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3为如本文定义的。在某些实施方式中，E为噻唑-2,5-亚基，可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3为如本文定义的。在某些实施方式中，E为6-元亚杂芳基，可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3为如本文定义的。在某些实施方式中，E为双环亚杂芳基，可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3为如本文定义的。在某些实施方式中，E为5,5-稠合的亚杂芳基，可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3为如本文定义的。在某些实施方式中，E为噻吩并[3,2-b]噻吩亚基、吡咯并[3,4-c]吡咯亚基、4H-噻吩并[3,2-b]吡咯亚基、6H-噻吩并[2,3-b]吡咯亚基、咪唑并[2,1-b]噁唑亚基、咪唑并[2,1-b]噻唑亚基、或4H-吡咯并[3,2-d]噻唑亚基，各自可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3为如本文定义的。在某些实施方式中，E为噻吩并[3,2-b]噻吩-2,6-亚基、噻吩并[3,2-b]噻吩-3,6-亚基、吡咯并[3,4-c]吡咯-1,4-亚基、4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-2,5-亚基、6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-3,6-亚基、咪唑并[2,1-b]噁唑-2,6-亚基、咪唑并[2,1-b]噻唑-2,6-亚基或4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-2,5-亚基，各自可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3为如本文定义的。
在某些实施方式中，E为3H-吡咯嗪亚基、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯亚基、呋喃并[3,2-b]呋喃亚基、1,4-二氢吡咯并[3,2-b]吡咯亚基、5H-吡咯并[1,2-c]咪唑亚基、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯亚基、6H-吡咯并[1,2-b]吡唑亚基、5H-吡咯并[1,2-a]咪唑亚基、噻吩并[3,2-b]呋喃亚基、1H-呋喃并[3,2-c]吡唑亚基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑亚基、1,4-二氢吡咯并[3,2-c]吡唑亚基、1H-咪唑并[1,2-a]咪唑亚基、吡唑并[5,1-b]噁唑亚基、吡唑并[5,1-b]噻唑亚基、5H-咪唑并[1,2-b]吡唑亚基、咪唑并[1,2-b]异噁唑亚基、咪唑并[1,2-b]异噻唑亚基、咪唑并[1,5-b]异噁唑亚基、咪唑并[1,5-b]异噻唑亚基、咪唑并[5,1-b]噁唑亚基、咪唑并[5,1-b]噻唑亚基、1H-咪唑并[1,5-a]咪唑亚基、6H-吡咯并[3,2-d]异噁唑亚基、6H-吡咯并[3,2-d]异噻唑亚基、吡咯并[2,1-b][1,3,4]噁二唑亚基、吡咯并[2,1-b][1,3,4]噻二唑亚基、1H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑亚基、3H-呋喃并[2,3-d]咪唑亚基、3H-噻吩并[2,3-d]咪唑亚基、3,4-二氢吡咯并[2,3-d]咪唑亚基、呋喃并[3,2-d]噻唑亚基、噻吩并[3,2-d]噻唑亚基、4H-吡咯并[3,2-d]噻唑亚基、4H-吡唑并[3,4-d]异噁唑亚基、4H-吡唑并[3,4-d]异噻唑亚基、1,4-二氢吡唑并[4,3-c]吡唑亚基、异噁唑并[5,4-d]异噁唑亚基、异噻唑并[5,4-d]异噻唑亚基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑亚基、1H-咪唑并[1,5-a]咪唑亚基、咪唑并[2,1-b]噁唑亚基、咪唑并[2,1-b]噻唑亚基、1H-咪唑并[1,2-a]咪唑亚基、1H-咪唑并[1,2-a]咪唑亚基、噻吩并[3,2-b]呋喃亚基或噻唑并[5,4-d]噻唑亚基，各自可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3为如本文定义的。
在某些实施方式中，E为咪唑并[2,1-b]噻唑-5,6-亚基、3H-吡咯嗪-1,5-亚基、3H-吡咯嗪-2,6-亚基、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-2,5-亚基、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-3,6-亚基、呋喃并[3,2-b]呋喃-2,5-亚基、呋喃并[3,2-b]呋喃-3,6-亚基、1,4-二氢吡咯并[3,2-b]吡咯-2,5-亚基、1,4-二氢吡咯并[3,2-b]吡咯-3,6-亚基、5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3,7-亚基、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-2,4-亚基、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-2,5-亚基、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-3,4-亚基、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-3,6-亚基、6H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2,5-亚基、5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2,6-亚基、5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3,7-亚基、噻吩并[3,2-b]呋喃-2,5-亚基、噻吩并[3,2-b]呋喃-3,6-亚基、1H-呋喃并[3,2-c]吡唑-3,6-亚基、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3,6-亚基、1,4-二氢吡咯并[3,2-c]吡唑-3,6-亚基、1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2,6-亚基、吡唑并[5,1-b]噁唑-2,6-亚基、吡唑并[5,1-b]噁唑-3,7-亚基、吡唑并[5,1-b]噻唑-2,6-亚基、吡唑并[5,1-b]噻唑-3,7-亚基、5H-咪唑并[1,2-b]吡唑-2,6-亚基、5H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3,7-亚基、咪唑并[1,2-b]异噁唑-2,6-亚基、咪唑并[1,2-b]异噁唑-3,7-亚基、咪唑并[1,2-b]异噻唑-2,6-亚基、咪唑并[1,2-b]异噻唑-3,7-亚基、咪唑并[1,5-b]异噁唑-3,7-亚基、咪唑并[1,5-b]异噻唑-3,6-亚基、咪唑并[5,1-b]噁唑-3,7-亚基、咪唑并[5,1-b]噻唑-3,7-亚基、1H-咪唑并[1,5-a]咪唑-3,7-亚基、6H-吡咯并[3,2-d]异噁唑-3,6-亚基、6H-吡咯并[3,2-d]异噻唑-3,6-亚基、吡咯并[2,1-b][1,3,4]噁二唑-2,6-亚基、吡咯并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2,6-亚基、1H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-1,5-亚基、1H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2,6-亚基、3H-呋喃并[2,3-d]咪唑-2,5-亚基、3H-呋喃并[2,3-d]咪唑-3,6-亚基、3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-2,5-亚基、3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-3,6-亚基、3,4-二氢吡咯并[2,3-d]咪唑-2,5-亚基、3,4-二氢吡咯并[2,3-d]咪唑-3,6-亚基、呋喃并[3,2-d]噻唑-2,5-亚基、噻吩并[3,2-d]噻唑-2,5-亚基、4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-2,5-亚基、4H-吡唑并[3,4-d]异噁唑-3,6-亚基、4H-吡唑并[3,4-d]异噻唑-3,6-亚基、1,4-二氢吡唑并[4,3-c]吡唑-1,4-亚基、1,4-二氢吡唑并[4,3-c]吡唑-3,6-亚基、异噁唑并[5,4-d]异噁唑-3,6-亚基、异噻唑并[5,4-d]异噻唑-3,6-亚基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2,5-亚基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2,6-亚基、6H-吡咯并[3,2-d]异噁唑-3,6-亚基、1H-咪唑并[1,5-a]咪唑-1,5-亚基、咪唑并[2,1-b]噁唑-2,5-亚基、咪唑并[2,1-b]噻唑-2,5-亚基、1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2,5-亚基、1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-1,5-亚基、噻吩并[3,2-b]呋喃-3,6-亚基或噻唑并[5,4-d]噻唑-2,5-亚基，各自可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3为如本文定义的。
在某些实施方式中，E为3H-吡咯嗪亚基-R3a、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯亚基-R3a、呋喃并[3,2-b]呋喃亚基-R3a、1,4-二氢吡咯并[3,2-b]吡咯亚基-R3a、5H-吡咯并[1,2-c]咪唑亚基-R3a、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯亚基-R3a、6H-吡咯并[1,2-b]吡唑亚基-R3a、5H-吡咯并[1,2-a]咪唑亚基-R3a、噻吩并[3,2-b]呋喃亚基-R3a、1H-呋喃并[3,2-c]吡唑亚基-R3a、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑亚基-R3a、1,4-二氢吡咯并[3,2-c]吡唑亚基-R3a、1H-咪唑并[1,2-a]咪唑亚基-R3a、吡唑并[5,1-b]噁唑亚基-R3a、吡唑并[5,1-b]噻唑亚基-R3a、5H-咪唑并[1,2-b]吡唑亚基-R3a、咪唑并[1,2-b]为噁唑亚基-R3a、咪唑并[1,2-b]异噻唑亚基-R3a、咪唑并[1,5-b]为噁唑亚基-R3a、咪唑并[1,5-b]异噻唑亚基-R3a、咪唑并[5,1-b]噁唑亚基-R3a、咪唑并[5,1-b]噻唑亚基-R3a、1H-咪唑并[1,5-a]咪唑亚基-R3a、6H-吡咯并[3,2-d]为噁唑亚基-R3a、6H-吡咯并[3,2-d]异噻唑亚基-R3a、吡咯并[2,1-b][1,3,4]噁二唑亚基-R3a、吡咯并[2,1-b][1,3,4]噻二唑亚基-R3a、1H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑亚基-R3a、3H-呋喃并[2,3-d]咪唑亚基-R3a、3H-噻吩并[2,3-d]咪唑亚基-R3a、3,4-二氢吡咯并[2,3-d]咪唑亚基-R3a、呋喃并[3,2-d]噻唑亚基-R3a、噻吩并[3,2-d]噻唑亚基-R3a、4H-吡咯并[3,2-d]噻唑亚基-R3a、4H-吡唑并[3,4-d]为噁唑亚基-R3a、4H-吡唑并[3,4-d]异噻唑亚基-R3a、1,4-二氢吡唑并[4,3-c]吡唑亚基-R3a、异噁唑并[5,4-d]为噁唑亚基-R3a、异噻唑并[5,4-d]异噻唑亚基-R3a、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑亚基-R3a、1H-咪唑并[1,5-a]咪唑亚基-R3a、咪唑并[2,1-b]噁唑亚基-R3a、咪唑并[2,1-b]噻唑亚基-R3a、1hH-咪唑并[1,2-a]咪唑亚基-R3a、1H-咪唑并[1,2-a]咪唑亚基-R3a、噻吩并[3,2-b]呋喃亚基-R3a或噻唑并[5,4-d]噻唑亚基-R3a，各自可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3为如本文定义的。
在某些实施方式中，E为咪唑并[2,1-b]噻唑-5,6-亚基-R3a、3H-吡咯嗪-1,5-亚基-R3a、3H-吡咯嗪-2,6-亚基-R3a、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-2,5-亚基-R3a、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-3,6-亚基-R3a、呋喃并[3,2-b]呋喃-2,5-亚基-R3a、呋喃并[3,2-b]呋喃-3,6-亚基-R3a、1,4-二氢吡咯并[3,2-b]吡咯-2,5-亚基-R3a、1,4-二氢吡咯并[3,2-b]吡咯-3,6-亚基-R3a、5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-3,7-亚基-R3a、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-2,4-亚基-R3a、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-2,5-亚基-R3a、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-3,4-亚基-R3a、4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-3,6-亚基-R3a、6H-吡咯并[1,2-b]吡唑-2,5-亚基-R3a、5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-2,6-亚基-R3a、5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3,7-亚基-R3a、噻吩并[3,2-b]呋喃-2,5-亚基-R3a、噻吩并[3,2-b]呋喃-3,6-亚基-R3a、1H-呋喃并[3,2-c]吡唑-3,6-亚基-R3a、1H-噻吩并[3,2-c]吡唑-3,6-亚基-R3a、1,4-二氢吡咯并[3,2-c]吡唑-3,6-亚基-R3a、1H-咪唑并[1,2-a]咪唑-2,6-亚基-R3a、吡唑并[5,1-b]噁唑-2,6-亚基-R3a、吡唑并[5,1-b]噁唑-3,7-亚基-R3a、吡唑并[5,1-b]噻唑-2,6-亚基-R3a、吡唑并[5,1-b]噻唑-3,7-亚基-R3a、5H-咪唑并[1,2-b]吡唑-2,6-亚基-R3a、5H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3,7-亚基-R3a、咪唑并[1,2-b]异噁唑-2,6-亚基-R3a、咪唑并[1,2-b]异噁唑-3,7-亚基-R3a、咪唑并[1,2-b]异噻唑-2,6-亚基-R3a、咪唑并[1,2-b]异噻唑-3,7-亚基-R3a、咪唑并[1,5-b]异噁唑-3,7-亚基-R3a、咪唑并[1,5-b]异噻唑-3,6-亚基-R3a、咪唑并[5,1-b]噁唑-3,7-亚基-R3a、咪唑并[5,1-b]噻唑-3,7-亚基-R3a、1H-咪唑并[1,5-a]咪唑-3,7-亚基-R3a、6H-吡咯并[3,2-d]异噁唑-3,6-亚基-R3a、6H-吡咯并[3,2-d]异噻唑-3,6-亚基-R3a、吡咯并[2,1-b][1,3,4]噁二唑-2,6-亚基-R3a、吡咯并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2,6-亚基-R3a、1H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-1,5-亚基-R3a、1H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2,6-亚基-R3a、3H-呋喃并[2,3-d]咪唑-2,5-亚基-R3a、3H-呋喃并[2,3-d]咪唑-3,6-亚基-R3a、3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-2,5-亚基-R3a、3H-噻吩并[2,3-d]咪唑-3,6-亚基-R3a、3,4-二氢吡咯并[2,3-d]咪唑-2,5-亚基-R3a、3,4-二氢吡咯并[2,3-d]咪唑-3,6-亚基-R3a、呋喃并[3,2-d]噻唑-2,5-亚基-R3a、噻吩并[3,2-d]噻唑-2,5-亚基-R3a、4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-2,5-亚基-R3a、4H-吡唑并[3,4-d]异噁唑-3,6-亚基-R3a、4H-吡唑并[3,4-d]异噻唑-3,6-亚基-R3a、1,4-二氢吡唑并[4,3-c]吡唑-1,4-亚基-R3a、1,4-二氢吡唑并[4,3-c]吡唑-3,6-亚基-R3a、异噁唑并[5,4-d]异噁唑-3,6-亚基-R3a、异噻唑并[5,4-d]异噻唑-3,6-亚基-R3a、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2,5-亚基-R3a、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2,6-亚基-R3a、6H-吡咯并[3,2-d]异噁唑-3,6-亚基-R3a、1H-咪唑并[1，5-a]咪唑-1,5-亚基-R3a、咪唑并[2,1-b]噁唑-2,5-亚基-R3a、咪唑并[2,1-b]噻唑-2,5-亚基-R3a、1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-2,5-亚基-R3a、1H-咪唑并[1，2-a]咪唑-1,5-亚基-R3a、噻吩并[3,2-b]呋喃-3,6-亚基-R3a或噻唑并[5,4-d]噻唑-2,5-亚基-R3a，各自可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3为如本文定义的。
在某些实施方式中，E选自：
Figure BDA00002019341001391
其中每个二价部分可选地被一个、两个、三个或四个(在一种实施方式中，一个或两个)R3基团取代，其中R3为如本文定义的。在一些实施方式中，每个R3为独立地为氯、氟、硝基、氨基、甲基、三氟甲基、苯基或甲氧基。
在某些实施方式中，E选自：
Figure BDA00002019341001392
其中每个二价部分可选地被一个、两个、三个或四个(在一种实施方式中，一个或两个)R3基团取代，其中R3为如本文定义的。在一些实施方式中，每个R3独立地为氧基、氯、氟、硝基、羟基、氨基、甲基、三氟甲基、环己基、苯基、甲氧基、或甲氧基羰基。
在某些实施方式中，E或二价部分
Figure BDA00002019341001393
选自：
Figure BDA00002019341001401
其中每个二价部分可选地被一个、两个、三个或四个(在一种实施方式中，一个或两个)R3基团取代，其中R3为如本文定义的。在一些实施方式中，每个R3独立地为氧基、氯、氟、硝基、羟基、氨基、甲基、三氟甲基、环己基、苯基、甲氧基、或甲氧基羰基。
在某些实施方式中，E或二价部分
Figure BDA00002019341001402
选自：
Figure BDA00002019341001403
其中每个二价部分可选地被一个、两个、三个或四个(在一种实施方式中，一个或两个)R3基团取代，其中R3为如本文定义的。在一些实施方式中，每个R3独立地为氧基、氯、氟、硝基、羟基、氨基、甲基、三氟甲基、环己基、苯基、甲氧基、或甲氧基羰基。
在某些实施方式中，E或二价部分
Figure BDA00002019341001404
选自：
Figure BDA00002019341001411
其中每个二价部分可选地被一个、两个、三个或四个(在一种实施方式中，一个或两个)R3基团取代，其中R3为如本文定义的。在一些实施方式中，每个R3独立地为氧基、氯、氟、硝基、羟基、氨基、甲基、三氟甲基、环己基、苯基、甲氧基、或甲氧基羰基。
在某些实施方式中，E或二价部分
Figure BDA00002019341001412
选自：
Figure BDA00002019341001421
其中每个二价部分可选地被一个、两个、三个或四个(在一种实施方式中，一个或两个)R3基团取代，其中R3为如本文定义的。在一些实施方式中，每个R3独立地为氧基、氯、氟、硝基、羟基、氨基、甲基、三氟甲基、环己基、苯基、甲氧基、或甲氧基羰基。
在某些实施方式中，E为C2-6亚炔基-R3a，可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3a和R3各自为如本文定义的。在某些实施方式中，E为亚乙炔基-R3a，其中R3a为如本文定义的。在某些实施方式中，E为苯基乙炔基。在某些实施方式中，E为C3-7亚环烷基-R3a，可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3为如本文定义的。在某些实施方式中，E为环亚己基-R3a，可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3为如本文定义的。在某些实施方式中，E为C6-14亚芳基-R3a，可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3a和R3各自为如本文定义的。在某些实施方式中，E为单环亚芳基-R3a，可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3a和R3各自为如本文定义的。在某些实施方式中，E为亚苯基-R3a，可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3a和R3各自为如本文定义的。在某些实施方式中，E为苯基或氨基苯基。在某些实施方式中，E为4-氨基苯基。在某些实施方式中，E为双环亚芳基-R3a，可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3a和R3各自为如本文定义的。在某些实施方式中，E为C2-6亚炔基-C6-14亚芳基-R3a，可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3为如本文定义的。在某些实施方式中，E为亚乙炔基-C6-14亚芳基-R3a，可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3为如本文定义的。在某些实施方式中，E为亚乙炔基-亚苯基-R3a，可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3为如本文定义的。在某些实施方式中，E为亚乙炔基-1,4-亚苯基-R3a，可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3为如本文定义的。
在某些实施方式中，E为亚杂芳基-R3a，可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3a和R3各自为如本文定义的。在某些实施方式中，E为单环亚杂芳基-R3a，可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3a和R3各自为如本文定义的。在某些实施方式中，E为5-元亚杂芳基-R3a，可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3a和R3各自为如本文定义的。在某些实施方式中，E为呋喃亚基-R3a、异噻唑亚基-R3a、异噁唑亚基-R3a、咪唑亚基-R3a、噻吩亚基-R3a或噻唑亚基-R3a，各自可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3a和R3各自为如本文定义的。在某些实施方式中，E为噻唑-2,5-亚基-R3a，可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3a和R3各自为如本文定义的。在某些实施方式中，E为6-元亚杂芳基-R3a，可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3a和R3各自为如本文定义的。在某些实施方式中，E为双环亚杂芳基-R3a，可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3a和R3各自为如本文定义的。
在某些实施方式中，E为5,5-稠合的亚杂芳基-R3a，可选地被一个或多个R3a取代，其中R3a和R3各自为如本文定义的。在某些实施方式中，E为噻吩并[3,2-b]噻吩亚基-R3a、吡咯并[3,4-c]吡咯亚基-R3a、4H-噻吩并[3,2-b]吡咯亚基-R3a、6H-噻吩并[2,3-b]吡咯亚基-R3a、咪唑并[2,1-b]噁唑亚基-R3a、咪唑并[2,1-b]噻唑亚基-R3a或4H-吡咯并[3,2-d]噻唑亚基-R3a，各自可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3a和R3各自为如本文定义的。在某些实施方式中，E为噻吩并[3,2-b]噻吩基、吡咯并[3,4-c]吡咯基、4H-噻吩并[3,2-b]吡咯基、6H-噻吩并[2,3-b]吡咯基、咪唑并[2,1-b]噁唑基、咪唑并[2,1-b]噻唑基或4H-吡咯并[3,2-d]噻唑基，各自可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3为如本文定义的。在某些实施方式中，E为噻吩并[3,2-b]噻吩-3,6-亚基-R3a、吡咯并[3,4-c]吡咯-1,4-亚基-R3a、4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-2,5-亚基-R3a、6H-噻吩并[2,3-b]吡咯-3,6-亚基-R3a、咪唑并[2,1-b]噁唑-2,6-亚基-R3a、咪唑并[2,1-b]噻唑-2,6-亚基-R3a或4H-吡咯并[3,2-d]噻唑-2,5-亚基-R3a，各自可选地被一个或多个取代基R3取代，其中R3a和R3各自为如本文定义的。
在某些实施方式中，L1为键。在某些实施方式中，L1不为键。在某些实施方式中，L1为C1-6亚烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，L1为C2-6亚烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，L1为C2-6亚炔基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，L1为C3-7亚环烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，L1为C6-14亚芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，L1为C6-14亚芳基-亚杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，L1为苯基-亚杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，L1为苯基-咪唑亚基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，L1为亚杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，L1为五-或六-元亚杂芳基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，L1为吡唑亚基、咪唑亚基或三唑亚基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，L1不为噻唑亚基。在某些实施方式中，L1为吡唑亚基、咪唑亚基、噁唑亚基、1,3,4-噁二唑亚基、1,2,3-三唑亚基或1,2,4-三唑亚基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，L1为吡唑-3,5-亚基、噁唑-2,5-亚基、咪唑-2,4-亚基、1,3,4-噁二唑-2,5-亚基、1,2,3-三唑-1,4-亚基、1,2,3-三唑-2,4-亚基或1,2,4-三唑-3,5-亚基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，L1为亚杂芳基-C1-6亚烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，L1为咪唑亚基-亚甲基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，L1为咪唑-2,4-亚基-亚甲基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，L1为亚杂芳基-C2-6亚烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，L1为亚杂芳基-C2-6亚炔基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，L1为亚杂环基;可选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方式中，L1为–C(O)–。在某些实施方式中，L1为–C(O)O–。在一些实施方式中，L1为–C(O)NR1a-，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，L1为-C(O)NH-。在某些实施方式中，L1为-C(=NR1a)NR1c-，其中R1a和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，L1为-O-。在某些实施方式中，L1为-OC(O)O-。在某些实施方式中，L1为-OC(O)NR1a-，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，L1为-OC(＝NR1a)NR1c-，其中R1a和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，L1为-OP(O)(OR1a)-，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，L1为–NR1a-，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，L1为-NR1aC(O)NR1c-，其中R1a和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，L1为–NR1aC(=NR1b)NR1c-，其中R1a、R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，L1为-NR1aS(O)NR1c-，其中R1a和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，L1为–NR1aS(O)2NR1c-，其中R1a和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，L1为-S-。在某些实施方式中，L1为-S(O)-。在某些实施方式中，L1为-S(O)2-。在某些实施方式中，L1为-S(O)NR1a-，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，L1为–S(O)2NR1a-，其中R1A为如本文定义的。
在某些实施方式中，L1的C6-14亚芳基-亚杂芳基中的亚芳基或亚芳基部分不为5,6-或6,6-稠合亚芳基。在某些实施方式中，L1的C6-14亚芳基-亚杂芳基、亚杂芳基-C1-6亚烷基、亚杂芳基-C2-6亚烯基、和亚杂芳基-C2-6亚炔基中的亚杂芳基和亚杂芳基部分不为5,6-或6,6-稠合的亚杂芳基。
