CN1024346C

CN1024346C - 抗高血压药3-哌啶基吲唑衍生物的制备方法

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Publication number: CN1024346C
Application number: CN89106733A
Authority: CN
Inventors: 简·范登贝克; 卢多·爱德蒙·约瑟芬·肯尼斯; 艾·亨·玛·特·范希尔图姆
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1988-09-02
Filing date: 1989-09-02
Publication date: 1994-04-27
Anticipated expiration: 2004-09-02
Also published as: JP2768992B2; NO893523D0; SU1720489A3; DK434789A; NO176608B; PT91613A; EP0357134A1; ZA896741B; NO176608C; DE68923231D1; AU4084889A; FI91864B; IE892829L; DK434789D0; CN1040589A; NO893523L; CA1331610C; EP0357134B1; PT91613B; FI894125A7

Abstract

有用的神经递质拮抗剂3-哌啶基吲唑衍生物及其可药用酸加成盐及其制备方法；含有所述化合物的药物组合物；以及治疗温血动物与所述神经递质释放有关的疾病的方法。

Description

从美国专利申请4，804，663和J.Med.chem.1985，28，761-769中得知许多已知的3-哌啶基-1，2-苯并异噁唑和3-哌啶基-1，2-苯并异噻唑具有抗血清素和抑制精神的活性。1985年4月3日公开的EP-A-0，135，781中公开了许多用作精神抑制药和止痛药的3-哌啶基吲唑衍生物。

本发明涉及式（Ⅰ）所示的新的3-哌啶基吲唑衍生物及其可药用酸加成盐和立体异构体，

式中，

R¹为氢或C_1-6烷基;

R²为氢;C_1-6烷基;羟基C_1-6烷基;最多被三个取代基任意取代的苯基，其中的取代基独立地选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基、卤素、氨基、硝基和三氟甲基;芳香C_1-6烷基;C_1-6烷基羰基;C_1-6烷氧基羰基或苯基羰基，其中的苯基最多可被三个独立地选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基、卤素、氨基、硝基及三氟甲基的取代基任意取代;

R³和R⁴彼此独立地选自氢、卤素、羟基、C_1-6烷氧基或C_1-6烷基;

Alk为C_1-4链烷二基;及

Q为式（a）、（b）或（c）所示的二环杂环基，

式中，R⁵为氢或C_1-6烷基;

Z为-S-或-CR⁶＝CR⁷-;其中R⁶和R⁷各自独立地为氢或C_1-6烷基;或Z为-CH₂-，其中一个氢原子可以被羟基或C_1-6烷基取代;

A是一个二价基-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-，在后面两个基中，一个或两个氢原子可以被C_1-6烷基取代;或A为二价基-CR⁸＝CR⁹-，其中R⁸和R⁹各自独立地为氢、卤素、氨基或C_1-6烷基;或者当Z为-S-时，A也可以为-CR¹⁰＝N-，其中R¹⁰为氢或C_1-6烷基;或者当Z为-CR⁶＝CR⁷-时，A也可以为-O-;及

Y¹和Y²各自独立地为O或S;

R¹¹为氢、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、一和二（C_1-6烷基）氨基、（C_1-10烷基羰基）氨基、氰基、羟基、（C_1-10烷基羰基）氧基、苯甲氧基或叠氮基;

R¹²为氢或卤素;及

芳基为被最多三个独立地选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基、卤素、氨基、硝基及三氟甲基的取代基任意取代的苯基;吡啶基;呋喃基或C_1-6烷基取代的呋喃基。

式（Ⅰ）中，吲唑部分的点线表示共轭双烯系统，其具体位置取决于R²基团的位置：当所述R²取代在N¹上时，那么双键位于吲唑系统中的N²和3位及3a位和7a位之间;另一方面，若R²取代在N²上，那么双键位于吲唑系统的3位和3a位及7a位和N¹之间。

在上述定义中，术语卤素通指氟、氯、溴及碘;C_1-6烷基指含1-6个碳原子的直链和支链的饱和烃基，例如，甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、己基等;C_1-10烷基指上述定义的C_1-6烷基及其含7-10个碳原子的高级同系物;而 C_1-4链烷二基是指含1-4个碳原子的、二价的、直链或支链的烃基，例如，亚甲基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基和其分支异构体。

在式（b）所示的基团中Z-A部分具体来说可以是-S-CH₂-CH₂-，-S-CH₂-CH₂-CH₂-，-S-CH＝CH-，-S-CH＝C（CH₃）-，-S-C（CH₃）＝N-，

-CH＝CH-CH＝CH-，

-C（CH₃）＝CH-CH＝CH-，

-CH＝CH-C（CH₃）＝CH-，

-CH＝CH-CCl＝CH-，

-CH＝CH-CBr＝CH-，-CH＝C（CH₃）-O-，

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-，

-CHOH-CH₂-CH₂-CH₂-，

-CH（CH₃）-CH₂-CH₂-CH₂-，

-CH₂-CH（CH₃）-CH₂-CH₂-或

-CH（CH₃）-CH₂-CH（CH₃）-CH₂-。

根据各种取代基的性质，式（Ⅰ）化合物可以具有几个不对称碳原子。除非特别指明，化合物的化学名称表示所有可能立体异构体的混合物，所述的混合物含有基本分子结构所示的所有非对映体和对映体。每一手性中心的绝对构型可用立体化学描述符号R和S标明，该R和S符号Pure Appl.Chem.1976，45，11-30页中所述的规则。式（Ⅰ）化合物的立体异构体很明显要包括在本发明的范围内。

