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CN1028172C - 制备单-n-烷基化的对称多氮杂大环的方法 - Google Patents

制备单-n-烷基化的对称多氮杂大环的方法 Download PDF

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CN1028172C CN89109817A CN89109817A CN1028172C CN 1028172 C CN1028172 C CN 1028172C CN 89109817 A CN89109817 A CN 89109817A CN 89109817 A CN89109817 A CN 89109817A CN 1028172 C CN1028172 C CN 1028172C
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Abstract

本发明涉及一种新的制备选择性的单-N-烷基化对称多氮杂大环的方法，它要求亲电子试剂与1到3当量的适宜大环在非促进质子传递的溶剂中进行反应。

Description

本发明涉及制备单-N-烷基化的多氮杂大环的方法。
T.A.Kaden在Top.Curr.Chem.121，157-75（1984）表明采用亲电子试剂和多氮杂大环来生产单-N-功能的多氮杂大环的简单烷基化的技术，结果所产生的单、双和三烷基化产物的混合物很难进行分离和提纯。为了克服此问题，M.Studer等人在Helv.Chim.Acta.69，2081-86（1986）和E.Kimura等人在J.Chem.Soc.Chem.Commun：1158-59（1986）采用大量过量的大环，如5-10当量于亲电子试剂的量。此外，M.Studer等人在上述文章上表明采碱助剂与大量过量的大环来制备单-N-烷基化产物的方法。这些方法都存在着要从大量过量的起始物料和无机盐来提纯所期望的单-N-烷基化产物是一个严重的问题。还有，采用大量过量的昂贵试剂也是使人却步的。
由F.Wagner等人在无机化学15，408（1976）所进行的其他单-N-烷基化的尝试，包括用强碱对多氮杂大环的过渡金属络合物进行选择性脱质子化然后再用二碘甲烷进行烷基化作用。此化合物的进一步合成操作还必须除去金属和进行提纯这些都是十分麻烦的。
其他的提供单-N-官能多氮杂大环的合成路线，包括冗长的保护、官能化作用、去保护过程，这些都是各有特殊要求并不是一般的方法。例如，参阅P.S.Pallavincini等人在美国化学会志109，5139-44（1987）和EP-0232751 （1984）的发表内容。
鉴于现有技术对烷基化技术的上述这些限制。最好是采用一种直接烷基化方法，此法并不依靠采用过量的大环和碱助剂，而又能选择性地制备所期望的单-N-烷基化产物。
令人意想不到的是，本发明提供一种选择性地制备单-N-烷基化产物而无需采用大量过量的大环和碱助剂的方法。本发明是直接制备单-N-烷基化多氮杂大环的新方法，它包括将亲电子试剂与1到5当量的多氮杂环在无促进质子转移的溶剂中进行反应。此方法对于所期望的单-N-烷基化产物比双、三、四或更高的N-烷基化产物有较大的选择性。
本发明涉及适宜的亲电子试剂（E）和没有碱的多氮杂大环（M）在一种相对非极性，最好是相对的非质子传透溶剂中进行反应。E对M的比率约1当量的E对5当量的M，较好是1当量的E对约3当量的M，更好是1当量的E对2当量的M，最好是1当量的E对1当量的M。
本发明的方法是一种十分普通的方法，能与不同的多氮杂大环和亲电子试剂选择性地制备单-N-烷基化产物。稍为过量的多氮杂大环是可取的以保证亲电子试剂转化完全，但是，当采用有大量过量的多氮杂大环时，唯一不同的是在离析的产率只有很小的差别。
