[go: up one dir, main page]

CN102459163B - 羟吲哚类和邻位取代的苯胺的制备方法及其作为合成中间产物的用途 - Google Patents

羟吲哚类和邻位取代的苯胺的制备方法及其作为合成中间产物的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN102459163B
CN102459163B CN201080030137.1A CN201080030137A CN102459163B CN 102459163 B CN102459163 B CN 102459163B CN 201080030137 A CN201080030137 A CN 201080030137A CN 102459163 B CN102459163 B CN 102459163B
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
aniline
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201080030137.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102459163A (zh
Inventor
M·J·福特
G·凯里格
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Intellectual Property GmbH
Bayer CropScience AG
Original Assignee
Bayer CropScience AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer CropScience AG filed Critical Bayer CropScience AG
Publication of CN102459163A publication Critical patent/CN102459163A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102459163B publication Critical patent/CN102459163B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/26—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C319/28—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种制备羟吲哚类和邻位取代的苯胺的方法及其作为合成中间产物的用途。制备式(4)化合物的方法：其中将苯胺(式Q的化合物)的混合物在氯化剂和有机溶剂的存在下在-60至-10℃范围内的反应温度下用硫醚(式W的化合物)转化。在随后的方法中，将所述化合物在酸催化剂存在下进一步转化为式(7)的吲哚或式(8)的羟吲哚。

