CN102627603A - 制备结晶阿立哌唑的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备结晶阿立哌唑的方法，具体地说通过从选自1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、乙酸乙酯、乙腈或其组合的溶剂中结晶，可以形成B型结晶阿立哌唑。
Description
本申请是申请号为200580044868.0、申请日为2005年11月17日、发明名称为“制备结晶阿立哌唑的方法”的专利申请的分案申请。
本申请要求享有2004年11月18日提交的美国临时申请60/628,653的优先权的益处，其全部内容在此并入作为参考。
发明背景
本发明涉及制备结晶的7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢喹诺酮(也称为阿立哌唑)的方法、其结晶颗粒的群体和含有该物质的药物组合物。
阿立哌唑是式(1)的化合物。
其是市场上商业销售的、适用于治疗精神分裂症的药物活性物质。在EP 367141/US 5006528中公开了此物质。市场上商业销售的产品含有游离碱形式(即不是阿立哌唑盐形式)的化合物(1)。
在US 5006528中，通过将粗制阿立哌唑从乙醇中两次重结晶制得固态的阿立哌唑，得到无色的片状晶体，具有139-139.5℃的熔点。在Aoki(Study on Crystal Transformation of Aripirazole，The FourthJapan-Korea Symposium on Separation Technology，第937页(1996))的论文中，这种固态形式被指定为I型阿立哌唑并被鉴定为无水物。Aoki还教导了，通过在130-140℃下加热15小时，可以将I型阿立哌唑转化成II型阿立哌唑。这种产物也是无水物，具有150℃的熔点。当I型和II型阿立哌唑都从含水至多20％的醇溶剂中重结晶时，产物是阿立哌唑水合物，Aoki将其标记为III型。通过在80℃下加热，可以将III型阿立哌唑转化成I型。
WO 03/26659(EP 1330249)教导，I型阿立哌唑(宣称的阿立哌唑的最初固体形式)是极度吸湿的。在致力于发现具有减少吸湿性和更好加工性质的形式的阿立哌唑过程中，描述了7种晶形(A-G)。
水合物形式A被教导为用于制备无水形式的有用中间体。可通过研磨Aoki的水合III型制得水合形式A。与常规的III型水合物相反，TGA时水合形式A在123.5℃处没有显示出尖锐的脱水吸热峰，但是在60-120℃之间具有一个逐渐的吸热峰。
无水形式B(其似乎是优选的晶型)不是吸湿性的，即在24小时内吸收少于0.4％的水，并且是一种稳定的晶型。可以通过加热水合形式A制得，优选是在90-125℃下加热3-50小时，或者通过在90-125℃下加热I型/II型的阿立哌唑制得它。尽管WO 03/26659的无水形式B不是吸湿性的，但不适合于研磨。特别地，如果尝试研磨是为了产生小颗粒大小如50微米或更小，研磨的物质趋于粘附在研磨机器上，使得工业加工困难。为了克服这个问题，WO 03/26659教导了形成水合形式A阿立哌唑，研磨水合形式A至期望的大小，再加热转化成无水形式B。
本文公开的其他无水形式简要总结如下。
C型：通过加热无水阿立哌唑至140-150℃制得。吸热峰大约在150.2℃。
D型：通过从甲苯中使无水阿立哌唑重结晶制得。吸热峰在136.8和141.6℃。
