MX2012005258A - El uso de un compuesto de carbamoilo para el tratamiento del trastorno de deficit de atencion/hiperactividad. - Google Patents

Abstract

La invención está dirigida a un método de tratamiento del trastorno de déficit de atención/hiperactividad (ADHD) en un sujeto, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de carbamoilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

EL USO DE UN COMPUESTO DE CARBAMOÍLO PARA EL TRATAMIENTO DEL TRASTORNO DE DÉFICIT DE ATENCIÓN/HIPERACTIVIDAD CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un método de tratamiento del trastorno de déficit de atención /hiperactividad (ADHD). Más específicamente, la presente invención está dirigida a un método de uso de un compuesto de carbamato solo o en combinación con otros medicamentos, para el tratamiento del ADHD.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El ADHD es un trastorno crónico del desarrollo caracterizado por problemas asociados con la atención, la inhibición de los estímulos irrelevantes, y/o enfocándose muy intensamente sobre estímulos específicos al grado que esto afecta la productividad en el trabajo o la escuela. Se ha encontrado que este trastorno está presente en 3% a 10% de los niños, y 1% a 6% de los adultos, y 50-66 % de los niños continúan afectados por problemas de ADHD hasta la edad adulta (Spencer et al., 2002; Daley, 2004). Los niños con ADHD tienen un alto riesgo de fumar cigarro y abusar de sustancias. Los niños que crecen con ADHD pueden enfrentar deterioro académico, disfunción social y baja autoestima.

El Manual de Diagnóstico y Estadística (DSM) IV define cinco subtipos: predominantemente hiperactivo/impulsivo en donde los pacientes muestran seis o más síntomas hiperactivos/impulsivos y menos de seis síntomas de desatención; de tipo predominantemente desatento, con seis o más síntomas de desatención y menos de seis síntomas hiperactivos/impulsivos; ADHD combinado con seis o más síntomas hiperactivos/impulsivos y de desatención; remisión parcial, en donde el paciente cumple con los criterios previos pero actualmente solo muestra algunos síntomas de deterioro; y ADHD no especificado de otra manera, en donde el paciente actualmente no cumple con los criterios completos y resulta confuso con qué criterios cumplía en el pasado (Murphy y Adler, 2004). Las complicaciones del diagnóstico, especialmente de los adultos, incluyen que no hay prueba diagnóstica para ADHD, otras afecciones comórbidas, se requiere un juicio subjetivo clínico para determinar la interferencia de por lo menos dos áreas de la vida, y puede no ser posible establecer el inicio en la niñez. Las afecciones que pueden imitar los síntomas de ADHD o son comórbidas con ADHD incluyen trastorno de la conducta, trastorno desafiante de oposición, trastorno depresivo mayor, trastorno de ansiedad, trastorno bipolar, incapacidades de aprendizaje y abuso de sustancias (Spencer et al., 2002; Daley, 2004).

No existe una etiología individual claramente definida del ADHD. La patofisiología del ADHD puede ser afectada por factores de riesgo genéticos, prenatales y perinatales, y déficits neurobiológicos. La exposición al alcohol y al cigarro aumenta el riesgo junto con un 75% del componente genético (Spencer et al., 2002). Se ha documentado que las áreas del cerebro implicadas en la atención, que incluyen la corteza prefrontal en donde predominan los receptores de dopamina y norepinefrina, son más pequeñas y menos activas en los pacientes de ADHD en comparación con el control, implicando las catecolaminas dopamina y norepinefrina (Spencer et al., 2002; Grund et al., 2006; Rader ef al., 2009).

El tratamiento de ADHD ha sido principalmente con medicamentos estimulantes que incluyen metilfenidato, dextroanfetamina y mezclas de estimulantes, como el tratamiento de primera línea (Rader et al., 2009). Los medicamentos estimulantes no necesariamente duran por 24 horas, incluso con las formulaciones de liberación prolongada. De esta manera, es necesario tomar los estimulantes dos o tres veces al día, resultando en problemas de cumplimiento (Daughton y Kratochvil, 2009). Sin embargo, el cumplimiento mejora con las formulaciones de liberación prolongada reduciendo el estigma de tomar medicamentos en la escuela, pero los efectos secundarios continúan hasta ya tarde en el día, y tienden a ser caras. Los estimulantes tienen el potencial de abuso y pueden no ser ideales para afecciones comórbidas que incluyen trastornos de tics (Spencer et al., 2002). Además, existe la necesidad de monitorear a los niños por el impacto del medicamento estimulante sobre el crecimiento (Daley, 2004) y los cambios de presión sanguínea y frecuencia cardiaca (Daughton y Kratochvil, 2009). Otros efectos secundarios incluyen supresión del apetito, pérdida de peso, dolor abdominal, cefalea, irritabilidad, efectos cardiovasculares, insomnio, irritación de la piel y salpullido (Rader et al., 2009).

Los tratamientos no estimulantes también han sido eficaces, con la ventaja de mayor duración de uso, menos potencial de abuso y tratamiento de afecciones comórbidas con respecto a los medicamentos estimulantes (Daley, 2004). La atomoxetina, considerada un tratamiento de segunda línea, muestra alta selectividad por el transportador presináptico de norepinefrina y es prometedor en los niños y adultos con ADHD por sus efectos terapéuticos de larga duración y menos potencial de abuso (Rader et al., 2009; Daughton y Kratochvil, 2009). Sin embargo, la eficacia lograda con atomoxetina no llegó al nivel de los estimulantes. Además, el inicio de la eficacia es gradual y existe el riesgo de ideas suicidas, ictericia e interacción potencial con los substratos de CYP 2D6.

Los tratamientos de tercera línea incluyen antidepresivos triciclicos, bupropión y agonistas alfa2 (Rader et al., 2009). Los antidepresivos triciclicos con acciones sobre la recaptación de catecolamina han sido prescritos para ADHD, pero la acción TCA no es selectiva y los efectos adversos incluyen sequedad de la boca, cambios de la presión sanguínea, ganancia de peso, retraso de la conducción cardiaca y constipación. El bupropión, antidepresivo con efectos agonistas de dopamina y norepinefrina, parece se eficaz en el ADHD, pero existe un riesgo más alto de ataques inducidos por el fármaco, aunque a escalas de dosis más altas, historia previa de ataques y trastornos de la alimentación (Daley, 2004). Los efectos secundarios de los agonistas alfa2 clonidina y guanfacina, son somnolencia, mareo, sequedad de la boca e hipotensión ortostática, pero estos fármacos son útiles en pacientes con trastorno de la conducta y ayudan a contrarrestar el insomnio y la supresión del apetito causada por los estimulantes (Rader et al., 2009). Se han investigado los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina para tratar el ADHD, pero los resultados de la eficacia no han sido prometedores (Spencer et al., 2002).

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Problema Técnico Por consiguiente, en el tratamiento del ADHD existe la necesidad de mejorar la eficacia del tratamiento de la hiperactividad/impulsividad y los síntomas de desatención, con mayor cumplimiento y un perfil de menos efectos adversos incluso el potencial de abuso.

Solución al problema La presente invención está dirigida a un método de tratamiento del ADHD, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula estructural (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero en necesidad del tratamiento: en donde: R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno seleccionado de F, Cl, Br y I, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo nitro, hidroxi, trifluorometilo y tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; x es un entero de 1 a 3, con la condición de que R puede ser igual o diferente cuando x es 2 o 3; R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes entre sí y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R1 y R2 pueden estar unidos para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros, sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y grupos arilo, en donde el compuesto heterocíclico comprende 1 o 2 átomos de nitrógeno y 0 o 1 átomo de oxígeno, y los átomos de nitrógeno no están unidos directamente uno con otro o con el átomo de oxígeno.

En otra modalidad, la presente invención provee un método para mejorar los síntomas asociados con ADHD en un sujeto, que comprende el paso de administrar a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad adicional, la presente invención provee un método para aliviar o eliminar los efectos del ADHD en un sujeto, que comprende el paso de administrar a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad adicional, la presente invención está dirigida a una composición farmacéutica para el tratamiento del ADHD, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1 ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra modalidad, la presente invención provee una composición farmacéutica para aliviar o eliminar los síntomas asociados con ADHD en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1 ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad adicional, la presente invención provee una composición farmacéutica para aliviar o eliminar los síntomas de ADHD en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1 ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

El compuesto que tiene la fórmula estructural (1 ) es un enantiómero sustancialmente libre de otros enantiómeros, o una mezcla enantiomérica en donde predomina un enantiómero del compuesto que tiene la fórmula estructural (1). Un enantiómero predomina en una medida de aproximadamente 90% o mayor, de preferencia aproximadamente 98% o mayor.

El enantiómero es el enantiómero (S) o (L) representado por la fórmula estructural (1a), o el enantiómero (R) o (D) representado por la fórmula estructural (1 b): Preferiblemente Rx, Ri y R2 se seleccionan de hidrógeno y x es 1 , lo que se muestra en la siguiente fórmula: Las modalidades de la invención incluyen un método para usar el enantiómero de fórmula 1 sustancialmente libre de otros enantiomeros, esto es, el enantiómero de fórmula 1 b o una mezcla enantiomérica en donde predomina el enantiómero de fórmula 1 b (nota: en la fórmula estructural 1 b abajo del grupo amino unido al carbono beta se proyecta hacia el plano del papel; este es el enantiómero dextrorrotatorio (D) que es de la configuración absoluta (R)).

