[go: up one dir, main page]

TWI547473B - 吲哚酮類和鄰位取代的苯胺類之製法及其作為合成的中間物上之用途 - Google Patents

吲哚酮類和鄰位取代的苯胺類之製法及其作為合成的中間物上之用途 Download PDF

Info

Publication number
TWI547473B
TWI547473B TW099113608A TW99113608A TWI547473B TW I547473 B TWI547473 B TW I547473B TW 099113608 A TW099113608 A TW 099113608A TW 99113608 A TW99113608 A TW 99113608A TW I547473 B TWI547473 B TW I547473B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
group
substituted
Prior art date
Application number
TW099113608A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201111331A (en
Inventor
馬克 福特
岡特 卡瑞格
Original Assignee
拜耳智慧財產有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 拜耳智慧財產有限公司 filed Critical 拜耳智慧財產有限公司
Publication of TW201111331A publication Critical patent/TW201111331A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI547473B publication Critical patent/TWI547473B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/26—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C319/28—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

吲哚酮類和鄰位取代的苯胺類之製法及其作為合成的中間物上之用途
本發明係有關生物活性化合物之化學合成的技術領域，較佳是作為製藥業和/或農業方面的精純化學品和活性成份之合成中間物。
原則上，芳族系統上的氫與經取代的碳原子之選擇性交換反應係屬有機化學的一種基本反應，因此是為已知。
以此方法製得的一類化合物是，例如，任意經取代的3-烷硫基吲哚-2-酮類(3-(烷硫基)-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮類)，其可接著轉換成任意經取代的2-吲哚酮類(1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮類)。任意經取代的吲哚酮類及其前驅物，例如任意經取代的3-烷硫基吲哚-2-酮類，是供活性成份合成用之多功能中間物(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006,16,2109；JP 2008-101014；WO 96/41799 A1)。作為藥學化合物的前驅物之其他用途揭示於：US 2005/0090541 A1、EP 636608 A、US 4690943 A。
大多數已揭示的吲哚酮類之各種合成係使用Friedel-Crafts反應的變體(Stolle合成法，W.C. Sumpter,Chem. Rev. 1945,37,443-449)。然而，Stolle合成法只能有條件的使用，因為其需要使用強酸性條件和富電子性(electron-rich)苯胺。此外，然而，自由基(氮陽離子，nitrenium ion)和有機鋰反應，以及光化學依賴性方法亦均為已知。然而，亦受限於待製備之吲哚酮的種類、被作用物的相容性、反應條件，並且也受限於芳族化合物必須已經具有鹵素取代基(接著會被取代)之事實。(自由基方法：Zard et al.,Tetrahedron Lett. 1994,35,9553-9556；Zard et al.,Tetrahedron Lett. 1994,35,1719-1722；Jones et al.,Tetrahedron Lett. 1994,35,7673-7676；Kikugawa et al.,Chem. Letters 1987,1771-1774；Clark et al.,Synthesis 1991,871-878；Yonemitsu et. al.,Chem. Pharm. Bull. 1981,29,128-136；參見反應流程圖1)。
反應流程圖1─已知的吲哚酮合成法：
Gassman等人之方法(Organic Synthesis Coll.,vol. 6,601 and vol. 56,72)，由苯胺和硫代乙酸甲酯進行氯化反應並以三乙胺在-70℃處理，在可實施性、起始物的取得性、縮短反應速率和再現性上似乎是適合的。然而，其亦指出只有當不安定的N-氯(1)或N-鋶(2)中間物是在低於-65℃(通常是-78℃的情況下)形成時才能得到良好產率(Gassman et. al.,J. Am. Chem. Soc.,1974,96(17),5508；Gassman et al.,J. Am. Chem. Soc.,1974,96(17),5512；WO 96/41799 A1；參見反應流程圖2)。
反應流程圖2─經由苯胺氯化的反應：
Q=苯胺
A=氯化劑(例如：次氯酸第三丁酯、t-EuOCl)
W=硫醚(R1-S-CHR2R3)
C=三級胺鹼(例如：三乙胺)。
根據文獻選擇的氯化劑是不安定且易爆炸的次氯酸第三丁酯，因為氯化反應的副產物接著得到中性的第三丁醇。在使用磺醯氯(SO2Cl2)的少數情況中，已經使用第二非親核性鹼，例如“質子海綿(proton sponge)”(Johnson,J. Org. Chem. 1990,55,1374；Warpehoski,Tetrahedron Lett. 1986,27,4103)。然而，由於此二種變體均在低溫下進行，因此對於工業規模而言這並不是個可實施的解決方式。
Wright等人(Tetrahedron Lett. 1996,30,4631)揭示另一種方法，其中由亞碸和草醯氯製造氯鋶中間物(3)(參見反應流程圖3)。在此，氯鋶中間物(3)同樣是不安定的。此反應中，亞碸必須先製造及單離出。為了安定性的理由，反應必須在-78℃進行，且為了防止苯胺和草醯氯之間的反應，反應是逐步進行。
