CN102816198A - 具有氨衍生物支链结构的3-羟基-5-烯甾体化合物制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
具有氨衍生物支链结构的3-羟基-5-烯甾体化合物，这些化合物为22-降-3β-羟基胆甾-5-烯-22-肟（5a）、为22-降-3β-羟基胆甾-5-烯-22-缩氨脲（5b）、3-羟基-4-烯-孕甾-20-苄氧肟（6），结构式为：
Description
一、技术领域
本发明涉及一类具有氨衍生物支链结构的3-羟基-5-烯甾体化合物及其合成方法，及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
二、背景技术
癌症（医学上把来源于上皮组织的恶性肿瘤称为癌）是对人类健康和生活素质危险最大的疾病之一。寻找高效、高选择性和副作用小的抗癌药物是抗癌药物开发的主要方向。
在抗肿瘤药物的研究中，曾报导过胆甾-4-烯-B环内酰胺化合物（Natalija 
MiraS.Bielakoviá, 
Synthesis of some steroidal oximes,lactams,thiolactams and their antitumor activities,2007,steroids,72:406–414）、雄甾-B环内酰胺类化合物（Anna I.Koutsourea,Mandis A.Fthanasios Papageorgiou,George N Pairas Papagerous,George N.Pairas and Sotiris S.Nikolaropoulos.Bioorganic&Medical Chemistry,2008(16),5207-5212；）、4-烯-6-肟甾体化合物（Krstic′a,N.M.;Bjelakovic′,M.S.;Zizˇakb,Z.;Pavlovic,M.D.;Jurani′c,Z.D.;Pavlovi′c,V.D.Synthesis of some steroidal oximes,lactams,thiolactams and their antitumor activities,2007,steroids,72:406-414）。上述化合物中的某些在体外对某些肿瘤细胞具有抑制生长增值作用。
我们曾提供了一类“3-取代-B-Homo-甾体-B-环内酰胺化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用”（中国专利：201110009124.2.）和“6-取代-4-氮杂-A-homo-3-氧代甾体化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用”（中国专利：201010107528.0），并做了相关报导（Jian-Guo Cui,Lei Fan,Li-Liang Huang,Hong-Li Liu,Ai-Min Zhou.Steroids,2009,74(1),62-72;Jianguo Cui,Lei Fan,Yanmin Huang,Yi Xin,Aimin Zhou,Steroids.2009,74(12),989-995;Yanmin Huang,Sijing Chen,Jianguo Cui,Chunfang Gan,Zhiping Liu,Yingliang Wei,Huachan Song.Steroids 2011,76:690-694;Yanmin HUANG,Jianguo CUI，Zhengguo ZHONG，Chunfang GAN,Wenyan ZHANG，Huacan SONG，Bioorg.Med.Chem.Lett.2011，21：36413643;Yanmin HUANG，Jianguo CUI,Sijing CHEN,Chunfang GAN,Aimin ZHOU,Steroids 76(2011) 1346–1350.）。
（三）发明内容
本发明的目的是提供一类具有氨衍生物支链结构的3-羟基-5-烯甾体化合物。
本发明的另一目的是提供上述化合物的合成方法。
本发明的进一步目的是提供上述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明通过以下技术方案实现上述目的：一种具有氨衍生物支链结构的3-羟基-5-烯甾体化合物，这些化合物为22-降-3β-羟基胆甾-5-烯-22-肟（5a）、为22-降-3β-羟基胆甾-5-烯-22-缩氨脲（5b）、3-羟基-4-烯-孕甾-20-苄氧肟（6），结构式为：
制备具有氨衍生物支链结构的3-羟基-5-烯甾体化合物的方法，是从豆甾醇出发，先经过3-位羟基和5-位双键保护，然后通过臭氧化反应生成22-降-3β-乙酰氧基豆甾-5-烯-22-醛，22-位醛基进一步与羟胺、氨基硫脲缩合，最后脱去3-位乙酰基得到具有氨衍生物支链结构的3-羟基-5-烯甾体化合物5a及5b化合物。化合物6直接从孕烯醇酮出发一步反应得到。