Efectos ventajosos de la invención La presente invención se basa en parte en el descubrimiento de que los fenilalquilamino carbamatos de fórmula 1 expuestos arriba tienen propiedades farmacológicas novedosas y únicas. Se ha mostrado en varios modelos de animal que estos compuestos tienen la capacidad para tratar el ADHD y modificar los síntomas asociados con ADHD.

Aunque no está completamente entendido el mecanismo de acción preciso, se sabe que estos compuestos no funcionan mediante los mismos mecanismos que la mayoría de los otros tratamientos conocidos para ADHD. Por estas razones, los compuestos de fórmula 1 son especialmente adecuados para usarse como tratamiento único o adyuvante para ADHD, y para modificación de los síntomas asociados con ADHD.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figura 1 : Efecto del compuesto de prueba sobre el porcentaje de precisión durante el entrenamiento inverso de fase II de una discriminación visual.

Figura 2: Efecto del compuesto de prueba sobre el número de sesiones requeridas para alcanzar los criterios del entrenamiento inverso de fase II de una discriminación visual.

Figura 3: Efecto del compuesto de prueba y la anfetamina sobre la actividad locomotora.

Figura 4: Efectos de la administración del compuesto de prueba o vehículo sobre las concentraciones extracelulares de dopamina en el estriado de las ratas.

Figura 5: Efectos de la administración del compuesto de prueba o vehículo sobre las concentraciones extracelulares de norepinefrina en la corteza prefrontal de las ratas.

MODALIDADES PREFERIDAS DE LA INVENCIÓN Estos y otros objetos de la invención se entenderán más completamente de la siguiente descripción de la invención, los dibujos incluidos a los que se hace referencia y las reivindicaciones anexas.

La presente invención está dirigida un método de tratamiento de ADHD, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula estructural (1), o enantiómeros, diasterómeros, racematos, o mezclas de los mismos, o hidratos, solvatos y sales y amidas farmacéuticamente aceptables de los mismos, a un mamífero en necesidad del tratamiento: en donde: R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno seleccionado de F, Cl, Br y I, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo nitro, hidroxi, trifluorometilo y tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; x es un entero de 1 a 3, con la condición de que R puede ser igual o diferente cuando x es 2 o 3; Ri y R2 pueden ser iguales o diferentes entre sí y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; Ri y R2 pueden estar unidos para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros, sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y grupos arilo, en donde el compuesto heterocíclico comprende 1 o 2 átomos de nitrógeno y 0 o 1 átomo de oxígeno, y los átomos de nitrógeno no están unidos directamente uno con otro o con el átomo de oxígeno.

El presente método también incluye el uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los de fórmula 1 a o 1b, o enantiómeros, díasterómeros, racematos o mezclas de los mismos, o hidratos, solvatos y sales y amidas farmacéuticamente aceptables de los mismos: en donde Rx, Ri y R2 son los mismos definidos anteriormente.

El presente método también incluye preferiblemente el uso del enantiomero D (o dextrorrotatorio) (de configuración absoluta R) seleccionado del grupo que consiste en los de fórmula 1 , o una mezcla enantiomérica de los mismos. En la fórmula estructural 1 b, el grupo amino unido al carbono beta se proyecta hacia el plano del papel. Este es el enantiomero dextrorrotatorio (D) que es de la configuración absoluta (R).

Preferiblemente, en la fórmula estructural 1 , Rx, R1 y R2 son hidrógeno, y x es 1 , como se representa con las siguientes fórmulas estructurales: El 0-carbamoil-(D)-fen¡lalaninol también se denomina ácido (R)-(beta-amino-bencenopropil)carbamato monoclorhídrico. Para mezclas enantioméricas, en donde predomina el 0-carbamoil-(D)-fenilalaninol, preferiblemente en una medida de aproximadamente 90% o más, de preferencia aproximadamente 98% o más.

Los compuestos de fórmula 1 se pueden sintetizar mediante los métodos conocidos para el experto en la materia. Se han descrito y publicado algunos esquemas de reacción para sintetizar los compuestos de fórmula 1 : patente de EE. UU. No. 5705640, patente de EE. UU. No. 5756817, patente de EE. UU. No. 5955499, y patente de EE. UU. No. 6140532. Se han descrito y publicado detalles de los esquemas de reacción anteriores y también ejemplos representativos de la preparación de compuestos específicos: patente de EE. UU. No. 5705640, patente de EE. UU. No. 5756817, patente de EE. UU. No. 5955499, y patente de EE. UU. No. 6140532; todas las cuales se incorporan en la presente como referencia en su totalidad.

Las sales de los compuestos de fórmula (1) se pueden producir tratando el compuesto con un ácido (HX) en un disolvente adecuado, o por medios muy conocidos para los expertos en la materia.

A partir de la fórmula estructural 1 , es evidente que algunos de los compuestos de la invención tienen por lo menos un átomo de carbono asimétrico, posiblemente más. Se considera que la presente invención incluye dentro de su alcance las formas isoméricas estereoquímicamente puras de los compuestos y también sus racematos. Las formas isoméricas estereoquímicamente puras se pueden obtener aplicando los principios conocidos. Los diasteroisómeros se pueden separar mediante métodos de separación física tales como cristalización fraccionada y técnicas cromatográficas, y los enantiómeros se pueden separar unos de otros mediante la cristalización selectiva de las sales diasteroméricas con ácidos o bases ópticamente activos, o por medio de cromatografía quiral. También se pueden preparar sintéticamente estereoisómeros puros a partir de materias primas estereoquímicamente puras apropiadas, o usando reacciones estereoselectivas.

Durante cualquiera de los procedimientos de preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas de interés. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, como los que se describen en "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press; y T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición, John Wiley & Sons, 1999. Los grupos protectores se pueden remover en una etapa subsiguiente usando conveniente los métodos conocidos.

La presente invención se basa en parte en el descubrimiento de que los fenilalquilamino carbamatos de la fórmula 1 expuesta anteriormente tienen propiedades farmacológicas novedosas y únicas. Se ha mostrado en varios modelos de animal que estos compuestos tienen la capacidad de tratar el ADHD y modificar los síntomas asociados con el ADHD.

Aunque el mecanismo de acción preciso no se entiende completamente, se sabe que estos compuestos no funcionan mediante los mismos mecanismos que la mayoría de los otros tratamientos conocidos para ADHD. Por estas razones, los compuestos de fórmula 1 son especialmente adecuados para usarse como un tratamiento único o auxiliar para ADHD y para modificar los síntomas asociados con ADHD.

De esta manera, estos compuestos se pueden usar con seguridad, solos o en combinación con otros medicamentos útiles, para mejorar la eficacia y reducir los efectos secundarios porque se pueden usar dosis más bajas de cada fármaco.

En un aspecto, esta invención se refiere a métodos de tratamiento de sujetos que padecen ADHD; el método comprendiendo suministrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos de carbamato de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, esta invención también provee un método para disminuir, inhibir o eliminar los síntomas de ADHD, que incluyen hiperactividad/impulsividad y síntomas de desatención en un sujeto que padece ADHD, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de los compuestos de carbamato de la invención para disminuir, inhibir o eliminar dichos síntomas.

Definiciones Por conveniencia se recogen aquí algunos términos usados en la especificación, ejemplos y reivindicaciones anexas.

Se entiende que esta invención no se limita a la metodología particular, protocolos, especies o géneros de animales y reactivos descritos, y por lo tanto pueden variar. También se entiende que la terminología usada en la presente únicamente tiene la finalidad de describir modalidades particulares, y se considera que no limita el alcance de la presente invención, que será limitado solamente por las reivindicaciones anexas.

Como se usa aquí, el término "sujeto" se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, y muy preferiblemente un humano tanto masculino como femenino que es el objeto de tratamiento, observación o experimentación.

El término "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa aquí, significa aquella cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o médica en un sistema de tejido, animal o humano, que es buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro médico, que incluye el alivio de uno o más de los signos o síntomas de la enfermedad o trastorno tratado.

El término "cantidad profilácticamente eficaz" significa aquella cantidad de un fármaco que previene o reduce el riesgo de ocurrencia del evento biológico o médico que un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro médico busca prevenir en un tejido, sistema, animal o humano.

El término "sales farmacéuticamente aceptables" significa las sales inocuas de los compuestos utilizados en esta invención, que se preparan generalmente haciendo reaccionar el ácido libre con una base orgánica o inorgánica adecuada. Los ejemplos de dichas sales incluyen, sin limitación, acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, calcio, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato, palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potasio, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro, valerato.

Por lo tanto, el término "un paciente en necesidad de tratamiento", como se usa aquí, se refiere a cualquier sujeto o paciente que actualmente tiene, o que puede desarrollar, alguno de los síndromes o trastornos anteriormente mencionados, que incluyen cualquier trastorno de la conducta que puede ser tratado con medicamentos antidepresivos, o cualquier otro trastorno en el que la condición clínica presente en el paciente o el pronóstico se puedan beneficiar de la administración de uno o más compuestos de fórmula 1 , solos o en combinación con otra intervención terapéutica que incluye, sin limitación, otro medicamento.

