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CN102762201A - 注意力缺陷/多动症的治疗方法 - Google Patents

注意力缺陷/多动症的治疗方法 Download PDF

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CN102762201A
CN102762201A CN2010800610445A CN201080061044A CN102762201A CN 102762201 A CN102762201 A CN 102762201A CN 2010800610445 A CN2010800610445 A CN 2010800610445A CN 201080061044 A CN201080061044 A CN 201080061044A CN 102762201 A CN102762201 A CN 102762201A
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adhd
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Abstract

本发明涉及治疗对象中注意力缺陷/多动症(ADHD)的方法，所述方法包括给予有效量的氨基甲酰化合物或其药学上可接受的盐。

Description

注意力缺陷/多动症的治疗方法
技术领域
本发明涉及注意力缺陷/多动症(ADHD)的治疗方法。更特定地，本发明针对用单独氨基甲酸酯化合物或与其他药物联用治疗ADHD的方法。
发明背景
ADHD是慢性发育障碍，表征为与注意力相关问题、抑制不相关刺激和/或对特定刺激过于专注从而此程度干扰工作和学习效率。发现所述障碍在3-10％儿童和1-6％成人中存在，且50-66％儿童持续受到ADHD问题影响直到进入成年(Spencer等，2002；Daley，2004)。在有ADHD儿童中抽烟和物质滥用的风险高。有ADHD的儿童成长会面临学业障碍、社会功能障碍和自尊差。
诊断与统计手册(DSM)IV定义了5种亚型：以多动/冲动为主，其中患者显示6种或更多多动/冲动症状和少于6种的分心症状；以分心型为主，有6种或更多分心症状和少于6种的多动/冲动症状；ADHD混合型，有6种或更多多动/冲动和分心症状；部分缓解，其中患者先前符合标准但目前仅显示一些损伤症状；未有特殊说明的ADHD，其中目前不符合全部标准且不清楚过去是否符合该标准(Murphy & Adler，2004)。特别是成人的诊断复杂性包括没有用于ADHD、其他共存病症的诊断测试，需要临床主观判断确定至少2个生活领域的干扰且可能不能确立儿童发病。病症可模拟ADHD症状或与ADHD共存，包括品行障碍、对立违抗性障碍、重度抑郁症、焦虑症、躁郁症、学习障碍和物质滥用(Spencer等，2002；Daley，2004)。
尚没有ADHD的明确单一病因。ADHD的病理生理学可受遗传、产前和围生期危险因素以及神经生物学不足影响。香烟和酒精暴露使风险增加，伴随75％遗传组分(Spencer等，2002)。涉及注意力的脑区域包括前额皮质，有记载相较包含儿茶酚胺、多巴胺和去甲肾上腺素的对照，多巴胺和去甲肾上腺素受体为主的前额皮质在ADHD患者中更小且活性更低(Spencer等，2002；Grund等，2006；Rader等，2009)。
治疗ADHD主要用刺激药物，包括哌醋甲酯、右旋苯丙胺和刺激物混和物作为一线治疗(Rader等，2009)。刺激药物不必定持续24小时，甚至延长释放制剂。因此，需要每天用2-3次刺激物引起了依从性问题(Daughton& Kratochvil，2009)。然而，用延长释放制剂通过减少在学校摄入药物的耻辱来改善依从性，但副作用持续直到当天晚些时候，且往往花费昂贵。刺激物有滥用可能并可能对于包括抽动障碍的共存病症不理想(Spencer等，2002)。另外，需要监控儿童中刺激物药物治疗对生长(Daley，2004)和血压及心率变化(Daughton & Kratochvil，2009)的影响。其他副作用包括食欲抑制、体重下降、腹痛、头痛、易怒、心血管反应、失眠、皮肤刺激和皮疹(Rader等，2009)。
非刺激物治疗也有效，优点为更长使用持续时间、较少滥用可能性和在刺激物药物治疗中治疗共存病症(Daley，2004)。被认为二线治疗的阿托莫西汀显示对突触前去甲肾上腺素转运体有高选择性且在有ADHD的儿童和成人中有希望，治疗效果持续长且滥用可能性更低(Rader等，2009；Daughton & Kratochvil，2009)。然而，阿托莫西汀的功效没有达到刺激物水平。另外，功效开始是逐步的且有自杀意念、黄疸的风险并可能与CYP
2D6底物相互作用。
三线治疗包括三环抗抑郁药、安非他酮、和α2激动剂(Rader等，2009)。作用于儿茶酚胺再摄取的三环抗抑郁药已处方用于ADHD但TCA作用没有选择性，副作用包括口干、血压变化、体重增加、心脏传导延迟和便秘。有多巴胺和去甲肾上腺素激动剂效果的安非他酮看来在ADHD中有效，但在更高剂量水平、先前有癫痫和饮食失调史时药物诱导癫痫风险更高(Daley，2004)。氯压定和胍法辛、α2激动剂的副作用是困倦、头晕、口干和直立性低血压，但这些药物对品行障碍患者有用并有助于抵消刺激物引起的失眠和食欲抑制(Rader等，2009)。就ADHD研究了选择性血清素再摄取抑制剂，但显示的功效前景不佳(Spencer等，2002)
发明内容
技术问题
因此，需要治疗ADHD，其可改善治疗多动/冲动和分心症状的功效，依从性更高且包括滥用可能性在内的副作用分布更低。
问题解决方案
本发明涉及治疗ADHD的方法，所述方法包括将治疗有效量的结构式(1)化合物或其药学上可接受的盐给予需要治疗的哺乳动物：
Figure BPA00001577222300031
其中，
R选自氢，1-8个碳原子的低级烷基，选自F、Cl、Br和I的卤素，1-3个碳原子的烷氧基，硝基，羟基，三氟甲基和1-3个碳原子的硫代烷氧基；
x是1-3的整数，前提是x为2或3时，R可以相同或不同；
R1和R2可以彼此相同或不同，独立选自氢、1-8个碳原子的低级烷基、芳基、芳烷基、3-7个碳原子的环烷基；
R1和R2可连接形成5-7元杂环，用选自氢、烷基和芳基的基团取代，其中杂环化合物包括1-2个氮原子和0-1个氧原子，所述氮原子彼此或与所述氧原子不直接相连。
在另一实施方式中，本发明提供改善对象中ADHD相关症状的方法，所述方法包括将治疗有效量的式(1)化合物或其药学上可接受的盐给予需要这种治疗的对象的步骤。
在另一实施方式中，本发明提供缓解或消除对象中ADHD影响的方法，所述方法包括将治疗有效量的式(1)化合物或其药学上可接受的盐给予需要这种治疗的对象的步骤。
在其他实施方式中，本发明涉及治疗ADHD的药物组合物，所述组合物包括治疗有效量的式(1)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方式中，本发明提供改善对象中ADHD相关症状的药物组合物，所述组合物包括治疗有效量的式(1)化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方式中，本发明提供缓解或消除对象中ADHD症状的药物组合物，所述组合物包括治疗有效量的式(1)化合物或其药学上可接受的盐。