在本发明中采用的多氮杂大环必须至少含有二个氮原子，但是，此多氮杂大环也可含有其他杂原子如氧原子（多氧杂氮杂大环）或硫原子（多硫杂氮杂大环），在多氮杂大环中也包括任何对称的环，如多氮杂大环、氮杂氧杂大环，或双环多氮杂大环（即桥连部份或稠环，但单-N-烷基化反应只发生在饱和环的氮原子上），它带有能进行单-N- 烷基化的仲胺。此种仲胺最好都是化学等价的。大环最好是具有一个对称面和杂原子的总数（O.S.N）应是整数。最后大环也含有亚甲基部份、（-CH2-）n，其中n是2-4，是作为杂原子间的间隔物。术语“多氮杂大环”是指那些具有杂环的，如1，4-二氮杂环己烷、1，3，7-三氮杂环壬烷、1，4，7，10-四氮杂环十二烷、1，4，8，11-四氮杂环十四烷、1，4，7，10，13-五氮杂环十五烷、1，4，7，10，13，16-六氮杂环十八烷、1，7，13-三氮杂-4，10，16-三氧杂环十八烷、1，7-二氮杂-4，11-二硫杂环十二烷和类似物。
在本方法中所采用的亲电子试剂（RX）是一种能从多氮杂大环中的一个氮原子中接受电子对的物质。由亲电子试剂和多氮杂大环之间的反应产生共价键，和导致选择性单-N-烷基化。式中RX的R是一个产生所期望的单-N-烷基产物的部份，特别是任何烷基、烷芳基或烷基杂芳基功能团。R的一些例子是C1-C4烷基、氰基、吡啶基、CO2R1或CON（R1）2，式中R1是H、C1-C4烷基、C1-C4烷芳基，其中芳基部份可以是具有碳、硫、氮或氧原子的5或6元环。X是任何离析基团。此离析基团在本领域中是已知的，例如氯基、溴基、碘基、醋酸酯、三氟醋酸酯、三氟酯（Triflate）、甲磺酰基酯、重氮基、对溴苯磺酸酯和其它类似的已知基团。一些适宜的亲电子试剂是，例如d，l-2-溴-4-N-邻苯二酰胺丁酸异丙酯、d，l-2-溴-4-（4-硝基苯基）丁酸异丙酯、d，l-2-溴-4-（4-硝基苯基）丁酸甲酯、4-硝基肉桂酰溴、4-硝基苯基乙基溴、4-硝基苄基溴、苄基溴和其他类似已知基团。
试剂的浓度对于本发明方法是没有严格限制，但从经济观点和合理的反应时间来说，本方法最好在非稀释条件下进行，例如每种试剂为1×10-3M到2M。在这种浓度时，进行的单-N-烷基化能以意想不到的高选择性提供好至极好产率的所期望的产物。与双、三和/或四-N-烷基化产物相比，单-N-烷基化的多氮杂大环的选择最少为40%、较好为50到98%。
本方法所用的是一种不促进质子传递的溶剂。合适的溶剂是一种相对为非极性，相对非质子传
Figure 891098178_IMG1
的溶剂，例如氯仿（CHCl3）、四氯化碳（CCl4）、二氯甲烷（CH2Cl2）、四氢呋喃、1，4-二恶烷和乙腈，或者一种相对为非极性，相对为非质子传递的烃类溶剂，例如，苯、环己烷、正-己烷和甲苯，或者是一种相对为非极性、非质子传递的醇类，例如，正-丁醇、叔-丁醇、异丙醇、正-己醇等类似物。较好的溶剂是相对非极性。相对非质子传递溶剂，特别好的是氯仿。术语“相对非质子传递”是指在此工艺条件下此溶剂不会给出质子到此反应中去。术语“相对非极性”是指此溶剂具有相对较低的偶极矩，从阅上面所示的适宜溶剂的例子即可看出。
使用的温度范围从-78到100℃，较好为从-25到40℃，更好为从0到25℃。至于反应时间，在温度为0到25℃时是10到24小时。反应时间是与温度成反比的，但是温度较低有利于所期望单-N-烷基化产物的选择性。
在置换反应的条件下，不加入碱有助于防止手性亲电子试剂的差向异构表异构化。因此，本方法可制备光活性的单-N-烷基化加成物。所制备的产物具有与起始的亲电子试剂相反的光活性。例如，制备的单-N-烷基化多氮杂大环产物具有与光活性的α-卤 酸酯相反的光学构型。
本发明并不要求有碱助剂存在。不过也可以用痕量的碱。本工艺是在基本上没有无机碱助剂，例如，氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等类似物存在下进行的，或是在基本上没有机碱助剂，例如三乙胺、三甲胺、吡啶、4-N，N-二乙胺吡啶、重氮双环十二烷、重氮双环壬烷及其类似物存在下进行的。