反應流程圖3─經由氯鋶中間物的反應：
W=硫醚(R1-S-CHR2R3)
A=氯化劑(例如：次氯酸第三丁酯、t-BuOCl)
Q=苯胺
C=三級胺鹼(例如：三乙胺)
E=草醯氯(COCl2)。
由於反應機制是經由化合物(2)，所以只能製造此方法(反應流程圖2或反應流程圖3)中所述之化合物(4)。在此不可避免地，必須使用鹼(C)以重排成化合物(4)。文獻中，為此目的，明確舉出在苯胺(式Q化合物)中加入額外的鹼，例如“質子海綿(proton sponge)”或三乙胺。這些方法中所用之額外的鹼在工業規模合成的情況不可避免地必須被回收，且必須與未反應的式Q化合物分離，以使再單離出的式Q化合物能再次作為起始物。
為何反應對高於-70℃的反應溫度如此敏感的原因以及為何反應總是逐步進行的原因仍有歧見。
首先，參與反應的官能基，即苯胺的氮原子和硫醚的硫原子，於產物(4)和起始物中均未有變化。因此，將不預期反應期間會有直接形成產物(4)之選擇性氯化反應。為此理由，所有文獻中已知的方法均使用逐步反應。
此外，在高於-65℃的溫度，N-氯苯胺可轉換成環中被氯化的芳族化合物，亦形成其他的氧化產物(二聚物)。因此，明顯地為較貧電子且因而對環的氯化反應性明顯較低之乙醯胺苯只與次氯酸第三丁酯在0℃進行環氯化反應並不令人意外(Lengyel et. al. Synth. Comm.,1998,28(10),1891-1896)。
此外，鋶中間物(2)或(3)可在鹼的存在下消除並形成反應性副產物(5)，其將與例如苯胺縮合，導致不可逆地產生次要成份(6)(參見反應流程圖4)。此對應於所謂之R2-CH-R3基團的Pummerer氧化反應。
反應流程圖4─可能的次要反應(名稱參見反應流程圖3)：
本發明之目的因此是提供一種相對於上述方法可以工業規模地經由中間物(2)(鋶鹽)製造化合物(4)之改良方法，其具有下列優點：例如，改良的總產率和/或產物純度、減少起始物的使用、省略其他助劑(例如，第二鹼)或簡化製程(例如，較高溫度的反應)或使用工業上更適合的溶劑(低毒性、回收率較佳)。
由此方法製得的化合物(4)較佳應亦允許進一步加工成吲哚酮類(1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮類)，同樣地其可作為製藥業和/或農業方面的精純化學品和活性成份之合成中間物。
出乎意料之外地，吾人發現不管上述的問題，上述反應可改良成可以工業上可實現的規模之方式進行。
本發明提供一種製造式(4)化合物之方法：
其中R1=C1-C6烷基、經取代的烷基、芳基或經取代的芳基，較佳是C1-C4烷基；R2=H、C1-C6烷基或經取代的烷基；R3=拉電子基或活化基，例如-CO-R1；-CO-X，其中X=OR1、SR1、NR2R2’，其中R2’係如R2所定義，且R2’可相同或不同於R2，R2和R2’可形成環；SO(n’)-R1，其中n’=0、1或2；-CN；-NO2；芳基或雜芳基；R4=F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、COX；其中X=OR1、SR1、NR2R2’，其中R2’係如上述R2所定義，且R2’可相同或不同於R2，較佳是F或Cl，特別是2-F；n=1-4，較佳是1-2，特別是1；R5=H、C1-C6烷基或經取代的烷基，該方法包括令苯胺(式Q化合物)和硫醚(式W化合物)之混合物：
其中基團R4、n和R5係如式(4)中所定義，
其中基團R1、R2和R3係如式(4)中所定義，在氯化劑和有機溶劑的存在下在高於-65℃(較佳是-60至-10℃，特別是-50至-20℃)的反應溫度範圍進行反應，經由反應機制推定的式(2)中間物，而得式(4)化合物。
由上述方法可產生選擇性和乾淨的反應且具有良好產率之結果是特別令人驚訝的，且與一般學派的理論相反(一般是認為只當不安定N-氯(1)或N-鋶(2)中間物(參見反應流程圖2)係在低於-65℃(通常是-78℃的情況下)形成時才能得到良好產率)(Gassman et. al.,J. Am. Chem. Soc.,1974,96(17),5508；Gassman et al.,J. Am. Chem. Soc.,1974,96(17),5512；WO 96/41799 A1)。
本發明方法所用之硫醚(式W化合物)具有下列結構：
其中R1=C1-C6烷基、經取代的烷基、芳基或經取代的芳基，較佳是C1-C4烷基；R2=H、-C1-C6烷基或經取代的烷基；R3=拉電子基或活化基，例如-CO-R1；-CO-X，其中X=OR1、SR1、NR2R2’，其中R2’係如R2所定義，且R2’可相同或不同於R2，R2和R2’可形成環；SO(n’)-R1，其中n’=0、1或2；-CN；-NO2；芳基或雜芳基。
下文中一旦提及硫醚，即意指上述化合物。
本發明方法所用之苯胺(式Q化合物)具有下列結構：
其中R4=F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、COX；其中X=OR1、SR1、NR2R2’，其中R2’係如R2所定義，且R2’可相同或不同於R2，較佳是F或Cl，特別是2-F；n=1-4，較佳是1-2，特別是1；R5=H、C1-C6烷基或經取代的烷基。
氫原子必須存在於苯胺之氮原子的鄰位位置。環可經一或多個取代基R4所取代。下文中一旦提及苯胺，即意指上述化合物。
適合的氯化劑是熟悉此項技術人士習知之用於此目的的所有氯化劑，例如三氯異氰酸、次氯酸第三丁酯和磺醯氯。較佳的氯化劑是例如磺醯氯(SO2Cl2)，此與文獻意見相反，因其出乎意料之外地產生HCl，且不必使用第二非親核性鹼。
本發明方法中之反應可利用多種溶劑進行。
例如，可以使用非極性有機溶劑，例如氯烷類(例如二氯甲烷和二氯乙烷)、芳香族化合物(例如苯、甲苯、二甲苯)、鹵芳香族化合物(例如氯苯、二氯苯)、經取代的芳香族化合物(例如三氟甲苯、氯三氟甲苯、氯甲苯、氯二甲苯)，單獨或為與其他者之混合物或為與烷類和環烷類之混合物。
此外，然而，極性有機溶劑亦是適合的。此相反於Gassman揭示的內容(J. Am. Chem. Soc.,1972,94,3891)，根據此文獻，N-氯衍生物於極性溶劑中較不安定。例如，本發明方法的反應可較佳在酯類溶劑中進行，例如乙酸C1-C6烷酯(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸2-甲基丙-1-酯、乙酸正丁酯、乙酸丁-2-酯、乙酸戊酯、乙酸己酯和乙酸環烷酯)；丙酸C1-C6烷酯和環烷酯；正丁酸、異丁酸、戊酸和己酸和環戊酸和環己酸的C1-C6烷酯和環烷酯；或其混合物或其與他種溶劑的混合物。相較於他種溶劑，例如文獻中所用的二氯甲烷，酯類溶劑具有更適合於工業的優點(低毒性、回收率較佳)。