E型：通过两次在乙腈中加热、溶解和结晶阿立哌唑制得，在约70℃结晶。吸热峰在146.5℃。
F型：通过加热无水阿立哌唑的丙酮的悬浮液制得。吸热峰在137.5和149.8℃。
G型：通过把玻璃态的无水阿立哌唑放入密闭的容器中，并在室温下保持至少2周制得。放热峰在122.7℃，吸热峰在141.0℃。
由于无水、不吸湿性形式的阿立哌唑是有利的，因此理想的是在不需要热处理或热转化的情况下，形成这样的晶型。特别地，理想的是发现一种可替代的、经济上更有利的方法，其不需要长期暴露于高温。
发明概述
本发明基于该发现：可以通过从适合的溶剂即1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、乙酸乙酯、乙腈或其组合中结晶，形成如下文定义的B型阿立哌唑。因此，本发明的第一个方面涉及一种方法，其包括从溶解在溶剂中的阿立哌唑的溶液中结晶B型阿立哌唑，所述溶剂选自1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、乙酸乙酯、乙腈及其混合物。
本发明的另一个方面涉及制备B型阿立哌唑的方法，其包括提供一种含有溶解在选自1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、乙酸乙酯、乙腈及其组合的溶剂中的阿立哌唑的溶液；从该溶液中结晶阿立哌唑，形成阿立哌唑晶体；并回收结晶，得到分离的B型结晶阿立哌唑。
本发明的还一方面涉及B型结晶阿立哌唑颗粒的群体，其中至少95％的该颗粒具有小于200微米的粒度，并且其中该群体基本上是非吸湿性的。通过前述的方法之一方便地制得这样的群体。非吸湿性的B型阿立哌唑群体有利地与至少一种药学上可接受的赋形剂组合用于药物组合物中。
附图简要说明
图1表示实施例6中得到B型阿立哌唑的IR光谱。
图2表示实施例6中得到的B型阿立哌唑的XRPD图。
图3表示实施例6中得到的B型阿立哌唑的NMR光谱。
发明详述
本发明基于这种令人意外的发现：某些溶剂，特别是1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、乙酸乙酯、乙腈或其组合，当被用作结晶的溶剂时，可得到B型阿立哌唑。换句话讲，B型可以直接沉淀而无需加热处理。另外，B型可以非吸湿性的形式直接沉淀。
如本文所用的，“B型”的阿立哌唑指的是结晶阿立哌唑物质，其具有基本上与如WO 03/26659中定义的B型产品一致的x-射线粉末衍射图(XRPD)。“基本上一致”指的是覆盖图上的变化/差异，该变化/差异将不会被本领域的技术人员理解为表示晶体结构上差异，而是技术、样品制备、杂质等方面的差异。
通常，B型阿立哌唑将在138-144℃，特别是139-141℃范围内具有单个熔化吸热峰，其是使用差热分析(DTA)或差示扫描量热法(DSC)测量的。虽然理论上该值应相当于WO 03/26659中叙述的值，但在一定程度上应小心使用DTA和DSC值，因为这些类型的数据取决于测量条件如加热速率、设备类型、样品纯度、样品装载等。实际上，对于如上定义的B型阿立哌唑，甚至有可能出现两个吸热峰。
B型阿立哌唑是相对稳定的晶型，适于以工业规模制备药物组合物。B型阿立哌唑(纯的状态，即不含其他形式)是无水的，这意味着其不含作为晶格的一部分而结合的水或其他溶剂。这应该不同于有水或溶剂粘附在其上的湿晶体。这样的液体是允许的(例如，“湿”或潮湿结晶物质)，只要其不是晶格的规则重复单位的一部分。通常，B型阿立哌唑是非吸湿性的。然而，其可以是吸湿性的，尤其是，如果其是以小粒度形成和/或是按照下文讨论的进行研磨。