式（Ⅰ）化合物的纯立体异构体可以用技术上已知的方法获得。非对映异构体可以用物理分离方法如选择结晶法和层析技术（如逆流分配法、液相层析法等）分离;而对映体可以通过它们与光学活性的酸形成的非对映异构的盐的选择结晶而彼此分离。纯立体异构体也可以从相应的合适起始原料的纯立体异构体得到，条件是，反应是立体专一地进行。

本发明中优选的化合物为下述式（Ⅰ）化合物，其中R¹为氢;和/或R²取代在N¹上;和/或R³和R⁴彼此独立地为氢。C_1-6烷氧基或卤素;和/或Q为式（a）中R⁵为C_1-6烷基的基团。

特别优选的化合物为具有下述取代方式的上述优选化合物，其中R²为氢、C_1-6烷基、被卤素或三氟甲基任意取代的苯基或被卤素。C_2-6烷氧基或三氟甲基任意取代的苯甲基;和/或R³为卤素;和/或R⁴为氢。

最优选的化合物为上述特别优选的化合物中R³为6-氟的化合物。

式（Ⅰ）化合物通常是用式（Ⅱ）的烷基化试剂对适当取代的式（Ⅲ）哌啶进行N-烷基化来制备，

在式（Ⅱ）及以后出现W的任何式子中，W代表活性离去基团如卤素如氯、溴或碘，或磺酰氧基如甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基等。

（Ⅱ）和（Ⅲ）的反应可方便地在反应惰性的溶剂中进行，所述溶剂有例如芳烃类，如苯、甲苯、二甲苯等;低级醇类如甲醇、乙醇、1-丁醇等;醇类如丙酮、4-甲基-2-戊酮等;醚类和1，4-二氧六环、乙醚、四氢呋喃等;N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、硝基苯、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2（1H）-嘧啶酮;1，3-二甲基-2-咪唑啉酮;1-甲基-2-吡咯烷酮等。加入适当的碱如碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、烷氧化物或氢化物（如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、甲醇钠、氢化钠等）或有机碱如三级胺（如三乙胺、N-（1-甲基乙基）-2-丙胺、4-乙基吗啉等），可以中和反应过程释放出的酸。在一些情况下，加入碘化物盐（最好是碱金属碘化物）是合适的。稍微提高反应温度可以加快反应速度。

式（Ⅰ）中R²不是氢的化合物（所述的R²用R^2-a表示，所述的化合物用式（Ⅰ-a）表示）可由式R^2-a-W¹（Ⅳ）的烷基化或酰基化试剂对式（Ⅰ-b）中R²为氢的3-哌啶基吲唑进行N-烷基化或N-酰基化得到，

在式（Ⅳ）试剂中，W¹代表适当的离去基团如卤素如氯、溴等;或磺酰氧基如甲磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基等;在R^2-a为C_1-6烷基羰基或任意取代的苯基羰基的情况下，W¹也可以分别代表C_1-6烷基羰氧基或任意取代的苯基羰基的情况下，W¹也可以分别代表C_1-6烷基羰氧基或任意取代的苯基羰氧基（即R^2-a-W¹为酸酐）。

所述的试剂（Ⅳ）对（Ⅰ-b）的N-烷基化反应可以随意地在适当的反应惰性溶剂中通过搅拌，需要时，加热反应物来进行。所述溶剂有例如芳烃类，如苯、甲苯、二甲苯等;低级醇类如甲醇、乙醇、1-丁醇等;酮类如丙酮、4-甲基-2-戊酮等;醚类如1，4-二氧六环、乙醚、四氢呋喃等;偶极非质子性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、硝基苯、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2（1H）-嘧啶酮、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、1-甲基-2-吡咯烷酮等。加入碱如含水碱如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾等;或碱金属烷氧化物如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等也是合适的。若得到的是1-和2-取代的吲唑的混合物，那么可以用已知的方法如选择结晶、层析法等进行分离。

式（Ⅰ）化合物也可以由式（Ⅴ）中间体与适当的肼衍生物R²-NH-NH₂（Ⅵ）或其酸加成盐进行环化反应制备，

式（Ⅴ）中，Y代表适当的离去基团如卤素如氟或氯;或硝基。所述的环化反应可在适当的碱存在下在合适的反应惰性溶剂中搅拌，需要时，加热反应物来进行。合适的溶剂通常具有较高沸点，它们是，例如，水;醇类如甲醇、乙醇、1-丁醇等;二醇类如1，2-乙二醇等;芳烃类如苯、甲苯、二甲苯等;卤代烃类如氯仿、四氯化碳等;醚类如四氢呋喃、1，4-二氧六环、丁醚、1，1′-氧双（2-甲氧基乙烷）等;偶极非质子性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜等;或上述溶剂的混合物。适当的碱最好为碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等;或胺类如三乙胺、4-乙基吗啉、N-（1-甲基乙基）-2-丙胺等。

此外，式（Ⅰ）化合物也可以如下制备，即用在含水酸性介质中用碱金属亚硝酸盐如亚硝酸钠对式（Ⅶ）的中间体苯胺进行亚硝化，并用适当的还原剂（例如在氢化金属还原剂如阮内镍或阮内钴存在下的氢）;或亚硫酸盐如亚硫酸钠处理所得到的N-亚硝基化合物（Ⅷ-a）或当R²为氢时的重氮盐（Ⅷ-b），由此得到相应的式（Ⅸ）肼衍生物，该化合物在大多数情况下可自发地，或者需要时提高温度，可环化得到式（Ⅰ）化合物，

式中A代表上面所用酸的共轭碱，

式（Ⅰ）化合物也可以按照技术上已知的建造式Q基团的方法制备。例如，式（Ⅰ）中Q为式（b）基团的化合物（所述化合物用式（Ⅰ-c）表示）可由式（Ⅹ）中间体与式（Ⅺ）中每一个L分别独立地代表适当的离去基团的试剂进行缩合反应得到，