Description

羟吲哚类和邻位取代的苯胺的制备方法及其作为合成中间产物的用途
本发明涉及生物活性化合物的化学合成的技术领域，优选用于药业和/或农业的精细化学药品和活性成分的合成中间体。
原则上，用被取代的碳原子选择性交换芳香族体系上的氢属于有机化学的基本反应之一，因此是已知的。
可以该方式制备的一类化合物为，例如，任选取代的3-烷基硫代吲哚-2-酮(3-(烷基硫烷基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮)，其又可转变为任选取代的2-羟吲哚(1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮)。任选取代的羟吲哚及其前体，例如任选取代的3-烷基硫代吲哚-2-酮，是合成活性成分的通用中间体（Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16,2109;JP2008-101014;WO96/41799A1）。作为药物化合物前体的其它用途记载于：US2005/0090541A1、EP636608A、US4690943A。
大多数记载的羟吲哚的多种合成方法均使用Friedel-Crafts反应的变型（Stolle Synthesis,W.C.Sumpter,Chem.Rev.1945,37,443-449）。然而，Stolle合成的使用非常受限，因为其要求强酸性条件和富电子的苯胺。然而还已知自由基、氮宾阳离子（nitrenium ion）和有机锂反应以及依赖光化学的方法。然而，这些也受限于待制备的羟吲哚的类型、底物的相容性、反应条件以及芳香族必须具有之后用于替代的卤素取代基。（Radical processes:Zard et al.，Tetrahedron Lett.1994,35,9553–9556;Zard et al.，Tetrahedron Lett.1994,35,1719–1722;Jones et al.，Tetrahedron Lett.1994,35,7673–7676;Kikugawa et al.，Chem.Letters1987,1771–1774;Clark等人，Synthesis1991,871–878;Yonemitsu et al.，Chem.Pharm.Bull.1981,29,128–136;见方案1）。
方案1–已知的吲哚合成：
Gassman et al.的方法（Organic Synthesis Coll.,vol.6,601和vol.56,72）由苯胺和硫代乙酸甲酯经氯化和用三乙胺于-70℃处理而进行，其在可行性、起始原料的可取性、快速的反应速率和重现性方法表现得较为适合。然而，还据记载，仅在低于-65℃、通常在-78℃下形成不稳定的N-氯代(1)或N-锍(2)中间体时才能实现良好的收率（Gassman et al.，J.Am.Chem.Soc.,1974,96(17),5508;Gassman et al.，J.Am.Chem.Soc.,1974,96(17),5512;WO96/41799A1;见方案2）。
方案2–经苯胺氯化的反应：
Q=苯胺
A=氯化剂（例如，次氯酸叔丁酯，t-BuOCl）
W=硫醚（R1-S-CHR2R3）
C=叔胺碱（例如，三乙胺）
根据文献选择的氯化剂次氯酸叔丁酯是不稳定的并且易爆炸，因为氯化的副产物随后生成中性的叔丁醇。在少数使用磺酰氯（SO2Cl2）的情况下，已使用另一种非亲核性的碱，例如“质子海绵（proton sponge）”（Johnson,J.Org.Chem.1990,55,1374;Warpehoski,Tetrahedron Lett.1986,27,4103）。但是，由于这两种变型均在低温下进行，这些方案在工业上是不可行的。
Wright et al.（Tetrahedron Lett.1996,37,4631）描述了另一种方案，其中氯代锍中间体(3)由亚砜和草酰氯制备（见方案3）。此处，氯代锍中间体(3)同样不稳定。为进行该反应，必须首先制备并分离亚砜。由于稳定性的原因，反应必须在-78℃进行，而且为避免苯胺与草酰氯反应，反应需分阶段进行。
方案3–经氯代锍中间体的反应：
W=硫醚（R1-S-CHR2R3）
A=氯化剂（例如，次氯酸叔丁酯，t-BuOCl）
Q=苯胺
C=叔胺碱（例如，三乙胺）
E=草酰氯（COCl2）
因为经化合物(2)的反应机理，仅可制备由所述方法提及的化合物(4)（方案2或方案3）。在此不可避免地，重排成化合物(4)需要使用碱(C)。为此文献指出除苯胺（式Q的化合物）之外还使用其它碱，例如“质子海绵”或三乙胺。在工业规模合成的情况下，这些方法中使用的这些其它碱不可避免必须要回收，并且必须与未反应的化合物Q分离以便能够再次使用再分离过的式Q的化合物作为起始原料。
反应对高于-70℃的反应温度如此敏感和总是分阶段进行的原因是多方面的。
首先，参与反应的官能团，即苯胺中的氮原子和硫醚中的硫原子，在产物(4)和在起始原料中均未发生变化。因此，反应过程中直接生成产物(4)的选择性氯化无法预期。为此，文献中已知的所有方法都使用分步反应。
此外，在高于-65℃的温度下，N-氯代苯胺能够转化为环上被氯化的芳香族化合物，并且还形成其它氧化产物（二聚体）。因此，可以想象的是，富电子性明显更小因而对环的氯化活性明显更小的乙酰苯胺与次氯酸叔丁酯在0℃仅可形成环氯化物（Lengyel et.al.Synth.Comm.,1998,28(10),1891-1896）。
此外，锍中间体(2)或(3)可在碱的存在下消除并形成反应副产物(5)，将可发生缩合，例如与苯胺缩合，从而不可逆地产生次级组分(6)（见方案4）。这就是所谓的R2-CH-R3基团的Pummerer氧化。
方案4–可能的次级反应（名称见方案3）：
因此，目的是提供一种改变的方法，其允许经中间体(2)（锍盐）以工业规模制备化合物(4)，所述制备与上述方法相比有所改进改进，并具有以下优点，例如改进总收率和/或产品纯度、减少使用起始原料、省略其它助剂（例如，第二种碱）或简化方法过程（例如，在较高温度下的反应）或使用工业上更适合的溶剂（毒性更小、可回收性更好）。
以该方式制备的化合物(4)应优选也允许进一步加工成羟吲哚(1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮)，其同样可为合成药业和/或农业的精细化学药品和活性成分的中间体。
令人惊奇地，现已发现，无视于上述问题，所述反应可以这样一种方式改变，使其可在可实现的工业规模上进行。
本发明提供了一种制备式(4)化合物的方法：
其中
R1=C1-C6烷基、取代烷基、芳基或取代芳基，优选C1-C4烷基；
R2=H、C1-C6烷基或取代烷基；
R3=吸电子基团或活化基团，例如–CO-R1；-CO-X，其中X=OR1、SR1、NR2R2’，其中R2’如R2所定义并且可与R2相同或不同；R2和R2’可形成环；SO(n’)-R1，其中n’=可为0、1或2；-CN；-NO2、芳基或杂芳基；
R4=F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、COX；
其中X=OR1、SR1、NR2R2’，其中R2’如以上R2所定义并且可与R2相同或不同，优选F或Cl，特别是2-F；
n=1–4，优选1–2，特别为1；
R5=H、C1-C6烷基或取代烷基，
所述方法包括使苯胺（式Q的化合物）与硫醚（式W的化合物）的混合物在作为氯化剂的磺酰氯（SO2Cl2）和有机溶剂存在下于60至-10℃、特别是-50至-20℃的反应温度下反应，经机理上认定的式(2)中间体得到式(4)化合物，