本發明之製造式(4)化合物的方法是基於苯胺(式Q化合物)和硫醚(式W化合物)二者可有利地預先混合之事實。
上述方法所導致的選擇性和乾淨反應是特別令人驚訝的，且與一般學派的理論相反，根據學派理論，Gassman證明決定於取代基，N-氯化反應或S-氯化合物對此反應是最佳的(Gassman,J. Am. Chem. Soc.,1974,96(17),5512)。此外，苯胺和硫醚之混合物並不預期會在氯化反應中展現選擇性，這即是根據學派的理論此方法只以逐步反應的方式進行之緣故。
為了有良好產率，吾人發現，有利的是使用至多1當量，較佳是0.5至1.0當量，特佳是0.7至1.0當量，尤其佳的是0.8至0.95當量之氯化劑。氯化劑係加至由1當量硫醚(式W化合物)與工業上符合經濟的過量之2.0至5.0當量(較佳是2.0至3.0當量，特佳是2.0至2.5當量)苯胺(式Q化合物)所形成的混合物中。
氯化劑可較佳地預先以溶劑或溶劑混合物混合，且可較佳地預先冷卻。
本發明之一特別的具體實施方式是，為了有良好產率，一部份量之苯胺(苯胺總量的1至99重量%，較佳是20至80重量%，特佳是30至70重量%)與氯化劑分開但為同時或部份同時地添加。
在簡化(工業)製程方面，本發明之一特別的具體實施方式是，本發明之製造式(4)化合物的方法可以省略添加額外的三級胺，因而導致可以使未反應且再單離的苯胺(式Q化合物)之再使用被簡化。
因此，吾人發現，過量之出乎意料的低電子性(low-electron)苯胺類在形成式(4)所示產物的期間用作為溫和的鹼。相較於添加額外的三級胺之標準的Gassman反應(參考反應圖2和3：C=三級胺鹼，例如：三乙胺)，上述發現是令人驚訝的。苯胺明顯地可以催化重排反應而形成式(4)所示產物，且因此亦可自式(3)所示氯鋶中間物移除HCl，因而只會進行次要反應。然而且正確地說，由於此因素，非常令人驚訝地可以此種方式進行反應。同時，於本發明方法中省略添加額外的三級胺是有利的，因為可以省略後續之回收的苯胺和三級胺的複雜分離步驟。
本發明亦提供製造式(7)和(8)所示化合物之方法：
其中R1=C1-C6烷基、經取代的烷基、芳基或經取代的芳基，較佳是C1-C4烷基；R2=H、C1-C6烷基或經取代的烷基；R4=F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、COX；其中X=OR1、SR1、NR2R2’，其中R2’係如上述R2所定義，且R2’可相同或不同於R2，較佳是F或Cl，特別是2-F；n=1-4，較佳是1-2，特別是1；R5=H、C1-C6烷基或經取代的烷基；R6=C1-C6烷基或經取代的烷基，較佳是C1-C4烷基，或OH；其中由上述之本發明製造式(4)化合物的方法所製得之式(4)化合物：
其中基團R1、R2、R4和R5具有上述的定義，及其中R3是拉電子基或活化基，例如-CO-R1；-CO-X，其中X=OR1、SR1、NR2R2’，其中R2’係如上述R2所定義，且R2’可相同或不同於R2，R2和R2’可形成環；SO(n’)-R1，其中n’可為0、1或2；-CN；-NO2；芳基或雜芳基；在不單離出式(4)化合物的情況下任意地在酸觸媒的存在下進行反應，而得式(7)的吲哚或式(8)的吲哚酮。
在R3=CO-R1的情況，得到式(7)的吲哚，而在R3=COX的情況，得到式(8)的吲哚酮或其中R6=OH之式(7)的吲哚。所以，在本發明的範圍內，這些特定的吲哚因而亦涵蓋在“吲哚酮”乙辭的範圍內。
對於本發明方法中之酸觸媒，可以使用無機或有機酸，例如H+X-，其中X-=F-、Cl-、Br-、I-、HSO4 -、BF4 -、H2PO4 -、SO4 2-、HPO4 2-、PO4 3-、R’SO3 -、R”HPO3 -、R’’’PO3 2-、R””CO2 -，或其混合物。較佳是使用無機酸，特別是HCl，為氣態形式或於溶劑中，較佳是於水或醇中。本發明方法中所用的酸觸媒之用量可為熟悉此項技術人士為此目的所慣用的量。
根據Gassman等人之標準方法(J. Am. Chem. Soc.,1974,96(17),5508)，已經合成出許多種吲哚酮或鄰位取代的苯胺。因此，例如在7-氯化(fluoroisatin)的合成途徑中，合成出中間物7-氟-3-甲硫基吲哚酮(7-氟-2-甲基-3-(甲硫基)-1H-吲哚)(Wierenga et al.,Tetrahedron Lett. 1983,24,2437)。由使用質子海綿(proton sponge)和三乙胺的Gassman法製得之7-氟-3-甲硫基-4-硝基吲哚酮的範例可見於Tetrahedron Lett. 2005,46,4613。
本發明因此亦提供式(4’)化合物，其係由上述之本發明的方法製得且為新穎的化合物，並可作為製藥業或農業方面的精純化學品和活性成份之製備上的中間物：
其中R1=C2-C6烷基、苄基；R2=H；R3=CO2R”，其中R”=可為C1-C6烷基、苄基酯；R4=2-F、2-Cl；R5=H、C1-C4烷基。
較佳是式(4’)化合物，其中R1=乙基；R2=H；R3=CO2甲基、CO2乙基；R4=2-F、2-Cl；R5=H、甲基、乙基。
本發明亦提供式(7’)所示的最終產物，其係由上述之本發明的方法製得且為新穎的化合物：
其中R1=C2-C6烷基、苄基；R4=7-F、7-Cl；R5=H、C1-C4烷基；R6=C1-C6烷基。
較佳是式化合物(7’)，其中R1=乙基；R4=7-F、7-Cl；R5=H、甲基；R6=C1-C6烷基。
本發明亦提供式(8’)化合物，其係由上述之本發明的方法製得且為新穎的化合物，並可作為製藥業或農業方面的精純化學品和活性成份之製備上的中間物：
其中R1=C2-C6烷基、苄基；R2=H；R4=7-F、7-Cl；R5=H、C1-C4烷基。
較佳是式(8’)化合物，其中R1=乙基；R2=H；R4=7-F、7-Cl；R5=H、甲基。
本發明亦提供由本發明的方法及由上述之本發明製備進一步加工產物的方法製得之新穎的式(4’)、(7’)和(8’)化合物，其中基團SR1經由熟悉此項技術人士習知的脫磺酸法而被氫取代。