作为式（Ⅺ）试剂的典型例子，可被提及的有：脲、硫脲、光气、1，1′-羰基双〔1H-咪唑〕、碳酸二（C_1-6烷基）酯（如碳酸二甲酯、碳酸二乙酯等）、氯甲酸酯（如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苯酯）等试剂。

式（Ⅰ-c）化合物也可以用式（ⅩⅢ）的一级胺对式（Ⅻ）中间体进行环化反应制备，

或由式（ⅩⅣ）的异氰酸酯或异硫氰酸酯与式（ⅩⅧ）的胺进行环化反应制备，

在上述反应图示中，每一个R¹³独立地代表适当的离去基团如C_1-6烷氧基、氨基、一或二（C_1-6烷基）氨基;或（ⅩⅡ）中，两个R¹³也可以合起来代表-O-。所述的环化反应可随意地在合适的反应惰性溶剂如脂肪烃或芳烃（如石油醚、二甲苯等）、卤代烃（如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等）、醚（如四氢呋喃、1，4-二氧六环等）、酮（如丙酮、4-甲基-2-戊酮等）中通过搅拌和（需要时）加热反应物来方便地进行。

式（Ⅰ）中Q为式（c）基团的化合物（所述化合物用式（Ⅰ-d）表示）可通过用式（ⅩⅤ）的羰酸或其合适的官能衍生物如酰卤、酸酐或酯处理式（Ⅹ）的中间体得到。在式（ⅩⅤ）和下述通式中，每一个R¹⁴独立地表示合适的离去基团，如羟基、卤素、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基羰氧基、氨基、一或二（C_1-6烷基）氨基。

式（Ⅰ）中Q为式（a）基团的化合物（用式（Ⅰ-e）表示）可以按技术上已知的制备嘧啶-4-酮的环化方法制备，例如，由式（ⅩⅥ）胺与式（ⅤⅦ）β-二羰基化合物反应或由式（ⅩⅧ）试剂与式（ⅩⅨ）的烯胺进行环化反应制备，

所述的环化反应通常通过搅拌反应物进行，可随意地在合适的反应惰性的溶剂如脂肪烃、脂环烃或芳烃（如己烷、环己烷、苯等）、或吡啶、N，N-二甲基甲酰胺等偶极非质子性溶剂存在下进行。可以适当地提高温度以加速反应;更特别地，可有利地在反应混合物的回流温度下进行反应。

按照同样的方法，式（Ⅰ-e）化合物也可以由式（ⅩⅨ）中间体与式（ⅩⅩ）试剂进行环化反应制备。

式（Ⅰ-e）中Z为S的化合物（所述化合物用式（Ⅰ-e-1）表示）也可以由式（ⅩⅪ）2-硫基嘧啶酮与式（ⅩⅫ）试剂进行环化反应制备。

式（Ⅰ-e-1）中A为CR⁸＝CR⁹的化合物（所述化合物由式（Ⅰ-e-2）表示）可以由式（ⅩⅪ）2-巯基嘧啶酮与式（ⅩⅩⅢ）试剂进行环化反应制备。

制备式（Ⅰ-e-1）和（Ⅰ-e-2）化合物的环化反应通常可以通过搅拌反应物来进行，需要时，可在合适的反应惰性的溶剂如脂肪烃、脂环烃或芳烃（如己烷、环己烷、苯等）、或吡啶、N，N-二甲基甲酰胺等偶极非质子性溶剂存在下进行。为加速反应可以适应地提高反应温度。更特别地，最好在反应混合物的回流温度下进行反应。

式（Ⅰ）化合物也可以按照技术上已知的功能基转化方法进行相互转化。

例如，式（Ⅰ-e）和式（Ⅰ-d）中R¹¹为氨基的化合物可以按技术上已知的硝基还原成氨基的方法由相应的硝基取行的喹唑啉制得。合适的硝基还原成氨基的方法有，例如，在极性较大的溶剂如醇（如甲醇或乙醇）中，在适当的催化剂如铂/炭存在下的催化氢化反应。在一些情况下，加入适当的催化剂毒剂如噻吩可能是有用的。

式（Ⅰ-e）和式（Ⅰ-d）中R¹¹为苯甲氧基的化合物可以按技术上已知的催化氢解方法转化成R¹¹为羟基的式（Ⅰ-e）和式（Ⅰ-d）化合物;R¹¹为氨基或羟基的式（Ⅰ-e）和式（Ⅰ-d）化合物可以通过与合适的酰化试剂如酰卤或酸酐反应而分别转化成R¹¹为（C_1-10烷基羰基）氨基或（C_1-10烷基羰基）氧基的式（Ⅰ-e）和式（Ⅰ-d）化合物;R¹¹为氨基的式（Ⅰ-e）和式（Ⅰ-d）化合物可以先用亚硝酸或其适当的碱金属或碱土金属盐把其中的氨基转化成重氮盐基，随后用叠氮酸钠或任何其它合适的碱金属或碱土金属叠氮酸盐把上述重叠盐基转化成叠氮基，从而转化成了R¹¹为叠氮基的式（Ⅰ-e）和式（Ⅰ-d）化合物。

式（Ⅰ）化合物具有碱性，因此，可以用适当的酸处理，把它们转化成有治疗活性的非毒性的酸加成盐形式，所述的酸有如无机酸（如盐酸、氢溴酸等氢卤酸、硫酸、硝酸、磷酸等）或有机酸（如乙酸、丙酸、羟乙酸、2-羟丙酸、2-氧丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、（Z）-2-丁烯二酸、（E）-2-丁烯二酸、2-羟基丁二酸、2，3-二羟基丁二酸、2-羟基-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷基氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等酸。相反，也可以用碱处理把盐形式转化成游离碱形式。