此外，不加入强碱和在低温下，可将其他潜在官能团加入多氮杂大环的外部，例如，酯和邻苯二酰胺官能团在本工艺的温和条件下都是容许的。一种现有技术的方法〔M.Studer等人在Helv.Chim.Acta.69，2081-86（1986）〕是在极性非质传递溶剂中，例如含水乙醇或甲醇中使用氢氧化锂，可以水解这些基团。
本工艺已用来制备对于辐射药品的双功能络合剂分子来说是有价值的合成前体〔参阅S.Baughman等人在沙特阿拉伯专利3277A的例子，发表于1989年10月10日和W.J.Kru    per等人在EP-296，522，发表于1989年12月28日〕，是采用五步合成这些化合物，其中本方法的单-N-烷基化步骤是极为关键的，它是优于由M.K.Moi等人在美国化学会志110，6266-27（1988）所发表的9个步骤来制备其他药物产物。
本发明的单-N-烷基化工艺取决于可利用的亲电子试剂。对于取代α-囟酸酯来说，可将市场买到的酸进行溴化和在反应锅中采用N-溴琥珀酰亚胺分二步来转化成酯〔参阅D.N.Harpp等人的有机化学杂志，40、3420-27（1975）〕。这种离子溴化工序比标准的Hellvollard-Zelinski工艺好并容许即使含有活性 苄基的唯一的链烷酸进行α-卤化作用。光活性的α-卤酸，可使用最近先进的重氮化化学方法从相应的氨基酸很快的制得〔参阅B.Koppenhoefer等人的“有机合成”，Vol.66，Ed.C.Heathcock，pub.Willey-Interscience，N.Y.，PP，151-57（1988）〕。在本发明采用的其他亲电子试剂可用现有技术已知的工序来制备或从市场购买。
多氮杂大环例如1，4，7，11-四氮杂环十二烷和类似的穴状配体配位体可通过采用在多步骤工序中的模板效应的已知文献的方法来制备，例如，参阅T.S.Adkins等人在“美国化学会志，”96，2268-70（1974）和T.J.Adkins等人的“有机合成”28，86-97（1978）的文章。由于这种通用方法的出现，大量这些对称的大环，现在可在市场买到。
下面例子将对本发明作进一步说明，它们仅仅是为了用来举例说明本发明的应用。
一般实验
下面的例子所使用设备如下：
质谱仪是Finnigan的TSQ质谱仪或VG    ZAB-MS的高分辨质谱仪;
1H和13C NMR光谱用Varian VXR-300的光谱仪得到的;以及
IR是用Nicolet    SSX    FT/IR的仪器记录。
在下面的例子中，所有溶剂是用费歇尔HPLC级的原料。有机化合物的所有的制备色谱都是采用W.C.Still等人的快速色谱仪的技术，〔“有机化学杂志”43，2923-2925（1978）〕并应用如下的溶剂体系：
溶剂体系1-CHCl3∶CH3OH∶Conc.NH4OH
2∶2∶1（V∶V∶V）;
溶剂体系2-CHCl3∶CH3OH∶Conc.NH4OH
12∶4∶1（V∶V∶V）;和
溶剂体系3-CHCl3∶CH3OH∶Conc.NH4OH
16∶4∶1（V∶V∶V）。
Rf值是采用这些溶剂体系和可从市场买到的硅板来记录的。
1，4，7，10-四氮杂环十二烷和1，4，7，10，13-五氮杂环十五烷可从Parrish化学公司购买。
1，4，8，11-四氮杂环十四烷可从Aldrich化学公司购买。
下面是用于实施例中的术语的定义：
Conc.-是指浓的;
dec.-是指分解;和
%-是指百分数。
亲电子试剂的制备：
例A：d，l-2-溴-4-（4-硝基苯基）丁酸甲酯的制备：
在一个有5毫升的四氯化碳和15毫升的亚硫酰氯所组成的溶液中于氮气下加入10.46克（0.05摩尔）4-（4-硝基苯基）丁酸。将此溶液迴流一小时并开始释放出氯化氢和二氧化硫，释放气体后将11.0克（0.06摩尔）N-溴-琥珀酰亚胺（溶于25毫升的四氯化碳中）和3滴（48%）液体溴化氢作为催化剂加入此热溶液中，此时有溴放出。将此深红色溶液再迴流15分钟，冷却并倒入在搅拌下的100毫升甲醇中。TLC（60∶40的醋酸乙酯∶正-己烷） 指示出产物的特征为Rf＝0.69。除去过量的溶剂并将此深红色油通过一个1英寸×6英寸（2.5厘米×15.2厘米）的快速硅胶板进行过滤，采用二氯甲烷作为洗脱剂。蒸发此溶剂得出14.5克无色油，它是具有标题产物∶起始反应物的甲酯为85∶15的混合物，其特征如下：
