DE19504831A1 - Feste Wirkstoffzubereitungen enthaltend Hydroxypropylcellulose - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft feste, wirkstoffhaltige Zubereitungen, erhältlich durch Schmelzextrusion einer Mischung aus

• A) einer wasserlöslichen thermoplastischen Hydroxypropylcellulose
• B) einem oder mehreren Wirkstoffen, und
• C) gewünschtenfalls üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen,

wobei der Anteil der Komponente A) 10 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Mischung, beträgt.

Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung solcher Zubereitungen sowie Arzneiformen aus diesen Zubereitungen. Die Schmelzextrusion und ihr Einsatz in der pharmazeutischen Technologie ist allgemein bekannt.

In der US-A 4 801 460 wird die Herstellung von festen Arzneiformen durch Schmelzextrusion von Mischungen aus Wirkstoff und thermoplastischen N-Vinylpyrrolidon-Polymeren beschrieben.

Aus der JP-A 58-79915 und der JP-A 58-192817 ist die Herstellung stabförmiger Arzneiformen durch Schmelzextrusion von wasserlöslichen Polymeren wie beispielsweise Hydroxypropylcellulose (HPC) oder Gemischen von HPC mit anderen Polymeren bekannt.

In der EP-A 596 203 sind wirkstoffhaltige Zubereitungen beschrieben, die durch Vermischen des Wirkstoffs mit einer wasserlöslichen Schmelze zweier Polymeren mit unterschiedlicher Viskosität erhalten werden, beispielsweise Polymermischungen aus Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose.

Bisher bekannte Wirkstoffzubereitungen weisen in der Regel relativ hohe Polymergehalte auf. Hohe Polymergehalte bewirken zwar eine gute Verarbeitbarkeit, aber die sich zwangsläufig daraus ergebenden niedrigeren Wirkstoffgehalte, also eine niedrige Wirkstoffdosis bei hohem Tablettengewicht, können das gesamte Herstellverfahren unwirtschaftlich werden lassen.

Liegt beispielsweise bei einer Tablette der Wirkstoffgehalt bei 40 Gew.-%, so könnte bei gleicher Dosierung das Tablettengewicht bei Verdoppelung des Wirkstoffgehalts halbiert werden. Bei einer gegebenen Schmelze-Ausstoßleistung eines Extruders könnte somit die Produktionskapazität des Extruders verdoppelt werden.

Andererseits würde bei niedrig zu dosierenden Wirkstoffen ein hoher Wirkstoffgehalt zu Arzneiformen führen, deren Gesamtgewicht so niedrig läge, daß die Handhabung einer solch kleinen Arzneiform schwierig wäre. In solchen Fällen wäre es aber genauso sinnvoll den Anteil an den relativ hochpreisigen Polymeren zu begrenzen. Um das minimal sinnvolle Gewicht der Arzneiformen nicht zu unterschreiten, wäre es sinnvoll einen Teil der teureren Polymerkomponente durch preiswerte, nicht notwendigerweise schmelzbare Hilfsstoffe zu ersetzen.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, Zubereitungen zu finden, die bei einem niedrigen Polymeranteil eine thermoplastische Verarbeitung der Zubereitung erlauben, so daß ein möglichst hoher Anteil der Zubereitung aus Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoff und preiswerten Hilfsstoffen bestehen kann.

Demgemäß wurde die eingangs definierten Zubereitungen sowie ein Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung gefunden.

Als Komponente A) wird erfindungsgemäß eine wasserlösliche thermoplastisch verarbeitbare Hydroxypropylcellulose verwendet, die vorzugsweise einen molaren Substitutionsgrad von 3,0 bis 4,4, aufweist. "Molarer Substitutionsgrad" bezieht sich auf die durchschnittliche Anzahl von Molen Propylenoxid, die pro Glucoseeinheit der Cellulose umgesetzt sind.

Die Hydroxypropylcellulosen können Schmelzviskositäten nach DIN 53735 im Bereich von 0,075 bis 54,8 g/10 min aufweisen.

Das Molekulargewicht der Hydroxypropylcellulose kann in breiten Bereichen variiert werden, je nachdem ob eine langsamere oder eine schnellere Wirkstoff-Freisetzung gewünscht ist. Hochmolekulare Hydroxypropylcellulose mit Molekulargewichten im Bereich von 200.000 bis 1.500.000 eignen sich insbesondere zur Herstellung von Arzneiformen, bei denen eine langsame Wirkstoff-Freisetzung erwünscht ist, z. B. bei Retard-Formen, da sich die höhermolekularen Polymere weniger gut und nur unter Quellung in Wasser lösen.

