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CN102198114A - 药物制剂 - Google Patents

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CN102198114A
CN102198114A CN2011101599967A CN201110159996A CN102198114A CN 102198114 A CN102198114 A CN 102198114A CN 2011101599967 A CN2011101599967 A CN 2011101599967A CN 201110159996 A CN201110159996 A CN 201110159996A CN 102198114 A CN102198114 A CN 102198114A
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CN
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capsule
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subunit
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CN2011101599967A
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斯蒂芬.M.麦卡利斯特
小罗纳德.K.雷比
阿德里安.布朗
阿伦.J.克拉克
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Capsule Belgium LLC
Pfizer Corp SRL
Original Assignee
SmithKline Beecham Ltd
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Abstract

本发明涉及适合于注射成型的单一组成部分或多组成部分的药物剂型的药物上可接受的聚合物组合物，包括多个含有药物物质的囊室的亚单元和/或包括含有药物物质的聚合物的固体基质的固体亚单元，所述的亚单元通过所装配剂型的各部分之间的熔接，从而在该装配剂型中连接在一起。

Description

药物制剂
本申请是申请号为02806964.1的中国专利申请(申请日：2002年1月30日，发明名称：药物制剂)的分案申请。
发明领域
本发明涉及使用药物上可接受的聚合物共混物制备注射成型的单一或多组成部分的剂型。
发明背景
已知用于口服给药的各种类型的药物剂型。一般用于口服给药的药物胶囊是众所周知的。这类胶囊一般包括药物上可接受的如可口服摄取的聚合物材料(如明胶)的包封壁，不过，用于囊壁的其它材料(例如淀粉和基于纤维素的聚合物)也是已知的。这类胶囊一般具有通过在胶囊形成物上形成薄膜，然后使之干燥而制成的软壁。通过注射成型制备的硬壁胶囊也是已知的，例如US 4,576,284、US 4,591,475、US 4,655,840、US 4,738,724、US 4,738,817和US 4,790,881(申请人均为Warner Lambert)中所述。这些文献均公开了由明胶、淀粉和其它聚合物制成的胶囊的具体结构和通过注射成型亲水性聚合物-水混合物的制备它们的方法。美国专利US 4,576,284中特别公开了这类配有密封胶囊且通过成型在填充胶囊上原位形成的帽的胶囊。美国专利US4,738,724中公开了各种硬质胶囊形状和组成部分。
多组分胶囊，包括每一隔室具有不同药物释放特征或例如含有不同药物物质或制剂的那些类型在内的也是已知的，例如在下列文献中公开的：US4,738,724(Warner-Lambert)；U.S.Pat.No.5,672,359(University of Kentucky)；US 5,443,461(Alza Corp.)；WO 95/16438(Cortecs Ltd.)；WO 90/12567(Helminthology Inst.)；DE-A-3727894和BE 900950(Warner Lambert)；FR2524311和NL 7610038(Tapanhony NV)；FR 1,454,013(Pluripharm)；US3,228,789(Glassman)；和US 3,186,910(Glassman)等。US 4,738,817中公开了与US 3,228,789和US 3,186,910中所述的那些构造相似的由水-增塑的明胶制成的多隔室胶囊。Witter等的US 4,738,817(′817)、Witter等的US 4,790,881(′881)和Wittwer，F.的EP 0 092 908中均公开了使用明胶和其它赋形剂制备的注射成型的胶囊。Wittwer等的′817和′881中还使用其它亲水性聚合物，如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙二醇、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)，以及使用聚乙烯吡咯烷酮制备胶囊。US4,790,881和EP 0 091 908中提出了适用的其它具有肠溶特性的聚合物，一般包括丙烯酸酯类和甲基丙烯酸酯类(Eudragits)，不过，没有一种得到证实且未提供具体描述。
包括固体聚合物基质的药物剂型也是已知的，在所述的聚合物固体基质中药物物质被分散、包埋或溶解为固溶体。可以通过注射成型法形成这类基质。该项技术记载在Cuff G和Raouf F的《制药技术》(Pharmaceutical Technology)，6月(1998)96-106页上。用于这类剂型的某些具体制剂公开在下列文献中：US 4,678,516；US 4,806,337；US 4,764,378；US 5,004,601；US5,135,752；US 5,244,668；US 5,139,790；US 5,082,655；US 5,552,159；US5,939,099；US 5,741,519；US 4,801,460；US 6,063,821；WO 99/27909；CA2,227,272；CA 2,188,185；CA 2,211,671；CA 2,311,308；CA 2,298,659；CA2,264,287；CA 2,253,695；CA 2,253,700；和CA 2,257,547等。
美国专利US 5,705,189涉及用作生产药物包衣材料和胶囊中的热塑性剂的甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯的一组共聚物。没有提供有关胶囊形成质量上因注射成型法产生的弯曲或其它变形的信息。也没有对其中存在的乳剂的粘度/温度图提供出剪切速率数据。
还需要制备制备药物剂型，其中通过热熔挤压药物上可接受的聚合物共混物或将其注射成型成适宜的剂型，它可以是多隔室的，诸如胶囊。这种作为剂型的药物聚合物组合物可以为含有活性剂的每一部分提供不同的理化特性，使得可以选择便利的剂型，其可以包括通过对每个部分简单选择模制的适宜聚合物而生产的速溶、即刻释放、缓释、脉冲释放或改进释放剂型。
发明概述
本发明提供了如本申请权利要求和说明书中所限定的药物组合物、注射成型的囊壳、连接体(linker)、间隔体(spacer)、多组成部分(multicomponent)注射成型的囊壳、连接体或间隔体、多组成部分的药物剂型及其它方面。
本发明的一个目的是提供可选的和改进的药物剂型，它特别在适合于患者特定给药需求的剂型中提供了更大的灵活性，并且易于制备。
本发明的另一个目的是提供通过注射成型生产包括药物上可接受的聚合物共混物的多组成部分的剂型的方法。这些多组成部分的剂型适合于含有药物上可接受的用于由此释放的一种活性剂或多种活性剂。
本发明还涉及药物上可接受聚合物和适宜赋形剂的新型制剂或组合物，其用于所述胶囊或多组成部分的剂型的注射成型。
本发明的另一个实施方案涉及固体剂型，其包括通过由药物上可接受的聚合物制剂/组合物制成的壁结合的囊室，且任选含有药物物质。
本发明提供了多组成部分的注射成型的囊壳，它具有至少一种壳体、连接体或间隔体，它们具有优选包括Eudragit E100的组成且进一步优选具有彼此熔接的成分。
更具体地说，本发明的优选实施方案是多组成部分的药物剂型，它包括多个亚单元，每一亚单元或者是含有药物物质的在患者胃肠环境中可溶或可崩解的囊室，以便释放在该囊室中包含的药物物质，或者是包括聚合物且含有药物物质的固体基质，所述的聚合物在患者胃肠环境中可溶或可崩解以便释放该固体基质中包含的药物物质。至少在对患者给药前，所述的亚单元在所装配剂型中彼此熔接。
如果将固体基质用作所述的亚单元之一，那么它优选包括含量为约30-90％w/w的Eudragit E100和含量为约5-70％w/w的溶出调节赋形剂(dissolution-modifying excipients)。该固体基质中还优选包括含量高达约30％w/w的润滑剂、任选的含量高达约5％w/w的增塑剂和含量高达约10％w/w的加工助剂(processing agent)。
在另一个可选的优选实施方案中，所述的药物剂型包括多个亚单元，它们各自是含有药物物质的囊室。在这种情况中，每一隔室优选通过由药物上可接受的聚合物材料制成的壁与至少一个相邻隔室物理地分隔开。在一个优选的实施方案中，所述的壁包括包括含量为约30-90％w/w的Eudragit E100和含量为约5-约70％w/w的溶出调节赋形剂。就固体基质的情况而言，该壁优选包括含量高达约30％w/w的润滑剂，任选的含量高达约5％w/w的增塑剂和含量高达约10％w/w的加工助剂。
在另一个可选的实施方案中，所述的药物剂型包括多个亚单元，其中所述的壁包括第二种可接受的聚合物材料，诸如共混制剂形式的Eudragit4135F。
在所述亚单元中的至少一个是含有药物物质的囊室的情况中，其壁厚优选约在0.3-0.8mm的范围。
本发明的多组成部分的剂型提供了高度的适用性，即它可以由具有不同释放特性的不同剂型的各同组合而组成。例如，所述亚单元中的至少一个可以是基本上即刻释放的亚单元、缓释的亚单元或脉冲释放的亚单元。
本发明优选实施方案提供的另一个优点是组成部分的可互换性。因此，可以装配成各自包括多个亚单元的一套多组成部分的剂型。每一亚单元可以是含有药物物质的在患者胃肠环境中可溶或可崩解的囊室以便释放该囊室中包含的药物物质，或是包括聚合物且含有药物物质的固体基质，所述的聚合物在患者胃肠环境中可溶、可分散或可崩解的以便释放该固体基质中包含的药物物质。该套剂型中的至少一种剂型包括至少一个含有药物物质的这类囊室，且该套剂型中的至少另一种剂型包括至少一种这类固体基质；且所述一种剂型的含有药物物质的囊室可与另一种剂型的固体基质互换。因此，在该制备方法中，所选择的组成部分可以以不同的组合彼此熔接，从而形成用于对患者给药的装配剂型。
本发明的另一个重要优点在于制备方法，通过该方法制备注射成型的囊室的部分。尤其是就注射成型的由氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物和赋形剂构成的薄壁囊室的情况而言，重要的是形成所述囊室的材料是均匀的，其中所述赋形剂如溶出调节剂、润滑剂、隔离剂和强化剂。另外重要的是可以在足够低的温度下加工该材料以避免所述聚合物和所述赋形剂的降解。根据本发明，通过将所述共聚物和赋形剂组合物同时且基本上在同一位置导入伸长的热熔挤压机来获得高度的均匀性。在所述热熔挤压机中混合所述聚合物和所述赋形剂组合物以便在其中形成均匀组合物，并使该组合物以线状的形式从所述的热熔挤压机中通过(though)远离所述导入聚合物和赋形剂组合物相同位置的位置上的模头挤出。将所述线状物切成颗粒，然后将该颗粒导入形成薄壁囊室的注射成型机。使用作为组成部分的囊室装配药物剂型。
为了避免所述聚合物和所述赋形剂组合物降解，应将所述热熔挤压机的温度维持在不超过约125℃，并且优选维持在不超过约110℃。在一个优选的实施方案中，使该温度沿所述热熔挤压机的长度从导入所述聚合物和赋形剂组合物的位置至模头逐步增加，最高温度不超过约125℃。
优选对所述薄壁囊室进行注射加工成型，同时将注射成型机机桶的温度维持在约110℃-130℃的范围，且将注射成型机喷嘴的温度维持在约130℃-150℃的范围。优选的喷嘴温度为约140℃。
薄壁囊室是有利的，尤其是在需要胶囊迅速溶出的情况中更是如此。不过，常用的囊壳的壁厚一般是均匀的且在约0.3mm-0.5mm的范围，从而获得足够的强度，使该囊壳得到成形，并在使用时不会断裂或扭曲。
本发明的另一个方面是优选的成型的药物胶囊的组成部分，它由一般为截头-圆锥形(frusto-conical)侧壁、位于该侧壁一端且与其连接的穹顶形端壁和排列在该侧壁对侧端的环形边缘部分确定，所述的侧壁、穹顶和环形边缘部分彼此形成具有内部和外部的空心容器以及面对穹顶形端壁的开口端。该侧壁由各自具有约0.2-0.3mm范围厚度的多个板条和与该板条整体成型的强化肋条构成，各板条位于一对强化肋条之间。
所述的强化肋条优选在空心容器外部形成，并在至少部分穹顶形端壁上延伸至中心位置的顶部，并且当它们达到顶部时厚度逐步减小。在一个优选的实施方案中，所述的环形边缘部分向外以放射状超过所述板条，且包括截头圆锥体外表面。所述的强化肋条带有接触所述环形边缘部分的截头圆锥体表面并与之连接的端。在接触所述边缘部分的端上的肋条的厚度优选基本上等于所述环形边缘部分向外超过所述板条的距离，使得所述肋条与所述边缘部分均匀融合。
本发明具体涉及以下方面：
1.用于成型胶囊的药物组合物，包括含量30-90％w/w的Eudragit E100、含量0-约30％w/w的润滑剂、含量约5-70％w/w的溶出调节赋形剂以及任选的含量约0-5％w/w的增塑剂和/或含量约0-约10％w/w的加工助剂。
2.项1所述的组合物，其中所述Eudragit E100的含量为50-90％w/w。
3.项1所述的组合物，其中所述的润滑剂为十八烷醇、甘油单硬脂酸酯(GMS)、滑石、硬脂酸镁、二氧化硅、无定形硅酸或热解法二氧化硅，及其组合或混合物。
4.项3所述的组合物，其中所述的润滑剂是十八烷醇或甘油单硬脂酸酯。
5.项4所述的组合物，其中所述润滑剂的含量为约5-15％w/w。
6.项5所述的组合物，其中所述润滑剂为十八烷醇且其含量为约10-12％w/w。
7.项1所述的组合物，其中所述的溶出调节赋形剂是聚环氧乙烷、硬脂酸、乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乳糖、淀粉1500、交联羧甲基纤维素钠、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物或交联聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)；及其组合或混合物。
8.项7所述的组合物，其中所述的溶出调节赋形剂是聚环氧乙烷、乳糖、HPMC或乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物；或其组合或混合物。
9.项8所述的组合物，其中所述的溶出调节赋形剂是含量为约5-30％w/w的聚环氧乙烷。
10.项9所述的组合物，其中所述的聚环氧乙烷的含量为约10-20％w/w。
11.项8所述的组合物，其为聚环氧乙烷与选自乳糖、HPMC或乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物中的至少一种的组合。
12.项11所述的组合物，其为聚环氧乙烷与乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的组合。
13.项12所述的组合物，其中所述的聚环氧乙烷的含量为约10-20％w/w，且乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的含量为5-35％w/w。
14.项1所述的组合物，其中所述增塑剂是柠檬酸三乙酯(TEC)、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯(ATEC)、柠檬酸乙酰基三丁酯(ATBC)、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯(DBS)、邻苯二甲酸二乙酯、乙烯基吡咯烷酮二醇三乙酸酯、聚乙二醇、聚环氧乙烷失水山梨糖醇单月桂酸酯、丙二醇或蓖麻油，及其组合或混合物。
15.项1所述的组合物，其中所述的加工助剂是滑石。
16.项15所述的组合物，其中所述的滑石的含量为5-10％w/w。
17.项7所述的组合物，其中所述的加工助剂是含量为5-10％w/w的滑石，且所述的润滑剂是含量为10-12％w/w的十八烷醇。
18.项1所述的组合物，进一步包括表面活性剂。