1H NMR（CDCl3）：
δ8.16（d）、7.38（d）、4.20（dd）、3.79（s）、2.88（m）;
13C NMR（CDCl3）：
δ169.6、147.5、129.123.7、53.0、44.4、35.5、33.0。
例B.d，l-2-溴-4-（4-硝基苯基）丁酸异丙酯的制备
将粗酸氯化物用异丙醇骤冷和用色谱法提纯后制得标题的酯是一种产率为50%的透明油。产物（Rf＝0.73，二氯甲烷）未有任何未溴化的酯，进一步的特性如下：
1H NMR（CDCl3）：
δ8.16（d）、7.38（d）、5.05（七重峰）、4.14（dd）、2.88（m）、2.39（m）、1.29（d）;
13C NMR（CDCl3）：
δ168.7、147.7、129.3、123.8、69.9、45.1、35.6、33.0、21.5、21.2。
例C.反式-对-硝基肉桂酰溴的制备
在35毫升无水乙腈中于氮气下加入7.3克（27.9毫摩尔）三苯膦。向此溶液中，在15分钟以上的时间内，滴入4.31克溴（27.0毫摩尔）并同时冷却此反应混合物以保持其温度在0-10℃之间。将此溶液加热到室温（约22-25℃）并加入5.0克（27.9毫摩尔）对-硝基肉桂酰醇（Pfaultz    &    Bauer化学公司产品）（溶于50毫升乙腈中形成浆料），由于是放热反应，温度约为45℃。将得到的深红色溶液，在搅拌下于60℃下加热一小时然后倒入500毫升的乙醚中。在静置过夜（约16小时）后从溶液中有三苯膦氧化物沉淀。将此溶液过滤并将15克快速硅胶加入此溶液，随后除去溶剂。结果将所得的粉末基料放于3英寸×8英寸（7.6厘米×20.3厘米）的快速柱中并用己烷洗脱此期望的产物，随后再用20%醋酸乙酯（于己烷中）洗脱就可得5.8克（23.9毫摩尔）的所期望的纯反式产物，产率为86%（MP＝75-76℃，Rf＝0.81，60∶40醋酸乙酯∶正-己烷），进一步特性是：
1H NMR（CDCl3）
δ8.17（d），7.51（d），6.70（dd），6.56（dt），4.16（dd）;
13C NMR（CDCl3）
δ147.3，142.1，132.0，129.8，127.2123.9，31.8。
例D.d，l-2-溴-4-（N-邻苯二酰胺）丁酸异丙酯的制备
在一个带有收集器和水冷却器的烧瓶中放入14.8克（100毫摩尔）邻苯二甲酸酐、10.3克（100毫摩尔）y-氨基丁酸 （Aldrich化学公司产品）、1.3毫升三乙胺和150毫升甲苯。迴流此混合物并在1.5小时以上以共沸除去1.75毫升水。将此溶液进行冷却并静置过夜（约16小时）。将形成的白色结晶过滤和用己烷洗涤并干燥。然后将此粗晶体用250毫升5%液体氯化氢和100毫升冷水洗涤，干燥后得到19.0克（81.5毫摩尔）4-（N-邻苯二酰胺）丁酸，产率为82%（MP＝114.5-115.5℃，在30%甲醇的水溶液中再结晶）进一步的特性是：
1H NMR（CDCl3）
δ7.84（dd），7.72（dd），6.05（bs），3.77（t），2.42（t），2.02（P）;
13C NMR（CDCl3）
δ177.9，169.4，134.0，123.3，37.1，31.2，23.6。
上述所制备的4-（N-邻苯二酰胺）丁酸用例A和例B的步骤进行反应，而得的白色固体标题的酯，其产率为68%（MP＝72-74.5℃，Rf＝0.38，氯仿），用快速硅胶色谱仪和采用氯仿作洗脱剂，其进一步特性是：
1H NMR（CDCl3）
δ7.85（dd），7.73（dd），5.04（七重峰），4.23（dd），3.85（dt），2.51（m），2.36（m），1.29（d），1.26（d）。
本发明的方法
例1，1，4，7，10-四氮杂-1-〔（4-硝基苯基）甲基〕环十二烷的制备