上述所用的术语酸加成盐也包括式（Ⅰ）化合物可形成的溶剂合物，并且所述的溶剂合物包括在本发明的范围内。溶剂合物的例子有，例如，水合物、醇合物等。

上述制备中的一些中间体和起始原料为已知化合物，它们可以按照技术上已知的制备所述的或相似的化合物的方法制备。例如，式（Ⅱ）所示的中间体及其制备方法描述在美国专利号4，335，127，4，342，870，4，443，451和4，485，107及其所引的参考文献中，式（Ⅱ）中间体描述在EP-A-0，135，781中。

式（Ⅰ）化合物，其可药用酸加成盐和其立体异构体是神经递质、特别是递质5-羟色胺和多巴胺的强拮抗剂。对所述递质的拮抗作用可抑制或解除许多与这些递质的释放。特别是过量释放所诱导的现象有关的症状。本发明化合物的治疗作用主要在中枢神经系统（CNS）区域、胃肠和心血管区域及有关区域。据报导，5-羟色胺拮抗剂可有效地对抗精神病、攻击性行为、焦虑、抑郁和偏头痛。结合的5-羟色胺-多巴胺拮抗剂是特别有意义的，因为它们表现出能解除精神分裂症的阳性和阴性症状（the positive and negative symptoms）。在胃肠区域的治疗应用包括把它们用作为，例如，止泻药、胃-食管反流抑制剂，以及特别是止吐药，例如

用于治疗在接受化疗和放射治疗的癌症患者身上出现的上述症状。此外，5-羟色胺是强的支气管和血管收缩药，因此本发明拮抗剂也可用于对抗高血压和血管疾病。此外，5-羟色胺拮抗剂具有许多其它性质如抑制食欲和促进体重减轻，这在对抗肥胖症方面证明是有效的;它们还能缓和试图戒酒和戒烟的成瘾者脱瘾过程的症状。

本发明的化合物特别适用于作为抗高血压药物，因为它们能有效地降低温血动物的收缩压和舒张压。本发明化合物的抗高血压作用在“特发性高血压大鼠体内进行的血压降低作用”试验中是明显的。特别有趣的是在结合的“大鼠体内阿朴吗啡、色胺及去甲肾上腺素的作用”试验中观察到下述结果，即与大多数结构相关的3-哌啶基吲哚类化合物相反，本发明化合物不对中枢神经系统表现出有意义的活性，而是在外周起作用。

考虑到目的化合物的有用的药理学性质，可把目的化合物配制成各种适于服用的药物形式。为制备本发明的药物组合物，可把有效量的呈碱形式或酸加成盐形式的具体化合物作为活性成分与可药用载体做成紧密混合物，可以根据给药所需的制剂形式把紧密混合物做成各种形式，希望把这些药物组合物做成特别是适于口吸取、直肠给药、经皮给药或非肠道注射用的单位剂量形式。例如，在制备口服剂量形式的组合物时，在口服液体制剂如悬浮液、糖浆、酏剂及溶液的情况下，可以使用任何常用的药物介质如水、二醇类、油、醇类等;或在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂情况下，可以使用固体载体如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。由于易于服用，所以片剂和胶囊剂是最有利的口服单位剂量形式，在此情况下，很显然使用的是固体药物载体。对于非肠道组合物，载体通常包括无菌水（至少大部分），虽然也包括其它成分（如提高溶解性的成分）。例如，可以制备注射液，其中的载体包括盐溶液，葡萄糖溶液或二者混合液。也可以制备可注射悬浮液，在此情况下，可以使用适当的液体载体和助悬剂等。在适于经皮给药的组合物中，载体可随意地包括增渗透性的试剂和/或合适的润湿剂，还可随意地与少量任何性质的合适的添加剂结合，所述添加剂不应对皮肤产生任何明显的有害影响。所述添加剂可以有利于皮肤给药和/或有助于制备所需的组合物。这些组合物可以多种方式给药，如作为皮用豪药、点剂（Spot-on）或软膏给药。由于式（Ⅰ）化合物的酸加成盐比相应的碱的水溶解度大，显然上述盐更适于制备组合物的水溶液。

由于易于服用和剂量均一，所以把上述药物组合物配制成剂量单位形式是特别有利的。本说明书和权利要求书中所用的“剂量单位形式”是指适于作为一个剂量的物理上的不连续单位，每一单位含有与所需的药物载体结合的预定量的活性成分，该量是根据产生所需治疗效果计算的。这种剂量单位形式的例子有片剂（包括片核和包衣片）、胶囊、丸剂、散剂、糯米纸囊剂、注射液或注射悬浮液、茶匙、汤匙等，及其整倍数。

鉴于目的化合物在治疗高血压疾病中的有用性，很明显，本发明提供了一种治疗温血动物高血压疾病的方法。该方法包括使动物系统地服用药学上有效量的式（Ⅰ）化合物或其可药用酸加成盐与药物载体的紧密混合物。在治疗高血压疾病方面熟练的人员可很容易地从这里给出的试验结果确定有效量。通常认为有效量应为每天0.01～4mg/Kg体重，更好地为0.04～2mg/Kg体重。

很明显，可根据所治疗主体的反应和/或根据医生对所开药方中本发明化合物的估价减小或增大所述的有效量。因此，上述的有效量范围是指导性的，而不是在任何方面限制本发明的范围和使用。