19.项18所述的组合物，其中所述的表面活性剂是环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物、卵磷脂、琥珀酸二辛酯磺酸钠、十二烷基硫酸钠、氢化蓖麻油、聚环氧乙烷失水山梨糖醇脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇、甘油单硬脂酸酯、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、蔗糖脂肪酸酯，及其组合和混合物。
20.项19所述的组合物，其中所述的表面活性剂是环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物。
21.项19或20所述的组合物，其中所述表面活性剂的含量为约0.25-5％w/w。
22.项1所述的组合物，它是：
Figure BDA0000068053990000071
Figure BDA0000068053990000081
23.项1所述的药物组合物，它是：
Figure BDA0000068053990000082
Figure BDA0000068053990000092
24.项1所述的药物组合物，进一步包括第二种共聚物，它是Eudragit RL100或Eudragit RS 100。
25.项24所述的药物组合物，它是：
Figure BDA0000068053990000093
26.含有如项1-25中任意一项所限定的组合物的注射成型的囊壳、连接体或间隔体。
27.含有如项1-25中任意一项所限定的组合物的多组成部分的注射成型的囊壳、连接体或间隔体。
28.含有如项1-25中任意一项所限定的组合物的熔接的多组成部分的注射成型的囊壳、连接体或间隔体。
29.包括多个亚单元的多组成部分的药物剂型，各亚单元选自：
a)含药物物质的囊室，所述囊室在患者的胃肠环境中可溶或可崩解以释放该囊室中所含的药物物质；和
b)包括聚合物且含有药物物质的固体基质，所述的聚合物在患者的胃肠环境中可溶、可分散或可崩解以释放该固体基质中所含的药物物质；且其中，至少在对患者给药前，所述的亚单元在所装配剂型中彼此熔接。
30.项29的多组成部分的药物剂型，其中至少一种亚单元是固体基质，它包括含量为约50-90％w/w的Eudragit E100和含量为约10-约30％w/w的溶出调节赋形剂。
31.项30的多组成部分的药物剂型，其中所述的固体基质中还包括含量高达约15％w/w的润滑剂。
32.项31的多组成部分的药物剂型，其中所述的润滑剂是十八烷醇和/或甘油单硬脂酸酯。
33.项30的多组成部分的药物剂型，其中所述的固体基质中还包括含量高达约10％w/w的加工助剂。
34.项33的多组成部分的药物剂型，其中所述的加工助剂是滑石。
35.项30所述的多组成部分的药物剂型，其中所述的溶出调节赋形剂是聚环氧乙烷。
36.项30所述的多组成部分的药物剂型，其中所述的溶出调节赋形剂是聚环氧乙烷与选自滑石、淀粉1500、乳糖、羟丙基甲基纤维素和/或吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的组合。
37.项36所述的多组成部分的药物剂型，其中所述的润滑剂是十八烷醇。
38.项29的剂型，包括多个含有药物物质的囊室，各隔室通过由药物上可接受的聚合物材料制成的壁与至少一个相邻隔室物理地分隔开。
39.项38的多组成部分的药物剂型，其中所述的壁包括含量约30-90％w/w的Eudragit 4135F和含量约10-约30％w/w的溶出调节赋形剂。
40.项39的多组成部分的药物剂型，其中所述的壁中还包括含量高达约15％w/w的润滑剂。
41.项39的多组成部分的药物剂型，其中所述的壁中还包括含量高达约10％w/w的增塑剂。
42.项39的多组成部分的药物剂型，其中所述的壁中还包括含量高达约10％w/w的加工助剂。
43.项29的剂型，其中所述亚单元中的至少一个是含有药物物质的具有厚度约0.3-0.8mm壁的囊室。
44.项29的剂型，其中所述亚单元中的至少一个是基本上即刻释放的亚单元。
45.项29的剂型，其中所述亚单元中的至少一个是缓释或脉冲释放的亚单元。
46.一套多组成部分的剂型，各自包括多个亚单元，每个亚单元选自：
a)含药物物质的囊室，在患者的胃肠环境中可溶或可崩解以释放该囊室中包含的药物物质；和
b)包括聚合物且含有药物物质的固体基质，所述的聚合物在患者的胃肠环境中可溶、可分散或可崩解以释放该固体基质中所含的药物物质，其中该套剂型中的至少一种剂型包括至少一个所述的含有药物物质的囊室，且该套剂型中的至少一个另外剂型包括至少一种所述的固体基质；且其中所述剂型中的至少一种的含有药物物质的囊室可与所述至少一个另外剂型中的所述固体基质互换；且其中至少在对患者给药前，各剂型的亚单元彼此熔接以形成装配的剂型。
47.药物剂型的制备方法，包括下列步骤：
a)将Eudragit E100和赋形剂组合物同时且基本上在同一位置上导入伸长的热熔挤压机中；
b)在该热熔挤压机中混合所述的Eudragit E100和所述的赋形剂组合物以便在其中形成均匀组合物，并从所述的热熔挤压机中通过位于远离所述导入Eudragit E100和所述赋形剂组合物相同位置的位置上的模头挤出线状的均匀组合物；
c)将所述线状物切成颗粒；
d)将所述的颗粒导入注射成型机，并通过注射成型由所述的颗粒形成薄壁囊室。
48.项47所述的方法，其中所述的赋形剂组合物包括溶出调节赋形剂。
49.项47所述的方法，其中所述的赋形剂组合物包括聚环氧乙烷。
50.项47所述的方法，其中所述的赋形剂组合物包括润滑剂。
51.项47所述的方法，其中将所述的热熔挤压机维持在不超过约125℃的温度下。
52.项47所述的方法，其中将所述的热熔挤压机维持在不低于EudragitE100和所述赋形剂组合物熔点的温度下。
53.项47所述的方法，其中热熔挤压机中的温度沿该热熔挤压机的长度从导入Eudragit E100和赋形剂组合物的所述相同位置至模头逐步增加，最高温度不超过约125℃。
54.项47所述的方法，其中所述的热熔挤压机包括带有第一和第二相对端面的伸长的机桶和该桶内用于沿机桶内部长度推进Eudragit E100和所述赋形剂组合物的双螺杆，所述的与导入Eudragit E100和所述赋形剂组合物基本上相同的位置与所述机桶的第一端面邻接且所述的模头与所述机桶的第二端面邻接。
55.项47所述的方法，其中使用带有机桶和喷嘴的注射成型机进行薄壁囊室的注射成型，同时将所述注射成型机机桶的温度维持在约110℃-130℃的范围。
56.项47所述的方法，其中使用带有机桶和喷嘴的注射成型机进行薄壁囊室的注射成型，同时将所述注射成型机喷嘴的温度维持在约130℃-150℃的范围。
57.项47所述的方法，其中使用带有机桶和喷嘴的注射成型机进行薄壁囊室的注射成型，同时将所述注射成型机喷嘴的温度维持在约140℃。
58.项47所述的方法，其中使用带有机桶和喷嘴的注射成型机进行薄壁囊室的注射成型，同时将所述注射成型机机桶的温度维持在约110℃-130℃的范围并将该注射成型机喷嘴的温度维持在约130℃-150℃的范围。
59.项47所述的方法，其中使用所述囊室作为所述剂型的组成部分装配所述的药物剂型。
60.项59所述的方法，其中所述装配剂型的所述囊室通过所述组成部分的相邻部分接触的至少一处熔接连接在一起。
61.项60所述的方法，其中通过热熔接、超声熔接、感应熔接或粘合剂熔接产生所述的熔接。
62.成型的药物胶囊的组成部分，它由一般为截头-圆锥形侧壁、位于该侧壁一端且与其连接的穹顶形端壁和排列在该侧壁对侧端的环形边缘部分确定，所述的侧壁、穹顶和环形边缘部分一起形成具有内部和外部的空心容器以及面对穹顶形端壁的开口端，该侧壁由各自具有约0.2-0.3mm厚度的多个板条和与该板条整体成型的强化肋条构成，各板条位于一对强化肋条之间。
63.项62的成型的药物胶囊组成部分，其中在所述的空心容器的外部上形成所述的强化肋条。
64.项62的成型的药物胶囊组成部分，其中所述的强化肋条在至少部分穹顶形端壁上延伸。
65.项62的成型的药物胶囊组成部分，其中穹顶形端壁带有位于中心位置的顶端，且其中所述的强化肋条在至少部分穹顶形端壁上向所述顶端延伸，且当它们达到顶端时厚度逐步减小。
66.项62的成型的药物胶囊组成部分，其中所述的环形边缘部分以放射状超过板条向外延伸，且其中所述的强化肋条带有接触所述环形边缘部分并与之连接的端。
67.项62的成型的药物胶囊组成部分，其中所述的环形边缘部分以放射状超过板条向外延伸，且其中所述的强化肋条带有接触所述环形边缘部分并与之连接的端；所述端上的肋条的厚度基本上等于所述环形边缘部分以放射状超过所述板条的距离，使得所述肋条与所述边缘部分均匀融合。
68.项62的成型的药物胶囊组成部分，其中所述的环形边缘部分向外以放射状超过所述板条，且包括锥形截头-圆锥体外表面；且其中所述的强化肋条带有接触所述环形边缘部分的锥形截头-圆锥体表面并与之连接的端，所述端上的肋条的厚度基本上等于所述环形边缘部分向外延伸超过所述板条的距离，使得所述肋条与所述边缘部分均匀融合。
从下列描述中显然可以得出本发明的其它目的和优点。
附图简述
图1表示包括75％Eudragit E100、20％PolyOx N-80WSR、5％十八烷醇的注射成型的组成部分。
图2表示由75％Eudragit E100、20％PolyOx N-80WSR、5％十八烷醇组成的与Eudragit 4135F连接体熔接的聚合物组合物的溶出分布，所用的溶出介质是pH 1.2的人工胃液。
图3是本发明装配在一起的剂型的纵剖面图。
图4是部分装配的本发明另一剂型的纵剖面图。
图5A是本发明另一剂型的纵向放大的展开的剖面图。
图5B是用于图5A剂型的另一个亚单元的纵剖面图。
图6是本发明装配在一起的剂型的纵剖面图。
图7是本发明装配在一起的另一剂型的纵剖面图。
图8A是在部分装配条件下本发明另一剂型的纵剖面图。
图8B是在图8A平面B-B上截取的截面。
图8C是图8A剂型部分的放大的展开图。
图9是图8A剂型的装配顺序。
图10是本发明注射成型的嵌板壳体的正面图。
图11是说明生产注射成型用颗粒的热熔挤压和制粒设备示意图。
图12是将Eudragit E100基质聚合物与实施例1的共混聚合物制品进行比较的流变图。
发明详述
本发明涉及由药物上可接受的聚合物和赋形剂组成的新组合物，可以将该聚合物组合物注射成型成一个或多个可以一起使用的组成部分，诸如组套或多组成部分的剂型形式。认为可以将所述的聚合物共混物注射成型成还可以含有口服给药用活性剂的单一组成部分。
可以将作为最终剂型的药物上可接受的聚合物共混物设计成具有快速溶出、即刻溶出、延缓溶出或调节溶出的诸如缓释和/或脉冲释放特性。
本发明的一个目的是提供在药物上可接受的聚合物共混的多组成部分的剂型中含有药物上可接受的药物/活性剂的成品剂型。
本发明剂型的组成部分(例如囊室壁、固体亚单元或密封层或连接体)可以包括能够形成如上所述的囊室壁、固体亚单元或密封层或连接体所需形状的药物上可接受的聚合物共混物(且如果形成粘合熔接，则是粘合剂材料)，其一般认为对于例如口服是安全的。使所述的聚合物材料形成所需形状的优选方法是注射成型法，该方法可以是热或冷流道注射成型法。用于这类方法的合适的注射成型机是已知的。
所述的药物剂型可以包括多个囊室，其各自结合且通过由药物上可接受的聚合物材料制成的壁与至少一个相邻隔室物理地分隔开，相邻隔室在该装配剂型中连接在一起，并且至少在对患者给药前保持连接在一起，其中一个或多个隔室含有药物物质。在该第一种实施方案的装配剂型中适宜存在例如至少两个这类囊室。三个或三个以上这类隔室可以在该装配剂型中呈直线排列，例如以在该直线排列的两端上包括两个端隔室和一个或多个中间隔室的排列形式。适宜存在两个这类囊室。这类两个囊室中的一个适宜由属于缓释成分的材料制成，即使得例如当隔室到达肠中时，该囊室壁溶解、开裂、侵蚀或破裂而在一段延缓时间后释放其内含物。这类两个囊室中的另一个适宜由属于即刻释放成分的材料制成，即使得例如当隔室在口腔或胃中时，该囊室壁溶解、开裂或破裂而即刻或即刻有效释放其内含物。
一个或多个囊室(例如全部)可以是例如基本上圆柱形的，该术语包括具有通过纵轴的圆形、椭圆形或扁圆形横截面的形状，和例如与至少部分范围内以圆锥形逐渐缩减的侧壁平行或圆锥形缩减的形状。可以给这类基本上呈圆柱形的囊室在其纵向排列端的一个或两个上装配可连接的部分，使得该装配剂型在总体上也可以基本上呈圆柱形形状。
本发明多组成部分的剂型的优选形式包括两个囊室。
本发明还提供了各个亚单元，例如适用于所述装配剂型的各个囊室或固体亚单元。
在该装配剂型中，相邻的囊室可以通过在所述剂型的两个相邻部分(例如亚单元)处于接触状态的区域上的熔接连接在一起，该熔接例如热熔接、超声熔接或感应熔接或粘合剂熔接(例如可硫化粘合剂，诸如UV可硫化粘合剂)。例如，可以在两个相邻压单元接触的区域上，通过使亚单元相邻接触并使用局部加热来实现热熔接，所述局部加热例如定向激光束或的氮气这样的热气细喷射流。在热熔接、感应熔接和超声熔接中，一般在处于接触中的剂型相邻部分发生材料局部彼此融合，且在随后该材料固化时在相邻部分中间形成结合。可以通过向装配所述剂型时处于接触状态的所述剂型的组成部分施用粘合剂(例如可固化粘合剂，诸如UV可固化粘合剂)，然后导致或使粘合剂定型来进行粘合剂熔接。
本发明的多组成部分的剂型特别适合于使用超声熔接的装配。超声熔接是已知技术，它包括应用高频声能来软化或熔化需要使用材料连接位置上的热塑性材料。对超声熔接的一般描述例如可以在公开文献“热塑性材料的超声熔接”(″Ultrasonic Welding of Thermoplastics″)(TWI Ltd.，Abington，Cambridgeshire GB，(1997))中找到。使连接的部分在压力下彼此固定，然后通常在20-40kHz频率下进行超声振荡。在连接位置上导致产热的确切机理尚未得到充分了解。超声熔接机包括5个主要部件，它们是电源、控制系统、熔接头、固定所熔接部分的固定设备和施加所需压力的系统。所述电源将电流转化成驱动例如压电换能器这样的转换器的高频电能，而所述的转换器将例如来自电源的电能转化成机械能，例如超声能量。转换器与所熔接部分之间装有放大器和扬声器(horn)系统，它通常是用于放大超声波(放大扬声器)、传输闭合压力并将声能输送至所熔接的金属部件(sonotrode或熔接扬声器)。为了成功地进行超声熔接，重要的是对所熔接的部分进行仔细设计并对熔接设备进行设定。
另外优选给相邻亚单元装配相应的可互连的第一个和第二个可连接部分，从而使得在一个亚单元上的第一个可连接部分可以与所述剂型的相邻部分的相邻亚单元上的第二个可连接部分连接，其以适宜结构(例如上述线性结构)排列。这种互连可以有助于对通过熔接形成的结合部分提供强度，或在形成熔接之前和为准备形成熔接而有助所述剂型的相邻部分保持固定，以及通过可连接部分之间的保持性摩擦、弹性膜片、螺杆或其它类型的接头使相邻亚单元保持彼此相邻。可以将可连接部分照此有利于所述亚单元在优选结构中的彼此装配，例如可以将一个或多个一种亚单元上的可连接部分照此仅与其它选择的亚单元上的相应可连接部分连接，而不与其他亚单元上的不相应的可连接部分连接。另一方面，所述亚单元上的可连接部分可以是常用的和可互换的，使得该亚单元可以以广泛的组合中连接在一起。这一结果特别意味着其它不同的囊室或固体亚单元具有可相互连接的部分，使得不同的囊室或固体亚单元可以按照固体亚单元或固体亚单元和囊室的不同组合连接在一起。
例如，在一种实施方案中，相应的第一个和第二个可连接部分可以是分别联锁的部分。例如，第一个或第二个部分可以是套接部分，且相应的第二个或第一个可连接部分可以是借助于保持摩擦、弹性膜片、螺杆或其它类型的联锁接头装配入所述套接部分的相应插塞部分。如果例如这些插塞和套接部分是常用的，那么任意固体亚单元或囊室上的任意插塞部分均可以与另一个固体亚单元或囊室上的任意套接部分互连。
例如在一种摩擦固定中，插塞部分可以稍大于套接部分，从而使得在抵抗自然弹性和使插塞部分进入套接部分的插塞和套接部分的接触性摩擦的力时施加力，以及使它们分离的需要施加的相似力。例如在一种弹性膜片固定中，可以给插塞和套接部分分别装配凹槽和相应的凸状物，诸如脊和槽，它们在各部分彼此抵抗各部分的自然弹性时彼此锁定。这类脊和槽例如可以包括共同运转的圆形或部分圆形的珠和槽，其位于例如可连接插塞和套接部分周围。
上述第一个和第二个可连接部分有利于以各种方式进行亚单元的装配。
例如，在本发明包括线性排列的三个或三个以上(例如四个)亚单元的剂型中，可以给中间的亚单元每端上装配一个或多个(例如一个)可连接部分，它们可以与相邻中间亚单元上的一个或多个可连接部分连接。可以给端亚单元装配一个或多个可连接部分，其可以与相邻中间亚单元上的可连接部分连接和/或另一端亚单元上的一个或多个可连接部分连接。通过这种方式两个端亚单元可以在包括两个亚单元的剂型中连接在一起，或两个端亚单元可以与一个或多个中间亚单元连接。通过使用所述亚单元上常用的第一个和第二个可连接部分可以制成不同的端和中间亚单元，使得它们可以以所装配剂型的不同组合中连接在一起。
属于囊室的一个或多个亚单元例如可以基本上是桶形的，即具有由底壁封闭的底部和从该底壁延伸的侧壁(本文称作″向上″方向)，以及上开口。具有这类构造的囊室可以通过将第一个囊室的底部插入至相邻第二个囊室的开口，从而封闭相邻囊室的开口，并使得第一个囊室的底壁与各隔室物理地分隔开。在这类构造中，第一个隔室的底部包括插塞可连接部分，且第二个隔室的开口包括套接可连接部分。