其中基团R4、n和R5如式(4)中所定义，
其中基团R1、R2和R3如式(4)中所定义。
特别出乎意料的是，由此产生了具有良好收率的选择性和干净的反应，这与这样的学术思想相反，即根据该学术思想的描述，只有在低于-65℃、通常于-78℃下形成不稳定的N-氯代(1)或N-锍(2)中间体（见方案2）的情况下才能实现良好的收率（Gassman et.al.，J.Am.Chem.Soc.,1974,96(17),5508;Gassman et.al.，J.Am.Chem.Soc.,1974,96(17),5512;WO96/41799A1）。
本发明方法中所用的硫醚（式W的化合物）具有以下结构：
其中
R1=C1-C6烷基、取代烷基、芳基或取代芳基，优选C1-C4烷基；
R2=H、C1-C6烷基或取代烷基；
R3=吸电子基团或活化基团，例如–CO-R1；-CO-X，其中X=OR1、SR1、NR2R2’，其中R2’如R2所定义并且可与R2相同或不同；R2和R2’可形成环；SO(n’)-R1，其中n’=可为0、1或2；-CN；-NO2、芳基或杂芳基。
下文中无论何处提及硫醚，都意欲表示以上所给出的化合物。
本发明方法中所用的苯胺（式Q的化合物）具有以下结构：
其中
R4=F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、COX；
其中X=OR1、SR1、NR2R2’，其中R2’如以上R2所定义并且可与R2相同或不同，优选F或Cl，特别是2-F；
n=1–4，优选1–2，特别是1；
R5=H、C1-C6烷基或取代烷基。
必须满足的是氢原子存在于苯胺氮原子的邻位。环可被一个或多个取代基R4取代。下文中无论何处提及苯胺，都意欲表示以上所给出的化合物。
合适的氯化剂是本领域技术人员已知的用于此目的的所有氯化剂，例如三氯异氰脲酸、次氯酸叔丁酯和磺酰氯。优选氯化剂，例如磺酰氯（SO2Cl2），出乎意料的是，与文献中的观点相反，这产生了HCl，而不必使用第二种非亲核性碱。
本发明方法的反应可用多种溶剂实施。
例如，可使用非极性有机溶剂，例如氯代烷烃（例如二氯甲烷和二氯乙烷）、芳香族（例如苯、甲苯、二甲苯）、卤代芳香族（例如氯苯、二氯苯）、取代芳香族（例如三氟甲苯、三氟氯甲苯、氯甲苯、氯二甲苯），它们单独使用或以彼此的混合物或与烷烃或环烷烃的混合物的形式使用。
然而，此外，极性有机溶剂也合适。这与Gassman的教导（J.Am.Chem.Soc.,1972,94,3891）相反，根据所述教导，N-氯代衍生物在极性溶剂中较不稳定。例如，本发明方法中的反应可优选地在酯溶剂中进行，所述酯溶剂有，例如C1-C6烷基乙酸酯（例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、2-甲基丙-1-基乙酸酯、乙酸正丁酯、丁-2-基乙酸酯、乙酸戊酯、乙酸己酯和乙酸环烷基酯，C1-C6烷基丙酸酯和环烷基丙酸酯，C1-C6烷基和环烷基的正丁酸酯、异丁酸酯、戊酸酯和己酸酯和环戊酸酯和环己酸酯）或其混合物或与其它溶剂的混合物。与其它溶剂（例如，文献中所用的二氯甲烷）相比，酯溶剂具有的优势在于其在工业上更合适（毒性更小、可回收性更好）。
用于制备式(4)化合物的本发明方法基于以下事实，即苯胺（式Q的化合物）和硫醚（式W的化合物）两种化合物可有利地预混合。
特别出乎意料的是，由此得到了选择性和干净的反应，这与以下学术思想相反，即根据该学术思想，Gassman论证了取决于取代基，N-氯化或S-氯化对于反应是最佳的（Gassman,J.Am.Chem.Soc.,1974,96(17),5512）。此外，由苯胺和硫醚组成的混合物不能预料在氯化过程中可以显示出选择性，这就是根据迄今的学术思想，所述方法只能分阶段进行的原因。
为获得良好的产物收率，已发现有利的是使用最高达1当量、优选0.5-1.0当量、特别优选0.7-1.0当量、尤其优选0.8-0.95当量的氯化剂。将氯化剂添加至一当量的硫醚（式W的化合物）和在工业上经济的过量苯胺（式Q的化合物）的混合物，所述苯胺为2.0-5.0当量、优选2.0-3.0当量、特别优选2.0-2.5当量。
所述氯化剂可优选用一种溶剂或溶剂的混合物预稀释并可优选地预冷却。
本发明的一个具体实施方案是，为获得良好的产物收率，还将一部分量的苯胺（苯胺总量的1-99重量%、优选20-80重量%、特别优选30-70重量%）分开添加，但是是与氯化剂同时或部分同时添加。
就简化（工业）方法过程而言，本发明的一个具体实施方案是，在制备式(4)化合物的本发明方法中，可省却添加另外的叔胺，从而简化对未反应的、再分离过的苯胺（式Q的化合物）的再利用。
因此，已发现过量的电子出乎意料低的苯胺在式(4)产物的形成过程中充当一种温和的碱。这与常规需要添加另外的叔胺（参见方案2和3：C=叔胺碱，例如三乙胺）的Gassman反应相比是出乎意料的。所述苯胺明显能够催化生成式(4)产物的重排反应，因而还能够从式(3)的氯锍中间体中消除HCl，从而只发生次级反应。然而正是因为如此，反应可以该方式进行是非常出乎意料的。同时，在本发明方法中省却另外的叔胺是有利的，因为可省却对回收的苯胺和叔胺的随后的复杂分离。
本发明还提供制备式(7)和(8)的化合物的方法：
其中
R1=C1-C6烷基、取代烷基、芳基或取代芳基，优选C1-C4烷基；
R2=H、C1-C6烷基或取代烷基；
R4=F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、COX；
其中X=OR1、SR1、NR2R2’，其中R2’如以上R2所定义并且可与R2相同或不同，优选F或Cl，特别是2-F；
n=1–4，优选为1–2，特别是1；
R5=H、C1-C6烷基或取代烷基；
R6=C1-C6烷基或取代烷基，优选C1-C4烷基，或OH；
其中使由上述制备式(4)化合物的本发明方法制备的式(4)的化合物任选在酸催化剂存在下反应而不分离式(4)化合物，得到式(7)的吲哚或式(8)的羟吲哚：
其中基团R1、R2、R4和R5具有上述定义，并且其中R3为吸电子基团或活化基团，例如–CO-R1；-CO-X，其中X=OR1、SR1、NR2R2’，其中R2’如R2所定义并且可与R2相同或不同；R2和R2’可形成环；SO(n’)-R1，其中n’可为0、1或2；-CN；-NO2、芳基或杂芳基。
在R3=CO-R1的情况下，获得式(7)的吲哚，而在R3=COX的情况下，获得式(8)的羟吲哚或R6=OH的式(7)的吲哚。因此，在本发明范围内，这些具体的吲哚化合物也包括在术语“羟吲哚”中。
对于本发明方法中的酸催化剂，可使用无机酸或有机酸，例如H+X-，其中X-=F-、Cl-、Br-、I-、HSO4 -、BF4 -、H2PO4 -、SO4 2-、HPO4 2-、PO4 3-、R’SO3 -、R”HPO3 -、R”’PO3 2-、R””CO2 -或其混合物。优选使用无机酸，特别是气态形式或溶剂形式的HCl，优选水或醇。本发明方法中所用的酸催化剂是以本领域技术人员常用于此目的量来使用。
基于Gassman等人的常规方法（J.Am.Chem.Soc.,1974,96(17),5508），已合成大量羟吲哚或邻位取代的苯胺。因此，例如在7-氟靛红的合成路线中，合成了中间体7-氟-3-甲基硫代羟吲哚（Wierenga等人，Tetrahedron Lett.1983,24,2437）。由Gassman方法使用质子海绵和三乙胺制备的7-氟-3-甲硫基-4-硝基羟吲哚的一个实例可见于TetrahedronLett.2005,46,4613。