El término "tratar" o "tratamiento", como se usa aquí, se refiere a cualquier indicio de éxito en la prevención o alivio de una lesión, patología o afección de ADHD y modificación de los síntomas de ADHD, que incluyen cualquier parámetro objetivo o subjetivo tal como abatimiento; remisión; disminución de los síntomas, o hacer que la lesión, patología o afección sea más tolerable para el paciente; reducir la velocidad de degeneración o declinación o empeoramiento de la enfermedad; hacer el punto final de empeoramiento menos debilitante; o mejorar el bienestar físico o mental del sujeto. El tratamiento o alivio de los síntomas se puede basar en parámetros objetivos o subjetivos; incluso los resultados de un examen físico, examen neurológico y/o evaluación psiquiátrica. Por consiguiente, el término "tratar" o "tratamiento" incluye la administración de los compuestos o agentes de la presente invención para el tratamiento de cualquier forma de ADHD, tanto en hombres como en mujeres. En algunos casos, el tratamiento con el compuesto de la presente invención se hará en combinación con otros compuestos para prevenir, inhibir o detener el avance del ADHD.

El término "efecto terapéutico", como se usa aquí, se refiere al mejoramiento eficaz o reducción de los síntomas de ADHD. El término "una cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa aquí, significa una cantidad suficiente de uno o más de los compuestos de la invención para producir un efecto terapéutico, como se define arriba, en un sujeto o paciente en necesidad de dicho tratamiento de ADHD.

Los términos "sujeto" o "paciente" se usan aquí intercambiablemente, y como se usan aquí significan cualquier mamífero que incluye, sin limitación, seres humanos, incluso un paciente o sujeto humano al que se le pueden administrar las composición de la invención. El término mamíferos incluye paciente humanos, tanto hombres como mujeres, y primates no humanos, así como también animales experimentales como conejos, ratas y ratones, y otros animales.

Los métodos para determinar las dosis terapéutica y profilácticamente eficaces para la presente composición farmacéutica son conocidos. Por ejemplo, el compuesto se puede utilizar en una dosis diaria en la escala de aproximadamente 0.1 mg a 400 mg, usualmente en un régimen de 1 a 2 veces al día para un humano adulto promedio. Sin embargo, la cantidad eficaz puede variar dependiendo del compuesto particular usado, el modo de administración, la concentración de la preparación, el modo de administración y el avance de la afección. Además, será necesario ajustar las dosis por los factores asociados con el paciente particular tratado, que incluyen la edad, peso y dieta del paciente y el tiempo de administración.

El compuesto se puede administrar a un sujeto por cualquier vía de administración convencional que incluye, sin limitación, intravenosa; oral, subcutánea, intramuscular, intradérmica y parenteral. Dependiendo de la vía de administración, los compuestos de fórmula (1) se pueden constituir en cualquier forma farmacéutica. Por ejemplo, las formas adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas como pildoras, gelcaps, tabletas, capletas, cápsulas (incluyendo, cada una, formulaciones de liberación inmediata, de liberación controlada y de liberación sostenida), granulos y polvos. Las formas adecuadas para administración oral también incluyen formas líquidas tales como soluciones, jarabes, elíxires, emulsiones y suspensiones. Además, las formas útiles para administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles.

Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, uno o más compuestos de fórmula (1), o una sal del mismo, como el ingrediente activo, se mezcla íntimamente con un vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas convencionales de composición farmacéutica. Los vehículos son necesarios y los excipientes farmacéuticos inertes, que incluyen sin limitación aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, saborizantes, edulcorantes, conservadores, colorantes y recubrimientos. Para preparar las composiciones en forma farmacéutica oral, se puede utilizar cualquiera de los vehículos farmacéuticos usuales. Por ejemplo, para preparados orales líquidos, los vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes, etc.; para preparados orales sólidos, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegradores, etc. Para uso parenteral usualmente el vehículo comprenderá agua estéril, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo para fines tales como ayudar a la solubilidad o la conservación. También se pueden preparar suspensiones inyectables en cuyo caso se utilizan vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión, etc.

Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan la forma de dosis unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso obviamente se usan vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas se pueden recubrir con azúcar o se les puede dar un recubrimiento entérico mediante las técnicas estándares. Se pueden preparar supositorios, en cuyo caso se puede usar como vehículo manteca de cacao. Las tabletas o pildoras se pueden recubrir o componer de otra manera para proveer una forma farmacéutica que produce la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, las tabletas o pildoras pueden comprender un componente de dosis interna y uno de dosis externa, esta última estando en forma de una envoltura sobre la primera. Los dos componentes se pueden separar por medio de una capa entérica, que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberación. Se puede usar una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos; estos materiales incluyen varios ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

El fármaco también se puede administrar en forma de sistemas de suministro de liposoma, tales como vesículas pequeñas unilaminares, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas se pueden formar de una variedad de fosfolípidos tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Los fármacos también se pueden suministrar usando anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los cuales se acoplan las moléculas del compuesto. Los fármacos también se pueden acoplar con polímeros solubles como vehículos farmacéuticos dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxi-propil-metacrilam ¡da-fenol, polihidroxi-etil-aspartamida-fenol, u óxido de polietileno-polilisina sustituido con residuos de palmitoilo. Además, el fármaco se puede acoplar con una clase de polímeros biodegradables, útiles para obtener la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico, y poliglicólico, poli-épsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque entrelazados o anfipáticos de hidrogeles.

Preferiblemente, estas composiciones están en formas de dosis unitarias, tales como tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosol dosificado o preparaciones líquidas para atomizar, gotas, ampolletas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para administración por vía oral, parenteral, intranasal, sublingual, o rectal, o para administración por inhalación o insuflación.

Alternativamente, la composición se puede presentar en una forma adecuada para su administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, se puede adaptar una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal decanoato, para proveer una preparación de depósito para inyección intramuscular.

Las composiciones farmacéuticas de la presente contendrán, por dosis unitaria, por ejemplo por tableta, cápsula, polvo, inyección, cucharadita, supositorio, etcétera, una cantidad del ingrediente activo necesaria para suministrar una dosis eficaz como se describe arriba. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas de la presente pueden contener, por dosis unitaria, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 400 mg del ingrediente activo. Preferiblemente, la escala es de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg del ingrediente activo.

En algunas modalidades de la presente invención, los compuestos de carbamato adecuados para usarse en la práctica de esta invención se administrarán individualmente o concomitantemente con al menos uno o más de otros compuestos o agentes terapéuticos. En estas modalidades, la presente invención provee métodos para tratar el ADHD y modificar los síntomas asociados con ADHD en un paciente. El método incluye el paso de: administrar a un paciente en necesidad del tratamiento una cantidad eficaz de uno de los compuestos de carbamato descritos en la presente, en combinación con una cantidad eficaz de uno o más de otros compuestos o agentes terapéuticos.

Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos de la presente invención pueden ser seleccionados por el experto en la materia para proveer compuestos que sean químicamente estables y que puedan ser sintetizados fácilmente mediante las técnicas conocidas, así como también mediante los métodos que se exponen en la presente.

La presente invención incluye el uso de enantiómeros aislados de fórmula 1. En una modalidad preferida se usa una composición farmacéutica que comprende el enantiómero S aislado de fórmula 1 para el tratamiento de ADHD en un sujeto. En otra modalidad preferida se usa una composición farmacéutica que comprende el enantiómero R aislado de fórmula 1 para el tratamiento de ADHD en un sujeto.

La presente invención también incluye el uso de mezclas de enantiómeros de fórmula 1. En un aspecto de la presente invención predominará un enantiómero. Un enantiómero que predomina en la mezcla es el que está presente en la mezcla en una medida mayor que cualquiera de los otros enantiómeros presentes en la mezcla, por ejemplo en una medida mayor de 50%. En un aspecto, un enantiómero predominará en una medida de 90%, o en una medida de 91 %, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% o 98% o más. En una modalidad preferida, el enantiómero que predomina en una composición que comprende un compuesto de fórmula 1 es el enantiómero S de fórmula 1.

La presente invención provee métodos de uso de enantiómeros y mezclas enantioméricas de los compuestos representados por la fórmula 1. Un enantiómero de carbamato de fórmula 1 contiene un centro quiral en el segundo carbono alifático adyacente al anillo de fenilo.

Un enantiómero que se aisla es uno que está sustancialmente libre del enantiómero correspondiente. De esta manera, un enantiómero aislado se refiere a un compuesto que se separa mediante técnicas de separación, o que se prepara de forma libre del enantiómero correspondiente. El término "sustancialmente libre", como se usa en la presente, significa que el compuesto está hecho de una proporción significativamente mayor de un enantiómero. En modalidades preferidas, el compuesto incluye por lo menos aproximadamente 90% en peso de un enantiómero preferido. En otras modalidades de la invención, el compuesto incluye por lo menos aproximadamente 99% en peso de un enantiómero preferido. Los enantiómeros preferidos se pueden aislar de las mezclas racémicas mediante cualquier método conocido para los expertos en la materia, que incluyen cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) y formación y cristalización de sales quirales, o los enantiómeros preferidos se pueden preparar mediante los métodos descritos en la presente.

