CN105859821A - 22-降-豆甾缩氨硫脲化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种22‑降‑豆甾缩氨硫脲化合物及其制备方法和应用，其中22‑降‑豆甾缩氨硫脲化合物的结构式为：
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域。更具体地说，本发明涉及一种22-降-豆甾缩氨硫脲化合物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症是危害人类健康的一种主要疾病，攻克恶性肿瘤是现代医学的一个难题，也是当今制医药工业最大的挑战。目前，各种不同类型的抗肿瘤药物不断出现并在临床上获得应用，但是在临床上使用的抗肿瘤药物由于其对人体组织造成的毒性较大，大大限制了它们的使用范围。因此，寻找高效、高选择性和副作用小的抗癌药物是抗癌药物开发的主要方向。
在抗肿瘤药物中，目前临床上用于治疗前列腺增生的药物Finasteride，用于治疗晚期前列腺癌的药物雌莫司汀磷酸钠(Estramustine phosphate sodium)、醋酸阿比特龙和用于治疗绝经妇女乳腺癌的药物Exemestane，以及最近由EntreMed公司开发的作为单一疗法用于稳定的或复发的多发性骨髓瘤和前列腺癌治疗的抗癌药物2-甲氧雌二醇(商品名：Panzem)，它们都属于甾体抗肿瘤药物。近年来在抗肿瘤药物的研究中，出现了不少甾体芳香杂环化合物作为抗肿瘤药物的报道，其中噻唑杂环是一类重要的药效基团。例如甾核A-环与噻唑环相连接的具有3-取代噻唑结构的甾体芳杂环化合物(Elfar M,Elmegeed GA,Eskander EA,Rady HM,Tantawy MA.Novel modified steroid derivatives of androstane aschemotherapeutic anti-cancer agents.Eur J Med Chem 2009，44:3936–46.)；甾核D-环17-位与噻唑环相连接的具有噻唑结构的甾体芳杂环化合物(Abid H.Banday,Shameem A.Shameem B.D.Gupta H.M.Sampath Kumar D-ring substituted 1,2,3-triazolyl 20-ketopregnenanes as potential anticancer agents:Synthesis and biological evaluation.Steroids 2010，75：801–804)；在甾核支链的20-位上引入噻唑环所得到的甾体噻唑衍生物(Shingate BB,Hazra BG，Salunke DB,Pore VS,Shirazi F,Deshpande MV.Stereoselective synthesis andantimicrobial activity of steroidal C-20tertiary alcohols with thiazole/pyridine side chain.Eur JMed Chem,2011,46(9):3681–3689)。
发明内容
本发明的目的是提供一种22-降-豆甾缩氨硫脲化合物及其制备方法和应用，通过体外抑制癌细胞生长增殖活性试验表明，本发明制备的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物对多种肿瘤细胞株，如人乳头甲状腺癌细胞、人口腔表皮样癌细胞和人宫颈癌等癌症细胞株具有显著的抑制作用。同时，对人肾上皮细胞(HEK293T)没有细胞毒性。
为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种22-降-豆甾缩氨硫脲化合物，其结构式为式(III)：
一种22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、将1-2g豆甾醇加入10-20mL吡啶中，完全溶解后，加入5-10mL醋酸酐，室温搅拌反应24h，待反应完成后停止反应，加入15-25mL浓度为1mol/L的稀盐酸后，将产物移入分液漏斗中，用10-20mL乙酸乙酯连续萃取3次，合并有机层，接着向有机层中加入10-20mL水后，分离出有机层，再将分离出的有机层依次用10-15mL饱和Na2CO3水溶液、10-20mL水和10-20mL饱和食盐水进行萃取，再将萃取后的有机层用5-10g无水硫酸钠进行干燥，之后过滤、分离出有机溶剂，得到具有式(I)的白色固体化合物；
步骤二、将1.5-2.5g具有式(I)的白色固体化合物置于充满氩气的双颈茄形反应瓶中，加进干燥的正己烷30-50mL，室温下搅拌使其完全溶解后，将温度降至-5～-10℃，继续搅拌，另将600-800μL碘代苯和280-350μL溴素依次移入5-10mL正己烷中，充分混匀后冷却至-5～-10℃，得到二溴碘苯溶液，然后将二溴碘苯溶液滴加进双颈茄形反应瓶中，滴加过程反应体系温度为-5～-10℃，2-3小时加完后，继续搅拌1-2小时，将得到的反应液快速蒸干得到淡黄色油状物一，向淡黄色油状物一中加入20-30mL二氯甲烷使其完全溶解，之后移入带支管的反应烧瓶中，在液氮-乙酸乙酯冷浴中冷至-60～-90℃，在搅拌下通入流量为2.5-3mL/min的臭氧30-40min，待反应完成后，加入2-5mL二甲硫醚，搅拌12-24h后，加入10-20mL冰醋酸和5-8g锌粉，在室温下继续搅拌2-5h，之后过滤，将滤液进行减压蒸馏，得到体积为滤液体积1/6-1/5的残液，之后将残液用30-50mL饱和食盐水萃取1次，分离出的有机层再用30-50mL体积比为3:1的乙酸乙酯和石油醚的混合液萃取1次，分离出的有机层再依次用20-30mL水、10-15mL饱和碳酸氢钠水溶液和10-15mL饱和食盐水分别萃取1次，再将分离出的有机层进行减压蒸馏，得到淡黄色油状物二，之后向淡黄色油状物二中加入20-25mL甲醇和3-5mL质量分数为13％的碳酸钾水溶液，室温下搅拌0.5-2小时，分离出有机溶剂后，加入10-20mL蒸馏水，之后用20-30mL乙酸乙酯萃取1次，分离出的有机层再依次用20-30mL水、10-20mL饱和碳酸氢钠水溶液和、10-20mL饱和食盐水分别萃取1次后，将分离出的有机层用3-5g的无水硫酸钠进行干燥，得到粗产物一，将粗产物一进行柱层析分离，得到具有式(II)的化合物；
步骤三、将60-80mg具有式(II)的化合物和20-30mg 4,4-二甲基氨基硫脲用20-25mL无水乙醇溶解后，滴加1-2mL冰醋酸，在60-80℃下搅拌反应至反应完成后停止反应，分离出有机溶剂，得到粗产物二，将粗产物二进行柱层析分离，即得具有式(III)的化合物。