下述实施例是用来说明本发明。而不是对本发明范围的限制。除非另有说明，在此，所有的份数均以重量计。

实验部分

A.中间体的制备

实施例1

a）在氮气气氛下，于15.8份50%氢化钠分散体和660份二甲亚砜的搅拌混合物中分批加入78.4份1-乙酰基-4-（6-氟-2H-吲唑-3-基）哌啶。加毕，在室温下继续搅拌1小时。用45分钟时间滴加42份氯甲基苯。加毕，在室温下继续搅拌过夜。然后将反应混合物倒入碎冰中，用二氯甲烷提取产物。把提取液干燥。过滤并蒸发。残留物在硅胶上用甲苯和甲醇的混合物（90∶10，体积比）为洗脱剂进行柱层析（HPLC）纯化。收集第一馏分。蒸发洗脱剂，得到91份（86.3%）1-乙酰基-4-〔6-氟-2-（苯甲基）-2H-吲唑-3-基〕哌啶残留物（中间体1）。

b）将8份1-乙酰基-4-〔6-氟-2-（苯甲基）-2H-吲唑-3-基〕哌啶和70份6N盐酸溶液的混合物在回流温度下搅拌6小时。蒸发反应混合物，油状残留物用2-丙醇结晶。滤出产物并干燥，得到2份（25.1%）6-氟-2-（苯甲基）-3-（4-哌啶基）-2H-吲唑单盐酸盐;mp.＞300℃（中间体2）。

实施例2

a）用脱水器将50份5-甲基-3-异噁唑胺、70份3-乙酰基-4，5-二氢-2（3H）-呋喃酮、435份甲苯和16份多磷酸的混合物搅拌回流3小时。真空下浓缩反应混合物，得到99份（95.1%）4，5-二氢-3-〔1-（5-甲基-3-异噁唑基）亚氨基〕乙基〕-2（3H）-呋喃酮油状残留物（中间体3）。

b）于98份4，5-二氢-3-〔1-（5-甲基-3-异噁唑基）亚胺基〕乙基〕-2（3H）-呋喃酮、348份甲苯和300份氯仿的搅拌混合物中滴加150份磷酰氯。加毕，在回流温度下继续搅拌3小时。浓缩反应混合物至原体积的一半，将残留物倒入碎冰中。用氨水处理，并用240份4-甲基-2-戊酮提取产物两次。将合并的提取液干燥、过滤并真空蒸发。残留物溶于氯仿中，经硅胶过滤后，真空下浓缩滤液。残留物用甲苯和异丙醚的混合物结晶，得到96份（88.2%）的6-（2-氯乙基）-2，5-二甲基-7H-异噁唑并〔2，3-a〕嘧啶-7-酮;mp.165℃（中间体4）。

B最终化合物的制备

实施例3

将4份3-（2-氯乙基）-2，4（1H，3H）-喹唑啉二酮、4.4份6-氟-1-甲基-3-（1-哌啶基）-1H-吲唑单盐酸盐、10份碳酸钠、0.1份碘化钾和144份4-甲基-2-戊酮的混合物在回流温度下搅拌过夜。冷却后，将反应混合物倒入水中。分出有机层，干燥、过滤并蒸发。残留物在硅胶上用三氯甲烷和甲醇混合物（95∶5，体积比）为洗脱剂进行柱层析纯化、收集纯馏分，蒸发洗脱液。残留物用乙腈结晶。滤出产物，干燥，得到4份（59.3%）3-〔2-〔4-（6-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基）-1-哌啶基〕乙基〕-2，4-（1H，3H）-喹唑啉二酮;mp.250.1℃（化合物1）。

实施例4

将4.4份6-（2-溴乙基）-2，3-二氢-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-5-酮单氢溴酸盐、3.7份6-氟-3-（4-哌啶基）-1H-吲唑二盐酸盐、4.2份碳酸钠和120份4-甲基-2-戊酮的混合物在回流温度下搅拌6小时。冷却后，过滤反应混合物。沉淀物置于水中搅拌，再次过滤。沉淀产物在硅胶上用氯仿和甲醇的混合物（90∶10，体积比）为洗脱剂进行柱层析纯化。收集纯馏分，蒸发洗脱液。残留物用2-丙醇结晶。滤出产物，干燥，得到2.5份（48.3%）的6-〔2-〔4-（6-氟-1H-吲唑-3-基）-1-哌啶基〕乙基〕-2，3-二氢-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-5-酮;mp.207.6℃（化合物2）。

实施例5

在氮气气氛下，将0.7份50%的氢化钠在矿物油中的分散体悬浮于石油醚中。滗出溶剂，加入55份二甲亚砜。分批加入6份6-〔2-〔4-（6-氟-1H-吲唑-3-基）-1-哌啶基〕乙基〕-2，3-二氢-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-5-酮。同时在室温下进行搅拌。加毕，在室温下继续搅拌1小时。滴入2.6份1-氯甲基-4-甲氧基苯之后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将整个混合物倒入水中，用二氯甲烷提取产物。将提取液干燥、过滤并蒸发。残留物进行柱层析（硅胶;CHCl₃/CH₃OH 95∶5）纯化。蒸发洗脱下的所需馏分，残留物用2-丙醇结晶。滤出产物，干燥，得到2.4份（30.0%）的6-〔2-〔4-〔6-氟-1-〔（4-甲氧基苯基）甲基〕-1H-吲唑-3-基〕-1-哌啶基〕乙基〕-2，3-二氢-7-甲基-5H-噻唑并〔3，2-a〕嘧啶-2-酮;mp.145.8℃（化合物30）。