具有结构式(1)的化合物是对映异构体，基本没有其他对映异构体或对映异构体混合物，其中具有结构式(1)的化合物的一种对映异构体占优。一种对映异构体占优的程度为约90％或更高，优选约98％或更高。
所述对映异构体是由结构式(1a)表示的(S)或(L)对映异构体，或是由结构式(1b)表示的(R)或(D)对映异构体。
Figure BPA00001577222300041
优选Rx、R1和R2都选自氢且x为1，其由下式显示：
Figure BPA00001577222300042
发明的对映异构体包括使用式1对映异构体的方法，基本没有为式1b对映异构体的其他对映异构体或式1b对映异构体占优的对映异构体混合物。(注：在以下式1b结构式中，结合β碳原子的氨基投射在纸平面上。这是具有绝对构型(R)的右旋(D)对映异构体)。
发明的有利效果
本发明部分基于发现上述式1的苯基氨烷基氨基甲酸酯具有新且独特的药理性质。这些化合物在数种动物模型中显示具有治疗ADHD和改良ADHD相关症状的能力。
尽管作用的精确机制尚未完全理解，但已知这些化合物的作用机制不同于大部分其他已知的ADHD治疗机制。为此，式1的化合物特别适用作ADHD的单独治疗或辅助治疗并改善ADHD相关症状。
附图简要说明
图1：试验化合物对在视觉辨别的II期相反训练期间准确度百分数的效果。
图2：试验化合物对在视觉辨别的II期相反训练中达到标准所需项目(sessions)数的效果。
图3：试验化合物和苯丙胺对自主活动的效果。
图4：给予试验化合物或赋形剂对大鼠纹状体中胞外多巴胺浓度的效果。
图5：给予试验化合物或赋形剂对大鼠前额皮质中胞外去甲肾上腺素浓度的效果。
发明的最佳实施方式
发明的这些和其他目标可通过下列发明描述和所附权利要求更充分理解。
本发明针对治疗ADHD的方法，所述方法包括将治疗有效量的结构式(1)化合物或其对映异构体、非对映体、外消旋体或混合物、或水合物、溶剂化物以及其药学上可接受的盐和酰胺给予需要治疗的哺乳动物：
Figure BPA00001577222300061
其中，
R选自氢，1-8个碳原子的低级烷基，选自F、Cl、Br和I的卤素，1-3个碳原子的烷氧基，硝基，羟基，三氟甲基和1-3个碳原子的硫代烷氧基；
x是1-3的整数，前提是x为2或3时，R可以相同或不同；
R1和R2可以彼此相同或不同，独立选自氢、1-8个碳原子的低级烷基、芳基、芳烷基、3-7个碳原子的环烷基；
R1和R2可连接形成5-7元杂环，用选自氢、烷基和芳基的基团取代，其中杂环化合物包括1-2个氮原子和0-1个氧原子，所述氮原子彼此或与所述氧原子不直接相连。
本方法也包括使用选自式1a或1b的化合物，或其对映异构体、非对映体、外消旋体或混合物、或水合物、溶剂化物以及其药学上可接受的盐和酰胺：
Figure BPA00001577222300062
其中Rx、R1和R2与上述定义相同。
本方法还优选包括使用选自式1的D(或右旋)对映异构体(有绝对构型R)或其对映异构体混合物。在式1b的结构式中，结合β碳原子的氨基投射在纸平面上。这是具有绝对构型(R)的右旋(D)对映异构体。
优选的是，结构式1中的Rx、R1和R2是氢且x是1，由以下结构式表示：
Figure BPA00001577222300071
O-氨基甲酰基-(D)-苯丙氨醇也称为(R)-(β-氨基-苯丙基)氨基甲酸酯单盐酸盐。对于O-氨基甲酰基-(D)-苯丙氨醇为主的对映异构体混合物，优选程度为约90％或更高，更优选程度为约98％或更高。
式1的化合物可通过本领域技术人员已知方法合成。合成式1化合物的一些反应流程描述于公开的美国专利5705640、美国专利5756817、美国专利5955499和美国专利6140532。上述反应流程细节以及制备特定化合物的代表性实施例描述于公开的美国专利5705640、美国专利5756817、美国专利5955499、美国专利6140532，其都通过引用全文纳入本文。
式1化合物的盐可通过用含酸(HX)的适当溶剂处理化合物或通过本领域技术人员熟知的方式来制成。
根据结构式1，显然一些发明化合物具有至少一个且可能更不对称的碳原子。本发明范围旨在包括所述化合物的立体化学上纯的异构形式以及其外消旋体。立体化学上纯的异构形式可通过应用本领域已知原理获得。非对映立体异构体可通过物理分离方法如分步结晶和色谱技术分离，对映异构体可通过用旋光性酸或碱选择性结晶非对映立体异构体或通过手性色谱来彼此分离。纯立体异构体也可从合适立体化学上纯的起始物质合成制备，或使用立体选择性反应。
在制备本发明化合物的任何工艺期间，可能必须和/或需要保护任何感兴趣分子上的敏感或反应性基团。这可通过常规保护基团方式完成，所述基团如Protective Groups in Organic Chemistry(《有机化学中的保护基团》)J.F.W.McOmie编，普莱纽姆出版社(Plenum Press)，1973；和T.W.Greene &P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(《有机化学中的保护基团》)，第3版，约翰威利父子公司(John Wiley & Sons)，1999所述的那些。用本领域已知方法可在方便的后续阶段移除保护基团。
本发明部分基于发现上述式1的苯基氨烷基氨基甲酸酯具有新且独特的药理性质。这些化合物在数种动物模型中显示具有治疗ADHD和改善ADHD相关症状的能力。
尽管作用的精确机制尚未完全理解，但已知这些化合物的作用机制不同于大部分其他已知的ADHD治疗机制。为此，式1的化合物特别适用作ADHD的唯一或辅助治疗并改良ADHD相关症状。
因此，这些化合物可安全地单独或与其他有用药物联用以提供增强的功效和减少的副作用，因为可使用较小剂量的各药物。
一方面，发明涉及治疗患有ADHD的对象，所述方法包括将治疗有效量的一种或多种本发明氨基甲酸酯化合物或其药学上可接受盐和药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂递送给对象。
另一方面，本发明还提供减少、抑制或消除ADHD的方法，所述症状包括患有ADHD的对象中的多动/冲动和分心症状，所述方法包括将有效量的本发明氨基甲酸酯化合物给予对象以减少、抑制或消除所述症状。
定义
为方便起见，本说明书、实施例和所附权利要求使用的某些术语收集于此。
应理解本发明不限于所述特定方法、方案、动物种或属、和试剂，因为这些可变化。还应理解本文所用术语仅用于描述特定实施方式目的，而不用于限制本发明范围，所述范围仅由所附权利要求限制。
本文所用的术语“对象”指动物，优选哺乳动物，最优选人，包括男性和女性，其是治疗、观察或实验的目标。
本文所用的术语“治疗有效量”指研究人员、兽医、医生或其他临床医师探索的引起组织系统、动物或人中生物或药物反应的活性化合物或药物试剂量，包括缓解一种或多种所治疗疾病或紊乱的征兆或症状。
术语“预防有效量”指预防或减少研究人员、兽医、医生或其他临床医师在组织、系统、动物或人中尝试阻止的生物或药物事件发生风险的药物量。
术语“药学上可接受的盐”指本发明所用化合物的无毒盐，一般通过将游离酸与可溶性有机或无机碱反应来制备。这种盐的示例包括但不限于乙酸盐、苯磺酸酯、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、钙、依地酸钙钠、右旋樟脑磺、碳酸盐、氯化物、克拉维酸、柠檬酸盐、二氢氯化物、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸酯、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、苯间二酚、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐，甲磺酸盐、甲基溴、硝酸甲酯、硫酸二甲酯、粘酸、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、帕玛酸盐(pamaote)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸、钾、水杨酸盐、钠、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐，、三乙基碘、戊酸盐。