优选的是，所述的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的制备方法中，所述步骤一、所述步骤二和所述步骤三中检验反应完成的方法为：反应过程中用TLC跟踪反应，待原料点消失后，即为反应完成，所述步骤一中TLC跟踪反应以体积比为1:10-1:5的乙酸乙酯和石油醚为展开剂，所述步骤二和所述步骤三中TLC跟踪反应均以体积比为10:1-5:1的石油醚和乙醚为展开剂。
优选的是，所述的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的制备方法中，所述步骤一、所述步骤二和所述步骤三中分离出有机溶剂的方法均为减压蒸馏。
优选的是，所述的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的制备方法中，所述步骤二中将粗产物一、所述步骤三中将粗产物二进行柱层析分离均以体积比为5:1-3:1的石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂。
优选的是，所述的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的制备方法中，所述步骤三中将粗产物二在300-400目的硅胶柱中进行柱层析分离。
一种22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的用途，所述22-降-豆甾缩氨硫脲化合物在制备治疗癌症药物制剂中的应用。
优选的是，所述的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的用途中，所述药物制剂为注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂。
本发明至少包括以下有益效果：
本发明通过体外抑制癌细胞生长增殖活性试验表明，本发明制备的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物对多种肿瘤细胞株，如人乳头甲状腺癌细胞、人口腔表皮样癌细胞和宫颈癌等癌症细胞株具有显著的抑制作用。同时，对人肾上皮细胞(HEK293T)没有细胞毒性，可用于制备治疗癌症的药物。
本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
需要说明的是，下述实施方案中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1
本发明提供一种22-降-豆甾缩氨硫脲化合物，其结构式为式(III)：
一种22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、将1.206g豆甾醇加入10mL吡啶中，完全溶解后，加入5mL醋酸酐，室温搅拌反应24h，待反应完成后停止反应，加入30mL浓度为1mol/L的稀盐酸后，将产物移入分液漏斗中，用15mL乙酸乙酯连续萃取3次(乙酸乙酯每次用量均为15mL，第一次加入乙酸乙酯后，溶液分层，分层后把有机层分出来，放在锥形瓶里，然后水层用乙酸乙酯继续萃取，水层中萃取完后，再分离出有机层，向水层中加入乙酸乙酯，再分离出有机层)，合并有机层，接着向有机层中加入15mL水后，分离出有机层，再将分离出的有机层依次用10mL饱和Na2CO3水溶液、15mL水和20mL饱和食盐水进行萃取(向有机层中加入饱和Na2CO3水溶液后，分离出有机层，再向分离出的有机层中加入水，分离出有机层，再向分离出的有机层中加入饱和食盐水，分离出有机层)，再将萃取后的有机层用5g无水硫酸钠进行干燥，之后过滤、分离出有机溶剂，得到具有式(I)的白色固体化合物；
步骤二、将2.2g具有式(I)的白色固体化合物置于充满氩气的双颈茄形反应瓶中，加进干燥的正己烷50mL，室温下搅拌使其完全溶解后，将温度降至-5℃，继续搅拌，另将602μL碘代苯和295μL溴素依次移入5mL正己烷中，充分混匀后冷却至-5℃，得到二溴碘苯溶液，然后将二溴碘苯溶液滴加进双颈茄形反应瓶中，滴加过程反应体系温度为-5℃，2.5小时加完后，继续搅拌1小时，将得到的反应液快速蒸干得到淡黄色油状物一，接着向淡黄色油状物一中加入30mL二氯甲烷使其完全溶解，之后移入带支管的反应烧瓶中，在液氮-乙酸乙酯冷浴中冷至-78℃，在搅拌下通入流量为2.5mL/min的臭氧30min，待反应完成后，加入2mL二甲硫醚，搅拌12h后，加入10mL冰醋酸和6.5g锌粉，在室温下继续搅拌4h，之后过滤，将滤液进行减压蒸馏，得到体积为滤液体积1/5的残液，考虑到残液含有大量乙酸，为了避免萃取过程中出现乳化状况，需要加大水相和有机相的极性差距，具体操作是：将残液用50mL饱和食盐水萃取1次，分离出有机层，分离出的有机层再用40mL体积比为3:1的乙酸乙酯和石油醚的混合液萃取1次，再分离出有机层，分离出的有机层依次用30mL水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水分别萃取1次(向有机层中加入水，分离出有机层，再向分离出的有机层中加入饱和碳酸氢钠水溶液，分离出有机层，再向分离出的有机层中加入饱和食盐水，分离出有机层)，再将分离出的有机层进行减压蒸馏，得到淡黄色油状物二，之后向淡黄色油状物二中加入30mL甲醇和3mL质量分数为13％的碳酸钾水溶液，室温下搅拌1小时，分离出有机溶剂后，加入25mL蒸馏水，之后用25mL乙酸乙酯萃取1次，分离出的有机层再依次用30mL水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水分别萃取1次(向有机层中加入水，分离出有机层，再向分离出的有机层中加入饱和碳酸氢钠水溶液，分离出有机层，再向分离出的有机层中加入饱和食盐水，分离出有机层)后，将分离出的有机层用3g的无水硫酸钠进行干燥，得到粗产物一，将粗产物一进行柱层析分离，得到具有式(II)的化合物；IR(KBr)ν/cm-1:3378,2925,2896,2864,2704,2357,2332,1719,1540,1454,1433,1376,1057,1021,951；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:0.671(s,3H,18-CH3),0.996(s,3H,19-CH3),3.486(m,1H,3-CαH),5.301(d,J＝7.2Hz 1H,6-CH),9.502-9.558(H,m-CHO)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:12.8(18-C),13.5(19-C),15.1(21-C),21.0(11-C),24.2(15-C),27.0(16-C),31.5(2-C),31.7(7-C),31.9(8-C),36.5(10-C),37.2(1-C),38.4(20-C),39.4(12-C),42.2(4-C),42.9(13-C),50.1(9-C),56.2(17-C),56.2(14-C),71.6(3-C),121.3(6-C),148.8(5-C),173.3(22-C).。