在某些实施方式中，L2为键。在一些实施方式中，L2不为键。在某些实施方式中，L2为C1-6亚烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，L2为C2-6亚烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，L2为C2-6亚炔基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，L2为C3-7亚环烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，L2为C6-14亚芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，L2为C6-14亚芳基-亚杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，L2为苯基-亚杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，L2为苯基-咪唑亚基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，L2为亚杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，L2为五-或六-元亚杂芳基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，L2为吡唑亚基、咪唑亚基或三唑亚基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，L1不为噻唑亚基。在某些实施方式中，L2为吡唑亚基、噁唑亚基、咪唑亚基、1,3,4-噁二唑亚基、1,2,3-三唑亚基或1,2,4-三唑亚基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，L2为吡唑-3,5-亚基、噁唑-2,5-亚基、咪唑-2,4-亚基、1,3,4-噁二唑-2,5-亚基、1,2,3-三唑-1,4-亚基、1,2,3-三唑-2,4-亚基、或1,2,4-三唑-3,5-亚基，各自可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，L2为亚杂芳基-C1-6亚烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，L2为咪唑亚基-亚甲基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，L2为咪唑-2,4-亚基-亚甲基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，L2为亚杂芳基-C2-6亚烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，L2为亚杂芳基-C2-6亚炔基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，L2为亚杂环基；可选地被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方式中，L2为-C(O)-。在某些实施方式中，L2为–C(O)O–。在某些实施方式中，L2为–C(O)NR1a–，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，L2为–C(O)NH–。在某些实施方式中，L2为–C(=NR1a)NR1c–，其中R1a和R1c各自为如本文定义的。在一些实施方式中，L2为–O–。在某些实施方式中，L2为–OC(O)O–。在某些实施方式中，L2为–OC(O)NR1a–，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，L2为–OC(=NR1a)NR1c，其中R1a和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，L2为–OP(O)(OR1a)–，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，L2为–NR1a–，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，L2为–NR1aC(O)NR1c–，其中R1a和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，L2为–NR1aC(=NR1b)NR1c–，其中R1a、R1b和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，L2为-NR1aS(O)NR1c–，其中R1a和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，L2为–NR1aS(O)2NR1c–，其中R1a和R1c各自为如本文定义的。在某些实施方式中，L2为–S–。在某些实施方式中，L2为–S(O)–。在某些实施方式中，L2为–S(O)2–。在某些实施方式中，L2为–S(O)NR1a–，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，L2为–S(O)2NR1a–，其中R1A为如本文定义的。
在某些实施方式中，L2的C6-14亚芳基-亚杂芳基的亚芳基和亚芳基部分不为5,6-或6,6-稠合的亚芳基。在某些实施方式中，L2的C6-14亚芳基-亚杂芳基、亚杂芳基-C1-6亚烷基、亚杂芳基-C2-6亚烯基和亚杂芳基-C2-6亚炔基中的亚杂芳基和亚杂芳基部分不为5,6-或6,6-稠合的亚杂芳基。
在某些实施方式中，L1和L2各自独立地选自：
在某些实施方式中，L1和L2各自独立地选自：
键，
Figure BDA00002019341001471
Figure BDA00002019341001472
在某些实施方式中，L1和L2各自独立地选自：
键，
Figure BDA00002019341001473
Figure BDA00002019341001474
其中每个部分可选地被一个、两个、三个或四个R3取代；每个部分上的星号(*)代表该部分连接到
Figure BDA00002019341001475
的U1、U2、V1、V2、W1或W2的连接点；每个部分上的Z形线
Figure BDA00002019341001476
代表该部分连接到
Figure BDA00002019341001477
或
Figure BDA00002019341001478
的连接点；和，其中T3为键、C、N、O、S、CR3a或NR3a；U3、V3、W3和X3各自独立地为：C、N、O、S、CR3a或NR3a；且Y3为C或N；其中R3a和R3各自为如本文定义的。
在某些实施方式中，L1和L2各自独立地选自：
键，
Figure BDA00002019341001482
其中每个部分可选地被一个、两个、三个或四个R3取代；每个部分上的星号(*)代表该部分连接到
Figure BDA00002019341001483
的U1、U2、V1、V2、W1或W2的连接点；每个部分上的Z形线
Figure BDA00002019341001484
代表该部分连接到或的连接点；和，其中每个R3为如本文定义的。
在某些实施方式中，L1和L2各自独立地选自：
键，
Figure BDA00002019341001491
Figure BDA00002019341001492
其中每个部分可选地被一个、两个、三个或四个R3取代；每个部分上的星号(*)代表该部分连接到
Figure BDA00002019341001493
的U1、U2、V1、V2、W1或W2的连接点；每个部分上的Z形线
Figure BDA00002019341001494
代表该部分连接到
Figure BDA00002019341001495
或
Figure BDA00002019341001496
的连接点；和，其中每个R3为如本文定义的。
在某些实施方式中，T3为键。在某些实施方式中，T3为C。在某些实施方式中，T3为N。在某些实施方式中，T3为O。在某些实施方式中，T3为S。在某些实施方式中，T3为CR3a，其中R3a为如本文定义的。在一些实施方式中，T3为CH。在某些实施方式中，T3为NR3a，其中R3a为如本文定义的。在某些实施方式中，T3为NH。
在某些实施方式中，U1为C。在某些实施方式中，U1为N。在某些实施方式中，U1为O。在某些实施方式中，U1为S。在某些实施方式中，U1为CR3a，其中R3a为如本文定义的。在某些实施方式中，U1为CH。在某些实施方式中，U1为NR3a，其中R3a为如本文定义的。在某些实施方式中，U1为NH。
在某些实施方式中，U2为C。在某些实施方式中，U2为N。在一些实施方式中，U2为O。在某些实施方式中，U2为S。在一些实施方式中，U2为CR3a，其中R3a为如本文定义的。在某些实施方式中，U2为CH。在一些实施方式中，U2为NR3a，其中R3a为如本文定义的。在某些实施方式中，U2为NH。
在某些实施方式中，U3为C。在一些实施方式中，U3为N。在某些实施方式中，U3为O。在某些实施方式中，U3为S。在某些实施方式中，U3为CR3a，其中R3a为如本文定义的。在某些实施方式中，U3为CH。在某些实施方式中，U3为NR3a，其中R3a为如本文定义的。在某些实施方式中，U3为NH。
在某些实施方式中，V1为C。在某些实施方式中，V1为N。在某些实施方式中，V1为O。在某些实施方式中，V1为S。在某些实施方式中，V1为CR3a，其中R3a为如本文定义的。在某些实施方式中，V1为CH。在某些实施方式中，V1为NR3a，其中R3a为如本文定义的。在某些实施方式中，V1为NH。
在某些实施方式中，V2为C。在某些实施方式中，V2为N。在某些实施方式中，V2为O。在某些实施方式中，V2为S。在某些实施方式中，V2为CR3a，其中R3a为如本文定义的。在某些实施方式中，V2为CH。在某些实施方式中，V2为NR3a，其中R3a为如本文定义的。在某些实施方式中，V2为NH。
在某些实施方式中，V3为C。在某些实施方式中，V3为N。在某些实施方式中，V3为O。在某些实施方式中，V3为S。在某些实施方式中，V3为CR3a，其中R3a为如本文定义的。在某些实施方式中，V3为CH。在某些实施方式中，V3为NR3a，其中R3a为如本文定义的。在某些实施方式中，V3为NH。
在某些实施方式中，W1为C。在某些实施方式中，W1为N。在某些实施方式中，W1为O。在某些实施方式中，W1为S。在某些实施方式中，W1为CR3a，其中R3a为如本文定义的。在某些实施方式中，W1为CH。在某些实施方式中，W1为NR3a，其中R3a为如本文定义的。在某些实施方式中，W1为NH。
在某些实施方式中，W2为C。在某些实施方式中，W2为N。在某些实施方式中，W2为O。在某些实施方式中，W2为S。在某些实施方式中，W2为CR3a，其中R3a为如本文定义的。在某些实施方式中，W2为CH。在某些实施方式中，W2为NR3a，其中R3a为如本文定义的。在某些实施方式中，W2为NH。
在某些实施方式中，W3为C。在某些实施方式中，W3为N。在某些实施方式中，W3为O。在某些实施方式中，W3为S。在某些实施方式中，W3为CR3a，其中R3a为如本文定义的。在某些实施方式中，W3为CH。在某些实施方式中，W3为NR3a，其中R3a为如本文定义的。在某些实施方式中，W3为NH。
在某些实施方式中，X1为C。在某些实施方式中，X1为N。
在某些实施方式中，X2为C。在某些实施方式中，X2为N。
在某些实施方式中，X3为C。在某些实施方式中，X3为N。在某些实施方式中，X3为O。在某些实施方式中，X3为S。在某些实施方式中，X3为CR3a，其中R3a为如本文定义的。在某些实施方式中，X3为CH。在某些实施方式中，X3为NR3a，其中R3a为如本文定义的。在某些实施方式中，X3为NH。
在某些实施方式中，Y3为C。在某些实施方式中，Y3为N。
在某些实施方式中，Z1为键。在某些实施方式中，Z1为–O–。在某些实施方式中，Z1为–S–。在某些实施方式中，Z1为–S(O)–。在某些实施方式中，Z1为–S(O2)–。在某些实施方式中，Z1为-N(R7)–，其中R7为如本文定义的。在某些实施方式中，Z1为-NH-。在某些实施方式中，Z1为-N(C(O)R1a)-，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，Z1为-N(C(O)C1-6烷基)-。在某些实施方式中，Z1为-N(C(O)CH3)-。
在某些实施方式中，Z2为键。在某些实施方式中，Z2为-O-。在某些实施方式中，Z2为-S-。在某些实施方式中，Z2为-S(O)-。在某些实施方式中，Z2为-S(O2)-。在某些实施方式中，Z2为-N(R7)-，其中R7为如本文定义的。在某些实施方式中，Z2为-NH-。在某些实施方式中，Z2为-N(C(O)R1a)-，其中R1a为如本文定义的。在某些实施方式中，Z2为-N(C(O)C1-6烷基)-。在某些实施方式中，Z2为-N(C(O)CH3)-。
在某些实施方式中，m为0。在某些实施方式中，m为1。在某些实施方式中，m为2。在某些实施方式中，m为3。在某些实施方式中，m为4。
在某些实施方式中，n为0。在某些实施方式中，n为1。在某些实施方式中，n为2。在某些实施方式中，n为3。在某些实施方式中，n为4。在某些实施方式中，n为5。在某些实施方式中，n为6。在某些实施方式中，n为7。
在某些实施方式中，p为0。在某些实施方式中，p为1。在某些实施方式中，p为2。在某些实施方式中，p为3。在某些实施方式中，p为4。在一些实施方式中，p为5。在某些实施方式中，p为6。在某些实施方式中，p为7。
在某些实施方式中，q为1。在某些实施方式中，q为2。在某些实施方式中，q为3。在某些实施方式中，q为4。在某些实施方式中，q为2、3或4的整数。
在某些实施方式中，r为1。在某些实施方式中，r为2。在某些实施方式中，r为3。在一些实施方式中，r为4。在某些实施方式中，r为2、3或4的整数。
在某些实施方式中，s为0且t为1。在某些实施方式中，s为1且t为0。在某些实施方式中，s和t均为1。在某些实施方式中，s为2且t为1。在某些实施方式中，s为2且t为0。
在某些实施方式中，u为1。在某些实施方式中，u为2。
在某些实施方式中，部分
Figure BDA00002019341001521
具有结构：
Figure BDA00002019341001522
或
Figure BDA00002019341001523
其中Z1和q各自为如本文定义的；且每个T1独立地为键、-O-、-NR7-、-S-、C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚杂烯基，其中R7为如本文定义的。
在某些实施方式中，部分
Figure BDA00002019341001524
具有结构：
Figure BDA00002019341001525
或
Figure BDA00002019341001526
其中Z2和r各自为如本文定义的；且每个T2独立地为键、-O-、–NR7、-S-、C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚杂烯基，其中R7为如本文定义的。
在一种实施方式中，部分具有结构
Figure BDA00002019341001532
而部分
Figure BDA00002019341001533
具有结构
Figure BDA00002019341001534
其中T1、T2、Z1、Z2、q和r各自为如本文定义的。
在另一种实施方式中，部分
Figure BDA00002019341001535
具有结构
Figure BDA00002019341001536
而部分
Figure BDA00002019341001537
具有结构
Figure BDA00002019341001538
其中T1、T2、Z1、Z2、q和r各自为如本文定义的。
在另一种实施方式中，部分
Figure BDA00002019341001539
具有结构
Figure BDA000020193410015310
而部分
Figure BDA000020193410015311
具有结构
Figure BDA000020193410015312
其中T1、T2、Z1、Z2、q和r各自为如本文定义的。
在另一种实施方式中，部分具有结构
Figure BDA000020193410015314
而部分
Figure BDA000020193410015315
具有结构
Figure BDA000020193410015316
其中T1、T2、Z1、Z2、q和r各自为如本文定义的。
在某些实施方式中，T1为键。在某些实施方式中，T1为-O-。在某些实施方式中，T1为–NR7-，其中R7为如本文定义的。在某些实施方式中，T1为-S-。在某些实施方式中，T1为C1-6亚烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，T1为亚甲基或亚乙基。在某些实施方式中，T1为C1-6亚杂烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，T1为C2-6亚烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，T1为C2-6亚杂烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，每个T1独立地为–O–、-NR7–、–S–、C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚杂烯基，其中R7为如本文定义的。
在某些实施方式中，T2为键。在某些实施方式中，T2为–O–。在某些实施方式中，T2为–NR7-，其中R7为如本文定义的。在某些实施方式中，T2为–S–。在某些实施方式中，T2为C1-6亚烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，T2为亚甲基或亚乙基。在某些实施方式中，T2为C1-6亚杂烷基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，T2为C2-6亚烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，T2为C2-6亚杂烯基，可选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，每个T2独立地为–O–、-NR7-、–S–、C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚杂烯基，其中R7为如本文定义的。
在某些实施方式中，部分和各自独立地选自：
Figure BDA00002019341001543
在一种实施方式中，本文提供了选自下述的化合物：
Figure BDA00002019341001544
Figure BDA00002019341001551
Figure BDA00002019341001581
Figure BDA00002019341001591
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Figure BDA00002019341001841
和其同位素变体；以及它们的药用盐、溶剂化物和前药。
除非指定了特定的立体化学，本文提供的化合物意味着包括所有可能的立体异构体。当本文提供的化合物包含烯基或亚烯基时，则该化合物可以作为一种几何顺式/反式(或Z/E)异构体或它们的混合物存在。当结构异构体是可互换的时，则该化合物可以作为单一互变异构体或互变异构体的混合物存在。这可以在包含例如亚氨基、酮基或肟基的化合物中采用质子互变异构形式；或在包含芳香族部分的化合物中采用所谓的价互变异构形式。因此，单一化合物可以出现多于一种类型的异构形式。
例如，杂环部分
Figure BDA00002019341001852
和
Figure BDA00002019341001853
各自包含至少一个由星号表示的手性中心。因此，杂环部分可以存在如下所示至少两个不同的立体异构形式：
Figure BDA00002019341001854
在一些实施方式中，杂环部分
Figure BDA00002019341001855
是构型(i)或(ii)。在一些实施方式中，杂环部分是构型(iii)或(iv)。
本文提供的化合物可以是对映体纯的，比如单一对映异构体或单一非对映异构体，或立体异构的混合物，比如对映异构体的混合物，例如两种对映异构体的外消旋混合物；或两种或多种非对映异构体的混合物。因而，本领域技术人员将认识到对于在体内进行差向异构化的化合物，给予其(R)形式的化合物相当于给予其(S)形式的化合物。用于制备/分离各对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯前体合成、从非手性原料不对称合成或拆分对映体混合物，例如，手性色谱、重结晶、拆分、非对映体盐形成或分离之后衍生成非对映体加合物。
当本文提供的化合物包含酸性或碱性部分时，其也可以作为药用盐提供。参见，Berge等人，J.Pharm.Sci.1977,66,1-19；和Handbook ofPharmaceutical Salts,Properties,and Use;Stahl和Wermuth编著.;Wiley-VCH和VHCA:瑞士苏黎世,2002。
用于制备药用盐的合适的酸包括，但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、酰基化的氨基酸、己二酸、褐藻酸、抗坏血酸、L-天门冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、硼酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、环己基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、糖质酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一烯酸和戊酸。
用于制备药用盐的合适的碱包括，但不限于无机碱，如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锌或氢氧化钠；和有机碱，如伯、仲、叔和季、脂肪族和芳香族胺，包括L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二异丙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、异丙胺、N-甲基-葡糖胺、哈胺(hydrabamine)、1H-咪唑、L-赖氨酸、吗啉、4-(2-羟乙基)-吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、吡啶、奎宁环、喹啉、异喹啉、仲胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇和氨基丁三醇。
本文提供的化合物也可作为前药提供，其是例如式I、式IA或式IB的化合物的功能衍生物，并且很容易体内转化成母体化合物。前药往往是有用的，因为在某些情况下，它们会比母体化合物更易于给药。它们可以例如口服给药而被生物利用，而母体化合物则不能通过口服给药。前药也可以在药物组合物中具有比母体化合物更强的溶解性。前药可以通过各种机制转变成母体药物，包括酶处理和代谢水解。参见，Harper,Progress in Drug Research 1962,4,221-294;Morozowich et al.in Designof Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs;Roche Ed.,APHA Acad.Pharm.Sci.:1977;Gangwar等人，Des.Biopharm.Prop.Prodrugs Analogs,1977,409-421;Bundgaard,Arch.Pharm.Chem.1979,86,1-39;Farquhar等人，J.Pharm.Sci.1983,72,324-325;Wernuth in DrugDesign:Fact or Fantasy;Jolles et al.Eds.;Academic Press:London,1984;pp 47-72;Design of Prodrugs;Bundgaard et al.Eds.;Elsevier:1985;Fleisher等人，Methods Enzymol.1985,112,360-381;Stella等人，Drugs1985,29,455-473;Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design,Theoryand Application;Roche Ed.;APHA Acad.Pharm.Sci.:1987;Bundgaard,Controlled Drug Delivery 1987,17,179-96;Waller等人，Br.J.Clin.Pharmac.1989,28,497-507;Balant等人，Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.1990,15,143-53;Freeman等人，J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1991,875-877;Bundgaard,Adv.Drug Delivery Rev.1992,8,1-38;Nathwani和Wood,Drugs 1993,45,866-94;Friis和Bundgaard,Eur.J.Pharm.Sci.1996,4,49-59;Fleisher等人，Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,115-130;Sinhababu和Thakker,Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,241-273;Taylor,Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,131-148;Gaignault等人，Pract.Med.Chem.1996,671-696;Browne,Clin.Neuropharmacol.1997,20,1-12;Valentino和Borchardt,Drug Discovery Today 1997,2,148-155;Pauletti等人，Adv.Drug.Delivery Rev.1997,27,235-256;Mizen等人，Pharm.Biotech.1998,11,345-365;Wiebe和Knaus,Adv.Drug Delivery Rev.1999,39,63-80;Tan等人，Adv.Drug Delivery Rev.1999,39,117-151;Balimane和Sinko,Adv.Drug Delivery Rev.1999,39,183-209;Wang等人，Curr.Pharm.Design 1999,5,265-287;Han 等人，AAPS Pharmsci.2000,2,1-11;Asgharnejad in Transport Processes in Pharmaceutical Systems;Amidon等人，Eds.;Marcell Dekker:2000;pp 185-218;Sinha等人，Pharm.Res.2001,18,557-564;Anand等人，Expert Opin.Biol.Ther.2002,2,607-620;Rao,Resonace 2003,19-27;Sloan等人，Med.Res.Rev.2003,23,763-793;Patterson等人，Curr.Pharm.Des.2003,9,2131-2154;Hu,IDrugs2004,7,736-742;Robinson等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2004,101,14527-14532;Erion等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2005,312,554-560;Fang等人，Curr.Drug Discov.Technol.2006,3,211-224;Stanczak等人，Pharmacol.Rep.2006,58,599-613;Sloan等人，Pharm.Res.2006,23,2729-2747;Stella等人，Adv.Drug Deliv.Rev.2007,59,677-694;Gomes等人，Molecules 2007,12,2484-2506;Krafz等人，ChemMedChem 2008,3,20-53;Rautio等人，AAPS J.2008,10,92-102;Rautio等人，Nat.Rev.Drug.Discov.2008,7,255-270;Pavan等人，Molecules,2008,13,1035-1065;Sandros等人，Molecules 2008,13,1156-1178;Singh等人，Curr.Med.Chem.2008,15,1802-1826;Onishi等人，Molecules,2008,13,2136-2155;Huttunen等人，Curr.Med.Chem.2008,15,2346-2365;以及Serafin等人，Mini Rev.Med.Chem.2009,9,481-497
合成方法
本文提供的化合物可以通过本领域技术人员已知的任何方法制备、分离或获得。例如，式II的化合物可以如方案1所示制备，其中(a)G1为离去基团，且G2为硼酸(RB(OH)2)，硼酸酯或有机锡；或(b)G1为硼酸、硼酸酯或有机锡，且G2为离去基团。合适的离去基团的实例包括，但不限于氯、溴、碘和三氟甲磺酸根。合适的硼酸酯和有机锡的实例包括，但不限于4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]-二氧杂硼杂环戊烷-2-基和–SnBu3。在催化剂的存在下，式I-1和I-2的化合物经由施蒂勒反应(Stille反应)或铃木反应(Suzuki反应)偶联在一起，形成式II的化合物。
方案I
Figure BDA00002019341001891
(II)
式XVI的化合物可以如方案II所示制备，其中G1和G2各自为如本文定义的。在催化剂的存在下，式I-2和式II-1的化合物经由Stille或Suzuki反应偶联在一起，形成式XVI的化合物。
在本文提供的化合物的合成中使用的原料化合物I-1、I-2和II-1为市售可获得的，或者可以按照本领域技术人员已知的方法制备。例如，化合物I-1、I-2和II-1可以根据在美国专利申请公开号2009/0202478和2009/0202483；和国际专利申请号WO 2008/144380和WO 2009/102694中描述的方法制备，将其中每篇的全部内容均引入本文作为参考。
方案II
Figure BDA00002019341001901
药物组合物
本文提供药物组合物，其包括作为活性成分的本文提供的化合物，例如式I、式IA或式IB的化合物，包括其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体混合物或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；或药用盐、溶剂化物、水合物或前药；以及与药用赋形剂、载体、稀释剂、或辅剂或它们的混合物的组合。
合适的赋形剂是本领域技术人员众所周知的，合适的赋形剂的非限制性实例为本文提供的。具体赋形剂是否适于加入到药物组合物或剂型中取决于本领域众所周知的各种因素，包括，但不限于给药方法。例如，口服剂型比如片剂可以包含不适于用于肠胃外剂型中的赋形剂。具体赋形剂的适合性也可以取决于剂型中的具体活性成分。例如，可以通过某些赋形剂如乳糖，或者当暴露于水时，促进某些活性成分的分解。包括伯胺或仲胺的活性成分对于这样的促进分解特别敏感。因此，本文提供了包含少量(如果有的话)乳糖或其他单糖或二糖的药物组合物和剂型。如本文使用的术语“无乳糖”是指乳糖的存在量(如果有的话)基本上不足以增加活性成分的降解速率。在一种实施方式中，无乳糖组合物包含本文提供的活性成分、粘合剂/填充剂、和润滑剂。在另一种实施方式中，无乳糖剂型包含活性成分、微晶纤维素、预胶化淀粉和硬脂酸镁。
本文提供的化合物可以单独给药，或者与一种或多种本文提供的其他化合物组合给药。包括本文提供的化合物，例如式I、式IA或式IB的化合物，包括其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体混合物或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药的药物组合物可以配制成用于口服、肠胃外和局部给药的各种剂型。药物组合物也可以配制成为改性的释放剂型，包括延迟释放、延缓释放、长效释放、缓释、脉冲释放、控释、加速释放、快速释放、靶向释放、程序化释放和胃滞留剂型。这些剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备(参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,supra;Modied-Release Drug Delivery Technology,第2版;Rathbone等人，Eds.;Marcel Dekker,Inc.:New York,NY，2008)。
在一种实施方式中，药物组合物以用于口服给药的剂型提供，其包括本文提供的化合物，例如式I、式IA或式IB的化合物，包括单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
在另一种实施方式中，药物组合物以用于肠胃外给药的剂型提供，其包括本文提供的化合物，例如式I、式IA或式IB的化合物，包括单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
在另一种实施方式中，药物组合物以用于局部给药的剂型提供，其包括本文提供的化合物，例如式I、式IA或式IB的化合物，包括单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药；和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
本文提供的药物组合物可以以单位剂型或多个剂型提供。如本文使用的的单位剂型指物理上分散的单位，适于给药至人和动物受试者，并按本领域已知的独立包装。每个单位剂量包含足以产生期望治疗效果的预定量的活性成分以及所需的药物载体或赋形剂。单位剂型的实例包括安瓿瓶、注射剂和单独包装的片剂和胶囊。例如，在包装的片剂或胶囊中，100mg单位剂量包含约100mg的活性成分。单位剂型可以分次或多次给药。多个剂型是在一个容器中包装的多个相同单位剂型，以分散的单位剂型给药。多个剂型的实例包括小瓶、片剂或胶囊瓶、或者品脱或加仑瓶。
本文提供的药物组合物可以一次给药，或以一定的时间间隔多次给药。应该理解，精确剂量和治疗时间可以随正在接受治疗的患者的年龄、体重和病情变化，并且可以利用已知的试验协议或者从体内或体外试验或诊断数据外推来经验性地确定。应当进一步理解，对于任何特定的个体，具体给药方案应当根据个体的需要和给予或监督制剂给药的人员的专业判断随时间调整。
A.口服给药
本文提供的用于口服给药的药物组合物可以以用于口服给药的固体、半固体或液体剂型提供。如本文使用的的口服给药还包括口腔、舌和舌下给药。合适的口服剂型包括，但不限于片剂、速融片(fastmelts)、咀嚼片、胶囊剂、丸剂、药条、糖锭剂、锭剂、软锭剂、扁囊剂、小药丸、药用口香糖、散装粉、泡腾或非泡腾粉末或颗粒、口服雾剂(oralmists)、溶液、乳剂、混悬剂、糯米纸囊剂、喷剂、酏剂和糖浆。除了活性成分之外，药物组合物可以包含一种或多种药用载体或赋形剂，包括但不限于粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料迁移抑制剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、助悬剂和分散剂、防腐剂、溶剂、非水液体、有机酸和二氧化碳源。
粘合剂或制粒剂赋予片剂粘结性，以确保片剂在压缩后完好无损。合适的粘合剂或制粒剂包括，但不限于淀粉，比如玉米淀粉、马铃著淀粉和预糊化淀粉(例如，STARCH 1500)；明胶；糖类，如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然和合成树胶，如阿拉伯胶、海藻酸、海藻酸盐、爱尔兰苔提取物、潘瓦尔胶、盖提胶、依莎贝果外皮(isabgolhusks)的胶液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、Veegum、落叶松阿拉伯半乳聚糖、粉状西黄蓍胶和瓜尔胶；纤维素类，比如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；微晶纤维素，比如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corp.,Marcus Hook,PA)；以及它们的混合物。合适的填充剂包括，但不限于滑石粉、碳酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预糊化淀粉及其混合物。粘合剂或填充剂在本文提供的药物组合物中的含量随制剂种类而变化，且由本领域普通技术人员容易地确定。粘合剂或填充剂在本文提供药物组合物中的存在量可以为约50至约99%重量。