实施例6

将3.2份3-〔2-〔4-（6-氟-1H-吲唑-3-基）-1-哌啶基〕乙基〕-2，9-二甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮。27份乙酐和15.7份乙酸的混合物在回流温度下搅拌2小时。蒸发反应混合物，并将残留物倒入100份水中。用NH₄OH碱化后，用二氯甲烷提取产物。将提取液干燥、过滤并蒸发，残留物用2-丙醇结晶，得到3.3份（95.3%）的3-〔2-〔4-（1-乙酰基-6-氟-1H-吲唑-3-基）-1-哌啶基〕乙基〕-2，9-二甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮;mp.210.3℃（化合物46）。

表1-3中所列的所有其它化合物都是按照“实施例编号”栏中所标明的实施例2-6中所述的相似制备方法制得的。（见表）

C.药理学实施例

目的化合物作为神经递质拮抗剂的活性可通过由两种不同试验（即用大鼠和阿朴吗啡一、色胺一、和去甲肾上腺素相结合进行的体内试验和用狗进行的阿朴吗啡试验）中的至少一种所得到的实验数据来证明。试验按下述步骤进行，实验数据在表4中给出。本发明化合物的抗高血压作用可通过“特性高血压大鼠体内血压降低作用”试验证明。实验数据在表5中给出。

实施例7

用大鼠进行的阿朴吗啡（APO）一、色胺（TRY）一和去甲肾上腺素（NOR）相结合的体内试验。

本试验所用的实验动物为成年雄性Wistar大鼠（重240±10g）。禁食过夜后，把试验化合物的水溶液皮下给药或使动物口服（1ml/百克体重）（时间＝0），并把动物装在隔离的观察笼中。30分钟后（时间＝30分），静脉注射阿朴吗啡盐酸盐（APO）（1.25mg/kg），观察大鼠1小时，看是否出现阿朴吗啡诱导的下述现象：焦虑不安和刻板的咀嚼。结束此1小时观察过程时（时间＝90分钟），给同一些动物静脉注射色胺（TRY（40mg/kg），注意典型的色胺诱导的两侧耳的紧张发作和充血。最后在预处理2小时后（时间＝120分），用去甲肾上腺素（NOR）静脉处理同一些动物（1.25mg/kg），最迟在60分钟之后观察可能的死亡率。

表4给出了一些试验化合物的ED₅₀值。在此所用的ED₅₀值表示可使50%的动物不产生阿朴吗啡一、色胺一或去甲肾上腺素诱导的现象的剂量。用狗进行的阿朴吗啡试验（APO-狗）

所用方法由P.A.J.Janssen和C.J.E.Niemegeers描述在Arzneim.-Forsch.（Drug Res.），9，765-767（1959）中。将表4所列的化合物以不同的剂量通过皮下给药或口服给小猎兔犬（beagle dogs），1小时后，用阿朴吗啡的一个标准剂量（0.31mg/kg，S.C.）处理这些动物。

表4给出了一些试验化合物的ED₅₀值。在此所用的ED₅₀值表示保持50%动物不产生呕吐的剂量。

表4所列的化合物不是对本发明的限制，而是举例说明所有式（Ⅰ）化合物的有用的药理学活性。（见表）

实施例8

特发性高血压大鼠（SHR）体内进行的血压降低作用试验。

将成年的患特发性高血压的大鼠（鼠龄6个月）用乙醚吸入法麻醉。分离股动脉进行插管，并将导管与应变仪血压换能器连接。当动物完全苏醒后，重新监禁，并连续地记录收缩时和舒张时的动脉血压。在将试验化合物给药之前，至少观察30分钟。将所有的试验化合物溶于20%聚丙二醇，并进行腹膜内注射。将试验药物给药后，记录120分钟的收缩时和舒张时的动脉血压和心率。从在给药后各个时间间隔得到的结果计算平均血压和心率。下表说明收缩时和舒张时的血压降低结果。

（见表）

D.组合物实施例

实施例9：口腔滴剂

在60-80℃下，将500份活性成分（A.I.）溶于0.5l 2-羟基丙酸和1.5l聚乙二醇中。冷却至30-40℃后，加入35l聚乙二醇，并将混合物充分搅拌。然后加入1750份糖精钠在2.5l纯水中的溶液，并在搅拌下加入2.5l可可调味香料和足量的聚乙二醇至体积50l，由此提供了含10mg/ml A.I.的口腔滴剂。将得到的溶液装入合适的容器中。

实施例10：口服液

将9份4-羟基苯甲酸甲酯和1份4-羟基苯甲酸丙酯溶于4l煮沸的纯水中。在3l该溶液中先溶解10份2，3-二羟基丁二酸，然后溶解20份A.I.。将后一种溶液与前一种溶液的剩余部分合并，于其中加入12l1，2，3-丙三醇和3l70%山梨醇溶液。将40份糖精钠溶于0.5l水中，加入2ml树莓和2ml醋粟香精。将后一种溶液与前一种溶液合并，加入足量的水至体积20l，由此提供了每茶匙（5ml）含5mg A.I.的口服液，将得到的溶液装入合适的容器中。

实施例11：胶囊

将20份A.I.6份硫酸月桂酯钠、56份淀粉、56份乳糖、0.8份胶态二氧化硅和1.2份硬脂酸镁一起剧烈搅拌。然后把得到的混合物装入1000个合适的硬明胶胶囊中，每个胶囊含有20mgA.I.。

实施例12：薄膜包衣片

片核的制备：

将100份A.I.、570份乳糖和200份淀粉的混合物充分混合，然后用5份硫酸十二烷基酯钠和10份聚乙烯吡咯烷酮（Kollidon-K90^R）在约200ml水中的溶液润湿。将湿粉状混合物过筛。干燥，再过筛。然后加入100份微晶纤维素（Avicel^R）和15份氢化植物油（Sterotex^R）。将整个混合物充分混合并压成片，得到10，000片，每片含10mg A.I.。