步骤三、将63mg具有式(II)的化合物和25mg4,4-二甲基氨基硫脲用20mL无水乙醇溶解后，滴加两滴冰醋酸，在60℃下搅拌反应至反应完成后停止反应，分离出有机溶剂，得到粗产物二，将粗产物二进行柱层析分离，即得具有式(III)的化合物。IR(KBr)v/cm-1:3485,2933,2856,1654,1553,1463,1379,1081,876,798,664；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ:0.71(3H,s,18-CH3),0.98(3H,d,J＝6.0,21-CH3),1.03(3H,s,19-CH3),3.40(3H,s,21-4’-NCH3),3.46(3H,s,21-4’-NCH3),3.49-3.61(1H,m,C3-H),5.37(1H,d,J＝6.0,C6-H),9.60(1H,s,N-H)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ:175.6(C＝S),140.8(C＝N),121.6(5-C),109.2(6-C),71.8(3-C),57.0,56.3,55.8,51.8,50.1,42.5,42.3,39.6,37.2,36.5,31.9,31.9,31.7,27.7,24.4，21.0,19.4,11.8；HREIMS m/z:432.3020[M+H]+(calcd.for C25H42N3OS,432.3049).。
本发明制备的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的反应式为：
试剂条件：a.吡啶，(CH3CO)2O；b.Br2，C6H5I；c.O3，Me2S，Zn，HAc；d.13wt.％K2CO3，CH3OH；e.4,4-二甲基氨基硫脲，无水乙醇，冰醋酸。
所述的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的制备方法中，所述步骤一、所述步骤二和所述步骤三中检验反应完成的方法为：反应过程中用TLC跟踪反应，待原料点消失后，即为反应完成，所述步骤一中TLC跟踪反应以体积比为1:10的乙酸乙酯和石油醚为展开剂，所述步骤二和所述步骤三中TLC跟踪反应均以体积比为10:1的石油醚和乙醚为展开剂。
所述的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的制备方法中，所述步骤一、所述步骤二和所述步骤三中分离出有机溶剂的方法均为减压蒸馏。
所述的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的制备方法中，所述步骤二中将粗产物一、所述步骤三中将粗产物二进行柱层析分离均以体积比为4:1的石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂。
所述的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的制备方法中，所述步骤三中将粗产物二在300目的硅胶柱中进行柱层析分离。
一种22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的用途，所述22-降-豆甾缩氨硫脲化合物在制备治疗癌症药物制剂中的应用。
所述的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的用途中，所述药物制剂为注射剂。
实施例2
本发明提供一种22-降-豆甾缩氨硫脲化合物，其结构式为式(III)：
一种22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、将1.206g豆甾醇加入10mL吡啶中，完全溶解后，加入5mL醋酸酐，室温搅拌反应24h，待反应完成后停止反应，加入30mL浓度为1mol/L的稀盐酸后，将产物移入分液漏斗中，用15mL乙酸乙酯连续萃取3次(乙酸乙酯每次用量均为15mL，第一次加入乙酸乙酯后，溶液分层，分层后把有机层分出来，放在锥形瓶里，然后水层用乙酸乙酯继续萃取，水层中萃取完后，再分离出有机层，向水层中加入乙酸乙酯，再分离出有机层)，合并有机层，接着向有机层中加入15mL水后，分离出有机层，再将分离出的有机层依次用10mL饱和Na2CO3水溶液、15mL水和20mL饱和食盐水进行萃取(向有机层中加入饱和Na2CO3水溶液后，分离出有机层，再向分离出的有机层中加入水，分离出有机层，再向分离出的有机层中加入饱和食盐水，分离出有机层)，再将萃取后的有机层用7g无水硫酸钠进行干燥，之后过滤、分离出有机溶剂，得到具有式(I)的白色固体化合物；
步骤二、将2.2g具有式(I)的白色固体化合物置于充满氩气的双颈茄形反应瓶中，加进干燥的正己烷50mL，室温下搅拌使其完全溶解后，将温度降至-5℃，继续搅拌，另将602μL碘代苯和295μL溴素依次移入5mL正己烷中，充分混匀后冷却至-5℃，得到二溴碘苯溶液，然后将二溴碘苯溶液滴加进双颈茄形反应瓶中，滴加过程反应体系温度为-7℃，2.5小时加完后，继续搅拌1小时，将得到的反应液快速蒸干得到淡黄色油状物一，接着向淡黄色油状物一中加入30mL二氯甲烷使其完全溶解，之后移入带支管的反应烧瓶中，在液氮-乙酸乙酯冷浴中冷至-78℃，在搅拌下通入流量为2.5mL/min的臭氧30min，待反应完成后，加入2mL二甲硫醚，搅拌12h后，加入10mL冰醋酸和6.5g锌粉，在室温下继续搅拌4h，之后过滤，将滤液进行减压蒸馏，得到体积为滤液体积1/5的残液，考虑到残液含有大量乙酸，为了避免萃取过程中出现乳化状况，需要加大水相和有机相的极性差距，具体操作是：将残液用50mL饱和食盐水萃取1次，分离出有机层，分离出的有机层再用40mL体积比为3:1的