所述的具有氨衍生物支链结构的3-羟基-5-烯甾体化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述的具有氨衍生物支链结构的3-羟基-5-烯甾体化合物为活性成分的药用组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
从豆甾醇出发，按下列化学反应式合成目标化合物5a及5b：
化合物6直接由孕烯醇酮通过5a X＝NOH
5b X=NNHCSNH2
通过体外抑制癌细胞生长增值活性试验表明，本发明所述的具有氨衍生物支链结构的3-羟基-5-烯甾体化合物对多种肿瘤细胞株如胃癌、宫颈癌、肝癌、鼻咽癌和肺癌等癌症细胞株具有显著的抑制作用。同时，动物体内抗肿瘤活性实验表明，对前列腺癌具有一定的抑制作用。因此本发明所述化合物能够在制备抗肿瘤药物中应用。
本发明还提供一种用于治疗癌症的药物，其含有上述具有氨衍生物支链结构的3-羟基-5-烯甾体化合物以及药学上可接受的辅助剂。该药物可以制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂的形式使用，其给药途径可为口服，或经皮下、静脉或肌肉注射。
四、具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
22-降-3β-羟基胆甾-5-烯-22-肟（5a）的制备。
3β-乙酰氧基豆甾醇（1）
在50mL反应瓶中，加入豆甾醇2.44g，吡啶10mL，微热使豆甾醇完全溶解后，慢慢加入乙酐1.86mL，边加边振摇反应瓶，待乙酐加入完毕。若有沉淀析出时，可微热使沉淀溶解。然后把反应混合物于室温静置30小时，此时得到半固状固体。加入30mL水，用乙酸乙酯萃取四次（20mL×4），合并萃取液，分别用1N稀盐酸洗二次，水洗一次，饱和NaHCO3洗一次，水洗一次，饱和食盐水洗至中性，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸出溶剂，当有较大量固体析出时，停止蒸馏，加热溶解所析出的固体，静置让其析出结晶。抽滤并干燥后得到白色片状晶体（27）2.36g，母液部分进一步回收得到产品0.21g，产率96%。θmp 148～149℃。IR(KBr)ν/cm-1:2958,2868,1732,1650,1458,1368,1262,1037,967;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.697(s,3H,18-CH3),0.785and 0.805(d,6H,J=6.6Hz,26-CH3and 27-CH3),0.830(t,3H,J=6.3Hz,29-CH3),1.022(d,3H,J=6.6Hz,21-CH3),1.021(s,3H,19-CH3),2.032(s,3H,3-OCOCH3),4.550~4.657(m,1H,3-CαH),5.012(dd,1H,J=15.2,8.5Hz,23-CH),5.156(dd,1H,J=15.2,8.7Hz,22-CH),5.374(d,1H,J=4.2Hz,6-CH).。
3β-乙酰氧基-5,6-二溴豆甾醇（2）
3-乙酰氧基豆甾醇（1）1.35g置于充满Ar气的反应瓶中，加入干燥正己烷70mL，溶解后，在冰盐浴中冷至-10℃。另把碘苯0.66g溶于10mL干燥正己烷中，加入Br20.54g，室温混匀后，在冰盐浴中冷至-5℃。把所得到的二溴碘苯溶液慢慢滴加入3-乙酰氧基豆甾醇溶液中，滴加过程中保持反应溶液为淡黄色，反应温度为-5～-10℃，2.5小时滴加完毕，继续搅拌二小时，得到无色液体。过滤溶液，然后常温减压蒸出溶剂，当大部分固体析出时，停止蒸馏，加热重新溶解所析出的固体，然后于冰箱中静置过夜让其析出结晶。滤出晶体，用甲醇洗涤三次，干燥后得到白色固体21.67g。滤液和洗液合并，减压抽出大部分溶剂后回收得到淡黄色固体0.11g.合计产率97%，θmp 128～130℃。IR(KBr)v(cm-1):2958,2868,1728,1462,1372,1258,1049,976,608;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.723(s,3H,18-CH3),0.786and 0.858(d,6H,J=6.6Hz,26-CH3and 27-CH3),1.016(d,3H,J=6.6Hz,21-CH3),1.463(s,3H,19-CH3),2.051(s,3H,3-OCOCH3),4.826(d,1H,J=2.1Hz,6-CH),5.018(dd,1H,J=15.3,8.7Hz,23-CH),5.141(dd,1H,J=15.3,8.7Hz,22-CH),5.444~5.531(m,H,3-CαH).
