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CN102099337A - 用作cav2.2钙通道调节剂的哌嗪衍生物 - Google Patents

用作cav2.2钙通道调节剂的哌嗪衍生物 Download PDF

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CN102099337A CN200980127788XA CN200980127788A CN102099337A CN 102099337 A CN102099337 A CN 102099337A CN 200980127788X A CN200980127788X A CN 200980127788XA CN 200980127788 A CN200980127788 A CN 200980127788A CN 102099337 A CN102099337 A CN 102099337A
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Abstract

本发明涉及新的哌嗪衍生物；它们的制备方法；含有所述衍生物的药物组合物；和所述衍生物在治疗疾病的疗法中的用途，对于所述的疾病，阻断Cav2.2钙通道是有益的。

Description

用作CAV2.2钙通道调节剂的哌嗪衍生物
本发明涉及：新哌嗪衍生物；它们的制备方法；含有所述衍生物的药物组合物；和所述衍生物在治疗疾病的疗法中的用途，对于所述的疾病，阻断Cav2.2钙通道是有益的。
脊髓的背侧角中的突触前Cav2.2(N-型)电压门控钙通道调节关键的促伤害感受的(pro-nociceptive)神经递质(例如谷氨酸盐、P物质(SP)和降钙素-基因-相关肽(CGRP))的释放，表明了Cav2.2钙通道阻断剂作为镇痛药的潜在治疗用途。
从鸡心螺(cone snails)的毒液中分离出来的肽类ω-芋螺毒素已表明对Cav2.2钙通道具有选择性，并能阻断脊髓中SP的释放(Smith等人，(2002)Pain，96：119-127)。而且，还表明它们在慢性疼痛动物模型中在鞘内施药后具有抗伤害感受作用(Bowersox等人，(1996)Journal of Pharmacology    and Experimental Therapeutics，279：1243-1249；Smith等人，(2002)，同上)，并且还已表明它们在临床使用中、特别是在神经性疼痛的治疗中为有效的镇痛药(Brose等人，(1997)Clinical Journal of Pain，13：256-259)。
此外，已表明Cav2.2钙通道对正常神经元功能是重要的(Winquist等人，(2005)Biochemical Pharmacology，70：489-499)。因此，目的在于鉴别优选在神经元兴奋性增加的情况下阻断Cav2.2的新分子，所谓的使用依赖性阻断剂，如在慢性疼痛综合征的情况中。
WO 2007/111921(Amgen Inc)描述了一系列二氮杂杂环酰胺衍生物，并表明其可用于治疗糖尿病、肥胖和相关的疾病和病症。DE 10155684(Bayer AG)描述了一系列作为抗生素的2-[[(氨基磺酰基)苯基]脲基]噻唑类。WO 2008/024284(Merck & Co)描述了一系列作为大麻素-1(CB1)受体调节剂的磺酰基化哌嗪类，并表明其可用于治疗例如精神病、认知障碍和阿尔茨海默氏病。
本发明提供能够阻断这些Cav2.2钙通道的化合物。
在第一个方面，提供了用于治疗的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Figure BDA0000044052640000021
m和n独立地选自0、1和2；
当存在时，每个R1独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、氰基、NR1aR1b和卤素；
R1a和R1b独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基；或R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环；
当存在时，每个R2为C1-4烷基；
R3为氢、卤素、氰基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；
R4为氢或C1-4烷基；
R5为氢、卤素、氰基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；
R6为氢、卤素、氰基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；
然而，R3、R4、R5和R6中至少1个为氢以外的基团。
在第二个方面，提供了式(I)化合物或其盐，其中
m和n独立地选自0、1和2；
当存在时，每个R1独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、氰基、NR1aR1b和卤素；
R1a和R1b独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基；或R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环；
当存在时，每个R2为C1-4烷基；
R3为氢、卤素、氰基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；
R4为氢或C1-4烷基；
R5为氢、卤素、氰基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；
R6为氢、卤素、氰基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；
然而，R3、R4、R5和R6中至少1个为氢以外的基团；
前提条件为该化合物不是
1-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-[(6-甲基-3-吡啶基)羰基]哌嗪；
1-[(5-溴-3-吡啶基)羰基]-4-[(4-氯苯基)磺酰基]哌嗪；