Will man jedoch Arzneiformen mit einer schnelleren Wirkstoff-Freisetzung herstellen, so empfiehlt sich die Verwendung niedermolekularer Polymere, die gut wasserlöslich sind, wobei in diesem Falle Hydroxypropylcellulosen mit einem Molekulargewicht von 60.000 bis 200.000, bevorzugt 60.000 bis 100.000 eingesetzt werden können.

Die Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Hydroxypropylcellulosen ist allgemein bekannt.

Der Anteil der Hydroxypropylcellulose an der Gesamtmenge der Zubereitung beträgt 10 bis 30 Gew.-%, bevorzugt 20 bis 30 Gew.-%.

Als Komponente B) der Zubereitungen kommen Wirkstoffe oder Wirkstoff-Gemische in Betracht, die unter den Verarbeitungsbedingungen thermisch stabil sind.

Geeignete Wirkstoffe sind erfindungsgemäß beispielsweise:
Acebutolol, Acetylcysteine, Acetylsalicylsäure, Aciclovir, Albrazolam, Albumin, Alfacalcidol, Allantoin, Allopurinol, Ambroxol, Amikacin, Amiloride, Aminoacetic Acid, Amiodarone, Amitriptyline, Amlodipine, Amoxicillin, Ampicillin, Ascorbinsäure, Aspartam, Astemizole, Atenolol, Beclometasone, Benscerazide, Benzalconium Hydroxide, Benzocaine, Benzoesäure, Betametasone, Bezafibrate, Biotin, Biperiden, Bisoprolol, Brazosin, Bromacepam, Bromhexine, Bromocriptine, Budesonide, Bufexamac, Buflomedil, Buspyrone, Caffeine, Camphor, Captopril, Carbamazepine, Carbidopa, Carboplatin, β-Carotin und andere Carotinoide, Cefachlor, Cefalexin, Cefatroxil, Cefazolin, Cefixime, Cefotaxime, Ceftazidine, Ceftriaxone, Cefuroxime Axetil, Celediline, Chloramphenicol, Chlorhexidine, Chlorpheniramine, Chlortalidone, Choline, Ciclusporin, Cilastatin, Cimetidine, Ciprofloxacin, Cisapride, Cisplatin, Clarithromycin, Clavulanic Acid, Clomibramine, Clonazepam, Clonidine, Clotrimazole, Codeine, Colestyramine, Cromoglicinsäure, Cyanocobalamin, Cyproterone, Desogestrel, Dexamethasone, Dexpanthenol, Dexthromethorphan, Dextropropoxiphene, Diazepam, Dichlofenac, Digoxin, Dihydrocodeine, Dihydroergotamine, Dilthiazem, Diphenhydramine, Dipyridamole, Dipyrone, Disopyramide, Domperidone, Dopamine, Enalapril, Ephedrine, Epinephrine, Ergocalciferol, Ergotamine, Erythromycin, Estradiol, Ethinylestradinol, Etoposide, Eucalyptus Globulus, Famotidine, Felodipine, Fenofibrate, Fenoterol, Fentanyl, Flavin Mononucleotide, Fluconazole, Flunarizine, Fluorouracil, Fluoxetine, Flurbiprofen, Furosemide, Genfibrozil, Gentamincin, Ginkgo Biloba, Glibenclamide, Glipizide, Glozapine, Glycyrrhiza Glabra, Guaifenesin, Haloperidol, Heparin, Hyaluronsäure, Hydrochlorothiazide, Hydrocodone, Hydrocortisone, Hydromorphon, Ibratropium Hydroxide, Ibuprofen, Imipenem, Indomethacin, Iohexol, Iopamidol, Isosorbide Dinitrate, Isosorbide Mononitrate, Isotredinoin, Kethotifen, Ketoconazole, Ketoprofen, Ketorolac, Labatalon, Lactulose, Lecithin, Levocarnitine, Levodopa, Levoglutamide, Levonorgestrel, Levothyroxine, Lidocaine, Lipase, Lisinopril, Loperamide, Lorazepam, Lovastatin, Medroxyprogesterone, Menthol, Methotrexate, Methyldopa, Methylprednisolone, Metoglobramide, Metoprolol, Miconazole, Midazolam, Minocycline, Minoxidil, Misobrostol, Morphine, Multivitamin and Minerals, Mystatin, N-Methylephedrine, Naftidrofuril, Naproxen, Neomycin, Nicardipine, Nicergoline, Nicotinamide, Nicotine, Nicotinic Acid, Nifedipine, Nimodipine, Nitrendipine, Nizatidine, Norethisterone, Norfloxacin, Norgestrel, Nortriphthyline, Ofloxacin, Omeprazole, Ondansetron, Pancreatin, Panthenol, Pantothenic Acid, Paracetamol, Penicillin G, Penicillin V, Phenobarbital, Phenoxifylline, Phenylephrine, Phenylpropanolamin, Phenytoim, Piroxicam, Polymyxin B, Povidone-Iod, Pravastatin, Prednisolone, Promocriptine, Propafenone, Propranolol, Pseudoephedrine, Pyridoxine, Quinidine, Ramipril, Ranitidine, Reserpine, Retinol, Riboflavin, Rifampicin, Rutoside, Saccharin, Salbutamol, Salcatonin, Salicyl Acid, Simvastatin, Somatropin, Sotalol, Spironolactone, Sucralfate, Sulbactam, Sulfamethoxazole, Sulpiride, Tamoxifen, Tegafur, Teprenone, Terazosin, Terbutaline, Terfenadine, Theophylline, Thiamine, Ticlopidine, Timolol, Tranexamsäure, Tretinoin, Triamcinolone Acetonide, Triamterene, Trimethoprin, Troxerutin, Uracil, Valproic Acid, Vancomycin, Verapamil, Vitamine E, Volinic Acid, Zidovudine.