22-降-3β-乙酰氧基胆甾-5-烯-22-醛（3）
在带有电磁搅拌的管状反应器中，加入1.5mmol化合物20.93g，无水二氯甲烷30mL，溶解均匀后，加入吡啶0.35mL，然后在液氮-乙酸乙酯冷浴中冷至-83℃。在搅拌下慢慢通进富含臭氧的氧气流，反应过程通过TLC控制（展开剂：石油醚：乙醚=10：1）。24分钟后，反应完成，停止通入臭氧。反应液转移到另一反应瓶中，加入锌粉2.47g，乙酸3.8mL，室温下搅拌反应四小时。过滤除去未反应的锌粉，滤液分别水洗二次，用10%NaHCO3洗一次，5%NaOH洗一次，水洗二次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，得到半固体产物。此产物用少量甲醇溶解，加入饱和NaHSO315mL,室温下搅拌反应6小时。然后加进乙醚15mL，搅拌5分钟，抽滤，得到的白色固体水洗3次，乙醚洗一次，真空干燥，得到白色固体0.60g。
上述所得到的亚硫酸钠盐悬浮于2mL水中，加进乙醚40mL，10%Na2CO320mL，在分液漏斗中摇匀溶解，至成为明显的两层，分出醚层。水层用乙醚萃取3次，合并乙醚液，饱和食盐水洗三次至中性，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸出溶剂，真空干燥，得到白色固体产物30.46g，总产率82%，θmp 107～108℃。IR(KBr)v/(cm-1):2941,2864,2712,1723,1462,1380,1266,1041cm-1.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.746(s,3H,18-CH3),1.043(s,3H,19-CH3),1.147(d,3H,J=6.9Hz,21-CH3),2.051(s,3H,3-OCOCH3),4.566~4.674(m,1H,3-CαH),5.383~5.400(brd,1H,6-CH),9.587(d,1H,J=3.3Hz,22-CH).
22-降-3β-乙酰氧基胆甾-5-烯-22-肟（4a）
在连有空气冷凝管的反应瓶中加入0.15mmol化合物354mg，加入10mL 95%乙醇, 55~60°C搅拌溶解后加入0.175mmol CH3COONa.3H2O 24mg，溶解后一次性加入0.18mmolNH2OH·HCl 13mg，TLC跟踪反应（V石油醚:V乙酸乙酯=4:1），反应1h后，基本上没有原料点停止反应。减压蒸除大部分乙醇，出现大量白色固体，停止蒸馏，加少许水，立即出现白色固体。用乙酸乙酯萃取（3×10mL），合并有机层，然后用饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出乙酸乙酯，得淡黄色固体，粗产物经柱层析（洗脱剂：V石油醚:V乙酸乙酯=4:1）分离，得化合物4a 42mg，产率75%。θmp 175~177℃。IR(KBr)v(cm-1):3358,2933,2847,1732,1442,1380,1270,1037,939;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.737(s,3H,18-CH3),1.038(s,3H,19-CH3),1.141(d,3H,J=6.8Hz,21-CH3),2.051(s,3H,3-CH3CO),4.565~4.674(m,1H,3-CαH),5.38(brd,1H,6-CH),7.281(d,1H,J=7.8Hz,22-CH);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:170.5(3-COCH3),156.9(22-C),139.6(5-C),122.4(6-C),73.9(3-C),56.4(14-C),53.9(17-C),50.4(9-C),42.6(13-C),39.4(12-C),38.1(4-C),37.1(1-C),37.0(10-C),36.6(8-C),31.8(20-C),27.7(2-C),27.6(16-C),24.3(15-C),21.4(3-CH3CO),21.0(11-C),19.3(19-C),12.1(18-C).