因此，本发明还提供式(4’)的化合物，其可通过上述本发明的方法而获得并且是新的，可作为制备药业和/或农业的精细化学药品和活性成分的中间体：
其中
R1=C2-C6烷基、苄基；
R2=H；
R3=CO2R’’，其中R’’=可为C1-C6烷基、苄酯；
R4=2-F、2-Cl；
R5=H、C1-C4烷基。
优选式(4’)的化合物，其中
R1=乙基；
R2=H；
R3=CO2甲基、CO2乙基；
R4=2-F、2-Cl；
R5=H、甲基、乙基。
本发明还提供了式(7’)的最终产物，其可通过上述本发明的方法而获得并且是新的：
其中
R1=C2-C6烷基、苄基；
R4=7-F、7-Cl；
R5=H、C1-C4烷基；
R6=C1-C6烷基。
优选式(7’)的化合物，其中
R1=乙基；
R4=7-F、7-Cl；
R5=H、甲基；
R6=C1-C6烷基。
本发明还提供了式(8’)的化合物，其可通过上述本发明的方法而获得并且是新的，可作为制备药业和/或农业的精细化学药品和活性成分的中间体：
其中
R1=C2-C6烷基、苄基；
R2=H；
R4=7-F、7-Cl；
R5=H、C1-C4烷基。
优选式(8’)的化合物，其中
R1=乙基；
R2=H；
R4=7-F、7-Cl；
R5=H、甲基。
本发明还提供根据本发明获得的并且通过上述本发明方法制备的新的式(4’)、(7’)和(8’)化合物用于制备进一步加工产品的用途，其中基团SR1经本领域技术人员已知的脱磺酸基方法被氢取代。
就本说明书中所使用的化学术语而言，适用本领域技术人员的常规定义，但另外具体说明的除外。基团烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基氨基和烷基硫基、以及相应的碳骨架上的不饱和和/或被取代的基团可各自为直链或支链。除非具体说明，在这些基团中，优选低级碳骨架，例如具有1至6个碳原子的碳骨架，或在不饱和基团的情况下具有2至6个碳原子。烷基基团，包括在复合基团（意指例如烷氧基、卤代烷基等）中的那些，为例如甲基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或2-丁基、戊基、己基（例如正己基、异己基和1,3-二甲基丁基）、庚基（例如正庚基、1-甲基己基和1,4-二甲基戊基）。
环烷基是具有优选3至8个碳原子的碳环、饱和的环体系，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
卤素为，例如，氟、氯、溴或碘。卤代烷基是部分或完全被卤素，优选被氟、氯和/或溴取代，特别是被氟和/或氯取代的烷基，例如单卤代烷基、全卤代烷基，CF3、CHF2、CH2F、CF3CF2、CH2FCHCl、CCl3、CHCl2、CH2CH2Cl；卤代烷氧基是，例如，OCF3、OCHF2、OCH2F、CF3CF2O、OCH2CF3和OCH2CH2Cl；这也同样适用于被卤素取代的其它基团。
芳基为单环、二环或多环芳族体系，例如苯基、萘基、四氢萘基、茚基、2,3-二氢化茚基（indanyl）、并环戊二烯基（pentalenyl）、芴基等，优选苯基。
杂环基或环（杂环基）可为饱和的、不饱和的或杂芳香族的；其优选在杂环中优选包含一个或多个，特别是1、2或3个杂原子，优选选自N、O和S的杂原子；优选具有3至7个环原子的脂族杂环基或具有5或6个环原子的杂芳香基团。杂环基可为例如杂芳香族基团或环（杂芳基），例如其中至少1个环中包含一个或多个杂原子的单环、二环或多环的芳香族体系，例如吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、呋喃基、吡咯基、吡唑基和咪唑基，或为部分或完全氢化的基团例如环氧乙烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二氧戊烷基、噁唑林基、异噁唑啉基、吗啉基、四氢呋喃基。对于取代杂环基团合适的取代基为以下所给出的取代基，另外还有氧代。所述氧代基团也可发生在杂环原子上，其可以多种氧化状态存在，例如在N和S情况下。
取代基团（例如取代烷基、芳基、苯基、苄基、杂环基和杂芳基）为，例如，衍生自未取代基体的取代基团，其中所述取代基为，例如，一个或多个，优选1、2或3个选自以下的基团：卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、羟基、氨基、硝基、羧基、氰基、叠氮基、烷氧基羰基、烷基羰基、甲酰基、氨基甲酰基、单-和二烷基氨基羰基、氨磺酰基、单-和二烷基氨基磺酰基、取代氨基（例如酰氨基）、单-和二烷基氨基、和烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基和，在环状基团的情况下，还有烷基和卤代烷基；在术语“取代基团”（例如，取代烷基等）中，除了给出的含饱和烃的基团以外，还包括相应的不饱和脂族和芳香族基团（例如任选取代的苯基、苯氧基等）作为取代基。对于具有碳原子的基团，优选具有1至4个碳原子、特别是1或2个碳原子的那些。通常优选选自以下的取代基：卤素，例如氟和氯；(C1-C4)烷基，优选甲基或乙基；(C1-C4)卤代烷基，优选三氟甲基；(C1-C4)烷氧基，优选甲氧基或乙氧基；(C1-C4)卤代烷氧基；硝基和氰基。此处特别优选取代基甲基和氟。
如果适用，式(4’)、(7’)和(8’)也包括所有立体异构体。所述化合物含有一个或多个不对称碳原子，其未在通式中单独说明。由具体空间形式所定义的可能的立体异构体（例如对映异构体、非对映异构体）可通过常规方法由立体异构体的混合物而获得或可通过立体选择性反应结合使用立体化学纯的起始物质而制备。
根据本发明待使用的式Q和W的化合物是已知的或者可类似于通常已知的方法而制备。
获得式(4)化合物的本发明方法例如通过以下方式进行：首先将苯胺（式Q的化合物）和硫醚（式W的化合物）加入溶剂中，然后优选在保护气体下冷却。将氯化剂和溶剂的混合物逐滴加入该搅拌的溶液中。随后将反应加热并用含水酸稀释。将相分离并将有机相用含水的酸洗涤。随后将有机相干燥并且如果式(4)的化合物是固体，则将有机相在真空中浓缩，并且可能加入反溶剂并将混合物搅拌数小时。将固体（式(4)的化合物）过滤并用反溶剂或溶剂混合物洗涤。如果式(4)的化合物是油状物，则将有机相在真空中浓缩。
获得式(7)和(8)的化合物的本发明方法是例如通过以下方式进行：首先将苯胺（式Q的化合物）和硫醚（式W的化合物）加入溶剂中，然后优选在保护气体下冷却。将氯化剂和溶剂的混合物逐滴加入该搅拌的溶液中。随后将反应加热并用含水的酸稀释。将相分离并将有机相用含水酸洗涤。然后可能对于式(7)的化合物并优选对于式(8)的化合物而言，将有机相与酸催化剂混合并搅拌数小时。随后将90%的溶剂在真空中移除然后加入反溶剂并将混合物搅拌数小时。将固体（式(7)或(8)的化合物）过滤并用反溶剂或溶剂混合物洗涤。
以下实施例更加详细地说明本发明的方法，但本发明的方法不限于此。在以下实施例中，定量数据指重量，另外具体说明的除外（在说明书中，与此类似地使用重量%=重量百分数）。对于测量单位、物理参数等，使用常用缩写，例如h=小时；m.p.=熔点；l=升；ml=毫升；g=克；min=分钟；in vacuo=真空下；理论的=根据理论的百分比收率。
实施例
合成实施例1：