因此，本文所用的术语“需要治疗的患者”指目前有或可能发展出任何上述症状或紊乱的任何对象或患者，包括可用抗抑郁药物治疗的任何心境障碍，或患者现有临床病症或预后可受益于一种或多种式(1)化合物单独或与另一治疗性干预联合给药的任何其他紊乱，所述治疗性干预包括但不限于另一药物治疗。
本文所用的术语“处理”或“治疗”指预防或缓解任何ADHD损伤、病理或病症和改善ADHD症状的任何成功标记，包括任意客观或主观参数如减轻；缓解；减少症状或使损伤、病理或病症更为患者耐受；减缓变性或下降或疾病恶化的速率；使恶化终点不太衰弱；或改善对象的身体或心理健康。治疗或缓解症状可基于客观或主观参数；包括身体检查、神经学检查和/或精神鉴定的结果。因此，术语“处理”或“治疗”包括给予本发明化合物或试剂以治疗男性和女性的任何ADHD形式。在一些情况中，用本发明化合物治疗与其他化合物联合完成以阻止、抑制或控制ADHD进展。
本文所用的术语“治疗效果”指有效改善或减少ADHD症状。本文所用的术语“治疗有效量”指足量的一种或多种本发明化合物以如上所述在需要这种ADHD治疗的对象或患者中产生治疗效果。
术语“对象”或“患者”在本文中互换使用，如本文所用指包括但不限于人的任何哺乳动物，包括可给予本发明组合物的人患者或对象。术语哺乳动物包括男性和女性的人患者、非人哺乳动物以及实验动物如兔、大鼠和小鼠、其他动物。
本领域已知确定本药物组合物的治疗或预防有效剂量的方法。例如，所述化合物可以约0.1mg-400mg的日剂量使用，通常成人平均采用每天1-2次的方案。然而，有效量可根据所用特定化合物、给药模式、制备强度、给药模式、病情进展而改变。另外，与特定治疗患者相关的因素会导致需要调整剂量，所述因素包括患者年龄、体重、饮食和给药时间。
所述化合物可通过任何常规给药途径给予对象，包括但不限于静脉内、口服、皮下、肌肉内、皮内和胃肠外。根据给药途径，式(1)的化合物可制成任何形式。例如，适用于口服给药的形式包括固体形式，如丸剂、囊形片、片剂、胶囊片、胶囊剂(各包括速释、延时释放和缓释制剂)、颗粒剂和粉剂。适用于口服给药的形式还包括液体形式，如溶液、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。另外，用于胃肠外给药的形式包括无菌溶液、乳剂和混悬剂。
为制备本发明的药物组合物，作为活性成分的一种或多种式(1)化合物或其盐根据常规药物复合技术与药物载体密切混合。载体是必须且惰性的药物赋形剂，包括但不限于粘合剂、助悬剂、润滑剂、调味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包被。在制备口服剂型的组合物中，可采用任何常见药物载体。例如，对于液体口服制品，合适载体和添加剂包括水、甘油、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制品，合适载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。对于胃肠外应用，载体通常包括无菌水，尽管可包括其他成分，例如用于诸如协助溶解或保存目的。也能制备可注射悬浮液，其中可使用合适液体载体、助悬剂等。
由于便于给药，片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，其中固体药物载体可显著使用。如需要，片剂可以通过标准技术包被糖衣或肠衣。可制备栓剂，其中可可油可用作载体。片剂或丸剂可被包衣或另外复合以提供产生延长作用优势的剂型。例如，片剂或丸剂可包括内剂量和外剂量组分，后者采用包封前者的形式。所述2种组分可由肠衣层分开，所述肠衣层用于抵御胃内的分解并允许内部组分完整进入十二指肠或延迟释放。多种材料可用于这种肠衣层或包被，这类材料包括一些高分子酸与诸如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的材料。
活性药物还可以脂质体递送系统形式给予，如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体可形成自各种磷脂，如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱。
递送活性药物还可通过使用单克隆单体作为偶联化合物分子的单独载体。活性药物也能偶联作为可靶向药物载体的可溶性聚合物。这种聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、多羟基-丙基-甲基丙烯酰胺-苯酚、多羟基-乙基-天冬酰胺-苯酚或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。此外，活性药物可偶联一类用于获得药物控释的可生物降解聚合物，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚正酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸盐和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。
这些组合物优选采用单位剂型，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、无菌胃肠外溶液或混悬剂、定量气雾剂或液体气雾剂、滴剂、安瓿、自动注射装置或栓剂，用于口服胃肠外、鼻内、舌下或直肠给药，或用于吸入或吹入给药。
或者，所述组合物可采用适合每周一次或每月一次给药的形式；例如，活性化合物的不溶性盐如癸酸盐，可适于提供用于肌肉内注射的药性持久制剂。
本文药物组合物的每剂量单位例如片剂、胶囊剂、粉剂、注射剂、一茶匙、栓剂等，包含递送上述有效剂量所需的活性成分量。例如，本文药物组合物可包含每单位剂量单位约25到约400mg活性成分。所述范围优选为约50到约200mg活性成分。
在本发明的一些实施方式中，适用于实施本发明的氨基甲酸酯化合物单独或与至少一种或多种其他化合物或治疗剂同时给予。在这些实施方式中，本发明提供治疗患者ADHD和改良ADHD相关症状的方法。所述方法包括将有效量的一种本文所述氨基甲酸酯化合物与有效量的一种或多种其他化合物或治疗剂联合给予需要治疗的患者的步骤。
应理解本发明化合物的取代物和取代模式可由本领域普通技术人员选择以提供化学稳定且易通过本领域已知技术以及本文所提供方法合成的化合物。
本发明包括使用式1的分离对映异构体。在一个优选实施方式中，含式1的分离S-对映异构体的药物组合物用于提供对象ADHD治疗。在另一优选实施方式中，含式1的分离R-对映异构体的药物组合物用于提供对象ADHD治疗。