22-降-3β-羟基胆甾-5-烯-22-肟（5a）
40mg化合物4a溶于10mL 0.9M的KOH/CH3OH中，在室温下搅拌反应，TLC跟踪反应（V石油醚:V乙酸乙酯=2:1），1小时后几乎不见原料点，停止反应。减压蒸去溶剂得到白色固体，加入10mL冰水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层后用水洗一次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。过滤，减压除去溶剂得到透明的油状物。60-100目硅胶拌样，200-300目硅胶填柱，柱层析分离（洗脱剂：V石油醚:V乙酸乙酯=2:1)得到白色固体产物5a 32mg，产率90%，θmp 154~155℃。IR(KBr)ν/cm-1：3416,2933,2892,1640,1454,1368,1053;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.722(s,3H,18-CH3),1.014(s,3H,19-CH3),1.117(d,3H,J=6.3Hz,21-CH3),3.531~3.542(m,1H,3-CαH),5.38(brd,1H,6-CH),7.281(d,1H,J=7.8Hz,22-CH);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:156.6(22-C),140.7(5-C),121.5(6-C),71.7(3-C),56.5(14-C),53.9(17-C),50.1(9-C),42.6(13-C),42.2(4-C),39.5(12-C),37.3(1-C),37.2(20-C),36.5(10-C),31.9(8-C),31.8(7-C),31.5(2-C),27.7(16-C),24.3(15-C),21.0(11-C),19.4(21-C),17.9(19-C),12.1(18-C).
实施例2
22-降-3β-羟基胆甾-5-烯-22-缩氨基硫脲（5b）的制备。
22-降-3β-乙酰氧基胆甾-5-烯-22-缩氨基硫脲（4b）
在连有球形冷凝管的反应瓶中将67mg 0.18mmol化合物3溶于20mL无水乙醇，滴入冰醋酸调节溶液pH值为3~5。搅拌反应，保持反应温度在70℃。完全溶解后，一次性加入0.36mmol氨基硫脲32mg，溶液呈淡黄色。TLC跟踪反应（V甲醇:V二氯甲烷=1:20），反应1h， 无原料点后停止搅拌。减压蒸出大部分溶剂，出现大量的略黄白色固体，停止蒸馏，加入2mL水，分别用乙酸乙酯萃取3次(10mL×3)，合并有机层，饱和碳酸氢钠洗1次，水洗1次，饱和食盐水洗1次，然后用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到淡黄色固体。粗产品经柱层析分离（洗脱剂：V甲醇:V二氯甲烷=1:20）得到62mg淡黄色固体产物4b，产率89%，θmp 204~210℃。IR(KBr)ν/cm-1:3468,3230,2941,2864,1732,1687,1585,1442,1372,1245,1139,1033;1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:0.736(s,3H,18-CH3),1.039(s,3H,19-CH3),1.132(d,3H,21-CH3,J=6.9Hz),2.049(s,3H,3-OCOCH3),4.563~4.670(m,1H,3-CαH),5.389(d,1H,6-CH,J=4.2Hz),6.933(d,1H,22-CH,J=6.9Hz),8.549(s,1H,NH);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:170.6(3-COCH3),149.9(22-C),139.6(5-C),122.5(6-C),73.9(3-C),56.4(14-C),53.9(17-C),49.9(9-C),42.6(13-C),39.5(12-C),38.1(4-C),37.0(10-C),36.6(1-C),31.8(20-C),27.7(2-C),27.6(16-C),24.4(15-C),21.4(3-CH3CO-),21.0(11-C),19.3(19-C),17.7(21-C),12.1(18-C).