合适的稀释剂包括，但不限于磷酸氢钙、硫酸钙、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉和粉状糖。某些稀释剂，比如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖和肌醇，当以足够量存在时，可以赋予一些压制片各种性能，以使其能够通过咀嚼在口中崩解。这种压制片可以用作咀嚼片。稀释剂在本文提供的药物组合物中的含量随制剂的类型而变化，且由本领域普通技术人员容易地确定。
合适的崩解剂包括，但不限于琼脂；膨润土；纤维素类，如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木制品；天然海绵；阳离子交换树脂；海藻酸；树胶类，比如瓜尔豆胶和Veegum HV；柑橘纸浆；交联纤维素类，比如交联羧甲基纤维素；交联聚合物，比如交聚维酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，比如淀粉乙醇酸钠；波拉克林钾；淀粉类，比如玉米淀粉、马铃著淀粉、木著淀粉和预糊化淀粉；粘土；藻酸盐(aligns)；它们的混合物。崩解剂在本文提供的药物组合物中的含量随制剂类型而变化，且由本领域技术人员容易地确定。崩解剂在本文提供的药物组合物中的含量随制剂类型而变化，并且能够本领域技术人员容易地确定。本文提供的药物组合物可以包含约0.5%至约15%，或约1%至约5%重量的崩解剂。
合适的润滑剂包括，但不限于硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻质矿物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇类，比如甘油山嵛酸酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；十二烷基硫酸钠；滑石；氢化植物油；包括花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松子；硅石或硅胶，比如200(W.R.Grace Co.,巴尔的摩,MD)和
Figure BDA00002019341001932
(Cabot Co.，波士顿,MA)；及其混合物。本文提供的药物组合物可以包含约0.1至约5%重量的润滑剂。
合适的助流剂包括，但不限于胶态二氧化硅、
Figure BDA00002019341001933
(CabotCo.，波士顿,MA)和无石棉滑石粉。合适的着色剂包括，但不限于任何经批准认证的水溶性的FD&C染料，和在氧化铝水合物上悬浮的水不溶性的FD&C染料，和色淀和其混合物。色淀是由水溶性染料吸附到重金属水合氧化物上组合，导致不溶性的染料形式。合适的调味剂包括，但不限于来自植物比如水果中提取的天然香料，和产生愉快味觉的化合物的合成混合物，比如薄荷油和水杨酸甲酯。合适的甜味剂包括，但不限于蔗糖、乳糖、甘露醇、糖浆、甘油和人造甜味剂，如糖精和阿斯巴甜。合适的乳化剂包括，但不限于明胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、膨润土和表面活性剂，如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(
Figure BDA00002019341001934
20)、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯80(
Figure BDA00002019341001941
80)和油酸三乙醇胺酯。合适的助悬剂和分散剂包括，但不限于，羧甲基纤维素钠、果胶、西黄蓍胶、Veegum、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的防腐剂包括，但不限于甘油、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。合适的润湿剂包括，但不限于，单硬脂酸丙二醇酯、脱水山梨醇单油酸酯、单月桂酸二甘醇酯和月桂醇聚氧乙烯醚。合适的溶剂包括，但不限于甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。在乳剂中使用的合适的非水性液体包括，但不限于，矿物油和棉籽油。合适的有机酸包括，但不限于柠檬酸和酒石酸。合适的二氧化碳源包括，但不限于，碳酸氢钠和碳酸钠。
应当理解许多载体和赋形剂可以发挥多种功能，即使在同一制剂中。
本文提供的用于口服给药的药物组合物可以作为压制片、研制片、可咀嚼锭剂、迅速溶解片剂、多压制片或肠包衣片剂、糖衣或膜衣片剂提供。肠包衣片是用抵抗胃酸作用，但在肠道内溶解或崩解的物质包衣的压制片，从而在胃部的酸性环境中保护活性成分。肠包衣包括，但不限于脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯。糖衣片是用糖衣包围的压制片，糖衣可有利地掩盖令人不愉快的味道或气味和保护片剂不被氧化。膜衣片剂是用水溶性物质的薄层或膜覆盖的压制片。膜衣包括，但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯。膜包衣赋予与糖衣相同的一般特性。多压制片是由超过一个的压制周期形成的压制片，包括分层片剂和压制包衣片剂或干包衣片剂。
片剂剂型可以从粉末、结晶或颗粒状形式的活性成分单独或与一种或多种本文描述的载体或赋形剂(包括粘合剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂)组合来制备。调味剂和甜味剂在形成咀嚼片和锭剂方面特别有用。
本文提供的用于口服给药的药物组合物可作为软胶囊或硬胶囊提供，其可由明胶、甲基纤维素、淀粉或海藻酸钙制备。硬明胶胶囊，也被称为干填充胶囊(DFC)由两部分组成，一部分覆盖另一部分，从而完全封闭活性成分。软弹性胶囊(SEC)是柔软的、球状壳，如明胶壳，通过加入甘油、山梨醇或类似的多元醇塑化。软明胶壳可以包含防腐剂，以防止微生物生长。合适的防腐剂是如本文所述的那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，及山梨酸。本文提供的液体、半固体和固体剂型可以包囊在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括在碳酸亚丙酯、植物油或甘油三酯中的溶液和悬浮液。包含这样的溶液的胶囊可以根据美国专利号4,328,245；4,409,239和4,410,545中描述的制备。如本领域技术人员已知的，胶囊也可以被涂布，从而改变或维持活性成分的溶出。
本文提供的用于口服给药的药物组合物可以以液体和半固体剂型提供，包括乳剂、溶液、混悬剂、酏剂和糖浆剂。乳剂是一种两相体系，其中一种液体以小球的形式分散在另一种液体中，其可以是水包油型或油包水型。乳剂可以包含药用非水液体或溶剂、乳化剂和防腐剂。混悬剂可以包含药用助悬剂和防腐剂。水性醇溶液可以包含药用缩醛，如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如，乙醛二乙基缩醛；和具有一个或多个羟基的可与水混溶的溶剂，如丙二醇和乙醇。酏剂是透明的、有甜味的水醇溶液。糖浆剂是糖的浓水溶液，例如蔗糖，也可以包含防腐剂。对于液体剂型，例如，在聚乙二醇中的溶液可以用足够量的可药用液体载体(例如，水)稀释，以方便测量给药。
其他有用的液体和半固体剂型包括，但不限于包含本文提供的活性成分和二烷基化的单或聚烷撑二醇的那些，包括1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750指聚乙二醇的近似平均分子量。这些制剂可以进一步包括一种或多种抗氧化剂，比如丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、没食子酸、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、酸性亚硫酸盐、焦亚硫酸钠、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。
本文提供的用于口服给药的药物组合物也可以以脂质体、胶束、微球或纳米系统的形式提供。胶束剂型可以如美国专利No.6,350,458中描述的制备。
本文提供的药物组合物可以作为非泡腾的或泡腾的、颗粒和粉末提供，将重构为液体剂型。在非泡腾颗粒或粉末中使用的药用载体和赋形剂可以包括稀释剂、甜味剂和润温剂。在泡腾颗粒或粉末中使用的药用载体和赋形剂可以包括有机酸和二氧化碳源。
在所有上述剂型中可以使用着色剂和调味剂。
本文提供的用于口服给药的药物组合物可以配制成立即释放或调节释放剂型，包括延迟释放、缓释、脉冲释放、控释、靶向释放和程序化释放形式。
B.肠胃外给药
本文提供的药物组合物可以通过注射、输液或植入而肠胃外给药，用于局部或全身给药。如本文使用的的肠胃外给药包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉、滑膜内、膀胱内和皮下给药。
本文提供的用于肠胃外给药的药物组合物可以配制成适合于肠胃外给药的任何剂型，包括溶液、混悬剂、乳剂、胶束、脂质体、微球、纳米系统以及在注射之前适合于溶液或悬浮液的固体形式。这样的剂型可以根据药物科学领域技术人员已知的常规方法制备(参见，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,同上)。
预期用于肠胃外给药的药物组合物可以包括一种或多种药用载体和赋形剂，包括，但不限于水性介质、水可溶混性介质、非水介质、抗微生物剂或抗微生物生长的防腐剂、稳定剂、溶解增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、湿润剂或乳化剂、络合剂、多价螯合剂(sequestering agent)或螯合剂、防冻剂、冷冻保护剂、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。
合适的水性介质包括，但不限于水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、林格氏注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸化的林格氏注射液。合适的非水性介质包括，但不限于植物来源的不挥发油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油、椰子油的中链甘油三酯和棕榈籽油。合适的水混溶性介质包括，但不限于乙醇、1,3-丁二醇、液体聚乙二醇(例如，聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜。
合适的抗微生物剂或防腐剂包括，但不限于苯酚、甲酚、汞剂、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵(例如，苄索氯铵)、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯和山梨酸。合适的等渗剂包括，但不限于氯化钠、甘油和右旋糖。合适的缓冲剂包括，但不限于磷酸盐和柠檬酸盐。合适的抗氧化剂是如本文描述的那些，包括酸性亚硫酸盐和焦亚硫酸钠。合适的局部麻醉剂包括，但不限于盐酸普鲁卡因。合适的助悬剂和分散剂为如本文描述的那些，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的乳化剂为本文描述的那些，包括聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯80和油酸三乙醇胺酯。合适的多价螯合剂或螯合剂包括，但不限于EDTA。合适的pH调节剂包括，但不限于氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。合适的络合剂包括，但不限于环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精和磺丁基醚7-β-环糊精(
Figure BDA00002019341001971
,CyDex,Lenexa,KS)。
当本文提供的药物组合物配制成用多剂量给药时，多剂量胃肠外制剂必须包含抑菌或抑真菌浓度的抗菌剂。所有肠胃外制剂必须消毒，这是本领域中已知的并被实践。
在一种实施方式，用于肠胃外给药的药物组合物以现成即用型(ready-to-use)无菌溶液提供。在另一种实施方式中，药物组合物以无菌干燥可溶性产品提供，包括冻干粉和皮下注射片剂，在使用之前需用介质重构。在另一种实施方式中，药物组合物以即用型的无菌悬浮液提供。在另一种实施方式中，药物组合物以无菌干燥不可溶性产品提供，在使用之前需用介质重构。在另一种实施方式中，药物组合物以即用型的无菌乳液提供。
本文提供的用于肠胃外给药的药物组合物可以配制成立即释放或调节释放剂型，包括延迟释放、缓释、脉冲释放、控释、靶向释放和程序化释放形式。
本文提供的用于肠胃外给药的药物组合物可以配制为悬浮液、固体、半固体或触变液体，以作为植入贮库给药。在一种实施方式中，本文提供的药物组合物分散在固体内部基质中，其被不溶于体液中但允许药物组合物中的活性成分扩散通过的外部聚合物膜包围。
合适的内部基质包括，但不限于聚甲基丙烯酸甲酯、聚丁基丙烯酸甲酯、塑化的或未塑化的聚氯乙烯、塑化的尼龙、塑化的聚对苯二甲酸乙酯、天然橡胶、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物比如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇及交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯。
合适的外部聚合物膜包括，但不限于，聚丙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙烯基乙酸酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯化乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离子交联聚合物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。
C.局部给药
本文提供的药物组合物可以局部给药至皮肤、口或粘膜。如本文使用的的局部给药包括：真皮(内)、结膜、角膜内、眼内、眼、耳、透皮、鼻、阴道、尿道、呼吸系统和直肠给药。
本文提供的药物组合物可以配制成适于局部给药以获得局部或全身效应的任何剂型，包括乳剂、溶液、混悬剂、霜剂、凝胶剂、水凝胶、软膏剂、扑粉、敷料、酏剂、洗剂、混悬剂、酊剂、糊剂、泡沫剂、膜剂、气雾剂、冲洗剂、喷雾剂、栓剂、绑带和皮肤贴剂。本文提供的药物组合物的局部制剂还可以包括脂质体、胶束、微球、纳米系统及其混合物。
适用于本文提供的局部制剂的药用载体和赋形剂包括，但不限于水性介质、水可溶混性介质、非水性介质、抗微生物剂或抗微生物生长的防腐剂、稳定剂、溶解增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、湿润剂或乳化剂、络合剂、多价螯合剂或螯合剂、渗透促进剂、低温保护剂(cryoprotectants)、冷冻保护剂、增稠剂和惰性气体。
药物组合物也可以以通过电穿孔、离子电渗疗法、超声透入疗法、超声促渗和显微针或无针注射局部给予，如POWDERJECTTM(ChironCorp.,Emeryville,CA)和BIOJECTTM(Bioject Medical Technologies Inc.,Tualatin,OR)。
本文提供的药物组合物可以软膏剂、霜剂和凝胶剂的形式提供。合适的软膏剂介质包括油质或烃介质，包括猪油、安息香化猪油、橄榄油、棉籽油和其他油、白凡士林；可乳化或吸收的介质，如亲水性凡士林、羟基硬脂硫酸酯和无水羊毛脂；可除水的介质，比如亲水性软膏剂；水溶性软膏剂介质，包括不同分子量的聚乙二醇；乳液介质，油包水(W/O型)乳剂或水包油(O/W型)乳液，包括十六烷醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸(参见，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,同上)。这些介质是润肤的，但通常需要加入抗氧剂和防腐剂。
合适的的霜剂基质可以是水包油或油包水型的。合适的霜剂介质可以是可水洗的，并且包含油相(乳化剂)和水相。油相也被称为“内”相，一般由凡士林和诸如鲸蜡醇或硬脂醇的脂肪醇构成。水相的量一般超过油相，但也不是必须，并通常包含湿润剂。霜剂制剂中的乳化剂可以是非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂或两性表面活性剂。
凝胶剂是半固体的悬浮型体系。单相凝胶剂包含在液体载体内基本上均匀分布的有机大分子。合适的胶凝剂包括，但不限于交联的丙烯酸聚合物，比如卡波姆、羧基聚烷撑、
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；亲水性聚合物类，如聚环氧乙烷、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物和聚乙烯醇；纤维素聚合物类，如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基纤维素；树胶类，如西黄蓍胶和黄原胶；海藻酸钠；和明胶。为了制备均匀的凝胶，可以加入分散剂比如醇或甘油，或可以通过研磨、机械混合和/或搅拌分散胶凝剂。
本文提供的药物组合物可能以栓剂、阴道栓、探条(bougies)、泥敷剂或泥罨剂、糊剂、粉剂、敷料、乳膏剂、硬膏剂、避孕剂、软膏剂、溶液、乳剂、混悬剂、卫生栓、凝胶剂、泡沫剂、喷雾剂或灌肠剂，经直肠、尿道、阴道或阴道周围给药。这些剂型可以使用常规方法制备，如在Remington:The Science and Practice of Pharmacy(同上)中描述的方法。
直肠、尿道和阴道栓剂是用于插入身体孔腔的固体，其在常温下为固体但在体温下熔化或软化以将活性成分释放在孔腔内。当配制本文提供的药物组合物时，直肠和阴道栓剂中使用的药用载体包括基质或载体，如硬化剂，其在接近体温时达到熔点；以及如本文描述的抗氧剂，包括酸性亚硫酸盐和焦亚硫酸钠。合适的载体包括，但不限于，可可脂(可可豆油)、甘油-明胶、聚乙二醇(聚氧乙烯乙二醇)、鲸蜡、石蜡、白蜡和黄蜡，以及脂肪酸的甘油单酯、二酯和三酯的合适混合物、和水凝胶如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酸；也可以使用各种载体的组合。直肠和阴道栓剂可以通过压制或模塑成型来制备。直肠和阴道栓剂的典型重量为约2g~约3g。
本文提供的药物组合物可以以溶液、混悬剂、软膏剂、乳剂、形成凝胶的溶液、形成溶液的粉剂、凝胶剂、眼用嵌入剂和植入物的形式眼眶内给药。
本文提供的药物组合物可以鼻内或通过吸入呼吸道给药。药物组合物可以以气雾剂或溶液的形式提供，使用加压容器、泵、喷射器、雾化器(例如使用电水动力学以产生薄雾的雾化器)或喷雾器单独或与合适的推进剂比如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷组合递送。药物组合物还可以作为用于吹入的干粉单独或与惰性载体(例如乳糖或磷脂)组合；和滴鼻液提供。对于鼻内使用，粉剂可以包含生物粘附剂，包括壳聚糖或环糊精。
在加压容器、泵、喷射器、雾化器或喷雾器中使用的溶液或混悬剂可以配制为包含乙醇、含水乙醇或用于分散、增溶或延长本文提供的活性成分释放的合适的可代替试剂；作为溶剂的推进剂；和/或表面活性剂，比如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸。
本文提供的药物组合物可以微粉化至适于吸入递送的尺寸，比如约50微米以下，或约10微米以下。这种粒径的颗粒可以使用本领域技术人员已知的粉碎方法制备，如螺旋气流磨、流化床气流磨、超临界流体加工形成纳米颗粒、高压均质化或喷雾干燥。
在吸入器或吹入器中使用的胶囊、泡罩和药筒可以配制成包含本文提供的药物组合物的粉末混合物；合适的粉末基质，比如乳糖或淀粉；及性能改善剂，如L-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁。乳糖可以是无水或一水合物的形式。其他合适的赋形剂或载体包括，但不限于葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和藻糖。用于吸入/鼻内给药的本文提供的药物组合物可以进一步包括合适的调味剂，如薄荷醇和左薄荷脑；和/或甜味剂，如糖精或糖精钠。
本文提供的用于局部给药的药物组合物可以配制成立即释放或调节释放(调释，modified release)形式，包括延迟释放、缓释、脉冲释放、控释、靶向释放和程序化释放形式。
D.调节释放(modified release)
本文提供的药物组合物可以配制为调节释放剂型。如本文使用的术语“调节释放”指当通过相同的路径给药时，活性成分的释放速率和位置不同于立即释放剂型的剂型。调节释放剂型包括，但不限于，延迟释放、延缓释放、长效释放、缓释、脉冲释放、控释、加速释放和快速释放、靶向释放、程序化释放和胃滞留剂型。在调节释放剂型中的药物组合物可以使用本领域技术人员多种调节释放装置和方法制备，所述装置和方法包括，但不限于，基质控释装置、渗透控释装置、多粒子控释装置、离子交换树脂、肠包衣、多层包衣、微球、脂质体及其组合。活性成分的释放速率也可以通过改变颗粒粒径和活性成分的多晶型来改变。
调节释放的实例包括，但不限于，描述在美国专利号：3,845,770;3,916,899;3,536,809;3,598,123;4,008,719;5,674,533;5,059,595;5,591,767;5,120,548;5,073,543;5,639,476;5,354,556;5,639,480;5,733,566;5,739,108;5,891,474;5,922,356;5,958,458;5,972,891;5,980,945;5,993,855;6,045,830;6,087,324;6,113,943;6,197,350;6,248,363;6,264,970;6,267,981;6,270,798;6,375,987;6,376,461;6,419,961;6,589,548;6,613,358;6,623,756;6,699,500;6,793,936;6,827,947;6,902,742;6,958,161;7,255,876;7,416,738;7,427,414;7,485,322;Bussemer等人，Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst.2001,18,433-458;Modified-Release Drug Delivery Technology,2nd ed.;Rathbone等人，Eds.;Marcel Dekker AG:2005;Maroni等人，Expert.Opin.DrugDeliv.2005,2,855-871;Shi等人，Expert Opin.Drug Deliv.2005,2,1039-1058;Polymers in Drug Delivery;Ijeoma等人，Eds.;CRC PressLLC:Boca Raton,FL,2006;Badawy等人，J.Pharm.Sci.2007,9,948-959;Modified-Release Drug Delivery Technology,supra;Conway,Recent Pat.Drug Deliv.Formul.2008,2,1-8;Gazzaniga等人，Eur.J.Pharm.Biopharm.2008,68,11-18;Nagarwal等人，Curr.Drug Deliv.2008,5,282-289;Gallardo等人，Pharm.Dev.Technol.2008,13,413-423;Chrzanowski,AAPS PharmSciTech.2008,9,635-638;Chrzanowski,AAPSPharmSciTech.2008,9,639-645;Kalantzi等人，RecentPat.Drug Deliv.Formul.2009,3,49-63;Saigal等人，Recent Pat.Drug Deliv.Formul.2009,3,64-70;和Roy等人，J.Control Release 2009,134,74-80中的那些。
1.基质控释装置
在调节释放剂型中的本文提供的药物组合物可以使用本领域技术人员已知的基质控释装置来制造。参见，Takada等人，Encyclopedia ofControlled Drug Delivery;Mathiowitz Ed.;Wiley:1999;Vol 2。
在一些实施方式中，在调节释放剂型中的本文提供的药物组合物是使用可溶蚀基质装置配制的，该可溶蚀基质装置为水可膨胀性、可溶蚀性或可溶性聚合物，包括但不限于合成聚合物和天然存在的聚合物和衍生物，如多糖和蛋白质。
在形成可溶蚀基质中有用的材料包括，但不限于，甲壳素、壳聚糖、葡聚糖和支链淀粉；胶琼脂、阿拉伯树胶、刺梧桐树胶、刺槐豆胶、黄蓍树胶、角叉菜胶、印度胶、瓜尔胶、黄原胶和硬葡聚糖；淀粉类，比如糊精和麦芽糊精；亲水性胶体，比如果胶；磷脂类，如卵磷脂；藻酸盐；藻酸丙二醇酯；明胶；胶原蛋白；纤维素类，如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、醋酸纤维素(CA)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、醋酸丁酸纤维素(CAB)、CAP、CAT、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、醋酸羟丙基甲基纤维素偏苯三酸酯(HPMCAT)和乙基羟乙基纤维素(EHEC)；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；脂肪酸甘油酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(
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，RohmAmerica，Inc.，Piscataway，NJ)；聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)；聚交酯；L-谷氨酸和乙基-L-谷氨酸的共聚物；可降解的乳酸-乙醇酸共聚物；聚D-(-)-3-羟丁酸；和其他丙烯酸衍生物，如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯和(三甲基氨基乙基)甲基丙烯酸氯化物的均聚物和共聚物。
在一些实施方式中，使用非可溶蚀基质装置配制本文提供的药物组合物。活性成分溶解或分散在惰性基质中，并且主要通过在给药后从惰性基质扩散释放出来。适用作非可溶蚀基质装置的材料包括，但不限于不溶性塑料，如聚乙烯、聚丙烯、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丁基丙烯酸甲酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、氯化乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离子交联聚合物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶、表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物、乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、塑化的尼龙、塑化的聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷和硅酮碳酸酯共聚物；亲水性聚合物，如乙基纤维素、醋酸纤维素、交聚维酮和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯；和脂肪化合物，如巴西棕榈蜡、微晶蜡和甘油三酯。
在基质控释系统中，例如经由采用的聚合物类型、聚合物粘度、聚合物和/或活性成分的粒子大小、活性成分与聚合物的比例以及组合物中的其他赋形剂或载体，可以控制期望的释放动力学。
在调节释放剂型中的本文提供的药物组合物可以通过本领域技术人员已知的方法制备，包括直接压制、干法制粒或湿法制粒，然后压制，和熔化-制粒之后压制。
2.渗透控释装置
可以使用渗透控释装置，包括，但不限于，一室系统、二室系统、非对称膜技术(AMT)和挤出核心系统(ECS)制造在调节释放剂型中的本文提供的药物组合物。通常，这样的装置具有至少两个组成部分：(a)包含活性成分的核；和(b)带有至少一个递送端口并包囊核心的半透膜。半透膜控制水从使用的水性环境流入到核，从而通过递送端口挤出而释放药物。
除了活性成分之外，渗透装置的核可选地包含渗透剂，其产生水从使用的环境转运到装置的核心的驱动力。一类渗透剂是水可溶胀的亲水性聚合物，也被称为“渗透聚合物”和“水凝胶”。作为渗透剂的水可溶胀的亲水性聚合物包括，但不限于亲水性乙烯基和丙烯酸类聚合物、多糖(如藻酸钙)、聚环氧乙烷(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联的PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP与疏水性单体比如甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯酯的共聚物、包含大的PEO嵌段的亲水性聚氨酯、交联羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羧乙基纤维素(CEC)、藻酸钠、聚卡波非、明胶、黄原胶和淀粉羟乙酸钠。
另一类渗透剂是酶原(osmogen)，其能够吸收水而影响周围涂层屏障的渗透压梯度。合适的酶原包括，但不限于，无机盐，如硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、磷酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾、和硫酸钠；糖类，如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麦芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇；有机酸，如抗坏血酸、苯甲酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸、谷氨酸、对甲苯磺酸、琥珀酸和酒石酸；尿素；及它们的混合物。
不同溶出速率的渗透剂可被用于影响活性成分最初从剂量递送的速度。例如，非晶形糖比如MANNOGEMTM EZ(SPI Pharma，Lewes，DE)可用于提供在最初几个小时的快速递送，以迅速产生期望的治疗效果，并逐步和连续释放其余量以在较长时期内保持治疗或预防效果的期望水平。在这种情况下，活性成分以一定的速率释放，以代替代谢和分泌的活性成分的量。
核还可以包含如本文描述的各种其他赋形剂和载体，以提高剂型的性能或促进稳定性或加工。
在形成半透膜中有用的材料包括各种等级的丙烯酸酯类、乙烯类、醚类、聚酰胺类、聚酯类和纤维素衍生物，它们在生理相关的pH下是水可渗透的和水不溶性的，或容易通过化学改变比如交联变成水不溶性的。在形成包衣中有用的合适的聚合物的实例包括塑化的、未塑化的和加强的醋酸纤维素(CA)、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、丙酸CA、硝酸纤维素、醋酸丁酸纤维素(CAB)、CA乙基氨基甲酸酯、CAP、CA甲基氨基甲酸酯、CA琥珀酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)、CA二甲基氨基醋酸酯、CA乙基碳酸酯、CA氯乙酸酯、CA乙基草酸酯、CA甲基磺酸酯、CA丁基磺酸酯、CA对甲苯磺酸酯、醋酸琼脂、直链淀粉三醋酸酯、β-葡聚糖醋酸酯、β-葡聚糖三醋酸酯、乙醛二甲基醋酸酯、豆角胶的三醋酸酯、羟基化的乙烯-乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯酸)和酯及聚(甲基丙烯酸)和酯及其共聚物、淀粉、葡聚糖、糊精、壳聚糖、胶原蛋白、明胶、聚烯烃、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯卤化物、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。
半透膜也可以是疏水性微孔膜，其中孔基本上充满了气体，没有被水性介质浸湿，但水蒸汽可透过，如在美国专利号5,798,119中公开的。这样的疏水性但水蒸汽可透过的膜通常由疏水性聚合物构成，比如聚烯烃、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯卤化物、聚偏二氟乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。
半透膜上的递送端口可以通过机械或激光钻孔在涂布后形成。递送端口也可以通过侵蚀水溶性材料的塞子或通过在核心的压痕上使膜的较薄部分破裂而原位形成。此外，递送端口可以在涂布过程中形成，如同在美国专利号5,612,059和5,698,220中公开的非对称膜涂层类型。
活性成分的释放总量和释放速率基本上可以通过半透膜的厚度和孔隙度、核心的组成以及递送端口的数量、大小和位置来调节。
在渗透控释剂型中的药物组合物可以进一步包括如本文描述的另外的常规赋形剂或载体，以促进制剂的性能或加工。
渗透控释剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备。参见，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,通上;Santus和Baker，J.Controlled Release 1995,35,1-21;Verma等人，DrugDevelopment and Industrial Pharmacy 2000,26,695-708;和Verma等人，J.Controlled Release 2002,79,7-27。
在一些实施方式中，本文提供的药物组合物配制为AMT控释剂型，其包括涂布含有活性成分和其他药用赋形剂或载体的核心的非对称渗透膜。参见，美国专利号5,612,059和国际专利申请公开号WO2002/17918。AMT控释剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备，包括直接压制、干法制粒、湿法制粒以及浸渍涂层法。
在一些实施方式中，本文提供的药物组合物配制为ESC控释剂型，其包括涂布含有活性成分、羟乙基纤维素和其他药用赋形剂或载体的核心的渗透膜。
3.多粒子控释装置