乙酸乙酯和石油醚的混合液萃取1次，再分离出有机层，分离出的有机层依次用30mL水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水分别萃取1次(向有机层中加入水，分离出有机层，再向分离出的有机层中加入饱和碳酸氢钠水溶液，分离出有机层，再向分离出的有机层中加入饱和食盐水，分离出有机层)，再将分离出的有机层进行减压蒸馏，得到淡黄色油状物二，之后向淡黄色油状物二中加入30mL甲醇和3mL质量分数为13％的碳酸钾水溶液，室温下搅拌2小时，分离出有机溶剂后，加入25mL蒸馏水，之后用25mL乙酸乙酯萃取1次，分离出的有机层再依次用30mL水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水分别萃取1次(向有机层中加入水，分离出有机层，再向分离出的有机层中加入饱和碳酸氢钠水溶液，分离出有机层，再向分离出的有机层中加入饱和食盐水，分离出有机层)后，将分离出的有机层用4g的无水硫酸钠进行干燥，得到粗产物一，将粗产物一进行柱层析分离，得到具有式(II)的化合物；
步骤三、将63mg具有式(II)的化合物和25mg 4,4-二甲基氨基硫脲用25mL无水乙醇溶解后，滴加两滴冰醋酸，在60℃下搅拌反应至反应完成后停止反应，分离出有机溶剂，得到粗产物二，将粗产物二进行柱层析分离，即得具有式(III)的化合物。
本发明制备的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的反应式为：
试剂条件：a.吡啶，(CH3CO)2O；b.Br2，C6H5I；c.O3，Me2S，Zn，HAc；d.13wt.％K2CO3，CH3OH；e.4,4-二甲基氨基硫脲，无水乙醇，冰醋酸。
所述的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的制备方法中，所述步骤一、所述步骤二和所述步骤三中检验反应完成的方法为：反应过程中用TLC跟踪反应，待原料点消失后，即为反应完成，所述步骤一中TLC跟踪反应以体积比为1:10的乙酸乙酯和石油醚为展开剂，所述步骤二和所述步骤三中TLC跟踪反应均以体积比为10:1的石油醚和乙醚为展开剂。
所述的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的制备方法中，所述步骤一、所述步骤二和所述步骤三中分离出有机溶剂的方法均为减压蒸馏。
所述的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的制备方法中，所述步骤二中将粗产物一、所述步骤三中将粗产物二进行柱层析分离均以体积比为4:1的石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂。
所述的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的制备方法中，所述步骤三中将粗产物二在400目的硅胶柱中进行柱层析分离。
一种22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的用途，所述22-降-豆甾缩氨硫脲化合物在制备治疗癌症药物制剂中的应用。
所述的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的用途中，所述药物制剂为胶囊剂。
实施例3
本发明提供一种22-降-豆甾缩氨硫脲化合物，其结构式为式(III)：
一种22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、将1.206g豆甾醇加入10mL吡啶中，完全溶解后，加入5mL醋酸酐，室温搅拌反应24h，待反应完成后停止反应，加入30mL浓度为1mol/L的稀盐酸后，将产物移入分液漏斗中，用15mL乙酸乙酯连续萃取3次(乙酸乙酯每次用量均为15mL，第一次加入乙酸乙酯后，溶液分层，分层后把有机层分出来，放在锥形瓶里，然后水层用乙酸乙酯继续萃取，水层中萃取完后，再分离出有机层，向水层中加入乙酸乙酯，再分离出有机层)，合并三次有机层，接着向有机层中加入15mL水后，分离出有机层，再将分离出的有机层依次用10mL饱和Na2CO3水溶液、15mL水和20mL饱和食盐水进行萃取(向有机层中加入饱和Na2CO3水溶液后，分离出有机层，再向分离出的有机层中加入水，分离出有机层，再向分离出的有机层中加入饱和食盐水，分离出有机层)，再将萃取后的有机层用10g无水硫酸钠进行干燥，之后过滤、分离出有机溶剂，得到具有式(I)的白色固体化合物；
步骤二、将2.2g具有式(I)的白色固体化合物置于充满氩气的双颈茄形反应瓶中，加进干燥的正己烷50mL，室温下搅拌使其完全溶解后，将温度降至-5℃，继续搅拌，另将602μL碘代苯和295μL溴素依次移入5mL正己烷中，充分混匀后冷却至-5℃，得到二溴碘苯溶液，然后将二溴碘苯溶液滴加进双颈茄形反应瓶中，滴加过程反应体系温度为-10℃，2.5小时加完后，继续搅拌1小时，将得到的反应液快速蒸干得到淡黄色油状物一，接着向淡黄色油状物一中加入30mL二氯甲烷使其完全溶解，之后移入带支管的反应烧瓶中，在液氮-乙酸乙酯冷浴中冷至-78℃，在搅拌下通入流量为2.5mL/min的臭氧30min，待反应完成后，加入2mL二甲硫醚，搅拌12h后，加入10mL冰醋酸和6.5g锌粉，在室温下继续搅拌4h，之后过滤，将滤液进行减压蒸馏，得到体积为滤液体积1/5的残液，考虑到残液含有大量乙酸，为了避免萃取过程中出现乳化状况，需要加大水相和有机相的极性差距，具体操作是：将残液用50mL饱和食盐水萃取1次，分离出有机层，分离出的有机层再用40mL体积比为3:1的乙酸乙酯和石油醚的混合液萃取1次，再分离出有机层，分离出的有机层依次用30mL水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水分别萃取1次(向有机层中加入水，分离出有机层，再向分离出的有机层中加入饱和碳酸氢钠水溶液，分离出有机层，再向分离出的有机层中加入饱和食盐水，分离出有机层)，再将分离出的有机层进行减压蒸馏，得到淡黄色油状物二，之后向淡黄色油状物二中加入30mL甲醇和3mL质量分数为13％的碳酸钾水溶液，室温下搅拌1.5小时，分离出有机溶剂后，加入25mL蒸馏水，之后用25mL乙酸乙酯萃取1次，分离出的有机层再依次用30mL水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水分别萃取1次(向有机层中加入水，分离出有机层，再向分离出的有机层中加入饱和碳酸氢钠水溶液，分离出有机层，再向分离出的有机层中加入饱和食盐水，分离出有机层)后，将分离出的有机层用5g的无水硫酸钠进行干燥，得到粗产物一，将粗产物一进行柱层析分离，得到具有式(II)的化合物；