1-[(3-氯苯基)磺酰基]-4-(3-吡啶基羰基)哌嗪；
1-[(5，6-二氯-3-吡啶基)羰基]-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪；
1-[(6-氯-3-吡啶基)羰基]-4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪；
1-[(5，6-二氯-3-吡啶基)羰基]-4-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}磺酰基)哌嗪；
1-[(5-溴-3-吡啶基)羰基]-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪；
1-[(6-氯-3-吡啶基)羰基]-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪；
1-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4-(3-吡啶基羰基)哌嗪；
1-(3-吡啶基羰基)-4-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪；
1-(3-吡啶基羰基)-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪；
1-(3-吡啶基羰基)-4-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}磺酰基)哌嗪；
1-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4-[(6-甲基-3-吡啶基)羰基]哌嗪；
1-[(6-甲基-3-吡啶基)羰基]-4-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}磺酰基)哌嗪；
1-{[6-(甲氧基)-3-吡啶基]羰基}-4-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}磺酰基)哌嗪；
4-({4-[(6-甲基-3-吡啶基)羰基]-1-哌嗪基}磺酰基)苄腈；
1-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4-{[2-(乙氧基)-3-吡啶基]羰基}哌嗪；
1-{[2-(乙氧基)-3-吡啶基]羰基}-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪；
1-{[2-(乙氧基)-3-吡啶基]羰基}-4-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}磺酰基)哌嗪；
1-[(3-氯苯基)磺酰基]-4-{[2-(1-吡咯烷基)-3-吡啶基]羰基}哌嗪；
4-[(4-{[2-(1-吡咯烷基)-3-吡啶基]羰基}-1-哌嗪基)磺酰基]苄腈；
1-{[2-(乙氧基)-3-吡啶基]羰基}-4-[(3-氟苯基)磺酰基]哌嗪；
1-{[2-(乙氧基)-3-吡啶基]羰基}-4-[(3-氟苯基)磺酰基]哌嗪；
1-[(3-氯苯基)磺酰基]-4-{[2-(1-吡咯烷基)-3-吡啶基]羰基}哌嗪；
1-[(5，6-二氯-3-吡啶基)羰基]-4-[(4-氟苯基)磺酰基]哌嗪；
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-4-{[2-(1-吡咯烷基)-3-吡啶基]羰基}哌嗪；
1-[(3-氟苯基)磺酰基]-4-{[2-(1-吡咯烷基)-3-吡啶基]羰基}哌嗪；和
1-[(5-溴-3-吡啶基)羰基]-4-[(4-氯苯基)磺酰基]哌嗪。
应理解在式(I)中，当存在时，R1可以连接在吡啶基环中4个可能的碳原子中的任意一个上。
本文所用的术语“烷基”(当用作基团或用作基团的一部分时)是指含有指定数量的碳原子的直连或支链烃链。例如，C1-6烷基意指含有至少1个且至多6个碳原子的直连或支链烃链。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、叔丁基、正己基和异己基。
本文所用的术语“烷氧基”(当用作基团或用作基团的一部分时)是指-O-烷基基团，其中烷基如上文中所定义。
除非另有说明，在本文中术语“卤素”用来描述选自氟代(氟)、氯代(氯)、溴代(溴)或碘代(碘)的基团。在一个实施方案中，除非另有说明，在本文中术语“卤素”用来描述选自氯代(氯)或溴代(溴)的基团。
本文所用术语C1-4卤代烷基是指被一个或多个卤素基团取代的本文中所定义的C1-4烷基基团，例如CF3、CF2H或CF3CH2。
本文所用术语C1-4卤代烷氧基是指被一个或多个卤素基团取代的本文中所定义的C1-4烷氧基基团，例如-O-CF3。
本文所用术语C3-6环烷基是指3-6个碳原子的饱和的单环烃环。这些基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语4-6元杂环及其单价基团是指4-6元饱和单环，其含有1或2个独立选自氧、氮和硫的杂原子。这些基团的适当实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和氮杂环丁基。
在第一个或第二个方面的一个实施方案中，R1选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基和NR1aR1b。在第一个或第二个方面的另一个实施方案中，R1选自C1-4烷基和C1-4烷氧基。在第一个或第二个方面的一个具体的实施方案中，R1选自甲基和甲氧基。在第一个或第二个方面的一个更具体的实施方案中，R1选自2-甲基、6-甲基、2-甲氧基和6-甲氧基。在第一个或第二个方面的一个甚至更具体的实施方案中，R1为2-甲基。