Compuestos de carbamato como fármacos La presente invención provee mezclas racémicas, mezclas enantioméricas y enantiómeros aislados de fórmula 1 como fármacos. Los compuestos de carbamato se formulan como composiciones farmacéuticas para proveer una acción anti-ADHD en un sujeto En general, los compuestos de carbamato de la presente invención se pueden administrar como composiciones farmacéuticas por medio de cualquier método conocido para administrar fármacos, que incluyen administración oral, bucal, tópica, sistémica (por ejemplo, transdérmica, intranasal, o mediante supositorio), o parenteral (por ejemplo, inyección intramuscular, subcutánea o intravenosa). La administración de los compuestos directamente al sistema nervioso puede incluir, por ejemplo, administración por vía intracerebral, intraventricular, intracerebroventricular, intratecal, intracisternal, intraespinal o peri-espinal, por medio de suministro con agujas o catéteres intracraneales o intravertebrales, con o sin dispositivos de bomba.

Las composiciones pueden tener la forma de tabletas, pildoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elíxires, aerosoles, o cualquier otra composición apropiada; y comprenden por lo menos un compuesto de esta invención en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes adecuados son muy conocidos para los expertos en la materia y, junto con los métodos de formulación de las composiciones, se pueden encontrar en referencias estándares tales como Alfonso AR: "Remington's Pharmaceutical Sciences", 17a edición, Mack Publishing Company, Easton PA, 1985, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia en su totalidad y para todo propósito. Los vehículos líquidos adecuados, especialmente para soluciones inyectables, incluyen agua, solución salina acuosa, solución acuosa de dextrosa, y glicoles.

Los compuestos de carbamato se pueden proveer como suspensiones acuosas. Las suspensiones acuosas de la invención pueden contener un compuesto de carbamato en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes pueden incluir, por ejemplo, un agente de suspensión como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma acacia, y agentes de dispersión o mojado, tales como un fosfátido natural (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetileno oxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitol), o un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitán).

La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservadores como p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes como sacarosa, aspartame o sacarina. La osmolaridad de las formulaciones se puede ajustar.

Las suspensiones oleosas para usarse en los presentes métodos se pueden formular suspendiendo un compuesto de carbamato en un aceite vegetal, tal como aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí, o aceite de coco, o en un aceite mineral como parafina líquida; o una mezcla de estos. Las suspensiones de aceite pueden contener un agente espesante como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes para proveer un preparado oral palatable, tal como glicerol, sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones se pueden preservar agregando un antioxidante como ácido ascórbico. Como un ejemplo de un vehículo oleoso inyectable véase Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther., 281 :93-102, 1997. Las formulaciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal o un aceite mineral, que se describen arriba, o una mezcla de éstos.

Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gomas naturales como goma acacia y goma de tragacanto, fosfátidos naturales como lecitina de soya, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, como monooleato de sorbitán, y productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, tales como monooleato de polioxietilensorbitán. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y agentes saborizantes, como en la formulación de jarabes y elíxires. Tales formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservador o un agente colorante.

El compuesto de elección, solo o en combinación con otros componentes adecuados, se puede presentar en formulaciones de aerosol (es decir, se puede "nebulizar") para ser administrado mediante inhalación. Las formulaciones de aerosol se pueden poner en propulsores presurizados aceptables, tales como diclorodifluorometano, propano, nitrógeno, etcétera.

Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración parenteral, tal como por ejemplo vía intraarticular (en las articulaciones), intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal, y subcutánea, pueden incluir soluciones inyectables isotónicas estériles, acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos y solutos que hacen a la formulación isotónica con la sangre del receptor deseado, y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión, solubilizantes, agentes espesantes, estabilizadores y conservadores. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden usar están el agua y solución de Ringer, solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se pueden usar convenientemente aceites fijos estériles como disolventes o medios de suspensión. Para este fin se puede usar cualquier aceite fijo suave que incluye mono- o diglicéridos. Además, en la preparación de inyectables se pueden usar similarmente ácidos grasos tales como el ácido oleico. Estas soluciones son estériles y generalmente libres de materia indeseable.

Cuando los compuestos son suficientemente solubles se pueden disolver directamente en solución salina normal con o sin el uso de disolventes orgánicos adecuados, tales como propilenglicol o polietilenglicol. Se pueden hacer dispersiones de los compuestos finamente divididos en solución acuosa de almidón o carboximetilcelulosa de sodio, o en un aceite adecuado, tal como aceite de cacahuate. Estas formulaciones se pueden esterilizar por medio de técnicas de esterilización convencionales muy conocidas. Las formulaciones pueden contener sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables según se requiera para aproximarse a las condiciones fisiológicas, tales como agentes ajustadores y amortiguadores de pH, agentes ajustadores de toxicidad, por ejemplo acetato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, lactato de sodio, etcétera.

La concentración de un compuesto de carbamato en estas formulaciones puede variar ampliamente, y se seleccionará principalmente basándose en los volúmenes de fluido, viscosidades, peso corporal, etcétera, de acuerdo con el modo de administración particular seleccionado y las necesidades del paciente. Para administración i.v., la formulación puede ser un preparado inyectable estéril, tal como una suspensión inyectable estéril acuosa u oleosa. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida usando los agentes de dispersión o mojado y agentes de suspensión adecuados. El preparado inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluente o disolvente inocuo aceptable para uso parenteral, tal como una solución de 1 ,3-butanodiol. Las formulaciones relevantes se pueden presentar en recipientes sellados de dosis unitarias o multidosis, tales como ampolletas y frascos. Las soluciones y suspensiones inyectables se pueden preparar de polvos, gránulos y tabletas estériles del tipo anteriormente descrito.

Un compuesto de carbamato adecuado para la práctica de esta invención, de preferencia, se administra por vía oral. La cantidad de compuesto de la presente invención en la composición puede variar ampliamente dependiendo del tipo de composición, el tamaño de una dosis unitaria, el tipo de excipientes y otros factores muy conocidos para los expertos en la materia. En general, la composición final puede comprender, por ejemplo, de 0.000001 por ciento en peso (% en peso) a 50% en peso del compuesto de carbamato, preferiblemente de 0.00001 % en peso a 25% en peso, siendo el resto de excipiente.

Las formulaciones farmacéuticas para administración oral se pueden formular usando vehículos farmacéuticamente aceptables muy conocidos, en dosis adecuadas para administración oral. Tales vehículos permiten que las composiciones farmacéuticas sean formuladas como formas de dosis unitarias como tabletas, pildoras, polvos, grageas, cápsulas, líquidos, pastillas, geles, jarabes, suspensiones, etcétera, para ingestión por el paciente.

Las formulaciones adecuadas para administración oral pueden consistir en: (a) una solución líquida, tal como por ejemplo una cantidad eficaz de la composición farmacéutica suspendida en diluentes como agua, solución salina o polietilenglicol (PEG) 400; (b) cápsulas, bolsitas o tabletas, cada una conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como líquidos, sólidos, granulos o gelatina; (c) suspensiones en un líquido apropiado; y (d) emulsiones adecuadas.

Las composiciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener combinando los compuestos de la presente invención con un excipiente sólido, opcionalmente moliendo la mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos después de agregar compuestos adicionales adecuados, si se desea, para obtener tabletas o núcleos de grageas. Los excipientes sólidos adecuados son rellenos de carbohidrato o proteína e incluyen, sin limitación, azúcares que incluyen lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol; almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, u otras plantas; celulosa como metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa de sodio; y gomas que incluyen goma arábiga y de tragacanto; así como también proteínas como gelatina y colágeno.

Si se desea, se pueden añadir agentes desintegradores o solubilizantes tales como la polivinilpirrolidona entrelazada, agar, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Las formas de tableta pueden incluir uno o más de lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol, fosfatos de calcio, almidón de maíz, almidón de papa, celulosa microcristalina, gelatina, dióxido de silicio coloidal, talco, estearato de magnesio, ácido esteárico y otros excipientes, colorantes, rellenos, aglutinantes, diluentes, agentes amortiguadores, agentes humectantes, conservadores, agentes saborizantes, colorantes, agentes desintegradores y vehículos farmacéuticamente aceptables. Las formas de pastilla pueden comprender el ingrediente activo en un saborizante, por ejemplo, sacarosa, y también pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte como gelatina y glicerina o sacarosa, y emulsiones de acacia, geles, etcétera, que contienen, además del ingrediente activo, los vehículos conocidos.

Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones farmacéuticas se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a las temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal, y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles.

Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por vía intranasal, intraocular, intravaginal e intrarrectal que incluyen supositorios, insuflación, polvos y formulaciones de aerosol (para ejemplos de esteroides inhalables véase Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1 93, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol. 75:107-11 1 , 1995).

Los compuestos de la presente invención se pueden suministrar por vía transdérmica, por vía tópica, formulados como barras aplicadoras, soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, cremas, ungüentos, pastas, jaleas, pinturas, polvos y aerosoles.