關於本文中所用的化學名詞，其定義係為熟悉此項技術人士所習用的定義，除非另外指明。烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、烷基胺基和烷硫基、以及碳鏈中之對應的不飽和及/或經取代的基團可分別為直鏈或分支鏈的。除非特別指明，在這些基團中，較佳的是低級碳鏈，例如具有1至6個碳原子，或具有2至6個碳原子的不飽和基團之情況。烷基，包含複合的定義(例如烷氧基、鹵烷基等)，是例如甲基、乙基、正丙基或異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基或2-丁基、戊基、己基(例如正己基、異己基和1,3-二甲基丁基)、庚基(例如正庚基、1-甲基己基和1,4-二甲基戊基)。
環烷基是飽和碳環的環系統，較佳具有3至8個碳原子，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
鹵素是例如氟、氯、溴或碘。鹵烷基是部份或全部經鹵素取代的烷基，較佳是經氟、氯和/或溴取代，特別是經氟和/或氯取代，例如單鹵烷基、全鹵烷基、CF3、CHF2、CH2F、CF3CF2、CH2FCHCl、CCl3、CHCl2、CH2CH2Cl；鹵烷氧基是例如OCF3、OCHF2、OCH2F、CF3CF2O、OCH2CF3和OCH2CH2Cl；相同的定義定適用於經鹵素取代的其他基團。
芳基是單-、雙-或多環的芳族系統，例如苯基、萘基、四氫萘基、茚基、二氫茚基、並環戊二烯基、芴基等，較佳是苯基。
雜環的基團或環(雜環基)可為飽和、不飽和或雜芳族的；其雜環中較佳含有一或多個，特別是1、2或3個雜原子，雜原子較佳選自N、O和S；較佳是具有3至7個環原子的脂族雜環基或具有5或6個環原子的雜芳族基團。雜環基可為例如雜芳族的基團或環(雜芳基)，例如單-、雙-或多環芳族系統，其中至少一個環含有一或多個雜原子，例如吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基、呋喃基、吡咯基、吡唑基和咪唑基，或是部份或全部氫化的基團，例如環氧乙烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二氧基、噁唑啉基、異噁唑啉基、噁唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、四氫呋喃基。經取代的雜環基之適合的取代基是下文提及的取代基，此外亦包括酮基。酮基亦可發生於可以多種氧化態存在的雜環原子，例如在N和S的情況。
經取代的基團，例如經取代的烷基、芳基、苯基、苄基、雜環基和雜芳基，是，例如，由未經取代的基礎基團衍生之經取代基團，其中所述之取代基是，例如，一或多個，較佳是1、2或3個，選自下列的基團：鹵素、烷氧基、鹵烷氧基、烷硫基、羥基、胺基、硝基、羧基、氰基、疊氮基、烷氧羰基、烷羰基、甲醯基、胺甲醯基、單和二烷基胺羰基、胺磺醯基、單和二烷基胺基磺醯基、經取代的胺基(例如醯基胺基、單和二烷基胺基)、和烷基亞磺醯基、鹵烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基，及在環狀基團的情況，亦包含烷基和鹵烷基；“經取代的基團”乙辭，例如經取代的烷基等，除了特定的含飽和烴基的基團以外，對應的不飽和脂族和芳族基團(例如任意經取代的苯基、苯氧基等)亦涵蓋在取代基的範圍內。對於具有碳原子的基團，較佳是具有1至4個碳原子之基團，特別是1或2個碳原子之基團。通常較佳的取代基是選自鹵素(例如氟和氯)、(C1-C4)烷基(較佳是甲基或乙基)、(C1-C4)鹵烷基(較佳是三氟甲基)、(C1-C4)烷氧基(較佳是甲氧基或乙氧基)、(C1-C4)鹵烷氧基、硝基和氰基。特別佳的取代基是甲基和氟。
式(4’)、(7’)和(8’)適當的話亦包含所有的立體異構物。此類化合物含有一或多個不對稱的碳原子，無法於通式中分別表明。由特定的空間形態所定義之可能的立體異構物，例如鏡像異構物、非鏡像異構物，可以慣用的方法由立體異構物的混合物得到或者可利用立體選擇性反應並且使用立體化學純質的起始物而製得。
本發明中所用之式Q和W所示化合物係為已知者或者可以類似於一般習知的方法而製得。
本發明之製造式(4)化合物的方法之進行係，例如，先將苯胺(式Q化合物)和硫醚(式W化合物)導入溶劑中，及較佳在保護性氣體下，冷卻。將氯化劑和溶劑的混合物逐滴加至此攪拌的溶液中。接著加熱反應物，及以酸水溶液稀釋。分層，及以酸水溶液沖洗有機層。接著乾燥有機層，如果式(4)化合物是固體，則在真空下濃縮，可能的話加入反溶劑，及攪拌混合物數小時。過濾出固體(式(4)化合物)，及以反溶劑或溶劑混合物沖洗。如果式(4)化合物是油狀物，則在真空下濃縮有機層。
本發明之製造式(7)和(8)所示化合物的方法之進行係，例如，先將苯胺(式Q化合物)和硫醚(式W化合物)導入溶劑中，及較佳在保護性氣體下，冷卻。將氯化劑和溶劑的混合物逐滴加至此攪拌的溶液中。接著加熱反應物，及以酸水溶液稀釋。分層，及以酸水溶液沖洗有機層。接著有機層(可能的話，對於式(7)化合物，較佳是式(8)化合物)與酸觸媒混合並攪拌數小時。接著在真空下除去90%的溶劑，加入反溶劑，攪拌混合物數小時。過濾出固體(式(7)或(8)化合物)，及以反溶劑或溶劑混合物沖洗。
下列實施例更詳細說明本發明的方法但並不限制本發明的方法。下列實施例中，量化數據係指重量，除非另外指明(說明書中，例如，重量%=重量百分比)。關於測量單位、物理參數等，使用慣用的縮寫，例如h=小時，m.p.=熔點，1=升，ml=毫升，g=克，min=分鐘，在真空下(in vacuo)=在減壓下，理論值=根據理論值的產率百分比。
合成實例1：
2-氯苯胺(20.4 g)和甲硫基乙酸甲酯(8.36 g)先加至氯苯(77 ml)中，並在保護性氣體下冷卻至-30℃。於此攪拌的溶液中逐滴加入磺醯氯(8.45 g)於氯苯(67 ml)所形成的溶液歷時30分鐘。反應混合物升溫至-5℃，以0.4N鹽酸(110 ml)稀釋。分層，有機層經0.4N鹽酸(4×110 ml)沖洗。有機層接著與10%強HCl/MeOH溶液(2 ml)混合及攪拌16小時。在真空下除去90%的溶劑，加入庚烷(120 ml)，攪拌混合物4小時。過濾出固體並以庚烷沖洗(2×50 ml)。如此得7-氯-3-甲硫基吲哚酮(9.36 g，70%理論值)。m.p.：167-170℃。
合成實例2：
2-氯苯胺(20.4 g)和甲硫基乙酸甲酯(8.36 g)先加至氯苯(77 ml)中，並在保護性氣體下冷卻至-30℃。於此攪拌的溶液中逐滴加入磺醯氯(8.45 g)於氯苯(67 ml)所形成的溶液歷時30分鐘。反應混合物升溫至-5℃，並以0.4N鹽酸(110 ml)稀釋。分層，有機層經0.4N鹽酸(4×110 ml)和水(50 ml)沖洗，及以硫酸鈉乾燥。過濾有機層及在真空下蒸餾。如此得(2-胺基-3-氯苯基)(甲硫基)乙酸甲酯，為棕紅色油狀物(10.9 g，71%理論值)。
合成實例3：