将2-氯苯胺（20.4g）和甲基巯基乙酸甲酯（8.36g）首先加入至氯苯（77ml）中并在保护气体下冷却至-30℃。将磺酰氯（8.45g）的氯苯（67ml）溶液于30分钟内逐滴加入到该搅拌的溶液中。将反应混合物升温至-5℃并用0.4N盐酸（110ml）稀释。所得相进行分离并将有机相用0.4N盐酸（4x110ml）洗涤。随后将有机相与10%浓度的HCl的MeOH溶液（2ml）进行混合并搅拌16小时。将90%的溶剂在真空下移除，加入庚烷（120ml）并将混合物搅拌4小时。将固体过滤并用庚烷（2x50ml）洗涤。从而得到7-氯-3-甲基硫代羟吲哚（9.36g，理论的70%）。m.p.:167-170℃.
合成实施例2：
将2-氯苯胺（20.4g）和甲基巯基乙酸甲酯（8.36g）首先加入至氯苯（77ml）中并在保护气体下冷却至-30℃。将磺酰氯（8.45g）的氯苯（67ml）溶液于30分钟内逐滴加入到该搅拌的溶液中。将反应混合物升温至-5℃并用0.4N盐酸（110ml）稀释。所得相进行分离并将有机相用0.4N盐酸（4x110ml）和水（50ml）洗涤并用硫酸钠干燥。将有机相过滤并在真空下蒸馏。从而得到(2-氨基-3-氯苯基)(甲基硫代)乙酸甲酯，为棕红色油状物（10.9g，理论的71%）。
合成实施例3：
将4-氯苯胺（20.4g）和甲基巯基乙酸甲酯（8.36g）首先加入至乙酸正丁酯（77ml）中并在保护气体下冷却至-30℃。将磺酰氯（8.45g）的乙酸正丁酯（67ml）溶液于30分钟内逐滴加入到该搅拌的溶液中。将反应混合物升温至10℃并用0.4N盐酸（110ml）稀释。所得相进行分离并将有机相用0.4N盐酸（2x110ml）洗涤。随后将有机相与10%浓度的HCl的MeOH溶液（2ml）进行混合并搅拌16小时。将90%的溶剂在真空下移除，加入庚烷（120ml）并将混合物搅拌4小时。将固体过滤并用庚烷（2x50ml）洗涤。从而得到5-氯-3-甲基硫代羟吲哚（7.89g，理论的59%）。m.p.:154-157℃.
合成实施例4：
将2-氟苯胺（17.8g）和甲基巯基乙酸甲酯（8.36g）首先加入至乙酸正丁酯（77ml）中并在保护气体下冷却至-30℃。将磺酰氯（8.45g）的乙酸正丁酯（67ml）溶液于30分钟内逐滴加入到该搅拌的溶液中。将反应混合物升温至10℃并用0.4N盐酸（110ml）稀释。所得相进行分离并将有机相用0.4N盐酸（1x110ml）洗涤。随后将有机相与10%浓度的HCl的MeOH溶液（2ml）进行混合并搅拌16小时。将90%的溶剂在真空下移除，加入庚烷（120ml）并将混合物搅拌4小时。将固体过滤并用庚烷（2x50ml）洗涤。从而得到7-氟-3-甲硫基羟吲哚（9.17g，理论的72%）。m.p.:156-159℃.
合成实施例5：
将2-氟苯胺（17.8g）和甲基巯基乙酸甲酯（8.36g）首先加入至乙酸正丁酯（77ml）中并在保护气体下冷却至-30℃。将磺酰氯（8.45g）的乙酸正丁酯（67ml）溶液于30分钟内逐滴加入到该搅拌的溶液中。将反应混合物升温至10℃并用0.4N盐酸（110ml）稀释。所得相进行分离并将有机相用0.4N盐酸（1x110ml）和水（50ml）洗涤并用硫酸钠干燥。将有机相过滤并在真空下蒸馏。从而得到(2-氨基-3-氟苯基)(甲基硫代)乙酸甲酯，为棕色油状物（12.5g，理论的73%）。
合成实施例6：
将2-氟苯胺（17.8g）和甲基巯基乙酸甲酯（8.36g）首先加入至乙酸正丁酯（77ml）中并在保护气体下冷却至-50℃。将磺酰氯（8.45g）的乙酸正丁酯（67ml）溶液于30分钟内在-53至-48℃的内部温度下逐滴加入到该搅拌的溶液中。将反应混合物升温至10℃并用0.4N盐酸（110ml）稀释并继续搅拌5分钟。所得相进行分离并将有机相用0.4N盐酸（1x110ml）洗涤。将有机相与浓HCl（0.2ml）混合。将反应混合物搅拌24小时，再次与浓HCl（0.05ml）混合并在4℃下静止放置16小时。将约90%的溶剂在真空下移除，加入庚烷（120ml）并将混合物搅拌5小时。将固体过滤、用庚烷（2x50ml）洗涤并干燥。从而得到7-氟-3-甲硫基羟吲哚（8.71g，理论的63%）。LCMS:M+H=198（100%）.1H-NMR与合成实施例7中所述的图谱一致。
合成实施例7：
将2-氟苯胺（18.1g）和甲基巯基乙酸甲酯（8.58g）首先加入至乙酸正丁酯（80ml）中并在保护气体下冷却至-20℃。将磺酰氯（8.77g）的乙酸正丁酯（70ml）溶液于30分钟内在-25至-18℃的内部温度下逐滴加入到该搅拌的溶液中。将反应混合物在60分钟期间内升温至10℃并用0.4N盐酸（110ml）稀释。所得相进行分离并将有机相用0.4N盐酸（1x110ml）洗涤。随后将有机相与浓盐酸（0.5ml）和MeOH（2ml）混合并搅拌16小时。将约90%的溶剂在真空下移除，加入正庚烷（120ml）并将混合物搅拌3小时。将固体过滤并用庚烷洗涤。从而得到7-氟-3-甲硫基羟吲哚（7.85g，理论的55%）。1H-NMR(CDCl3):d=2.06(s,3H),4.32(s,1H),7.02-7.05(m,2H),7.17-7.19(m,1H),8.3(s,宽峰,1H).
合成实施例8：
将2-氟苯胺（17.8g）和甲基巯基乙酸甲酯（8.36g）首先加入至二氯甲烷（77ml）中并在保护气体下冷却至-30℃。将磺酰氯（8.45g）的乙酸正丁酯（67ml）溶液于30分钟内在-33至-28℃的内部温度下逐滴加入到该搅拌的溶液中。将反应混合物升温至10℃并用0.4N盐酸（110ml）稀释并继续搅拌5分钟。所得相进行分离并将有机相用0.4N盐酸（1x110ml）洗涤。然后将有机相与浓HCl（0.2ml）混合。将反应混合物搅拌16小时，与浓HCl（0.05ml）混合，搅拌7小时，再次与浓HCl（0.05ml）混合并继续搅拌16小时。将约90%的溶剂在真空下移除，加入庚烷（110ml）并将混合物搅拌5小时。将固体过滤、用庚烷（2x50ml）洗涤并干燥。从而得到7-氟-3-甲硫基羟吲哚（5.84g，理论的42%）。LCMS和1H-NMR与合成实施例6和7中所述的图谱一致。
合成实施例9：
将2-氟苯胺（7.73g）和甲基巯基乙酸甲酯（8.36g）首先加入至乙酸正丁酯（67ml）中并在保护气体下冷却至-35℃。将磺酰氯（8.45g）的乙酸正丁酯（67ml）溶液计量加入该搅拌的溶液中并且，与此平行，将2-氟苯胺（10.04g）的乙酸正丁酯（10ml）溶液在25分钟内直接计量加入反应混合物中，在此过程中温度升至-29℃。在-30℃下反应15分钟后，将反应混合物升温至10℃并逐滴加入0.4N盐酸（110ml）。所得相进行分离并将有机相用0.4N盐酸（1x110ml）洗涤。将有机相与10%浓度的HCl的MeOH溶液（1.9ml）混合并搅拌16小时。将95%的溶剂在真空下移除，并加入庚烷（120ml）并将反应混合物搅拌3小时。将固体过滤并用庚烷（2x50ml）洗涤。从而得到7-氟-3-甲硫基羟吲哚（8.87g，理论的70.0%）。
合成实施例10：
将2-氟苯胺（18.1g）和1-(甲基硫烷基)丙酮（7.44g）首先加入至乙酸正丁酯（80ml）中并在保护气体下冷却至-30℃。于搅拌下，将磺酰氯（8.77g）的乙酸正丁酯（70ml）溶液在30分钟期间内逐滴加入并将混合物在-35至-28℃的内部温度下继续搅拌1.5小时。将反应混合物升温至0℃并将所得相进行分离。将有机相用0.5N盐酸（2x80ml）和水（40ml）萃取，用少量硫酸钠干燥并在真空下通过蒸发浓缩。将残余物用乙酸乙酯混合三次并蒸发浓缩。从而得到7-氟-2-甲基-3-(甲基硫烷基)-1H-吲哚，为棕色油状物（9.67g，理论的59%）。1H-NMR(CDCl3):d=2.26(s,3H),2.55(s,3H),6.87(dd,1H),7.03-7.08(m,1H),7.43(d,1H),8.24(s,宽峰,1H).LCMS:M+H=196.