本发明还包括使用式1的对映异构体混合物。本发明的一方面中，一种对映异构体占优。混合物中占优的对映异构体在混合物中存在量大于该混合物中存在的任何其他对映异构体，例如量大于50％。一方面，一种对映异构体占优程度为90％或者91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％或98％或更高的程度。在一个优选实施方式中，含式1化合物的组合物中占优的对映异构体是式1的S-对映异构体。
本发明提供使用式1所示化合物的对映异构体和对映异构体混合物的方法。式1的氨基甲酸酯对映异构体在邻近苯环的第二脂肪碳上包含手性中心。
分离的对映异构体基本不含相应的对映异构体。因此，分离的对映异构体指通过分离技术分开或无相应对映异构体制备的化合物。本文所用的术语“基本不含”指化合物由显著较高比例的一种对映异构体构成。在优选实施方式中，所述化合物包括至少约90％重量的优选对映异构体。在发明的其他实施方式中，所述化合物包括至少约99％重量的优选对映异构体。优选的对映异构体可通过本领域技术人员已知的任何方法从外消旋混合物中分离，包括高效液相色谱(HPLC)以及手性盐的形成和结晶，或优选的对映异构体可通过本文所述方法制备。
作为药物的氨基甲酸酯化合物
本发明提供式1的外消旋混合物、对映异构体混合物和分离对映异构体作为药物。氨基甲酸酯化合物制成药物以在对象中提供抗ADHD作用。
一般来说，本发明的氨基甲酸酯化合物可作为药物组合物通过本领域已知给予治疗性药物的任何方法给药，包括口服、颊部、局部、全身(例如透皮、鼻内或通过栓剂)、或胃肠外(例如肌肉内、皮下、或静脉内注射)。将化合物直接给予神经系统可包括例如给予脑内、心室内、脑室内、鞘内、脑池内、脊柱内或脊柱周围给药途径，通过有或没有泵设备的颅内或脊柱内注射针或导管递送。
组合物可采用片剂、丸剂、胶囊剂、半固体、粉剂、缓释制剂、溶液、混悬剂、乳剂、糖浆剂、酏剂、气雾剂或任何其他合适组合物的形式；包括至少一种本发明化合物与至少一种药学上可接受赋形剂。合适赋形剂为本领域普通技术人员熟知，它们和配制所述组合物的方法可参见标准参考文献如Alfonso AR：Remington’s Pharmaceutical Sciences(《雷明顿药物科学》)，第17版，宾夕法尼亚州伊斯顿的麦克出版公司(Mack PublishingCompany)，1985，其公开内容通过引用全文纳入本文并用于所有目的。合适液体载体特别是用于可注射溶液的载体，包括水、水性盐水溶液、水性葡萄糖溶液和二醇类。
氨基甲酸酯化合物可作为水性悬液提供。发明的水性悬液可包含氨基甲酸酯化合物与适用于生产水性悬液的赋形剂混合。这种赋形剂可包括例如助悬剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶，和分散剂或湿润剂如天然产生的磷脂(例如卵磷脂)，烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如硬脂酸聚氧乙烯酯)，环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七烷烯氧十六醇)，环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)。
水性悬液还可包含一种或多种防腐剂如乙基或正丙基对羟苯甲酸，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，一种或多种甜味剂如蔗糖、阿斯巴甜或糖精。可就渗透性调整制剂。
配制用于本方法的油混悬剂可通过将氨基甲酸酯化合物悬于植物油，如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或悬于矿物油如液体石蜡；或其混合物。所述油混悬剂可包含增厚剂，如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂提供怡人的口服制品，如甘油、山梨醇或蔗糖。这些制剂可通过添加抗氧化剂如抗坏血酸来保存。可注射油赋形剂的一个示例参见Minto，J.Pharmacol.Exp.Ther.281：93-102，1997。发明的药物制剂还可采用水包油乳剂形式。油相可以是上述植物油或矿物油，或其混合物。
合适乳化剂包括天然产生的树胶如阿拉伯胶和黄蓍胶，天然产生的磷脂如大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯如失水山梨醇单油酸酯，这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。所述乳剂还可包含甜味剂和调味剂，如在糖浆剂和酏剂制剂中。这种制剂也可包含缓和剂、防腐剂或着色剂。
所选化合物单独或与其他合适组分联合可制成经吸入给予的气雾剂制剂(即它们可“雾化”)。气雾剂制剂可置于加压可接受推进剂中，如二氯二氟甲烷、丙烷、氮等。
本发明适于胃肠外给药如通过关节内(关节中)、静脉内、肌肉内、皮内、腹膜内和皮下途径的制剂可包括水性和非水性、等渗无菌注射溶液以及水性和非水性无菌悬液，前者可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，产生与预期受体血液等渗的制剂，后者可包括助悬剂、增溶剂、增厚剂、稳定剂和防腐剂。可接受赋形剂和溶剂中可采用的是水和等渗氯化钠-林格溶液。另外，无菌固定油可常规用作溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何温和固定油，包括合成的单或双甘酯。另外，脂肪酸如油酸可同样用于制备可注射物。这些溶液无菌且通常不含不需要物质。
化合物充分可溶时能直接溶于正常盐水，用或不用合适有机溶剂，如丙二醇或聚乙二醇。磨碎化合物的分散液可在水性淀粉或羧甲基纤维素纳溶液或合适油如花生油中制成。这些制剂可通过常规熟知的无菌技术来消毒。所述制剂可包含接近生理条件所需的药学上可接受辅助物质，如pH调节和缓冲剂、毒性调节剂例如乙酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。
这些制剂中的氨基甲酸酯化合物浓度可广泛变化，主要基于流体体积、粘度、体重等根据所选特定给药模式和患者需求来选择。对于IV给药，所述制剂可以是无菌可注射制品，如无菌可注射水性或油质悬液。此悬液可根据已知技术用合适分散或湿润剂和助悬剂配制。所述无菌可注射制品还可以是含无菌可注射溶液或悬浮液的无毒胃肠外可接受稀释剂或溶剂，如1，3-丁二醇溶液。推荐制剂可在单剂量或多剂量密封容器中提供，如安瓿和小瓶。注射溶液和悬浮液可制备自上述类型的无菌粉末、颗粒和片剂。
适用于实施本发明的氨基甲酸酯化合物可以是且优选口服给药。组合物中的本发明化合物含量可根据组合物类型、单位剂量大小、赋形剂种类和本领域普通技术人员熟知的其他因素而广泛变化。一般来说，最终组合物可包括例如0.000001％重量(％w)-50％w的氨基甲酸酯化合物，优选0.00001％w-25％w，剩余物为一种或多种赋形剂。
用于口服给药的药物制剂可用本领域熟知的药学上可接受载体以适合口服给药的剂量配制。这种载体能使药物制剂以单位剂型配制，如片剂、丸剂、粉剂、糖衣丸、胶囊剂、液体、锭剂、凝胶、糖浆剂、浆料、混悬剂等，适合患者摄取。
适用于口服给药的制剂可由以下组成：(a)液体溶液，如悬于稀释剂如水、盐水或聚乙二醇(PEG)400的有效量的药物制剂；(b)胶囊、小袋或片剂，各含有预定量的活性成分，如液体、固体、颗粒或明胶；(c)溶于合适液体的悬浮液；和(d)合适乳剂。
