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CN106474058B - 具有延长的保质期的阿立哌唑可注射悬浮液制剂 - Google Patents

具有延长的保质期的阿立哌唑可注射悬浮液制剂 Download PDF

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CN106474058B CN201510546844.0A CN201510546844A CN106474058B CN 106474058 B CN106474058 B CN 106474058B CN 201510546844 A CN201510546844 A CN 201510546844A CN 106474058 B CN106474058 B CN 106474058B
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Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种具有延长的保质期的阿立哌唑可注射悬浮液制剂，及应用上述制剂治疗精神分裂症以及相关疾病的方法。另一方面，本发明亦涉及一种延长阿立哌唑可注射悬浮液制剂的保质期的方法。

Description

具有延长的保质期的阿立哌唑可注射悬浮液制剂
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种具有延长的保质期的阿立哌唑可注射悬浮液制剂，及应用所述制剂治疗精神分裂症以及相关疾病的方法。另一方面，本发明亦涉及一种延长阿立哌唑可注射悬浮液制剂的保质期的方法。
背景技术
阿立哌唑作为多巴胺能神经递质拮抗剂，用于治疗精神分裂症、其他精神病和中枢神经系统方面的紊乱。在精神分裂症的治疗中，长效阿立哌唑注射制剂可以增加患者的依从性从而降低复发率、有效提高患者的社交能力及生活质量。
Abilify Maintena作为一种长效注射制剂，已被FDA批准上市。但原研公司指出阿立哌唑悬浮液长期存放后颗粒聚集沉降，难以再分散，所以Abilify Maintena使用冻干工艺形成冻干粉(参见CN 101801342 B)，使用时以注射用水再分散后注射。此外，CN102133171 A虽然也公开了阿立哌唑的长效注射制剂，但并未提及阿立哌唑悬浮液长期存放后颗粒聚集沉降、难以再分散的问题。
为了降低生产成本，简化生产工艺，便于患者使用，本发明克服了“阿立哌唑悬浮液长期存放后颗粒聚集沉降，难以再分散”的缺陷，提供了一种延长阿立哌唑可注射悬浮液制剂的保质期的方法，以及一种稳定的、具有延长的保质期的阿立哌唑可注射悬浮液制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种稳定的、具有延长的保质期的阿立哌唑可注射悬浮液制剂，且保有与现有的制剂类似的长效、缓释特性。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
本发明提供了一种具有延长的保质期的阿立哌唑可注射悬浮液制剂，其特征在于，包含纤维素类助悬剂和聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯。
根据本发明，纤维素类助悬剂与聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯的组合，特别适于制备阿立哌唑的悬浮注射制剂，能够克服其长期存放后颗粒聚集沉降、难以再分散的缺陷。本发明中使用的纤维素类助悬剂包括但不限于：甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素和羟丙基纤维素。
在一实施例中，本发明的阿立哌唑可注射悬浮液制剂中纤维素类助悬剂与聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯的配料比(重量)为：1:0.5～1:6，优选地为1:0.5～1:3，更优选地为1:0.5、1:1、1:2或1:3。
在一实施例中，本发明的阿立哌唑可注射悬浮液制剂还包括甘露醇。
在一实施例中，本发明的阿立哌唑可注射悬浮液制剂为水悬浮液形式的缓释无菌注射制剂。该注射制剂用于注射后，在至少1周的时间期间，优选地在2周、3周或4周，多达6周的时间期间或更长的时间期间持续释放出治疗量的阿立哌唑。所述的注射包括肌肉注射或皮下注射。
在一实施例中，本发明的阿立哌唑可注射悬浮液制剂还包括缓冲盐，其中所述的缓冲盐可为磷酸盐，优选地为磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，更优选为磷酸二氢钠。
在一实施例中，本发明的阿立哌唑可注射悬浮液制剂可包含阿立哌唑，纤维素类助悬剂，聚氧乙烯(20)山梨坦单油酸酯，注射用水，并调整至适当的pH值；亦可进一步包含缓冲盐。