例如，该剂型可以包括位于一对相邻的囊室之间的一个或多个连接单元，优选在该剂型中至少一处熔接位于囊室与连接单元之间。这类连接单元例如可以具有可与上述相邻囊室上第一个和/或第二个可连接部分连接的可连接部分。为了适合有利于囊室在该剂型中的线性装配，连接单元可以在直线相对面方向上带有其可连接部分。适宜地，这类连接单元可以包括对于囊室开口的密封层，例如与以用于该开口的插塞或帽方式与所述囊室连接，并带有能够与相邻亚单元(例如另一囊室)连接的可连接部分。如果囊室由缓释成分构成，那么优选这类连接体/密封层也由缓释成分构成，从而使得隔室和密封层的完整囊室外壳是一种缓释外壳。
在一种特定的形式中，所述的连接体可以带有一个或两个与囊室开口连接的可连接部分。例如，这类连接体可以具有两个可连接部分，其与插塞物部分相对并且可以以插塞和套接方式与两个相对的囊室开口，从而由此形成囊-连接体-囊的组合。合适的是在这类剂型中可以在两个囊室之间形成熔接(例如超声熔接)且在它们之间形成连接体。
例如，连接体可以包括用于囊室开口的密封层，且这种连接体可以具有一个或多个第一个和/或第二个可连接部分，使得所述密封层上的第一个或第二个部分可以分别在合适的结构中与相邻囊室上的第二个或第一个部分连接。
例如，在一种形式中，可以给这类连接体/封闭层可以装配与相对囊室开口连接的两个相对插塞的可连接部分。这类密封层由此可以在囊室-连接体-囊室线性排列中，在具有相对的开口的两个囊室之间起到连接体的作用。例如，这种排列可以是端隔室-连接体-端隔室的排列。
可以在本发明剂型中使用这类连接体的其它方式是显而易见的。例如，中间囊室一般可以是带有两个相对的开口端的圆柱形，且两个连接体可以分别通过其可连接部分中的每一个与该圆柱体的开口端连接，从而使另一可连接部分相应地与另一个亚单元连接。
优选所述连接体的可连接部分中的至少一个或两个是插塞部分，其以插塞-和-套接方式插入囊室开口端。因此，这类插塞部分一般是圆柱形，接近相当于与开口端相邻的囊室开口端的内部形状。
优选地，所述的连接体以带有相对插塞可连接部分的固体壁部分形式，即该插塞部分的相对端表面一般横向延伸至所述连接体的纵向。优选各插塞部分是适合于囊室开口端的紧密摩擦部分。优选给各插塞部分装配邻接表面，以便当在插塞部分延伸进入囊口至适宜程度时，通过与延伸至囊室开口端边缘相对邻接来确定并限制各插塞部分可以延伸入囊室开口端的程度。
在一种优选的构造中，所述的连接体包括一般为圆柱形的固体，其相对端是插塞部分，其中两个相对邻接表面各自是在该圆柱体的圆形周围形成的突出部分表面，且一般为与长度方向平面垂直的平面。这类突出部分一般可以通过与所述囊的纵向平面垂直而呈环形。使用这类连接体的装配剂型可以包括两个囊室，它们各自呈带有一个开口端和一个密封端(例如上述桶形或斗形)的圆柱体形，其开口端相对，它们之间的连接体各自带有以插塞-和-套接方式适于囊室开口端的连接体的相对插塞部分，在插塞部分和/或连接体邻接表面与开口端(例如开口端边缘)邻近处的隔室壁之间形成超声熔接。
多组成部分囊装配的优选构造包括由缓释成分构成的囊室、由即刻释放成分构成的囊室和它们之间由缓释成分构成的连接体。在这类构造中，所述的即刻释放隔室可以破裂并释放其内含物，而保留隔室的壳体和作为缓释壳体的密封层以便例如在肠中释放其内含物。
在注射成型的方法中，在压力下将流体聚合物注入模块中精确制成的模头腔。注射成型法可以通过紧密摩擦固定或紧密固定联锁以实现连接必不可少的精确度制成所述的亚单元，并在相邻部分之间维持适宜的接触以有利于熔接。注射成型的合适技术是已知的，例如可以从生产小塑料部件、例如小
Figure BDA0000068053990000191
玩具零件的领域中找到。可以将诸如那些描述在Cuff.G和Raouf.F(文献同上)的方法用于通过注射成型生产这类固体亚单元和囊室。
因此，本发明还提供了成型方法，例如注射成型或粉末压制法，其中包括剂型中的固体亚单元和囊室在内的亚单元在相应的药物上可接受的聚合物共混物模腔中制成。
现在参照图3-10详细描述上文涉及的多组成部分的剂型。
就图3而言，所示的剂型11包括在该装配剂型中以线性排列的三个亚单元12、13、14，在排列中包括该排列两端上的两个端隔室12和14，和一个中间固体亚单元13。隔室12和14以及亚固体亚单元13基本上是圆柱形的。隔室12和14基本上是桶形的；即它们各自具有由底壁12A、14A封闭的底部，并且它们各自具有从底壁12A、14A向上延伸的侧壁12B、14B，和上端开口。隔室12和14各自均由聚乙烯醇聚合物经注射成型制成。
固体亚单元13基本上也是圆柱形的，且具有底端13A，其形成能够与隔室12或14之一开口接合的且由此将其封闭的插塞形状。如图3中所示，固体亚单元13的底端13A装配到隔室14的开口中并与其啮合。固体亚单元13的上端具有上端13B，其形成能够与囊室12或14的底部12A或14A形状啮合的套接连接。如图3中所示，固体亚单元13上端13B上的套接部分与隔室12的底部啮合。
通过将隔室12的底部12A装配入相邻固体亚单元13的上部套接部分13B，并将固体亚单元13的底部13A装配入相邻隔室14的开口以封闭其开口，从而将隔室12、14和固体亚单元13相互连接。在这种亚单元12、13、14的装配中，上部亚单元12、13的底部部分包括插塞部分和开口，或下部亚单元13、14的上部套接分别包括套接部分。
隔室14是末端隔室，且其具有由固体亚单元13的底部13A封闭的开口。另一上端隔室12被密封层15封闭，该密封层15具尺寸刚好套接入隔室12开口的插塞部分16。
插塞部分16以及底部部分12A和13A分别装配入隔室12的开口、固体亚单元13的套接部分和隔室14的开口。在插塞部分16、底部部分12A和13A，以及隔室12、14的相应开口和固体亚单元13的上部套接部分中相互接触区域的部分之间，形成热熔连接。可以使每个底部部分12A、13A，和插塞部分16，以及隔室12、13、14的相应各开口和上部套接部分另外具备如凸面圆形珠和该珠可以套接入的相应圆形凹槽这样的特征(未显示)，从而使得底部部分12A、13A、隔室12和14的开口、上部套接部分13B和插塞部分16以及隔室12的开口可以通过紧密固定联锁衔接而连接在一起，从而克服了所述底部和开口的聚合物材料的天然收缩性。
可以在插塞部分16、底部部分12A和13A，和隔室12、14和固体亚单元13的开口与上部套接部分之间，形成热熔连接，其通过使激光束定向于这些接触部分的区域来实现。
隔室12、13、14的底部部分12A、13A、14A，隔室12和14的开口，上部套接部分13B和插塞16优选为所有的通用尺寸，以便隔室12和14及固体亚单元可以以其它线性组合一起装配，并且使得可以将插塞物15可用于封闭其它隔室14的开口。
类似地，可以按照与图1中所示类似的方式使两个或三个以上亚单元12、13或14连接在一起。
图4表示另一种装配剂型21。该装配剂型21也包括线性装配的三个亚单元22、23、24，它们由端隔室22、中间隔室23和固体端亚单元24组成。中间隔室23由部分隔室壳23A和23B构成，23A和23B分别包括封闭端23C和23D，以及具有相对各封闭端23C和23D的开口的侧壁23E和23F。向两个部分壳23A和23B的开口分别提供可连接的插塞和套接部分25和26。通过其相应的插塞和套接部分25和26的衔接，这些部分壳23A、23B连接在一起，从而形成囊室23。向封闭端23C、23D提供外部可连接部分27、28。
端隔室22的形状为桶形隔室，并带有开口29，它包括套接部分，该套接部分在形状上与中间隔室23上的可连接部分27相适应，从而将将21装配在一起。
端固体亚单元24以基本上圆柱体形成，它具有可连接部分210，其为与中间囊室23上的可连接部分27或28衔接的套接形式。如图3中所示，固体亚单元24上的可连接部分210与囊室23上的部分28连接。
关于图3中的剂型，在部分25、26、27、29、28与210之间的接触区域上形成热熔连接。可以使这些部分25、26、27、29、28和210中的每一个另外具备如分别为凸面圆形珠和该珠可以套入的相应圆形凹槽这样的特征(未显示)，从而使得这些互相连接的部分可以通过紧密固定联锁衔接而连接在一起。
图5A表示另一种装配剂型31。该装配剂型31包括线性装配的四个亚单元32、33、34、35，它们由端固体亚单元32、中间固体亚单元33、桶形中间囊室34和端固体亚单元35组成。中间囊室亚单元34带有开口36，且该开口36的紧密相邻边缘37作为插塞可连接部分形成。端固体亚单元35基本上呈半球形，且作为用于桶形中间囊室34的封闭帽形成，在其下端形成套接部分38，其以密封衔接方式与部分37连接。在隔室34的封闭下端外部装配有套接可连接部分39。
中间固体亚单元33具有插塞可连接部分310形成的上端和套接可连接部分311形成的下端，该上端与隔室34的部分39衔接。
端固体亚单元32具有平底且截去顶端的球形外部，它带有在形状上与中间隔室33上的可连接部分311相适应的插塞可连接部分312。可以使这些部分37、38、39、310、311、312中的每一个另外具备如分别为凸面圆形珠和该珠可以套入的圆形凹槽这样的特征(未显示)，从而使得这些相互连接的部分可以通过紧密固定联锁衔接而连接在一起。
在图5B中，将中间固体亚单元33的另一种构造称为参比号313，即通常带有相应编号的亚单元33的部分。该亚单元313具有圆柱形内孔314，从而使得亚单元313一般为中空的圆柱形。内膛314可选地是纵向锥形，例如一般为圆柱形。
通过不同可连接部分37、38、39、310、311、312的连接，装配剂型31可以沿所示的轴连接在一起。
图6显示包括呈线性排列在装配剂型中的三个囊室42、43、44的剂型41，这种排列包括在所述线性排列的两端上的两个端隔室42、44，和一个中间隔室43。隔室42、43、44均基本上为圆柱形，且沿纵轴带有椭圆形横截面。隔室42、43、44基本上呈桶形，即它们各自具有由底壁42A、43A、44A封闭的底部，从底壁42A、43A、44A向上延伸的侧壁42B、43B、44B，和上部开口。隔室42、43和44中的每一个均由如Eudragit E100这样的聚合物经注射成型制成。
通过将第一个隔室42、43的底部42A、43A分别套入相邻的第二隔室43、44的开口，从而来封闭该开口，并使得第一个隔室42、43的底壁42A、43A与第一和第二隔室42、43和44物理地分隔开，从而将这些隔室连接在一起。在这种隔室42、43、44的装配中，上部隔室42、43的底部部分包括插塞部分，且下部隔室43、44的开口分别包括套接部分。
隔室44是端隔室，并带有由隔室43的底壁43A封闭的开口。另一端隔室42由密封层45封闭，该封闭层45具尺寸刚好套接入隔室42开口的插塞部分46。
底部部分42A和43A以及插塞部分46分别套接入相应的隔室43、44和42的开口。在底部部分42A和43A、插塞部分46，以及隔室43、44和42相应的开口之间形成熔接，其例如通过给这些部分接触的区域上施加局部加热或超声波(未显示)来实现。可以使每个底部部分42A、43A，和插塞部分46，以及隔室43、44、42的相应开口另外具备如凸面圆形珠和该珠可以套入的相应圆形凹槽这样的特征(未显示)，从而使得底部部分42A、43A以及隔室42和44的开口，以及插塞部分46和隔室42的开口可以通过紧密固定联锁衔接而连接在一起，从而克服了所述基体部分和开口的聚合物材料的天然适应性。
这些隔室的底部部分42A、43A、44A和隔室42、43、44的开口，以及插塞部分46为所有的常用尺寸，以便隔室42、43和44可以以其它线性组合彼此装配，并且使得将插塞45可用于封闭隔室42、43或44中任意一个的开口。
类似地，可以按照与图4中所示类似的方式使两个或三个以上隔室42、43或44连接在一起。
图7表示另一种装配剂型51。该装配剂型51也包括以线性装配的三个隔室52、53、54，其中两个端隔室52、54和一个中间隔室53。中间隔室53由两个壳体部分53A和53B构成，壳体部分53A包括封闭端53C和侧壁53E，且壳体部分53B包括封闭端53D和侧壁53F。各壳体部分带有相对其封闭端的开口。两个壳体53A和53B的开口分别配有插塞可连接部分55和套接可连接部分56。这些壳体部分的相应插塞和接套部分连接在一起形成囊室53。向封闭端53C、53D的外部均提供可连接的插塞部分57、58。
各端隔室52、54是桶形隔室，且带有开口例如隔室52的开口59，它包括套接部分，其与中间隔室53上可连接插塞部分57、58形状上相适应，从而将装配剂型51连接在一起。
关于图6的剂型，在部分55、56、57、58与隔室52、54相应的开口之间形成熔接，其通过给这些部分接触的区域上施加局部加热或超声波(未显示)来实现。可以使这些部分55、56、57、58中的每一个和隔室52、54的相应开口另外具备如分别为凸面圆形珠和该珠可以套入的相应圆形凹槽这样的特征(未显示)，从而使得这些相互连接的部分可以通过紧密固定联锁衔接而连接在一起。
图6和7中的隔室42、43、44、52、54中的每一个均由相同或不同的聚合物制成，且可以具有相同或不同的药物释放特性。如果在中间隔室溶解或破裂之前可以出现端隔室溶解或破裂而不干扰中间隔室，那么图3和4的中间隔室各自更适合于改进的释放隔室。
图6和7中的隔室42、43、44、53、54和55可以含有相同或不同的药物物质和/或制剂。所述的药物物质或制剂例如可以是粉末、颗粒或其它固体形式。另一方面，这些隔室可以含有液体、凝胶或类似制剂(未显示)。
图8A、8B和8C表示另一种装配剂型61。如图8A中的纵截面和图8B中的横截面所示，该剂型是由呈线性排列的端囊室62、连接体63和另一端囊室64组合构成的。每一端隔室62、64均带有一个开口端和一个封闭端，且一般为图8A中所示隔室的圆柱形的形状，它稍具圆锥形，横截面在开口端最大。封闭端是具有圆形边的端壁形式，其使得隔室形成开口的″桶″或″槽″形。使各隔室圆形边缘的中心部分(就隔室62而言称为65)在端表面积的至少5％平整以有利于在熔接操作中施加超声能量。各囊室62、64的壁在隔室侧壁上的厚度为约0.4±0.05mm。
固体壁形式的连接体63具有相对面66、67，其通常在该连接体纵向上横向延伸。这些相对的面是在连接体各纵向端上形成的相对的插塞可连接部分68、69的端表面。连接体63是一般在其长度方向上平整的圆柱体，其直径∶长度为约3∶1。在一个特定的实施方案中，连接体63的直径为约7.5mm，且其长度为约3.0mm。端表面66、67基本上至少超过其范围50％是平面的，以有利于在熔接操作中施加超声能量。表面67是围绕中心凹陷610的平面环形表面。除此之外，表面66在存在注射成型流道的剩余部分611的中心槽内是相似的。平面66、67连续扩展至少2mm尺寸以上，即具有至少4mm2的表面积。每一插塞部分68、69以摩擦力紧密套接入囊室62、64的开口端。每一插塞部分68、69装配有由圆柱体63圆周周围形成的边缘构成的邻接表面612。邻接表面612是与其垂直所述囊纵向的平面形成的环形。邻接表面612确定并限制了各插塞部分68、69可以通过与囊室62、64开口端边缘相对邻接而延伸入囊室62、64开口端的程度。在所示的特定实施方案中，邻接表面612为约0.3mm宽，在横跨长度方向上测定。
在各插塞部分68、69和/或连接体63的邻接表面612与开口端的邻接表面，例如开口端边缘上的隔室壁62、64之间形成超声熔接。下部隔室64按照所示方式形成，上部隔室62如所示的打开。
为了在囊室62、64与连接体63的相邻接触部分之间形成超声熔接，使这些部分成型并定其尺寸以有利于超声剪切连接，如图8C中放大部分中所示。可连接插塞部分68和套接613包括联锁榫部分614、615，其中一个榫614的长度(D1为约0.2-0.3mm)小于另一个榫部分615的长度(D2为约0.5-0.6mm)，且在超声熔接操作的条件下，616区中的囊室62的材料可以分解直至所述榫部分以纵向衔接成囊室62与连接体63之间的超声熔接。按照类似方式形成连接体63与隔室64之间的熔接。
为约0.55mm的插塞部分的D2长度为约端表面66与67之间的连接体63总长度的20％。
图9表示用于图8A剂型的典型装配过程。该过程包括下列步骤：
(1)第一个囊室64以其开口向上的适宜固定方式定位并支撑，并且囊室64中填充了适量的药物物质。
(2)将连接体63的第一个插塞部分69(参见图8A)插入第一个囊室64的开口端。在这种方式中，连接体63成为用于囊室64开口端的密封层。
(3)将向下指向的超声扬声器(horn)(未显示)施加于所述连接体表面66，即施加于面对第一个插塞部分69的连接体的边缘上的表面，并在连接体63与第一囊室64之间形成超声熔接。
(4)将第一个囊室64与连接体63的形成的组合反转，使得插塞部分68(参见图8A)向下。
(5)按照与步骤1类似的方式使第二个囊室62以其开口向上的适宜固定方式定位并支撑，并且在第二个囊室62中填充了适量的药物物质。
(6)将连接体63的插塞部分68插入第二个囊室62的开口端。
(7)将超声扬声器(未显示)从下面施加于第二个隔室62的外表面。在连接体63与第二个囊室62之间形成超声熔接。
在如步骤(8)所示的另一种熔接方式中，如箭头所示从侧面将超声扬声器(未显示)施加于囊室64与连接体63之间的接触区的侧面。