口服用途的药物制品可通过本发明化合物与固体赋形剂的组合获得，任选磨碎所得混合物，如需要，加入合适额外化合物后加工颗粒混合物以获得片剂或糖衣丸芯。合适固体赋形剂是碳水化合物或蛋白填充物，包括但不限于：糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；来自玉米、小麦、稻或其他植物的淀粉；纤维素如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲纤维素或羧甲基纤维素钠；树胶，包括阿拉伯和黄蓍胶；以及蛋白如明胶蛋白和胶原蛋白。
如需要，可加入崩解剂或增溶剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐，如藻酸钠。片剂形式可包括一种或多种乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、磷酸钙、玉米淀粉、，马铃薯淀粉、微晶纤维素、明胶、胶态二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸，和其他赋形剂、着色剂、填充剂、粘合剂、稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂、调味剂、染料、崩解剂和药学上相容载体。锭剂形式除了含本领域已知活性成分、载体外，可包括调味剂中的活性成分例如蔗糖，以及含惰性基底中活性成分的糖果锭剂如明胶、甘油或蔗糖和阿拉伯乳剂、凝胶等。
本发明化合物还可以直肠给予药物的栓剂形式给药。制备这些制剂可通过混合药物与合适的无刺激性赋形剂混合，其在普通温度为固体但在直肠温度为液体并因此在直肠内融化以释放药物。这种材料是可可油和聚乙二醇。
本发明化合物还可通过鼻内、眼内、阴道内、包括栓剂的直肠内途径、吹入、粉末和气雾剂(例如类固醇吸入剂，参见Rohatagi，J.Clin.Pharmacol.35：1187-1193，1995；Tjwa，Ann.Allergy Asthma Immunol.75：107-111，1995)给予。
本发明化合物可透皮递送，通过局部途径，配制为涂布棒、溶液、混悬剂、乳剂、凝胶、乳膏、油膏、糊剂、果胶、涂剂、粉剂和气溶胶。
封装材料还可与本发明化合物一起使用，术语“组合物”可包括活性成分与封装材料的组合作为制剂，有或没有其他载体。例如，本发明化合物也可作为微球递送以在体内缓释。在一个实施方式中，给予微球可通过皮内注射含药物(例如米非司酮)的皮下缓释微球(参见Rao，J.Biomater Sci.Polym.编辑.7：623-645，1995)；作为可生物降解和注射的凝胶制剂(参见例如Gao，Pharm.Res.12：857-863，1995)；或作为口服给药的微球(参见例如Eyles，J.Pharm.Pharmacol.49：669-674，1997)。透皮和皮内途径提供数周或数月的恒定递送。扁囊剂也能用于递送本发明化合物。
在另一实施方式中，本发明化合物可用与细胞膜融合或内吞的脂质体来递送，所述内吞即通过使用结合细胞表面膜蛋白受体从而引起内吞的配体连接脂质体。特定当脂质体表面携带靶细胞特异性配体或另外优选针对特定器官时，通过使用脂质体可体内集中递送氨基甲酸酯化合物到靶细胞内(参见例如Al-Muhammed，J.Microencapsul.13：293-306，1996；Chonn，Curr.Opin.Biotechnol.6：698-708，1995；Ostro，Am.J.Hosp.Pharm.46：1576-1587，1989)。
发明的药物制剂可作为盐提供并能用许多酸形成，包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。盐往往更溶于相应游离碱形式的水性或其他质子溶剂。在其他情况中，优选制剂可以是冻干粉，包含例如以下任意一种或全部：1mM-50mM组氨酸，0.1％-2％蔗糖，2％-7％甘露醇，pH范围为4.5-5.5，使用前与缓冲液混合。
药学上可接受的盐指药学上可接受且具有所需药理性质的盐。这种盐包括当化合物中存在的酸性质子能与无机或有机碱反应时可形成的盐。合适无机盐包括用碱金属例如钠和钾、镁、钙和铝形成的盐。合适有机盐包括用有机碱如胺碱，例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N葡甲胺等形成的盐。药学上可接受的盐还可包括酸加成盐，由母体化合物中氨基部分与无机酸(例如盐酸和氢溴酸)和有机酸(例如乙酸、柠檬酸、马来酸、烷烃-和芳烃-磺酸如甲磺酸和苯磺酸)反应形成。存在2种酸基时，药学上可接受的盐可以是单酸-单盐或二盐；类似地，存在2种以上酸基时，一些或全部这种基团可成盐。
本发明命名的化合物可以未成盐形式或成盐形式存在，这类化合物命名意在包括初始(未成盐)化合物和其药学上可接受盐。本发明包括式(1)的药学上可接受盐形式。可存在1种以上的式1对映异构体晶形，这些也包括在本发明中。
本发明的药物组合物可任选包含氨基甲酸酯化合物以外的至少一种治疗用于ADHD的其他治疗剂。例如，式1的氨基甲酸酯化合物可与其他ADHD治疗以固定剂量组合在物理上联合以简化其给药。
配制药物组合物的方法已描述于许多发表物，如Pharmaceutical Dosage  Forms：Tablets(《药物剂型：片剂》).第2版.修订并扩展.卷1-3，Lieberman等编；Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications(《药物剂型：胃肠外药物》).卷1-2，Avis等编；和Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse  Systems(《药物剂型：分散系统》).卷1-2，Lieberman等编；玛瑟尔德克公司(Marcel Dekker，Inc)出版，其公开内容通过引用全文纳入本文并用于所有目的。
药物组合物一般配制为无菌、基本等渗且完全遵照美国食品药品管理局的优良药品制造规范(GMP)。
剂量方案
本发明提供用氨基甲酸酯化合物产生哺乳动物中抗ADHD作用的方法。减少或治疗ADHD必需的氨基甲酸酯化合物量定义为治疗或药学有效剂量。用于此用途的剂量方案和含量即剂量或给药方案，取决于多种因素，包括疾病阶段、患者身体状况、年龄等。计算患者的剂量方案中，给药模式也考虑在内。
本领域普通技术人员能根据所述技术和本公开确定实施本发明的治疗有效量的特定取代氨基甲酸酯化合物，而不需过度试验(参见例如Lieberman，Pharmaceutical Dosage Forms(《药物剂型》)(卷1-3，1992)；Lloyd，1999，The art，Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(《药物混配的艺术、科学和技术》)；和Pickar，1999，Dosage Calculations(《剂量计算》))。治疗有效剂量也是其中活性剂的治疗有益效果在临床方面超过毒性和有害副作用的剂量。还指出对于各特定对象、特定剂量方案，应根据个体需求和给予或指导化合物给药人员的专业判断来随着时间评估和调整。
为了治疗目的，本文所述组合物或化合物可以单一大丸剂递送在延长时间段连续递送给予对象，或以重复给药方案给予(例如每小时、每日或每周，重复给药方案)。本发明的药物制剂可例如每日1次或多次，每周3次，或每周给予。在本发明的一个实施方式中，本发明的药物制剂可每天1次或2次口服给予。