在一实施例中，本发明的阿立哌唑可注射悬浮液制剂包括：50～300mg/mL的阿立哌唑，2～10mg/mL的纤维素类助悬剂和4～48mg/mL的聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯，其中，纤维素类助悬剂与聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯的配料比(重量)为：1:0.5～1:6。
在另一实施例中，阿立哌唑存在的量在50～200mg/mL范围内，纤维素类助悬剂存在的量在4～8mg/mL范围内，甘露醇存在的量在30-45mg/mL范围内，聚氧乙烯(20)山梨坦单油酸酯存在的量在4～24mg/mL范围内，磷酸二氢钠存在的量在0.4～4mg/mL范围内，纤维素类助悬剂与聚氧乙烯(20)山梨坦单油酸酯的配料比(重量)为：1:0.5～1:3。
在一实施例中，每1mL可注射悬浮液制剂中，阿立哌唑的量为200mg，纤维素类助悬剂的量选自4mg或8mg，甘露醇的量为40mg，聚氧乙烯(20)山梨坦单油酸酯的量选自4mg，8mg或24mg，磷酸二氢钠的量为0.6mg，纤维素类助悬剂与聚氧乙烯(20)山梨坦单油酸酯的配料比(重量)为：1:0.5～1:3，优选自1:0.5、1:1、1:2、1:3、1:6。
本文中所使用的术语“治疗量”指导致任何参数或者临床症状改进的数量。实际的剂量可能随着每个患者的不同而变化，并且不一定指消除所有疾病症状的总量。
本发明的阿立哌唑药物组合物可包括阿立哌唑的晶体(晶体B、C、D、E、F、G等)或者无定型、阿立哌唑的盐、阿立哌唑的无水合物或水合物，尤其是一水合物，包括常规水合物或水合物A、阿立哌唑的溶剂化物(如乙醇合物)、或者阿立哌唑的前药、或者阿立哌唑的代谢物、所有的形式都可以用于本发明制剂。
本发明中阿立哌唑的盐表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。其中与酸成盐是指，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得。无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等。有机酸包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、苯甲酸、吡啶甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、四氟硼酸、六氟磷酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。
本发明中阿立哌唑的前药是阿立哌唑的没有活性的衍生物，它们在体内会容易地转变为所需的化合物。
本发明中的磷酸二氢钠包括无水磷酸二氢钠、磷酸二氢钠一水合物、磷酸二氢钠二水合物，所有的形式都可以用于本发明制剂。
本发明还提供了阿立哌唑注射制剂用于治疗精神分裂症和相关疾病(如双相性精神障碍和痴呆)的方法，包括将治疗量的上述阿立哌唑注射剂给予需要治疗的患者的步骤，可以经肌肉内给予或皮下被给予。
另一方面，本发明提供一种延长阿立哌唑可注射悬浮液制剂的保质期的方法，其特征在于，使用纤维素类助悬剂及聚山梨醇酯80来配制注射用媒介物。
一般阿立哌唑可注射悬浮液制剂的制备方法包括以下步骤：将阿立哌唑分散于一注射用媒介物中。该注射用媒介物可含有助悬剂和缓冲盐等。
本发明的方法特征在于，使用纤维素类助悬剂及聚山梨醇酯80来配制注射用媒介物。本发明所述的纤维素类助悬剂包括但不限于：甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素和羟丙基纤维素。
在一实施例中，纤维素类助悬剂与聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯的配料比(重量)为：1:0.5～1:6，优选地为1:0.5～1:3，更优选地为1:0.5、1:1、1:2或1:3。
本文中所描述的“延长保质期”指延长阿立哌唑悬浮液在常温(例如，25℃)或高温(例如，40℃或以上)存放后不会产生颗粒聚集沉降现象的期间。该延长的保质期至少为1个月，优选为至少2-4个月，更优选为至少5-6个月，又更优选为至少6个月。
附图说明
图1为给药后1008小时内，试验组和对照组SD大鼠体内的药时曲线。
具体实施方法
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明，但不限制本发明。
实施例1阿立哌唑悬浮液的制备
处方
表1
Figure BDA0000793394630000041
制备方法
处方1-5：
方法1：
1)将羧甲基纤维素钠、甘露醇、聚氧乙烯(20)山梨坦单油酸酯、缓冲盐溶解于适量注射用水中，用0.22μm滤膜除菌过滤；
2)向步骤1)所得物料中加入无菌阿立哌唑，分散均匀；
3)将步骤2)物料处理至合适粒径，加入注射用水调节至目标浓度，分装。
方法2：
1)将无菌阿立哌唑处理至合适粒径；
2)制备含有羧甲基纤维素钠、甘露醇、聚氧乙烯(20)山梨坦单油酸酯和缓冲盐的水溶液，0.22μm滤膜除菌过滤；
3)将步骤1)、2)物料混合，加入注射用水调整至目标浓度，分装。
比较例1：