在其它可选的方式中(未显示)，可以在囊室62和64与连接体63之间形成热、激光或粘合剂熔接。
图1和10中隔室和亚单元中的每一个均可以由相同或不同的聚合物制备，并且可以具有相同或不同的药物释放特性。如果在中间隔室破裂或溶解前可以出现端隔室的溶解或破裂而不干扰这些中间隔室，那么中间囊室更适合于改进的释放隔室。
所述的固体亚单元更适合于用作缓释亚单元，因为基质聚合物的溶解可能比囊室薄壁的破裂发生得更为缓慢。单元313中空孔(图5B)使固体亚单元313的溶出速率趋向于一级溶出动力学特性。
亚单元12、13、14、22、23、24、32、33、34、35中的每一个均可以含有相同或不同的药物物质和/或制剂。它们例如可以是粉末、颗粒形式或其它固体形式。另一方面，囊室12、14、22、34可以含有液体、凝胶等制剂(未显示)。端亚单元35可以含有药物物质或可选地可以单纯包括不含药物物质的固体聚合物封端剂。
正如图10中所示，具有用于快速溶出而又避免壁过薄缺陷的优点的优选囊壳由多个通过加强肋隔开的薄板条组成。如图10中所示，该囊由三个主要部分组成，即一般呈截头-圆锥形状的侧壁106、一般呈半球形的穹顶108和环形边缘110。(除非另有说明，本文所用的术语″截头-圆锥(frusto-conical)″包括圆柱形，即具有零锥形的截头锥体。)
侧壁106由带有加强肋114的多个薄壁板条112组成，其中所述的加强肋在侧壁106的外部整体形成，所述的加强肋插在相邻板条之间。所述的肋可以部分延伸超过穹顶108，并优选在116上厚度逐渐降低，使得它们与穹顶部平滑地融合。这些肋可以具有如所示的不同宽度。
环形边缘110外表面中至少部分118优选是锥形，边缘110最外侧的延伸部分截头-圆锥表面118和可选的部分120可以是圆柱形。部分110从壁106的下部向外延伸至优选等于其下端上边缘的厚度的距离，使得与锥形部分118连接的肋与环形边缘平滑地融合。
具有如图10中所示构造的囊壳可以用作单剂量胶囊的组成部分和图3-9中所示的多剂型的组成部分。它具有的优点在于，为了快速溶解，其壁的板条可以极薄，例如在约0.2-0.3mm的范围，但是其通过加强肋来耐破裂和断裂。在图10中所示的优选实施方案中，所述囊壳构造不具有可以导致使用或吞咽困难的尖锐的边缘或其它外部部分。
为了本发明的目的，适合于注射成型为单一或多组成部分的剂型并用于药物应用的聚合物的代表性的实例包括但不限于：聚环氧乙烷(PEO)；聚乙二醇(PEG)；PEG和PEO的混合物；聚乙烯醇(PVA)；聚乙酸乙烯酯；聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)；纤维素衍生物，诸如羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、非晶纤维素；淀粉及其衍生物，诸如羟乙基淀粉、羟基乙酸淀粉钠；天然聚合物(诸如多糖，如普鲁兰、角叉菜聚糖、黄原胶、脱乙酰壳多糖或琼脂树胶)；聚丙烯酸酯和聚(甲基)丙烯酸酯，及其衍生物，诸如获自Roehm Pharma的Eudragit族聚合物；聚(α-羟基酸)及其共聚物，如聚(己内酯)、丙交酯-乙交酯共聚物、聚(α-氨基酸)及其共聚物；聚糖解甘油酯类(polyglycolysed glycerides)(诸如44/14、
Figure BDA0000068053990000262
50/02、
Figure BDA0000068053990000263
50/13和
Figure BDA0000068053990000264
53/10)；羧基乙烯基聚合物(诸如卡波姆类)；和聚环氧乙烷-聚环氧丙烷共聚物(诸如伯洛沙姆188TM)；及其组合或混合物。
可能适用于本发明的其它聚合物是聚(原酸酯类)、聚磷腈、聚(磷酸酯类)和聚酐类；且它们的组合或混合物。
另外，透明质酸、藻酸盐、角叉菜聚糖、胶原蛋白、明胶和蛋清清蛋白也可单独或以与另一种聚合物的共混物形式适合于本文的注射成型。认为如果没有得到世界调控代理商的预先批准，那么对聚合物的最佳选择可以在一般视为批准的安全(GRAS)的目录中找到。最佳的情况是，如果聚合物不溶解而释放所述组成部分或亚单元中的内含物，那么该组成部分可以含有形成孔的试剂以使胃肠道中的内含物进入所述亚单元并溶解其中的活性剂。在这类腔中，亚单元或剂型更起到转运装置的作用，而不是作为胶囊或控释调节试剂。认为对聚合物的选择取决于所需的结果和寻求批准的调控代理商。
更适宜的情况是，适合于注射成型的有甲基丙烯酸共聚物(诸如Eudragit
Figure BDA0000068053990000271
Eudragit
Figure BDA0000068053990000272
L和/或
Figure BDA0000068053990000273
S)、聚(甲基)丙烯酸酯共聚物，诸如
Figure BDA0000068053990000274
4135F，和甲基丙烯酸铵共聚物(诸如
Figure BDA0000068053990000275
RL和/或
Figure BDA0000068053990000276
RS)。聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的组，诸如
Figure BDA0000068053990000277
100是本发明的优选方面。
Eudragit E100也称作甲基丙烯酸丁酯-(2-二甲氨基乙基)甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯-共聚物(1∶2∶1)，它是基于(2-二甲氨基乙基)甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，具有约150,000平均分子量。它在干物质中含有不低于20.8％且不高于25.5％的二甲氨基乙基基团。Eudragit由德国的Roehm GmbH生产。
溶于肠液且可以形成胶囊的基于丙烯酸和/或甲基丙烯酸的聚合物公开在例如美国专利US 5,705,189(Roehm GmbH)中，将该文献的全部内容引入本文作为参考。这些聚(甲基)丙烯酸酯共聚物是可挤压的且将它们注射成型为胶囊的一半部分，其中该共聚物中丙烯酸和/或甲基丙烯酸之比一般为20％w/w或20％w/w以上(实施例1-8)。在这些实施例中，添加基于所述聚合物基质3-5％wt的甘油单硬脂酸酯作为脱模剂。
已经发现公开在美国专利US5,705,189中的特定聚合物乳剂E2即属于甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯(适宜比例为10∶25∶65)共聚物(第6列，第10行)是用于本发明的作为另外的亚单元组分的优选聚合物。这种比例的成分也称作
Figure BDA0000068053990000278
4135F，且其是获自Eudragit FS 30D的固体产品，并如上所述其商购自Roehm Pharma，德国。然而，已经发现未共混的单独的聚合物不适合于注射成型，而必须按照本文的教导进行共混以产生合适的注射成型的、不破裂的、未变形的胶囊/亚单元组成部分以便装配成单一胶囊或多组成部分的剂型。
就聚合物E4135F而言，至少一种润滑剂和一种溶出调节剂对获得易于从注射模中脱去的优质且不破裂成型的组成部分而言是必不可少的。美国专利US5,705,189中的例举的聚合物相对于本发明中所用的共混组合物而言粘度均增加。
因此，本发明的一个方面是新型共混的赋形剂，其使这种聚合物适合于注射成型为胶囊和多隔室单元。
优选的聚合物是优先在消化道中的不同部位上溶解或崩解的材料。如上所述，这类聚合物包括已知基于丙烯酸和/或甲基丙烯酸的溶于肠液的聚合物，例如EudragitTM系列的商购聚合物。它们的实例包括：Eudragit ETM，诸如Eudragit E100TM，它优先在更高酸性的胃pH下溶解；或肠溶聚合物，诸如Eudragit LTM和/或Eudragit STM，它们优先在更高碱性的肠pH下溶解。
其它优选的聚合物还包括在消化道中不溶但以受控速率，例如预定速率水合的聚合物，诸如Eudragit RLTM，例如Eudragit RL 100TM和/或EudragitRSTM，例如Eudragit R100TM；和/或这类EudragitTM聚合物的共混物。一种此类共混物可以是Eudragit RL和RS与必不可少的助流剂和赋形剂的组合。
聚合物Eudragit 4135FTM仅在高于pH 7，例如结肠中溶解且由此适合于配制成缓释成分。相反，应注意的是聚合物Eudragit E100TM溶于酸，由此适合于用作即刻释放成分。
大部分这些药物上可接受的聚合物具体描述在美国药物协会(American Pharmaceutical association)和英国药物协会(Pharmaceutical society of Britain)联合出版的《药物赋形剂手册》(Handbook of Pharmaceutical excipients)中。
优选将聚合物载体分成三类：(1)用于快速溶解和即刻释放活性剂的水溶性聚合物；(2)用于控制释放活性剂的水不溶性聚合物；和(3)脉动或靶向释放活性剂的pH敏感性聚合物。认为在本文中可以使用两种聚合物载体的组合。还认为聚(甲基)丙烯酸酯类中的几种对溶解性而言是pH依赖性的且可以分属两类。
水溶性聚合物一般包括但不限于：聚环氧乙烷；聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮；透明质酸；藻酸盐；角叉菜聚糖；纤维素衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素；淀粉及其衍生物，诸如羟乙基淀粉、羟基乙酸淀粉钠、糊精、脱乙酰壳多糖及其衍生物；蛋清清蛋白；玉米蛋白；明胶；和胶原蛋白。
优选本文用作基体聚合物材料或用作溶出调节剂的水溶性聚合物是聚环氧乙烷，诸如商标名
Figure BDA0000068053990000281
认为可以使用不同分子量的聚合物，其中所用一种聚合物的分子量组合为100K、200K、300K、400K、900K和2000K。Sentry POLYOX是水溶性树脂，它列在NF中且具有约100K-900K和1000K-7000K的分子量。优选的聚环氧乙烷是POLYOX WSR-80或POLYOXWSR-205。
水不溶性聚合物一般包括但不限于：聚乙酸乙烯酯；甲基纤维素；乙基纤维素；非晶纤维素；聚丙烯酸酯类及其衍生物，诸如上述Eudragit族聚合物，聚(α-羟基酸类)及其共聚物，诸如聚(ε-己内酯)、丙交酯-乙交酯共聚物、聚(α-氨基酸类)及其共聚物；聚(原酸酯类)；聚磷腈类(polyphosphazenes)；聚(磷酸酯类)和聚酐类。
这些药物上可接受的聚合物及其衍生物是商购的和/或通过本领域中公知的技术制备。所谓衍生物指的是不同分子量的聚合物、对该聚合物官能团进行修饰的修饰物或这些试剂的共聚物或其混合物。
此外，可以组合使用两种或多种聚合物来形成具有所需特性的共混物，所需的特性诸如增强的流动性、成型中的柔韧性或所需的药物释放分布。
认为首先在热熔挤压过程中熔化的聚合物组合物还可以含有其它添加剂或赋形剂以辅助熔化流动性、强度、脆性和其它成型特性，这些附加的赋形剂包括但不限7于增塑剂、吸收促进剂、其它表面活性剂、调味剂、染料等。
尽管可以将本文所述的组合物成型成不同的壁厚，但是优选囊或组成部分具有约0.3-约0.8mm的壁厚。然而，溶出特性更适于满足依赖于所需释放分布的壁厚。壁厚的增加对减少组成部分的变形而言是必不可少的，或除此之外对附加赋形剂的改变是必须的。
所述的聚合物材料可以包括其它物质以改变其特性并使其适合于不同的应用，它们包括但不限于表面活性剂、吸收促进剂、润滑剂、增塑剂、溶出调节剂、加工助剂、着色剂、调味剂和增甜剂。
将表面活性剂混入制剂是必不可少的，或为了降低制剂/共混物的粘度和表面张力是必须的，然而，使用较高的用量可能对所得剂型的质量产生不良影响。表面活性剂的选择可以由HLB值来指导，但它并非必须的可用标准。尽管已经在本文中应用了HLB表面活性剂，诸如80(HLB＝10)、伯洛沙姆F68(HLB＝28)和SDS(HLB＞40)，但是也可以使用具有较低HLB值的表面活性剂，诸如伯洛沙姆F92。
表面活性剂也称作低聚表面改性剂，且包括但不限于：伯洛沙姆
Figure BDA0000068053990000292
(环氧乙烷(ethylene oxide)与环氧丙烷(propylene oxide)的嵌段共聚物)；卵磷脂；Aerosol
Figure BDA0000068053990000293
(琥珀酸二辛酯磺酸钠)；十二烷基硫酸钠；氢化蓖麻油如Polyoxyl40TM氢化蓖麻油；聚环氧乙烷失水山梨醇脂肪酸酯类，即聚山梨醇酯类，诸如
Figure BDA0000068053990000301
诸如Tween 20、60 & 80；失水山梨糖醇脂肪酸酯类，即失水山梨糖醇单月桂酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯等，诸如
Figure BDA0000068053990000302
或
Figure BDA0000068053990000303
或
Figure BDA0000068053990000304
Triton X-200；聚乙二醇类；甘油单硬脂酸酯；维生素
Figure BDA0000068053990000305
(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)；蔗糖脂肪酸酯类，诸如蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖月桂酸酯和蔗糖乙酸丁酸酯等；和其组合和混合物。优选的表面活性剂是维生素月桂基硫酸钠、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂；和伯洛沙姆族。合适的是制剂中含有约0-约10％w/w的表面活性剂。优选的表面活性剂是环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物。环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物的优选含量为0.25-约5％、更优选0.5-2％w/w。
如果适当选择，那么聚合物载体或第二种低聚表面改性剂自身可以起吸收促进剂的作用。本文所用的吸收促进剂包括但不限于：脱乙酰壳多糖；卵磷脂；外源凝集素；蔗糖脂肪酸酯类，诸如来源于硬脂酸、油酸、棕榈酸、月桂酸的蔗糖脂肪酸酯类；和维生素E-TPGS；及其组合或混合物。所述的吸收促进剂的合适含量范围为约0-20％w/w。
使用增塑剂来辅助组合物的熔化特性。可以用于本发明的增塑剂的实例是柠檬酸三乙酯(TEC)、三醋精、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯(ATEC)、柠檬酸乙酰基三丁酯(ATBC)、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯(DBS)、邻苯二甲酸二乙酯、乙烯基吡咯烷酮二醇三乙酸酯、聚乙二醇、聚环氧乙烷山梨糖醇单月桂酸酯、丙二醇或蓖麻油，及其组合或混合物。聚合物材料将决定适合于应用的增塑剂。例如，对使用约5％w/w浓度的E100或4135F并不优选使用三醋精，但它可以适用于Eudragit RS或RL，或PVA。增塑剂合适含量为约0-约20％w/w。优选约0-约5％w/w。
辅助释放调节的溶出调节剂或物质也称作亲水性赋形剂。这些赋形剂可以改变壳体的溶胀、侵蚀或溶出特性。可以使用许多不同类的试剂，诸如：已知的由“Explotab”(羟基乙酸淀粉钠)、“Kollidon-CL”(交联PVP)、商购自BASF的Kollidon VA 64(乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，copovidone)代表的崩解剂；诸如聚乙烯吡咯烷酮(PVP，也称作聚维酮，USP)这样由ISP-Plasdone或BASF-Kollidon生产的、主要具有低K值(K-15、K-25、还有K-30-K-90)的溶胀剂；纤维素衍生物，诸如羟丙基甲基纤维素(HPMC)；诸如低分子量溶质这样的芯吸剂，例如甘露糖醇、乳糖和淀粉；无机盐，诸如氯化钠(一般为5-10％)；及其组合和混合物。然而，尚未发现羟基乙酸淀粉钠与作为单一聚合物的Eudragit E100的应用对注射成形而言是相容的。这些溶出调节赋形剂在约2.5％-约70％w/w的范围内。
更具体地说，称作可溶胀固体用作溶出调节剂类型的试剂包括但不限于：聚环氧乙烷；羟丙基甲基纤维素；和其它羟基烷基纤维素衍生物。尚未发现羟丙基纤维素的应用可与作为单一聚合物的E100一起产生合适的可模压的囊壳。合适的是用作溶出调节赋形剂的可溶胀固体在约5％-约60％w/w的范围，优选约5-约30％w/w。
其他适合的溶出调节赋型剂包括但不限于非还原糖类，例如木糖醇或甘露糖醇，其含量约2.5-15％w/w，优选5-10％w/w。还包括水溶性类填料，诸如乳糖，其适宜含量约5-20％，优选5-10％w/w。