本发明中所用的溶剂是1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、乙酸乙酯、乙腈或其组合。混合物中的组分的比例不是特别限制的。通常溶剂是无水的，即应该控制平常存在于常规批次中的微量的水，并且，如果必要，除去它。代表性地，溶剂系统中水含量少于1％。令人意外的是，在结晶中使用这类溶剂可以促进形成阿立哌唑的B型晶体。相反，举例而言，在本发明的开发中发现，醇类如甲醇和乙醇，产生醇化物，即阿立哌唑的溶剂合物。虽然可以通过加热除去结合的溶剂，形成B型阿立哌唑，但更便利的是使用本发明的溶剂，其中无需热处理/结晶结构的热转化，直接形成无水/非溶剂化的阿立哌唑结晶物质。
采用1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、乙酸乙酯、乙腈或其组合进行B型阿立哌唑的结晶，因为在结晶技术中该溶剂是本领域中通常已知的。也就是说，通过将溶解的阿立哌唑从溶液中结晶出来，来固化含有溶解在本发明溶剂中的阿立哌唑的溶液。可以多种方式提供含阿立哌唑的溶液，并不特别限制它。例如，可以将阿立哌唑溶解于溶剂或可以在溶剂中合成它。在这点上，可以将任何形式的阿立哌唑用作原料；即从阿立哌唑的合成中产生的分离或非分离的粗产品，或根据本领域中公开的技术制得的已经结晶的阿立哌唑产品如I-III型或B-G型，或醇化物如甲醇化物或半乙醇化物。在2004年11月18日提交的名称为“结晶的阿立哌唑溶剂合物”的美国临时申请60/628,654中更充分地描述了后者醇化物，通过参考将该临时申请的全部内容并入本申请。通常加热溶剂以便增加阿立哌唑的溶解度。这包括形成阿立哌唑在溶剂中的混悬液，然后加热直至固体溶解，或者可替代地，把阿立哌唑逐渐加入已经加热的或热溶剂。“热”溶剂具有其沸点至低于其沸点20℃的范围内的温度，通常是在溶剂沸点至低于沸点10-15℃。
溶剂中阿立哌唑的浓度取决于溶剂的性质以及有或没有其他溶解或悬浮的组分，例如反应物、副产物等。一般地，上限是最大浓度；即溶剂沸点时的饱和浓度。典型地，浓度是至少约20-250mg/ml。
一旦提供含阿立哌唑的溶液，可以通过任何常规方法进行结晶。通常，结晶包括冷却溶液，加入晶种，和/或结合逆溶剂(contrasolvent)。
本方法的第一个变化形式，将阿立哌唑热溶液进行冷却，优选是在搅拌下。冷却速率不受特别的限制，并且通常，其可以影响产生的晶体的粒度。较快的冷却速率通常产生较小的晶体。优选的冷却速率是自发地冷却；即，让溶液变冷，无需特殊的冷却或加热措施。实际上，当使用乙腈作为溶剂时，在热溶液的自发冷却下可以获得B型，如大约25ml乙腈中1克阿立哌唑的浓度。与此相反，应当避免在约70℃的温度下从乙腈中结晶，因为WO′659的实施例14中教导，这样可能得到E型。
冷却之后的最终温度也能影响产品的粒度、收率和/或纯度。一般地，最终浓度是0℃-25℃。
在第二个变化形式中，将阿立哌唑在溶剂中的热溶液与逆溶剂，即与一种阿立哌唑在其中不溶或仅仅微溶的液体合并。逆溶剂可以加入到热阿立哌唑溶液或反之亦然，优选在搅拌下。通常，逆溶剂具有室温或更低的温度。适合的逆溶剂是脂肪族烃，例如己烷、庚烷等。逆溶剂的量不受特别限制。得到的混悬液可以任选地冷却，优选冷却至0℃-25℃的温度。
在上述二个变化形式中，通过加入少量的B型阿立哌唑的晶种，可以引起或辅助结晶过程。可以以使阿立哌唑在低于65℃的温度下从溶液中结晶出来的方式，便利地调节结晶的条件(浓度、冷却速率)。