在调节释放剂型中的本文提供的药物组合物可以配制成多粒子控释装置，其包括多个粒子、颗粒剂或小球，直径为约10μm至约3mm、约50m至约2.5mm或约100μm至约1mm。可以通过本领域技术人员已知的方法制备这样的多粒子，包括湿法制粒和干法制粒、挤出/滚圆、辊-压实、熔融-凝固和喷涂种子核。参见，例如，Multiparticulate Oral DrugDelivery;Ghebre-Sellassie编著;Marcel Dekker:1994;和PharmaceuticalPelletization Technology;Ghebre-Sellassie编著;Marcel Dekker:1989。
如本文描述的其他赋形剂或载体可以与药物组合物混合，以有助于加工和形成多粒子。由此得到的粒子本身可以构成多粒子装置或可以通过各种成膜材料涂布，比如肠衣聚合物、水可溶胀的和水溶性聚合物。多粒子可以被进一步处理成胶囊或片剂。
4.靶向递送
本文提供的药物组合物也可以被配制成靶向特定组织、受体或待治疗的个体的身体其他区域，包括脂质体类递送系统、重封红细胞(resealederythrocyte)类递送系统以及抗体类递送系统。实例包括但不限于在美国专利号5,709,874;5,759,542;5,840,674;5,900,252;5,972,366;5,985,307;6,004,534;6,039,975;6,048,736;6,060,082;6,071,495;6,120,751;6,131,570;6,139,865;6,253,872;6,271,359;6,274,552;6,316,652;和7,169,410中公开的那些。
使用方法
在一种实施方式中，本文提供了用于治疗或预防受试者中丙型肝炎病毒感染的方法，其包括向受试者给药治疗有效量的本文提供的化合物，例如式I、式IA或式IB的化合物，包括其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物或同位素变体；或其药用盐、溶剂化物或前药。在一种实施方式中，受试者是哺乳动物。在另一种实施方式中，受试者是人类。
如本文使用的术语“丙型肝炎病毒”或“HCV”指病毒种类或其遗传变异体，其病原性菌株引起丙型肝炎。HCV的实例包括，但不限于HCV基因型1、2、3、4和5，及亚型1a、1b、1c、2a、2b、2c、3a和3b。
在一种实施方式中，丙型肝炎病毒感染是由HCV基因型1引起的。在一些实施方式中，丙型肝炎病毒感染是由HCV亚型1a引起的。在一些实施方式中，丙型肝炎病毒感染是由HCV亚型1b引起的。在一些实施方式中，丙型肝炎病毒感染是由HCV亚型1c引起的。在另一种实施方式中，丙型肝炎病毒感染是由HCV基因型2引起的。在一些实施方式中，丙型肝炎病毒感染是由HCV亚型2a引起的。在一些实施方式中，丙型肝炎病毒感染是由HCV亚型2b引起的。在一些实施方式中，丙型肝炎病毒感染是由HCV亚型2c引起的。在仍然另一种实施方式中，丙型肝炎病毒感染是由HCV基因型3引起的。在一些实施方式中，丙型肝炎病毒感染是由HCV亚型3a引起的。在一些实施方式中，丙型肝炎病毒感染是由HCV亚型3b引起的。在仍然另一种实施方式中，丙型肝炎病毒感染是由HCV基因型4引起的。在一些实施方式中，丙型肝炎病毒感染是由HCV亚基因型5引起的。在一些实施方式中，丙型肝炎病毒感染是由HCV基因型6引起的。
在另一种实施方式中，本文提供了一种抑制宿主中病毒复制的方法，其包括使宿主与治疗有效量的本文提供的化合物接触，例如式I、IA或IB的化合物，包括其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体混合物或同位素突体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药。在一种实施方式中，宿主是细胞。在另一种实施方式中，宿主是人类细胞。在另一种实施方式中，宿主是哺乳动物。在另一种实施方式中，宿主是人类。
在一种实施方式中，病毒是丙型肝炎病毒。在另一种实施方式中，病毒是HCV基因型1。在一些实施方式中，病毒是HCV亚型1a。在一些实施方式中，病毒是HCV亚型1b。在一些实施方式中，病毒是HCV亚型1c。在另一种实施方式中，病毒是HCV基因型2。在一些实施方式中，病毒是HCV亚型2a。在一些实施方式中，病毒是HCV亚型2b。在一些实施方式中，病毒是HCV亚型2c。在一些实施方式中，病毒是HCV基因型3。在一些实施方式中，病毒是HCV亚型3a。在一些实施方式中，病毒是HCV亚型3b。在仍然另一种实施方式中，病毒是HCV基因型4。在另一种实施方式中，病毒是HCV基因型5。在另一种实施方式中，病毒是HCV基因型6。
在一些实施方式中，当通过本领域已知的方法例如病毒滴度测定，在给药1天、2天、3天、4天、5天、10天、15天或30天之后测定时，相对于没有给予所述化合物的受试者而言，给予治疗有效量的本文提供的化合物(例如式I、式IA或式IB的化合物，包括其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药)导致病毒复制降低10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%以上。
在一些实施方式中，当通过本领域已知的方法测定，在给药1天、2天、3天、4天、5天、10天、15天或30天之后测定时，相对于没有给予所述化合物的受试者而言，给予治疗有效量的本文提供的化合物(例如式I、式IA或式IB的化合物，包括其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药)导致病毒复制降低1、2、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100倍以上。
在一些实施方式中，当通过本领域已知的方法测定，在给药1天、2天、3天、4天、5天、10天、15天或30天之后测定时，相对于没有给予所述化合物的受试者而言，给予治疗有效量的本文提供的化合物(例如式I、式IA或式IB的化合物，包括其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药)导致病毒滴度降低10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%以上。
在一些实施方式中，当通过本领域已知的方法测定，在给药1天、2天、3天、4天、5天、10天、15天或30天之后测定时，相对于没有给予所述化合物的受试者而言，给予治疗有效量的本文提供的化合物(例如式I、式IA或式IB的化合物，包括其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药)，导致病毒滴度降低1、2、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100倍以上。
在另一种实施方式中，本文提供了一种用于抑制HCV病毒复制的方法，包括使治疗有效量的本文提供的化合物与病毒接触，所述化合物例如式I、式IA或式IB的化合物，包括其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药。
在一种实施方式中，HCV是基因型1。在一些实施方式中，HCV是亚型1a。在一些实施方式中，HCV是亚型1b。在一些实施方式中，HCV是亚型1c。在另一种实施方式中，HCV是亚型2a。在一些实施方式中，HCV是亚型2b。在一些实施方式中，HCV是亚型2c。在另一种实施方式中，HCV是基因型3。在一些实施方式中，HCV是亚型3a。在一些实施方式中，HCV是亚型3b。在仍然另一种实施方式中，HCV是基因型4。在另一种实施方式中，HCV是基因型5。在另一种实施方式中，HCV是基因型6。
在一些实施方式中，当通过本领域已知的方法测定，在最初接触1天、2天、3天、4天、5天、10天、15天或30天之后测定时，使治疗有效量的本文提供的化合物(例如式I、式IA或式IB的化合物，包括其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药)与病毒接触，相对于没有这样的接触的病毒而言，导致病毒滴度降低10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%以上。
在一些实施方式中，当通过本领域已知的方法测定，在最初接触1天、2天、3天、4天、5天、10天、15天或30天之后测定时，使治疗有效量的本文提供的化合物(例如式I、式IA或式IB的化合物，包括其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药)与病毒接触，相对于没有这样的接触的病毒而言，导致病毒滴度降低1、2、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100倍以上。
在另一种实施方式中，本文提供了一种用于治疗、预防或改善与HCV感染相关的肝疾病或障碍的一种或多种症状的方法，包括向受试者给予治疗有效量的本文提供的化合物，例如式I、式IA或式IB的化合物，包括其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药。HCV感染相关的疾病的非限制性实例包括慢性肝炎、肝硬化、肝癌或肝外表现(extrahepatic manifestation)。
在一种实施方式中，丙型肝炎病毒感染是由HCV基因型1引起的。在一些实施方式中，丙型肝炎病毒感染是由HCV亚型1a引起的。在一些实施方式中，丙型肝炎病毒感染是由HCV亚型1b引起的。在一些实施方式中，丙型肝炎病毒感染是由HCV亚型1c引起的。在另一种实施方式中，丙型肝炎病毒感染是由HCV基因型2引起的。在一些实施方式中，丙型肝炎病毒感染是由HCV亚型2a引起的。在一些实施方式中，丙型肝炎病毒感染是由HCV亚型2b引起的。在一些实施方式中，丙型肝炎病毒感染是由HCV亚型2c引起的。在另一实施方式中，丙型肝炎病毒感染是由HCV基因型3引起的。在一些实施方式中，丙型肝炎病毒感染是由HCV亚型3a引起的。在一些实施方式中，丙型肝炎病毒感染是由HCV亚型3b引起的。在另一种实施方式中，丙型肝炎病毒感染是由HCV基因型4引起的。在一些实施方式中，丙型肝炎病毒感染是由HCV亚基因型5引起的。在一些实施方式中，丙型肝炎病毒感染是由HCV基因型6引起的。
根据待治疗的病症、紊乱或疾病和受试者的病症，本文提供的化合物可以通过口服、肠胃外(例如，肌内、腹膜内、静脉内、脑室内(ICV)、脑池内注射或输液、皮下注射或植入)、吸入、鼻、阴道、直肠、舌下或局部(例如，透皮或局部)给药途径给药，并且可以单独或与适于各种给药途径的药用载体、助剂和载体组合制成合适的剂量单位。
剂量可以是一个、二个、三个、四个、五个、六个以上的分剂量的形式，每天以适当的时间间隔给药。剂量或分剂量可以剂量单位的形式给药，每个剂量单位包含约0.1至约1000毫克、约0.1至约500毫克或约0.5至约100毫克活性成分，并且如果患者病症需要，作为另一种方法，剂量可以作为持续输注给药。
在一些实施方式中，合适的剂量水平为约0.01至约100mg/kg患者体重/天(mg/kg/天)、约0.01至约50mg/kg/天、约0.01至约25mg/kg/天、或约0.05至约10mg/kg/天，其可以以单剂量或多剂量给药。合适的剂量水平可以为约0.01至约100mg/kg/天、约0.05至约50mg/kg/天、或约0.1至约10mg/kg/天。在该范围之内，剂量可以为约0.01至约0.1、约0.1至约1.0、约1.0至约10、或约10至约50mg/kg/天。
联合治疗
本文提供的化合物还可以与用于治疗和/或预防HCV感染的其他治疗剂组合或组合使用。
如本文使用的术语“联合”包括使用多于一种的治疗(例如，一种或多种预防剂和/或治疗剂)。然而，使用术语“联合”不限制其中治疗(例如，预防剂和/或治疗剂)被给药至患有疾病或紊乱的受试者的顺序。第一种治疗(例如，预防剂或治疗剂，比如本文提供的化合物)可以在给药第二种治疗(例如，预防剂或治疗剂)至受试者之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周前)、同时或之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周后)给药。本发明还设想了三联疗法。
如本文使用的术语“协同”包括将本文提供的化合物和已经被或当前正被用于治疗、预防或控制病症、紊乱或疾病的另一种治疗(例如，预防剂或治疗剂)组合，其比所述治疗的叠加效应更有效。治疗组合(例如，预防剂或治疗剂的组合)的协同作用使得能够使用更低剂量的一种或多种治疗和/或频率更低地给予所述治疗至患有病症、紊乱或疾病的受试者。使用更低剂量治疗(例如，预防剂或治疗剂)和/或频率更低地给予所述治疗的能力降低了与向受试者给予所述治疗相关的毒性，而不会降低所述治疗在预防、治疗或控制病症、紊乱或疾病方面的功效。此外，协同作用可以改善试剂在预防、治疗或控制病症、紊乱或疾病方面的功效。最后，治疗组合(例如，预防剂或治疗剂的组合)的协同作用可以避免或减少与单独使用任一种治疗相关的不利或不希望的副作用。
本文提供的化合物可以与另一种治疗剂比如抗HCV剂组合或交替给药。在联合治疗中，有效剂量的两种或更多种药剂共同给药，而在交替或顺序步骤治疗中，有效剂量的每种药剂连续或顺序地给药。给定的剂量将取决药物的吸收、失活和排泄率，以及本领域技术人员已知的其他因素。应当注意，剂量值也随着待缓解的病症的严重程度而变化。应当进一步理解，对于任何特定的受试者，具体给药方案和时间应当根据受试者的需要和给予或监督制剂给药的人员的专业判断随时间调整。
已经认识到，在用抗病毒剂长期治疗后出现了HCV的耐药变种。最典型的耐药性发生是由于编码病毒复制中使用的酶的基因突变。通过组合或交替给药化合物与诱导不同于主要药物引起的突变的第二种和可能的第三种抗病毒化合物，可以延长、增加或恢复药物对病毒感染的功效。可选择地，药物的药代动力学、生物分布或其他参数可以通过这种组合或交替治疗改变。通常，联合治疗通常优于交替疗法，因为它对病毒诱发多个同时的压力(simultaneous stress)。
在一些实施方式中，本文提供的药物组合物进一步包含第二种如本文描述的抗病毒剂。在一些实施方式中，本文提供的化合物与选自下述的一种或多种试剂组合：干扰素、利巴韦林、金刚烷胺、白细胞介素、NS3蛋白酶抑制剂、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、菲醌、噻唑烷、苯酰替苯胺、解旋酶抑制剂、聚合酶抑制剂、核苷酸类似物、胶霉毒素、浅蓝菌素、反义硫代磷酸脱氧寡核苷酸、IRES依赖性翻译的抑制剂和核酶。在一种实施方式中，第二抗病毒剂为干扰素。在另一种实施方式中，干扰素选自聚乙二醇化的干扰素α2a、干扰素alfacon-1、天然干扰素、
Figure BDA00002019341002101
、干扰素β-1a、ω干扰素、干扰素α、干扰素γ、干扰素τ、干扰素δ和干扰素γ-1b。
在一些实施方式中，本文提供的化合物与HCV蛋白酶抑制剂组合，所述HCV蛋白酶抑制剂包括，但不限于：BI 201335(BoehringerIngelheim);TMC 435或TMC 435350(Medivir/Tibotec);ITMN 191/R7227(InterMune);MK 7009(Merck);SCH 5034/SCH 503034/Boceprevir和SCH 900518/narlaprevir(Schering);VX950/替拉瑞韦(telaprevir)(Vertex);如在DE 19914474、WO 98/17679、WO 98/22496、WO 99/07734和Attwood等人，Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999,10,259-273中公开的底物基NS3蛋白酶抑制剂；非底物基NS3蛋白酶抑制剂，包括2,4,6-三羟基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物(Sudo等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.1997,238,643-647)、菲醌(Chu等人，Tetrahedron Letters1996,37,7229-7232)、RD3-4082、RD3-4078、SCH 68631、和SCH 351633(Chu等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1999,9,1949-1952)；和Eglin C,一种高效的丝氨酸蛋白醇抑制剂(Qasim等人，Biochemistry 1997,36,1598-1607)。
用于治疗HCV的其他合适的蛋白酶抑制剂包括例如在美国专利号6,004,933中公开的那些，其中公开了一类HCV肽链内切酶2的半胱氨酸蛋白酶抑制剂。
另外的丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制剂包括在下述中公开的那些：例如Llinàs-Brunet等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1998,8,1713-1718;Steinkühler等人，Biochemistry 1998,37,8899-8905;美国专利号:5,538,865;5,990,276;6,143,715;6,265,380;6,323,180;6,329,379;6,410,531;6,420,380;6,534,523;6,608,027;6,642,204;6,653,295;6,727,366;6,838,475;6,846,802;6,867,185;6,869,964;6,872,805;6,878,722;6,908,901;6,911,428;6,995,174;7,012,066;7,041,698;7,091,184;7,169,760;7,176,208;7,208,600;和7,491,794;美国专利申请公开号:2002/0016294,2002/0016442;2002/0032175;2002/0037998;2004/0229777;2005/0090450;2005/0153877;2005/176648;2006/0046956;2007/0021330;2007/0021351;2007/0049536;2007/0054842;2007/0060510;2007/0060565;2007/0072809;2007/0078081;2007/0078122;2007/0093414;2007/0093430;2007/0099825;2007/0099929;2007/0105781,2008/0152622,2009/0035271,2009/0035272,2009/0047244,2009/0111969,2009/0111982,2009/0123425,2009/0130059,2009/0148407,2009/0156800,2009/0169510,2009/0175822,2009/0180981,和2009/0202480;U.S.Pat.Appl.No.12/365,127;和国际专利申请公开号:WO 98/17679;WO98/22496;WO 99/07734;WO 00/09543;WO 00/59929;WO 02/08187;WO 02/08251;WO 02/08256;WO 02/08198;WO 02/48116;WO 02/48157;WO 02/48172;WO 02/60926;WO 03/53349;WO 03/64416;WO 03/64455;WO 03/64456;WO 03/66103;WO 03/99274;WO 03/99316;WO2004/032827;WO 2004/043339;WO 2005/037214;WO 2005/037860;WO2006/000085;WO 2006/119061;WO 2006/122188;WO 2007/001406;WO2007/014925;WO 2007/014926;WO 2007/015824,WO 2007/056120,WO2008/019289,WO 2008/021960,WO 2008/022006,WO 2008/086161,WO2009/053828,WO 2009/058856,WO 2009/073713,WO 2009/073780,WO2009/080542,WO 2009/082701,WO 2009/082697和WO 2009/085978;将其中每篇公开的全部内容都引入本文作为参考。
其他的蛋白酶抑制剂包括噻唑烷衍生物，比如RD-1-6250、RD46205和RD46193，其在采用NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物的反相HPLC测定中显示出相关的抑制作用(Sudo等人，Antiviral Research1996,32,9-18)；以及在Kakiuchi等人，FEBS Lett.1998,421,217-220；和Takeshita等人，Analytical Biochemistry 1997,247,242-246中鉴定的噻唑烷类和苯酰替苯胺类。
合适的解螺旋酶抑制剂包括，但不限于在美国专利号5,633,358和国际专利申请公开号WO 97/36554中公开的那些。
合适的核苷酸聚合酶抑制剂包括，但不限于胶霉毒素(Ferrari等人，Journal of Virology 1999,73,1649-1654)和浅蓝菌素(Lohmann等人，Virology 1998,249,108-118)。
合适的干扰RNA(iRNA)类抗病毒药物包括，但不限于短干扰RNA(siRNA)类抗病毒药物，如Sirna-034和在国际专利申请公开号WO/03/070750和WO 2005/012525、及美国专利公开号2004/0209831中描述的那些。
合适的与HCV病毒的5’非编码区(NCR)序列延伸互补的反义硫代磷酸脱氧寡核苷酸(S-ODN)包括，但不限于在Alt等人，Hepatology1995,22,707-717中描述的那些，和包括NCR的3′端的核苷酸326-348和位于HCV RNA的核心编码区域中的核苷酸371-388(Alt等人，Archives of Virology 1997,142,589-599;和Galderisi等人，Journal ofCellular Physiology 1999,181,251-257);
合适的RES依赖性翻译的抑制剂包括，但不限于日本专利公开号：JP 08268890和JP 10101591中描述的那些。
合适的核酶包括在例如美国专利号6,043,077；5,869,253；和5,610,054中公开的那些。
合适的核苷类似物包括，但不限于在下述文献中描述的化合物：美国专利号：6,660,721;6,777,395;6,784,166;6,846,810;6,927,291;7,094,770;7,105,499;7,125,855;和7,202,224；美国专利申请公开号2004/0121980;2005/0009737;2005/0038240;和2006/0040890;和国际专利申请公开号：WO 99/43691;WO 01/32153;WO 01/60315;WO01/79246;WO 01/90121,WO 01/92282,WO 02/18404;WO 02/32920,WO02/48165,WO 02/057425;WO 02/057287;WO 2004/002422,WO2004/002999和WO 2004/003000。
可以用作第二种试剂的其他多种化合物包括，例如1-氨基-烷基环己烷(美国专利号6,034,134)、烷基脂类(美国专利号5,922,757)、维生素E和其他抗氧剂(美国专利号5,922,757)、角鲨烯、金刚烷胺、胆汁酸(美国专利号5,846,964)、N-(膦乙酰基)-L-天门冬氨酸(美国专利号5,830,905)、苯二甲酰胺(美国专利号5,633,388)、多聚腺苷酸衍生物(美国专利号5,496,546)、2',3'-双脱氧肌苷(美国专利号5,026,687)、苯并咪唑(美国专利号5,891,874)、植物提取物(美国专利号5,725,859、5,837,257、和6,056,961)和哌啶(美国专利号5,830,905)。
在一些实施方式中，本文提供的一种或多种化合物与抗丙型肝炎病毒干扰素组合或交替给药，所述抗丙型肝炎病毒干扰素包括，但不限于
Figure BDA00002019341002131
A(干扰素α-2b)和
Figure BDA00002019341002132
(Peg干扰素α-2a)；
Figure BDA00002019341002133
A(重组干扰素α-2a)、
Figure BDA00002019341002134
(干扰素alfacon-1)和
Figure BDA00002019341002135
(聚乙二醇化的干扰素α-2b)。在一种实施方式中，抗丙型肝炎病毒干扰素为INFERGEN、IL-29(PEG-干扰素λ)、R7025(Maxy-α)、
Figure BDA00002019341002136
、口服干扰素α、BLX-883(
Figure BDA00002019341002137
)、ω干扰素、
Figure BDA00002019341002138
、水母干扰素、
Figure BDA00002019341002139
或
Figure BDA000020193410021310
在一些实施方式中，本文提供的一种或多种化合物与抗丙型肝炎病毒聚合酶抑制剂组合或交替给药，比如利巴韦林、韦拉米啶(viramidine)、NM 283(伐洛他滨(valopicitabine))、PSI-6130、R1626、HCV-796、R7128、以及在美国专利申请公开号2009/0081158和2009/0238790中公开的那些，将其每篇的全部内容都引入本文作为参考。
在一些实施方式中，本文提供的一种或多种化合物与利巴韦林和如下抗丙型肝炎病毒干扰素组合给药：比如A(干扰素α-2b)、
Figure BDA000020193410021312
(Peg干扰素α-2a)、A(重组干扰素α-2a)、
Figure BDA000020193410021314
(干扰素alfacon-1)和
Figure BDA000020193410021315
(聚乙二醇化的干扰素α-2b)。
在一些实施方式中，本文提供的一种或多种化合物与如下抗丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂组合或交替给药：如ITMN-191、SCH 503034、VX950(替拉瑞韦)和TMC 435。
在一些实施方式中，本文提供的一种或多种化合物与如下抗丙型肝炎病毒疫苗组合或交替给药：包括，但不限于TG4040、PEVIPROTM、CGI-5005、HCV/MF59、GV1001、IC41和INNO0101(E1)。
在一些实施方式中，本文提供的一种或多种化合物与如下抗丙型肝炎病毒单克隆抗体组合或交替给药：比如AB68和XTL-6865(原来的HepX-C)；或抗丙型肝炎病毒多克隆抗体，如cicavir。
在一些实施方式中，本文提供的一种或多种化合物与如下抗丙型肝炎病毒免疫调节剂组合或交替给药：如(胸腺法新(thymalfasin))、NOV-205和奥谷法奈(oglufanide)。
在一些实施方式中，本文提供的一种或多种化合物与如下药物组合或交替给药：
Figure BDA00002019341002142
、多柔比星、PI-88、金刚烷胺、JBK-122、VGX-410C、MX-3253(塞高昔韦(celgosivir))、
Figure BDA00002019341002143
(BIVN-401或virostat)、PF-03491390(原来的IDN-6556)、G126270、UT-231B、DEBIO-025、EMZ702、ACH-0137171、MitoQ、ANA975、AVI-4065、巴维昔单抗(tarvacin)、
Figure BDA00002019341002144
(硝唑尼特(nitrazoxanide))和PYN17。
本文提供的化合物也可以与其他类型的化合物组合给药，其包括，但不限于：(1)α-肾上腺素能试剂；(2)抗心律失常试剂；(3)抗动脉粥样硬化剂，如ACAT抑制剂；(4)抗生素，如蒽环类抗生素、博来霉素、丝裂霉素、更生霉素和普卡霉素；(5)抗癌剂和细胞毒素剂，例如烷化剂，比如氮芥、烷基磺酸盐、亚硝基脲、氮丙啶和三氮烯；(6)抗凝血药，如醋硝香豆素、阿加曲班、比伐卢定、来匹卢定、磺达肝癸(fondaparinux)、肝素、苯茚二酮、华法林和希美加群(ximelagatran)；(7)抗糖尿病试剂，比如双胍类(例如二甲双胍)、葡萄糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖)、胰岛素、氯茴苯酸类(例如，瑞格列奈)、磺脲类(例如，格列美脲、格列苯和格列吡嗪)、噻唑烷二酮类(例如，曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮)和PPAR-γ激动剂；(8)抗真菌剂，比如阿莫罗芬、两性霉素B、阿尼芬净、联苯苄唑、布替萘芬、布康唑、卡泊芬净、环吡酮、克霉唑、益康唑、芬替康唑、菲利平、氟康唑、异康唑、伊曲康唑、酮康唑、米卡芬净、咪康唑、萘替芬、那他霉素、制霉菌素、奥昔康唑、福康唑、泊沙康唑、利福霉素、舍他康唑、硫康唑、特比萘芬、特康唑、噻康唑和伏立康唑；(9)抗炎药，例如，非甾体抗炎剂，如醋氯芬酸、阿西美辛、阿洛普令(amoxiprin)、阿司匹林、阿扎丙宗、贝诺酯、溴芬酸、卡洛芬、塞来昔布、水杨酸胆碱镁、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、艾托考昔、faislamine、芬布芬、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、氯诺昔康、洛索洛芬、鲁米昔布、甲氯灭酸、甲芬那酸、美洛昔康、安乃近、水杨酸甲酯、水杨酸镁、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、羟布宗、帕瑞考昔、保泰松、吡罗昔康、水杨基水杨酸、舒林酸、苯磺唑酮、舒洛芬、替诺昔康、噻洛芬酸和托美丁；(10)抗代谢药，如叶酸拮抗剂、嘌呤类似物和嘧啶类似物；(11)抗血小板剂，如GPIIb/IIIa阻滞剂(例如，阿昔单抗、依替巴肽和替罗非班)、P2Y(AC)拮抗剂(例如，氯吡格雷、噻氯匹定和CS-747)、西洛他唑、潘生丁和阿司匹林；(12)抗增殖药，如甲氨蝶呤、FK506(他克莫司)和霉酚酸酯；(13)抗TNF抗体或可溶性TNF受体，比如依那西普、雷帕霉素和来氟米特；(14)aP2抑制剂；(15)β-肾上腺素能试剂，如卡维地洛和美托洛尔；(16)胆汁酸螯合剂，如消胆胺；(17)钙离子通道阻滞药，如苯磺酸氨氯地平；(18)化疗剂；(19)环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，如塞来昔布和罗非昔布；(20)环胞霉素；(21)细胞毒性药物，如硫唑嘌呤和环磷酰胺；(22)利尿剂，如氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟甲噻、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸、替尼酸、氯噻酮、腹安酸、莫唑胺、布美他尼(bumetanide)、氨苯喋啶、阿米洛利和安体舒通；(23)内皮素转化酶(ECE)抑制剂，如磷氨米酮；(24)酶，如L-天冬酰胺酶；(25)因子VIIa抑制剂和因子Xa抑制剂；(26)法尼基蛋白转移酶抑制剂；(27)贝特类药物；(28)生长因子抑制剂，如PDGF活性调节剂；(29)生长激素促分泌素；(30)HMG CoA还原酶抑制剂，如普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、NK-104(又名伊伐他汀、尼伐他汀或nisbastatin)和ZD-4522(也称为罗苏伐他汀、阿托伐他汀或visastatin)；中性肽链内切酶(NEP)抑制剂；(31)激素剂，如糖皮质激素(例如，可的松)、雌激素/抗雌激素、雄激素/抗雄激素、孕激素和促黄体激素释放激素拮抗剂和醋酸奥曲肽；(32)免疫抑制剂；(33)盐皮质激素受体拮抗剂，比如螺内酯和醛固酮；(34)微管干扰素剂，比如海鞘素(ecteinascidin)；(35)微管稳定剂，比如紫杉醇、多西紫杉醇和埃博霉素A-F；(36)MTP抑制剂；(37)烟酸；(38)磷酸二酯酶抑制剂，比如PDE III抑制剂(例如，西洛他唑)和PDEV抑制剂(例如，西地那非、他达拉非和伐地那非)；(39)植物衍生产物，如长春花生物碱、表鬼臼脂素和紫杉烷类；(40)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(41)铂配合物，比如顺铂、赛特铂和卡铂；(42)钾通道开放剂；(43)异戊烯基蛋白转移酶抑制剂；(44)蛋白酪氨酸激酶抑制剂；(45)肾素抑制剂；(46)角鲨烯合成酶抑制剂；(47)类固醇，如醛固酮、倍氯米松、倍他米松、醋酸去氧皮质酮、氟氢可的松、氢化可的松(皮质醇)、泼尼松龙、泼尼松、甲泼尼龙、地塞米松和曲安西龙；(48)TNF-α抑制剂，如替尼达普；(49)凝血酶抑制剂，如水蛭素；(50)血栓溶解剂，如阿尼普酶、瑞替普酶、替奈普酶、组织型纤溶酶原激活物(tPA)、重组tPA、链激酶、尿激酶、尿激酶原和苯甲酰纤溶酶原激酶激活物(APSAC)；(51)血栓素受体拮抗剂，如伊非曲班；(52)拓扑异构酶抑制剂；(53)血管肽酶抑制剂(双NEP-ACE抑制剂)，比如奥马曲拉和格莫曲拉(gemopatrilat)；和(54)其他各种药剂，如羟基脲、丙卡巴肼、米托坦、六甲蜜胺金化合物。
本文提供的化合物也可以使用本领域技术人员公知的包装材料作为制造品提供。参见，例如，美国专利号5,323,907、5,052,558和5,033,252。药物包装材料的实例包括，但不限于泡罩包装、瓶子、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶子和任意适于选择的制剂和预期给药和治疗方式的包装材料。
本发明还提供了试剂盒，当医生使用时，可以简化将适量的活性成分给药至受试者。在一些实施方式中，本文提供的试剂盒包括容器和本文提供的化合物的剂型，所述化合物包括单一对映异构体、外消旋混合物或非对映异构体的混合物或其同位素突体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药。
在一些实施方式中，试剂盒包括含有本文提供的化合物(包括单一对映异构体、外消旋混合物或非对映异构体的混合物或其同位素突体；或它们的药用盐、溶剂化物或前药)的剂型的容器，在容器中含有一种或多种本文所述的其他治疗剂。
本文提供的试剂盒可以进一步包括用来给药活性成分的装置。这样的装置的实例包括，但不限于注射器、无针头注射器滴包、贴剂和吸入器。本文提供的试剂盒还可以包括用于给予活性成分的避孕套。
本文提供的试剂盒可以进一步包括可用于给予一种或多种活性成分的药用载体。例如，如果活性成分以必须重构而肠胃外给药的固体形式提供，则试剂盒可以包括合适的介质的密封容器，活性成分可以在其中溶解以形成适于肠胃外给药的无颗粒消毒溶液。可药用介质的实例包括，但不限于：水性介质，包括但不限于，USP注射用水、氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液、以及乳酸林格氏注射液；水混溶性介质，包括但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性介质，包括，但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