步骤三、将63mg具有式(II)的化合物和25mg 4,4-二甲基氨基硫脲用22mL无水乙醇溶解后，滴加两滴冰醋酸，在60℃下搅拌反应至反应完成后停止反应，分离出有机溶剂，得到粗产物二，将粗产物二进行柱层析分离，即得具有式(III)的化合物。
本发明制备的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的反应式为：
试剂条件：a.吡啶，(CH3CO)2O；b.Br2，C6H5I；c.O3，Me2S，Zn，HAc；d.13wt.％K2CO3，CH3OH；e.4,4-二甲基氨基硫脲，无水乙醇，冰醋酸。
所述的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的制备方法中，所述步骤一、所述步骤二和所述步骤三中检验反应完成的方法为：反应过程中用TLC跟踪反应，待原料点消失后，即为反应完成，所述步骤一中TLC跟踪反应以体积比为1:10的乙酸乙酯和石油醚为展开剂，所述步骤二和所述步骤三中TLC跟踪反应均以体积比为10:1的石油醚和乙醚为展开剂。
所述的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的制备方法中，所述步骤一、所述步骤二和所述步骤三中分离出有机溶剂的方法均为减压蒸馏。
所述的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的制备方法中，所述步骤二中将粗产物一、所述步骤三中将粗产物二进行柱层析分离均以体积比为4:1的石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂。
所述的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的制备方法中，所述步骤三中将粗产物二在350目的硅胶柱中进行柱层析分离。
一种22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的用途，所述22-降-豆甾缩氨硫脲化合物在制备治疗癌症药物制剂中的应用。
所述的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的用途中，所述药物制剂为丸剂。
实施例4
一种22-降-豆甾缩氨硫脲化合物，其结构式为式(III)：
一种22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、将1g豆甾醇加入10mL吡啶中，完全溶解后，加入5mL醋酸酐，室温搅拌反应24h，待反应完成后停止反应，加入15mL浓度为1mol/L的稀盐酸后，将产物移入分液漏斗中，用10mL乙酸乙酯连续萃取3次，合并有机层，接着向有机层中加入10mL水后，分离出有机层，再将分离出的有机层依次用10mL饱和Na2CO3水溶液、10mL水和10mL饱和食盐水进行萃取，再将萃取后的有机层用5g无水硫酸钠进行干燥，之后过滤、分离出有机溶剂，得到具有式(I)的白色固体化合物；
步骤二、将1.5g具有式(I)的白色固体化合物置于充满氩气的双颈茄形反应瓶中，加进干燥的正己烷30mL，室温下搅拌使其完全溶解后，将温度降至-5℃，继续搅拌，另将600μL碘代苯和280μL溴素依次移入5mL正己烷中，充分混匀后冷却至-5℃，得到二溴碘苯溶液，然后将二溴碘苯溶液滴加进双颈茄形反应瓶中，滴加过程反应体系温度为-5℃，2小时加完后，继续搅拌1小时，将得到的反应液快速蒸干得到淡黄色油状物一，向淡黄色油状物一中加入20mL二氯甲烷使其完全溶解，之后移入带支管的反应烧瓶中，在液氮-乙酸乙酯冷浴中冷至-60℃，在搅拌下通入流量为2.5mL/min的臭氧30min，待反应完成后，加入2mL二甲硫醚，搅拌12h后，加入10mL冰醋酸和5g锌粉，在室温下继续搅拌2-5h，之后过滤，将滤液进行减压蒸馏，得到体积为滤液体积1/6-1/5的残液，之后将残液用30mL饱和食盐水萃取1次，分离出的有机层再用30mL体积比为3:1的乙酸乙酯和石油醚的混合液萃取1次，分离出的有机层再依次用20mL水、10mL饱和碳酸氢钠水溶液和10mL饱和食盐水分别萃取1次，再将分离出的有机层进行减压蒸馏，得到淡黄色油状物二，之后向淡黄色油状物二中加入20mL甲醇和3mL质量分数为13％的碳酸钾水溶液，室温下搅拌0.5小时，分离出有机溶剂后，加入10mL蒸馏水，之后用20mL乙酸乙酯萃取1次，分离出的有机层再依次用20mL水、10mL饱和碳酸氢钠水溶液和、10mL饱和食盐水分别萃取1次后，将分离出的有机层用3g的无水硫酸钠进行干燥，得到粗产物一，将粗产物一进行柱层析分离，得到具有式(II)的化合物；
步骤三、将60mg具有式(II)的化合物和20mg 4,4-二甲基氨基硫脲用20mL无水乙醇溶解后，滴加1mL冰醋酸，在60℃下搅拌反应至反应完成后停止反应，分离出有机溶剂，得到粗产物二，将粗产物二进行柱层析分离，即得具有式(III)的化合物。
所述的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的制备方法中，所述步骤一、所述步骤二和所述步骤三中检验反应完成的方法为：反应过程中用TLC跟踪反应，待原料点消失后，即为反应完成，所述步骤一中TLC跟踪反应以体积比为1:10的乙酸乙酯和石油醚为展开剂，所述步骤二和所述步骤三中TLC跟踪反应均以体积比为10:1的石油醚和乙醚为展开剂。
所述的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的制备方法中，所述步骤一、所述步骤二和所述步骤三中分离出有机溶剂的方法均为减压蒸馏。
所述的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的制备方法中，所述步骤二中将粗产物一、所述步骤三中将粗产物二进行柱层析分离均以体积比为5:1的石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂。
所述的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的制备方法中，所述步骤三中将粗产物二在300目的硅胶柱中进行柱层析分离。