4-氯苯胺(20.4 g)和甲硫基乙酸甲酯(8.36 g)先加至乙酸正丁酯(77 ml)中，並在保護性氣體下冷卻至-30℃。於此攪拌的溶液中逐滴加入磺醯氯(8.45 g)於乙酸正丁酯(67 ml)所形成的溶液歷時30分鐘。反應混合物升溫至10℃，並以0.4N鹽酸(110 ml)稀釋。分層，有機層經0.4N鹽酸(2×110 ml)沖洗。有機層接著與10%強HCl/MeOH溶液(2 ml)混合，及攪拌16小時。在真空下除去90%的溶劑，加入庚烷(120 ml)，攪拌混合物4小時。過濾出固體並以庚烷沖洗(2×50 ml)。如此得5-氯-3-甲硫基吲哚酮(7.89 g，59%理論值)。m.p.：154-157℃。
合成實例4：
2-氟苯胺(17.8 g)和甲硫基乙酸甲酯(8.36 g)先加至乙酸正丁酯(77 ml)中，並在保護性氣體下冷卻至-30℃。於此攪拌的溶液中逐滴加入磺醯氯(8.45 g)於乙酸正丁酯(67 ml)所形成的溶液歷時30分鐘。反應混合物升溫至10℃，並以0.4N鹽酸(110 ml)稀釋。分層，有機層經0.4N鹽酸(1×110 ml)沖洗。有機層接著與10%強HCl/MeOH溶液(2 ml)混合，並攪拌16小時。在真空下除去90%的溶劑，加入庚烷(120 ml)，及攪拌混合物4小時。過濾出固體並以庚烷沖洗(2×50 ml)。如此得7-氟-2-甲基-3-(甲硫基)-1H-吲哚(9.17 g，72%理論值)。m.p.：156-159℃。
合成實例5：
2-氟苯胺(17.8 g)和甲硫基乙酸甲酯(8.36 g)先加至乙酸正丁酯(77 ml)中，並在保護性氣體下冷卻至-30℃。於此攪拌的溶液中逐滴加入磺醯氯(8.45 g)於乙酸正丁酯(67 ml)所形成的溶液歷時30分鐘。反應混合物升溫至10℃，並以0.4N鹽酸(110 ml)稀釋。分層，有機層經0.4N鹽酸(1×110 ml)和水(50 ml)沖洗，及以硫酸鈉乾燥。過濾有機層及在真空下蒸餾。如此得(2-胺基-3-氟苯基)(甲硫基)乙酸甲酯，為棕色油狀物(12.5 g，73%理論值)。
合成實例6：
2-氟苯胺(17.8 g)和甲硫基乙酸甲酯(8.36 g)先加至乙酸正丁酯(77 ml)中，並在保護性氣體下冷卻至-50℃。在內部溫度-53至-48℃的情況下，於此攪拌的溶液中逐滴加入磺醯氯(8.45 g)於乙酸正丁酯(67 ml)所形成的溶液歷時30分鐘。反應混合物升溫至10℃，以0.4N鹽酸(110 ml)稀釋，及接著攪拌5分鐘。分層，有機層經0.4N鹽酸(1×110 ml)沖洗。有機層與濃HCl(0.2 ml)混合。攪拌反應混合物24小時，再次與濃HCl(0.05 ml)混合，使之在4℃靜置16小時。在真空下除去大約90%的溶劑，加入庚烷(120 ml)，及攪拌混合物5小時。過濾出固體，以庚烷(2×50 ml)沖洗及乾燥。如此得7-氟-2-甲基-3-(甲硫基)-1H-吲哚(8.71 g，63%理論值)。LCMS：M+H=198(100%)。1H-NMR與合成實例7所述者一致。
合成實例7：
2-氟苯胺(18.1 g)和甲硫基乙酸甲酯(8.58 g)先加至乙酸正丁酯(80 ml)中，並在保護性氣體下冷卻至-20℃。在內部溫度-25至-18℃的情況下，於於此攪拌的溶液中逐滴加入磺醯氯(8.77 g)於乙酸正丁酯(70 ml)所形成的溶液歷時30分鐘。反應混合物升溫至10℃歷時60分鐘，並以0.4N鹽酸(110 ml)稀釋。分層，有機層經0.4 N鹽酸(1×110 ml)沖洗。有機層接著與濃鹽酸(0.5 ml)和MeOH(2 ml)混合並攪拌16小時。在真空下除去大約90%的溶劑，加入正庚烷(120 ml)，及攪拌混合物3小時。過濾出固體並以庚烷沖洗。如此得7-氟-2-甲基-3-(甲硫基)-1H-吲哚(7.85 g，55%理論值)。1H-NMR(CDCl3)：δ=2.06(s，3H)，4.32(s，1H)，7.02-7.05(m，2H)，7.17-7.19(m，1H)，8.3(s，寬，1H)。
合成實例8：
2-氟苯胺(17.8 g)和甲硫基乙酸甲酯(8.36 g)先加至二氯甲烷(77 ml)中，並在保護性氣體下冷卻至-30℃。在內部溫度-33至-28℃的情況下，於此攪拌的溶液中加入磺醯氯(8.45 g)於乙酸正丁酯(67 ml)所形成的溶液歷時30分鐘。反應混合物升溫至10℃，以0.4N鹽酸(110 ml)稀釋，接著攪拌5分鐘。分層，有機層經0.4N鹽酸(1×110 ml)沖洗。有機層接著與濃HCl(0.2 ml)混合。攪拌反應混合物16小時，與濃HCl(0.05 ml)混合，攪拌7小時，再次與濃HCl(0.05 ml)混合，接著攪拌16小時。在真空下除去大約90%的溶劑，加入庚烷(110 ml)，攪拌混合物5小時。過濾出固體，以庚烷(2×50 ml)沖洗及乾燥。如此得7-氟-2-甲基-3-(甲硫基)-1H-吲哚(5.84 g，42%理論值)。LCMS和1H-NMR與合成實例6和7所述者一致。
合成實例9：
2-氟苯胺(7.73 g)和甲硫基乙酸甲酯(8.36 g)先加至乙酸正丁酯(67 ml)中，並在保護性氣體下冷卻至-35℃。於此攪拌的溶液中計量加入磺醯氯(8.45 g)於乙酸正丁酯(67 ml)所形成的溶液，同時於反應溶液中直接計量加入2-氟苯胺(10.04 g)於乙酸正丁酯(10 ml)所形成的溶液歷時25分鐘，期間溫度上升至-29℃。在-30℃下15分鐘後，反應混合物升溫至10℃，逐滴加入0.4N鹽酸(110 ml)。分層，有機層經0.4N鹽酸(1×110 ml)沖洗。有機層與10%強HCl/MeOH溶液(1.9 ml)混合及攪拌16小時。在真空下除去95%的溶劑，加入庚烷(120 ml)，及攪拌反應混合物3小時。過濾出固體並以庚烷沖洗(2×50 ml)。如此得7-氟-2-甲基-3-(甲硫基)-1H-吲哚(8.87 g，70.0%理論值)。
合成實例10：
2-氟苯胺(18.1 g)和1-(甲硫基)丙酮(7.44 g)先加至乙酸正丁酯(80 ml)中，並在保護性氣體下冷卻至-30℃。在攪拌的情況下，逐滴加入磺醯氯(8.77 g)於乙酸正丁酯(70 ml)所形成的溶液歷時30分鐘，接著在內部溫度-35至-28℃的情況下攪拌混合物1.5小時。反應混合物升溫至0℃及分層。有機層經0.5N鹽酸(2×80 ml)和水(40 ml)萃取，以小量硫酸鈉乾燥，在真空下蒸發濃縮。殘餘物與乙酸乙酯混合並蒸發濃縮，重覆三次。如此得7-氟-2-甲基-3-(甲硫基)-1H-吲哚，為棕色油狀物(9.67 g，59%理論值)。1H-NMR(CDCl3)：δ=2.26(s，3H)，2.55(s，3H)，6.87(dd，1H)，7.03-7.08(m，1H)，7.43(d，1H)，8.24(s，寬，1H)。LCMS：M+H=196。