将通过下述非限制实施例进一步理解本发明内容。
实施例
如本文使用的，在这些方法、方案和实施例中的符号和约定，不论是否是具体定义的缩写，均与当代科学文献中所采用的那些一致，例如，美国化学学会期刊(Journal ofthe American Chemical Society)或生物化学期刊(Journal of Biological Chemistry)。具体来说，但不限于此，在实施例和整个说明书中可以使用下述缩写：g(克)；mg(毫克)；mL(毫升)；μL(微升)；L(升)；mM(毫摩尔)；μM(微摩尔)；Hz(赫兹)；MHz(兆赫)；mmol(毫摩尔)；eq.(当量)；hr或hrs(小时)；min(分钟)；MS(质谱)；NMR(核磁共振)；ESI(电喷雾电离)；HPLC(高效液相层析或高压液相色谱法)；ACN(乙腈)；CDCl3(氘代氯仿)；DCM(二氯甲烷)；DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲亚砜)；DMSO-d6(氘代二甲亚砜)；EtOAc(乙酸乙酯)；Et2O(二乙醚)；EtOH(乙醇)；MeOH(甲醇)；PE(石油醚)；THF(四氢呋喃)；DIPEA(N,N-二异丙基乙基胺)；TEA(三乙胺)；TFA(三氟乙酸)；BOP(苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸酯)；HATU(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯)；TBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟磷酸酯)；DIPC(1,3-二异丙基碳二亚胺)；Me(甲基)；Et(乙基)；iPr(异丙基)；tBu(叔丁基)；Boc(叔-丁氧基羰基)；Bn(苄基)；Ph(苯基)；AcO(乙酸根)；PdCl2(dppf)((1,1'-双(二苯膦基)二茂铁)二氯化钯(II))；和Pd118(二氯化1,1'-二(二-叔丁基膦)二茂铁钯(II))。
对于所有下述实施例，可以利用本领域技术人员已知的标准处理和纯化方法。除非另有说明，所有的温度以°C(摄氏度)表示。除非另有说明，所有反应均在室温下进行。本文的合成方法是为了通过使用具体实例来举例说明可适用的化学方法，而不表示本发明的公开范围。
实施例1A
HCV复制子测定
一般方法：在补充有10%胎牛血清(FBS)、2mM L-谷氨酰胺、110mg/L丙酮酸钠、1X非必需氨基酸、100U/mL青霉素-链霉素和0.5mg/mL G418(Invitrogen)的Dulbecco’s改良的Eagle培养基(DMEM)中，培养包含HCV Con1亚基因型复制子(GS4.1细胞)的HuH-7细胞。对于剂量反应测试，将细胞接种到96-孔板中，浓度为7.5×103细胞/孔，体积50μL，并在37°C/5% CO2中培养。在铺板3小时后，加入50μL的10次2倍系列稀释的化合物(最高浓度，75μM)，在0.5%DMSO的存在下，在37°C/5%CO2下培养细胞培养物。可替代地，在15μM的单一浓度下测试化合物。在所有情况下，缺乏HCV复制子的HuH-7细胞用作阴性对照。在化合物的存在下，将细胞培养72小时，之后，通过酶联免疫吸附法(ELISA)监测NS5A蛋白的表达。为此，然后,将板用丙酮/甲醇(1:1，v/v)固定1分钟，用磷酸盐缓冲盐水(PBS)、0.1%Tween20洗涤两次，用含有10%FBS的TNE缓冲液在室温下阻断1小时，然后在37°C下用在相同缓冲液中稀释的抗-NS5A小鼠单克隆抗体A-236(ViroGen)于37°C下培养2小时。在用PBS、0.1%Tween 20洗涤三次后，将细胞用在TNE，10%FBS中的抗-小鼠免疫球蛋白G过氧化物酶结合物在37°C下培养1小时。按上述洗涤后，用O-苯二胺(Zymed)显影反应。在30分钟后，使用2N H2SO4终止该反应，并使用SunriseTecan分光光度计在492nm下读取吸光度。使用sigmoidal非线性回归分析，基于Tecan Magellan软件的4个参数，从抑制%对浓度数据确定EC50值。当在单一浓度下筛选时，结果表示为15μM下的抑制%。
对于细胞毒性评价，使用如上所述化合物处理GS4.1细胞，并使用Cell Titer 96 AQueOus One Solution Cell Proliferation Assay(Promega)监测细胞存活率。使用如上所述Tecan Magellan软件，从细胞毒性%对浓度数据确定CC50值。
将生物学结果概括在表1A中，其中A代表小于1μM的值，B代表1μM至10μM的值，C代表10μM至75μM的值，D代表大于75μM的值，A’代表小于1nM的值，B’代表1nM至10nM的值，C’代表10nM至100nM的值,和D’代表大于100nM的值。
表1A
  化合物编号#   EC50   CC50
  A1   A’   D
  A2   B’   C
  A7   A’   D
  A15   A’   C
  A22   D’   D
  A23   D’   C
  A27   C’   D
  A29   D’   C
  A30   A’   D
  A31   C’   D
  A32   A’   D
  A33   A’   D
  A34   B’   C
  A49   A’   D
  A55   A’   C
  A56   A’   D
  A57   A’   D
  A60   A’   D
  A76   A’   D
  A77   A’   D
  A78   A’   D
  A79   A’   D
  A80   A’   D
  A82   A’   C
  A84   A’   D
  A86   A’   C
  A87   A’   D
  A93   A’   D
  A103   B’   C
  A105   C’   C
  A111   A’   D
  A126   A’   D
  A130   A’   D
  A147   C’   D
  A148   B’   D
  A149   C’   C
  A150   C’   C
  A151   A’   C
  A152   D’   C
  A153   C’   C
  A154   C’   C
  A155   C’   C
  A156   A’   D
  A157   C’   D
  A158   D’   C
  A159   A’   D
  化合物编号#   EC50   CC50
  A160   C’   D
  A161   D’   D
  A162   B’   C
  A163   A’   D
  A164   C’   C
  A167   D’
  A168   C’   C
实施例1B
基因型1a、2a、3a和4a的HCV NS5A-基因型间(intergenotypic)稳定的细胞系的产生
由外部供应商合成基因型2a(GenBank登记号#_AB047639)、基因型3a(GenBank登记号#_D17763)和基因型4a(GenBank登记号#_DQ418788)的NS5A区域的核苷酸序列。每个这些基因型的NS5A区域包括基因型1b蛋白酶识别序列的最初11个氨基酸，以及基因型1b的最后10个氨基酸。用原位特异性限制核酸内切酶切除NS5A基因盒，并连接到具有类似酶切限制性内切酶位点的ZS11-荧光素酶基因型1b主链(主链包含基因型1b NS3蛋白酶、NS4a、NS4b和NS5b编码区)。因而，新构建的质粒包含在1b-复制子之内的基因型2a-、3a-或4a-特异的NS5A基因。
为了产生1a-H77NS5a基因型间质粒，将双酶切位点插入到ZS11-荧光素酶基因型1b主链，其支持(bracket)了几乎全部NS5a区域。使用还包含相应限制性内切酶位点的PCR和1a-H77特异性引物，由1a-H77复制子扩增NS5a基因。ZS11-荧光素酶基因型1b主链和基因型1a NS5a PCR产物被限制性内切酶消化，然后使用标准分子扩增技术连接。新构建的质粒包含基因型1a-特异性NS5a基因，其作为保持如本文描述的1b的主链。
使用这些新的基因型间质粒建立稳定的细胞系。由NS5A基因型间质粒产生RNA，并用于连接脂转染试剂，以转染处理的Huh7细胞系。用G418选择转染的细胞。在进行选择之后，将稳定的细胞系繁殖，测定荧光素酶活性，和采用基因型特异性引物(1a、2a、3a或4a)进行RT-PCR。然后，将包含基因型间复制子的稳定的细胞系完全测序，并分析NS3、NS5A和NS5B蛋白的特定表达。
使用本文描述的荧光素酶复制子测定进行滴定分析。
基因型2a感染病毒测定
基因型2a感染病毒测定测量在HCV基因型2a病毒感染允许的人肝癌细胞系(HPC细胞)时，处理5天之后，试验化合物抑制细胞培养物中HCV复制的能力。通过酶联免疫吸附测定(ELISA)定量HCV核心蛋白质表达来测量HCV复制的抑制。简而言之，在包含葡萄糖、L-谷氨酰胺和丙酮酸钠、10%FBS、100IU/mL青霉素、100μg/ml链霉素、2mM GlutaMAX和非必需氨基酸的DMEM中培养HPC细胞。
GlutaMAX得自Invitrogen,Corp.；所有的其他培养基试剂得自Mediatech,Inc。对于剂量-反应试验，采用HPC细胞，以在50μl体积、2.5×103细胞/孔的密度接种96孔板，并在37°C/5%CO2中培养。在铺板3小时之后，加入50μl的10次5倍系列稀释的化合物和100μl的基因型2a病毒，并在37°C/5%CO2中培养细胞培养物。在所有的情况下，假感染的HPC细胞充当阴性对照。在处理和感染之后16小时，通过抽吸除去病毒接种物。以在介质中稀释的相同最终浓度的药物处理培养物，并在37°C/5%CO2中再培养4天。接着，如下进行核心ELISA。将板用丙酮/甲醇(1:1，v/v)固定90秒，用KPL洗涤溶液(KPL,Inc.)洗涤三次，在室温下用包含10%FBS的TNE缓冲液阻断1小时，然后在37°C下用在相同缓冲液中稀释的抗-HCV核心小鼠单克隆抗体(ThermoScientific)培养2小时。在用KPL洗涤溶液洗涤三次之后，在37°C下，采用在TNE/10%FBS中的抗小鼠免疫球蛋白G-过氧化物酶共轭物培养细胞1小时。在如上所述洗涤之后，用O-苯二胺(Invitrogen)显影反应。在30分钟之后，用2N H2SO4终止反应，并在Victor3V 1420多标记计数器(Perkin Elmer)中，在492nm下读取吸光度，并使用MicrosoftExcel和XLfit 4.1软件测定EC50浓度。
对于细胞毒性评价，在不存在基因型2a病毒的情况下，用如上所述化合物处理HPC细胞，并使用Cell Titer 96AQueOus One SolutionCell Proliferation Assay(Promega)监测细胞存活率。然后，在Victor3V1420多标记计数器(Perkin Elmer)中，在492nm下读取吸光度，并使用Microsoft Excel和XLfit 4.1软件测定EC50浓度。
荧光素酶复制子测定
HCV荧光素酶复制子测定测量在载有包含荧光素酶-新霉素磷酸转移酶融合基因的HCV复制子的人肝癌细胞系(HuH-7)中，处理3天之后，试验化合物抑制细胞培养物中HCV复制的能力。通过定量荧光素酶蛋白质表达来测量HCV复制的抑制。简而言之，在包含葡萄糖、L-谷氨酰胺和丙酮酸钠、10%胎牛血清(FBS)、100IU/mL青霉素、100μg/ml链霉素、2mM GlutaMAX、非必需氨基酸和0.25(H1a-luc)mg/mL或0.5(Zluc)mg/mL G418的DMEM中培养包含HCV基因型1a H77菌株或基因型1b Con1菌株亚基因型荧光素酶复制子(分别为H1a-luc或Zluc)的HuH-7细胞。GlutaMAX得获自Invitrogen,Corp.；所有的其他培养基试剂获自Mediatech,Inc.。对于剂量-反应试验，接种细胞以在50μl体积中1×104(H1a-luc)或7.5×103(Zluc)细胞/孔接种在96孔板中，并在37°C/5%CO2下培养。在铺板3小时之后，加入50μl的10次5倍系列稀释的化合物，并在37°C/5%CO2中培养细胞培养物72小时。在所有的情况下，缺乏HCV复制子的HuH-7细胞用作阴性对照。为了评价荧光素酶表达，从板中除去培养基/化合物，并向每个孔中加入ONE-glo荧光素酶测定试剂(Promega)。由来自通过Microsoft Excel和XLfit 4.1软件测定的结果最佳拟合公式的剂量反应曲线计算EC50值。
对于细胞毒性评价，用如上所述化合物处理H1a-luc或Zluc细胞，并使用Cell Titer 96 AQueOus One Solution Cell Proliferation Assay(Promega)监测细胞存活率。然后，在Victor3V 1420多标记计数器(Perkin Elme)中，在492nm下读取吸光度，并使用Microsoft Excel和XLfit 4.1软件测定EC50浓度。
将生物学结果概括在表1B中，其中A”代表小于100pM的值，A’代表100pM至1nM的值，B’代表1nM至10nM的值，C’代表10nM至100nM的值，和D’代表大于100nM的值。
Figure BDA00002019341002231
Figure BDA00002019341002241
Figure BDA00002019341002251
Figure BDA00002019341002261
实施例2
(S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基丁酸1的合成
将L-缬氨酸(S)(0.213mol)溶于无水四氢呋喃(645mL)与NaHCO3(0.640mol)的水溶液(645mL)中。加入氯甲酸甲酯(0.235mol)，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用1N HCl酸化至pH 3。用EtOAc萃取水层。经MgSO4干燥有机层，过滤，并在减压下浓缩，得到呈白色固体的化合物1，产率98%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)0.93(d,J=7.00Hz,3H),1.00(d,J=7.00Hz,3H),2.23(m,1H),3.70(s,3H),4.33(m,1H),5.26(brs,1H),8.50(brs,1H);且MS(ESI,EI+)m/z=176(MH+)。
实施例3
脯氨酸衍生物3a和3b的合成
Figure BDA00002019341002271
3a                                  3b
如方案1所示合成化合物3a和3b。
(S，R)-1-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-苯基乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸苄基酯2a的制备。向Boc-D-α-苯基甘氨酸(2mmol)、L-脯氨酸苄基酯盐酸盐(2.2mmol)和DIPEA(5mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入TBTU(2.2mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩该混合物，使残余物通过SCX-2柱，并进行进一步的色谱，得到化合物2a。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.40(s,9H),1.76-1.82(m,1H),1.92-2.07(m,3H),3.09-3.15(m,1H),3.70-3.77(m,1H),4.47-4.51(m,1H),5.16(d,J=12.35Hz,1H),5.23(d,J=12.35Hz,1H),5.43(d,J=7.20Hz,1H),6.12(d,J=7.20Hz,1H),7.27-7.41(m,10H)；且MS(ESI,EI+)m/z=439(MH+)。
方案1
Figure BDA00002019341002272
(S，S)-1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-羧酸苄基酯2b的制备。按照如对于化合物2a描述的方法，由化合物1(2mmol)和L-脯氨酸苄基酯盐酸盐(2.2mmol)合成化合物2b。
(S，R)-1-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-苯基乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸3a的制备。将化合物2a(2mmol)和Pd/C(20w%)在乙醇(30mL)中的混合物在大气压下氢化3小时。过滤出反应混合物，并真空浓缩。将粗产物收集在甲苯中，并再次浓缩，然后收集在Et2O/石油醚中，并再次浓缩，得到呈玻璃状固体的化合物3a，两步之后的产率为62%。MS(ESI,EI-)m/z=347(MH-)。
(S，S)-1-(2(S)-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-(S)-羧酸3b的制备。按照如对于化合物3a描述的方法，由化合物2b(2mmol)合成化合物3b，得到呈油状物的化合物3b，两步之后的产率为55%。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)0.96(d,J=6.77Hz,3H),1.00(d,J=6.77Hz,3H),1.99-2.29(m,5H),3.67(s,3H),3.81-3.87(m,1H),4.28-4.32(m,1H),4.58-4.61(m,1H),5.51-5.53(m,1H);且MS(ESI,EI+)m/z=274.2(MH+)。
实施例4
(S，S)-[2-甲基-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)苯基]-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲酯8的合成
Figure BDA00002019341002281
8
如方案2所示合成化合物8。
方案2
Figure BDA00002019341002291
(S)-2-[2-(4-溴-苯基)-2-氧基-乙基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯4的制备。将2-氨基-4-溴苯乙酮盐酸盐(26.38mmol)和N-Boc-L-脯氨酸(26.91mmol)溶于无水二甲基甲酰胺中。先加入HATU(28.49mmol)，接着加入DIPEA(83.89mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物真空浓缩，用EtOAc(250mL)和水(180mL)稀释。分离有机层，用水(180mL)和盐水(180mL)顺次洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱(PE/EtOAc)纯化残余物，得到呈浅褐色化合物的化合物4，产率为83%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)1.32(s,9H),1.80(m,3H),2.09(m,1H),3.35(m,1H),4.14(m,1H),4.55(m,2H),7.74(d,J=7.90Hz,2H),7.91(d,J=7.90Hz,2H),8.20(brs,1H)。
(S)-2-[5-(4-溴苯基)-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯5的制备。将化合物4(19.16mmol)和NH4OAc(95.75mmol)一起混合在二甲苯(96mL)中。将该反应混合物在140°C下搅拌2小时。然后，将反应混合物冷却至室温，并在真空下浓缩。用EtOAc(20mL)和水(20mL)稀释残余物。加入饱和的NaHCO3溶液。分离有机层，并用水(180mL)和盐水(180mL)顺次洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱(PE/EtOAc)纯化残余物，得到呈橙色固体的化合物5，产率76%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)1.38(s,9H),1.84-2.31(m,4H),3.29(s,2H),3.51(brs,1H),4.75(m,1H),7.74(d,J=7.90Hz,2H),7.91(d,J=7.90Hz,2H),12.18(brs,1H)
(S)2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]-二氧硼戊环-2-基)-苯基]-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯6的制备。在压力反应器中，在90°C和氮气下，在无水脱气二噁烷(60mL)中搅拌化合物5(5.94mmol)、双(频哪醇酯基)二硼(bis(pinacolato)diboron)(11.89mmol)、乙酸钾(14.87mmol)和四三苯基膦钯(0.24mmol)16小时。将该混合物真空浓缩。将粗产物溶于二氯甲烷(100mL)中，并顺次用水(50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤。将干燥有机层真空浓缩，并通过硅胶色谱(DCM/MeOH)纯化残余物，得到呈黄色固体的化合物6，产率为92%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)1.20(m,21H),1.77-2.30(m,4H),3.52(brs,1H),4.70-4.80(m,1H),7.60-7.75(m,5H),11.87(s,1H);且MS(ESI,EI+)m/z=440(MH+)。
(S)-2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]-二氧硼戊环-2-基)-苯基]-咪唑-2-基}-吡咯烷盐酸盐7的制备。将化合物6(27.3mol)溶于二噁烷(20mL)中，并加入HCl(4N)在二噁烷(55mL)中的溶液。该反应混合物在室温下搅拌1小时，并在真空下浓缩，得到呈白色固体的化合物7，产率定量。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)1.20(m,12H),1.77-2.30(m,4H),3.52(brs,1H),4.70-4.80(m,1H),7.60-7.75(m,5H),11.87(s,1H)。
(S，S)-[2-甲基-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)苯基]-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲酯8的制备。将化合物7(30.04mmol)溶于含有DIPEA(19mL)和HATU(31.41mmol)的无水二甲基甲酰胺(200mL)中。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后，加入化合物1(27.3mmol)，并在室温下再搅拌该混合物2小时。加入水和EtOAc。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶色谱(PE/EtOAc)纯化残余物，得到呈浅褐色固体的化合物8，产率为70%。MS(ESI,EI+)m/z=497(MH+)。
实施例5
化合物A1和A2的合成
如方案3所示合成化合物A1和A2。
方案3
Figure BDA00002019341002311
2-溴咪唑并[2,1-b]噻唑-6-羰基叠氮化物9的制备。将亚硫酰氯(0.33mol)加入到2-溴咪唑并[2,1-b]噻唑-6-羧酸(13.1mmol)中。该反应混合物在85°C下搅拌3小时。然后，将该混合物真空浓缩，并将残余物收集在丙酮(40mL)中。在0°C下，一次性加入叠氮化钠(14.4mmol)的水溶液(5.2mL)，并在0-10°C下搅拌该混合物45分钟。加入水，过滤出固体，并且先用水洗涤，然后用水/丙酮(50/50)的混合物洗涤。将固体真空干燥，得到呈浅褐色固体的化合物9，产率80%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)8.27(s,1H),8.49(s,1H);且MS(ESI,EI+)m/z=272.05-274.07(MH+)。
(2-溴咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)-氨基甲酸叔丁酯10的制备。在微波反应器中，在100°C和微波辐照下，将化合物9(12.86mmol)在甲苯和叔丁醇(v/v；1/1；42ml)的混合物中加热45分钟。将该反应混合物在真空下浓缩，并通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈浅褐色固体的化合物10，产率23%。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.52(s,9H),7.17(brs,1H),7.43(s,1H),7.57(brs,1H);且MS(ESI,EI+)m/z=318-320(MH+)。
2-溴咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基胺盐酸盐11的制备。向4M HCl在二噁烷(2mL)中的溶液中加入化合物10(0.13mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌4小时。将该混合物真空浓缩，并真空干燥固体，得到呈白色固体的化合物11，产率定量。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)5.26(s,2H),8.20(s,1H),9.92(brs,1H),10.05(brs,1H);且MS(ESI,EI+)m/z=218.02-220.03(MH+)。
(S，R)-{2-[2-(2-溴咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧基-1-苯基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯12a的制备。向化合物11(0.137mmol)、化合物3a(0.206mmol)和HATU(0.206mmol)在二甲基甲酰胺(1.5mL)的混合物中滴加TEA(0.55mmol)。将该反应混合物在40°C下搅拌4小时。在减压下除去溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷/甲醇(9/1)的混合物中。使该混合物穿过SCX-2柱，并用同一洗脱液洗涤柱三次。浓缩滤液，并通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到呈橙黄色固体的化合物12a，产率18%。MS (ESI,EI+)m/z=548.24-550.20(MH+)。
(S，S)-{1-[2-(2-溴-咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯12b的制备。按照如对于化合物12a描述的方法，由化合物11(0.33mmol)和化合物3b(0.495mmol)合成化合物12b，得到呈黄色油状物的化合物12b，产率44%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)0.93(dd,6H),1.70-2.00(m,4H),2.01-2.10(m,1H),3.51(s,3H),3.59(m,1H),3.82(m,1H),4.00(t,1H),4.51(dd,1H),7.34(d,1H),7.80(s,1H),8.15(s,1H),10.64(s,1H);MS(ESI,EI+)m/z=472-474(MH+)。
(S，S，S，R)-[1-(2-{5-[4-(6-{[1-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯A1的制备。将化合物12a(0.091mmol)、化合物8(0.182mmol)和1,1’-双(二-叔丁基膦)二茂铁二氯合钯(0.03mmol)加入到二噁烷(0.7mL)和1M NaHCO3的水溶液(0.273mmol)中。将反应混合物在120°C下照射30分钟。将该混合物在乙酸乙酯中稀释，并顺次用水和盐水洗涤。干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过半制备HPLC纯化残余物，得到呈白色固体的化合物A1，产率为17%。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)0.87-0.90(m,6H),1.03-1.09(m,1H),1.41(s,9H),1.79-1.91(m,3H),1.92-2.15(m,4H),2.16-2.27(m,1H),2.29-2.45(m,2H),3.03-3.23(m,2H),3.70(s,3H),3.72-3.88(m,2H),4.31-4.36(m,1H),4.71-4.75(m,1H),5.21-5.28(m,1H),6-6.04(m,1H),7.31-7.50(m,8H),7.53-7.61(m,1H),7.75-7.85(m,3H),9.64(s,1H),10.43(brs,1H);MS(ESI,EI+)m/z=838.61(MH+)。
(S，S，S，S)-(1-{2-[2-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯A2的制备。按照如对于化合物A1描述的方法，由化合物12b(0.072mmol)和化合物8(0.094mmol)合成化合物A2，得到呈白色固体的化合物A2。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)0.85-0.95(m,12H),1.76-2.03(m,7H),2.06-2.18(m,3H),3.51(s,6H),3.58-3.65(m,1H),3.67-3.86(m,3H),3.99-4.03(m,1H),4.21-4.31(m,1H),4.53-4.57(m,1H),5.04-5.08(m,1H),7.28-7.37(m,1H),7.52-7.71(m,3H),7.76-7.84(m,3H),8.35(s,1H),8.53(s,1H),10.64(s,1H),11.81(s,1H);MS(ESI,EI+)m/z=762.21(MH+)。
实施例6
(S，R)-{2-氧基-1-苯基-2-[3-(2-苯基-咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基氨基甲酰基)-吗啉-4-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯A22的合成
Figure BDA00002019341002331
A22
如方案4所示合成化合物A22。
(S)-3-(2-溴-咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基氨基甲酰基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯14的制备。按照如对于化合物12a描述的方法，由化合物11(0.286mmol)和(S)-4-吗啉-3-羧酸(0.043mmol)合成化合物14，得到呈黄色油状物的化合物14，产率54%。MS(ESI,EI+)m/z=431.30-433.25(MH+)。
(S)-3-(2-苯基-咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基氨基甲酰基)-吗啉-4-羧酸叔丁酯15的制备。按照如对于化合物A1描述的方法，由化合物14(0.155mmol)和苯基硼酸酸(0.492mmol)合成化合物15，得到呈黄色胶状物的化合物15，产率38%。MS(ESI,EI+)m/z=429(MH+)。
方案4
Figure BDA00002019341002341
(S)-吗啉-3-羧酸(2-苯基-咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基)-酰胺盐酸盐16的制备。将化合物15(0.06mmol)加入到四氢呋喃(0.7mL)和在二噁烷(0.7mL)中的4M HCl的混合物中。加入Et3SiH(0.408mmol)，并在室温下搅拌该反应混合物4小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈橙色固体的化合物16，产率定量。MS(ESI,EI+)m/z=329.19(MH+)。
(S，R)-{2-氧基-1-苯基-2-[3-(2-苯基-咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基氨基甲酰基)-吗啉-4-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯A22的制备。将化合物16(0.063mmol)、Boc-D-α-苯基甘氨酸(0.126mmol)和BOP(0.126)加入到二氯甲烷(1.9mL)中。滴加三乙胺(3.15mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。在二氯甲烷中稀释该混合物，用NaHCO3、水和盐水的饱和溶液顺次洗涤。合并有机层，干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过半制备HPLC纯化残余物，得到呈白色固体的化合物A22，产率6%。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.41(s,2H),1.44(s,7H),1.83-2.09(m,1H),2.64-3.90(m,4H),4.33-4.68(m,1H),5.19-6.09(m,2H),7.29-7.45(m,9H),7.50-7.582(m,2H),7.60-7.64(m,1H);MS(ESI,EI+)m/z=562.29(MH+)。
实施例7
(S，R)-{2-氧基-1-苯基-2-[2-(2-苯基乙炔基-咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯化合物A23的合成
Figure BDA00002019341002351
A23