一种22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的用途，所述22-降-豆甾缩氨硫脲化合物在制备治疗癌症药物制剂中的应用。
所述的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的用途中，所述药物制剂为注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂。
实施例5
一种22-降-豆甾缩氨硫脲化合物，其结构式为式(III)：
一种22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、将2g豆甾醇加入20mL吡啶中，完全溶解后，加入10mL醋酸酐，室温搅拌反应24h，待反应完成后停止反应，加入25mL浓度为1mol/L的稀盐酸后，将产物移入分液漏斗中，用20mL乙酸乙酯连续萃取3次，合并有机层，接着向有机层中加入20mL水后，分离出有机层，再将分离出的有机层依次用15mL饱和Na2CO3水溶液、20mL水和20mL饱和食盐水进行萃取，再将萃取后的有机层用10g无水硫酸钠进行干燥，之后过滤、分离出有机溶剂，得到具有式(I)的白色固体化合物；
步骤二、将2.5g具有式(I)的白色固体化合物置于充满氩气的双颈茄形反应瓶中，加进干燥的正己烷50mL，室温下搅拌使其完全溶解后，将温度降至-10℃，继续搅拌，另将800μL碘代苯和350μL溴素依次移入10mL正己烷中，充分混匀后冷却至-10℃，得到二溴碘苯溶液，然后将二溴碘苯溶液滴加进双颈茄形反应瓶中，滴加过程反应体系温度为-10℃，3小时加完后，继续搅拌2小时，将得到的反应液快速蒸干得到淡黄色油状物一，向淡黄色油状物一中加入30mL二氯甲烷使其完全溶解，之后移入带支管的反应烧瓶中，在液氮-乙酸乙酯冷浴中冷至-90℃，在搅拌下通入流量为3mL/min的臭氧40min，待反应完成后，加入5mL二甲硫醚，搅拌24h后，加入20mL冰醋酸和8g锌粉，在室温下继续搅拌5h，之后过滤，将滤液进行减压蒸馏，得到体积为滤液体积1/5的残液，之后将残液用50mL饱和食盐水萃取1次，分离出的有机层再用50mL体积比为3:1的乙酸乙酯和石油醚的混合液萃取1次，分离出的有机层再依次用30mL水、15mL饱和碳酸氢钠水溶液和15mL饱和食盐水分别萃取1次，再将分离出的有机层进行减压蒸馏，得到淡黄色油状物二，之后向淡黄色油状物二中加入25mL甲醇和5mL质量分数为13％的碳酸钾水溶液，室温下搅拌2小时，分离出有机溶剂后，加入20mL蒸馏水，之后用30mL乙酸乙酯萃取1次，分离出的有机层再依次用30mL水、20mL饱和碳酸氢钠水溶液和、20mL饱和食盐水分别萃取1次后，将分离出的有机层用5g的无水硫酸钠进行干燥，得到粗产物一，将粗产物一进行柱层析分离，得到具有式(II)的化合物；
步骤三、将80mg具有式(II)的化合物和30mg 4,4-二甲基氨基硫脲用25mL无水乙醇溶解后，滴加2mL冰醋酸，在80℃下搅拌反应至反应完成后停止反应，分离出有机溶剂，得到粗产物二，将粗产物二进行柱层析分离，即得具有式(III)的化合物。
所述的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的制备方法中，所述步骤一、所述步骤二和所述步骤三中检验反应完成的方法为：反应过程中用TLC跟踪反应，待原料点消失后，即为反应完成，所述步骤一中TLC跟踪反应以体积比为1:5的乙酸乙酯和石油醚为展开剂，所述步骤二和所述步骤三中TLC跟踪反应均以体积比为5:1的石油醚和乙醚为展开剂。
所述的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的制备方法中，所述步骤一、所述步骤二和所述步骤三中分离出有机溶剂的方法均为减压蒸馏。
所述的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的制备方法中，所述步骤二中将粗产物一、所述步骤三中将粗产物二进行柱层析分离均以体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂。
所述的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的制备方法中，所述步骤三中将粗产物二在400目的硅胶柱中进行柱层析分离。
一种22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的用途，所述22-降-豆甾缩氨硫脲化合物在制备治疗癌症药物制剂中的应用。
所述的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的用途中，所述药物制剂为注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂。
实施例6
一种22-降-豆甾缩氨硫脲化合物，其结构式为式(III)：
一种22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、将1.5g豆甾醇加入15mL吡啶中，完全溶解后，加入7mL醋酸酐，室温搅拌反应24h，待反应完成后停止反应，加入20mL浓度为1mol/L的稀盐酸后，将产物移入分液漏斗中，用15mL乙酸乙酯连续萃取3次，合并有机层，接着向有机层中加入15mL水后，分离出有机层，再将分离出的有机层依次用12mL饱和Na2CO3水溶液、15mL水和15mL饱和食盐水进行萃取，再将萃取后的有机层用7g无水硫酸钠进行干燥，之后过滤、分离出有机溶剂，得到具有式(I)的白色固体化合物；
步骤二、将2g具有式(I)的白色固体化合物置于充满氩气的双颈茄形反应瓶中，加进干燥的正己烷40mL，室温下搅拌使其完全溶解后，将温度降至-7℃，继续搅拌，另将700μL碘代苯和315μL溴素依次移入7mL正己烷中，充分混匀后冷却至-7℃，得到二溴碘苯溶液，然后将二溴碘苯溶液滴加进双颈茄形反应瓶中，滴加过程反应体系温度为-7℃，2.5小时加完后，继续搅拌1.5小时，将得到的反应液快速蒸干得到淡黄色油状物一，向淡黄色油状物一中加入25mL二氯甲烷使其完全溶解，之后移入带支管的反应烧瓶中，在液氮-乙酸乙酯冷浴中冷至-75℃，在搅拌下通入流量为2.7mL/min的臭氧35min，待反应完成后，加入3mL二甲硫醚，搅拌18h后，加入15mL冰醋酸和6g锌粉，在室温下继续搅拌3.5h，之后过滤，将滤液进行减压蒸馏，得到体积为滤液体积1/5的残液，之后将残液用40mL饱和食盐水萃取1次，分离出的有机层再用40mL体积比为3:1的乙酸乙酯和石油醚的混合液萃取1次，分离出的有机层再依次用25mL水、12mL饱和碳酸氢钠水溶液和12mL饱和食盐水分别萃取1次，再将分离出的有机层进行减压蒸馏，得到淡黄色油状物二，之后向淡黄色油状物二中加入22mL甲醇和4mL质量分数为13％的碳酸钾水溶液，室温下搅拌1.2小时，分离出有机溶剂后，加入15mL蒸馏水，之后用25mL乙酸乙酯萃取1次，分离出的有机层再依次用25mL水、15mL饱和碳酸氢钠水溶液和、15mL饱和食盐水分别萃取1次后，将分离出的有机层用4g的无水硫酸钠进行干燥，得到粗产物一，将粗产物一进行柱层析分离，得到具有式(II)的化合物；