Claims (8)

  1. 一種製造式(4)化合物之方法， 其中R1=C1-C6烷基或經取代的烷基、或芳基或經取代的芳基；R2=H、或C1-C6烷基或經取代的烷基；R3=拉電子基或活化基，包括-CO-R1；-CO-X，其中X=OR1、SR1、或NR2R2’，其中R2’係如R2所定義，且R2’可相同或不同於R2，R2和R2’可形成環；SO(n’)-R1，其中n’=0、1或2；-CN；-NO2；芳基或雜芳基；R4=F、Cl、Br、1、CF3、CN、NO2、或COX；其中X=OR1、SR1、或NR2R2’，其中R2’係如上述R2所定義，且R2’可相同或不同於R2；n=1-4；R5=H、或C1-C6烷基或經取代的烷基，該方法係令苯胺(式Q化合物)和硫醚(式W化合物)之混合物： 其中基團R4、n和R5係如式(4)中所定義， 其中基團R1、R2和R3係如式(4)中所定義，在氯化劑和有機溶劑的存在下在-60至-10℃的反應溫度範圍進行反應，其中省略添加額外的三級胺，以得式(4)化合物。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該反應係在酯溶劑中進行，而該溶劑是選自乙酸C1-C6烷酯和乙酸環烷酯；丙酸C1-C6烷酯和丙酸環烷酯；正丁酸、異丁酸、戊酸和己酸和環戊酸和環己酸的C1-C6烷酯和環烷酯；或其混合物或其與他種溶劑的混合物。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中，為了有良好產率，將至多1當量的該氯化劑加至由1當量的硫醚(式W化合物)與2.0至5.0當量苯胺(式Q化合物)所形成的混合物中。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中，為了有良好產率，將部份量的苯胺(苯胺總量之1至99重量%)與該氯化劑分開但為同時或部份同時地添加。
  5. 一種製造式(7)和(8)所示化合物之方法， 其中R1=C1-C6烷基或經取代的烷基、或芳基或經取代的芳基；R2=H、或C1-C6烷基或經取代的烷基；R4=F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、或COX；其中X=OR1、SR1、或NR2R2’，其中R2’係如上述R2所定義，且R2’可相同或不同於R2；n=1-4；R5=H、或C1-C6烷基或經取代的烷基；R6=C1-C6烷基或經取代的烷基，或OH；其中由如申請專利範圍第1至4項中任一項之方法製造的式(4)化合物： 其中基團R1、R2、R4、n和R5係如上所定義，其中R3是拉電子基或活化基，包括-CO-R1；-CO-X，其中X= OR1、SR1、或NR2R2’，其中R2’係如R2所定義，且R2’可相同或不同於R2，R2和R2’可形成環；SO(n’)-R1，其中n’可為0、1或2；-CN；-NO2；芳基或雜芳基；係在不單離出式(4)化合物的情況下任意地在酸觸媒的存在下進行反應，而得式(7)的吲哚或式(8)的吲哚酮。
  6. 一種式(4’)化合物， 其中R1=C2-C6烷基、或苄基；R2=H；R3=CO2R”，其中R”=可為C1-C6烷基、或苄基酯，R4=2-F、或2-Cl；R5=H、或C1-C4烷基；其係作為製藥業或農業方面的精純化學品和活性成份之製備上的中間物。
  7. 一種式(7’)化合物， 其中R1=C2-C6烷基、或苄基；R4=7-F、或7-Cl；R5=H、或C1-C4烷基；R6=C1-C6烷基；其係作為製藥業或農業方面的精純化學品和活性成份之製備上的中間物。
  8. 一種式(8’)化合物， 其中R1=C2-C6烷基、或苄基；R2=H；R4=7-F、或7-Cl；R5=H、或C1-C4烷基；其係作為製藥業或農業方面的精純化學品和活性成份之製備上的中間物。
TW099113608A 2009-05-02 2010-04-29 吲哚酮類和鄰位取代的苯胺類之製法及其作為合成的中間物上之用途 TWI547473B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09006050A EP2246326A1 (de) 2009-05-02 2009-05-02 Verfahren zur Herstellung von Oxindolen und ortho-substituierten Anilinen und ihre Verwendung als Zwischenprodukte für Synthesen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201111331A TW201111331A (en) 2011-04-01
TWI547473B true TWI547473B (zh) 2016-09-01