包衣：

于10份甲基纤维素（Methocel 60HG^R）在75ml变性酒精中的溶液中加入5份乙基纤维素（Ethocel 22 cps^R）在150ml二氯甲烷中的溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇。将10份聚乙二醇熔化并溶解于75ml二氯甲烷中。将后一种溶液加到前一种溶液中，然后加入2.5份硬脂酸镁、5份聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓缩的着色悬浮液（Opaspray K-1-2109^R）将整个混合物均化。在包衣装置中用得到的这种混合物对片核进行包衣。

实施例13：注射液

将1.8份4-羟基苯甲酸甲酯和0.2份4-羟基苯甲酸丙酯溶于约0.5l煮沸的注射用水中。冷却至约50℃后，搅拌下加入4份乳酸、0.05份丙二醇和4份A.I.。将该溶液冷却至室温，用足量的注射用水补足1l，得到含4mg/ml A.I.的溶液。将该溶液过滤灭菌（U.S.P.ⅩⅦP.811）并装入无菌容器中。

实施例14：栓剂

将3份A.I.溶于3份2，3-二羟基丁二酸在 25ml聚乙二醇400中的溶液中。将12份表面活性剂（SPAN^R）和足量的甘油三酸酯（Witepsol 555^R）（加至300份）一起熔化，将后面的混合物与前一种溶液很好混合。将由此得到的混合物倒入37-38℃的模子中，形成100粒栓剂，每粒含A.I.30mg/ml。