在第一个或第二个方面的一个实施方案中，R1为NR1aR1b且R1a和R1b独立地选自氢和C1-4烷基，或R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环。在第一个或第二个方面的另一个实施方案中，R1a和R1b为C1-4烷基，或R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成4元或5元杂环。在第一个或第二个方面的一个具体的实施方案中，R1a和R1b为C1-4烷基，或R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基、吡咯烷基或氮杂环丁基环。在第一个或第二个方面的一个更具体的实施方案中，R1a和R1b为C1-4烷基。在第一个或第二个方面的一个甚至更具体的实施方案中，R1a和R1b选自甲基和乙基。在一个甚至更具体的实施方案中，R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基、吡咯烷基或氮杂环丁基环。
在第一个或第二个方面的一个实施方案中，n为0或1。在第一个或第二个方面的另一个实施方案中，n为1。在第一个或第二个方面的又一个实施方案中，n为0。
在第一个或第二个方面的一个实施方案中，R2为甲基。在第一个或第二个方面的另一个实施方案中，R2为甲基且m为1。在第一个或第二个方面的一个具体的实施方案中，式(I)化合物为式(Ia)化合物
Figure BDA0000044052640000061
在第一个或第二个方面的一个更具体的实施方案中，式(I)化合物为式(Ib)化合物
Figure BDA0000044052640000062
在第一个或第二个方面的一个实施方案中，R3为C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基。在第一个或第二个方面的一个具体的实施方案中，R3为三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。在第一个或第二个方面的一个更具体的实施方案中，R3为三氟甲基。
在第一个或第二个方面的一个实施方案中，R4为氢或甲基。在第一个或第二个方面的一个具体的实施方案中，R4为氢。
在第一个或第二个方面的一个实施方案中，R5和R6独立地选自氢和C1-4卤代烷基。在第一个或第二个方面的一个具体的实施方案中，R5和R6独立地选自氢和三氟甲基。在第一个或第二个方面的一个更具体的实施方案中，R5和R6为氢。
在第一个或第二个方面的一个实施方案中，R1为C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基或NR1aR1b，特别是R1为C1-4烷基或C1-4烷氧基，更特别地是R1为甲基或甲氧基，甚至更特别地是R1选自2-甲基、6-甲基、2-甲氧基和6-甲氧基，而甚至更特别地是R1为2-甲基；n为0或1，特别是n为1；R2为甲基，特别是R2为甲基且m为1，更特别地为相对于哌嗪羰基键的2-甲基(如式(Ia)中所示)，甚至更特别地为(2S)-2-甲基(如式(Ib)中所示)；R3为C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基，特别是R3为三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基，更特别地是R3为三氟甲基；R4为氢或甲基，特别是R4为氢；R5和R6独立地选自氢和C1-4卤代烷基，特别是R5和R6独立地选自氢和三氟甲基，更特别地是R5和R6为氢。
在第一个或第二个方面的一个实施方案中，R1为C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基或NR1aR1b；n为0或1；当存在时，R2为甲基；R3为C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；R4为氢或甲基；R5和R6独立地选自氢和C1-4卤代烷基。
在第一个或第二个方面的一个实施方案中，R1为C1-4烷基或C1-4烷氧基；n为1；R2为甲基且m为1；R3为三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；R4为氢；R5和R6独立地选自氢和三氟甲基。
在第一个或第二个方面的一个实施方案中，R1为甲基或甲氧基；n为1；R2为相对于哌嗪羰基键的2-甲基(如式(Ia)中所示)且m为1；R3为三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；R4为氢；R5和R6为氢。
在第一个或第二个方面的一个实施方案中，R1选自2-甲基、6-甲基、2-甲氧基和6-甲氧基；n为1；R2为(2S)-2-甲基(如式(Ib)中所示)且m为1；R3为三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；R4为氢；R5和R6为氢。
在第一个或第二个方面的一个实施方案中，R1为NR1aR1b且R1a和R1b独立地是氢或C1-4烷基，或R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环，特别是R1a和R1b独立地是C1-4烷基，或R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成4元或5元杂环，更特别地是R1a和R1b为C1-4烷基，或R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基、吡咯烷或氮杂环丁基环，甚至更特别地是R1a和R1b为C1-4烷基，而甚至更特别地是R1a和R1b选自甲基和乙基；n为0或1，特别是n为1；R2为甲基，特别是R2为甲基且m为1，更特别地是为相对于哌嗪羰基键的2-甲基(如在式(Ia)中所示)，甚至更特别地为(2S)-2-甲基(如在式(Ib)中所示)；R3为C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基，特别是R3为三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基，更特别地是R3为三氟甲基；R4为氢或甲基，特别是R4为氢；R5和R6独立地选自氢和C1-4卤代烷基，特别是R5和R6独立地选自氢和三氟甲基，更特别地是R5和R6为氢。