Claims (14)

1.一种制备式(4)化合物的方法：
其中
R1＝C1-C6烷基；
R2＝H或C1-C6烷基；
R3＝–CO-R1；或者-CO-X，其中X＝OR1或SR1；
R4＝F、Cl、Br、I、CF3、CN或NO2；
n＝1–4；
R5＝H或C1-C6烷基，
所述方法包括使苯胺——式Q的化合物——与硫醚——式W的化合物——的混合物在作为氯化剂的磺酰氯——SO2Cl2——和有机溶剂存在下于-60至-10℃的反应温度下反应，得到式(4)化合物，
其中基团R4、n和R5如式(4)中所定义，
其中基团R1、R2和R3如式(4)中所定义。
2.权利要求1的方法，其中R1＝C1-C4烷基。
3.权利要求1或2的方法，其中n＝1–2。
4.权利要求1或2的方法，其中n＝1。
5.权利要求1的方法，其中所述方法包括使苯胺——式Q的化合物——与硫醚——式W的化合物——的混合物在作为氯化剂的磺酰氯——SO2Cl2——和有机溶剂存在下于-50至-20℃的反应温度下反应，得到式(4)化合物。
6.权利要求1的方法，其中所述反应在酯溶剂中进行，所述酯溶剂选自C1-C6烷基乙酸酯和环烷基乙酸酯，C1-C6烷基和环烷基丙酸酯，C1-C6烷基和环烷基的正丁酸酯、异丁酸酯、戊酸酯和己酸酯和环戊酸酯和环己酸酯，或其混合物或与其它溶剂的混合物。
7.权利要求1或6的方法，其中将最高达1当量的氯化剂添加至一当量的硫醚——W——和2.0-5.0当量的苯胺——Q——的混合物。
8.权利要求1或6的方法，其中将占苯胺总量的1-99重量％的一部分量的苯胺与氯化剂分开添加，但是是与氯化剂同时或部分同时添加。
9.权利要求1或6的方法，其中，在加入苯胺——Q——后，省却添加另外的叔胺。
10.一种制备式(7)和(8)的化合物的方法：
其中
R1＝C1-C6烷基；
R2＝H或C1-C6烷基；
R4＝F、Cl、Br、I、CF3、CN或NO2；
n＝1–4；
R5＝H或C1-C6烷基；
R6＝C1-C6烷基或OH；
其包含由权利要求1-9之一的方法制备式(4)的化合物的步骤，以及制备的式(4)的化合物任选在酸催化剂存在下进行反应而不分离式(4)化合物，得到式(7)的吲哚或式(8)的羟吲哚的步骤：
其中基团R1、R2、R4、n和R5具有上述定义，并且其中R3为–CO-R1；或者-CO-X，其中X＝OR1或SR1。
11.权利要求10的方法，其中R1＝C1-C4烷基。
12.权利要求10或11的方法，其中n＝1–2。
13.权利要求10或11的方法，其中n＝1。
14.权利要求10或11的方法，其中R6＝C1-C4烷基。
CN201080030137.1A 2009-05-02 2010-04-27 羟吲哚类和邻位取代的苯胺的制备方法及其作为合成中间产物的用途 Active CN102459163B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09006050A EP2246326A1 (de) 2009-05-02 2009-05-02 Verfahren zur Herstellung von Oxindolen und ortho-substituierten Anilinen und ihre Verwendung als Zwischenprodukte für Synthesen
EP09006050.0 2009-05-02
PCT/EP2010/002566 WO2010127786A1 (de) 2009-05-02 2010-04-27 Verfahren zur herstellung von oxindolen und ortho-substituierten anilinen und ihre verwendung als zwischenprodukte für synthesen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102459163A CN102459163A (zh) 2012-05-16
CN102459163B true CN102459163B (zh) 2015-05-13