También se pueden usar materiales encapsulantes con los compuestos de la presente invención, y el término "composición" puede incluir el ingrediente activo en combinación con un material encapsulante como una formulación, con o sin vehículos. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención también se pueden suministrar como microesferas para su liberación lenta en el cuerpo. En una modalidad, las microesferas se pueden administrar mediante la inyección intradérmica de microesferas que contienen el fármaco (por ejemplo, mifepristona), que se libera lentamente vía subcutánea (véase Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995); como formulaciones de gel biodegradables e inyectables (véase, por ejemplo, Gao, Pharm. Res. 12:857-863, 1995); o como microesferas para administración oral (véase, por ejemplo, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997). Las vías transdérmica e intradérmica producen una liberación constante durante semanas o meses. También se pueden usar obleas para suministrar los compuestos de la presente invención.

En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se pueden suministrar usando liposomas que se fusionan con la membrana celular o son objeto de endocitosis, es decir, utilizando ligandos unidos al liposoma que se unen a receptores de proteína de la superficie de membrana de la célula dando como resultado endocitosis. Usando liposomas, particularmente cuando la superficie del liposoma lleva ligandos específicos para células objetivo, o son dirigidos preferentemente de alguna otra manera a un órgano específico, se puede enfocar el suministro del compuesto de carbamato a las células objetivo in vivo (véase, por ejemplo, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46: 1576-1587, 1989).

Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden proveer como una sal y se pueden formar con muchos ácidos que incluyen, sin limitación, ácido clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Las sales tienden a ser más solubles en disolventes acuosos u otros disolventes protonados que son las formas de base libre correspondientes. En otros casos el preparado preferido puede ser un polvo liofilizado que puede contener, por ejemplo, alguno de: histidina 1 mM - 50 mM, sacarosa 0.1 % - 2%, manitol 2% - 7%, o todos ellos, a una escala de pH de 4.5 a 5.5, que se combina con un amortiguador antes de usarse.

Las sales farmacéuticamente aceptables se refieren a las sales que son farmacéuticamente aceptables y tienen las propiedades farmacológicas deseadas. Estas sales incluyen las que se pueden formar cuando los protones ácidos presentes en los compuestos son capaces de reaccionar con bases orgánicas o inorgánicas. Las sales inorgánicas adecuadas incluyen las formadas con los metales alcalinos, por ejemplo, sodio y potasio, magnesio, calcio y aluminio. Las sales orgánicas adecuadas incluyen las que se forman con bases orgánicas tales como las bases de amina, por ejemplo, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metil-glucamina, etcétera. Las sales farmacéuticamente aceptables también pueden incluir sales de adición de ácido formadas de la reacción de porciones amino en el compuesto de origen con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico y bromhídrico) y ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, y los ácidos alcano- y areno-sulfónicos, tales como ácido metanosulfónico y bencenosulfónico). Cuando están presentes dos grupos ácidos, una sal farmacéuticamente aceptable puede ser una sal monoácido o diácido, y similarmente cuando hay más de dos grupos ácidos presentes, algunos o todos estos grupos pueden estar salificados.

Los compuestos nombrados en esta invención pueden estar presentes en forma no salificada, o en forma salificada, y la nomenclatura de dichos compuestos incluye tanto el compuesto original (no salificado) como sus sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención incluye formas de sal farmacéuticamente aceptables de fórmula (1 ). Puede existir más de una forma de cristal de un enantiómero de fórmula 1 y por lo tanto también están incluidas en la presente invención.

Opcionalmente, una composición farmacéutica de la invención puede contener, además de un compuesto de carbamato, por lo menos otro agente terapéutico útil en el tratamiento de ADHD. Por ejemplo, los compuestos de carbamato de fórmula 1 se pueden combinar físicamente con otros tratamientos de ADHD en combinaciones de dosis fijas para simplificar su administración.

Los métodos para formular composiciones farmacéuticas se describen en muchas publicaciones tales como "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets", segunda edición, revisada y ampliada, volúmenes 1 -3, editado por Lieberman et al; "Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral edications", volúmenes 1-2, editado por Avis et al; y "Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems", volúmenes 1-2, editado por Lieberman et al; publicado por Marcel Dekker, Inc; las descripciones de las cuales se incorporan aquí como referencia en su totalidad para todo propósito.

Las composiciones farmacéuticas se formulan generalmente para ser estériles, sustancialmente isotónicas y en cumplimiento cabal con todas las regulaciones de las Buenas Prácticas de Manufactura (GMP) de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.

Regímenes de dosificación La presente invención provee métodos para proveer acción anti- ADHD en un mamífero usando los compuestos de carbamato. La cantidad de compuesto de carbamato necesaria para reducir o tratar la ADHD se define como una dosis terapéutica o farmacéuticamente eficaz. El programa de dosificación y las cantidades eficaces para este uso, es decir, régimen de dosificación y las dosis, dependerán de una variedad de factores que incluyen la etapa de la enfermedad, el estado físico del paciente, su edad, etcétera. Para calcular el régimen de dosificación para un paciente también se toma en cuenta el modo de administración.

Una persona con conocimientos medios en la materia, considerando su capacidad y esta revelación, será capaz de determinar sin mayor experimentación una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de carbamato sustituido particular para la práctica de esta invención (véase, por ejemplo, Lieberman, "Pharmaceutical Dosage Forms" (Vols. 1-3, 1992); Lloyd, 1999, "The art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding"; y Pickar, 1999, "Dosage Calculations"). Una dosis terapéuticamente eficaz también es una dosis a la que cualquier efecto secundario perjudicial o tóxico del agente activo sea clínicamente inferior a los efectos terapéuticamente benéficos. Además, es de notar que para cada sujeto particular los regímenes de dosificación específicos se deben evaluar y ajustar con el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de los compuestos.

Para fines de tratamiento, las composiciones o compuestos descritos en la presente se pueden administrar al sujeto por suministro en un solo bolo, mediante el suministro continuo durante un periodo prolongado, o en un protocolo de administración repetida (por ejemplo, mediante un protocolo de administración repetida por hora, día, o semana). Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar, por ejemplo, una o más veces al día, 3 veces a la semana, o cada semana. En una modalidad de la presente invención, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se administran por vía oral una o dos veces al día.

En este contexto, una dosis terapéuticamente eficaz de los compuestos de carbamato puede incluir dosis repetidas dentro de un régimen de tratamiento prolongado que producirá resultados clínicamente significativos para tratar el ADHD. La determinación de las dosis eficaces, en este contexto, normalmente se basa en estudios de modelos de animal, seguidos por pruebas clínicas humanas, y es guiada determinado dosis eficaces y protocolos de administración que reducen significativamente la ocurrencia o severidad de los síntomas o afecciones de exposición deseada en el sujeto. Los modelos adecuados a este respecto incluyen, por ejemplo, modelos murinos, de rata, porcinos, felinos, primates no humanos, y otros sujetos de modelos de animal conocidos aceptados. Alternativamente, las dosis eficaces se pueden determinar usando modelos in vitro (por ejemplo, pruebas inmunológicas e histopatológicas). Usando estos modelos, normalmente solo se requieren cálculos y ajustes ordinarios para determinar una concentración y dosis apropiada para administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del agente biológicamente activo (por ejemplo, cantidades que son eficaces para uso intranasal, eficaces para uso transdérmico, eficaces para uso intravenoso, o eficaces para uso intramuscular, para provocar la respuesta deseada).

En una modalidad ejemplar de la presente invención, se preparan formas de dosis unitarias de los compuestos para regímenes de administración estándares. De esta manera, la composición se puede subdividir fácilmente en dosis más pequeñas por instrucción del médico. Por ejemplo, se pueden hacer dosis unitarias en polvos empacados, frascos o ampolletas, y preferiblemente en forma de cápsula o tableta.

El compuesto activo presente en estas formas de dosis unitarias de la composición puede estar presente en una cantidad de por ejemplo aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1 g o más, para administración diaria única o múltiple de acuerdo con la necesidad particular del paciente. Iniciando el régimen de tratamiento con una dosis diaria mínima de aproximadamente 1 g, los niveles sanguíneos del compuesto de carbamato se pueden usar para determinar si se indica una dosis más grande o más pequeña.

La administración eficaz de los compuestos de carbamato de esta invención se puede administrar, por ejemplo, a una dosis oral o parenteral de aproximadamente 0.01 mg/kg/dosis a aproximadamente 150 mg/kg/dosis. Preferiblemente, la administración será de aproximadamente 0.1 mg/kg/dosis a aproximadamente 25 mg/kg/dosis, de preferencia de aproximadamente 0.2 mg/kg/dosis a aproximadamente 18 mg/kg/dosis. Por lo tanto, la cantidad terapéuticamente eficaz del ingrediente activo contenido por dosis unitaria como se describe en la presente, puede ser por ejemplo de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 7000 mg/día, para un sujeto que tiene por ejemplo un peso promedio de 70 kg.