在第一个或第二个方面的一个实施方案中，R1为NR1aR1b且R1a和R1b独立地是氢或C1-4烷基，或R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环；n为0或1；当存在时，R2为甲基；R3为C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；R4为氢或甲基；R5和R6独立地选自氢和C1-4卤代烷基。
在第一个或第二个方面的一个实施方案中，R1a和R1b独立地是C1-4烷基，或R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成4元或5元杂环；n为1；R2为甲基且m为1；R3为三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；R4为氢或甲基；R5和R6独立地选自氢和三氟甲基。
在第一个或第二个方面的一个实施方案中，R1a和R1b为C1-4烷基，或R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基、吡咯烷或氮杂环丁基环，n为1；R2为相对于哌嗪羰基键的2-甲基；R3为三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；R4为氢；R5和R6独立地选自氢。
在第一个或第二个方面的一个实施方案中，化合物选自实施例1-76中的化合物或其盐。
在第三个方面，化合物为用于治疗的式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐，其中
Figure BDA0000044052640000091
R1代表C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基或吗啉基；
m和n独立地代表0-1的整数；
R2代表C1-4烷基；
R3代表卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；
R4代表氢或甲基；
且当R3代表氰基时，R4代表氢以外的基团。
在第四个方面，化合物为式(Ic)化合物或其盐，其中
R1代表C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基或吗啉基；
m和n独立地代表0-1的整数；
R2代表C1-4烷基；
R3代表卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；
R4代表氢或甲基；
且当R3代表氰基时，R4代表氢以外的基团；
前提条件是该化合物不是
1-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-[(6-甲基-3-吡啶基)羰基]哌嗪；
1-(3-吡啶基羰基)-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪；
1-(3-吡啶基羰基)-4-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}磺酰基)哌嗪；
1-[(6-甲基-3-吡啶基)羰基]-4-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}磺酰基)哌嗪；
1-{[6-(甲氧基)-3-吡啶基]羰基}-4-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}磺酰基)哌嗪；
4-({4-[(6-甲基-3-吡啶基)羰基]-1-哌嗪基}磺酰基)苄腈；
1-{[2-(乙氧基)-3-吡啶基]羰基}-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪；和
1-{[2-(乙氧基)-3-吡啶基]羰基}-4-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}磺酰基)哌嗪。
在第三个或第四个方面的一个实施方案中，n代表0或1。在第三个或第四个方面的另一个实施方案中，n代表1。当存在时，在第三个或第四个方面的一个实施方案中，R1代表C1-4烷基、C1-4烷氧基或氰基。在第三个或第四个方面的另一个实施方案中，R1代表C1-4烷基。在第三个或第四个方面的又一个实施方案中，R1代表甲基，特别是2-甲基或6-甲基，甚至更特别是2-甲基。
在第三个或第四个方面的一个实施方案中，m代表0或1。在第三个或第四个方面的另一个实施方案中，m代表1。
当存在时，在第三个或第四个方面的一个实施方案中，R2代表C1-3烷基。在第三个或第四个方面的另一个实施方案中，R2代表甲基或乙基。在第三或第四方面的又一个实施方案中，R2代表甲基。
在第三个或第四个方面的一个实施方案中，R3代表氯、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。在第三个或第四个方面的另一个实施方案中，R3代表三氟甲基。
在第一个至第四个方面的另一个实施方案中，所述化合物为
(2S)-2-甲基-1-[(6-甲基-3-吡啶基)羰基]-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪；或
(2S)-2-甲基-1-[(2-甲基-3-吡啶基)羰基]-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪，
或者其盐。更特别地是，所述化合物为(2S)-2-甲基-1-[(2-甲基-3-吡啶基)羰基]-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪或其盐。
在第一个至第四个方面中定义的某些化合物在一些情况下可能形成其酸加成盐。应当理解，对于在药物中应用，式(I)化合物可以作为盐使用，在该情况下，盐应该为药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括由Berge，Bighley和Monkhouse，J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19所述的那些。术语“药学上可接受的盐”包括由药学上可接受的酸(包括无机酸和有机酸)制备的盐。此类酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对-甲苯磺酸等。