没有加入碱，将3.5克（20.3毫摩尔）1，4，7，10-四氮杂环十二烷和1.7克（7.87毫摩尔）对-硝基苄基溴在50毫升氯仿中，在25℃，在氮气中，搅拌24小时，然后将溴化氢盐的氯仿料浆放在1英寸×17英寸（2.5厘米×43.2厘米）的快速硅胶柱上（溶剂体系3）。得到浅黄色固体的产物2.13克（6.93毫摩尔）（MP＝128-29℃，Rf＝0.58溶剂体系3），产率为88%，进一步特性是：
1H NMR（CDCl3）
δ8.18（d），7.49（d），3.69（s），2.82（t），2.70（t），2.59（m）;
13C NMR（CDCl3）
δ147.2，128.4，123.8，58.8，51.7，47.1，46.3，45.1。
例2    1，4，7，10-四氮杂-1-〔2-（4-硝基苯基）乙基〕环十二烷的制备
在搅拌下向3.5克（20.3毫摩尔）1，4，7，10-四氮杂环十二烷在50毫升的用戊烯稳定的氯仿溶液中，在5分钟以上在强搅拌和在氮气中滴入4.0克（17.4毫摩尔）1-溴-2-（4-硝基苯基）乙烷（Aldrich化学公司出产）。在25℃下续续搅拌过夜，于是从溶液中有结晶的胺基溴化氢沉淀出来。将烧瓶内物质置于1英寸×18英寸（2.5厘米×45.7厘米）的预先用5%甲醇（于氯仿中）洗脱的快速硅胶柱上和用200毫升此溶液作为洗脱剂，接着用溶剂体系3进行洗脱。将对一硝基苯乙烯（1.45克，9.7毫摩尔Rf＝0.98，溶剂体系2）完全与2.27 克（7.06毫摩尔）所期望的桔黄色油产品，（产率为40.6%）分离，此产物在静置时即固化（Rf＝0.73，溶剂体系2）。将此样品从氯仿/环己烷中重结晶（MP＝146.5-148.5℃（dec）〕，进一步特性是：
1H NMR（CDCl3）
δ8.14（d），7.40（d），2.91（t），2.77（t），2.72（t），2.50（t），2.60（s）;
13C NMR（CDCl3）
δ148.5，129.6，123.4，55.5，51.4，46.9，45.9，45.1，33.7。
例3    1，4，7，10-四氮杂-1-〔1-甲酯基-3-（4-硝基苯基）丙基〕环十二烷的制备。
向1.72克（10.0毫摩尔）1，4，7，10-四多杂环十二烷在17毫升的用戊烯稳定的氯仿溶液中，在搅拌下，在氮气中，在5分钟以上的时间内加入2.07克（5.82毫摩尔）粗d，l-2-溴-4-（4-硝基苯基）丁酸甲酯（由例A程序制备的）。反应混合物在25℃下搅拌48小时和用TLC（溶剂体系2）指示出转化为所期望的单烷基化产物（Rf＝0.73，茚三酮、碘和紫外线活性）。将黄色氯仿溶液置于1英寸×16英寸（2.5厘米×40.6厘米）的快速硅胶柱上，此柱预先用5%甲醇的氯仿洗脱，接着用250毫升的预洗脱溶剂体系进行洗脱，然后用溶剂体系2洗脱。将含有所期望的产物的部分合并和蒸发后制得2.15克（5.46毫摩尔）所期望的产物（MP＝156-159℃），用氯仿乙醚重结晶），产率为94%。进一步特性是：
1H NMR（CDCl3）
δ8.14（d），7.39（d），3.71（s），3.39（dd），2.5-3.0（m），2.08（m），2.01（m）;
13C NMR（CDCl3）
δ172.7，149.3，146.4，129.2，123.6，62.3，51.2，48.9，47.2，45.8，45.4，32.8，30.9，
例4    1，4，7，10，13-五氮杂-1-〔1-异丙酯-3-（4-硝基苯基）丙基〕-环十五烷的制备
用硅胶色谱进行提纯得到所期望的产物为淡黄色油，产率为77%（Rf＝0.82，溶剂体系2），进一步特性是：
1H NMR（CDCl3）
δ8.14（d），7.49（d），5.09（七重峰），4.86（s），3.38（dd，s），2.5-3.0（m），2.30（m），2.11（m），1.29（d）;
13C NMR（CDCl3）
δ171.9，149.1，146.5，129.5，123.6    68.7，61.9，49.5，46.8，46.7，45.5，45.3，32.9，32.1，22.1，22.0;