另一组合适的溶出调节赋形剂是一般称作崩解剂的试剂，诸如交联聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)和商购自BASF的Kollidon VA 64(copovidone)；及其组合或混合物。Kollidon VA 64或乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(copovidone)也称作copolyvidone、copovidonum、copovidone或copovidon(共聚维酮)。其中乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯基酯两种单体有一定比例。
合适的该类崩解剂的含量在约5-50％w/w、优选10-40％w/w的范围。认为可以单独使用多类溶调节赋形剂中的一种或使用它们混合物的组合形式，使其含量在约2.5-70％w/w的范围。
优选的溶出调节赋形剂是使用范围在约5-60％w/w、优选约20-30％w/w的POLYOX。POLYOX与一种或多种溶出调节赋形剂(如淀粉1500、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、乳糖或HMPC)的组合或混合物也是本发明的优选实施方案。
可以将POLYOX看作在诸如约100℃或100℃以上(100-190℃、优选约100-140℃)这样聚合物共混物的挤出温度下熔化的一组亲水性非离子型聚合物的代表。例如，Polyox N-80在100℃下熔化。聚环氧乙烷在本文中也称作熔融加工助剂且有助于减少所述聚合物在塑模中的粘着。因此，它起挤出助剂和润滑剂的作用。
一般分类为加工助剂的其它试剂包括补强剂，诸如滑石。合适的加工助剂的含量为约0-10约％w/w、优选5-10％w/w。
本发明的优选制剂使用滑石与POLYOX和其它赋形剂(诸如润滑剂)的组合物。另一种优选的制剂是使用POLYOX和滑石与co-povidone的组合物。
本文所用的合适的成型加工润滑剂或助流剂包括但不限于十八烷醇、硬脂酸、甘油单硬脂酸酯(GMS)、滑石、硬脂酸镁、二氧化硅、无定形硅酸和热解法二氧化硅(fumed silica)，及其组合或混合物。它们主要起组合物的流动促进剂的作用。优选的润滑剂是十八烷醇或GMS。本文优选使用的是商品级十八烷醇，诸如Crodacol S95(Croda Oleochemicals)。这种材料应适合于磨碎。
润滑剂在制剂中的合适含量为约0-约30％w/w、优选约10-约25％w/w且更优选10-15％w/w。
如果在本发明的配方中使用十八烷醇，那么优选约10-15％w/w、更优选10-12％w/w。
还发现POLYOX与十八烷醇的组合可与聚合物Eudragit E100有效联用。
十八烷醇具有起成型加工润滑剂作用，但因使用了使共混物流动性更佳的润滑剂而不会使模型变形的优点，即当将热软壳体从模型中取出时，多剂量隔室壳不会破裂。可用作润滑剂/流动促进剂的另一种替代材料是卵磷脂(天然产物)。合适的情况是本文所用的润滑剂不会引入任何金属离子污染物。
发现所选择的优选配方包括聚合物Eudragit E100、诸如十八烷醇这样的润滑剂、聚环氧乙烷、优选Polyox N-80这样的溶出调节剂、任选的诸如滑石这样的补强剂和任选的Kollidon VA 64。本发明已经确定配方成分不需要包括增塑剂来使所需组分成型。然而，已经发现E-100是pH依赖性的而与配方成分无关。
更优选的制剂包括约30-60％w/w的聚合物Eudragit E100，约10-12％w/w的十八烷醇，约10-20％w/w的Polyox N-80，约0-10％、优选5-10％的滑石和/或约0-35％，优选5-35％的Kollidon VA 64。
本发明的终产品即胶囊和或组成部分或亚单元可以另外包括聚合物材料形式的材料，在这些材料中，使用它们是为了强化它们可以彼此熔接的简易性。亚单元可以另外具备构造特征和/或包括聚合物材料形式的材料，在这些材料中，使用它们是为了强化它们可以彼此熔接的简易性，例如遮光剂材料，诸如碳(例如0.2-0.5％)、氧化铁或二氧化钛(例如0.5-1％)，从而辅助所述聚合物吸收激光能量。一般将这类遮光剂材料看作是安全的。
例如，如囊室、固体亚单元或其组合这样的多个亚单元中的每一种可以包括相同或不同的聚合物。例如，如囊室、固体亚单元或其组合这样的多个亚单元中的每一种可以包括相同或不同的药物物质。例如，各亚单元可以含有相同的药物物质而在对患者给药后以不同的速率在不同的时间将内含物释放入患者胃肠道或患者胃肠系统的不同部位。另一方面，各亚单元可以含有不同的药物物质，这些药物中的每一种在给药后以相同或不同的速率或时间释放或在患者胃肠系统中的部位上释放。
例如，两个或多个亚单元(例如两个囊室)可以各自含有不同的药物物质和/或不同的药物物质制剂和/或不同制剂中的相同药物，使得可以将两种或更多种药物物质或制剂的组合对患者给药。
本发明的剂型能够使药物内含物和/或药物内含物释放特性不同的亚单元彼此装配而形成适于特定给药需要的剂型。
可以通过剂型中含有的材料的性质和质量和所用的给药方式和针对的接受者来确定各亚单元总体装配的剂型的尺寸和形状。例如，用于口服给药的剂型可以与用于口服给药用已知的胶囊的形状和大小相似。
该剂型特别适合于作为含有一种或多种适合于口服给药的药物物质的口服剂型，且看起来适合于所有类型的这类药物物质。
在任意囊室中包含的药物物质可以以适宜形式存在，例如以粉末、颗粒、压紧物、微囊、凝胶、糖浆或液体形式存在，条件是该囊室壁的材料对后三种形式的液体内含物而言具有足够的惰性。可以通过标准方法将隔室的内含物、例如药物物质导入所述隔室，所述的方法诸如那些常用于填充胶囊的方法，诸如定量针(dosating pins)或模头填充法。
所述亚单元在其药物内含物释放特性方面可以彼此不同且可以使用各种方式达到这一目的。例如，一个或多个固体亚单元和/或囊室可以基本上是即刻释放的，即基本上在摄入或在达到胃部时即刻释放其药物内含物.例如，可以使用基质聚合物或囊室壁溶解、崩解、或破裂以便基本上即刻释放药物内含物来实现这一目的。一般来说，优选给即刻释放亚单元装配囊室。
例如，一个或多个固体亚单元和/或囊室可以是缓释亚单元。优选它们是固体亚单元，此时，批量基质聚合物能够更为缓慢地溶解或分散以释放其薄壁囊中的药物内含物。
例如，一个或多个固体亚单元和/或囊室可以是脉冲释放的亚单元，例如在患者胃肠系统中的特定预定部位上释放其药物内含物。可以通过使用仅在确定pH环境下溶解或分散的聚合物材料、诸如上述
Figure BDA0000068053990000341
聚合物来实现这一目的。例如，E100是遇酸不稳定的。
例如，在上述囊室-连接体-囊室剂型中，一个囊室可以是即刻释放的，而另一个可以是持续、延缓或脉冲释放的。为了实现这一目的，例如，一个囊室可以由使该囊室在胃中或在消化道上部释放其药物内含物的聚合物材料构成，而连接体(起第二隔室封闭物的作用)和第二个隔室自身可以由例如上述肠溶聚合物这样仅在肠环境中释放其药物内含物的材料构成。
例如，可以通过亚单元材料(例如固体亚单元基质聚合物或囊室壁材料)的性质来确定亚单元在胃肠道内释放其药物物质内含物的时间或位置；或就由封闭物封闭的端隔室而言，通过封闭物材料的性质来确定上述时间或位置。例如，不同隔室(例如邻接)的壁可以由不同的或在溶解或崩解特性方面不同的聚合物构成以便使不同的隔室具备不同的药物释放特性。类似地，例如，不同固体亚单元的聚合物基质材料，例如邻接的固体亚单元的聚合物基质材料可以由不同的或在溶解或崩解特性方面不同的聚合物构成以便使不同的固体亚单元具备不同的药物释放特性。
例如，所述的基质、壁或封闭物材料可以是在胃pH下溶解或分散的肠溶聚合物以便在胃中释放所述的药物物质。另一方面，不同隔室的壁材料可以不同，使得不同的隔室具备不同的释放特性。
例如，固体亚单元或囊室可以分别含有包括在小肠或大肠pH下溶解或分散以便在肠中释放药物物质的肠溶聚合物的基质或壁或封闭物。上面描述了合适的这类聚合物，例如参见US 5,705,189。
另外，所述的壁材料在隔室之间的厚度方面可以不同，使得较厚壁的隔室比较薄壁的隔室破裂得更为缓慢。
另外，所述隔室壁或封闭物可以具有优先溶解的薄区域或点，且由此可以确定药物物质内含物释放开始的时间和/或释放速率。例如，这类薄点可以包括孔，例如小孔，例如隔室壁或封闭物上的激光钻孔，这些孔被在消化道预定部位上溶解的聚合物材料、例如肠溶聚合物材料的薄膜封闭或覆盖。例如，这类薄点可以在形成囊室的模压操作过程中形成的囊室薄壁上包括变薄的部分。
所述的亚单元可以另外具有改变其药物释放特性的表面或其他构造特征。例如，可以给固体亚单元装配内槽或通道以产生较大的表面积。例如，固体亚单元可以是中空圆柱体、空壳或环形室形式，已知这些形状在液体介质中趋向于一级溶解或磨耗且相应趋向于以一级方式释放其中分散的药物内含物。
本文所用的药物上可接受的活性剂、活性物质或药物指的是包括对哺乳动物、优选人具有药理活性的活性剂。所述的药理活性可以是预防或治疗疾病情况的活性。
本文所用的术语“活性剂”、“药物部分”或“药物”可以互换使用。
活性剂的水溶性由美国药典规定。因此，满足本文所规定的很易溶、易溶、可溶和难溶标准的活性剂均包括在本发明中。
合适的药物物质可以选自不同的已知类型的药物，包括但不限于止痛药、消炎药、驱虫药、抗心律不齐药、抗生素(包括青霉素类)、抗凝血药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗组织胺药、抗高血压药、抗毒蕈碱药、抗分支杆菌药、抗肿瘤药、免疫抑制剂、抗甲状腺药、抗病毒药、抗焦虑镇静剂(安眠药和安定药)、收敛剂、β-腺受体阻断剂、血液制品和替代物、增强心收缩力药、皮质激素、镇咳药(祛痰药和粘液溶解药)、诊断试剂、利尿药、多巴胺能药(抗震颤麻痹药)、止血药、免疫药、脂调节剂、肌肉松弛剂、拟副交感神经药、甲状旁腺降钙素和二膦酸酯、前列腺素、放射性药物、性激素(包括类固醇)、抗过敏药、刺激剂和减食欲药、拟交感神经药、甲状腺药、PDE IV抑制剂、NK3抑制剂、CSBP/RK/p38抑制剂、抗精神病药、血管舒张药和黄嘌呤。
优选的药物物质包括那些用于口服给药和静脉内给药的药物。这些类药物的描述和种类的目录可以在Martindale的《药典附录》(The Extra Pharmacopoeia)第29版，The Pharmaceutical Press，London，1989中找到，将该文献的全部公开内容引入本文作为参考。所述的药物物质是商购的和/或可以通过本领域中公知的技术制备。
所述的聚合物共混物可以优选自已知的药物聚合物。这些聚合物的理化特性和注射成型组成部分的最佳厚度可以指导对剂型的设计，诸如快速溶解、即刻释放、延缓释放、诸如缓释这样的改进释放、控释或脉冲释放等。
所述的聚合物共混物可以通过用于生产热熔挤压物的众所周知的方法来制成，其中在热熔挤压过程中将所选择的组分装入挤压机的进料斗中。合适的众所周知的设备是用于生产本文所述共混物的热熔挤压物的易得到的设备。
正如图11中所示，所示的热熔挤压机70产生由聚合物(Eudragit E100)和赋形剂组合物的均匀混合物组成的线材72。该挤压机是双螺杆挤压机(显示了一个螺杆74)。这些螺杆由电动机76驱动。将聚合物和赋形剂组合物分别通过料斗78和80导入。料斗同时且基本上在相同位置上将聚合物和赋形剂装入接近远离模头82的挤压机边缘的位置上的挤压机桶的内部。将聚合物和赋形剂组合物均在基本上相同的位置上导入这一步骤确保了所挤压的线材72在组成上的高度均匀性，如上所述这对薄壁囊室的情况而言尤为重要。将混合部件88安装在沿螺杆的间隔体以便在将材料通过挤压机桶推进时捏合它。
线材72通过传送带90被输送至包括一对转辊94和旋转切刀96的制粒机92。该制粒机将线材72切成颗粒98，收集这些颗粒并将其输送至注射成型机(未显示)。
在热熔挤压机中，通过于100、102和104上所示的加热线圈来逐步加热所述的聚合物-赋形剂混合物。优选将模头单独加热。优选将加热线圈和模头加热器进行设定，使得热熔挤压机中的温度在导入聚合物和赋形剂组合物位置上从例如50℃的相对低的温度逐步增加至约105℃-约125℃范围的模头温度。尽管125℃的温度可以被包括甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚环氧乙烷、滑石和十八烷醇的组合物所耐受，但最高温度优选维持在不超过120℃的水平。
正如图12中所示，比较Eudragit E100基质聚合物与实施例1制剂的流变图显示添加作为加工助剂的聚环氧乙烷、滑石和十八烷醇在给定剪切速率下减小了粘度，并使所成型的组分处于低于其降解速率的温度下，从而没有产生降解的问题。
快速释放/脉冲释放胶囊或组成部分
为了生产早期释放/脉冲释放多剂量胶囊中的胶囊或组成部分(诸如2-4小时间隔内)，和在1小时以下即刻释放对照，而合适的聚合物由本文说明，商购的Eudragit E100(Rohm)是用于即刻释放特性的优选聚合物。为了将这种聚合物挤压入薄壁组成部分壳(诸如0.5mm壁厚)，可以将E100与本文所述的几种赋形剂共混。
优选将Eudragit E100与诸如POLYOX这样的溶出调节剂和诸如十八烷醇或GMS这样的润滑剂共混。
缓慢/延缓释放/脉冲释放胶囊或组成部分
为了生产多剂量胶囊中缓慢释放或延缓释放的胶囊或组成部分，优选如上所述的聚合物Eudragit 4135F
Figure BDA0000068053990000371
使用在未配制状态下的
Figure BDA0000068053990000372
4135F的主要难题在于其高溶出时间，在含水介质中(例如在SIF(人工肠液))中超过30小时。因此，为了改进其溶出时间，将该聚合物与一种或多种亲水性赋形剂共混。该步骤促进了Eudragit 4135F聚合物对水的吸收，且由此加速了共混聚合物在吸水时溶胀的速率。正如本文实验部分所注意到的，溶出调节赋形剂，优选可溶胀固体赋形剂，和任选的第二种溶出调节赋形剂，诸如崩解剂、润滑剂且如果需要还有表面活性剂会产生稳定的注射成型组成部分，它们可以可靠地再生，并从带有减小的或壳体无扭曲的压模中注射。
优选的多组成部分的剂型公开在2000年7月27日提交的PCT/EP00/07295即2001年2月8日公布的WO01/08666中，将该文献的全部内容引入本文作为参考。本申请多组成部分的剂型优选使用超声熔接而使各组成部分彼此密封。Eudragit 4135F通过在超声熔接区域上溶胀而开放，在熔接处分离，从而释放其内含物。
尽管由Dow and Union Carbide生产的PEG(聚乙二醇)，诸如PEG 4000、6450、8000可以是可接受的与Eudragit 4135F组合的溶出调节赋形剂，但是发现其作用极其类似于润滑剂，且当将它们从模型中取出时导致热成型的壳的模型扭曲。Gelucire(脂肪酸PEG酯)可能产生相似的问题，这是因为Gelucire中存在微量的PEG。
优选亲水性赋形剂是在挤出温度下不会熔化的赋形剂，例如乳糖、无机盐、HPC、HPMC，如Pharmacoat 603(具有175℃玻璃化转变温度的HPMC)。
如上所述，可溶胀固体是按照许多分子量等级商购的，例如95K或80K等级的HPC。例如，HPC分子量上的改变应保持水合壳体的能力，但水合速率可能较缓慢，即膨胀速率会降低。因此，可以发生壳体和其中成分的释放的溶出时间较长。
间隔体组成部分
这是封闭并连接胶囊的两个端隔室(诸如即刻释放和缓慢/缓释隔室)的类似于连接体的插塞。它可以由与缓慢/延缓释放成分等相同的聚合物共混物(4135F共混物)构成，不过，也可以同样良好地由4135F与诸如十八烷醇这样适宜的润滑剂的共混物构成，而不含其它亲水性赋形剂。通过在间隔体中不包括亲水性赋形剂，缓慢/延缓释放组成部分的开口可以得到改善，这是因为在水分对缓慢/延缓释放组成部分和起隔室的插塞封闭物作用的间隔体的干扰与由此它们产生的不同溶胀中发生不匹配所导致的。
优选地，使用延缓释放聚合物以形成属于多组成部分的剂型部分的缓慢/延缓释放组成部分或亚单元，会为通过壳体的侵蚀/溶出或熔接破裂而释放亚单元中的内含物提供了方法，此时叠加在连接体插塞上的端帽隔室的薄壁区快速溶胀并从相邻间隔体中拉出，由此使亚单元内含物进入胃肠液。
可以按照本文的描述和实施例生产本发明的多剂量组成部分。实施例1提供了对挤压过程的一般性概述和用于Eudragit E100的成型参数。
然而，一般来说，将挤压机预热至适宜温度，约95-120℃、优选110℃。将注射成型机预热至适宜温度，经过螺杆/机桶的温度为110-130℃，且热顶端/喷嘴上的温度为130-150℃、优选140℃，应在整个生产过程中维持这些温度。
实施例
现在参照下列实施例来描述本发明，这些实施例仅用于解释而不用来限定本发明的范围。除非另有说明，所有温度均为摄氏温度；所有溶剂均为商购的最高纯度溶剂。
实施例1
使用如本文所述的药物上可接受的聚合物组合物制备多组成部分的药物剂型。实施例1描述了用于成型不同的多组成部分的胶囊和适宜亚单元的一般方法。其它药物组成如下所示和所述。
项目序号  材料％                                    w/w
1.        氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit E100) 60.0