在此方面，治疗有效剂量的氨基甲酸酯化合物可包括延长治疗方案内的重复剂量，会产生治疗ADHD的临床显著结果。此背景下的有效剂量测定通常是基于动物模型研究，然后是人临床试验，通过确定显著降低对象中靶暴露症状或病症发生率或严重性的有效剂量和给药方案来指导。此方面的合适模型包括例如鼠、大鼠、猪、猫、非人灵长类动物、和本领域已知的其他可接受动物模型对象。或者，可用体外模型(例如免疫学或组织病理学试验)确定有效剂量。使用这种模型，测定给予治疗有效量生物活性剂(例如引发所需反应的鼻内有效、透皮有效、静脉内有效、或肌肉内有效的量)的合适浓度和剂量通常仅需要普通计算和调整。
在本发明的示例性实施方式中，制备所述化合物的单位剂型用于标准给药方案。如此，所述组合物可按医师指导方便地细分成较小剂量。例如，单位剂量可由包装粉末、小瓶或安瓿构成，优选胶囊或片剂形式。
这些组合物单位剂型中存在的活性化合物可以例如约10mg-约1g或更高的量存在，根据患者特定需求每日一次或多次给药。治疗方案起始于约1g的最小每日剂量，可采用氨基甲酸酯化合物的血液水平测定显示较大或是较小剂量。
本发明氨基甲酸酯化合物的有效给药可以例如约0.01毫克/千克/剂量-约150毫克/千克/剂量的口服或胃肠外剂量给予。给药优选为约0.1毫克/千克/剂量-约25毫克/千克/剂量，更优选约0.2-约18毫克/千克/剂量。因此，本文所述每剂量单位所含治疗有效量活性成分可以是例如，对于如平均体重为70kg的对象，为约1毫克/千克/天-约700毫克/千克/天。
本发明方法也提供用于治疗ADHD的药盒。可能加入一种或多种其它有治疗益处化合物的含有一种或多种本发明氨基甲酸酯化合物的药物组合物配制于合适载体后，可置于合适容器并标记用于提供ADHD治疗。另外，含有ADHD治疗所用至少一种其它治疗剂的另一药物可置于容器以及标记用于所示疾病治疗。这种标记可包括例如关于各药物给药的量、频率和方法的说明。
尽管上述发明为了清楚理解目的通过举例方式详细说明，但技术人员显然了解本公开内容包括某些变化和修改并可在所附权利要求范围内实施而不需过度实验，其通过阐明而不是限制方式提供。提供下列实施例阐述发明特定方面且不用于限制。
根据下列实施例可获得对本发明更好的理解，所列实施例用于阐明本发明而不构成限制。
具体实施方式
实施例1
在行为学实验中检测以3、10或30mg/kg腹膜内给予的试验化合物(O-氨基甲酰基-(D)-苯丙氨醇)，所述实验设计用于评价相反视觉辨别的行为学表现。相对赋形剂处理的大鼠，用3.0或30.0mg/kg试验化合物或安非他明(Amph)处理的动物达到表现标准水平所需的试验更少且准确度得分更高。因此，某些剂量的试验化合物看来确实提高此任务中的行为表现，与用硫酸d-(右旋)安非他明所获得的类似。
(方法)
训练开始时约250g的40只成年雄性Long-Evans大鼠(马萨诸塞州威明顿的查尔斯河实验室(Charles River Laboratories))用作本研究的对象。各批大鼠在引入普通群体前经过5天隔离。大鼠可进行最少额外一周适应，然后开始操作性训练。
试验化合物以3.0、10.0和30.0mg/mL溶于0.9％无菌盐水。参比化合物右旋安非他明以1.0mg/mL安非他明盐形式溶于0.9％无菌盐水。
操作性训练开始后，大鼠单独饲养。食物获取限制在每天12-20克以维持动物达到自由喂养体重(相对非限制大鼠)的85-90％。大鼠从不缺水并在研究期间继续增重。
动物达到I期研究的训练标准后，将其指定到一个治疗组；组与I期中的表现(标准表现天数)相匹配。所述研究是混和设计(剂量水平x重复的训练项目)。5个剂量水平是1、3和10mg/kg试验化合物、0.9％盐水(赋形剂)和1.0mg/kg硫酸右旋安非他明(参比化合物)，都以1.0mL/kg腹膜内(IP)递送。
动物在一组10个操作性测试室(Med公司(Med Associates))中训练，所述室含有前墙上的2个可收缩反应杠杆。室内有2种刺激光，各杠杆上放置一种。食品杂志位于前墙上2个反应杆杠间，食物递送用杂志光示意。通过食品杂志内的光电传感器检测食物丸获取。通过前墙中心上的照明灯光提供所述室的微弱照明。
最初将动物训练成按杠杆获取食物。此阶段中，2个杠杆都延伸到室内，动物按杠杆可得到45mg丸的奖励。一旦某一杆杆按的次数超过另一杠杆5次则将其收回，从而防止有使用一边的偏好。连续3天按杠杆100次，对象移至I期研究。此阶段中，动物学习按照明信号光下的杠杆。各试验中，一种信号光(随机选取)照射1.0秒，然后呈现杠杆(30.0秒有限保留)。杠杆都延伸到室内后，按邻近杠杆引起食物丸递送。按远端杠杆引起超时，通过区分照明灯光5.0秒来示意。正确或不正确按或略过后，就可变实验间隔(ITI；5s+/-2s)持续时间收回杠杆。此阶段确立稳定响应(连续2天优于80％正确)后，动物开始在实验的药物给予部分(II期)中训练。
II期中，动物分成5组，与准确度和达到标准的试验数相匹配。各组动物用三种剂量之一的试验化合物(3.0、10.0或30.0mg/kg，腹腔内注射(IP))、安非他明(1.0mg/kg，IP)或赋形剂(Veh)(盐水)在行为训练前1小时给药。II期中，辨别与I期相反，从而动物现在按离指示光远的杠杆可受到奖励。动物每天在训练前约60分钟给药。训练持续直到所有动物在新辨别上连续2天高于80％正确。
数据用针对Windows的SPSS 12.0(伊利诺伊州芝加哥的SPSS公司(SPSS Inc.))分析。对反应准确数据进行组间混合的重复量数ANOVA。对II期中达到标准数据的试验进行简单单向ANOVA。
(结果)
反应准确性。试验化合物产生显著更佳的相反视觉辨别表现，由准确度测量。混合设计ANOVA显示明显主要的实验项目(F19,665＝365.60，p＜0.001)和组(F4,35＝3.08，p＝0.028)效果，但更重要的是，有显著意义的组通过项目相互作用(F76,665＝1.78，p＝0.019)。视觉观察图(见图1)显示赋形剂和10.0mg/kg剂量试验化合物低于3.0、30.0剂量试验化合物及1.0mg/kg剂量右旋安非他明。
II期标准的实验项目。试验化合物产生显著更佳的相反视觉辨别表现，由达到标准所需项目数测量(见图2)。单向ANOVA显示实验项目的效果(F4,35＝4.33，p＝0.006)。成对比较(p＜0.05)确认赋形剂组达到表现标准水平需要的试验多于用3.0和30.0剂量试验化合物或1.0mg/kg剂量右旋安非他明每日给药的动物所需的项目数(图2中星号标注)。给予10.0mg/kg试验化合物的组与赋形剂组没有差异，但与30mg/kg剂量试验化合物和右旋安非他明剂量组有差异。图2中，“*”表示相较赋形剂对照p＜0.05，使用LSD成对比较。
实施例2
评价以10、30和100mg/kg皮下(SC)给予的试验化合物以测定对野生型和纯合突变多巴胺转运体敲除(KO)小鼠的自发活动的影响，所述小鼠与诊断患ADHD的病人有一些相似。试验化合物以剂量依赖性方式选择性降低KO小鼠的活性，表明试验化合物更有效抑制多巴胺转运体KO小鼠的多动。
(方法)
测试雄性和雌性野生型和纯合突变多巴胺转运体KO小鼠(n～10只小鼠/基因型/试剂)在单一注射赋形剂活化合物后在开场中的自发活动。将小鼠置于开场中30分钟并SC给予赋形剂(无菌水)、2mg/kg苯丙胺、或3种浓度的试验化合物(10、30、100mg/kg)。所有药物以5mL/kg体积给予。动物再回到开场90分钟。评价自动Omnitech Digiscan设备(俄亥俄州哥伦布的Accuscan仪器公司(Accuscan Instruments))中的自发活动。在2小时试验段中以5分钟间隔对活性求和。水平活动或移动用以cm计的总覆盖距离测量，垂直活动或竖起表示为垂直束打破总数，刻板性根据给定束或间隔小于1秒的束的重复打破来定量。对于所述分析，各处理组用10只WT和10只KO小鼠，每组分配大致等量的雄性和雌性。通过社会科学统计分析程序包(用于Windows的11.0版；伊利诺伊州芝加哥的SPSS科技公司(SPSS Science))分析数据。通过重复方差分析((RMANOVA)就对象内影响(随着时间的组差异)和对象间影响(主效应和相互作用的试验)分析各独立变量结果。采用邦弗伦尼(Bonferroni)校正成对比较作为事后检验。p＜0.05视作显著。