步骤三、将70mg具有式(II)的化合物和25mg 4,4-二甲基氨基硫脲用22mL无水乙醇溶解后，滴加2mL冰醋酸，在70℃下搅拌反应至反应完成后停止反应，分离出有机溶剂，得到粗产物二，将粗产物二进行柱层析分离，即得具有式(III)的化合物。
所述的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的制备方法中，所述步骤一、所述步骤二和所述步骤三中检验反应完成的方法为：反应过程中用TLC跟踪反应，待原料点消失后，即为反应完成，所述步骤一中TLC跟踪反应以体积比为3:20的乙酸乙酯和石油醚为展开剂，所述步骤二和所述步骤三中TLC跟踪反应均以体积比为15:2的石油醚和乙醚为展开剂。
所述的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的制备方法中，所述步骤一、所述步骤二和所述步骤三中分离出有机溶剂的方法均为减压蒸馏。
所述的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的制备方法中，所述步骤二中将粗产物一、所述步骤三中将粗产物二进行柱层析分离均以体积比为4:1的石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂。
所述的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的制备方法中，所述步骤三中将粗产物二在400目的硅胶柱中进行柱层析分离。
一种22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的用途，所述22-降-豆甾缩氨硫脲化合物在制备治疗癌症药物制剂中的应用。
所述的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的用途中，所述药物制剂为注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂。
试验1
试验实施例3制备的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物对人宫颈癌细胞株(HeLa)、人乳头甲状腺癌细胞(TPC-1)和人口腔表皮样癌细胞株(KB)的细胞毒性，与正常细胞人肾上皮细胞(HEK293T)进行对比，采用MTT法，进行体外细胞毒性测定。在96孔板中培养的对数生长期细胞中加入不同浓度的实施例3制备的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物。培养72小时后，加入MTT，测定其吸光度，分别计算抑制肿瘤细胞生长增殖到50％时化合物的浓度，以IC50值表示，结果如表1所示：
表1实施例3制备的化合物体外抗增殖活性(IC50，μmol/L)
| 细胞株 | HeLa | TPC-1 | KB | HEK293T |
| IC50 | 16 | 21 | 20 | >200 |
从表1可以看出，实施例3制备的化合物对所测试的三种肿瘤细胞均具有明显的抑制效果，并且对正常细胞人肾上皮细胞(HEK293T)无毒性。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的实施例。
Claims (8)
1.一种22-降-豆甾缩氨硫脲化合物，其特征在于，其结构式为式(III)：
2.一种如权利要求1所述的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、将1-2g豆甾醇加入10-20mL吡啶中，完全溶解后，加入5-10mL醋酸酐，室温搅拌反应24h，待反应完成后停止反应，加入15-25mL浓度为1mol/L的稀盐酸后，将产物移入分液漏斗中，用10-20mL乙酸乙酯连续萃取3次，合并有机层，接着向有机层中加入10-20mL水后，分离出有机层，再将分离出的有机层依次用10-15mL饱和Na2CO3水溶液、10-20mL水和10-20mL饱和食盐水进行萃取，再将萃取后的有机层用5-10g无水硫酸钠进行干燥，之后过滤、分离出有机溶剂，得到具有式(I)的白色固体化合物；
步骤二、将1.5-2.5g具有式(I)的白色固体化合物置于充满氩气的双颈茄形反应瓶中，加进干燥的正己烷30-50mL，室温下搅拌使其完全溶解后，将温度降至-5～-10℃，继续搅拌，另将600-800μL碘代苯和280-350μL溴素依次移入5-10mL正己烷中，充分混匀后冷却至-5～-10℃，得到二溴碘苯溶液，然后将二溴碘苯溶液滴加进双颈茄形反应瓶中，滴加过程反应体系温度为-5～-10℃，2-3小时加完后，继续搅拌1-2小时，将得到的反应液快速蒸干得到淡黄色油状物一，向淡黄色油状物一中加入20-30mL二氯甲烷使其完全溶解，之后移入带支管的反应烧瓶中，在液氮-乙酸乙酯冷浴中冷至-60～-90℃，在搅拌下通入流量为2.5-3mL/min的臭氧30-40min，待反应完成后，加入2-5mL二甲硫醚，搅拌12-24h后，加入10-20mL冰醋酸和5-8g锌粉，在室温下继续搅拌2-5h，之后过滤，将滤液进行减压蒸馏，得到体积为滤液体积1/6-1/5的残液，之后将残液用30-50mL饱和食盐水萃取1次，分离出的有机层再用30-50mL体积比为3:1的乙酸乙酯和石油醚的混合液萃取1次，分离出的有机层再依次用20-30mL水、10-15mL饱和碳酸氢钠水溶液和10-15mL饱和食盐水分别萃取1次，再将分离出的有机层进行减压蒸馏，得到淡黄色油状物二，之后向淡黄色油状物二中加入20-25mL甲醇和3-5mL质量分数为13％的碳酸钾水溶液，室温下搅拌0.5-2小时，分离出有机溶剂后，加入10-20mL蒸馏水，之后用20-30mL乙酸乙酯萃取1次，分离出的有机层再依次用20-30mL水、10-20mL饱和碳酸氢钠水溶液和、10-20mL饱和食盐水分别萃取1次后，将分离出的有机层用3-5g的无水硫酸钠进行干燥，得到粗产物一，将粗产物一进行柱层析分离，得到具有式(II)的化合物；