Weiterhin kommen als Wirkstoffe auch Pflanzenschutzmittel in Betracht.

Die Menge der Wirkstoffkomponente B) in der Gesamtzubereitung kann je nach Wirksamkeit in weiten Grenzen variieren. So kann der Gehalt an B) von 0,1 bis 90 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zubereitung, betragen.

Weiterhin können die erfindungsgemäßen Zubereitungen als Komponenten C) noch übliche pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten, sofern sie unter den Verarbeitungsbedingungen thermisch stabil sind, z. B. Füllstoffe bzw. Streckmittel, Schmiermittel, Weichmacher, Stabilisatoren, Farbstoffe oder Pigmente, Sprengmittel, Konservierungsmittel der Geschmacksstoffe. Geeignet Füllstoffe sind beispielsweise organische Verbindungen wie Lactose oder Mannit oder anorganische Stoffe wie Kieselsäure oder Silicate, Oxide von Magnesium, Aluminium oder Titan. Gut wasserlösliche Füllstoffe wie Lactose oder Mannit eignen sich beispielsweise zur Herstellung von Zubereitungen mit beschleunigter Wirkstoff-Freisetzung.

Der Anteil an Füllstoffen in der Zubereitung richtet sich nach der Wirkstoff-Dosierung. Bei Wirkstoffen mit niedriger Dosierung kann erfindungsgemäß durch höhere Füllstoffanteile ein höheres Tablettengewicht erzielt werden, ohne daß die thermoplastische Verarbeitbarkeit beeinträchtigt wird. Bei sehr niedrig zu dosierenden Werkstoffen kann die Füllstoffmenge bis zu circa 90 Gew.-% betragen.

Als weitere pharmazeutische Hilfsstoffe können Fließregulierungsmittel wie beispielsweise die Mono-, Di- und Triglyceride der langkettigen Fettsäuren wie C₁₂-, C₁₄-, C₁₆- und C₁₈-Fettsäure oder Wachse wie Carnaubawachs in den üblichen Mengen verwendet werden.

Als Weichmacher seien z. B. neben niedermolekularen Polyalkylenoxiden wie Polyethylenglykol, Polypropylenglykol und Polyethylenpropylenglykol auch mehrwertige Alkohole wie Propylenglykol, Glycerin, Pentaerythrit und Sorbit sowie Natriumdiethylsulfosuccinat, Mono-, Di- und Triacetat des Glycerin und Polyethylenglykolstearinsäureester genannt. Dabei liegt die Menge an Weichmacher bei ca. 0,5 bis 15, vorzugsweise 0,5 bis 5 Gew.-%.

Als Schmiermittel seien z. B. Stearate von Aluminium oder Calcium sowie Talkum und Silikone genannt, wobei ihre Menge bei ca. 0,1 bis 5, vorzugsweise 0,1 bis 3 Gew.-% liegt.

Als Stabilisatoren seien beispielsweise Lichtstabilisatoren, Antioxidantien, Radikalfänger und Stabilisatoren gegen mikrobiellen Befall genannt, die in den üblichen Mengen eingesetzt werden können.

Um die erfindungsgemäßen Zubereitungen herzustellen, kann die Wirkstoffkomponente entweder direkt in Form einer physikalischen Mischung mit dem Polymeren A) verschmolzen werden oder mit der bereits vorliegenden Polymerschmelze gemischt werden.

Im übrigen erfolgt die Vermischung der Komponente mit der Schmelze in an sich bekannter Weise in Extrudern, vorzugsweise in Ein- oder Doppelschneckenextrudern in einem Temperaturbereich zwischen 50 und 200°C. Die Formgebung der wirkstoffhaltigen Polymerschmelze zu den erfindungsgemäßen Zubereitungen kann beispielsweise durch Kalandrierung des Extrudates nach der in der EP-A 240 906 beschriebenen Methode sowie nach dem aus der DE-A 38 30 355 bekannten Verarbeitungsverfahren durch Zerkleinerung des Extrudates mit rotierenden Messern in volumengleiche - noch verformbare - Stücke. Man kann die erkaltete Schmelze auch zu Granulaten verarbeiten.