Family

ID=41050783

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW099113608A TWI547473B (zh) 2009-05-02 2010-04-29 吲哚酮類和鄰位取代的苯胺類之製法及其作為合成的中間物上之用途

Country Status (13)

Country Link
US (2) US8492590B2 (zh)
EP (2) EP2246326A1 (zh)
JP (1) JP5826167B2 (zh)
KR (2) KR101862230B1 (zh)
CN (1) CN102459163B (zh)
BR (1) BRPI1015123B1 (zh)
DK (1) DK2424835T3 (zh)
ES (1) ES2548024T3 (zh)
IL (1) IL216051A (zh)
MX (2) MX367426B (zh)
TW (1) TWI547473B (zh)
WO (1) WO2010127786A1 (zh)
ZA (1) ZA201108035B (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102008037631A1 (de) 2008-08-14 2010-02-18 Bayer Cropscience Ag Herbizid-Kombination mit Dimethoxytriazinyl-substituierten Difluormethansulfonylaniliden
WO2012028162A1 (de) * 2010-09-01 2012-03-08 Bayer Cropscience Ag Verfahren zur herstellung von oxindolen und ortho-substituierten anilinen und ihre verwendung als zwischenprodukte für synthesen
KR102057717B1 (ko) 2012-09-17 2019-12-19 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트 유동반응기에서 오르토 치환된 아닐린의 연속 제조방법
WO2015048301A1 (en) 2013-09-26 2015-04-02 Pharmakea, Inc. Autotaxin inhibitor compounds