(结果)
基线：相较WT小鼠，KO小鼠显示较高水平的移动、竖起和刻板性活动。
药物治疗：相对赋形剂对照，2mg/kg SC给予的苯丙胺增加WT小鼠中的移动、竖起和刻板性活动并在KO动物中减少所述活动。试验化合物以剂量依赖性方式减少活动且100mg/kg剂量抑制活动的效力高于苯丙胺。参见代表性图3中安非他明(AMPH)和试验化合物注射后90分钟段内瓦解的移动活动(以cm计的行进距离)。竖起和刻板性行为显示类似结果。
实施例3
试验试验化合物与多巴胺、去甲肾上腺素和血清素转运体的结合以及对多巴胺、去甲肾上腺素和血清素再摄取的效果。相较可卡因，试验化合物显示与多巴胺和去甲肾上腺素转运体的弱结合以及对多巴胺和去甲肾上腺素再摄取的弱效果。
(方法)
称重未知物并溶于DMSO以产生10或100mM储液。制作溶于试验缓冲液中的50或500μM初始稀释液用于结合，或试验缓冲液中1或10mM用于摄取。用补充有DMSO、维持于0.1％DMSO终浓度的试验缓冲液进行后续稀释。用Biomek 2000自动化工作站进行抽吸。
试验的试验化合物浓度
试验浓度范围
结合：
hDAT 21.6nM-100μM
hSERT 21.6nM-100μM
hNET 21.6nM-10μM
摄取：
hDAT 31.6nM-10μM
hSERT 31.6nM-100μM
hNET 31.6nM-100μM
抑制克隆细胞中[125I]RTI-55与hDAT、hSERT或hNET的放射性配体结合。
细胞制备：表达hDAT、hSERT或hNET插入物的HEK293细胞在150mm直径组织培养皿上生长至80％融合并用作组织来源。细胞膜如下制备。从平板中吸出培养基，用10ml不含钙和镁的磷酸缓冲盐水清洗板。加入裂解缓冲液(10ml；2mM HEPES与1mM EDTA)。10分钟后，从平板中刮下细胞，倒入离心管，30,000x g离心20分钟。移除上清液，所述团块重悬于12-32ml 0.32M蔗糖，用Polytron在设置7持续10秒。重悬体积取决于细胞系内结合位点密度且选择成反映10％或更低总放射性的结合。
试验条件：各试验管包含50μl膜制品(约10-15μg蛋白)，25μl未知物、用于确定非特异性结合的化合物、或缓冲液(Krebs-HEPES，pH 7.4；122mM NaCl、2.5mM CaCI2、1.2mM MgSO4、10μM巴吉林、100μM环庚三烯酚酮、0.2％葡萄糖和0.02％抗坏血酸，用25mM HEPES缓冲)，25μl[125I]RTI-55(40-80pM终浓度)和足以使终体积到250μl的额外缓冲液。膜用未知物预孵育10分钟，然后加入[125I]RTI-55。试验管在25℃孵育90分钟。通过用Tomtec 96孔细胞收获器在GF/C滤器上过滤来终止结合。滤器用冰冷盐水清洗6秒。各方形中加入闪烁液，用Wallac μ-或β读板仪测定滤器上剩余的放射性。特异性结合定义为有和没有5μM马吲哚(HEK-hDAT和HEK-hNET)或5μM丙咪嗪(HEK-hSERT)时观察到的结合差异。进行双份测定的2或3次独立竞争性实验。采用绘制医学图表(GraphPAD Prism)分析随后的数据，用Cheng-Prusoff方程(Ki＝IC50/(1+([RTI-55]/Kd RTI-55)))将IC50值换算成Ki值。
抑制表达重组生物胺转运体的HEK293细胞中[3H]神经递质摄取的过滤试验：
细胞制备：细胞如上所述生长至融合。移除培养基，细胞用磷酸缓冲盐水(PBS)室温清洗2次。加入3ml Krebs-HEPES缓冲液后，平板在25℃水浴加温5分钟。温和刮下细胞，然后用移液器磨碎。合并来自多个板的细胞。一个平板提供48孔的充足细胞，其需要用于产生2条未知物竞争曲线的数据。
摄取抑制试验条件：所述试验在96个1-ml小瓶中进行。将Krebs-HEPES(350μl)和未知物、用于确定非特异性摄取的化合物、或缓冲液(50μl)加入小瓶并置于25℃水浴。特异性摄取定义为有和没有5μM马吲哚(HEK-hDAT和HEK-hNET)或5μM丙咪嗪(HEK-hSERT)时观察到的摄取差异。加入细胞(50μl)并用未知物预孵育10分钟。通过加入[3H]多巴胺、[3H]血清素或[3H]去甲肾上腺素(50μl，20nM终浓度)起始试验。采用通过预浸于0.05％聚乙烯亚胺的Whatman GF/C滤器过滤在10分钟后终止摄取。应用绘制医学图表于三重曲线来计算IC50，所述曲线各由6种药物浓度构成。各曲线进行2或3次独立测定。
(结果)
测试试验化合物对HEK细胞的放射性配体([125I]RTI-55)结合以及[3H]多巴胺摄取的效果，所述细胞表达人多巴胺转运体的eDNA(HEK-hDAT细胞)，试验所述化合物对HEK细胞的放射性配体([125I]RTI-55)结合以及[3H]血清素摄取的效果，所述细胞表达人血清素转运体的eDNA(HEK-hSERT细胞)，试验所述化合物对HEK细胞的放射性配体([125I]RTI-55)结合以及[3H]去甲肾上腺素摄取的效果，所述细胞表达人去甲肾上腺素转运体的eDNA(HEK-hNET细胞)。
HEK-hDAT细胞中，所述化合物对结合位点的亲和性低于标准化合物可卡因对同一位点的亲和性。试验化合物取代[125I]RTI-55的Ki值为14,200nM，可卡因取代[125I]RTI-55结合的Ki值为236nM。在摄取试验中，试验化合物阻断[3H]多巴胺摄取的效力低于可卡因功效(IC50＝385nM)，前者的IC50值为2900nM。除了1以外的希尔系数表明复合物与结合或摄取位点相互作用(表1)。
HEK-hSERT细胞中，所述化合物对结合位点的亲和性低于标准化合物可卡因对同一位点的亲和性。试验化合物取代[125I]RTI-55的Ki值为81,500，可卡因取代[125I]RTI-55结合的Ki值为361nM。在摄取试验中，31,827阻断[3H]血清素摄取的效力低于可卡因功效(IC50＝355nM)，前者的IC50值大于100μM(表2)。
HEK-hNET细胞中，所述化合物对结合位点的亲和性低于标准化合物可卡因对同一位点的亲和性。试验化合物取代[125I]RTI-55的Ki值为3700nM，可卡因取代[125I]RTI-55结合的Ki值为505nM。在摄取试验中，试验化合物阻断[3H]去甲肾上腺素摄取的效力低于可卡因功效(IC50＝194nM)，前者的IC50值为4400μM(表3)
表1[表1]
  HEK-hDAT细胞   试验化合物   可卡因
  [125I]RTI-55结合Ki(nM)   14,200±3,500   236±58
  希尔系数   -0.77±0.12   -0.83±0.04
  [3H]多巴胺摄取IC50(nM)   2900±920   385±54
表2[表2]试验化合物对HEK-hSERT的效果
  HEK-hSERT细胞   试验化合物   可卡因
  [125I]RTI-55结合Ki(nM)   81,500±2,900   361±65