Es ist möglich, die Hilfsstoffe in die Schmelze aus Wirkstoffen und dem Polymer A) zu mischen. Ferner können die Hilfsstoffe zusammen mit dem Wirkstoff in die Polymerschmelze eingearbeitet werden. Außerdem können Gemische aus Hilfsstoffen, dem Wirkstoff und dem Polymer A) direkt verschmolzen werden. Im allgemeinen ist es üblich, eine physikalische Mischung aus Hilfsstoffen, Wirkstoffen und Polymeren gemeinsam zu verschmelzen.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden als Arzneimittel verwendet in Form von Tabletten, Granulaten oder als Pellets in Kapseln eingesetzt.

Falls gewünscht, kann die feste pharmazeutische Form auch mit einem üblichen Überzug zur Verbesserung des Aussehens und/oder des Geschmacks (Dragee) oder zwecks Verzögerung der Wirkstofffreigabe versehen werden.

Die vorliegende Erfindung ermöglicht es, auf einfache Weise feste Wirkstoffzubereitungen durch Schmelzextrusion herzustellen, wobei durch den Einsatz einer speziellen Polymerkomponente der Anteil an Polymer niedrig gehalten werden kann, ohne daß die thermoplastische Verarbeitbarkeit der Zubereitung beeinträchtigt wird. Auf diese Weise kann ein großer Anteil der Rezeptur aus Wirkstoff und preiswerten Hilfsstoffen bestehen. Dies ermöglicht eine besonders kostengünstige Herstellung von festen Arzneiformen. Vor allem bei niedrig zu dosierenden Wirkstoffen können erfindungsgemäß gut handhabbare Arzneimittelgrößen durch Schmelzextrusion der Zubereitungen hergestellt werden, ohne daß ein größerer Anteil des vergleichsweise hochpreisigen Polymers eingesetzt werden muß.

Beispiel 1

8,0 kg Ambasilide (INN) werden mit 2,0 kg einer Hydroxypropylcellulose mit einem Substitutionsgrad von 3,0-4,4, einer Schmelzviskosität nach DIN 53735 von 0,076 g/10 min in einem Doppelschneckenextruder (ZSK-40 der Fa. Werner + Pfleiderer, Stuttgart) unter folgenden Verfahrensbedingungen extrudiert:

Schuß 1: 90°C
Schuß 2: 120°C
Schuß 3: 110°C
Schuß 4: 110°C
Kopf: 120°C
Düsen: 120°C.

Der Durchsatz lag bei 20 kg/h (Dosierwaagen-Zuführung). Die harte, homogene Schmelze wurde in einem vor dem Extruderkopf befindlichen Formkalander direkt zu 500 mg schweren Tabletten verpreßt.

Beispiel 2

Die Freisetzung des Wirkstoffs aus den Tabletten gemäß Beispiel wurde im Wirkstofffreisetzungsmodell gemäß USP XXI ("Paddle-Methode") unter den folgenden Verfahrensbedingungen untersucht:

• - Rührerdrehzahl 75 Upm
• - Freisetzungsmedium künstlicher Magensaft (USP) pH 1,0
• - Temperatur 37°C
• - Wirkstoffgehaltsbestimmungen durch UV-Spektroskopie im Freisetzungsmedium.

Gemessene Wirkstoff-Freisetzung

Claims (8)

1. Wirkstoffhaltige Zubereitungen, erhältlich durch Schmelzextrusion einer Mischung aus

• A) einer wasserlöslichen thermoplastischen Hydroxypropylcellulose,
• B) einem oder mehreren Wirkstoffen, und
• C) gewünschtenfalls üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen,

wobei der Anteil an A) 10 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Mischung, beträgt.

2. Zubereitungen nach Anspruch 1, enthaltend Hydroxypropylcellulose mit einem molaren Substitutionsgrad von 3,0 bis 4,4.

3. Verfahren zur Herstellung von wirkstoffhaltigen Zubereitungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Mischung aus

• A) einer wasserlöslichen thermoplastischen Hydroxypropylcellulose,
• B) einem oder mehreren Wirkstoffen, und
• C) gewünschtenfalls üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen,

wobei der Anteil an A) 10 bis 30 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge der Mischung, beträgt, zu einer Schmelze und unter Formgebung zu Teilchen weiterverarbeitet.

4. Verwendung der Zubereitungen gemäß Anspruch 1 oder 2 als Arzneimittel.

5. Feste Arzneiformen aus den Zubereitungen gemäß Anspruch 1 oder 2.

6. Verwendung der Zubereitungen gemäß Anspruch 1 oder 2 als Mittel zur Nahrungsmittelergänzung.