表1

化合物实施例 R²R³物理数据

编号编号

3 3 4-F-C₆H₄F HCl/mp.291.5℃

4 3 H F mp.278.9℃

5 3 CH₂-C₆H₅F mp.223.5℃

53 3 H OCH₃2HCl/H₂O/mp.244.3℃

表2

化合物实施例 R²物理数据

编号编号

6 4 H mp.259.7℃

7 3 CH₃mp.143.8℃

8 3 CH₂-C₆H₅mp.98.3℃

表3

化合实施 -Z-A- R²R³物理数据

物例

编号编号

9 3 -CH＝CH-CH＝CH- 4-F-C₆H₄F mp.147.5℃

10 3 -CH＝CH-CH＝CH- H F mp.259.5℃

11 3 -CH＝CH-CH＝CH- CH₃F mp.149.8℃

12 3 -CH＝CH-CH＝CH- CH₂-C₆H₅F mp.131.4℃

13 3 -（CH₂）₄- H F mp.236.2℃

14 3 -（CH₂）₄- CH₃F mp.168.1℃

15 3 -（CH₂）₄- CH₂-C₆H₅F mp.162.1℃

16 3 -S-CH＝CH- 4-F-C₆H₄F （E）-2-丁烯二酸盐

mp.232.4℃

17 3 -S-CH＝CH- H F 1/2H₂O/mp.190.1℃

18 3 -S-CH＝CH- CH₃F mp.139.9℃

19 3 -S-CH＝CH- CH₂-C₆H₅F mp.127.6℃

20 4 -S-CH＝C（CH₃）- 4-F-C₆H₄F 1/2（E）-2-丁烯二酸盐

H₂O/mp.165.0℃

21 3 -S-CH＝C（CH₃）- CH₃F mp.170.0℃

22 4 -S-CH＝C（CH₃）- H F mp.232.4℃

23 3 -S-CH＝C（CH₃）- CH₂-C₆H₅F mp.141.1℃

24 3 -S-CH＝C（CH₃）- 2-CH₂-C₆H₅F mp.180.0℃

25 3 -S-（CH₂）₂- CH₃F mp.157.6℃

26 3 -S-（CH₂）₂- CH₂-C₆H₅F mp.150.2℃

27 3 -S-（CH₂）₂- 2-CH₂-C₆H₅F mp.175.2℃

28 3 -C（CH₃）＝CH-CH＝CH- H F mp.213.1℃

29 3 -C（CH₃）＝CH-CH＝CH- CH₂C₆H₅F mp.139℃

30 5 -S-（CH₂）₂- CH₂-（4-OCH₃C₆H₄） F mp.145.8℃

31 3 -CH＝C（CH₃）-O- CH₂-C₆H₅F mp.136.1℃

32 4 -S-CH＝C（CH₃）- CH₂-（4-F-C₆H₄） F mp.139.2℃

化合实施

物例 -Z-A- R²R³物理数据

编号编号

33 3 -C（CH₃）＝CH-CH＝CH- H OCH₃mp.210.0℃

34 3 -S-CH＝CH- H OCH₃mp.183.2℃

35 3 -S-CH＝CH- H H 2HCl/mp.196.4℃

36 5 -（CH₂）₄- F （E）-2-丁烯二酸盐（1：1）

mp.151.2℃

37 3 -C（CH₃）＝CH-CH＝CH- -CH₂CH₂OH F mp.176.0℃

38 3 -（CH₂）₄- -CH₂CH₂OH F mp.140.1℃

39 3 -S-（CH₂）₂- -CH₂CH₂OH F mp.165.6℃

40 3 -C（CH₃）＝CH-CH＝CH- H H mp.180.2℃

41 3 -CH＝C（CH₃）-O- CH₃F mp.157.7℃

42 3 -（CH₂）₄- H H mp.188.1℃

43 3 -S-CH＝CH- -CH₂CH₂OH F mp.197.2℃

44 5 -（CH₂）₄- F mp.179.4℃

45 3 -S-CH₂-CH₂H H mp.210.3℃

46 6 -C（CH₃）＝CH-CH＝CH- COCH₃F

47 6 -C（CH₃）＝CH-CH＝CH- CO（4-Cl-C₆H₅） F mp.181.6℃

48 6 -C（CH₃）＝CH-CH＝CH- COOC₂H₅F mp.183.1℃

49 3 -S-CH₂-CH₂- H H

50 6 -C（CH₃）＝CH-CH＝CH- COCH₃H mp.160.7℃

51 6 -（CH₂）₄- COCH₃H mp.149.3℃

52 3 -S-CH₂-CH₂- COCH₃H

表4

化合大鼠体内进行的;ED₅₀（mg/kg）（APO）-狗试验，ED₅₀（mg/kg）

物结合试验

编号

（APO）（TRY）- （TRY）- （NOR）

惊厥充血

2 5 5 0.005 0.31 0.002

9 ＞10 5 0.08 5

11 5 0.31 0.005 0.08 0.12

13 ＞10 1.25 0.02 0.31 0.015

16 ＞10 5 0.08 ＞10

17 5 5 0.03 2.0 0.004

18 5 1.25 0.005 1.25 0.2

20 ＞10 ≥10 0.08 ＞10

21 1.25 0.08 0.005 0.31 0.12

25 ＞10 1.25 0.01 0.31 ＜0.015

29 1.25 5 ≤0.16 1.25 0.004

30 ＞10 10 0.08 5 ＞0.63

31 ＞10 1.25 0.02 0.31 ＞0.63

34 ＞10 ＞10 1.25 1.25 ＞0.01

表5

化合物收缩压（mm Hg）舒张压（mm Hg）

编号

2 -140 -100

9 -40 -30

11 -130 -90

13 -120 -80

18 -90 -70

25 -170 -90

28 -140 -100

29 -30 -30

30 -70 -55

31 -80 -60

34 -20 -10

46 -100 -65

47 -90 -60

48 -110 -85

53 -60 -45

Claims

1、式(Ⅰ)所示的化合物、其可药用的酸加成盐或其立体异构体形式的制备方法，

式中，

R¹为氢；

R²为氢；C_1-6烷基；羟基C_1-6烷基；被一个卤原子取代的苯基；被苯基、吡啶基或呋喃基取代的C_1-3烷基，其中苯环可任意地被卤原子或低级烷氧基取代；C_1-6烷基羰基；C_1-6烷氧基羰基或任意被卤原子取代的苯甲酰基；

R³和R⁴彼此独立地为氢、卤素或C_1-6烷基；

Alk为C_1-4链烷二基；及

Q为式(a)、(b)或(c)所示的二环杂环基，

式中

R⁵为氢或C_1-6烷基；

Z是-S-或-CR⁶=CR⁷-；其中R⁶和R⁷各自独立地为氢或C_1-6烷基；或Z为-CH₂-；

A是一个二价基-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-，在后面两个基中，一个或两个氢原子可以被C_1-6烷基取代；或A为二价基-CR⁸=CR⁹，其中R⁸和R⁹各自独立地为氢或C_1-6烷基；或者当Z为-CR⁶=CR⁷-时，A也可以为-O-；

Y¹和Y²各自为O；及

R¹⁰、R¹¹和R¹²独立地为氢或C_1-6烷基；

所述方法的特征在于：

a)在反应惰性的溶剂中，随意地在碱存在下和随意地在碱金属碘化物存在下，并在高温搅拌条件下，用式Q-Alk-W(Ⅱ)所示的烷基化试剂(其中Q和Alk如在式(Ⅰ)中所定义，而W为离去基团)对式(Ⅲ)哌啶进行N-烷基化反应，

式中R¹、R²、R³和R⁴如在式(Ⅰ)中所定义；或

b)在反应惰性溶剂中，随意地在升高的温度下用碱处理，用式R^2-aW¹(Ⅳ)所示的烷基化试剂或酰基化试剂使式(Ⅰ-b)化合物发生N-烷基化或N-酰基化反应，由此得到式(Ⅰ-a)化合物；在式R^2-aW¹(Ⅳ)中，W¹为离去基团，R^2-a为C_1-6烷基；烃基C_1-6烷基；被一个卤原子取代的苯基；被苯基、吡啶基或呋喃基取代的C_1-3烷基，其中苯环可任意地被卤原子或低级烷氧基取代；C_1-6烷基羰基；C_1-6烷氧基羰基或任意被卤原子取代的苯甲酰基；

式中Q、Alk、R¹、R³和R⁴如在式(Ⅰ)中所定义；

式中Q、Alk、R¹、R³和R⁴如在式(Ⅰ)中所定义；而R^2-a为C_1-6烷基；羟基C_1-6烷基；被一个卤原子取代的苯基；被苯基、吡啶基或呋喃基取代的C_1-3烷基，其中苯环可任意地被卤原子或低级烷氧基取代；C_1-6烷基羰基；C_1-6烷氧基羰基或任意被卤原子取代的苯甲酰基；

并且需要时，可用酸处理把式(Ⅰ)化合物转化成有治疗活性的无毒的酸加成盐；或反过来，用碱把酸的盐转化成其游离碱，和/或制备其立体异构体。

2、根据权利要求1的方法，其中R¹为氢;R²取代在N¹上，R³和R⁴彼此独立地为氢、C_1-6烷氧基或卤素;Q为式（a）中R⁵为C_1-6烷基的基团。

3、根据权利要求1的方法，其中R²为氢、C_1-6烷基、被一个卤原子取代的苯基、或被卤素或C_1-6烷氧基任意取代的苯甲基;R³为卤素;R⁴为氢。

4、根据权利要求1的方法，其中R³为6-氟。