2.聚环氧乙烷(PolyOx WSR N-80)    20.0
3.滑石(NF)                       10.0
4.磨碎的十八烷醇                 10.0
总计                           100
使用适宜的共混机将下列组分混合：
2项.聚环氧乙烷(PolyOx WSR N-80)
3项.滑石(NF)
4项.磨碎的十八烷醇
形成均匀的粉末共混物。
设定带有颗粒进料器和粉末进料器以及线材冷却设备和制粒机的合适的共旋转双螺杆热熔挤压机。将选择的成型物固定入注射成型机。实施例加工参数如下：
挤压机：
Figure BDA0000068053990000391
将所述挤压机预热至适宜温度。向颗粒进料器加入甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物(Eudragit E100)，并向粉末进料器加入所述共混物。启动挤压机旋转螺杆且然后启动两个进料器。在操作条件下，发现应将模头前的开口部分与大气相通，以便压出挤压过程中出现的任何水/蒸气。然而，已经发现本发明的E100制剂在注射成型时看起来不存在任何水分过量的问题。
使挤压的线材沿冷却设备进入制粒机，收集形成的颗粒。
输入适宜的机器设定值并预热注射成型机。向料斗加入颗粒，成型多组成部分单元。
已经使用相同工艺步骤和如下所示的不同配方制备了其它实施例或本实施例的其它实施方案。
Figure BDA0000068053990000401
Figure BDA0000068053990000411
Figure BDA0000068053990000421
Figure BDA0000068053990000431
Figure BDA0000068053990000432
*实施例20-38在140℃下成型
Figure BDA0000068053990000433
实施例42
按照实施例1的一般描述、使用如下所示和所述的药物组合物的实例来生产使用Eudragit 4135F作为药物上可接受聚合物的多组成部分的药物剂型。
Figure BDA0000068053990000441
使用适宜的共混机将下列组分混合：
2项.羟丙基甲基纤维素(Pharmacoat 603)
3项.乳糖一水合物
4项.磨碎的十八烷醇
形成均匀的粉末共混物。
设定带有颗粒进料器和粉末进料器以及线材冷却设备(strand cooling equipmen)和制粒机的合适的共旋转双螺杆热熔挤压机。将选择的成型物固定入注射成型机。实施例加工参数如下：
挤压机：
Figure BDA0000068053990000442
Figure BDA0000068053990000451
将所述挤压机预热至适宜温度。向颗粒进料器加入甲基丙烯酸、丙烯酸甲基酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit 4135F)，并向粉末进料器加入所述共混物。启动挤压机旋转螺杆，然后启动两个进料器。使挤压的线材延冷却设备进入制粒机，并收集形成的颗粒。
输入适宜的机器设定值并预热注射成型机。向料斗加入颗粒，成型多组成部分单元。
实验数据
本发明代表性的制剂在溶出测试中即在pH 1.2的人工胃液(SGF)中和搅棒速度为25rpm(USP2条件)下进行试验时，显示出＜45分钟的令人满意的体外溶出指标。
实施例2、8、9和39显示的溶出时间＜25分钟。实施例20-38显示的溶出时间＜30分钟。实施例19显示的溶出时间＜40分钟，而实施例5、10、14、15和17显示的溶出时间＜45分钟。
将包括但不限于专利和专利申请在内的本说明书中引用的全部公开文献引入本文作为参考，就如同具体和分别将各公开文献中所述的全部内容引入本文作为参考那样。
上述说明完全公开了包括优选实施方案在内的本发明。特别公开的对这些实施方案的修改和改进在下列权利要求书的范围内。尽管没有进一步阐明，但是认为本领域技术人员可以使用上述描述而将本发明应用至最大的程度。因此，本文中的实施例仅用来解释而不以任何方式来限定本发明的范围。将要求保护的排他性的所有权或专有权的本发明实施方案限定如下。

Claims (34)

1.用于成型胶囊或多组成部分剂型的药物组合物，包括含量30-90％w/w的Eudragit E100、含量10-约25％w/w的润滑剂、含量约5-70％w/w的溶出调节赋形剂以及任选的含量约0-5％w/w的增塑剂和/或含量约0-约10％w/w的加工助剂，
其中所述溶出调节赋形剂为一种或多种可溶胀固体，其选自聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素、其它羟基烷基纤维素衍生物，或其混合物，条件是当所述可溶胀固体为羟丙基纤维素时，Eudragit E100不是该组合物中唯一的聚合物。
2.权利要求1所述的组合物，其中所述Eudragit E100的含量为50-90％w/w。
3.权利要求1所述的组合物，其中所述的润滑剂为十八烷醇、甘油单硬脂酸酯(GMS)、滑石、硬脂酸镁、二氧化硅、无定形硅酸或热解法二氧化硅，及其组合或混合物。
4.权利要求3所述的组合物，其中所述的润滑剂是十八烷醇或甘油单硬脂酸酯。
5.权利要求4所述的组合物，其中所述润滑剂的含量为约5-15％w/w。
6.权利要求5所述的组合物，其中所述润滑剂为十八烷醇且其含量为约10-12％w/w。
7.权利要求1所述的组合物，其中所述的溶出调节赋形剂是含量为约5-30％w/w的聚环氧乙烷。
8.权利要求1所述的组合物，其中所述增塑剂是柠檬酸三乙酯(TEC)、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯(ATEC)、柠檬酸乙酰基三丁酯(ATBC)、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯(DBS)、邻苯二甲酸二乙酯、乙烯基吡咯烷酮二醇三乙酸酯、聚乙二醇、聚环氧乙烷失水山梨糖醇单月桂酸酯、丙二醇或蓖麻油，及其组合或混合物。
9.权利要求1所述的组合物，其中所述的加工助剂是滑石。
10.权利要求9所述的组合物，其中所述的滑石的含量为5-10％w/w。
11.权利要求1所述的组合物，其中所述的加工助剂是含量为5-10％w/w的滑石，且所述的润滑剂是含量为10-12％w/w的十八烷醇。
12.权利要求1所述的组合物，进一步包括表面活性剂。
13.权利要求12所述的组合物，其中所述的表面活性剂是环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物、卵磷脂、琥珀酸二辛酯磺酸钠、十二烷基硫酸钠、氢化蓖麻油、聚环氧乙烷失水山梨糖醇脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇、甘油单硬脂酸酯、d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、蔗糖脂肪酸酯，及其组合和混合物。
14.权利要求13所述的组合物，其中所述表面活性剂的含量为约0.25-5％w/w。
15.权利要求1所述的组合物，它是：
Figure FDA0000068053980000021
Figure FDA0000068053980000031
16.权利要求1所述的药物组合物，它是：
Figure FDA0000068053980000032
Figure FDA0000068053980000041
17.权利要求16所述的药物组合物，它是：
Figure FDA0000068053980000042
18.含有如权利要求1-17中任意一项所限定的组合物的注射成型的囊壳、连接体或间隔体。
19.含有如权利要求1-17中任意一项所限定的组合物的多组成部分的注射成型的囊壳、连接体或间隔体。
20.含有如权利要求1-17中任意一项所限定的组合物的熔接的多组成部分的注射成型的囊壳、连接体或间隔体。
21.包括多个亚单元的多组成部分的药物剂型，各亚单元选自：
a)含药物物质的囊室，所述囊室在患者的胃肠环境中可溶或可崩解以释放该囊室中所含的药物物质；和
b)包括聚合物且含有药物物质的固体基质，所述的聚合物在患者的胃肠环境中可溶、可分散或可崩解以释放该固体基质中所含的药物物质；且其中，至少在对患者给药前，所述的亚单元在所装配剂型中彼此熔接，
其中至少一个亚单元是固体基质，它包括含量为约50-90％w/w的Eudragit E100和含量为约10-约30％w/w的溶出调节赋形剂，
其中所述溶出调节赋形剂为一种或多种可溶胀固体，其选自聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素、其它羟基烷基纤维素衍生物，或其混合物，条件是当所述可溶胀固体为羟丙基纤维素时，Eudragit E100不是该固体基质中唯一的聚合物。
22.权利要求21的多组成部分的药物剂型，其中所述的固体基质中还包括含量高达约15％w/w的润滑剂。
23.权利要求22的多组成部分的药物剂型，其中所述的润滑剂是十八烷醇和/或甘油单硬脂酸酯。
24.权利要求21的多组成部分的药物剂型，其中所述的固体基质中还包括含量高达约10％w/w的加工助剂。
25.权利要求24的多组成部分的药物剂型，其中所述的加工助剂是滑石。
26.权利要求21所述的多组成部分的药物剂型，其中所述的溶出调节赋形剂是聚环氧乙烷。
27.权利要求21的剂型，包括多个含有药物物质的囊室，各隔室通过由药物上可接受的聚合物材料制成的壁与至少一个相邻隔室物理地分隔开。
28.权利要求27的多组成部分的药物剂型，其中所述的壁包括含量约30-90％w/w的Eudragit 4135F和含量约10-约30％w/w的溶出调节赋形剂。
29.权利要求28的多组成部分的药物剂型，其中所述的壁中还包括含量高达约15％w/w的润滑剂。
30.权利要求28的多组成部分的药物剂型，其中所述的壁中还包括含量高达约10％w/w的增塑剂。
31.权利要求28的多组成部分的药物剂型，其中所述的壁中还包括含量高达约10％w/w的加工助剂。
32.权利要求21的剂型，其中所述亚单元中的至少一个是含有药物物质的具有厚度约0.3-0.8mm壁的囊室。
33.权利要求21的剂型，其中所述亚单元中的至少一个是基本上即刻释放的亚单元。
34.权利要求21的剂型，其中所述亚单元中的至少一个是缓释或脉冲释放的亚单元。
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Family Applications Before (2)

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US (3) US20030049311A1 (zh)
EP (5) EP2366382B1 (zh)
JP (4) JP2004524300A (zh)
KR (4) KR20030072611A (zh)
CN (3) CN1489456B (zh)
AR (2) AR032525A1 (zh)
AU (3) AU2002242024B2 (zh)
BR (2) BR0206627A (zh)
CA (2) CA2437350A1 (zh)
CZ (2) CZ20031980A3 (zh)
ES (1) ES2399838T3 (zh)
GB (1) GB0102342D0 (zh)
HU (2) HUP0302857A3 (zh)
IL (3) IL156783A0 (zh)
MX (2) MXPA03006775A (zh)
NO (2) NO20033143L (zh)
NZ (2) NZ544503A (zh)
PL (2) PL208634B1 (zh)
TW (2) TWI257871B (zh)
WO (2) WO2002060385A2 (zh)
ZA (2) ZA200304810B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111132668A (zh) * 2017-10-02 2020-05-08 诺华股份有限公司 药物载体设计
CN112566668A (zh) * 2018-06-22 2021-03-26 快力胶囊股份有限公司 肠溶性硬胶囊
US12214084B2 (en) 2017-07-11 2025-02-04 Qualicaps Co., Ltd. Enteric hard capsule

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA66767C2 (uk) 1996-10-18 2004-06-15 Вертекс Фармасьютикалс Інкорпорейтед Інгібітори серин-протеаз, фармацевтична композиція, спосіб інгібування активності та спосіб лікування або профілактики вірусної інфекції гепатиту с
US7163693B1 (en) 1999-07-30 2007-01-16 Smithkline Beecham Plc Multi-component pharmaceutical dosage form
US6565882B2 (en) * 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US6991807B2 (en) * 2000-02-24 2006-01-31 Advancis Pharmaceutical, Corp. Antibiotic composition
SV2003000617A (es) * 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
US20020068078A1 (en) * 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
US6541014B2 (en) * 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
GB0102342D0 (en) * 2001-01-30 2001-03-14 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
US20050175687A1 (en) * 2001-01-30 2005-08-11 Mcallister Stephen M. Pharmaceutical formulations
US7883721B2 (en) 2001-01-30 2011-02-08 Smithkline Beecham Limited Pharmaceutical formulation
US7842308B2 (en) * 2001-01-30 2010-11-30 Smithkline Beecham Limited Pharmaceutical formulation
US7670612B2 (en) 2002-04-10 2010-03-02 Innercap Technologies, Inc. Multi-phase, multi-compartment capsular delivery apparatus and methods for using same
TWI336260B (en) 2002-07-25 2011-01-21 Glaxo Group Ltd Dosage form suitable for retaining drug substance
US11116782B2 (en) 2002-10-15 2021-09-14 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US8404717B2 (en) * 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide
US8404716B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
ATE461681T1 (de) * 2003-04-29 2010-04-15 Gen Hospital Corp Verfahren und vorrichtungen für die verzögerte freisetzung von mehreren arzneimitteln
NL1023720C2 (nl) * 2003-06-23 2004-12-28 Univ Eindhoven Tech Werkwijze voor het wijzigen van de transporteigenschappen van een materiaal, werkwijze voor het vrijmaken van een werkstof uit een implantaat, evenals implantaat met werkstof.