药学上可接受的盐的实例包括由马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、扑酸、琥珀酸、盐酸、硫酸、双亚甲基水杨酸(bismethylenesalicylic)、甲磺酸、乙二磺酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、羟乙酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、环己氨磺酸、磷酸和硝酸形成的那些盐。
本领域技术人员应当理解，可能在最终脱保护阶段之前形成的第一个至第四个方面中所定义的化合物的某些保护的衍生物，可能不具有这样的药理活性，但在某些情况中可以进行口服或胃肠外施用，之后在体内代谢形成药学上有活性的第一个至第四个方面中所定义的化合物。因此可以将此类衍生物描述为“前药”。在第一个至第四个方面中定义的化合物的所有的保护的衍生物和前药包括在本发明的范围内。本发明化合物的适当前药的实例描述在今日药物(Drugs of Today)，第19卷，第9期，1983，499-538页中和化学专题(Topics in Chemistry)，第31章，306-316页中和由H.Bundgaard编写的“前药设计(Design of Prodrugs)”，Elsevier，1985，第1章(将这些文献中的公开内容引入本文作为参考)。本领域技术人员还应当进一步理解，本领域的技术人员已知为“前部分(pro-moieties)”的某些部分(moieties)，例如由H.Bundgaard在“前药设计”中所述(将该文献中的公开内容引入本文作为参考)的那些，可以被置于适当的官能团上(当这些官能团在第一个和第二个方面中所定义的化合物中存在时)。因此，在另一个方面，本发明提供了在第一个至第四个方面中所定义的化合物的前药。
应当理解，在第一个至第四个方面中所定义的某些化合物或它们的盐可能作为溶剂合物(例如水合物)存在。在溶剂合物存在时，本发明在其范围内包括化学量和非化学量的溶剂合物。
应当理解，在第一个至第四个方面中所定义的某些化合物或它们的盐可能以一种以上的多晶型形式存在。本发明扩展到所有这些形式，不论是以纯的多晶型形式，还是与任何其它材料(例如另一种多晶型形式)混合时。
在第一个至第四个方面中所定义的某些化合物能够以立体异构形式(例如非对映体和对映体)存在，并且本发明扩展到各个立体异构形式和其混合物(包括外消旋物)。不同的立体异构形式可以通过常规方法进行彼此分离，或者任何给定的异构体可以通过立体特异性合成或不对称合成得到。本发明还扩展到任何互变异构形式和其混合物。
本发明还包括同位素-标记的化合物，除了一个或多个原子被具有与自然中最常发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子代替外，其与第一个至第四个方面中所定义的化合物相同。能引入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氟的同位素，例如3H、11C、14C和18F。
含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的第一个至第四个方面中所定义的化合物以及所述化合物的盐都在本发明的范围内。同位素-标记的本发明化合物，例如将放射性同位素(例如3H、14C)引入其中的那些，用于药物和/或底物组织分布测定。鉴于它们制备的便利性和可检测性，特别优选氚化的(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素。11C和18F同位素特别可用于PET(正电子发射断层摄影术)。PET可用于脑成像。而且，用较重同位素例如氘(即，2H)取代可能获得由更高的代谢稳定性引起的治疗益处，例如体内半衰期增加或剂量需求减小，并因此在一些情况中可能是优选的。同位素标记的式(I)化合物以及本发明的下述化合物一般可通过下文所述的流程和/或实施例中公开的方法用易得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂进行制备。在一个实施方案中，第一个至第四个方面中所定义的化合物或其盐不是同位素标记的化合物。
在整个说明书中，通式用罗马数字(I)、(II)、(III)、(IV)等表示。将这些通式的子集定义为(Ia)、(Ib)、(Ic)等......(IVa)、(IVb)、(IVc)等。
第一个至第四个方面中所定义的化合物可以如下列流程中和实施例中所阐述的那样进行制备。下列方法构成本发明的另一个方面。
本发明还提供用于制备第一个至第四个方面中所定义的化合物或其盐的方法，该方法包含：
(a)使式(II)化合物或其衍生物
Figure BDA0000044052640000131
与式(III)化合物反应，
Figure BDA0000044052640000132
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、m和n如上文所定义，且L1代表适当的离去基团例如卤素原子(例如氯或溴)或被可商购获得的酰胺偶合试剂(例如，HOBT、HBTU或HATU)活化的羟基基团；
(b)使式(IV)化合物
Figure BDA0000044052640000141
与式(V)化合物反应，
Figure BDA0000044052640000142
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、m和n如上文所定义，且L2代表适当的离去基团，例如卤素原子(例如氯或溴)；
(c)变换为其他的第一个至第四个方面中所定义的化合物。
方法(a)通常包括在适当的溶剂(例如乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷)中，在适当的碱(例如，三乙胺、二异丙基乙胺或DIPEA)存在下，在0℃至环境温度(例如，室温)下，使式(II)化合物与式(III)化合物反应。
方法(b)通常包括在适当的溶剂(例如二氯甲烷或乙腈)存在下，在适当的碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺或DIPEA)存在下，在0℃至环境温度(例如，室温)下，使式(IV)与式(V)化合物反应。或者，方法(b)可能通常包括在作为溶剂的适当的碱(例如吡啶)的存在下的中间体的反应。