Family

ID=41050783

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080030137.1A Active CN102459163B (zh) 2009-05-02 2010-04-27 羟吲哚类和邻位取代的苯胺的制备方法及其作为合成中间产物的用途

Country Status (13)

Country Link
US (2) US8492590B2 (zh)
EP (2) EP2246326A1 (zh)
JP (1) JP5826167B2 (zh)
KR (2) KR101862230B1 (zh)
CN (1) CN102459163B (zh)
BR (1) BRPI1015123B1 (zh)
DK (1) DK2424835T3 (zh)
ES (1) ES2548024T3 (zh)
IL (1) IL216051A (zh)
MX (2) MX367426B (zh)
TW (1) TWI547473B (zh)
WO (1) WO2010127786A1 (zh)
ZA (1) ZA201108035B (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102008037631A1 (de) 2008-08-14 2010-02-18 Bayer Cropscience Ag Herbizid-Kombination mit Dimethoxytriazinyl-substituierten Difluormethansulfonylaniliden
WO2012028162A1 (de) * 2010-09-01 2012-03-08 Bayer Cropscience Ag Verfahren zur herstellung von oxindolen und ortho-substituierten anilinen und ihre verwendung als zwischenprodukte für synthesen
KR102057717B1 (ko) 2012-09-17 2019-12-19 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트 유동반응기에서 오르토 치환된 아닐린의 연속 제조방법
WO2015048301A1 (en) 2013-09-26 2015-04-02 Pharmakea, Inc. Autotaxin inhibitor compounds

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3972894A (en) * 1973-04-27 1976-08-03 The Ohio State University Research Foundation Synthesis of oxindoles from anilines and β-thio carboxylic esters or amides
WO1996041799A1 (de) * 1995-06-12 1996-12-27 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Sulfonamide als herbizide und pflanzenwachstumsregulatoren
CN1949968A (zh) * 2004-05-12 2007-04-18 拜尔作物科学有限公司 植物生长调节作用
JP2008101014A (ja) * 2007-11-22 2008-05-01 Dainippon Printing Co Ltd ２−オキシインドール誘導体の製造法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4690943A (en) 1984-09-19 1987-09-01 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
US5663431A (en) 1992-01-30 1997-09-02 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
FR2708605A1 (fr) 1993-07-30 1995-02-10 Sanofi Sa Dérivés du N-sulfonylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
JP4445133B2 (ja) * 1998-08-20 2010-04-07 大日本住友製薬株式会社 オキシインドール誘導体
EP1213290B1 (en) * 1999-08-20 2005-04-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dihydrobenzofuran derivatives, process for the preparation thereof and agents
US6906096B2 (en) * 2002-06-28 2005-06-14 Irm Llc 4,7-Disubstituted indoles and methods of making
RU2006117635A (ru) 2003-10-24 2007-12-10 Шеринг Акциенгезельшафт (De) Производные индолинона и их применение для лечения патологических состояний, таких как злокачественное новообразование
US20080280891A1 (en) 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3972894A (en) * 1973-04-27 1976-08-03 The Ohio State University Research Foundation Synthesis of oxindoles from anilines and β-thio carboxylic esters or amides
WO1996041799A1 (de) * 1995-06-12 1996-12-27 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Sulfonamide als herbizide und pflanzenwachstumsregulatoren
CN1949968A (zh) * 2004-05-12 2007-04-18 拜尔作物科学有限公司 植物生长调节作用
JP2008101014A (ja) * 2007-11-22 2008-05-01 Dainippon Printing Co Ltd ２−オキシインドール誘導体の製造法