作为从本发明溶剂结晶的结果，据信B型阿立哌唑是容易和直接得到的。为了证实晶体是B型，从剩余溶剂/溶液中分离晶体，并进行XRPD。可通过任何常规方法分离晶体。一般地，例如通过过滤或离心分离从液体部分回收固体结晶物质，任选地用所用的溶剂洗或者用逆溶剂洗，并且通常，虽然没有必要，干燥。干燥可以在真空下进行，应用或不用加热。无需任何长期或高温干燥可以除去溶剂是本发明方法的优点。干燥温度有利地的是不超过60℃，优选不超过40℃。再有，据信分离的湿晶体以及干燥的晶体是B型阿立哌唑。
本发明的方法可用于把不需要的阿立哌唑形式转化成B型，或者用于纯化不够纯的B型。该方法的一个优点是粗制原料中存在的大多数杂质在本发明的结晶过程中被充分地除去。在使阿立哌唑溶液结晶之前，使用表面活性物质可以增强纯化效果，因为这种物质在其表面上可以吸附不同的杂质。任何常规的物质，例如活性炭、Hyflo等，可以用于此目的。在阿立哌唑溶液用这样的物质处理之后，在进行结晶之前一般例如通过过滤除去该物质。因此，可以使用本发明的方法来制备基本上纯的B型阿立哌唑，即基本上不含其他形式的阿立哌唑和/或结构上相关的杂质。基本上纯的B型阿立哌唑包含超过98％的B型。
如果作为本发明方法的结果得到的粒度分布不足以用于预期的目的，例如溶解特征、阿立哌唑的生物利用度等不在期望的范围内时，那么晶体颗粒的筛分可用于改变群体。如WO 03/26659中描述的，B型阿立哌唑的研磨产生了令人不满意的结果。除了现在有技术中所述的团聚之外，目前还已观察到研磨可能趋向于给物质引入非结晶性的改性。由于团聚，这样的无定形物质是不希望的，并且还增加了吸湿性和降低了溶解。实际上，已经令人意外地发现，研磨(其使产品接触大量的能量)相当大地减少了产品的溶解度特性，例如在药物应用中。理论化的是(不希望被束缚)，可能的是能量引起无定形化过程，并且一定量的无定形(非结晶的)阿立哌唑的存在引起了溶解度上的差异。而且，已发现，很小粒度的B型阿立哌唑看起来还是吸湿性的。因此，B型阿立哌唑颗粒的群体不应太大或者太小。一般地，群体应当含有至少95％的粒度小于200微米的颗粒。在另一方面，通常有利地是少于20％的颗粒应当具有10微米或者更小的粒度。在一些实施方案中，平均粒度是40-50微米之间。其他实施方案提供了至少95％、更典型地约100％的具有40-200微米，更典型地50-200微米大小的颗粒。通过用一个或多个筛子筛分，可以得到期望的群体。与研磨不同，筛分过程不产生大量的能量对阿立哌唑晶型产生影响，并且晶型通常不被该方法不利地影响。
该令人意外的方面不仅涉及由本发明方法制得的B型阿立哌唑，并且还涉及由现有技术的方法或任何其他方法制得的B型。因此，本发明的另一个方面是改善或调节B型阿立哌唑的粒度方法，其特征在于使B型阿立哌唑通过期望筛目的筛子经受筛分。有利的是，通过使用两个具有所选上限和下限的筛目大小的筛子得到期望的部分，并弃取或再加工具有限度以下和以上粒度的部分。
通过筛目大小小于200微米的筛子，优选通过筛目大小为50-200微米的筛子筛分的B型阿立哌唑(＝B型阿立哌唑颗粒的群体，其中超过95％的颗粒具有50-200微米的粒度)，是优选的产品，因为其具有改进的制造和溶解特性，特别是在制备药物片剂中。
通过将B型阿立哌唑与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合，可以将其配制成药物组合物，特别是片剂或胶囊。通常，阿立哌唑的量是1-50mg/单位剂量，特别是2、5、10、15、20、25或30mg/片。