IR（CDCl3）Cm-1
3450，2860，1735，1350，915。
例5
对-硝基苄基溴（Aldrich化学公司出产）与1，4，7，10-四氮环十二烷的单-N-烷基化反应产物。
Figure 891098178_IMG2
Figure 891098178_IMG3
例6    采用本发明的工艺制备各种单-N-烷基多氮杂大环
在下面表Ⅱ中，各种亲电子试剂与多氮杂大环进行反应得出的所期望的产物的选择性高于40%（用离析产率的百分数（%）来表示）。本方法是采用当量进行反应，溶剂列于表Ⅱ并按例1-4程序进行。下面表Ⅲ是表明按表Ⅱ的反应而制得的所期望的单-N-烷基多氮杂大环的结构。
Figure 891098178_IMG4
Figure 891098178_IMG5
Figure 891098178_IMG6
Figure 891098178_IMG7
Figure 891098178_IMG8
Figure 891098178_IMG9
Figure 891098178_IMG10
Figure 891098178_IMG11
Figure 891098178_IMG12
本发明的其他例子对于本领域的技术人员可从本发明所述的实例和说明中是显而易见地得知的。这仅仅是对实例的说明，而本发明的真正范围和构思可从下面的权利要求中加以说明。
通过阅读本发明的说明书或其中所公开的本发明的实践，本发明的其他实施例，对于本领域的技术人员，将是十分清楚的。本发明的说明书和实施例仅用来进行说明。下面的权利要求书指出了本发明的真正范围和精神。

Claims (11)

1、一种制备单-N-烷基化的对称多氮杂大环的方法，其特征在于，此法包括将一种亲电子试剂与一种1至3当量的对称多氮杂大环在不促进质子传递的溶剂中进行反应，其中反应温度为0至25℃，该亲电子试剂是RX，其中R是C1-C4烷基、氰基、吡啶基、硝基肉桂基、硝基苯基甲基、硝基苯基乙基、CO2R′或CON(R′)2式中R′是H、C1-C4烷基、C1-C4烷芳基，其中芳基部分可以是具有碳、硫、氮或氧原子的5或6元环，X是氯基、溴基、碘基、三氟醋酸根、三氟甲磺酸根(Triflate)、甲磺酰根、重氮基或对-溴苯磺酸根。
2、根据权利要求1的方法，其中的溶剂是一种非极性、非质子传递的溶剂。
3、根据权利要求2的方法，其中的溶剂是氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二恶烷或乙腈。
4、根据权利要求2或3的方法，其中的溶剂是氯仿。
5、根据权利要求1的方法，其中的溶剂是非极性、非质子传递醇类。
6、根据权利要求5的方法，其中的溶剂是正-丁醇、叔-丁醇、异丙醇或正-己醇。
7、根据权利要求1的方法，其中的多氮杂大环具有在杂原子间含有2-4个碳原子的亚甲基部分。
8、根据权利要求7的方法，其中的多氮杂大环是1，4，7，10-四氮杂环十二烷、1，4，8，11-四氮杂环十四烷和1，4，7，10，13-五氮杂环十五烷。
9、根据权利要求1的方法，其中的亲电子试剂是d，1-2-溴-4-N-邻苯二酰胺丁酸异丙酯、d，1-2-溴-4-（4-硝基苯基）丁酸异丙酯、d，1-2-溴-4-（4-硝基苯基）丁酸甲酯、4-硝基肉桂酰溴、4-硝基苯乙基溴、4-硝基苄基溴或苄基溴。
10、根据权利要求1的方法，其中相对于亲电子试剂是采用1至2当量的多氮杂大环。
11、根据权利要求1的方法，其中相对于亲电子试剂是采用1当量的多氮杂大环。
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OR01 Other related matters
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CX01 Expiry of patent term

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