在微波反应器中，加入化合物12a(0.091mmol)、苯乙炔(0.182mmol)、碘化亚铜(0.005mmol)和在二甲基甲酰胺(0.5mL)中的1,1’-双(二叔BP)二茂铁二氯合钯(0.0091mmol)，接着加入1,1,3,3-四甲基胍(0.182mmol)。将反应混合物在80°C下照射30分钟。然后，将反应混合物稀释在乙酸乙酯中，并用水和盐水顺次洗涤。干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过半制备HPLC纯化残余物，得到呈黄白色固体的化合物A23，产率52%。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.39(s,9H),1.83-2.11(m,4H),3.10-3.27(m,1H),3.74-3.86(m,1H),5.43-5.48(m,1H),5.98-6.02(m,1H),7.31-7.44(m,10H),7.49-7.52(m,2H),9.88(brs,1H);且MS(ESI,EI+)m/z=570.35(MH+)。
实施例8
(S，R)-{2-氧基-1-苯基-2-[2-(2-苯基-咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯A24的合成
Figure BDA00002019341002352
A24
按照如对于化合物A1描述的方法，由化合物12a(0.053mmol)和苯基硼酸(0.16mmol)合成化合物A24，得到呈白色固体的化合物A24，产率6%。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)1.40(s,9H),1.82-1.91(m,1H),2.01-2.13(m,1H),2.35-2.42(m,1H),3.13-3.21(m,1H),3.77-3.84(m,1H),4.70-4.72(m,1H),5.46(d,J=7.08Hz,1H),6.04(d,J=7.08Hz,1H),7.31-7.46(m,11H),7.63(s,1H),7.89(s,1H),9.88(brs,1H);且MS(ESI,EI+)m/z=546.23(MH+)。
实施例9
化合物A26的合成
Figure BDA00002019341002361
A26
如方案5所示合成化合物A26。
方案5
Figure BDA00002019341002362
(S，S)-(1-{2-[2-(4-氨基-苯基)-咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯A25的制备。按照如对于化合物A1描述的方法，由12b(0.318mmol)和4-氨基苯基硼酸(boronic acid)(0.477mmol)合成化合物A25，得到呈白色固体的化合物A25，产率29%。MS(ESI,EI+)m/z=485.15(MH+)。
(S，S，S，S)-(1-{2-[4-(6-{[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯A26的制备。向化合物A25(0.091mmol)和化合物3b(0.109mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液中加入1,3-二异丙基碳二亚胺(0.146mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3天。将该混合物过滤穿过isolute SPE SCX-2柱，并在用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇分别洗涤之后，用NH3/甲醇除去预期化合物。在减压下蒸发滤液，并通过制备HPLC纯化，得到呈白色固体的化合物A26，产率21%。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)0.88(d,J=6.56Hz,6H),0.94(d,J=6.56Hz,6H),1.81-2.02(m,8H),2.08-2.19(m,2H),3.52(s,6H),3.58-3.66(m,2H),3.79-3.84(m,2H),3.99-4.05(m,2H),4.43-4.46(m,1H),4.52-4.55(m,1H),7.32(d,J=8.15Hz,2H),7.53(d,J=8.55Hz,2H),7.66(d,J=8.55Hz,2H),7.77(s,1H),8.26(s,1H),10.21(s,1H),10.61(s,1H);且MS(ESI,EI+)m/z=739.30(MH+)。
实施例10
(S,S)[2-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基]-氨基甲酸叔丁酯A35的合成
Figure BDA00002019341002371
A35
按照如对于化合物A1描述的方法，由化合物10(0.126mmol)和化合物8(0.164mmol)合成化合物A35，得到呈白色冻干固体，产率22%。MS(ESI,EI+)m/z=608.35(MH+)。
实施例11
(S,S,S)-2-[2-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯A36的合成
Figure BDA00002019341002372
A36
向HCl在二噁烷(4M，0.1mL)的溶液中加入化合物A35(0.023mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物在减压下浓缩。在氮气下，向溶于二甲基甲酰胺(0.230mL)中的残余物中加入N-Boc-脯氨酸(0.035mmol)、HATU(0.035mmol)和三乙胺(0.092mmo)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物稀释在乙酸乙酯中，并用饱和NaHCO3、HCl(1N)和水顺次洗涤。干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过半制备HPLC纯化残余物，得到呈白色冻干固体的化合物A38，产率16%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)0.82(d,3H),0.88(d,3H),1.24(s,6H),1.38(s,3H),1.70-2.00(m,6H),2.10(m,3H),3.31(m,1H),3.41(m,1H),3.52(s,3H),3.79(m,2H),4.00(m,1H),4.28(m,1H),5.08(m,1H),7.29(m,1H),7.52(m,3H),7.81(m,2H),8.36(s,1H),10.61(s,1H),10.66(s,1H),11.84(s,1H);MS(ESI,EI+)m/z=705.38(MH+)。
实施例12
(S，S)-[4-(6-{[1-(2-叔-丁氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯A37的合成
Figure BDA00002019341002381
A37
如方案6所示合成化合物A37。
方案6
Figure BDA00002019341002382
(S，S)-1-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸苄基酯21的制备。按照如对于化合物2a描述的方法，由Boc-L-苯基甘氨酸和L-脯氨酸苄基酯盐酸盐合成化合物21，呈白色结晶固体。MS(ESI,EI+)m/z=439(MH+)。
(S，S)-1-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸22的制备。按照如对于化合物3a描述的方法，由化合物21合成化合物22，呈泡沫状物。MS(ESI,EI-)m/z=347(MH-)。
(S，S){2-[2-(2-溴-咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧基-1-苯基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯23的制备。按照如对于化合物12a描述的方法，由化合物11(0.471mmol)和化合物22(0.707mmol)合成化合物23。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯中，之后用Na2CO3、HCl(0.5N)和盐水顺次洗涤。干燥有机层，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗物质，得到呈黄色固体的化合物23，产率45%。MS(ESI,EI+)m/z=548.07-550.02(MH+)。
(S，S)-[4-(6-{[1-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯A37的制备。按照如对于化合物A1描述的方法，由化合物23(0.100mmol)和4-(Boc-氨基)苯硼酸频哪醇酯(0.150mmol)合成化合物A37，呈白色冻干粉末，产率5%。MS (ESI,EI+)m/z=661.27(MH+)。
实施例13
(S，S，S，S)-[1-(2-{5-[4-(6-{[1-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯A38的合成
A38
按照如对于化合物A1描述的方法，由化合物23(0.091mmol)和化合物8(0.137mmol)合成化合物A38(反应时间=1hr)，呈白色冻干粉末，产率10%。MS(ESI,EI+)m/z=838.39(MH+)。
实施例14
(S,S,S)-[1-(2-{5-[4-(6-{[1-(2-叔-丁氧基羰基氨基-乙酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯A39的合成
A39
如方案7所示合成化合物A39。
(S)-1-(2-叔-丁氧基羰基氨基-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸苄基酯26的制备。按照如对于化合物2a描述的方法，由N-Boc-甘氨酸和L-脯氨酸苄基酯盐酸盐合成化合物26，呈白色结晶固体。MS(ESI,EI+)m/z=363(MH+)。
方案7
Figure BDA00002019341002402
(S)-1-(2-叔-丁氧基羰基氨基-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸27的制备。按照如对于化合物3a描述的方法，由化合物26合成化合物27，呈白色固体。MS(ESI,EI-)m/z=271(MH-)。
(S)-{2-[2-(2-溴-咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯28的制备。按照如对于化合物23描述的方法，由化合物11(0.471mmol)和化合物27(0.707mmol)合成化合物A35，呈黄白色固体，产率46%。MS(ESI,EI+)m/z=471.99-474.01(MH+)。
(S，S，S)-[1-(2-{5-[4-(6-{[1-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯A39的制备。按照如对于化合物A1描述的方法，由化合物28(0.106mmol)和化合物8(0.159mmol)合成化合物A39(反应时间=2.5hrs)，呈白色冻干粉末，产率8%。MS(ESI,EI+)m/z=762.27(MH+)。
实施例15
(S，S，S，R)-[1-(2-{5-[4-(6-{[1-(2-甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯A30的合成
Figure BDA00002019341002411
A30
如方案8所示合成化合物A30。
(R)-甲氧基羰基氨基-苯基-乙酸31的制备。在室温下，将D-(-)-a-苯基甘氨酸(0.165mmol)溶于四氢呋喃(500mL)中，接着加入NaHCO3(0.496mmol)的水溶液，然后加入氯甲酸甲酯(0.182mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用HCl(1N)酸化至pH=3，并真空浓缩挥发物。用乙酸乙酯萃取水层，经MgSO4干燥有机层，过滤，并真空浓缩，得到呈浅黄色固体的化合物31，产率80%。MS(ESI,EI+)m/z=209(MH+)。
(S，R)-1-(2-甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸苄基酯32的制备。按照如对于化合物2a描述的方法，由化合物31和L-脯氨酸苄基酯盐酸盐合成化合物32，呈白色结晶固体。MS(ESI,EI+)m/z=397(MH+)。
方案8
(S，R)-1-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸33的制备。按照如对于化合物3a描述的方法，由化合物32合成化合物33，呈白色固体。MS(ESI,EI-)m/z=305(MH-)。
(S，R)-{2-[2-(2-溴-咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧基-1-苯基-乙基}-氨基甲酸甲酯34的制备。按照如对于化合物23描述的方法，由化合物11(0.471mmol)和化合物33(0.707mmol)合成化合物34，呈黄色固体，产率44%。MS(ESI,EI+)m/z=505.93-507.95(MH+)。
(S，S，S，R)-[1-(2-{5-[4-(6-{[1-(2-甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯A30的制备。按照如对于化合物A1描述的方法，由化合物34(0.098mmol)和化合物8(0.127mmol)合成化合物A30，呈白色冻干固体。MS(ESI,EI+)m/z=796.24(MH+)。
实施例16
(S，S，S，R)-[1-(2-{5-[4-(6-{[1-(2-乙氧基羰基氨基-2-苯基乙酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯A55的合成
Figure BDA00002019341002431
A55
如方案9所示合成化合物A55。
(R)-2-(乙氧基羰基氨基)-2-苯基乙酸41的制备。将D-苯基甘氨酸(R)(85.2mmol)溶于无水THF(260mL)与NaHCO3(256mmol)的水溶液(260mL)中。加入氯甲酸乙酯(0.235mol)。在室温下搅拌过夜之后，将反应混合物用1N HCl酸化至pH 3。用EtOAc萃取水层。经MgSO4干燥有机层，过滤，并在减压下浓缩，得到呈白色固体的(R)-2-(乙氧基羰基氨基)-2-苯基乙酸41，产率为82%。MS(ESI,EI+)m/z=224.2(MH+)。
(S，R)-1-(2-乙氧基羰基氨基-2-苯基乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸苄基酯42的制备。按照如对于化合物2a描述的方法，由化合物41(2mmol)和L-脯氨酸苄基酯盐酸盐(2.2mmol)合成化合物42。
(S，R)-1-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-苯基乙酰基)-吡咯烷-2-羧酸43的制备。按照如对于化合物3a描述的步骤，由化合物42(2mmol)合成化合物43，得到呈泡沫状物的化合物43，最后两步之后的产率为63%。MS(ESI,EI+)m/z=321.2(MH+)。
方案9
(S，R)-{2-[2-(2-溴-咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧基-1-苯基乙基}-氨基甲酸乙酯44的制备。按照如对于化合物12a描述的方法，由化合物43(0.377mmol)和化合物11(0.565mmol)合成化合物44，得到呈黄色油状物的化合物44，产率66%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)1.10(t,3H),1.80(m,2H),1.95(m,2H),3.10(m,1H),3.81(m,1H),3.99(m,2H),4.40(m,1H),5.42(m,1H),7.31(m,5H),7.50(d,1H),7.81(s,1H),8.16(s,1H),10.61(s,1H);MS(ESI,EI+)m/z=520-522(MH+)。
(S，S，S，R)-[1-(2-{5-[4-(6-{[1-(2-乙氧基羰基氨基-2-苯基乙酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯A55的制备。按照如对于化合物A1描述的方法，由化合物44(0.125mmol)和化合物8(0.187mmol)合成化合物A55，得到呈冻干白色固体的化合物A55，产率11%。MS(ESI,EI+)m/z=810.2(MH+)。
实施例17
((S)-1-{(S)-2-[2-(3-{[(S)-1-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-苯基乙酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯基)-咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯A58的合成
Figure BDA00002019341002441
A58
如方案10所示合成化合物A58。
方案10
Figure BDA00002019341002442
((R)-2-氧基-1-苯基-2-{(S)-2-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯45.的制备。按照如对于化合物12a描述的方法，由3-氨基苯基硼酸、频哪醇酯(0.474mmol)和化合物3a(0.43mmol)合成化合物45。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂。将得到的残余物溶于乙酸乙酯中，并用Na2CO3、0.5N HCl和盐水顺次洗涤。干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化粗物质，得到呈褐色固体的化合物45，产率83%。MS(ESI,EI+)m/z=550.02(MH+)。
((S)-1-{(S)-2-[2-(3-{[(S)-1-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-苯基乙酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-苯基)-咪唑并[2,1-b]噻唑-6-基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯A58的制备。按照如对于化合物A1描述的方法，由中间体12b(0.076mmol)和中间体23(0.164mmol)合成化合物A58，得到呈冻干白色固体的化合物A58，产率5%。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)0.95(d,J=6.78Hz,3H),1(d,J=6.78Hz,3H),1.36(s,9H),1.79-2.22(m,7H),2.42-2.54(m,2H),3.20-3.27(m,1H),3.68(s,3H),3.77-3.87(m,2H),4.33-4.38(m,1H),4.79-4.81(m,1H),5.39(d,J=6.74Hz,1H),5.48(d,J=9.07Hz,1H),5.57(d,J=6.74Hz,1H),7.17(d,J=7.65Hz,1H),7.26(s,1H),7.29-7.33(m,1H),7.36-7.44(m,6H),7.49-7.54(m,1H),7.60(s,1H),7.77(s,1H),7.96(brs,1H),9.27(s,1H),9.50(s,1H);MS(ESI,EI+)m/z=815.2(MH+)。
实施例18
[(S)-1-((S)-2-{4-[4-(6-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯A15的合成
Figure BDA00002019341002451
A15
如方案11所示合成化合物A15。
(S)2-(1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯46的制备。将N-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨醛(prolinal)(123.86mmol)小心地溶于用冰浴冷却且强力搅拌的7N NH3-CH3OH(180mL)中。向得到的冰-冷却的混合物中滴加乙二醛(40wt%水溶液)(619mmol)。将该混合物在室温下搅拌4天，然后真空浓缩以除去大部分甲醇。用乙酸乙酯萃取该混合物，并过滤有机层以除去悬浮的不溶性物质。用盐水洗涤有机层，干燥，并真空浓缩。通过二氧化硅滤饼纯化粗物质，得到呈浅黄色固体的化合物46，产率80%。MS(ESI,EI+)m/z=238.21(MH+)。
方案11
Figure BDA00002019341002461
(S)2-(4,5-二溴-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯47的制备。将N-溴琥珀酰亚胺(210.7mmol)滴加到化合物46(100.3mmol)在无水二氯甲烷(350mL)中的冰-冷却溶液中。在0°C下，搅拌该反应混合物2小时，然后用水(4×100mL)洗涤。用乙酸乙酯萃取合并的水层。用水(2×30mL)洗涤有机萃取物。真空浓缩合并的有机层，得到呈前浅紫色泡沫状的粗制化合物47。MS(ESI,EI+)m/z=394.09-396.05-398.05(MH+)。
(S)2-(4-溴-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯48的制备。在-78°C下，在氮气下，向中间体47(75.93mmol)在无水四氢呋喃(300mL)的溶液中加入正丁基锂在己烷(275mmol)中的2.5M溶液。在完成加入之后，将该混合物在氮气下于-70°C至-80°C搅拌30分钟，然后使其升温至-60°C。用甲醇(20mL)小心地淬灭该反应，同时保持温度低于-40°C。然后，使该反应混合物达到0°C，加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)。层分离，用稀HCl溶液和盐水顺次洗涤有机层。在真空蒸发有机层之后，通过硅胶色谱(洗脱液：DCM与DCM/甲醇(1%))纯化残余物，得到呈白色泡沫状物的化合物48，产率52%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)1.16-1.37(2s,9H),1.78-1.94(m,3H),2.08-2.21(m,1H),3.26-3.34(m,1H),3.42-3.50(m,1H),4.63-4.74(m,1H),7.07-7.10(m,1H),12.09-12.13(m,1H);MS (ESI,EI+)m/z=316.23-318.24(MH+)。
[(S)-1-((S)-2-{4-[4-(6-溴-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯A155的制备。向3,6-二溴-噻吩并[3,2-b]噻吩(0.335mmol)、化合物8(0.335mmol)和碳酸钠(1.34mmol)的脱气混合物在DMF和水(10mL/1mL)的混合物中加入Pd(PPh3)4(0.335mmol)。将该反应混合物在80°C下加热1小时。然后，加入乙酸乙酯和水，并强力搅拌该混合物10分钟。将各层分配到相分离器中。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱(洗脱液：DCM与DCM/MeOH 9/1)纯化残余物，得到呈绿色胶状物的化合物A155，产率74%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)0.85(d,J=6.61Hz,3H),0.90(d,J=6.61Hz,3H),1.92-2.19(m,5H),3.53(s,3H),3.77-3.84(m,2H),4.06(t,J=8.34Hz,1H),5.07-5.09(m,1H),7.28(d,J=8.32Hz,1H),7.54(d,J=1.97Hz,1H),7.70-7.76(m,2H),7.84-7.93(m,3H),8.08-8.14(m,1H),11.81(s,1H);MS (ESI,EI+)m/z=587-589(MH+)。
{(S)-2-甲基-1-[(S)-2-(4-{4-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-丙基}-氨基甲酸甲酯50的制备。向中间体A155(0.248mmol)、双(频哪醇酯基)二硼(bis(pinacolato)diboron)(0.372mmol)和乙酸钾(0.745mmol)在无水二噁烷(1.5mL)中的脱气混合物中加入PdCl2(dppf)(0.0161mmol)。将该反应混合物在90°C下搅拌过夜。将反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(洗脱液：DCM与DCM/MeOH 9/1)纯化残余物，得到呈黄色胶状物的化合物50，产率48%。MS(ESI,EI+)m/z=635(MH+)。
(S)-2-{5-[6-(4-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯51的制备。向化合物48(1.10mmol)、50(1.10mmol)和碳酸钠(4.42mmol)在DMF和水(33mL/3mL)的脱气混合物中加入Pd(PPh3)4(0.11mmol)。将该反应混合物在80°C下加热2小时。加入乙酸乙酯和水。真空蒸发无水有机层，并通过硅胶色谱(洗脱液：首先是DCM；然后是DCM/MeOH 9/1)纯化残余物，得到呈浅褐色固体的化合物51，产率59%。MS (ESI,EI+)m/z=744(MH+)。
[(S)-1-((S)-2-{4-[4-(6-{2-[(S0-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯A15的制备。向化合物51(0.336mmol)在二噁烷(5mL)中的混合物中加入在二噁烷(5mL)中的4N HCl。将该该混合物在室温下搅拌过夜。真空蒸发该混合物，残余物直接用于下一步中，而无需进一步纯化(MS(ESI，EI+)m/z=644(MH+))。向在氮气下的中间体、化合物3b(0.0854mmol)和HATU(0.0854mmol)在无水DMF(1mL)中的混合物中滴加三乙胺(0.465mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂，并将残余物溶于甲醇中。将混合物洗脱穿过SCX-2柱。浓缩滤液，并通过半制备HPLC纯化残余物，得到呈白色固体的化合物A15，产率23%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)0.80-0.90(m,12H),1.88-2.19(m,10H),3.53(s,6H),3.77-3.86(4H),4.03-4.08(m,2H),5.07-5.13(m,2H),7.29(d,2H),7.45(s,1H),7.51-7.56(m,1H),7.72-7.89(m,5H),7.99-8.03(m,1H),11.76-11.83(m,1H),11.91(brs,1H);MS(ESI,EI+)m/z=801(MH+)。
实施例19
[(S)-1-((S)-2-{4-[4-(6-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基乙炔基}-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯A84的合成
Figure BDA00002019341002481
A84
如方案12所示合成化合物A84。
5-溴-2-((S)-1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基)-咪唑-1-羧酸叔丁酯52的制备。向化合物48(6.32mmol)在DCM(14mL)中的搅拌溶液中加入(Boc)2O(6.95mmol)、三乙胺(6.95mmol)和DMAP(0.316mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将二氯甲烷和水加入到反应混合物中。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。通过硅胶色谱(洗脱液：PE/AcOEt，0%至40%)纯化残余物，得到化合物52，产率定量。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)1.13(s,6H),1.36(s,3H),1.56(d,J=4.59Hz,9H),1.79-1.95(m,3H),2.13-2.29(m,1H),3.27-3.32(m,1H),3.47-3.53(m,1H),5.28-5.33(m,1H),7.61(s,1H);MS(ESI,EI+)m/z=416-418(MH+)。
2(S)-2-(5-三甲基甲硅烷基乙炔基-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯53的制备。向化合物52(3.43mmol)在DMF(15mL)中的脱气混合物中连续加入CuI(0.173mmol)、Pd118(0.345mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(10.69mmol)和1,1’,3,3’-四甲基胍(7.33mmol)。在微波反应器中，在90°C下照射该反应混合物30分钟。加入二氯甲烷和水。分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。通过硅胶色谱(洗脱液：PE/Et2O，10%至100%)纯化残余物，得到化合物53，产率68%。MS(ESI,EI+)m/z=334(MH+)。
方案12
Figure BDA00002019341002491
(S)-2-(5-乙炔基-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯54的制备。向化合物53(4.6mmol)在THF(50mL)中的混合物中滴加在THF中的TBA(7mmol)。将该反应混合物搅拌1小时，然后在减压下浓缩。通过硅胶色谱(洗脱液：PE/Et2O，20%至100%)纯化残余物，得到呈浅褐色沉淀的化合物54，产率定量。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)1.10(s,6H),1.37(s,3H),1.80-2.00(m,3H),2.05-2.25(m,1H),3.27-3.31(m,1H),3.42-3.51(m,1H),3.85(brs,1H),4.64-4.76(m,1H),7.35(brs,1H),12.00(brs,1H);MS(ESI,EI+)m/z=262(MH+)。
(S)-2-{5-[6-(4-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基乙炔基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯55的制备。向化合物A155(0.17mmol)在DMF(3mL)的脱气混合物中连续地加入CuI(0.008mmol)、Pd118(0.017mmol)、化合物54(0.19mmol)和1,1’,3,3’-四甲基胍(0.19mmol)。在微波反应器中，在90°C下照射该反应混合物30分钟。加入二氯甲烷和水。分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。通过硅胶色谱(洗脱液：DCM至DCM/MeOH 5%)纯化残余物，得到化合物55，产率47%。MS (ESI,EI+)m/z=768.2(MH+)。
[(S)-1-((S)-2-{4-[4-(6-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基乙炔基}-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯A84的制备。按照如对于化合物A15描述的方法，由化合物55(0.081mmol)制备化合物A84，得到呈白色固体的化合物A84，产率18%。MS(ESI,EI+)m/z=825.7(MH+)。
实施例20
[[(S)-1-((S)-2-{5-[4-(5-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯A126的合成
Figure BDA00002019341002501
A126
如方案13所示合成化合物A126。
2-((S)-1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基)-5-三丁基甲锡烷基-咪唑-1-羧酸叔丁酯61的制备。向化合物52(2.24mmol)在无水甲苯(15mL)中的搅拌溶液中加入双(三丁基锡)(4.48mmol)和Pd118(0.22mmol)。在微波反应器中，在100°C下照射该反应混合物4小时。在减压下除去溶剂，并通过硅胶色谱(PE/EtOAc)纯化残余物，得到呈无色油状物的化合物61，产率60%。MS (ESI,EI+)m/z=627(MH+)。
方案13
Figure BDA00002019341002511
[(S)-1-((S)-2-{5-[4-(5-溴-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯62的制备。按照如对于化合物A1描述的方法，由2,5-二溴噻吩并[3,2-b]噻吩(1.678mmol)和化合物8(0.383mmol)制备化合物62，得到呈黄色固体的化合物62，产率15%。MS (ESI,EI+)m/z=587-589(MH+)。
(S)-2-{5-[5-(4-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯63的制备。在氮气下，将化合物62(0.131mmol)、化合物61(0.141mmol)和Pd(PPh3)4(0.017mmol)的混合物在无水甲苯中回流过夜。在减压下除去溶剂。通过硅胶色谱(洗脱液：DCM至DCM/MeOH 5%)纯化残余物，得到呈橙色固体的化合物63，产率43%。MS(ESI,EI+)m/z=744.6(MH+)。
[(S)-1-((S)-2-{5-[4-(5-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯A126的制备。按照如对于化合物A15描述的方法，由化合物63(0.0564mmol)合成化合物A126，得到呈黄色固体的化合物A126，产率8%。MS(ESI,EI+)m/z=801.6(MH+).