1)将甘露醇、聚氧乙烯(20)山梨坦单油酸酯、缓冲盐溶解于适量注射用水中，用0.22μm滤膜除菌过滤；
2)向步骤1)物料中加入无菌阿立哌唑，分散均匀；
3)将步骤2)物料处理至合适粒径，加入注射用水调节至目标浓度，分装。
比较例2：
1)将羧甲基纤维素钠、甘露醇、聚氧乙烯(20)山梨坦单月桂酸酯、缓冲盐溶解于适量注射用水中，用0.22μm滤膜除菌过滤；
2)向步骤1)物料中加入无菌阿立哌唑，分散均匀；
3)将步骤2)物料处理至合适粒径，加入注射用水调节至目标浓度，分装。
实施例2悬浮液中阿立哌唑粒径的稳定性
使用马尔文3000激光粒度仪测定样品粒径，以体积径表示，D10是指样品的累计粒度分布百分数达到10％时所对应的粒径，粒径单位为微米。D50、D90同理。测量前将样品振摇30秒，使悬浮液中颗粒分散均匀，取样加入样品池(分散介质为纯化水)，遮光度稳定后读取数据(D10/D50/D90)。如果样品无法振摇至完全分散，以“聚集”表示。
表2 25℃下，0时、1、2、3、4、5、6个月时测定的悬浮液中阿立哌唑粒径值
Figure BDA0000793394630000061
表3 40℃下，0时、1、2、3个月时测定的悬浮液中阿立哌唑粒径值
40℃0时 40℃1个月 40℃2个月 40℃3个月
处方1 0.606/1.93/7.16 0.712/2.17/7.39 0.743/2.23/8.27 0.770/2.35/9.20
处方2 0.624/1.84/5.00 0.702/1.96/5.53 0.750/2.10/5.98 0.751/2.03/5.96
处方3 0.461/1.27/4.11 0.472/1.27/4.41 0.482/1.27/4.27 0.479/1.28/4.22
处方4 0.604/1.92/6.99 0.691/2.11/7.51 0.707/2.14/7.60 0.713/2.13/7.66
处方5 0.603/1.90/6.85 0.682/2.10/7.38 0.705/2.27/11.1 0.703/2.17/8.73
比较例1 0.527/1.43/4.04 聚集 聚集 聚集
比较例2 0.588/1.77/5.98 0.731/2.10/7.24 聚集 聚集
表4 60℃下，0时、10、20、30天时测定的悬浮液中阿立哌唑粒径值
60℃0时 60℃10天 60℃20天 60℃30天
处方1 0.606/1.93/7.16 0.762/2.39/10.8 0.796/2.41/8.47 0.791/2.40/8.21
处方2 0.624/1.84/5.00 0.768/2.11/5.95 0.798/2.18/6.22 0.797/2.22/6.22
处方3 0.461/1.27/4.11 0.495/1.31/4.26 0.503/1.32/4.37 0.505/1.31/4.40
处方4 0.604/1.92/6.99 0.760/2.33/8.10 0.781/2.35/8.36 0.768/2.36/8.48
处方5 0.603/1.90/6.85 0.760/2.35/8.80 0.764/2.40/9.63 0.755/2.36/8.41
比较例1 0.527/1.43/4.04 0.707/1.92/6.34 聚集 聚集
比较例2 0.588/1.77/5.98 0.713/2.14/9.17 0.716/2.35/8.31 聚集
结论：表2～4结果显示，本发明的阿立哌唑悬浮液长期存放后颗粒不易聚集沉降，可以再分散，克服了现有技术中存在的问题。
实施例3SD大鼠药动学研究
本发明阿立哌唑悬浮液经SD大鼠大腿肌注射，考察药物在SD大鼠体内的药动学行为，并与经由商业渠道获得的Abilify Maintena比较，评价本发明阿立哌唑悬浮液的缓释效果。
本实施例中所使用的为雄性SD大鼠(SPF级)，体重230～250g，购自上海斯莱克实验动物有限公司。整个试验过程中，大鼠自由进水。
对试验用SD大鼠随机分组，分为试验组，和对照组(即Abilify Maintena组)，各组以肌肉注射(i.m.)的方式给药，给药剂量设为25mg/kg。试验组的处方和制备方法与实施例1相同，阿立哌唑的D90不大于30μm。
SD大鼠禁食12小时(h)后给药，给药后4h提供食物。给药后分别于6，24，72，144，216，336，504，672，840，1008h，丛眼底静脉采集静脉血0.5ml置于预先标号的EDTA(4mM)抗凝的EP管中，全血采集后放置在冰上，随即在4℃、8000rpm、5min条件下离心收集血浆，转移至96孔板中，于-20℃保存至LC-MS/MS检测。使用LC/MS/MS(Agilent6460)方法测定EDTA(4mM)抗凝的SD大鼠血浆中的药物浓度，试验组和对照组的浓度时间曲线如图1所示。
结论：大鼠单次给药后监测至1008h，本发明悬浮液具有与市售产品(AbilifyMaintena)相似的缓释效果。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (24)