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3972894A (en) * 1973-04-27 1976-08-03 The Ohio State University Research Foundation Synthesis of oxindoles from anilines and β-thio carboxylic esters or amides
US20040110944A1 (en) * 2002-06-28 2004-06-10 Irm Llc 4,7-Disubstituted indoles and methods of making

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4690943A (en) 1984-09-19 1987-09-01 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
US5663431A (en) 1992-01-30 1997-09-02 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
FR2708605A1 (fr) 1993-07-30 1995-02-10 Sanofi Sa Dérivés du N-sulfonylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
DE19521355A1 (de) 1995-06-12 1996-12-19 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Sulfonamide, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
JP4445133B2 (ja) * 1998-08-20 2010-04-07 大日本住友製薬株式会社 オキシインドール誘導体
EP1213290B1 (en) * 1999-08-20 2005-04-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dihydrobenzofuran derivatives, process for the preparation thereof and agents
RU2006117635A (ru) 2003-10-24 2007-12-10 Шеринг Акциенгезельшафт (De) Производные индолинона и их применение для лечения патологических состояний, таких как злокачественное новообразование
AU2005239814B2 (en) * 2004-05-12 2010-06-17 Bayer Cropscience Ag Plant growth regulation
US20080280891A1 (en) 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
JP4770826B2 (ja) 2007-11-22 2011-09-14 大日本印刷株式会社 ２−オキシインドール誘導体の製造法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3972894A (en) * 1973-04-27 1976-08-03 The Ohio State University Research Foundation Synthesis of oxindoles from anilines and β-thio carboxylic esters or amides
US20040110944A1 (en) * 2002-06-28 2004-06-10 Irm Llc 4,7-Disubstituted indoles and methods of making

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Johnson P. D. and Aristoff P. A., J. Org. Chem., 1990, 55: 1374-1375 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2246326A1 (de) 2010-11-03
DK2424835T3 (en) 2015-10-05
MX2011011547A (es) 2011-11-29
MX367426B (es) 2019-08-21
KR20170073738A (ko) 2017-06-28
EP2424835A1 (de) 2012-03-07
TW201111331A (en) 2011-04-01
WO2010127786A1 (de) 2010-11-11
IL216051A0 (en) 2012-01-31
US8492590B2 (en) 2013-07-23
KR20120016123A (ko) 2012-02-22
KR101782961B1 (ko) 2017-09-28
CN102459163B (zh) 2015-05-13
US20110118478A1 (en) 2011-05-19
BRPI1015123A2 (pt) 2019-04-09
JP5826167B2 (ja) 2015-12-02
BRPI1015123B1 (pt) 2021-05-04
US9242934B2 (en) 2016-01-26
EP2424835B1 (de) 2015-07-01
WO2010127786A8 (de) 2011-11-10
KR101862230B1 (ko) 2018-05-29
CN102459163A (zh) 2012-05-16
JP2012526045A (ja) 2012-10-25
ES2548024T3 (es) 2015-10-13
IL216051A (en) 2015-03-31
US20130281711A1 (en) 2013-10-24
ZA201108035B (en) 2013-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4725977B2 (ja) ２−ジハロアシル−３−アミノ−アクリル酸エステルおよび３−ジハロメチル−ピラゾール−４−カルボン酸エステルの製造方法
CN110691771B (zh) 顺式-对位取代的环己基氨基腈盐及其制备方法
TWI547473B (zh) 吲哚酮類和鄰位取代的苯胺類之製法及其作為合成的中間物上之用途
EP3307711A1 (en) Process for preparation of apremilast and its intermediates
US20190241511A1 (en) Polymorphic forms of belinostat and processes for preparation thereof
CN104411682B (zh) 用于制备立体选择性环氧酮化合物的方法
US10934269B2 (en) Process for preparation of apalutamide
CN101405273A (zh) 制备磺酰氯衍生物的方法
JP5816263B2 (ja) ジチイン−テトラカルボキシ−ジイミド類の製造方法
US10981868B1 (en) Single step regioselective cyclization and chlorination of hydroxyamino-N-(2-methylphenyl)acetamide to 5-chloro-7-methylindoline-2,3-dione
CN102906073B (zh) 1-烷基-3-二氟甲基-5-羟基吡唑的制备方法
CN109563048B (zh) 用于制备3-氨基-1-(2,6-二取代的苯基)吡唑的方法
JP4214229B2 (ja) 新規なｎ−スルフェニルアミノ酸エステル化合物とその製造方法
WO2012028162A1 (de) Verfahren zur herstellung von oxindolen und ortho-substituierten anilinen und ihre verwendung als zwischenprodukte für synthesen
CN104364229B (zh) 通过使用氨基酸的邓盐合成二酰胺基胶凝剂
JP4352129B2 (ja) 新規な１，３−ベンゾチアジン化合物とその製造方法
JP4238361B2 (ja) Ｎ−スルフェニルアミノ酸エステル化合物の製造方法
JP4968602B2 (ja) ベンズアミド誘導体の製造方法
US10906866B2 (en) Process for the preparation of phenoxybenzamine
US10259770B2 (en) Process for the preparation of ethacrynic acid
EP0008759A2 (en) New process for preparing an 1H-indazol-3-ylacetic acid derivative