Los métodos de esta invención también proveen kits para usarse en el tratamiento de ADHD. Después de que una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de carbamato de esta invención, con la posible adición de uno o más de estos compuestos de beneficio terapéutico, se ha formulado en un vehículo adecuado, se puede poner en un contenedor apropiado y etiquetarse para proveer el tratamiento de ADHD. Adicionalmente, también se pueden poner en el contenedor otros agentes farmacéuticos que comprenden por lo menos otro agente terapéutico útil en el tratamiento de ADHD, y se etiqueta para el tratamiento de la enfermedad indicada. Dicho etiquetado puede incluir, por ejemplo, instrucciones con respecto a la cantidad, frecuencia y método de administración de cada agente farmacéutico.

Aunque la invención anterior se ha descrito en detalle de manera ejemplar con fines de claridad de comprensión, será evidente para el experto que la descripción comprende algunos cambios y modificaciones y se pueden practicar sin mayor experimentación dentro del alcance de las reivindicaciones anexas, que se presentan a manera de ilustración y no de limitación. Los siguientes ejemplos se proveen para ilustrar aspectos específicos de la invención y no se consideran limitaciones.

Se puede obtener una mejor comprensión de la presente invención a la luz de los siguientes ejemplos, que se exponen para ilustrar, pero no para limitar la presente invención.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 El compuesto de prueba (O-carbamoil-(D)-fenilalaninol) administrado a 3, 10 o 30 mg/kg, i.p., se examinó en un experimento de conducta diseñado para evaluar el desempeño de conducta sobre la inversión de una discriminación visual. Los animales tratados con 3.0 o 30.0 mg/kg de compuesto de prueba o con anfetamina requirieron menos intentos para alcanzar los niveles de criterio de desempeño, y tuvieron mejores puntuaciones de precisión con respecto a las ratas tratadas con vehículo. Por lo tanto, a ciertas dosis el compuesto de prueba parece mejorar el desempeño de conducta en esta tarea, de forma similar a la lograda con sulfato de d-anfetamina.

Métodos En este estudio se usaron como sujetos 40 ratas adultas machos Long-Evans (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) de aproximadamente 250 g al iniciar el entrenamiento. Cada envío de las ratas pasó por 5 días de aislamiento antes de su introducción a la población general. Las ratas se dejaron un mínimo de una semana adicional de aclimatación antes de empezar el entrenamiento operante.

El compuesto de prueba se disolvió en solución salina estéril al 0.9%, a 3.0, 10.0 y 30.0 mg/ml. La d-anfetamina, compuesto de referencia, también se disolvió en solución salina estéril al 0.9% a 1.0 mg/ml de la sal de anfetamina.

Después de empezar el entrenamiento operante, las ratas se alojaron individualmente. El acceso al alimento se restringió a 2-20 g por día para mantener a los animales a 85-90 % de peso corporal con alimentación libre (con respecto a las ratas no restringidas). Las ratas nunca se privaron de agua y continuaron la ganancia de peso mientras estaban en el estudio.

Después de que los animales alcanzaron los criterios de entrenamiento de la fase I del estudio, se asignaron a uno de los grupos de tratamiento; los grupos se igualaron por desempeño (días para el desempeño del criterio) en la fase I. El estudio fue un diseño mixto (niveles de dosis x sesiones de entrenamiento repetidas). Los cinco niveles de dosis fueron 1 , 3, y 10 mg/kg de compuesto de prueba, solución salina al 0.9% (vehículo) y 1.0 mg/kg de sulfato de d-anfetamina (compuesto de referencia), todos administrados por vía intraperitoneal (i.p.) a 1.0 ml/kg.

Los animales se entrenaron en un grupo de 10 cámaras de pruebas operantes (Med Associates) que contenían dos palancas de respuesta retráctiles en la pared frontal. Hubo dos luces de estimulo en la cámara, una situada sobre cada palanca. El depósito de alimento se localiza entre las dos palancas de respuesta en la pared frontal, y el suministro de alimento es señalizado con una luz de depósito. La recuperación de la bolita de alimento es detectada por un fotosensor dentro del depósito de alimento.

Es provista iluminación tenue en la cámara por una luz doméstica sobre el centro de la pared frontal.

Inicialmente los animales se adaptaron a apretar una palanca para recibir alimento. Durante esta fase las dos palancas se extendieron hacia la cámara y el animal fue recompensado con una bolita de 45 mg por apretar una palanca. El uso de una predilección lateral es impedido retrayendo la palanca una vez que rebase cinco apretones más que el número de apretones sobre la palanca opuesta. Después de tres días consecutivos con 100 apretones de palanca, los sujetos se transfirieron a la fase I del estudio. En esta fase, los animales tuvieron que aprender a apretar la palanca debajo de la luz de señal encendida. En cada prueba, una de las luces de señal (elegida al azar) se encendió durante 1.0 s antes de la presentación de las palancas (retención limitada de 30.0 s). Después de que las palancas se extienden hacia la cámara, un apretón sobre la palanca proximal resulta en la liberación de una bolita de alimento. Un apretón sobre la palanca distal resulta en un tiempo fuera señalado por la extinción de la luz doméstica durante 5.0 s. Después de un apretón correcto o incorrecto, o una omisión, las palancas fueron retraídas durante el intervalo variable inter-prueba (ITI; 5s +/- 2 s). Después de que se estableció en esta fase una respuesta estable (dos días consecutivos más de 80% correcta), los animales empezaron a entrenarse en la parte de administración de fármaco del experimento (fase II).

En fase II, los animales se dividieron en 5 grupos igualados en porcentaje de precisión y número de intentos para el criterio. Los animales de cada grupo se dosificaron con una de tres dosis de compuesto de prueba (3.0, 10.0, o 30.0 mg/kg, i.p.), anfetamina (1.0 mg/kg, i.p.), o con el vehículo (solución salina), una hora antes del entrenamiento de conducta. En la fase II la discriminación se invirtió con respecto a la fase I, de tal manera que ahora los animales fueron recompensados por apretar la palanca distal a la luz de indicación. Los animales se dosificaron diariamente, aproximadamente 60 minutos antes del entrenamiento. El entrenamiento se siguió hasta que todos los animales alcanzaron dos días consecutivos arriba de 80% de correcto sobre la nueva discriminación.

Los datos se analizaron usando SPSS 12.0 para Windows (SPSS Inc., Chicago, IL). Se hizo una ANOVA de medidas repetidas mezclada entre grupos sobre los datos de precisión de respuesta. Se hizo una ANOVA simple unidireccional sobre los datos de intentos para criterio de la fase II.

Resultados Precisión de respuesta. El compuesto de prueba produjo un desempeño significativamente mejor sobre la inversión de discriminación visual medida como porcentaje de precisión. Una ANOVA de diseño mixto reveló efectos principales significativos de sesión (Fig,665 = 365.60, p<0.001) y de grupo (F4,35 = 3.08, p=0.028), pero más importantemente hubo una interacción significativa de grupo por sesión (F76,665 = 1 78, p=0.0 9). La inspección visual de la gráfica (véase la figura 1 ) muestra que el vehículo y una dosis 10.0 mg/kg del compuesto de prueba fueron más bajos que la dosis de 3.0 y 30.0 del compuesto de prueba y la dosis de 1.0 mg/kg de d-anfetamina.

Sesiones para criterio en la fase II. El compuesto de prueba produjo un desempeño significativamente mejor en la inversión de la discriminación visual medida por el número de sesiones requeridas para alcanzar el criterio (figura 2). Una ANOVA unidireccional reveló un efecto de sesión (F4,35 = 4.33, p=0.006). Las comparaciones en pares (p<0.05) confirman que se requieren más intentos en el grupo de vehículo para alcanzar los niveles de criterio de rendimiento, en comparación con el número de sesiones requeridas por los animales que se dosificaron diariamente con una dosis de 3.0 y 30.0 de compuesto de prueba o la dosis de 1.0 mg/kg de d-anfetamina (nótense los asteriscos en la figura 2). El grupo que recibió 10.0 mg/kg del compuesto de prueba no difirió del grupo de vehículo, pero fue diferente de la dosis de 30 mg/kg del compuesto de prueba y los grupos que recibieron d-anfetamina. En la figura 2, "*" denota p<0.05 en comparación con el control de vehículo usando comparaciones por pares de LSD.

EJEMPLO 2 El compuesto de prueba administrado a 10, 30 y 100 mg/kg por vía subcutánea (s.c.) se evaluó para determinar la influencia sobre la actividad espontánea de ratones de tipo silvestre y ratones knockout (KO) de transportador de dopamina muíante homocigótico que llevan algunas similitudes con los pacientes diagnosticados con ADHD. El compuesto de prueba redujo selectivamente la actividad de los ratones KO de manera dependiente de la dosis, sugiriendo que el compuesto de prueba fue muy eficaz para deprimir la hiperactividad en los ratones KO de transporte de dopamina.