  希尔系数   -2.28±0.05   -0.77±0.04
  [3H]血清素摄取IC50(nM)   ＞100μM   355±39
表3[表3]试验化合物对HEK-hNET细胞的效果
  HEK-hNET细胞   试验化合物   可卡因
  [125I]RTI-55结合Ki(nM)   3700±1000   505±67
  希尔系数   -1.45±0.34   -0.67±0.07
  [3H]NE摄取IC50(nM)   4400±1100   194±29
数字代表至少3次独立实验的平均SEM，各进行双重(用于结合试验)或三重(用于摄取实验)测定。试验化合物的Ki或IC50大于10μM时，仅进行2次实验且没有报道标准误差。
实施例4
试验试验化合物对胞外单胺能神经递质水平的效果，通过自由移动的清醒大鼠中前额皮质的脑微透析和纹状体脑区域体内取样。以30mg/kg给予试验化合物使得纹状体多巴胺和前额去甲肾上腺素增加。
(方法)
从雄性SD大鼠中收集脑透析，其慢性植入皮质和纹状体微透析导管和探针。在3个50分钟基线样品和8个连续给药后50分钟样品中评价不同剂量试验化合物(10和30mg/kg，皮下给药)或赋形剂(盐水，0.9％NaCl)。用HPLC/ECD分析2个不同脑区域的多巴胺、去甲肾上腺素和血清素水平以确定任何化合物效果。
(结果)
10mg/kg剂量的试验化合物对所测任一脑区域的胞外神经递质水平没有恒定效果。仅在30mg/kg剂量时，试验化合物引起相当可变幅度的纹状体多巴胺和前额皮质去甲肾上腺素增加，而对所研究的其他神经递质没有任何显著效果。
图4显示在3个基线样品和8个连续给药后样品中给予试验化合物(10和30mg/kg s.c.)或赋形剂(0.9％NaCl)对大鼠纹状体胞外多巴胺浓度的效果，图5显示在3个基线样品和8个连续给药后样品中给予试验化合物(10和30mg/kg s.c.)或赋形剂(0.9％NaCl)对大鼠前额皮质去甲肾上腺素浓度的效果。
图4和5中，结果表示为相较个体平均基线值的平均百分比变化。箭头指示试验化合物给药时间。显示各组n＝12只大鼠的各50分钟样品段的平均值(和对应S.E.M.)(NB：单独数据点可基于由透析液样品附带损失引起的更少样品)。
引用的参考文献
本文引用的所有参考文献通过引用全文纳入本文，并用于所有相同程度的目的，就好像每个单独出版物或专利或专利申请都特定且单独显示通过引用全文纳入本文用于所有目的。
关于本文参考文献的讨论仅用于总结其作者的主张，而不承认任何文献构成优先技术。申请者保留质疑所引用参考文献准确性和相关性的权力。
本发明不限于本申请所述特定实施方式方面，所述实施方式旨在单一阐述发明的各个方面。本领域技术人员显然了解可对本发明进行许多改变和变化而不背离其精神和范围。本领域技术人员通过以上描述清楚了解本文所述以外的本发明范围内功能等同方法和设备。这种改变和变化意在落入所附权利要求范围内。本发明不仅由所附权利要求限制，还受到这些权利要求赋予权利的全范围等同物的限制。

Claims (17)

1.一种治疗ADHD的方法，所述方法包括将治疗有效量的结构式(1)化合物或其药学上可接受的盐给予需要治疗的哺乳动物：
Figure FPA00001577222200011
其中，R选自氢，1-8个碳原子的低级烷基，选自F、Cl、Br和I的卤素，1-3个碳原子的烷氧基，硝基，羟基，三氟甲基和1-3个碳原子的硫代烷氧基；
x是1-3的整数，前提是x为2或3时，R可以相同或不同；
R1和R2可以彼此相同或不同，独立选自氢、1-8个碳原子的低级烷基、芳基、芳烷基、3-7个碳原子的环烷基；
R1和R2可连接形成5-7元杂环，用选自氢、烷基和芳基的基团取代，其中所述杂环化合物包括1-2个氮原子和0-1个氧原子，所述氮原子彼此或与所述氧原子不直接相连。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R是氢且x＝1。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R、R1和R2是氢且x＝1。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述具有结构式(1)的化合物是基本没有其他对映异构体或对映异构体混合物的对映异构体，其中具有结构式(1)的化合物的一种对映异构体占优。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述一种对映异构体占优的程度为约90％或更高。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述一种对映异构体占优的程度为约98％或更高。
7.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述对映异构体是由结构式(1a)表示的(S)或(L)对映异构体：
Figure FPA00001577222200021
其中Rx、R1和R2如上所定义。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述一种对映异构体占优的程度为约90％或更高。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述一种对映异构体占优的程度为约98％或更高。
10.如权利要求7所述的方法，其特征在于，Rx、R1和R2为氢且x为1。
11.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述对映异构体是由结构式(1b)表示的(R)或(D)对映异构体：
其中Rx、R1和R2如上所定义。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述一种对映异构体占优的程度为约90％或更高。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述一种对映异构体占优的程度为约98％或更高。
14.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述对映异构体是(R)-(β-氨基-苯丙基)氨基甲酸酯。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述(R)-(β-氨基-苯丙基)氨基甲酸酯对映异构体占优的程度为约90％或更高。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述(R)-(β-氨基-苯丙基)氨基甲酸酯对映异构体占优的程度为约98％或更高。
17.一种治疗ADHD的药物组合物，包括将治疗有效量的结构式(1)化合物或其药学上可接受的盐给予患ADHD的哺乳动物：
Figure FPA00001577222200031
其中，R选自氢，1-8个碳原子的低级烷基，选自F、Cl、Br和I的卤素，1-3个碳原子的烷氧基，硝基，羟基，三氟甲基和1-3个碳原子的硫代烷氧基；
x是1-3的整数，前提是x为2或3时，R可以相同或不同；
R1和R2可以彼此相同或不同，独立选自氢、1-8个碳原子的低级烷基、芳基、芳烷基、3-7个碳原子的环烷基；R1和R2可连接形成5-7元杂环，用选自氢、烷基和芳基的基团取代，其中所述杂环化合物包括1-2个氮原子和0-1个氧原子，所述氮原子彼此或与所述氧原子不直接相连。
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