22-降-3β-羟基胆甾-5-烯-22-缩氨基硫脲（5b）
合成方法与化合物5a的合成方法相同。化合物5b的产率89%，θmp216~217℃。IR(KBr)ν/cm-1：3432,3260,2933,2856,1593,1527,1452,1376,1282,1053;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.735(s,3H,18-CH3),1.024(s,3H,19-CH3),1.147(d,3H,J=6.5Hz,21-CH3),3.546(brd,1H,3-CαH),5.361(brd,1H,6-CH),6.288~6.400(brd,1H,-NH2),7.09(d,1H,J=7.2Hz,22-CH),9.266(s,1H,-NH);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:178.4(C=S),152.7(22-C),140.7(5-C),121.5(6-C),71.7(3-C),56.4(14-C),53.7(17-C),50.0(9-C),42.8(13-C),42.3(4-C),39.5(12-C),37.2(20-C),36.5(10-C),31.9(1-C)31.8(8-C),31.6(7-C),29.7(2-C),27.6(16-C),24.4(15-C),21.0(11-C),19.4(21-C),17.5(19-C),12.2(18-C).
实施例3
3-羟基-4-烯-孕甾-20-苄氧肟的合成（6）
合成方法与5a相同，使用孕甾醇酮代替4a，苄氧胺代替盐酸羟胺作为反应原料，得到白色固体产物，产率80%，m.p.148~150℃；IR(KBr)ν/cm-1:3468,3056,2925,2854,1454,1364,1352,1307;1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:0.605(3H,s,18-CH3),1.025(3H,d,J=6.6,21-CH3),1.873(3H,s,21-CH3),3.543(1H,brs,C3-H),5.108(2H,s,-OCH2),5.370(1H,brs,C6-H),7.283~7.366(5H,m,-Ph);13C NMR(CDCl3,75MHz)δ:158.0(20-C),140.8(5-C),138.6(Ph-C),128.2(Ph-C),127.9(Ph-C),127.5(Ph-C),121.6(6-C),75.3(O-CH2),71.2(3-C),56.7(14-C),56.2(17-C),50.2(9-C),43.7(13-C),42.3(4-C),38.7(12-C),37.3(1-C),36.5(10-C),32.0(8-C),31.8(7-C),31.6(2-C),24.3(16-C),23.1(15-C),21.1(11-C),19.4(18-C),16.1(19-C),13.2(21-C); ESI-MS:422(M+1)+.
实施例4
本实施例是采用本发明所述的具有氨衍生物支链结构的3-羟基-5-烯甾体化合物对某些肿瘤细胞进行细胞毒性试验的测试结果。
采用本发明所述具有氨衍生物支链结构的3-羟基-5-烯甾体化合物对人体胃癌细胞株MGC 7901、宫颈癌细胞株HeLa、肝癌细胞株SMMC 7404、鼻咽癌细胞株GNE2和肺癌细胞株SPC-A进行细胞毒性试验。采用MTT方法，进行体外细胞毒性测定。在96孔板中培养的对数生长期细胞中加入不同浓度的具有氨衍生物支链结构的3-羟基-5-烯甾体化合物，同时进行3个平行试验，与对照组进行比较，培养72小时后，加入MTT，测定其吸光度，分别计算抑制肿瘤细胞生长到50%时化合物的浓度，以IC50值表示，结果如表1所示：
表1某些胆甾内酰胺类抗肿瘤活性测试结果（MTT方法，IC50，μmol/mL）
动物体内抗肿瘤活性实验表明，化合物5b对前列腺癌具有明显的抑制作用。
Claims (4)
1.一种具有氨衍生物支链结构的3-羟基-5-烯甾体化合物，其特征在于，这些化合物为22-降-3β-羟基胆甾-5-烯-22-肟（5a）、为22-降-3β-羟基胆甾-5-烯-22-缩氨脲（5b）、3-羟基-4-烯-孕甾-20-苄氧肟（6），结构式为：
2.制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于，该方法是从豆甾醇出发，先经过3-位羟基和5-位双键保护，然后通过臭氧化反应生成22-降-3β-乙酰氧基豆甾-5-烯-22-醛，进一步对22-位醛基进行官能团转换，最后脱去3-位乙酰基得到权利要求1所述的化合物。
3.如权利要求1所述的具有氨衍生物支链结构的3-羟基-5-烯甾体化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
4.如权利要求1所述的具有氨衍生物支链结构的3-羟基-5-烯甾体化合物为活性成分的药用组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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| PB01 | Publication | ||
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| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
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Application publication date: 20121212 |