Métodos Ratones hembras y machos de tipo silvestre y KO de transportador de dopamina mutante homocigótico (n~10 ratones/genotipo/agente) se analizaron para determinar su actividad espontánea en campo abierto después de una sola inyección de vehículo o compuesto. Los ratones se colocaron en el campo abierto durante 30 minutos y se les administró por vía s.c. el vehículo (agua estéril), 2 mg/kg de anfetamina, o 3 concentraciones del compuesto de prueba (10, 30, 100 mg/kg). Todos los fármacos se administraron en un volumen de 5 ml/kg. Los animales se regresaron al campo abierto durante 90 minutos más. La actividad espontánea se evaluó en un aparato automático Omnitech Digiscan (Accuscan Instruments, Columbus, OH). La actividad se sumó a intervalos de 5 minutos durante el periodo de prueba de 2 h. La actividad horizontal o locomoción se midió en función de la distancia total recorrida en centímetros, la actividad vertical o elevación se expresó en función del número total de pausas en el panel vertical, y el estereotipo se cuantificó en función de las pausas repetitivas en un panel o paneles dados con intervalos menores de 1 s. Para los análisis se utilizaron 10 ratones WT y 10 ratones KO en cada grupo de tratamiento, con números aproximadamente iguales de machos y hembras asignados a cada grupo. Los datos se analizaron por medio de los programas del Paquete Estadístico para Ciencias Sociales (versión 11.0 para Windows; SPSS Science, Chicago, IL). Los resultados para cada variable dependiente se analizaron por análisis repetidos de varianza (RMANOVA) para los efectos en los sujetos (diferencias de grupo con el tiempo) y efectos entre los sujetos (pruebas sobre efectos principales e interacciones). Como las pruebas post-hoc se usaron comparaciones por pares corregidas según Bonferroni. Un p < 0.05 se consideró significativo.

Resultados Valor basal: Los ratones KO mostraron alta actividad locomotora, de elevación y estereotípica en comparación con los ratones WT.

Tratamiento farmacológico: La anfetamina a 2 mg/kg, s.c, aumentó la actividad locomotora, de elevación y estereotípica en los ratones WT, y la disminuyó en los animales KO con respecto a los controles de vehículo respectivos. El compuesto de prueba redujo la actividad, de manera dependiente de la dosis, y la dosis de 100 mg/kg suprimió la actividad más eficientemente que la anfetamina. Véase la figura 3 representativa para ver la actividad locomotora (distancia recorrida en cm) descendida durante el periodo de 90 minutos posteriores a la inyección de anfetamina (AMPH) y el compuesto de prueba. La conducta de elevación y de estereotipo mostró resultados similares.

EJEMPLO 3 El compuesto de prueba se analizó para determinar su unión a los transportadores de dopamina, norepinefrina y serotonina, y los efectos de la recaptación de dopamina, norepinefrina y serotonina. El compuesto de prueba mostró una unión débil al transportador de dopamina y norepinefrina, y efectos débiles sobre la recaptación de dopamina y norepinefrina en comparación con la cocaína.

Métodos Compuestos desconocidos se pesaron y disolvieron en DMSO para hacer una solución de reserva 10 o 100 mM. Se hizo una dilución inicial de 50 o 500 µ? en amortiguador de prueba para la unión, o 1 o 10 mM en amortiguador de prueba para la recaptación. Se hicieron diluciones subsiguientes con amortiguador de prueba suplementado con DMSO, manteniendo una concentración final de 0.1% de DMSO. El pipeteo se hizo usando una estación de trabajo robótica Biomek 2000.

Concentraciones del compuesto prueba utilizado: Escala de concentración para la prueba Unión: hDAT 21.6 nM - 100 µ? hSERT 21.6 nm - ? ?? µ? hNET 21.6 ?? - 10 µ? Captación: hDAT 31.6 nM - 10 µ? hSERT 31.6 nM - 100 µ? hNET 31.6 nM - 10= µ? Inhibición de la unión de radioligando de [125]RTI-55 a hDAT, hSERT o hNET en células clónales: Preparación de las células: Células HEK293 que expresan los insertos hDAT, hSERT o hNET se desarrollan a 80% de confluencia en placas de cultivo de tejido de 150 mm de diámetro, y sirven como la fuente de tejido. Las membranas celulares se preparan de la siguiente manera. El medio se vacía de la placa y la placa se lava con 10 mi de solución salina amortiguadora de fosfato libre de calcio y magnesio. Se le agrega amortiguador de lisis (10 mi; HEPES 2 mM con EDTA 1 mM). Después de 10 minutos las células se raspan de las placas, se vacían en tubos de centrífuga y se centrifugan a 30,000 x g durante 20 minutos. El fluido sobrenadante se retira y la pella se resuspende en 12-32 mi de sacarosa 0.32 M usando un Polytron a 7 x 10 segundos. El volumen de la resuspensión depende de la densidad de los sitios de unión dentro de una línea celular, y se elige para reflejar la unión de 10% o menos de la radioactividad total.

Condiciones de la prueba: Cada tubo de ensayo contiene 50 µ? de preparación de membrana (aproximadamente 10-15 pg de proteínas), 25 µ? de compuesto desconocido usado para definir la unión no específica, o amortiguador (Krebs-HEPES, pH 7.4; NaCI 122 mM, CaCI2 2.5 mM, MgS04 1.2 mM, pargilina 10 µ?, tropolona 100 µ?, 0.2% de glucosa y 0.02% de ácido ascórbico, amortiguado con 25 mM de HEPES), 25 µ? de [125]RTI-55 (concentración 40-80 pM) y amortiguador adicional suficiente para llevar el volumen final a 250 µ?. Las membranas se preincuban con los compuestos desconocidos durante 10 minutos antes de la adición de [ 25]RTI-55. Los tubos de ensayo se incuban 90 minutos a 25°C. La unión se termina por filtración sobre filtros GF/C usando un cosechador de células de 96 pocilios Tomtec. Los filtros se lavan durante 6 segundos con solución salina enfriada en hielo. Se le agrega fluido de escintilación a cada cuadrado y la radioactividad que permanece en el filtro se determina usando una lectora de placa Wallac µ o beta. La unión específica se define como la diferencia de unión observada en presencia y ausencia de mazindol 5 µ? (HEK-hDAT y HEK-HNET, o imipramina 5 µ? (HEK-hSERT). Se hicieron dos o tres experimentos de competencia independientes con determinaciones por duplicado. Se usa GraphPAD Prism para analizar los datos resultantes, con los valores de Cl50 convertidos a valores de K¡ usando la ecuación de Cheng-Prusoff (K¡=CI5o/(1 +[RTE-55]/Kd RTI-55))).

Prueba de filtración para la inhibición de la captación del [3H] neurotransmisor en células HEK293 que expresan transportadores de amina biogénica recombinantes: Preparación de las células: Las células se desarrollan hasta confluencia como se describe arriba. El medio se retira y las células se lavan dos veces con solución salina amortiguadora de fosfato (PBS) a temperatura ambiente. Después de la adición de 3 mi de amortiguador Krebs-HEPES, las placas se calientan en un baño de agua a 25°C durante 5 minutos. Las células se raspan suavemente y después se trituran con una pipeta. Las células de placas múltiples se combinan. Una placa provee suficientes células para 48 pocilios, que se requieren para generar datos en dos curvas completas para los compuestos desconocidos.

Condiciones de la prueba de inhibición de captación: La prueba se realiza en 96 frascos de 1 mi. Se agregan a los frascos Krebs-HEPES (350 µ?) y compuestos desconocidos, los compuestos usados para definir la captación no específica, o amortiguador (50 µ?), se ponen en un baño de agua a 25°C. La captación específica se define como la diferencia en captación observada en presencia y ausencia de mazindol 5 µ? (HEK-hDAT y HEK-hNET) o imipramina 5 µ? (HEK-hSERT). Se le agregan las células (50 µ?) y se preincuban con los compuestos desconocidos durante 10 minutos. La prueba se inicia con la adición de [3H]dopamina, [3H]serotonina, o [3H]norepinefrina (50 µ?, concentración final 20 nM). Se usa filtración a través de filtros GF/C de Whatman en polietilenimina al 0.05% para terminar la captación después de 10 minutos. Los valores de Cl50 se calculan aplicando el programa GraphPad Prism a curvas triplicadas hechas de 6 concentraciones de fármaco cada una. Se hacen dos o tres determinaciones independientes de cada curva.

Resultados El compuesto de prueba se analizó para determinar sus efectos sobre la unión de radioligando ([125l]RTI-55) y la captación de [3H]dopamina usando células HEK que expresan ADNe para el transportador de dopamina humano (células HEK-hDAT), sus efectos sobre la unión de radioligando ([125l] RTI-55) y la captación de [3H]serotonina por células HEK que expresan ADNe para el transportador de serotonina humano (células HEK-hSERT), y sus efectos sobre la unión de radioligando ([125l]RTI-55) y la captación de [3H]norepinefrina por células HEK que expresan ADNe para el transportador de norepinefrina humano (células HEK-hNET).

En células HEK-hDAT, la afinidad del compuesto por el sitio de unión fue más baja que la afinidad de la cocaína, el compuesto estándar, para los mismos sitios. El valor de K¡ para el desplazamiento de [125l]RTI-55 por el compuesto de prueba fue de 14,200 nM, y el valor de K¡ para desplazamiento de cocaína de la unión de [125l]RTI-55, fue de 236 nM. En las pruebas de captación el compuesto de prueba fue menos potente para bloquear la captación de [3H]dopamina con un valor de CI5o de 2900 nM, en comparación con la potencia de la cocaína (CI5o = 385 nM). Un coeficiente de Hill diferente de 1 sugiere interacciones complejas con los sitios de unión o captación (cuadro 1 ).