通过以下的实施例更加具体地说明和解释本发明。然而，应当理解，本发明不限于这些实施例，在不偏离本发明的范围情况下，可以进行各种变化和修饰。
实施例
参照实施例：根据WO03/026659的参考实施例2制得的B型阿
立哌唑
在回流下将5.0g的阿立哌唑溶解于100ml的乙醇/水(4∶1 V/V)中。保持回流1小时，同时采用磁力搅拌器搅拌溶液。用了约1.5小时，热溶液缓慢冷却至室温。30分钟之后已经开始了结晶。混悬液在0℃搅拌1小时。通过P3-玻璃过滤器(减压)过滤分离晶体。湿晶体在80℃干燥40小时。得到白色、结晶粉末。
DSC：单个熔化峰大约在138-140℃。
TGA：直到220℃无质量损失。
XRPD：与WO03/026659中报道的B型的XRPD光谱一致。
HSM：类似平行六面体的棒。
实施例1
在回流下将1.0g的阿立哌唑溶解于10ml的乙酸乙酯中。向热溶液中，加入5-10mg的B型阿立哌唑作为晶种。然后，让热溶液冷却至室温，冷却期间出现快速结晶。通过P3-玻璃过滤器(减压)过滤分离晶体并在室温下风干3天。得到产量为800mg的白色晶体(板状/片状)。
DSC：单个熔化峰大约在139-141℃。没有观察到其他热效应。
XRPD：与B型一致。
HSM：晶体大小是50-500μm，大多数是200-300μm。
实施例2
在回流下将1.0g的阿立哌唑溶解于16ml的2-丙醇中。向热溶液中，加入5-10mg的B型阿立哌唑作为晶种。然后，让热溶液冷却至室温，冷却期间出现结晶。结晶过程较实施例1中更慢。通过P3-玻璃过滤器(减压)过滤分离晶体并在室温下风干3天。得到产量为850mg的白色、结晶粉末。
XRPD：与B型一致。
HSM：厚的板或棱柱的聚集体或附聚物。容易分离150μm或更小的晶体。
实施例3
将2.5g的阿立哌唑和40ml的2-丙醇混合在一起。搅拌悬浮液并加热至回流(夹套温度Tj＝90℃)，在回流下保持约30分钟。得到澄清的溶液。溶液在搅拌下1小时内缓慢冷却至25℃的反应温度(Tr)。在约Tj＝39℃和Tr＝41℃，开始结晶。冷却之后，悬浮液在Tr＝25℃再搅拌50分钟。然后，通过P3-玻璃过滤器(减压)过滤分离晶体并在室温下风干过夜。得到产量为2.16g的白色、结晶粉末。
IR：B型。
XRPD：B型，没有显示任何其他形式。
HSM：棒状或板状晶体的附聚物。附聚物的粒度通常是70-160μm。研磨时，获得小和不规则的晶屑(＜70μm)。
实施例4
将110g的阿立哌唑悬浮于1200ml的乙酸乙酯中。搅拌混悬液并加热至回流。保持回流15分钟，使用Dean-Stark装置蒸发掉90ml的乙酸乙酯。让溶液冷却下来，在63℃，这段时间开始结晶。使混悬液在30分钟内冷却至25℃。通过玻璃过滤器(真空)过滤收集固体并在40℃的真空箱中干燥3小时。获得产量为98g的有光泽、无色、板状的晶体。
IR：B型。
XRPD：与B型一致。没有显示任何其他形式。
HSM：无光泽的、棱柱状和常常很好界定的板。晶体的粒度通常是100-700μm。研磨时，得到小和不规则的晶屑(10-70μm)。这些颗粒是乳光的，可能是由于裂缝和缺陷所致。
实施例5
将2.0g的阿立哌唑悬浮于32ml的2-丙醇中。搅拌混悬液并加热至回流。保持回流5分钟。使热溶液离开油浴。向热溶液中，加入26ml的正庚烷，温度降至约50℃。约1分钟之后，开始结晶。让混悬液冷却至室温。通过玻璃过滤器(真空)过滤收集固体，并在环境条件下风干过夜。
XRPD：与B型一致，没有显示微量的其他形式。
HSM：(长)板和棒，常常是棱柱状或平行六面体状。很多晶体具有超过100μm的长度。
实施例6