1.一种具有延长的保质期的阿立哌唑可注射悬浮液制剂，其特征在于，包含纤维素类助悬剂和聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯，其中纤维素类助悬剂与聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯的配料比(重量)为：1:0.5～1:6。
2.根据权利要求1所述的阿立哌唑可注射悬浮液制剂，其中纤维素类助悬剂与聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯的配料比(重量)为1:0.5～1:3。
3.根据权利要求1所述的阿立哌唑可注射悬浮液制剂，其中纤维素类助悬剂与聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯的配料比(重量)为：1:0.5、1:1、1:2或1:3。
4.根据权利要求1或2所述的阿立哌唑可注射悬浮液制剂，还包括甘露醇。
5.根据权利要求1所述的阿立哌唑可注射悬浮液制剂，还包括缓冲盐。
6.根据权利要求5所述的阿立哌唑可注射悬浮液制剂，其中该缓冲盐为磷酸盐。
7.根据权利要求6所述的阿立哌唑可注射悬浮液制剂，其中该缓冲盐为磷酸氢二钠、磷酸二氢钠。
8.根据权利要求7所述的阿立哌唑可注射悬浮液制剂，其中该缓冲盐为磷酸二氢钠。
9.根据权利要求1所述的阿立哌唑可注射悬浮液制剂，其中该纤维素类助悬剂为甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素或羟丙基纤维素。
10.根据权利要求9所述的阿立哌唑可注射悬浮液制剂，其中该纤维素类助悬剂为羧甲基纤维素钠。
11.一种具有延长的保质期的阿立哌唑可注射悬浮液制剂，包括：50～300mg/mL的阿立哌唑，2～10mg/mL的纤维素类助悬剂和4～48mg/mL的聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯，其中，纤维素类助悬剂与聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯的配料比(重量)为：1:0.5～1:6。
12.根据权利要求11所述的阿立哌唑可注射悬浮液制剂，还包括20～50mg/mL的甘露醇。
13.根据权利要求11所述的阿立哌唑可注射悬浮液制剂，还包括0.4～4mg/mL的磷酸二氢钠。
14.根据权利要求11所述的阿立哌唑可注射悬浮液制剂，其中该纤维素类助悬剂为甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素或羟丙基纤维素。
15.根据权利要求14所述的阿立哌唑可注射悬浮液制剂，其中该纤维素类助悬剂为羧甲基纤维素钠。
16.根据权利要求11所述的阿立哌唑可注射悬浮液制剂，包括：50～200mg/mL的阿立哌唑，4～8mg/mL的纤维素类助悬剂和4～24mg/mL的聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯，其中，纤维素类助悬剂与聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯的配料比(重量)为：1:0.5～1:3。
17.根据权利要求11所述的阿立哌唑可注射悬浮液制剂，包括：阿立哌唑，其量为200mg/mL；羧甲基纤维素钠，其量选自4mg/mL或8mg/mL；甘露醇，其量为40mg/mL；聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯，其量选自4mg/mL，8mg/mL或24mg/mL；和磷酸二氢钠，其量为0.6mg/mL。
18.权利要求1-17中任意一项所述的阿立哌唑可注射悬浮液制剂在制备用于治疗精神分裂症的药物中的应用。
19.权利要求18所述的应用，其中所述药物经肌肉内给予或皮下给予。
20.一种延长阿立哌唑可注射悬浮液制剂的保质期的方法，其特征在于，使用纤维素类助悬剂及聚山梨醇酯80来配制注射用媒介物，其中纤维素类助悬剂与聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯的配料比(重量)为：1:0.5～1:6。
21.根据权利要求20所述的方法，其中纤维素类助悬剂与聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯的配料比(重量)为：1:0.5～1:3。
22.根据权利要求21所述的方法，其中纤维素类助悬剂与聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯的配料比(重量)为：1:0.5、1:1、1:2或1:3。
23.根据权利要求20所述的方法，其中该纤维素类助悬剂为甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素或羟丙基纤维素。
24.根据权利要求23所述的方法，其中该纤维素类助悬剂为羧甲基纤维素钠。
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