实施例21
((S)-1-{(S)-2-[5-(6-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯A82的合成
Figure BDA00002019341002521
A82
如方案14所示合成化合物A82。
(2S,2'S)-叔丁基2,2'-(5,5'-(噻吩并[3,2-b]噻吩-3,6-二基)双(1H-咪唑-5,2-二基))二吡咯烷-1-羧酸酯65的制备。按照如对于化合物63描述的方法，由3,6-二溴噻吩并[3,2-b]噻吩(0.168mmol)与化合物61(0.335mmol)制备化合物65，得到呈黄色固体的化合物65，产率48%。MS(ESI,EI+)m/z=611.4(MH+)。
方案14
Figure BDA00002019341002522
((S)-1-{(S)-2-[5-(6-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯A82的制备。按照如对于化合物A15描述的方法，由化合物65(0.09mmol)制备化合物A82，得到呈白色固体的化合物A82，产率为44%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)0.80-0.83(m,12H),1.89-2.15(m,8H),2.27-2.34(m,2H),3.53(s,6H),3.80-3.83(m,4H),4.05(t,J=8.41Hz,2H),5.11(dd,J=3.13Hz和J=7.30Hz,2H),7.28(d,J=8.39Hz,2H),7.37(s,2H),7.67(s,2H),11.80(brs,2H);MS(ESI,EI+)m/z=725.5(MH+)。
实施例22
((S)-1-{(S)-2-[6-(5-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯A175的合成
Figure BDA00002019341002531
A175
如方案15所示合成化合物A175。
方案15
Figure BDA00002019341002532
(S)-2-[5-(5-{2-[(S)-2-(1-叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯67的制备。按照如对于化合物A1描述的方法，由2,5-二溴噻吩并[3,2-b]噻吩(0.134mmol)和(S)-2-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯66(0.288mmol)制备化合物67，得到呈黄色固体的化合物67，产率60%。MS(ESI,EI+)m/z=711.2(MH+)。
((S)-1-{(S)-2-[6-(5-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基}-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯A175的制备。按照如对于化合物A15描述的方法，由化合物67制备化合物A175，得到呈黄色固体的化合物A175，产率32%。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)0.82(d,J=6.57Hz,6H),0.85(d,J=6.57Hz,6H),1.89-2.09(m,6H),2.18-2.28(m,4H),3.54(s,6H),3.80-3.86(m,4H),4.07(t,J=8.25Hz,2H),5.15(m,2H),7.3(d,J=8.25Hz,2H),7.45-7.60(m,4H),7.70(s,1H),7.80-.7.83(m,3H);MS(ESI,EI+)m/z=825.5(MH+)。
实施例23
[(S)-1-((S)-2-{4-[4-(6-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯A171的合成
Figure BDA00002019341002541
A171
如方案16所示合成化合物A171。
方案16
Figure BDA00002019341002542
(S)-2-{6-[6-(4-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯68的制备。按照如对于化合物A155描述的方法，由化合物A155(0.255mmol)和66制备化合物68，得到呈赭石色(ocre)固体的化合物68，产率30%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)0.86(d,J=6.71Hz,3H),0.91(d,J=6.71Hz,6H),1.1(s,6H),1.40(s,3H),1.86-2.06(m,6H),2.12-2.20(m,2H),2.26-2.38(m,1H),3.40-3.45(m,1H),3.54(s,3H),3.58-3.66(m,1H),3.80-3.83(m,1H),4.07(t,J=8.28Hz,2H),4.93-5.01(m,1H),5.08-5.11(m,1H),7.29(d,J=8.19Hz,1H),7.55-7.69(m,3H),7.78(d,J=8.32Hz,2H),7.87(d,J=8.23Hz,2H),7.98-8.02(m,1H),8.06(s,1H),11.82(s,1H),12.38-12.46(m,1H);MS(ESI,EI+)m/z=794.2(MH+)。
[(S)-1-((S)-2-{4-[4-(6-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯A171。按照如对于化合物A15描述的方法，由化合物68(0.0503mmol)制备化合物A171，得到呈白色固体的化合物A171，产率16%。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm)0.89-1.01(m,12H),2.05-2.45(m,12H),3.55(s,6H),3.90-4.13(m,4H),4.24-4.29(m,2H),5.18-5.21(m,1H),5.29-5.32(m,1H),7.36(s,1H),7.63-8.00(m,11H);MS(ESI,EI+)m/z=851.2(MH+)。
实施例24
{(S)-1-[(S)-2-(5-{4-[3-(4-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-6-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基-氨基甲酸甲酯-5-羧酸甲酯A163的合成
Figure BDA00002019341002551
A163
如方案17所示合成化合物A163。
3-溴-6-碘-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧酸甲酯69的制备。向N-氯代琥珀酰亚胺(12mmol)在丙酮(25mL)中的溶液中滴加碘化钠(12mmol)在丙酮(80mL)中的溶液，然后，将在丙酮(80mL)中的3-溴-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-5-羧酸甲酯(10mmol)分批加入到所述反应混合物中。在搅拌1小时之后，将该反应混合物倒入Na2SO3 10%的溶液中，并用AcOEt萃取。用盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈淡黄色固体的化合物69，产率68%。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)3.96(s,3H),7.26(s,1H),9.22(s,1H)。
方案17
Figure BDA00002019341002561
{(S)-1-[(S)-2-(5-{4-[3-(4-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-4H-噻吩并[3,2-b]吡咯-6-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基-氨基甲酸甲酯-5-羧酸甲酯A163的制备。按照如对于化合物A1描述的方法，由化合物69(0.052mmol)和化合物8(0.105mmol)制备化合物A163，得到呈白色固体的化合物A163，产率22%。MS (ESI,EI+)m/z=918.2(MH+)。
实施例25
[(S)-1-((S)-2-{4-[4-(6-{2-[(S)-1-((R)-2-甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯A200的合成
Figure BDA00002019341002562
A200
如方案18所示合成化合物A200。
方案18
{2-甲基-(S)-1-[2-(S)-(4-{4-[6-(2-(S)-吡咯烷-2-基-3H-咪唑-4-基)-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-丙基}-氨基甲酸甲酯,盐酸盐71的制备。按照如对于化合物3描述的方法，由化合物51(0.336mmol)合成化合物71，得到呈白色固体的化合物71，产率定量。MS (ESI,EI+)m/z=644(MH+)。
[(S)-1-((S)-2-{4-[4-(6-{2-[(S)-1-((R)-2-甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯A200的制备。向化合物71(0.078mmol)、化合物33(0.085mmol)和HATU(0.085mmol)在二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物中滴加Et3N(0.465mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌12小时。在减压下除去溶剂，并将残余物溶于甲醇中。使该混合物洗脱穿过SCX-2柱。浓缩滤液，并通过半制备HPLC纯化滤液，得到呈白色固体的化合物A200，产率25%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)0.85(d,J=6.46Hz,3H),0.91(d,J=6.64Hz,3H),1.84-2.20(m,8H),3.11-3.22(m,1H),3.35-3.38(m,1H),3.51-3.54(m,6H),3.77-3.92(m,2H),4.04-4.09(m,1H),5.06-5.11(m,2H),5.48-5.52(m,1H),6.88-8.40(m,13H),11.80-11.87(m,1H);MS(ESI,EI+)m/z=835.4(MH+)。
实施例26
[(S)-1-((S)-2-{4-[4-(6-{(S)-2-[1-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯A111的合成
Figure BDA00002019341002581
A111
[(S)-1-((S)-2-{4-[4-(6-{(S)-2-[1-((R)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯A111的制备。按照如对于化合物A200描述的方法，由化合物71(0.078mmol)和(R)-N-Boc-苯基甘氨酸(0.085mmol)合成化合物A111，得到呈白色固体的化合物A111，产率24%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)0.85(d,J=6.37Hz,3H),0.91(d,J=6.37Hz,3H),1.34-1.38(m,9H),1.84-2.20(m,8H),3.12-3.18(m,1H),3.53(s,3H),3.77-3.91(m,2H),4.04-4.09(m,1H),5.06-5.11(m,2H),5.42-5.45(m,1H),6.90-8.40(m,13H),11.79-11.82(m,1H);MS(ESI,EI+)m/z=877.5(MH+)。
实施例27
((S)-1-{(S)-2-[5-(5-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯A132的合成
Figure BDA00002019341002582
A132
如方案19所示合成化合物A132。
方案19
Figure BDA00002019341002591
化合物(S)-2-[5-(5-{2-[(S)-2-(1-叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯72的制备。按照如对于化合物63描述的方法，由2,5-二溴噻吩并[3,2-b]噻吩(0.168mmol)和化合物61(0.335mmol)合成的化合物72，得到呈黄色固体的化合物72，产率50%。MS(ESI,EI+)m/z=611.4(MH+)。
化合物73的制备。向化合物72(0.056mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入4N HCl在二噁烷(2mL)中的溶液。将该混合物在室温下搅拌过夜，并在减压下浓缩，得到呈黄色固体的化合物73，产率定量。MS(ESI,EI+)m/z=411.3(MH+)。
((S)-1-{(S)-2-[5-(5-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯A132的制备。将化合物73(0.046mmol)、化合物1(0.051mmol)、HATU(0.052mmol)和DIPEA(0.230mmol)在无水DMF(2ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。在SCX-2柱上吹扫(scavenge)该混合物并释放。浓缩滤液，并通过半制备HPLC纯化残余物，得到呈黄色固体的化合物A132，产率6%。MS(ESI,EI+)m/z=725.5(MH+)。
实施例28
((S)-1-[(S)-2-(5-{4-[6-{4-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯A86的合成
Figure BDA00002019341002601
A86
如方案20所示合成化合物A86。
((S)-1-[(S)-2-(5-{4-[6-{4-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯A86的制备。按照如对于化合物A155描述的方法，由3,6-二溴噻吩并[3,2,b]噻吩(0.335mmol)和化合物8(0.738mmol)合成化合物A26。通过半制备HPLC纯化残余物，得到呈黄色固体的化合物A86，产率28%。1H NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm)0.92(d,J=6.69Hz,6H),0.97(d,J=6.69Hz,6H),1.01(d,J=6.69Hz,2H),2.01-2.13(m,4H),2.20-2.40(m,6H),3.67(s,6H),3.87-3.93(m,2H),3.99-4.04(m,2H),4.25(d,J=7.42Hz,2H),5.18-5.21(m,2H),7.37(s,2H),7.79-7.86(m,10H);MS(ESI,EI+)m/z=877.5(MH+)。
方案20
实施例29
[(S)-1-((S)-2-{4-[6-(4-{(S)-2-[1-(R)-2-二甲基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯A214的合成
Figure BDA00002019341002603
A214
如方案21所示合成化合物A214。
4-(6-溴-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基)-2-(S)-(1-叔-丁氧基羰基-吡咯烷-2-基)-咪唑-1-羧酸叔丁酯76的制备。按照如对于化合物63描述的方法，由3,6-二溴噻吩并[3,2-b]噻吩(6.71mmol)和化合物61(6.71mmol)合成化合物76，得到呈黄色晶体的化合物76。MS(ESI,EI+)m/z=554-556(MH+)。
方案21
Figure BDA00002019341002611
4-(6-溴-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基)-2-(S)-吡咯烷-2-基-1H-咪唑盐酸盐化合物77的制备。按照如对于化合物11描述的方法，由化合物76(1.29mmol)合成化合物77，得到化合物77，产率定量。MS(ESI,EI+)m/z=354.1/356.13(MH+)。
((S)-1-{(S)-2-[4-(6-溴-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯78的制备。按照如对于化合物23描述的方法，由化合物77(1.56mmol)和化合物1(1.64mmol)合成化合物78，得到化合物78，产率82%。MS(ESI,EI+)m/z=513.2/515(MH+)。
(S)-2-{(5-[4-(6-{(S)-2-[1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯79的制备。按照如对于化合物A1描述的方法，由化合物78(0.896mmol)和化合物6(0.941mmol)合成化合物79，得到化合物79，产率定量。MS(ESI,EI+)m/z=745.4(MH+)。
{2-甲基-(S)-1-[(S)-2-(4-{6-[4-((S)-2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑-4-基)-苯基]-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-丙基}-氨基甲酸甲酯,盐酸盐80的制备。按照如对于化合物11描述的方法，由化合物79(1.36mmol)合成化合物80，得到化合物80，产率定量。MS(ESI,EI+)m/z=645.2(MH+)。
[(S)-1-((S)-2-{4-[6-(4-{(S)-2-[1-(R)-2-二甲基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯A214的制备。向化合物80(0.22mmol)、(R)-N,N-二甲基苯基甘氨酸(0.24mmol)和HATU(0.24mmol)在二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混合物中滴加DIEA(1.32mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1.5小时。在减压下除去溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷(5mL)中。使该混合物洗脱穿过SCX-2柱，用CH3OH/NH3洗脱所述柱。浓缩滤液，并通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到呈白色粉末的化合物A214，产率41%。MS(ESI,EI+)m/z=806.2(MH+)。
实施例30
[(S)-1-((S)-2-{4-[6-(4-{(S)-2-[1-(R)-2-二甲基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯A114的合成
Figure BDA00002019341002621
A114
[(S)-1-((S)-2-{4-[6-(4-{(S)-2-[1-(R)-2-甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯A114的制备。在氮气下，向化合物80(0.133mmol)、化合物31(0.133mmol)和HATU(0.173mmol)在无水DCM(2mL)中的混合物中滴加三乙胺(0.664mmol)。将该混合物在0°C下搅拌1小时。在减压下除去溶剂，并将残余物溶于甲醇中。使该混合物洗脱穿过SCX-2柱，用7N NH3在CH3OH中的溶液洗脱。浓缩滤液，并通过硅胶色谱纯化残余物两次，得到呈白色固体的化合物A114，产率27%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)0.81-0.86(m,6H),1.83-2.19(m,8H),2.28-2.38(m,1H),3.10-3.21(m,1H),3.52-3.55(m,6H),3.80-3.90(m,2H),4.05(t,J=8.53Hz,1H),5.06-5.19(m,2H),5.41-5.53(m,1H),6.92-7.15(m,1H),7.28-7.47(m,6H),7.54-7.68(m,1H),7.75-7.91(m,5H),8-8.03(m,1H),11.76-12.21(m,2H);MS(ESI,EI+)m/z=835.3(MH+)。
实施例31
化合物83的合成
Figure BDA00002019341002631
83
如方案22所示合成化合物83。
化合物81的制备。向Boc-Pro-OH(10.68mmol)在DCM中的溶液中加入EDCI(11.73mmol)和4-溴-1,2-二氨基苯(10.69mmol)。在室温下，2小时后反应完成。加入二氯甲烷(30mL)，并用水洗涤该混合物。用二氯甲烷萃取水相，并真空蒸发合并的有机相。对粗产物进行色谱层析，得到双-酰化的类似物的混合物。在乙酸(14mL)中于40°C加热该混合物2小时。冷却之后，小心地加入饱和的Na2CO3溶液以调节该混合物至pH~8。用乙酸乙酯萃取该混合物，用饱和的NaHCO3溶液和水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并用活性炭脱色。将该混合物过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(洗脱液：DCM至DCM/MeOH 2%)纯化残余物，得到呈白色固体的化合物81，产率6%。MS(ESI,EI+)m/z=368(MH+)。
方案22
化合物66的制备。向化合物81(2.73mmol)、双频哪醇合二硼(bispinacolatodiboron)(3.82mmol)、KOAc(6mmol)和三环苄基膦(0.55mmol)在DME(18mL)中的脱气混合物中加入Pd2(dba)3(0.79mmol)。在150°C下，照射该反应混合物1时。真空除去溶剂，用二氯甲烷稀释残余物以过滤盐。在真空浓缩之后，通过硅胶色谱(洗脱液：DCM至DCM/MeOH 4%)纯化粗产物，得到化合物66，产率59%。MS(ESI,EI+)m/z=414.2(MH+)。
化合物82的制备。按照如对于化合物7描述的方法，由化合物66(2.42mmol)合成化合物82，得到呈白色固体的化合物82，产率定量。MS(ESI,EI+)m/z=314.42(MH+)。
化合物83的制备。向化合物82(2.48mmol)、化合物1(2.60mmol)和HATU(2.60mmol)在无水二氯甲烷(25ml)中的混合物中滴加DIPEA(12.40mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。加入饱和的NH4Cl溶液，并强力搅拌反应混合物15分钟。分离层，在Na2SO4上干燥有机层，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(洗脱液：DCM至DCM/MeOH 4%)纯化残余物，得到呈白色泡沫状物的化合物83。MS(ESI,EI+)m/z=471.45(MH+)。
实施例32
[(S)-1-((S)-2-{5-[4-(6-{(S)-2-[1-((R)-2-甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯A172的合成
Figure BDA00002019341002651
A172
如方案23所示合成化合物172。
方案23
{2-甲基-(S)-1-[2-(S)-(5-{4-[6-((S)-2-吡咯烷-2-基-3H-苯并咪唑-5-基)-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-丙基}-氨基甲酸甲酯盐酸盐E47的制备。将化合物68(0.189mmol)溶于甲醇(3.8mL)中，加入在二噁烷(3.8mL)中的4N HCl。将该混合物在室温下搅拌1小时，之后在减压下浓缩。将残余物沉淀在二乙醚中，得到呈浅褐色固体的化合物E47，产率97%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)0.76(d,3H),0.83(d,3H),2.07-2.20(m,8H),2.36(m,4H),3.10-3.43(m,2H),3.82(m,1H),4.04(m,1H),4.12(t,1H),5.08(m,1H),5.22(t,1H),7.26(d,1H),7.83(m,2H),7.94(m,2H),8.08-8.15(m,3H),8.17(m,2H),8.25(s,1H),8.75(s,1H),10.66(s,1H),14.94(s,1H),15.51(s,1H);MS(ESI,EI+)m/z=694.2(MH+)。
[(S)-1-((S)-2-{5-[4-(6-{(S)-2-[1-((R)-2-甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯A172的制备。将中间体E47(0.178mmol)溶于DMF(3.6mL)中，并将该混合物冷却至-10°C。加入TEA(1.246mmol)、中间体31(0.187mmol)和HATU(0.231mmol)，并在-10°C下搅拌该混合物30分钟。加入乙酸乙酯，并用水洗涤该混合物。经Na2SO4干燥有机层，过滤，并在减压下浓缩，在SCX-2柱上过滤残余物，并通过硅胶色谱(洗脱液：DCM至DCM/MeOH 5%)和RP18(H2O至ACN/H2O 60%)纯化滤液，得到呈白色固体的化合物A172，产率41%。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)0.86(d,3H),0.91(d,3H),1.85-2.15(m,8H),3.19(m,1H),3.53(s,6H),3.81(m,2H),3.94(m,1H),4.05(m,1H),5.08(m,1H),5.17(m,1H),5.23(m,1H),6.82(m,1H),7.26-7.46(m,6H),7.52-7.72(m,4H),7.73-7.91(m,4H),7.93-8.12(m,3H),11.83(s,1H),12.29(s,1H);MS(ESI,EI+)m/z=886.2(MH+)。
实施例33
[(S)-1-((S)-2-{6-[6-(4-{(S)-2-[1-((R)-2-甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯A169的合成
A169
如方案24所示合成化合物169。
方案24
Figure BDA00002019341002671
(S)-2-{5-[4-(6-溴-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯E78的制备。向DMF和水(20mL/2.5mL)的混合物中加入Pd(PPh3)4(0.1mmol)、3,6-二溴-噻吩并[3,2-b]噻吩(1.01mmol)、中间体6(1.1mmol)和碳酸钠(4.04mmol)。使反应混合物脱气，并在80°C下照射1小时。加入乙酸乙酯，用水洗涤有机层。经Na2SO4干燥有机层，过滤，并真空蒸发。通过硅胶色谱(洗脱液：DCM-DCM/MeOH 98/2)纯化残余物，得到呈绿色胶状物的中间体E78，产率41%。MS(ESI,EI+)m/z=532.19-530.31(MH+)。
(S)-2-{5-[4-(6-{(S)-2-[1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯E79的制备。将化合物78(0.198mmol)、中间体83(0.228mmol)和1,1’-双(二-叔-BP)二茂铁二氯合钯(0.03mmol)加入到二噁烷(4mL)和1M NaHCO3的水溶液(0.594mmol)中。将该反应混合物在90°C下照射1小时。该混合物在二氯甲烷中稀释，并用水洗涤。分离两层，在减压下浓缩有机层。通过硅胶色谱(洗脱液：DCM-DCM/MeOH 95/5)纯化残余物，得到呈褐色泡沫状物的中间体E79，产率70%。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)0.90-0.91(m,6H),1.51(s,9H),1.67-2.40(m,10H),3.07-3.1(m,2H),3.45-3.50(m,1H),3.72(s,3H),3.90(m,1H),4.37(m,1H),5.00-5.01(m,1H),5.45-5.48(m,2H),7.26-8.12(m,10H),10.67(m,1H);MS(ESI,EI-)m/z=792.79(MH-)。
[(S)-1-((S)-2-{6-[6-(4-{(S)-2-[1-((R)-2-甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯A169的制备。将中间体E79(0.132mmol)溶于甲醇(2.6mL)中，加入在二噁烷(2.64mL)中的4NHCl。将该混合物在室温下搅拌1小时，之后在减压下浓缩。将残余物溶于DMF(2.6mL)中，并将混合物冷却至-10°C。加入TEA(0.924mmol)、中间体31(0.139mmol)和HATU(0.172mmol)，并在-10°C下搅拌该混合物1小时。加入乙酸乙酯，用水洗涤该混合物。经Na2SO4干燥有机层，过滤，并在减压下浓缩。在SCX-2柱上过滤残余物，并通过硅胶色谱(洗脱液：DCM-DCM/MeOH 97/3)纯化，得到呈浅褐色固体的化合物A169，产率74%。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)0.89-0.91(m,6H),1.40-2.42(m,8H),3.08-3.24(m,3H),3.67(m,3H),3.71(m,4H),3.88-3.89(m,1H),4.34-4.38(m,1H),5.30-5.32(m,1H),5.42-5.45(m,3H),6.03-6.04(m,1H),7.26-8.14(m,16H),10.65(m,1H);MS(ESI,EI+)m/z=885.8(MH+)。
实施例34
(S)-1-{(S)-2-[6-(6-{2-[(S)-1-((R)-2-甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯A208的合成
A208
如方案25所示合成化合物A208。
方案25
(S)-2-[6-(6-溴-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯E52的制备。按照如对于化合物A155描述的方法(在此情况下，将该混合物在105°C下搅拌2小时)，由3,6-二溴噻吩并[3,2,b]噻吩(1.20mmol)和中间体66(1.20mmol)合成中间体52，得到呈褐色胶状物的中间体E52，产率53%。MS(ESI,EI+)m/z=506(MH+)。
(S)-2-[6-(6-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯E53的制备。按照如对于化合物A1描述的方法，由中间体E52(0.159mmol)和中间体83(0.167mmol)合成中间体E53。通过硅胶色谱(洗脱液：DCM至DCM/MeOH 50%)纯化粗物质，得到中间体E53，产率77%。MS (ESI,EI+)m/z=768(MH+)。
(S)-1-{(S)-2-[6-(6-{2-[(S)-1-((R)-2-甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯A208的制备。按照如对于化合物A15描述的方法(在此情况下，在0°C下偶联)，由中间体E53(0.121mmol)和中间体31(0.1273mmol)合成化合物A208，得到呈黄色冻干固体的化合物A208。MS(ESI,EI+)m/z=860.2(MH+)。
实施例35
(S)-1-{(S)-2-[6-(6-{2-[(S)-1-((R)-2-甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基乙炔基}-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯A206的合成
A206
如方案26所示合成化合物206。
((S)-1-{(S)-2-[6-(6-溴-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯E54的制备。将化合物E52(0.562mmol)溶于二噁烷(7mL)中，加入在二噁烷(7mL)中的4N HCl。将该混合物在室温下搅拌过夜。真空蒸发反应混合物，并将残余物直接用于下一步中(MS(ESI,EI+)m/z=435(MH+))。在氮气下，向残余物、中间体1(0.590mmol)和HATU(0.590mmol)在无水DMF(10mL/mmol)的混合物中滴加三乙胺(1.7mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。在减压下除去溶剂，并将残余物溶于甲醇中。将该混合物洗脱穿过SCX-2柱，用CH3OH/NH3溶液释放出产物。浓缩滤液，并通过硅胶色谱(洗脱液：DCM至DCM/MeOH 4%)纯化残余物，得到中间体E54，产率定量。MS(ESI,EI+)m/z=561(MH+)。
方案26
Figure BDA00002019341002711
(S)-2-[5-(6-{(S)-2-[1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基乙炔基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯E55的制备。按照如对于中间体55描述的方法，由中间体E54(0.125mmol)和中间体54(0.250mmol)合成中间体E55。将该混合物稀释在乙酸乙酯中，并用饱和的NH4Cl溶液洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(洗脱液：DCM至DCM/AcOEt 60%)纯化残余物，得到中间体E55，产率54%。MS(ESI,EI+)m/z=742.5(MH+)。
[2-甲基-(S)-1-((S)-2-{6-[6-((S)-2-吡咯烷-2-基-3H-咪唑-4-基乙炔基)-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-丙基]-氨基甲酸甲酯，盐酸盐E56的制备。按照如对于中间体E47描述的方法，由中间体E55(0.067mmol)合成中间体E56，得到中间体E56，产率定量。MS(ESI,EI+)m/z=642.37(MH+)。
(S)-1-{(S)-2-[6-(6-{2-[(S)-1-((R)-2-甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基乙炔基}-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯A206的制备。按照如对于中间体12a(在室温下)描述的方法，由中间体E56(0.067mmol)合成化合物A206，得到呈白色冻干粉末的化合物A206，产率82%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)0.82(d,J=6.53Hz,3H),0.86(d,J=6.53Hz,3H),1.87-2.10(m,7H),2.19-2.28(m,2H),3.53-3.55(m,6H),3.81-3.88(m,2H),3.95-4.01(m,1H),4.08(t,J=8.35Hz,1H),4.83(s,1H),4.98-5(m,1H),5.17-5.20(m,1H),5.46-5.48(m,1H),7.14-7.22(m,1H),7.28-7.42(m,6H),7.52-7.66(m,4H),8-8.06(m,2H),12.01(s,1H);MS(ESI,EI+)m/z=833.6(MH+)。
实施例36
[(S)-1-((S)-2-{6-[5-(4-{(S)-2-[1-((R)-2-甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯A215的合成
Figure BDA00002019341002721
A215
如方案27所示合成化合物A215。
方案27
Figure BDA00002019341002731
(S)-2-[6-(5-溴-噻吩并[3,2,b]噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯E64的制备。在圆底烧瓶中，加入中间体66(2.42mmol)和3,6-二溴-噻吩并[3,2-b]噻吩(7.26mmol)。吹扫该系统，并加入无水二噁烷(36mL)。然后，加入NaHCO31M(7.26mmol)和Pd118(0.242mmol)。将该反应混合物在回流(110°C)下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，加入DCM。用水洗涤该混合物，干燥有机层，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(洗脱液：DCM至DCM/MeOH 2%)纯化残余物，得到呈黄色泡沫状物的中间体E64，产率19%。MS(ESI,EI+)m/z=505.8(MH+)。
6-(5-溴-噻吩并[3,2,b]噻吩-2-基)-(S)-2-吡咯烷-2-基-1H-苯并咪唑,盐酸盐E65的制备。按照如对于中间体E47(无需纯化)描述的方法，由中间体E64(0.198mmol)合成中间体E65，得到呈黄色固体的中间体E65，产率定量。MS(ESI,EI+)m/z=405.8(MH+)。