WO2005009368A2 (en) * 2003-07-21 2005-02-03 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
JP2006528185A (ja) * 2003-07-21 2006-12-14 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
AU2004258949B2 (en) * 2003-07-21 2011-02-10 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
TW200526274A (en) 2003-07-21 2005-08-16 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulations
WO2005016311A1 (en) * 2003-08-11 2005-02-24 Advancis Pharmaceutical Corporation Robust pellet
WO2005016278A2 (en) 2003-08-12 2005-02-24 Advancis Pharmaceuticals Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
JP5686494B2 (ja) * 2003-08-29 2015-03-18 シオノギ インコーポレイテッド 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
AR045596A1 (es) 2003-09-05 2005-11-02 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina en particular proteasa ns3-ns4a del vhc
AU2004273830B2 (en) * 2003-09-15 2011-03-24 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
US7517581B2 (en) * 2003-09-26 2009-04-14 Parker-Hannifin Corporation Semipermeable hydrophilic membrane
JP2007517039A (ja) * 2003-12-24 2007-06-28 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 変性放出製剤の吸収増強
JP2005187376A (ja) 2003-12-25 2005-07-14 Shin Etsu Chem Co Ltd 低置換度セルロースエーテル含有カプセル及びその製造方法
EP1702555B1 (en) * 2004-01-07 2016-12-07 Olympus Corporation Capsule type medical device, medical capsule enclosure and production method therefor
AR048033A1 (es) * 2004-03-12 2006-03-22 Smithkline Beecham Plc Composicion farmaceutica para moldear componentes que comprende copolimero de poli(met)acrilato, cubierta, conector o espaciador de capsula moldeado por inyeccion que tiene la composicion farmaceutica y forma de dosificacion farmaceutica de multicomponentes a partir de dicha composicion
US20070298095A1 (en) * 2004-05-24 2007-12-27 Shionogi Qualicaps Co., Ltd. Surface-Modified and Solubility-Improved Hard Capsule
CA2469339A1 (en) * 2004-06-07 2005-12-07 Bernard Charles Sherman Sustained release propafenone hydrochloride capsules
JP2008501802A (ja) * 2004-06-08 2008-01-24 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド 医薬組成物
EP1771158A4 (en) * 2004-07-02 2008-03-12 Advancis Pharmaceutical Corp TABLET FOR PULSE DISTRIBUTION
US20060049154A1 (en) * 2004-09-09 2006-03-09 Clifford George M Jr System and method for bonding camera components after adjustment
ES2516644T3 (es) 2004-11-19 2014-10-31 Glaxosmithkline Llc Producto farmacéutico
EP2256113A1 (en) * 2005-08-02 2010-12-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
US7964624B1 (en) * 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
AR055395A1 (es) * 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
EP1954249B1 (en) 2005-11-18 2015-07-22 Glaxo Group Limited Machine and method for pharmaceutical and pharmaceutical-like product assembly
US8778924B2 (en) 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
CA2635566A1 (en) * 2005-12-30 2007-07-12 Accu-Break Technologies, Inc. Adhesively bonded dosage form
CN101489557B (zh) 2006-02-27 2013-12-18 弗特克斯药品有限公司 包含vx-950的共晶体和包含所述共晶体的药物组合物
KR20080112303A (ko) 2006-03-16 2008-12-24 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 중수소화 ｃ형 간염 프로테아제 억제제
US20070218138A1 (en) * 2006-03-20 2007-09-20 Bittorf Kevin J Pharmaceutical Compositions
US8299052B2 (en) 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
US20080057086A1 (en) * 2006-09-01 2008-03-06 Pharmion Corporation Colon-targeted oral formulations of cytidine analogs
EP2101713A1 (en) * 2006-12-05 2009-09-23 Universita' Degli Studi Di Parma New modules, new assemblage kits and new assemblies for the controlled release of substances
WO2008106151A2 (en) * 2007-02-27 2008-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
US8575208B2 (en) * 2007-02-27 2013-11-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
US20090162430A1 (en) * 2007-03-21 2009-06-25 Kariem Ezzat Mahmoud Gelatin Capsule With Extra Cap for Combined Therapies
WO2008136016A1 (en) * 2007-05-08 2008-11-13 Medreich Limited A stable controlled release oral solid dosage form composition and a process thereof
WO2009029543A1 (en) 2007-08-24 2009-03-05 Aegis Therapeutics, Llc Controlled release formulations
CA2704284A1 (en) * 2007-08-30 2009-03-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
US8293159B2 (en) * 2007-10-15 2012-10-23 Capsugel Belgium Method and apparatus for manufacturing filled linkers
CN101827572A (zh) * 2007-10-15 2010-09-08 葛兰素集团有限公司 用于释放药物组合物的有板条的胶囊壳
WO2009050190A2 (en) 2007-10-15 2009-04-23 Glaxo Group Limited Linkers for multipart dosage forms for release of one or more pharmaceutical compositions, and the resulting dosage forms
EP2219624A2 (en) * 2007-11-08 2010-08-25 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulations
HUE055911T2 (hu) * 2008-05-15 2021-12-28 Celgene Corp Citidin-analógokat tartalmazó orális készítmények, és eljárások azok alkalmazására
CA2727630A1 (en) * 2008-06-13 2009-12-17 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulations
WO2009154396A2 (en) * 2008-06-17 2009-12-23 Pharmapex Co., Ltd. Sustained releasing preparation comprising a crude drug extract for preventing moisturization and controlled release
JP5840201B2 (ja) 2010-05-10 2016-01-06 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 活性剤を負荷した顆粒と追加の活性剤の組合せ
NZ603173A (en) 2010-05-10 2014-10-31 Euro Celtique Sa Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same
KR20130030260A (ko) 2010-05-10 2013-03-26 유로-셀티큐 에스.에이. 히드로모르폰 및 날록손을 포함하는 제약 조성물
CN103601628B (zh) 2010-11-12 2015-11-18 深圳市有为化学技术有限公司 对位或间位官能团化芳香酮类化合物、其制备方法及其光聚合引发剂
EP2550863A1 (de) * 2011-07-27 2013-01-30 Bayer Intellectual Property GmbH Aktivstoffhaltige Partikel auf Polyacrylat-Basis
EP2750666B1 (en) * 2011-08-30 2017-10-04 Universiteit Gent Multi-layered release formulation
BR112014003386A2 (pt) * 2011-10-12 2017-03-01 Dow Global Technologies Llc envoltório de uma forma de dosagem moldado por injeção, forma de dosagem e método para produzir um envoltório de uma forma de dosagem
WO2013090871A1 (en) * 2011-12-16 2013-06-20 Combinent Biomedical Systems, Inc. Vaginal drug delivery devices and manufacturing methods
KR101378069B1 (ko) * 2012-05-17 2014-03-27 박정배 황칠나무 추출액을 이용한 막걸리 및 그의 제조방법
JP6301339B2 (ja) * 2012-09-27 2018-03-28 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ 少なくとも１種の水溶性ビタミンｅ誘導体および少なくとも１種の親水性ポリマーを含む、保存において安定な無塵の均質な粒子製剤
DE112014005175T5 (de) 2013-11-13 2016-07-21 Euro-Celtique S.A. Hydromorphon und Naloxon für die Behandlung von Schmerzen und Opioid-Darm-Dysfunktions-Syndrom
CN103937037B (zh) * 2014-04-28 2016-09-21 北京崇尚科技开发有限公司 用于制备空心胶囊的变性淀粉胶及其淀粉基质空心胶囊
AU2015284078B2 (en) 2014-07-03 2020-01-30 SpecGx LLC Abuse deterrent immediate release formulations comprising non-cellulose polysaccharides
US10034872B2 (en) 2014-08-22 2018-07-31 Celgene Corporation Methods of treating multiple myeloma with immunomodulatory compounds in combination with antibodies
KR101965283B1 (ko) * 2016-05-05 2019-04-03 트리아스텍 인코포레이티드 제어 방출 제형
US10456975B2 (en) * 2016-07-15 2019-10-29 Multiply Labs Inc. Multi-compartment capsule
CN106177971A (zh) * 2016-07-20 2016-12-07 贵州理工学院 含有薄荷醇的土豆淀粉胶囊壳
JP6742197B2 (ja) * 2016-08-29 2020-08-19 信越化学工業株式会社 ヒプロメロースフタル酸エステルの製造方法
EP3691615A1 (en) * 2017-10-02 2020-08-12 Novartis AG Method for producing a pharmaceutical carrier
EP3856160A4 (en) 2018-09-25 2022-07-06 SpecGx LLC ABUSE-PROOF IMMEDIATE RELEASE CAPSULE DOSAGE FORMS
EP3633215B1 (en) 2018-10-02 2021-07-07 Newfrey LLC Self-piercing rivet
US20200147032A1 (en) 2018-11-14 2020-05-14 Robert K. Prud'homme Dihydromyricetin hot melt extrusion formulations and methods for forming them
WO2020212829A1 (en) * 2019-04-17 2020-10-22 Amruth Gowda Doddaveerappa Multi-component pharmaceutical single dosage forms and methods employed thereof
EP4255495A4 (en) 2020-12-03 2025-10-08 Battelle Memorial Institute COMPOSITIONS OF POLYMERIC NANOPARTICLES AND DNA NANOSTRUCTURES AND METHODS FOR NON-VIRAL DELIVERY
WO2022216977A1 (en) 2021-04-07 2022-10-13 Batelle Memorial Institute Rapid design, build, test, and learn technologies for identifying and using non-viral carriers
WO2023145871A1 (ja) * 2022-01-31 2023-08-03 住友精化株式会社 製剤用組成物の製造方法及び製剤の製造方法
WO2023145869A1 (ja) * 2022-01-31 2023-08-03 住友精化株式会社 製剤用組成物の製造方法及び製剤の製造方法
WO2025072751A1 (en) 2023-09-29 2025-04-03 Battelle Memorial Institute Polymer nanoparticle compositions for in vivo expression of polypeptides
US12441996B2 (en) 2023-12-08 2025-10-14 Battelle Memorial Institute Use of DNA origami nanostructures for molecular information based data storage systems

Family Cites Families (195)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US160042A (en) * 1875-02-23 Improvement in soles for boots and shoes
US110721A (en) * 1871-01-03 Meat-cutters
US260814A (en) * 1882-07-11 Combined seeder and cultivator
US177496A (en) * 1876-05-16 gafney
US110723A (en) * 1871-01-03 Improvement in car-replacers
US87049A (en) * 1869-02-16 Improved cheese-cutter
US108492A (en) * 1870-10-18 Improvement in rufflers for sewing-machines
US104501A (en) * 1870-06-21 Steam-radiator
US148514A (en) * 1874-03-10 Improvement in band-pulleys
US148518A (en) * 1874-03-10 Improvement in mail-bag holders
NL156848B (nl) 1950-10-26 Philips Nv Inrichting voor het opwekken van tonen van een toonladder, alsmede muziekinstrument voorzien van een dergelijke inrichting.
US3186910A (en) * 1962-03-08 1965-06-01 Jacob A Glassman Method for producing peroral capsules
US3228789A (en) * 1962-10-22 1966-01-11 Jacob A Glassman Peroral capsules and tablets and the method for making same
US3278521A (en) * 1963-02-08 1966-10-11 Hercules Inc Hydroxypropyl cellulose and process
US3394983A (en) * 1963-06-14 1968-07-30 American Cyanamid Co Dip-dyeing capsules
FR1454013A (fr) 1965-08-18 1966-07-22 Pluripharm Mode de présentation de deux médicaments associés
US3399803A (en) * 1966-10-11 1968-09-03 Parke Davis & Co Self-locking medicament capsule
CA944689A (en) * 1970-07-28 1974-04-02 Claude Rene Capsules en matieres plastiques et leurs procedes de fabrication
US3779942A (en) * 1970-12-04 1973-12-18 Minnesota Mining & Mfg Capsules and process for forming capsules
US3723312A (en) * 1970-12-18 1973-03-27 Ppg Industries Inc Combined stain retardant and separator interleaving material for glass sheets
DE2428397C3 (de) 1974-06-12 1978-05-18 Scherer Hartkapsel Gmbh, 6930 Eberbach Zweiteilige Kapsel aus Hartgelatine
NL7610038A (en) 1976-09-09 1978-03-13 Tapanahony N V Multichambered capsule for therapeutically active substances - has chambers of different solubility with contents differing quantitatively and qualitatively
DE2722822C2 (de) * 1977-05-20 1984-11-08 Capsugel AG, Basel Verfahren zum Herstellen einer zum Aufnehmen eines viskosen Stoffes, insbesondere eines flüssigen Arzneimittels, geeigneten Steckkapsel
US4250097A (en) * 1978-03-08 1981-02-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Compositions for and a method of preventing diabetic complications
FI63335B (fi) * 1979-02-02 1983-02-28 Orion Yhtymae Oy Foerfarande foer framstaellning av tabletter med foerdroejd loslighet av effektaemne
US4281763A (en) * 1979-10-31 1981-08-04 Pace Joseph A Two-piece hardshell, soluble and digestible liquid containing gelatin capsule
US4498080A (en) * 1980-12-31 1985-02-05 Braintech, Inc. Apparatus and method for topographic display of multichannel data
US4417591A (en) 1980-12-31 1983-11-29 Braintech, Inc. Apparatus and method for topographic display of multichannel EEG data
USRE34390E (en) * 1980-12-31 1993-09-28 Nicolet Instrument Corporation Apparatus and method for topographic display of multichannel EEG data
US4766728A (en) * 1983-03-28 1988-08-30 Rexa Corporation Flow matching valve and hydraulic system employing same
WO1983001454A1 (en) 1981-10-21 1983-04-28 Smith, Charles, E. A method and composition for substrate coating
JPS58134019A (ja) 1982-02-05 1983-08-10 Ono Pharmaceut Co Ltd プロスタグランジン含有持続放出型三層状フイルム製剤及びその製造方法
EG16028A (en) * 1982-03-26 1986-12-30 Warner Lambert Co Apparatus and method for molding capsules
US4655840A (en) 1982-03-26 1987-04-07 Warner-Lambert Company Hydrophilic polymer compositions for injection molding
EG16027A (en) 1982-03-26 1986-12-30 Warner Lambert Co Hydrophilic polymer composition for injection molding
US4790881A (en) 1982-03-26 1988-12-13 Warner-Lambert Company Molded hydrophilic polymer
FR2524311A1 (fr) 1982-04-05 1983-10-07 Azalbert Gilles Gelule compartimentee aux fins d'ingestions simultanees a effets differes
US4550238A (en) * 1982-11-05 1985-10-29 Warner-Lambert Company Apparatus and method for sealing capsules
USD285837S (en) * 1982-12-20 1986-09-23 Warner-Lambert Company Pharmaceutical capsule
US4487327A (en) 1982-12-21 1984-12-11 Grayson Robert E Locking capsule
US4557180A (en) 1983-03-28 1985-12-10 Rexa Corporation Control valve and hydraulic system employing same
US4696163A (en) * 1983-03-28 1987-09-29 Rexa Corporation Control valve and hydraulic system employing same
US4625513A (en) 1983-03-28 1986-12-02 Rexa Corporation Controlled flow hydraulic system
US4543138A (en) * 1983-07-07 1985-09-24 Eli Lilly & Company Capsule-sealing method and apparatus
US4564363A (en) * 1983-07-13 1986-01-14 Smithkline Beckman Corporation Delayed action assembly
US4576284A (en) * 1983-12-02 1986-03-18 Warner-Lambert Company Closing of filled capsules
US4738724A (en) 1983-11-04 1988-04-19 Warner-Lambert Company Method for forming pharmaceutical capsules from starch compositions
CH661878A5 (de) 1983-11-04 1987-08-31 Warner Lambert Co Kapsel-dosierungsformen.
US4738817A (en) 1983-11-17 1988-04-19 Warner-Lambert Company Method for forming pharmaceutical capsules from hydrophilic polymers
US4673438A (en) * 1984-02-13 1987-06-16 Warner-Lambert Company Polymer composition for injection molding
DE3581428D1 (de) 1984-06-13 1991-02-28 Roehm Gmbh Verfahren zum ueberziehen von arzneiformen.
US4629621A (en) * 1984-07-23 1986-12-16 Zetachron, Inc. Erodible matrix for sustained release bioactive composition
US5082655A (en) 1984-07-23 1992-01-21 Zetachron, Inc. Pharmaceutical composition for drugs subject to supercooling
US4678516A (en) 1984-10-09 1987-07-07 The Dow Chemical Company Sustained release dosage form based on highly plasticized cellulose ether gels
DE3438291A1 (de) * 1984-10-19 1986-04-24 Röhm GmbH, 6100 Darmstadt Verfahren zur herstellung einer waessrigen ueberzugsmitteldispersion und ihre verwendung zum ueberziehen von arzneimitteln
GB2172569A (en) 1985-03-21 1986-09-24 Warner Lambert Co Improved capsule construction
EP0211079A4 (en) 1985-01-31 1988-02-15 Fujisawa Pharmaceutical Co BENDABLE CAPSULE WITH SEVERAL CHAMBERS, METHOD AND DEVICE FOR THEIR PRODUCTION.
DE3524963A1 (de) 1985-07-12 1987-01-22 Scherer R P Hartkapsel Gmbh Zweiteilige steckkapsel
DE3681572D1 (de) 1985-12-26 1991-10-24 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Weiche nahtlose kapseln.
US4764378A (en) 1986-02-10 1988-08-16 Zetachron, Inc. Buccal drug dosage form
US4928840A (en) * 1986-02-25 1990-05-29 American Home Products Corporation Tamper proof encapsulated medicaments
CH674800A5 (zh) 1986-03-12 1990-07-31 Warner Lambert Co
DE3612212A1 (de) 1986-04-11 1987-10-15 Basf Ag Verfahren zur herstellung von festen pharmazeutischen formen
US4936461A (en) * 1986-09-18 1990-06-26 Makiej Jr Walter J Multidose capsules
US4793493A (en) 1986-09-18 1988-12-27 Makiej Jr Walter J Multidose capsules
DE3631826A1 (de) * 1986-09-19 1988-03-31 Roehm Gmbh Herstellung eines methylmethacrylat-copolymerisats
US5074426A (en) * 1986-11-13 1991-12-24 Warner-Lambert Company Dividable capsule
JPH0787207B2 (ja) * 1986-11-13 1995-09-20 日本電信電話株式会社 集積回路試験装置
KR890003520Y1 (ko) 1986-12-20 1989-05-27 주식회사 서흥캅셀 의약용 캅셀
US4724019A (en) * 1987-03-20 1988-02-09 Warner-Lambert Company Method and apparatus for sealing capsules
DE3720757A1 (de) * 1987-06-24 1989-01-05 Bayer Ag Dhp-manteltablette
US5236689A (en) * 1987-06-25 1993-08-17 Alza Corporation Multi-unit delivery system
US4795644A (en) * 1987-08-03 1989-01-03 Merck & Co., Inc. Device for pH independent release of drugs through the Donnan-like influence of charged insoluble resins
DE3727894A1 (de) 1987-08-21 1989-03-02 Stephan Dieter Kapsel fuer pharmazeutisch wirksame inhaltsstoffe einer droge
DE3735260A1 (de) * 1987-10-17 1989-04-27 Bosch Gmbh Robert Verschliessvorrichtung fuer zweiteilige kapseln
DE68903605T2 (de) * 1988-05-04 1993-04-01 Smith Kline French Lab Kautablette.