En las células HEK-hSERT, la afinidad del compuesto por el sitio de unión fue más baja que la afinidad de la cocaína, el compuesto estándar para el mismo sitio. El valor de K¡ para el desplazamiento de [125l] RTI-55 por el compuesto de prueba fue de 81 ,500 nM, y el valor de K¡ para el desplazamiento de cocaína de la unión de [ 25l] RTI-55 fue de 361 nM. En las pruebas de captación 31 ,827 fue menos potente para bloquear la captación de [3H]serotonina con un valor de CI5o mayor de 100 µ? en comparación con la potencia de la cocaína (Cl50 = 385 nM) (cuadro 2).

En las células HEK-hNET, la afinidad del compuesto por el sitio de unión fue más bajo que la afinidad de la cocaína, el compuesto estándar, para los mismos sitios. El valor de K¡ para el desplazamiento del compuesto de prueba de [125l]RTI-55 fue de 3,700 nM, y el valor de K¡ para el desplazamiento de cocaína de la unión de [125l]RTI-55, fue de 505 nM. En las pruebas de captación el compuesto de prueba fue menos potente para bloquear la captación de [3H]norepinefrina con un valor de CI5o de 4,400 nM, en comparación con la potencia de la cocaína (Cl50 = 194 nM) (cuadro 3).

CUADRO 1 CUADRO 2 Efectos del compuesto de prueba sobre HEK-hSERT CUADRO 3 Efectos del compuesto de prueba sobre las células HEK-hNET Los números representan SEM medias de por lo menos 3 experimentos independientes, cada uno realizado con determinaciones duplicadas (para pruebas de unión) o triplicadas (para pruebas de captación). Cuando la K¡ o Cl50 del compuesto de prueba fue mayor de 10 µ?, solo se realizaron 2 experimentos y no se reporta error estándar.

EJEMPLO 4 El compuesto de prueba se analizó para determinar los efectos sobre los niveles extracelulares de neurotransmisor monoaminérgico, muestreado mediante microdiálisis de cerebro in vivo en áreas del cerebro cortical prefrontal y estriatal de ratas conscientes con libre movimiento. La administración del compuesto de prueba a 30 mg/kg aumentó la dopamina estriatal y la norepinefrina prefrontal.

Métodos Se recolectaron dializados de cerebro de ratas Sprague-Dawley machos, a quienes se les había implantado crónicamente cánulas de guía y sondas de microdiálisis cortical y estriatal. Los efectos de diferentes dosis de compuesto de prueba (10 y 30 mg/kg, administrados por vías subcutánea), o vehículo (solución salina, NaCI al 0.9%), se evaluaron en 3 muestras básales de 50 minutos y 8 muestras consecutivas de 50 minutos después de la administración. Los niveles de dopamina, norepinefrina y serotonina en las dos diferentes áreas del cerebro se analizaron usando un análisis de HPLC/ECD para determinar cualquier efecto del compuesto.

Resultados El compuesto de prueba a una dosis de 10 mg/kg no tuvo un efecto consistente sobre los niveles extracelulares del neurotransmisor en cualquier región del cerebro probada. A una dosis de 30 mg/kg sola, el compuesto de prueba aumentó la dopamina estriatal y la norepinefrina prefrontal cortical con magnitud más bien variable, sin tener ningún efecto significativo sobre los otros transmisores investigados.

La figura 4 muestra los efectos de la administración del compuesto de prueba (10 y 30 mg/kg s.c), o vehículo (NaCI 0.9%), sobre las concentraciones extracelulares de dopamina en el estriado de las ratas durante 3 muestras básales y 8 muestras consecutivas después de la administración, y la figura 5 muestra los efectos de la administración del compuesto de prueba (10 y 30 mg/kg s.c), o vehículo (NaCI 0.09%), sobre las concentraciones extracelulares de norepinefrina en la corteza prefrontal en las ratas durante 3 muestras básales y 8 muestras consecutivas después de la administración.

En las figuras 4 y 5 los resultados se muestran como el porcentaje de cambio del promedio en comparación con el valor basal promedio del individuo. La flecha indica el tiempo de administración del compuesto de prueba. El valor promedio (y SEM correspondiente) se muestra para cada periodo de muestra de 50 minutos de n=12 ratas para cada grupo (NB: Los puntos datos individuales se pueden basar en menos muestras debido a la pérdida incidental de muestras de dializado).

Todas las referencias citadas se incorporan aquí como referencia en su totalidad y para todo propósito, como si se indicara específica e individualmente que cada publicación o patente o solicitud de patente individual se incorpora como referencia en su totalidad para todo propósito.

La discusión de las referencias en la presente pretende solamente resumir las afirmaciones hechas por sus autores y no se admite que alguna referencia constituya técnica anterior. Los solicitantes se reservan el derecho de poner a prueba la precisión y pertinencia de las referencias citadas.

La presente invención no se limita en función de las modalidades particulares descritas en esta solicitud, que tienen la intención de ser solo ilustraciones de aspectos individuales de la invención. Se pueden hacer muchas modificaciones y variaciones de esta invención sin apartarse de su espíritu y alcance, como será evidente para los expertos en la materia. Métodos y aparatos funcionalmente equivalentes dentro del alcance de la invención, además de los citados en la presente, serán evidentes para los expertos en la materia partiendo de la descripción anterior y los dibujos anexos. Dichas modificaciones y variaciones se consideran dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. La presente invención se limita solamente en función de las reivindicaciones anexas, junto con el alcance completo de los equivalentes a los que tienen derecho dichas reivindicaciones.

Claims (17)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de un compuesto que tiene la fórmula estructural (1 ), q, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde: R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno seleccionado de F, Cl, Br y I, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo nitro, hidroxi, trifluorometilo y tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; x es un entero de 1 a 3, con la condición de que R puede ser igual o diferente cuando x es 2 o 3; Ri y R2 pueden ser iguales o diferentes entre sí y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; Ri y R2 pueden estar unidos para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros, sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y grupos arilo, en donde el compuesto heterocíclico comprende 1 o 2 átomos de nitrógeno y 0 o 1 átomo de oxígeno, y los átomos de nitrógeno no están unidos directamente uno con otro o con el átomo de oxígeno, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento del ADHD en un mamífero.

2.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde R es hidrógeno y x=1.

3.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde R, Ri y R2 son hidrógeno y x=1.

4. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto que tiene la fórmula estructural (1 ) es un enantiómero sustancialmente libre de otros enantiómeros, o una mezcla enantioméríca en donde predomina un enantiomero del compuesto que tiene la fórmula estructural (1 ).

5. - El uso que se reclama en la reivindicación 4, en donde un enantiómero predomina en una medida de aproximadamente 90% o más.

6. - El uso que se reclama en la reivindicación 5, en donde un enantiómero predomina en una medida de aproximadamente 98% o más.

7. - El uso que se reclama en la reivindicación 4, en donde el enantiómero es el enantiómero (S) o (L) representado por la fórmula estructural (1a): en donde R, x, Ri y R2 son como se define anteriormente.

8. - El uso que se reclama en la reivindicación 7, en donde un enantiómero predomina en una medida de aproximadamente 90% o más.

9. - El uso que se reclama en la reivindicación 8, en donde un enantiómero predomina en una medida de aproximadamente 98% o más.

10. - El uso que se reclama en la reivindicación 7, en donde Rx, R1 y R2 son hidrógeno y x=1.

1 1. - El uso que se reclama en la reivindicación 4, en donde el enantiómero es el enantiómero (R) o (D) representado por la fórmula estructural (1 b): en donde R, x, R1 y R2 son como se define anteriormente.

12. - El uso que se reclama en la reivindicación 11 , en donde un enantiómero predomina en una medida de aproximadamente 90% o más.

13. - El uso que se reclama en la reivindicación 12, en donde un enantiómero predomina en una medida de aproximadamente 98% o más.

14.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 1 , en donde el enantiómero es el (R)-(beta-amino-bencenopropil)-carbamato.

15.- El uso que se reclama en la reivindicación 14, en donde el enantiómero (R)-(beta-amino-bencenopropil)-carbamato predomina en una medida de aproximadamente 90% o más.

16. - El uso que se reclama en la reivindicación 15, en donde el enantiómero (R)-(beta-amino-bencenopropil)-carbamato predomina en una medida de aproximadamente 98% o más.

17. - Una composición farmacéutica para el tratamiento de ADHD, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que tiene la fórmula estructural (1 ), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde: R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno seleccionado de F, Cl, Br y I, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo nitro, hidroxi, trifluorometilo y tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; x es un entero de 1 a 3, con la condición de que R puede ser igual o diferente cuando x es 2 o 3; Ri y R2 pueden ser iguales o diferentes entre sí y se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, arilalquilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R1 y R2 pueden estar unidos para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros, sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y grupos arilo, en donde el compuesto heterocíclico comprende 1 o 2 átomos de nitrógeno y 0 o 1 átomo de oxígeno, y los átomos de nitrógeno no están unidos directamente uno con otro o con el átomo de oxígeno.