((S)-1-{(S)-2-[6-(5-溴-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯E66的制备。将中间体E65(0.198mmol)溶于无水DCM(5mL)中。加入中间体1(0.198mmol)，接着加入HATU(0.257mmol)和Et3N(0.792mmol)。将反应混合物在室温下搅拌45分钟。加入DCM，用水洗涤该混合物。经Na2SO4干燥有机层，过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(洗脱液：DCM至DCM/MeOH 2%)纯化残余物，得到中间体E66，产率定量。MS(ESI,EI+)m/z=562.7(MH+)。
(S)-2-{4-[4-(5-{(S)-2-[1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯E67的制备。按照如对于化合物A1描述的方法(110°C，35分钟)，由中间体E66(0.196mmol)合成中间体E67。通过硅胶色谱(洗脱液：DCM至DCM/MeOH 4%)纯化残余物，得到呈黄色固体的中间体E67，产率46%。MS (ESI,EI+)m/z=794.2(MH+)。
{2-甲基-(S)-1-[(S)-2-(6-{5-[4-((S)-2-吡咯烷-2-基-1H-咪唑-4-基)-苯基]-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基}-1H-苯并咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-丙基}-氨基甲酸甲酯盐酸盐E68的制备。按照如对于中间体E47(无需纯化)描述的方法，由中间体E67(0.086mmol)合成中间体E68，得到呈橙色固体的中间体E68，产率定量。MS(ESI,EI+)m/z=694.14(MH+)。
[(S)-1-((S)-2-{6-[5-(4-{(S)-2-[1-((R)-2-甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯A215的制备。按照如对于化合物A114描述的方法，由中间体E68(0.086mmol)合成化合物A215，得到呈黄色固体的化合物A215，产率48%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)0.82(d,J=6.70Hz,3H),0.86(d,J=6.70Hz,3H),1.82-2.10(m,7H),2.16-2.28(m,2H),3.10-3.16(m,1H),3.52-3.55(m,6H),3.80-3.90(m,3H),4.07(t,J=8.38Hz,1H),5.04-5.19(m,2H),5.37-5.53(m,1H),6.91-7.1(m,1H),7.30-7.88(m,15H),11.77-1.95(m,1H),12.29(brs,1H);MS(ESI,EI+)m/z=885.3(MH+)。
实施例37
[(S)-1-((S)-2-{4-[4-(5-{(S)-2-[1-((R)-2-甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯A194的合成
A194
如方案28所示合成化合物A194。
(S)-2-{6-[5-(4-{(S)-2-[1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯E69的制备。按照如对于化合物A1描述的方法(110°C)，由中间体E64(0.198mmol)和中间体8(0.218mmol)合成中间体E69。通过硅胶色谱(洗脱液：DCM至DCM/MeOH 40%)纯化粗产物，得到中间体E69，产率80%。MS(ESI,EI+)m/z=794.2(MH+)。
{2-甲基-(S)-1-[2-(4-{4-[5-((S)-2-吡咯烷-2-基-3H-苯并咪唑-5-基)-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-丙基}-氨基甲酸甲酯,盐酸盐E70的制备。按照如对于中间体E47(无需纯化)描述的方法，由中间体E69(0.159mmol)合成中间体E70，得到中间体E70，产率定量。MS(ESI,EI+)m/z=694.14(MH+)。
方案28
Figure BDA00002019341002751
[(S)-1-((S)-2-{4-[4-(5-{(S)-2-[1-((R)-2-甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯A194的制备。按照如对于化合物A114描述的方法，由中间体E70(0.198mmol)合成化合物A194，得到化合物A194，其为黄色冻干粉末。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)0.85(d,J=6.52Hz,3H),0.90(d,J=6.52Hz,3H),1.85-2.32(m,9H),3.16-3.25(m,1H),3.52-3.554(m,6H),3.77-3.85(m,2H),3.90-3.96(m,1H),4.04-4.08(m,1H),5.06-5.09(m,1H),5.15-5.24(m,1H),5.51-5.62(m,1H),6.80-6.93(m,1H),7.27-7.42(m,4H),7.53-7.94(m,10H),11.81(m,1H),12.19-12.38(m,1H);MS(ESI,EI+)m/z=885.4(MH+)。
实施例38
((S)-1-{(S)-2-[5-(5-{(S)-2-[1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯A176的合成
A176
如方案29所示合成化合物A176。
方案29
Figure BDA00002019341002762
2-氯-1-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基-乙酮E71的制备。将噻吩并[3,2-b]-噻吩(38.5mmol)溶于无水DCM(77mL)中，并加入氯乙酰氯(39.66mmol)。将该反应混合物冷却至0°C，并慢慢地加入溶于DCM(385mL)中的AlCl3(43.12mmol)。该混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物再冷却至0°C，并加入2N HCl直到pH=1。经Na2SO4干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈黄色固体的中间体E71，产率43%。MS(ESI,EI+)m/z=216.8(MH+)。
2-氯-1-(5-碘-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-乙烷酮E72的制备。向中间体E71(17.53mmol)在甲苯(160mL)中的溶液中加入HgO(89.40mmol)和I2(85.90mmol)。将该反应混合物在70°C下搅拌5小时。加入AcOEt，并在硅藻土上过滤反应混合物。用水洗涤滤液，经Na2SO4过滤，并在减压下浓缩。在DCM/Et2O中研磨残余物，得到呈黄色固体的中间体E72，产率37%。MS (ESI,EI+)m/z=343(MH+)。
中间体E73的制备。将中间体E72(7.59mmol)溶于乙腈(75mL)中。加入BocPro-OH(7.97mmol)，接着加入DIEA(7.97mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，并加热至50°C 10小时。除去溶剂。加入DCM，并用水洗涤该混合物。干燥有机层，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(洗脱液：DCM至DCM/MeOH 2%)纯化残余物，得到呈浅黄泡沫状物的中间体E73，产率59%。MS(ESI,EI-)m/z=520.20(MH-)。
(S)-2-[5-(5-碘-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯E74的制备。将中间体E73(4.47mmol)溶于甲苯(45mL)中。加入NH4OAc(89.4mmol)，并将反应混合物加热回流5小时。除去溶剂，加入DCM。用水洗涤该混合物。干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱(洗脱液：DCM至DCM/MeOH 2%)纯化残余物，得到呈浅褐色泡沫状物的中间体E74，产率71%。MS(ESI,EI+)m/z=502.16(MH+)。
(S)-2-[5-(5-{(S)-2-[1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯E75的制备。按照如对于所述化合物A1描述的方法，由中间体E74(0.200mmol)合成中间体E75，得到中间体E75，产率49%。MS(ESI,EI+)m/z=718(MH+)。
((S)-1-{(S)-2-[5-(5-{(S)-2-[1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯A176的制备。按照如对于化合物A15描述的方法(在此情况下，在0°C下偶联)，由中间体E75和中间体31(0.056mmol)合成化合物A176，得到化合物A176，其为黄色冻干粉末，产率为32%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)0.81-0.91(m,12H),1.90-2.28(m,10H),3.528(s,3H),3.533(s,3H),3.76-3.86(m,4H),4.03-4.09(m,2H),5.02-5.05(m,1H),5.16-5.18(m,1H),7.27-7.31(m,2H),7.42-7.54(m,4H),7.66-7.81(m,2H),11.88(s,1H),12.26(brs,1H);MS(ESI,EI+)m/z=775.4(MH+)。
实施例39
[(S)-1-((S)-2-{5-[5-{(S)-2-[1-((R)-2-甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯A216的合成
A216
如方案30所示合成化合物A216。
((S)-1-{(S)-2-[5-(5-碘-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯E76的制备。按照如对于化合物A15描述的方法，由中间体E74(0.997mmol)和中间体1(1.047mmol)合成中间体E76。将该反应混合物稀释在乙酸乙酯中，并用水与0.5%HCO2H的溶液洗涤。用盐水洗涤有机层，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈橙色油状物的中间体E76，产率94%。MS(ESI,EI+)m/z=559(MH+)。
(S)-2-{5-[4-(5-{(S)-2-[1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯E77的制备。按照如对于化合物A1描述的方法(90°C，40分钟)，由中间体E76(0.269mmol)和中间体6(0.295mmol)合成中间体E77。通过硅胶色谱(洗脱液：DCM至DCM/MeOH 5%)纯化残余物，得到中间体E77，产率30%。MS(ESI,EI+)m/z=744.4(MH+)。
方案30
Figure BDA00002019341002791
[(S)-1-((S)-2-{5-[5-{(S)-2-[1-((R)-2-甲氧基羰基氨基-2-苯基-乙酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯A216的制备。按照如对于化合物A15描述的方法(在此情况下，在0°C下偶联，并通过硅胶色谱纯化)，由中间体E77(0.078mmol)和中间体31(0.078mmol)合成化合物A216，得到呈黄色冻干固体的化合物A216，产率17%。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm)0.88-0.91(m,6H),1.89-2.12(m,5H),2.17-2.23(m,2H),2.30-2.39(m,1H),2.90-3.11(m,2H),3.17-3.26(m,2H),3.61-3.73(m,6H),3.74-3.87(m,2H),4.31-4.36(m,1H),5.22-5.30(m,2H),5.37-5.43(m,2H),5.97-6.02(m,1H),7.13(s,1H),7.36-7.46(m,7H),7.56-7.82(m,4H),10.41(brs,1H),10.59-10.81(m,1H);MS(ESI,EI+)m/z=835.4(MH+)。
实施例40
((S)-1-{(S)-2-[6-(6-{(S)-2-[1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯A173的合成
(S)-2-[4-(6-溴-噻吩并[3,2,b]噻吩-3-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，盐酸盐E62的制备。按照如对于中间体63描述的方法(色谱：洗脱液：石油醚至石油醚/AcOEt 80%)，由3,6-二溴噻吩并[3,2,b]噻吩(0.336mmol)和中间体61(0.336mmol)合成中间体E62，得到中间体E62，产率50%。MS (ESI,EI+)m/z=454(MH+)。
化合物E63的制备。按照如对于化合物A1描述的方法，由中间体E62(0.199mmol)和中间体66(0.220mmol)合成中间体E63。通过硅胶色谱(洗脱液：石油醚至石油醚/AcOEt 100%)纯化粗产物，得到中间体E63，产率61%。MS(ESI,EI+)m/z=661(MH+)。
((S)-1-{(S)-2-[6-(6-{(S)-2-[1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯A173的制备。按照如对于化合物A15描述的方法，由中间体E63(0.061mmol)合成化合物A173，得到化合物A173，其为白色冻干固体，产率为39%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)0.81-0.92(m,12H),1.87-2.11(m,6H),2.19-2.27(m,2H),2.29-2.39(m,2H),3.53(s,6H),3.81-3.87(m,4H),4.03-4.09(m,2H),5.10-5.14(m,1H),5.17-5.20(m,1H),7.33(dd,J=4.03Hz和J=8.22Hz,2H),7.44(s,1H),7.53-7.64(m,2H),7.73(s,1H),7.79-7.85(m,1H),7.89-7.95(m,1H),11.93(s,1H),12.29-12.34(m,1H);MS(ESI,EI+)m/z=775(MH+)。
实施例41
[(S)-1-((S)-2-{5-[4-(5-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯A126的合成
A126
如方案31所示合成化合物A126。
方案31
化合物E80的制备。按照如对于中间体E77描述的方法，由中间体E74(0.598mmol)和中间体6(0.658mmol)合成中间体E80。在色谱之后，将化合物在Et2O中研磨，得到呈浅褐色固体的中间体E80，产率33%。MS(ESI,EI+)m/z=687.1(MH+)。
[(S)-1-((S)-2-{5-[4-(5-{2-[(S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯A126的制备。按照如对于化合物A15描述的方法(在此情况下，在0°C下偶联，并在通过SCX-2柱之后硅胶色谱层析)，由中间体E80(0.197mmol)和中间体1(0.414mmol)合成化合物A126，得到呈黄色固体的化合物A126，产率42%。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)0.84(d,J=6.61Hz,6H),0.90(d,J=6.61Hz,6H),1.90-2.01(m,6H),2.08-2.18(m,4H),3.26-3.30(m,1H),3.39-3.43(m,1H),3.53-3.55(m,6H),3.76-3.83(m,3H),4.05(t,J=8.24Hz,2H),5.02-5.08(m,2H),7.25-7.29(m,2H),7.42(d,J=1.84Hz,1H),7.48-7.49(m,1H),7.51(d,J=1.84Hz,1H),7.59-7.70(m,2H),7.73-7.81(m,2H),11.78(s,1H),11.88(s,1H);MS(ESI,EI+)m/z=801.1(MH+)。
实施例42
(S，S，S，S)-[1-(2-{5-[4-[5-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-2-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻吩并[3,2-b]呋喃-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯A218的合成
A218
如方案32所示合成化合物A218。
方案32
Figure BDA00002019341002821
4-(2-溴-噻吩并[3,2-b]呋喃-5-基)-(S)-2-(1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基)-咪唑-1-羧酸叔丁酯E81的制备。按照如对于中间体63描述的方法(反应时间=6小时，色谱洗脱液：石油醚/AcOEt)，由2,5-二溴-噻吩并[3,2-b]呋喃(8.9mmol)(Roowin)和中间体61(9.35mmol)合成中间体E81，得到中间体E81，产率16%。MS(ESI,EI+)m/z=539(MH+)。
(S)-2-(1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基)-4-[(S)-2-(4-{2-[1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-噻吩并[3,2-b]呋喃-5-基]-咪唑-1-羧酸叔丁酯E82的制备。按照如对于化合物A1描述的方法(100°C-20分钟，无需硅胶色谱)，由中间体E81(0.948mmol)合成中间体E82，得到中间体E82。MS(ESI,EI+)m/z=828.2(MH+)。
(S，S，S)-{2-甲基-1-[2-(5-{4-[5-(2-吡咯烷-2-基-1H-咪唑-4-基)-噻吩并[3,2-b]呋喃-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-丙基}-氨基甲酸甲酯盐酸盐E83的制备。按照如对于中间体11描述的方法(反应时间=30分钟)，由中间体E82合成中间体E83，得到中间体E83。MS(ESI,EI+)m/z=628(MH+)。
(S，S，S，S)-[1-(2-{5-[4-[5-{2-[1-(2-甲氧基羰基氨基-2-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基}-噻吩并[3,2-b]呋喃-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯烷-1-羰基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯A218的制备。按照如对于化合物A214描述的方法，由中间体E83合成化合物A218，得到呈浅黄色冻干固体的化合物A218，产率1%(3步)。MS(ESI,EI+)m/z=785.4(MH+)。
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Claims (76)

1.式IIIB的化合物：
Figure FDA00002019340900011
或其单一对映异构体、外消旋混合物、非对映异构体的混合物、或同位素变体；或其药用盐、溶剂化物或前药；
其中
U2、V1、V2和W1各自独立地为O、S、CR3a或NR3a；
U1和W2各自独立地为C或N；
X1和X2各自独立地为C或N；
R1和R2各自独立地为(a)氢；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)-C(O)R1a、
–C(O)CH(NR1bR1c)R1a、–C(O)CH(N(R1c)C(O)R1b)R1a、
–C(O)CH(N(R1c)C(O)OR1b)R1a、–C(O)CH(N(R1c)C(O)NR1bR1d)R1a、
–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–P(O)(OR1a)R1d、
–CH2P(O)(OR1a)R1d、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；每个R3a独立地为氢或R3；
R3、R5和R6各自独立地为(a)氰基、卤素或硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(=NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、–SR1a、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；或者
连接于同一个环的两个R5或两个R6连接在一起形成键、–O–、-NR7-、-S-、C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚杂烯基；
L1和L2各自独立地选自：
键，
Figure FDA00002019340900021
Figure FDA00002019340900022
其中每个部分可选地被一个、两个、三个或四个R3取代；每个部分上的星号(*)代表该部分连接至
Figure FDA00002019340900023
的U1或W2的连接点；每个部分上的Z形线
Figure FDA00002019340900024
代表该部分连接至
Figure FDA00002019340900025
的连接点；且其中T3为键、C、N、O、S、CR3a或NR3a；U3、V3、W3和X3各自独立地为C、N、O、S、CR3a或NR3a；且Y3为C或N；
Z1和Z2各自独立地为键、–O–、–S–、–S(O)–、–S(O2)–或-N(R7)–；
每个R7独立地为：(a)氢；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R1a、–C(O)OR1a、–C(O)NR1bR1c、–C(NR1a)NR1bR1c、–OR1a、–OC(O)R1a、–OC(O)OR1a、–OC(O)NR1bR1c、–OC(=NR1a)NR1bR1c、–OS(O)R1a、–OS(O)2R1a、–OS(O)NR1bR1c、–OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-P(O)(OR1a)R1d、–CH2P(O)(OR1a)R1d、–S(O)R1a、–S(O)2R1a、–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者R1a和R1c与它们连接的C和N原子一起形成杂环基；或者R1b和R1c与它们连接的N原子一起形成杂环基；
n和p各自独立地为0、1、2、3、4、5、6或7的整数；
q和r各自独立地为1、2、3或4的整数；
s和t各自独立地为0、1或2的整数；和
u为1或2的整数；
其中烷基、亚烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、亚杂烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基各自可选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个Q独立地选自(a)氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、和杂环基，其各自进一步可选地被一个或多个取代基Qa取代，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和(c)–C(O)Ra、–C(O)ORa、–C(O)NRbRc、–C(NRa)NRbRc、–ORa、–OC(O)Ra、–OC(O)ORa、–OC(O)NRbRc、–OC(＝NRa)NRbRc、–OS(O)Ra、–OS(O)2Ra、–OS(O)NRbRc、–OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、–SRa、–S(O)Ra、–S(O)2Ra、–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Qa取代，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或者(iii)Rb和Rc与它们连接的N原子一起形成杂环基，其可选地被一个或多个取代基Qa取代，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；
其中每个Qa独立地选自(a)氰基、卤素和硝基；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)Re、–C(O)ORe、–C(O)NRfRg、–C(NRe)NRfRg、–ORe、–OC(O)Re、–OC(O)ORe、–OC(O)NRfRg、–OC(＝NRe)NRfRg、–OS(O)Re、–OS(O)2Re、–OS(O)NRfRg、–OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(＝NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、–SRe、–S(O)Re、–S(O)2Re、–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中Re、Rf、Rg和Rh各自独立地为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或者(iii)Rf和Rg与它们连接的N原子一起形成杂环基。
2.权利要求1的化合物，具有式IIIBa的结构：
Figure FDA00002019340900031
3.权利要求1的化合物，具有式IIIBb的结构：
其中每个R1e独立地为(a)氢；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；或者(c)–C(O)R1b、–C(O)OR1b或–C(O)NR1bR1d。
4.权利要求1的化合物，具有式IIIBc的结构：
Figure FDA00002019340900042
其中每个R1e独立地为(a)氢；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；或(c)–C(O)R1b、–C(O)OR1b或–C(O)NR1bR1d。
5.权利要求1的化合物，具有式IIIBd的结构：
Figure FDA00002019340900043
其中每个R1e独立地为(a)氢；(b)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基，其各自可选地被一个或多个取代基Q取代；或(c)–C(O)R1b、–C(O)OR1b或–C(O)NR1bR1d。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中U2为S。
7.权利要求1至6中任一项的化合物，其中W1为S。
8.权利要求1至6中任一项的化合物，其中W1为O。
9.权利要求1至6中任一项的化合物，其中W1为N。
10.权利要求1至9中任一项的化合物，其中U1、W2、X1和X2为C，且V1和V2各自独立地为CR3a。
11.权利要求1至5中任一项的化合物，其中每个二价部分
Figure FDA00002019340900051
独立地选自：
Figure FDA00002019340900061
其中每个二价部分可选地被一个、两个、三个或四个R3基团取代。
12.权利要求1的化合物，具有式IC的结构：
Figure FDA00002019340900062
(IC)
13.权利要求2的化合物，具有式ICa的结构：
14.权利要求3的化合物，具有式ICb的结构：
Figure FDA00002019340900072
15.权利要求4的化合物，具有式ICc的结构：
Figure FDA00002019340900073
16.权利要求5的化合物，具有式ICd的结构：
Figure FDA00002019340900074
(ICd)
17.权利要求1至16中任一项的化合物，其中u为1。
18.权利要求1至16中任一项的化合物，其中u为2。
19.权利要求1至18中任一项的化合物，其中L1和L2各自独立地选自：
键，
Figure FDA00002019340900081
Figure FDA00002019340900082
其中每个部分可选地被一个、两个、三个或四个R3取代；每个部分上的星号(*)代表该部分连接至的U1或W2的连接点；每个部分上的Z形线
Figure FDA00002019340900084
代表该部分连接至的连接点。
20.权利要求19的化合物，其中L1和L2各自独立地选自：
键，
Figure FDA00002019340900092
其中每个部分可选地被一个、两个、三个或四个R3取代。
21.权利要求1的化合物，具有式IIC的结构：
Figure FDA00002019340900093
22.权利要求2的化合物，具有式IICa的结构：
Figure FDA00002019340900101
23.权利要求3的化合物，具有式IICb的结构：
Figure FDA00002019340900102
24.权利要求4的化合物，具有式IICc的结构：
Figure FDA00002019340900103
25.权利要求5的化合物，具有式IICd的结构：
26.权利要求1、2、6至13和17至22中任一项的化合物，其中R1为–C(O)R1a、–C(O)CH(NR1bR1c)R1a、–C(O)CH[N(C(O)R1b)R1c]R1a、–C(O)CH[N(C(O)OR1b)R1c]R1a或–C(O)CH[N(C(O)NR1dR1b)R1c]R1a。
27.权利要求26的化合物，其中R1为–C(O)CH[N(C(O)OR1b)R1c]R1a。
28.权利要求1、2、6至13和17至27中任一项的化合物，其中R2为–C(O)R1a、–C(O)CH(NR1bR1c)R1a、–C(O)CH[N(C(O)R1b)R1c]R1a、–C(O)CH[N(C(O)OR1b)R1c]R1a或–C(O)CH[N(C(O)NR1dR1b)R1c]R1a。
29.权利要求28的化合物，其中R2为–C(O)CH[N(C(O)OR1b)R1c]R1a。
30.权利要求3至11、14至20和23至25中任一项的化合物，其中R1e为氢或–C(O)OR1b。
31.权利要求1至230中任一项的化合物，其中R1a为氢、甲基、异丙基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、2-甲基硫代乙基、苯基、苄基、3-吲哚基甲基、羟基甲基、1-羟基乙基、巯基甲基、4-羟基苄基、氨基羰基甲基、2-(氨基羰基)乙基、羧基甲基、2-羧基乙基、4-氨基丁基、3-胍基丙基或5-咪唑基甲基。
32.权利要求1至31中任一项的化合物，其中R1b为甲基、乙基、丙基或丁基。
33.权利要求1至32中任一项的化合物，其中R1c为氢。
34.权利要求1至32中任一项的化合物，其中R1a和R1c与它们连接的C和N原子一起形成吡咯烷基。
35.权利要求1至34中任一项的化合物，其中R3a为氢、氧基、氯、氟、硝基、氨基、羟基、甲基、三氟甲基、环己基、苯基、甲氧基或甲氧基羰基。
36.权利要求1至34中任一项的化合物，其中R3为氧基、氯、氟、硝基、氨基、羟基、甲基、三氟甲基、环己基、苯基、甲氧基或甲氧基羰基。
37.权利要求1至36中任一项的化合物，其中n为0。
38.权利要求1至36中任一项的化合物，其中n为2以上的整数。
39.权利要求38的化合物，其中两个R5基团连接在一起形成可选地被一个或多个取代基Q取代的C1-6亚烷基。
40.权利要求38的化合物，其中两个R5基团连接在一起形成亚甲基或亚乙基。
41.权利要求1至40中任一项的化合物，其中Z1为键、–O–或-N(R7)–。
42.权利要求1至41中任一项的化合物，其中q为1或2。
43.权利要求1至42中任一项的化合物，其中所述部分
Figure FDA00002019340900121
具有以下结构：
Figure FDA00002019340900122
44.权利要求1至43中任一项的化合物，其中p为0。
45.权利要求1至43中任一项的化合物，其中p为2以上的整数。
46.权利要求45的化合物，其中两个R6基团连接在一起形成可选地被一个或多个取代基Q取代的C1-6亚烷基。
47.权利要求46的化合物，其中两个R6基团连接在一起形成亚甲基或亚乙基。
48.权利要求1至47中任一项的化合物，其中Z2为键、–O–或-N(R7)–。
49.权利要求1至48中任一项的化合物，其中r为1或2。
50.权利要求1至49中任一项的化合物，其中所述部分
Figure FDA00002019340900123
具有以下结构：
51.权利要求1至50中任一项的化合物，其中s为0。
52.权利要求1至50中任一项的化合物，其中s为1。
53.权利要求1至50中任一项的化合物，其中s为2。
54.权利要求1至53中任一项的化合物，其中t为0。
55.权利要求1至53中任一项的化合物，其中t为1。
56.一种化合物，及其同位素变体；以及它们的药用盐、溶剂化物和前药，所述化合物选自：
Figure FDA00002019340900132
Figure FDA00002019340900141
Figure FDA00002019340900151
Figure FDA00002019340900161
Figure FDA00002019340900171
Figure FDA00002019340900181
Figure FDA00002019340900191
Figure FDA00002019340900201
Figure FDA00002019340900211
Figure FDA00002019340900241
Figure FDA00002019340900251
Figure FDA00002019340900261
Figure FDA00002019340900271
Figure FDA00002019340900281
Figure FDA00002019340900291
Figure FDA00002019340900311
Figure FDA00002019340900321
Figure FDA00002019340900341
Figure FDA00002019340900351
Figure FDA00002019340900361
Figure FDA00002019340900371
Figure FDA00002019340900381
Figure FDA00002019340900391
Figure FDA00002019340900401
Figure FDA00002019340900421
57.一种药物组合物，包含权利要求1至56中任一项的化合物，以及一种或多种药用载体。
58.权利要求57的药物组合物，进一步包含第二抗病毒剂。
59.权利要求58的药物组合物，其中所述第二抗病毒剂选自干扰素、利巴韦林、白细胞介素、NS3蛋白酶抑制剂、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、菲醌、噻唑烷、苯酰替苯胺、解旋酶抑制剂、聚合酶抑制剂、核苷酸类似物、胶霉毒素、浅蓝菌素、反义硫代磷酸脱氧寡核苷酸、IRES依赖性翻译的抑制剂和核酶。
60.权利要求59的药物组合物，其中所述第二抗病毒剂为干扰素。
61.权利要求60的药物组合物，其中所述干扰素选自聚乙二醇化的干扰素α2a、干扰素alfacon-1、天然干扰素、albuferon、干扰素β-1a、ω干扰素、干扰素α、干扰素γ、干扰素τ、干扰素δ和干扰素γ-1b。
62.权利要求57至61中任一项的药物组合物，其中所述组合物配制成单剂量给药。
63.权利要求57至62中任一项的药物组合物，其中所述组合物配制成口服、肠胃外、或静脉内剂型。
64.权利要求63的药物组合物，其中所述口服剂型是片剂或胶囊剂。
65.权利要求57至64中任一项的药物组合物，其中所述化合物以每天约0.5毫克至约1,000毫克的剂量给药。
66.一种用于治疗或预防受试者中HCV感染的方法，包括向受试者给予权利要求1至56中任一项的化合物或权利要求57至65中任一项的药物组合物。
67.一种治疗、预防或改善受试者中与HCV感染相关的肝疾病或障碍的一种或多种症状的方法，包括向受试者给予权利要求1至56中任一项的化合物或权利要求57至65中任一项的药物组合物。
68.权利要求66或67的方法，其中所述方法包括向受试者组合给予或交替给予第二抗病毒剂。
69.权利要求68的方法，其中所述第二抗病毒剂选自干扰素、利巴韦林、金刚烷胺、白细胞介素、NS3蛋白酶抑制剂、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、菲醌、噻唑烷、苯酰替苯胺、解旋酶抑制剂、聚合酶抑制剂、核苷酸类似物、胶霉毒素、浅蓝菌素、反义硫代磷酸脱氧寡核苷酸、IRES依赖性翻译的抑制剂和核酶。
70.权利要求69的方法，其中所述第二抗病毒剂为干扰素。
71.权利要求70的方法，其中所述干扰素选自聚乙二醇化的干扰素α2a、干扰素alfacon-1、天然干扰素、albuferon、干扰素β-1a、ω干扰素、干扰素α、干扰素γ、干扰素τ、干扰素δ和干扰素γ-1b。
72.权利要求67至71中任一项的方法，其中所述受试者为人类。
73.一种用于抑制宿主中病毒复制的方法，包括使所述宿主与权利要求1至56中任一项的化合物或权利要求57至65中任一项的药物组合物接触。
74.权利要求73的方法，其中所述宿主为人类。
75.权利要求73的方法，其中所述宿主为细胞。
76.一种用于抑制病毒复制的方法，包括使所述病毒与权利要求1至56中任一项的化合物或权利要求57至65中任一项的药物组合物接触。
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