DE3830013C2 (de) * 1988-09-03 1996-10-17 Bosch Gmbh Robert Füll- und Schließmaschine für zweiteilige Kapseln
US4944906A (en) 1988-10-11 1990-07-31 Spirex Corporation Methods of injection molding and extruding wet hygroscopic ionomers
US5135752A (en) 1988-10-14 1992-08-04 Zetachron, Inc. Buccal dosage form
US5244668A (en) 1988-10-14 1993-09-14 Zetachron, Inc. Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith
US5004601A (en) * 1988-10-14 1991-04-02 Zetachron, Inc. Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith
US5139790A (en) * 1988-10-14 1992-08-18 Zetachron, Inc. Low-melting moldable pharmaceutical excipient and dosage forms prepared therewith
US4936074A (en) * 1988-11-17 1990-06-26 D. M. Graham Laboratories, Inc. Process for preparing solid encapsulated medicament
US5728088A (en) * 1988-12-13 1998-03-17 Alza Corporation Osmotic system for delivery of fluid-sensitive somatotropins to bovine animals
DE3902653A1 (de) * 1989-01-30 1990-08-02 Roehm Gmbh Elastomere acrylharze
US6200600B1 (en) * 1989-02-16 2001-03-13 Btg International Limited Controlled delay release device
DE3907019A1 (de) * 1989-03-04 1990-09-06 Roehm Gmbh Thermoplastisch verarbeitbare loesungsmittelbestaendige kunststoffmischungen
WO1990012567A1 (fr) 1989-04-21 1990-11-01 Moskovsky Avtomobilestroitelny Institut (Vtuz-Zil) Dispositif pour le dosage module de substances actives dans un milieu fonctionnel
JPH0729926B2 (ja) * 1989-07-25 1995-04-05 大塚製薬株式会社 易吸収性製剤用組成物
DK469989D0 (da) * 1989-09-22 1989-09-22 Bukh Meditec Farmaceutisk praeparat
US5456919A (en) * 1989-12-29 1995-10-10 Bristol-Myers Squibb Company Capsule and caplet combination
DE4002904A1 (de) * 1990-02-01 1991-08-08 Roehm Gmbh Verfahren zum imidieren eines methacrylester-polymerisats
KR0183058B1 (ko) * 1991-01-30 1999-05-01 에드워드 엘.만델 지연된 약물 전달을 위한 삼투장치
US5674530A (en) 1991-01-31 1997-10-07 Port Systems, L.L.C. Method for making a multi-stage drug delivery system
US5387421A (en) * 1991-01-31 1995-02-07 Tsrl, Inc. Multi stage drug delivery system
US5976571A (en) * 1991-01-31 1999-11-02 Port Systems, L.L.C. Method for making a multi-stage drug delivery system
CA2068402C (en) * 1991-06-14 1998-09-22 Michael R. Hoy Taste mask coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets
DE4121652A1 (de) 1991-06-29 1993-01-07 Roehm Gmbh Schlagzaeh-modifizierungsmittel
US5225202A (en) * 1991-09-30 1993-07-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enteric coated pharmaceutical compositions
DE4138513A1 (de) 1991-11-23 1993-05-27 Basf Ag Feste pharmazeutische retardform
JP2512258B2 (ja) * 1992-03-11 1996-07-03 松下電器産業株式会社 シ―ト給送装置
GB9223144D0 (en) * 1992-11-05 1992-12-16 Scherer Corp R P Controlled release device
GB9223172D0 (en) * 1992-11-05 1992-12-16 Scherer Corp R P Capsule construction
US5312008A (en) * 1993-05-26 1994-05-17 Davis Bradford L Personal time capsule
WO1996010996A1 (en) * 1993-07-21 1996-04-18 The University Of Kentucky Research Foundation A multicompartment hard capsule with control release properties
US5443461A (en) 1993-08-31 1995-08-22 Alza Corporation Segmented device for simultaneous delivery of multiple beneficial agents
GB9325445D0 (en) 1993-12-13 1994-02-16 Cortecs Ltd Pharmaceutical formulations
DE4402666A1 (de) * 1994-01-29 1995-08-03 Roehm Gmbh Verfahren zum kurzzeitigen Behandeln einer Kunststoffschmelze mit einem flüssigen Behandlungsmittel und dabei hergestellter thermoplastischer Kunststoff
DE4413350A1 (de) 1994-04-18 1995-10-19 Basf Ag Retard-Matrixpellets und Verfahren zu ihrer Herstellung
ATE357221T1 (de) * 1994-04-22 2007-04-15 Astellas Pharma Inc Kolon-spezifisches arzneistofffreisetzungssystem
DE19509807A1 (de) 1995-03-21 1996-09-26 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Wirkstoffzubereitungen in Form einer festen Lösung des Wirkstoffs in einer Polymermatrix sowie mit diesem Verfahren hergestellte Wirkstoffzubereitungen
DE9414065U1 (de) * 1994-08-31 1994-11-03 Röhm GmbH & Co. KG, 64293 Darmstadt Thermoplastischer Kunststoff für darmsaftlösliche Arznei-Umhüllungen
DE9414066U1 (de) * 1994-08-31 1994-11-03 Röhm GmbH & Co. KG, 64293 Darmstadt Überzugs- und Bindemittel für Arzneiformen sowie damit hergestellte Arzneiform
US5593696A (en) 1994-11-21 1997-01-14 Mcneil-Ppc, Inc. Stabilized composition of famotidine and sucralfate for treatment of gastrointestinal disorders
US6245350B1 (en) * 1994-12-16 2001-06-12 Warner-Lambert Company Process for encapsulation of caplets in a capsule and solid dosage forms obtainable by such process
US5529783A (en) * 1994-12-19 1996-06-25 Mcneil-Ppc, Inc. Rotor granulation and coating of acetaminophen, pseudoephedrine, chlorpheniramine, and, optionally dextromethorphan
DE4445498A1 (de) * 1994-12-20 1996-06-27 Roehm Gmbh Universell verträgliche Pigmentdispergatoren
ZA961018B (en) * 1995-02-08 1997-08-08 Yamanouchi Europ Bv Oral dosage-forms containing a beta-lactam antibiotic.
DE19504832A1 (de) 1995-02-14 1996-08-22 Basf Ag Feste Wirkstoff-Zubereitungen
DE19504831A1 (de) 1995-02-14 1996-09-05 Basf Ag Feste Wirkstoffzubereitungen enthaltend Hydroxypropylcellulose
DE29502547U1 (de) * 1995-02-16 1995-03-30 Röhm GmbH, 64293 Darmstadt Thermoplastisches Überzugs- und Bindemittel für Arzneiformen
DE19509805A1 (de) 1995-03-21 1996-09-26 Basf Ag Transparente, schnell freisetzende Zubereitungen von nichtsteroidalen Analgetica
SG80553A1 (en) * 1995-07-20 2001-05-22 Tanabe Seiyaku Co Pharmaceutical preparation in form of coated capsule releasable at lower part of digestive tract
DE19531277A1 (de) 1995-08-25 1997-02-27 Basf Ag Verwendung von Lipiden als Hilfsmittel bei der Herstellung von festen Arzneiformen nach dem Schmelzextrusionsverfahren
US5769267A (en) * 1995-11-09 1998-06-23 Warner-Lambert Company Container
JP3220373B2 (ja) * 1995-11-28 2001-10-22 バイエル薬品株式会社 持続性ニフエジピン製剤
DE19544562B4 (de) 1995-11-30 2004-05-27 Röhm GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung von Poly(meth)acrylimiden mit bei thermischer Belastung verbesserter Farbstabilität und daraus erhältliche Formkörper
FR2747042B1 (fr) * 1996-04-05 1998-06-05 Besins Iscovesco Lab Medicament a base de progesterone et d'oestradiol
CA2277017C (en) * 1997-01-06 2002-11-26 Pfizer Inc. Rapidly releasing and taste-masking pharmaceutical dosage form
DE19701441C2 (de) * 1997-01-17 1998-11-05 Roehm Gmbh Verfahren zur Herstellung farbneutraler Polymethylmethacrylat-Formmassen
DE19718597C1 (de) * 1997-05-02 1999-01-07 Roehm Gmbh Zweistufiges Verfahren zur Entwässerung von Kunststoffdispersionen
US6046177A (en) * 1997-05-05 2000-04-04 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations
DE19721467A1 (de) 1997-05-22 1998-11-26 Basf Ag Verfahren zur Herstellung kleinteiliger Zubereitungen biologisch aktiver Stoffe
DE19733505A1 (de) 1997-08-01 1999-02-04 Knoll Ag Schnell wirksames Analgeticum
DE19753299A1 (de) 1997-12-01 1999-06-02 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen
DE19753298A1 (de) 1997-12-01 1999-06-02 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen
DE19753300A1 (de) 1997-12-01 1999-06-02 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen
DE19753297A1 (de) 1997-12-01 1999-06-02 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen
DE19800927A1 (de) 1998-01-13 1999-07-15 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen
GB9801363D0 (en) * 1998-01-22 1998-03-18 Danbiosyst Uk Novel dosage form
US5931776A (en) * 1998-03-09 1999-08-03 Dotolo Research Corporation Speculum having dissolvable tip
DE19812688A1 (de) 1998-03-23 1999-09-30 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen
DE19821788C1 (de) * 1998-05-15 1999-12-02 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Transdermales Therapeutisches System (TTS) Pergolid enthaltend
DE19918435A1 (de) * 1998-07-23 2000-01-27 Roehm Gmbh Überzugs- und Bindemittel für orale oder dermale Arzneiformen
DE19835346A1 (de) * 1998-08-05 2000-02-10 Boehringer Ingelheim Pharma Zweiteilige Kapsel zur Aufnahme von pharmazeutischen Zubereitungen für Pulverinhalatoren
DE19843904A1 (de) * 1998-09-24 2000-03-30 Basf Ag Feste Dosierungsform mit polymerem Bindemittel
WO2000016742A1 (en) * 1998-09-24 2000-03-30 The Procter & Gamble Company Chewable compositions containing dextromethorphan
US6139875A (en) * 1998-09-29 2000-10-31 Eastman Chemical Company Aqueous enteric coating composition and low gastric permeability enteric coating
CA2361496C (en) * 1999-02-04 2011-06-07 Abbott Laboratories Ph independent extended release pharmaceutical formulation
IT1316684B1 (it) * 1999-03-13 2003-04-24 Bosch Gmbh Robert Supporto delle parti di capsule in una macchina di caricamento e dichiusura per capsule in due parti
US6248807B1 (en) * 1999-03-15 2001-06-19 Fina Technology, Inc. Method for the preparation of core-shell morphologies from polybutadiene-polystyrene graft copolymers
DE19914605A1 (de) * 1999-03-30 2000-10-05 Roehm Gmbh Polyalkylmethacrylat-Plastisole mit verbesserten Fließeigenschaften
EP1191924A4 (en) * 1999-04-06 2005-02-09 Pharmaquest Ltd PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM FOR INTERMITTENT ADMINISTRATION OF (D-THREO) -METHYLPHENIDATE AND A SECOND STIMULANT OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
US7163693B1 (en) 1999-07-30 2007-01-16 Smithkline Beecham Plc Multi-component pharmaceutical dosage form
ES2279233T3 (es) * 1999-11-17 2007-08-16 Reckitt Benckiser (Uk) Limited Recipiente soluble en agua moldeado por inyeccion.
DE19958007A1 (de) * 1999-12-02 2001-06-07 Roehm Gmbh Spritzgußverfahren für (Meth)acrylat-Copolymere mit teritiären Ammoniumgruppen
DE19960494A1 (de) * 1999-12-15 2001-06-21 Knoll Ag Vorrichtung und Verfahren zum Herstellen von festen wirkstoffhaltigen Formen
DE19961334A1 (de) * 1999-12-17 2001-06-21 Roehm Gmbh Spritzgußverfahren für neutrale und säuregruppenhaltige (Meth)acrylat-Copolymere
GB0001621D0 (en) * 2000-01-26 2000-03-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
US6551617B1 (en) * 2000-04-20 2003-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Taste masking coating composition
DE10043868A1 (de) * 2000-09-04 2002-04-04 Roehm Gmbh PMMA Formmassen mit verbesserter Schlagzähigkeit
DE10054051A1 (de) * 2000-10-31 2002-05-29 Roehm Gmbh PMMA-Formmasse mit verbesserter Kälteschlagzähigkeit
US7883721B2 (en) * 2001-01-30 2011-02-08 Smithkline Beecham Limited Pharmaceutical formulation
GB0102342D0 (en) * 2001-01-30 2001-03-14 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
US7842308B2 (en) * 2001-01-30 2010-11-30 Smithkline Beecham Limited Pharmaceutical formulation
DE10127134A1 (de) * 2001-06-05 2002-12-12 Roehm Gmbh verfahren zur Herstellung von Formkörpern aus (Meth)acrylat-Copolymeren mittels Spritzguß
US6949154B2 (en) * 2001-07-28 2005-09-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method and apparatus for sealing medicinal capsules
US7217381B2 (en) * 2001-09-28 2007-05-15 Mcneil-Ppc, Inc. Systems, methods and apparatuses for manufacturing dosage forms
JP2003171277A (ja) 2001-12-07 2003-06-17 Wyeth Lederle Japan Ltd 薬物放出時間制御型固形製剤
CN101410091A (zh) * 2002-01-04 2009-04-15 Ivax研究公司 用于持续释放格列吡嗪的药物递送系统
USD481456S1 (en) * 2002-01-30 2003-10-28 Smithkline Beecham P.L.C. Capsule
DE10204890A1 (de) * 2002-02-06 2003-08-14 Roehm Gmbh Schlagzähe Formmasse und Formkörper
US20030194428A1 (en) * 2002-04-10 2003-10-16 Miller Frederick H. Process for encapsulating multi-phase, multi-compartment capsules
US7670612B2 (en) * 2002-04-10 2010-03-02 Innercap Technologies, Inc. Multi-phase, multi-compartment capsular delivery apparatus and methods for using same
TWI336260B (en) * 2002-07-25 2011-01-21 Glaxo Group Ltd Dosage form suitable for retaining drug substance
DE10243062A1 (de) 2002-09-16 2004-03-25 Röhm GmbH & Co. KG Heißwasserwechseltestbeständiges Sanitärmaterial aus PMMA-Formmasse oder schlagzäher PMMA-Formmasse
DE10260065A1 (de) * 2002-12-19 2004-07-01 Röhm GmbH & Co. KG Kern-Schale-Teilchen zur Schlagzähmodifizierung von Poly(meth)acrylat-Formmassen
DE10260089A1 (de) * 2002-12-19 2004-07-01 Röhm GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung von wässrigen Dispersionen
DE10329938A1 (de) * 2003-07-02 2005-03-17 Röhm GmbH & Co. KG Kunststoffkörper mit mikrostrukturierter Oberfläche
DE10349142A1 (de) * 2003-10-17 2005-05-12 Roehm Gmbh Polymermischung sowie deren Verwendung für Spritzgußteile
DE10349144A1 (de) * 2003-10-17 2005-05-12 Roehm Gmbh Polymermischung für mattierte Spritzgußteile
DE10351535A1 (de) * 2003-11-03 2005-06-09 Röhm GmbH & Co. KG Mehrschichtfolie aus (Meth)acrylatcopolymer und Polycarbonat
DE10354379A1 (de) * 2003-11-20 2005-06-23 Röhm GmbH & Co. KG Formmasse, enthaltend ein Mattierungsmittel
US20050142203A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Grant Heinicke Oral dosage formulations of active pharmaceutical ingredients and methods of preparing the same
EP1708687A1 (en) 2004-01-16 2006-10-11 Glaxo Group Limited Encapsulation of lipid-based formulations in enteric polymers
DE102004022540A1 (de) * 2004-05-05 2005-12-08 Röhm GmbH & Co. KG Formmasse für Formkörper mit hoher Witterungsbeständigkeit
JP4354360B2 (ja) * 2004-07-26 2009-10-28 Ｏｋｉセミコンダクタ株式会社 降圧電源装置
DE102004045296A1 (de) 2004-09-16 2006-03-23 Röhm GmbH & Co. KG Verwendung von Polyalkyl (meth) acrylat-Perlpolymerisaten und Formmasse zur Herstellung von extrudierten Formteilen mit mattierter Oberfläche
MX2007012220A (es) 2005-04-06 2007-12-06 Mallinckrodt Inc Formulacion farmaceutica de liberacion por pulsos a base de matriz.
US20080014257A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Par Pharmaceutical, Inc. Oral dosage forms
US8293159B2 (en) * 2007-10-15 2012-10-23 Capsugel Belgium Method and apparatus for manufacturing filled linkers
EP2209467A2 (en) * 2007-10-15 2010-07-28 Glaxo Group Limited Multipart capsule for staged release of one or more substances
WO2009050190A2 (en) * 2007-10-15 2009-04-23 Glaxo Group Limited Linkers for multipart dosage forms for release of one or more pharmaceutical compositions, and the resulting dosage forms
CN101827572A (zh) * 2007-10-15 2010-09-08 葛兰素集团有限公司 用于释放药物组合物的有板条的胶囊壳
EP2219624A2 (en) * 2007-11-08 2010-08-25 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulations

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US12214084B2 (en) 2017-07-11 2025-02-04 Qualicaps Co., Ltd. Enteric hard capsule
CN111132668A (zh) * 2017-10-02 2020-05-08 诺华股份有限公司 药物载体设计
CN112566668A (zh) * 2018-06-22 2021-03-26 快力胶囊股份有限公司 肠溶性硬胶囊
US12280153B2 (en) 2018-06-22 2025-04-22 Qualicaps Co., Ltd. Enteric hard capsule
CN112566668B (zh) * 2018-06-22 2025-06-03 快力胶囊股份有限公司 肠溶性硬胶囊

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