步骤三、将60-80mg具有式(II)的化合物和20-30mg 4,4-二甲基氨基硫脲用20-25mL无水乙醇溶解后，滴加1-2mL冰醋酸，在60-80℃下搅拌反应至反应完成后停止反应，分离出有机溶剂，得到粗产物二，将粗产物二进行柱层析分离，即得具有式(III)的化合物。
3.如权利要求2所述的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤一、所述步骤二和所述步骤三中检验反应完成的方法为：反应过程中用TLC跟踪反应，待原料点消失后，即为反应完成，所述步骤一中TLC跟踪反应以体积比为1:10-1:5的乙酸乙酯和石油醚为展开剂，所述步骤二和所述步骤三中TLC跟踪反应均以体积比为10:1-5:1的石油醚和乙醚为展开剂。
4.如权利要求2所述的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤一、所述步骤二和所述步骤三中分离出有机溶剂的方法均为减压蒸馏。
5.如权利要求2所述的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤二中将粗产物一、所述步骤三中将粗产物二进行柱层析分离均以体积比为5:1-3:1的石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂。
6.如权利要求2所述的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤三中将粗产物二在300-400目的硅胶柱中进行柱层析分离。
7.一种如权利要求1所述的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的用途，其特征在于，所述22-降-豆甾缩氨硫脲化合物在制备治疗癌症药物制剂中的应用。
8.如权利要求7所述的22-降-豆甾缩氨硫脲化合物的用途，其特征在于，所述药物制剂为注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂。
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| CN109956989A (zh) * | 2017-12-25 | 2019-07-02 | 华东师范大学 | 3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羟基雄甾-17-酮制备中位置异构体的循环利用方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101845075A (zh) * | 2010-02-09 | 2010-09-29 | 广西师范学院 | 6-取代-4-氮杂-A-homo-3-氧代甾体化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 |
| CN102816198A (zh) * | 2012-09-08 | 2012-12-12 | 广西师范学院 | 具有氨衍生物支链结构的3-羟基-5-烯甾体化合物制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用 |
| CN103214542A (zh) * | 2013-04-18 | 2013-07-24 | 广西师范学院 | B-降-6-(4′-烷基)缩氨硫腙胆甾烷化合物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用 |
| CN105254699A (zh) * | 2015-10-29 | 2016-01-20 | 广西师范学院 | 4-(4’-三氟甲基)苯基-2-去氢表雄酮-17’-腙噻唑及其制备方法和用途 |
-
2016
- 2016-04-18 CN CN201610239773.4A patent/CN105859821A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101845075A (zh) * | 2010-02-09 | 2010-09-29 | 广西师范学院 | 6-取代-4-氮杂-A-homo-3-氧代甾体化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 |
| CN102816198A (zh) * | 2012-09-08 | 2012-12-12 | 广西师范学院 | 具有氨衍生物支链结构的3-羟基-5-烯甾体化合物制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用 |
| CN103214542A (zh) * | 2013-04-18 | 2013-07-24 | 广西师范学院 | B-降-6-(4′-烷基)缩氨硫腙胆甾烷化合物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用 |
| CN105254699A (zh) * | 2015-10-29 | 2016-01-20 | 广西师范学院 | 4-(4’-三氟甲基)苯基-2-去氢表雄酮-17’-腙噻唑及其制备方法和用途 |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109280068A (zh) * | 2017-07-19 | 2019-01-29 | 青岛海洋生物医药研究院股份有限公司 | 3β-羟基-麦角甾-5-烯甾类化合物的制备方法 |
| CN109280068B (zh) * | 2017-07-19 | 2020-02-21 | 青岛海洋生物医药研究院股份有限公司 | 3β-羟基-麦角甾-5-烯甾类化合物的制备方法 |
| CN109956989A (zh) * | 2017-12-25 | 2019-07-02 | 华东师范大学 | 3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羟基雄甾-17-酮制备中位置异构体的循环利用方法 |
| CN109956989B (zh) * | 2017-12-25 | 2021-11-19 | 华东师范大学 | 3β-乙酰氧基-5α-氯-6β-羟基雄甾-17-酮制备中位置异构体的循环利用方法 |
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