将20.01的阿立哌唑悬浮在320ml的2-丙醇中。搅拌混悬液并加热至回流。保持回流15分钟。从油浴中取出澄清的热溶液。将热溶液缓慢加到0℃的500ml的冷正庚烷中，以200rpm在冰水浴中搅拌。加入期间，形成白色的混悬液，温度上升至20℃。在0℃下搅拌混悬液15分钟，在此期间温度缓慢降低至5℃。通过玻璃过滤器(真空)过滤收集固体，并在40℃和真空下干燥过夜。获得白色、松散的具有软块的粉末。产量是17.76g。
IR：B型。
XRPD：与B型一致，没有显示任何微量的其他形式。
HSM：不规则小板的松散聚集物(20-70μm)。温和研磨时，可以观察到小(不规则)的板，具有5-50μm的粒度。
实施例7
将8.0g的阿立哌唑和40ml的正丁醇混合在一起。搅拌混悬液并加热至回流，回流下保持约15分钟。使溶液以1℃/分钟缓慢冷却至25℃(继续搅拌)。在约46℃下，在少于5分钟内发生快速结晶。冷却之后，通过P3-玻璃过滤器(减压)过滤分离晶体并在40℃和真空下干燥过夜。得到产量为7.07g的白色和结晶粉末。
DSC：单个熔化峰大约在139-140℃。没有看到其他效应。
XRPD：与B型一致。
HSM：板状晶体的附聚物。粒度通常是80-200μm。还有一些具有50μm或更小的晶体大小的分离的晶体(板)。
实施例8
在回流下将1.0g的阿立哌唑溶解于25ml的乙腈中。保持回流数分钟。让热溶液自发地冷却至室温。冷却期间，加入数毫克的B型晶体作为晶种。数分钟内出现快速结晶。混悬液在室温下保持约15分钟。然后，通过P3-玻璃过滤器(减压)过滤分离晶体并在室温下风干过夜。获得产量为850mg的有光泽的晶体。
DSC：单个、尖锐的熔化峰大约在138-140℃。
IR：与B型的IR光谱一致。
XRPD：与B型的XRPD光谱一致。
通过参考将以上提到的每篇专利和期刊论文并入本申请。虽然已经描述了本发明，但将显而易见的是，本发明可以多种方式变化，并且将所有这类修改考虑在下列权利要求所定义的本发明的范围内。
Claims (5)
1.B型结晶阿立哌唑颗粒群体，其通过包括如下步骤的方法得到：
从溶解在溶剂中的阿立哌唑的溶液中结晶B型阿立哌唑，其中所述结晶包括在65℃或更低结晶温度下的结晶步骤，接着冷却所述溶液，和/或所述结晶将所述溶液与逆溶剂混合，其中所述溶剂选自1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、乙酸乙酯、乙腈及其混合物；并且
筛分所述B型结晶阿立哌唑，以得到期望的粒度分布，该期望的粒度分布是大于95％的颗粒具有小于200微米的粒度，并且少于20％的颗粒具有小于10微米的粒度；
其中所述B型阿立哌唑具有与图2中所示XRPD特征峰实质相同的XRPD特征峰。
2.B型结晶阿立哌唑颗粒群体，其中至少95％的所述颗粒具有小于200微米的粒度，并且少于20％的所述颗粒具有10微米及更小的粒度，其中所述群体基本上是非吸湿性的。
3.一种药物组合物，它包含根据权利要求1或2的B型结晶阿立哌唑颗粒群体，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
4.根据权利要求1或2的B型结晶阿立哌唑颗粒群体在制备药物组合物中的用途，其中所述药物组合物用于治疗精神分裂症。
5.根据权利要求3的药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗精神分裂症。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120808 |