方法(c)可以采用常规的变换方法(例如差向异构化、氧化、还原、烷基化、亲核或亲电芳香取代)进行。变换的一个实例为其中R3代表溴的第一个至第四个方面中所定义的化合物到其中R3代表氰基的第一个至第四个方面中所定义的化合物的变换。这种变换可以通过如下方法进行：用氰化物盐(例如氰化亚铜(I))在适当的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中在升高的温度(例如200℃，采用微波辐射法)下处理所述溴化合物。或者，变换可以使用氰化物盐(例如氰化锌)在钯催化剂源(例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0))和配体(例如1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)存在下、在适当的溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中、在升高的温度(例如120℃)下进行。
这种变换还可以在第一个至第四个方面中所定义的化合物的中间体上进行，例如在式(VII)化合物上进行。
变换的另一个实例为从其中R4代表溴的式(VII)化合物转化为其中R4代表甲基的化合物。这种变换可以如下进行：用甲基硼酸或酯(例如三甲基环三硼氧烷)在钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))的存在下，在适当的溶剂(例如1，4-二氧六环)中，在升高的温度(例如100℃)下处理所述溴化合物。
向其它的第一个至第四个方面中所定义的化合物变换的不同实例在下面所述的流程中显示：
Figure BDA0000044052640000151
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和m如上文所定义，n为0或1，且Q为C1-4烷基或C3-6环烷基。
步骤(i)通常包括在催化剂例如PdCl2(dppf)的存在下、在适当的溶剂例如1，4-二氧六环中、在升高的温度(例如100℃)下使式(Id)化合物与C1-4烷基锌卤化物反应。或者，步骤(i)可以包括在催化剂例如醋酸钯(II)、配体例如三环己基膦和碱例如磷酸钾的存在下、在溶剂例如甲苯和水的混合物中、在升高的温度下使式(Id)化合物与适当的C1-4烷基硼酸或C3-6环烷基硼酸反应。
向其它的第一个至第四个方面中所定义的化合物的变换的另一个实例在下面所述的流程中显示：
其中R1、R1a、R1b、R2、R3、R4、R5、R6和m如上文所定义，且n为0或1。
步骤(i)通常包括在适当的溶剂例如异丙醇中在微波中在100-180℃温度下使式(If)化合物与胺HNR1aR1b反应，反应持续良好地转化成(Ig)所需要的时间，例如1h至48h。
式(II)化合物可以根据下面的流程制备：
其中R2、R3、R4、R5、R6、m和L2如上文所定义，且P1代表适当的保护基团例如叔丁氧基羰基。或者，如果P1为H，则不需要步骤(ii)。
步骤(i)通常包括在适当的溶剂(例如DCM或MeCN)中，在碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺或DIPEA)的存在下，在0℃到环境温度(例如环境温度)下，使式(V)化合物与式(VI)化合物反应。或者，通常采用适当的碱作为溶剂(例如吡啶)来进行步骤(i)，或还可以采用适当的碱例如氢氧化钠在THF和水的溶剂混合物中进行步骤(i)。
步骤(ii)通常包括脱保护反应。例如，当P1代表叔丁氧基羰基时，步骤(ii)通常包括在溶剂(例如1，4-二氧六环、二氯甲烷，或者甲醇和1，4-二氧六环的混合物)中用酸(例如盐酸或三氟乙酸)进行处理。
式(IV)化合物可以根据下面流程进行制备：
Figure BDA0000044052640000181
其中R2、m、R1、n和P1如上文所定义。
步骤(i)通常包括在适当的溶剂(例如MeCN、THF、DMF或DCM)中，在适当的碱(例如，三乙胺、二异丙基乙胺或DIPEA)的存在下，在0℃到环境温度(例如环境温度)下，使式(VI)化合物与式(III)化合物反应。
步骤(ii)通常包括脱保护反应，该反应可以以与上文所述的步骤(ii)类似的方式进行。
式(III)、式(V)和式(VI)化合物是可商购获得的或可以通过已知方法制备。
能够阻断Cav2.2钙通道的化合物可以用于治疗或预防疼痛，包括急性痛、慢性痛、慢性关节痛、肌肉骨骼痛、神经性疼痛、炎性痛、内脏痛、与癌症相关的疼痛、与偏头痛相关的疼痛、紧张性头痛和丛集性头痛、与功能性肠紊乱相关的疼痛、腰部和颈部疼痛、与扭伤和劳损相关的头痛、交感神经维持性疼痛；肌炎、与流感或其它病毒感染(例如普通感冒)相关的疼痛、与风湿热相关的疼痛、与心肌缺血相关的疼痛、手术后疼痛、癌症化学疗法、头痛、牙痛和痛经。
“慢性关节痛”疾病包括类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊柱炎、痛风性关节炎和少年关节炎。
“与功能性肠紊乱相关的疼痛”包括非溃疡性消化不良、非心源性胸痛和肠激惹综合征。
“神经性疼痛”综合征包括：糖尿病神经病变、坐骨神经痛、非特异性腰痛、三叉神经痛、多发性硬化痛、纤维肌痛、HIV-相关神经病变、疱疹后神经痛、三叉神经痛、以及由于身体创伤、切断术、幻肢综合征、脊柱手术、癌症、毒素或慢性炎症性疾病引发的疼痛。此外，神经性疼痛疾病包括与正常的非疼痛性感觉例如“发麻”相关的疼痛(感觉异常和感觉迟钝)、对接触敏感性增加(感觉过敏)、无害刺激后的疼痛感觉(动态、静态、热或冷的异常性疼痛)、对伤害性刺激的敏感性增加(热、冷、机械性痛觉过敏)、去除刺激后持续性痛觉(痛觉过度)或选择性感觉传导通路缺失或缺陷(痛觉减退)。
可能被第一个至第四个方面中所定义的化合物治疗的其它疾病包括神经变性疾病和神经变性、外伤后神经变性、耳鸣、对依赖性-诱导剂例如阿片类(例如吗啡)、CNS抑郁剂(例如酒精)、神经兴奋药(例如可卡因)和尼古丁的依赖。