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A Convenient Modification of the Gassman Oxindole Synthesis;Stephen W.Wright 等;《Tetrahedron Letters》;19961231;第37卷(第27期);第4631-4634页 *
A General Method for the Synthesis of Indoles;Paul G. Gassman 等;《Journal of the American chemical society》;19740831;第96卷(第17期);第5495-5508页 *
Antiinflammatory Agents. 3.l Synthesis and Pharmacological Evaluation of 2-Amino-3-benzoylphenylacetic A cid and Analogues;David A.Walsh 等;《Journal of Medicinal Chemistry》;19841130;第27卷(第11期);第1379-1388页 *
Azasulfonium Salts. Intermediates in a General Procedure for the Alkylation of Aroma tic Amines;Paul G. Gassman 等;《Journal of the American chemical society》;19740821;第96卷(第17期);第5487-5495页 *
Generation of Azasulfonium Salts from Halogen-Sulfide Complexes and Anilines. Oxindoles, and Alkylated Aromatic Amines Bearing Cation Stabilizing Substituents;Paul G. Gassman 等;《Journal of the American chemical society》;19740821;第96卷(第17期);第5512-5517页 *
Oxindoles. A New, General Method of Synthesis;Paul G. Gassman 等;《journal of the American chemical society》;19740821;第96卷(第17期);第5508-5512页 *
Regioselectie [2,3] sigmatropic rearrangement to the pyrrolo[3.2-e] indole ring system of cc-1065;Martha A.Warpehoski 等;《Tetrahedron Letters》;19861231;第27卷(第24期);第2735-2738页 *
simple synthetic routes to 5-(3,6-dihydro-2-oxo-2H-1,3,4-thiadiazin-5-yl)-1H-indole-2,3-diones and their derivatives;I.Delimoge 等;《Journal of Heterocyclic chemistry》;19911031;第28卷;第1525-1532页 *
The Chemistry of Isatins: a Review from 1975 to 1999;Joaquim F. M. da Silva等;《J. Braz. Chem. Soc.》;20011231;第12卷(第3期);第273-324页 *
Total Synthesis of U-71,184, A Potent New Antitumor Agent Modeled on CC-1065;Martha A.Warpehoski;《Tetrahedron Letters》;19861231;第27卷(第35期);第4103-4106页 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2246326A1 (de) 2010-11-03
DK2424835T3 (en) 2015-10-05
MX2011011547A (es) 2011-11-29
MX367426B (es) 2019-08-21
KR20170073738A (ko) 2017-06-28
EP2424835A1 (de) 2012-03-07
TW201111331A (en) 2011-04-01
WO2010127786A1 (de) 2010-11-11
IL216051A0 (en) 2012-01-31
TWI547473B (zh) 2016-09-01
US8492590B2 (en) 2013-07-23
KR20120016123A (ko) 2012-02-22
KR101782961B1 (ko) 2017-09-28
US20110118478A1 (en) 2011-05-19
BRPI1015123A2 (pt) 2019-04-09
JP5826167B2 (ja) 2015-12-02
BRPI1015123B1 (pt) 2021-05-04
US9242934B2 (en) 2016-01-26
EP2424835B1 (de) 2015-07-01
WO2010127786A8 (de) 2011-11-10
KR101862230B1 (ko) 2018-05-29
CN102459163A (zh) 2012-05-16
JP2012526045A (ja) 2012-10-25
ES2548024T3 (es) 2015-10-13
IL216051A (en) 2015-03-31
US20130281711A1 (en) 2013-10-24
ZA201108035B (en) 2013-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2532377T3 (es) Procedimiento de preparación de 4-{4-[({[4-[cloro-3-(trifluorometil)fenil]amino}carbonil) amino]fenoxi}N-metilpiridina-2-carboxamida
JP7334228B2 (ja) 細胞毒性ベンゾジアゼピン誘導体の調製方法
JPH11511441A (ja) キナゾリン誘導体の製造方法
CN102459163B (zh) 羟吲哚类和邻位取代的苯胺的制备方法及其作为合成中间产物的用途
CN105283458A (zh) 制备4-((1r,2s,5r)-6-(苄氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
CN101107228B (zh) (z)-1-苯基-1-(n,n-二乙氨基羰基)-2-邻苯二甲酰亚氨甲基环丙烷的制造方法
HU196396B (en) Process for n-alkylating dihydro-lisergic acid
JP2002506460A (ja) ４−置換−１ｈ−インドール−３−グリオキサミドの製造方法
KR102057717B1 (ko) 유동반응기에서 오르토 치환된 아닐린의 연속 제조방법
CN102639498A (zh) 制备2-(1-苯乙基)异吲哚啉-1-酮化合物的方法
CN102482214B (zh) 制备4-(乙酰基氨基)-3-[(4-氯-苯基)硫基]-2-甲基-1h-吲哚-1-乙酸的中间体和方法
AU750368B2 (en) Process for preparing 4-substituted-1H-indole-3-glyoxamides
JP2007517797A (ja) 高化学的ｒ−５−（２−（２−エトキシフェノキシエチルアミノ）プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩の調製
WO2012028162A1 (de) Verfahren zur herstellung von oxindolen und ortho-substituierten anilinen und ihre verwendung als zwischenprodukte für synthesen
JP2003506311A (ja) トルエンスルフィネートの製造方法
JPS624274A (ja) アミノピラゾ−ル誘導体およびその製法
JP2002527421A (ja) ４−置換−１ｈ−インドール−３−グリオキサミドの製造方法
JP2002053552A (ja) ４，６−ジメチルインドール及びその誘導体の製造方法
JP2007063162A (ja) ベンズアミド誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH

Free format text: FORMER OWNER: BAYER LANDWIRTSCHAFTLICHE KULTURPFLANZEN SCIENCE AG

Effective date: 20150721

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20150721

Address after: German Monheim

Patentee after: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GmbH

Address before: German Monheim

Patentee before: BAYER CROPSCIENCE AG

CP03 Change of name, title or address

Address after: 50 Alfred Nobel Street, Monheim, Rhine, Germany 40789

Patentee after: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GmbH

Address before: Germany

Patentee before: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GmbH

CP03 Change of name, title or address
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20240108

Address after: 50 Alfred Nobel Street, Monheim, Rhine, Germany 40789

Patentee after: BAYER CROPSCIENCE AG

Address before: 50 Alfred Nobel Street, Monheim, Rhine, Germany 40789

Patentee before: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GmbH

TR01 Transfer of patent right