神经变性疾病包括痴呆，特别是变性痴呆(包括老年性痴呆、路易体痴呆、阿尔茨海默氏病、皮克病、亨廷顿舞蹈病、帕金森氏病和克雅氏(Creutzfeldt-Jakob)病、ALS、运动神经元病)；血管性痴呆(包括多发梗塞性痴呆)；以及与颅内占位性病变、外伤、感染及相关疾病(包括HIV感染、脑膜炎和带状疱疹)、新陈代谢、毒素、缺氧症和维生素缺乏相关的痴呆；以及与老相关的轻度认知损害，特别是年龄相关的记忆损害。
第一个至第四个方面中所定义的化合物还可用于神经保护和治疗或预防外伤例如中风、心搏骤停、肺旁路(pulmonary bypass)、外伤性脑损伤、脊髓损伤等后的神经变性。
潜在地可能用第一个至第四个方面中所定义的化合物治疗的另一种疾病为痉挛或肌张力过高。
因此，在第一个和第三个方面的一个实施方案中，治疗为对任何本文中所述的病症(特别是疼痛)的治疗或预防。在一个具体的实施方案中，治疗为对任何本文中所述的病症(特别是疼痛)的治疗。
根据另一个方面，提供了第一个至第四个方面中所定义的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防任何本文中所述的病症(特别是疼痛)的药物中的用途。更具体地，提供了第一个至第四个方面中所定义的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗任何本文中所述的病症的药物中的用途。
根据另一个方面，提供了治疗或预防任何本文中所述的病症(特别是在人类中的疼痛)的方法，该方法包括向需要这种治疗或预防的人施用有效量的第一个至第四个方面中所定义的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的背景下，术语“治疗”是指症状性治疗，且术语“预防”用来意指在已受困扰的个体中阻止症状或在受困扰的个体中阻止症状的复发，且不限于完全阻止困扰(affliction)。
为了将第一个至第四个方面中所定义的化合物或其药学上可接受的盐用来治疗或预防人类和其它哺乳动物，通常根据标准药学实践将其配制成药物组合物。因此，在本发明的另一个方面中，提供了适合在人类医学或兽类医学中使用的含有第一个至第四个方面中所定义的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
为了在治疗中使用第一个至第四个方面中所定义的化合物，通常根据标准药学实践将它们配制成药物组合物。本发明还提供药物组合物，其包含第一个至第四个方面中所定义的化合物或其药学上可接受的盐，以及任选的药学上可接受的赋形剂。
当用于治疗或预防疼痛时，第一个至第四个方面中所定义的化合物或其药学上可接受的盐可以与其它适合用于治疗或预防神经源性疼痛(包括神经痛、神经炎和背痛)以及炎性痛(包括骨关节炎、类风湿性关节炎、急性炎性痛、背痛和偏头痛)的药物联合使用。这些治疗物质包括化合物COX-2(环氧化酶-2)抑制剂，例如塞来昔布、地拉考昔、罗非昔布、伐地考昔、帕瑞考昔、COX-189或2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-甲磺酰基-苯基)-吡唑并[1，5-b]哒嗪(WO99/012930)；5-脂氧合酶抑制剂；NSAID(非甾体抗炎药物)，例如双氯芬酸、吲哚美辛、萘丁美酮或布洛芬；双磷酸盐类，白三烯受体拮抗剂；DMARD(缓解病情的抗风湿药物)，例如甲氨蝶呤；腺苷A1受体激动剂；钠通道阻滞剂，例如拉莫三嗪；NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体调节剂，例如甘氨酸受体拮抗剂或美金刚；电压门控钙通道的α2δ-亚单位的配体，例如加巴喷丁、普瑞巴林和solzira；三环抗抑郁剂，例如阿米替林；神经元稳定抗癫痫药物；胆碱酯酶抑制剂例如加兰他敏；单胺能摄取抑制剂例如文拉法辛；阿片类镇痛药；局部麻醉药；5HT1激动剂，例如曲普坦类(triptans)，化合物舒马普坦、那拉曲坦、佐米曲普坦、依来曲普坦、夫罗曲普坦、阿莫曲普坦或利扎曲普坦；烟碱乙酰胆碱(nACh)受体调节剂；谷氨酸受体调节剂，化合物NR2B亚型的调节剂；EP4受体配体；EP2受体配体；EP3受体配体；EP4激动剂和EP2激动剂；EP4拮抗剂；EP2拮抗剂和EP3拮抗剂；大麻素受体配体；缓激肽受体配体；辣椒素受体(vanilloidreceptor)或瞬时受体电位(TRP)配体；和嘌呤能受体配体，包括在P2X3、P2X2/3、P2X4、P2X7或P2X4/7处的拮抗剂；KCNQ/Kv7通道开放剂，例如瑞替加滨；其它的COX-2抑制剂公开在美国专利No.5,474,995、US5,633,272；US5,466,823、US6,310,099和US6,291,523；和在WO96/25405、WO 97/38986、WO 98/03484、WO 97/14691、WO99/12930、WO00/26216、WO00/52008、WO00/38311、WO01/58881和WO02/18374中。
当用于治疗或预防阿尔茨海默氏病时，第一个至第四个方面中所定义的化合物或其药学上可接受的盐可以与指明用于阿尔茨海默氏病的疾病缓解或症状性治疗的其它药物联合使用。
这些其它治疗物质的适当实例可以为已知改变胆碱能传递的物质，例如5-HT1A拮抗剂(例如来考佐坦(lecozotan))、5-HT6拮抗剂、M1毒蕈碱激动剂、M2毒蕈碱拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如四氢胺吖啶、多奈哌齐或利斯的明)、或变构调节剂、烟碱性受体激动剂或变构调节剂、对症性物质例如5-HT6受体拮抗剂(例如SB742457)、H3受体拮抗剂(例如GSK189254和GSK239512)、5-HT4受体激动剂、PPAR激动剂；还有NMDA受体拮抗剂或调节剂；还有疾病缓解物质例如β-或γ-分泌酶抑制剂(例如R-氟比洛芬)；还有AMPA正性调节剂和甘氨酸转运蛋白重吸收抑制剂。
当第一个至第四个方面中所定义的化合物或其药学上可接受的盐与另一种治疗物质联合使用时，化合物可以通过任何方便的途径连续地或同时施用。
因此，本发明在另一个方面提供含有第一个至第四个方面中所定义的化合物或其药学上可接受的盐以及与其它治疗物质的组合产品。
本发明的药物组合物可以通过在环境温度和大气压强下适当地混合进行制备，其通常适用于口服、胃肠外或直肠施用，并且鉴于此，可以为片剂、胶囊剂、口服液体制剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、可重构粉剂、可注射的或可输注的溶液剂或混悬剂或者栓剂形式。一般优选可口服施用的组合物。
用于口服施用的片剂和胶囊剂可以为单位剂量的形式，并可以含有常规的赋形剂，例如粘合剂、填充剂、压片润滑剂、崩解剂和可接受的湿润剂。片剂可以根据标准药学实践中熟知的方法进行包衣。
口服液体制剂可以为例如含水或含油的混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式，或可以为在使用前用水或其它适当的溶媒重构的干燥产品的形式。这些液体制剂可以含有常规的添加剂例如助悬剂、乳化剂、非水溶媒(其可能包括食用油)、防腐剂，并且，如果需要的话，还含有常规的矫味剂或着色剂。
对于胃肠外施用，使用本发明化合物或其药学上可接受的盐和无菌溶媒制备液体单位剂型。根据所用的溶媒和浓度，可以将化合物混悬或溶解在溶媒中。在制备溶液中，可以将化合物溶解用于注射和过滤灭菌后将其填充到适当的小瓶或安瓿中并密封。有利的是，将辅助剂例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶解在溶媒中。为了加强稳定性，可以在填充到小瓶后将组合物冷冻，并在真空下除去水分。除了将化合物混悬在溶媒中代替将其溶解以及灭菌不能通过过滤完成外，胃肠外混悬液以基本上相同的方式进行制备。可以在混悬于无菌溶媒之前通过暴露于环氧乙烷对化合物进行灭菌。有利的是，在组合物中包含表面活性剂或湿润剂以促进化合物的均匀分布。
根据施用方法，所述组合物可以包含0.1％-99％重量、优选10％-60％重量的活性物质。在前述病症的治疗或预防中使用的第一个至第四个方面中所定义的化合物或其药学上可接受的盐的剂量通常可以随着病症的严重性、患者的体重和其它类似的因素而改变。然而，作为一般指导，适当的单位剂量可以为0.05-1000mg，更适当的为1.0-200mg，并且这种单位剂量可以每天超过一次施用，例如一天两次或三次。这种治疗可以延长至许多周、月、年或甚至终身。
本发明的另一个方面为药物组合物，该药物组合物包含0.05-1000mg的第一个至第四个方面中所定义的化合物或其药学上可接受的盐和0-3g(更适当的为0-2g)的至少一种药学上可接受的载体。
将本说明书中引用的所有出版物，包括但不限于专利和专利申请，引入本文作为参考，就如明确和个体地指出将每个个体出版物以其全部内容引入本文作为参考。
缩写：
Ar：     氩气
aq.：    含水的
dba：    二亚苄基丙酮
DCM：    二氯甲烷
DIPEA：  N，N-二异丙基乙胺
DMF：    N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：        二甲亚砜
DPPF：        1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁
EDC：         1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
EtOAc：       乙酸乙酯
HATU：        O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷
              酸盐
HBTU：        O-苯并三唑-N，N，N’，N’-四甲基-脲-六氟-磷酸盐
HOBT：        羟基苯并三唑
iHex：        异己烷
LCMS：        液相色谱法-质谱法联用
MS：          质谱法
MeCN：        乙腈
MDAP：        质量指向性自动制备液相色谱法
MeOH：        甲醇
rt：          室温
sat.：        饱和的
SCX：         强阳离子交换色谱法
SPE：         固相萃取
SP4：         Biotage-
Figure BDA0000044052640000241
自动纯化系统
THF：         氢呋喃
TFA：         三氟乙酸
Pd2(dba)3：   三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(PPh3)4：   四(三苯基膦)钯
h：           小时
min：         分钟
Boc：         叔丁氧基羰基
PdCl2(dppf)3：(1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)
API-ES：      大气压电离电喷雾
实施例
一些支持性的第一个至第四个方面中所定义的化合物的制备在下文进行描述。
在下面的方法中，在每个起始原料后，通常提供对中间体的参引。提供这个仅有助于那些技术化学人员。起始原料可能不一定由所参引的批次制备。
描述1
1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪
Figure BDA0000044052640000251
向1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯(5.00g，26.8mmol)的DCM(200ml)溶液中加入DIPEA(9.85ml，56.4mmol)，然后加入4-(三氟甲基)苯磺酰氯(7.22g，29.5mmol)。在室温下将反应混合物搅拌1.5小时。然后将反应混合物在真空中减缩至干燥，得到标题化合物。
m/z(API-ES)295[M+H-100]+
向4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯的1，4-二氧六环(100ml)溶液中加入4M HCl的1，4-二氧六环溶液(50ml，200mmol)和3滴蒸馏水。将反应混合物搅拌过夜。然后将反应混合物在真空中减缩至干燥。
将残留物溶解在DCM(200ml)中，并用2M NaOH(50ml)洗涤两次。有机层经硫酸镁干燥，通过过滤除去不溶物，将滤液在真空中减缩至干燥，得到标题化合物(6.60g)，为淡黄色固体。
m/z(API-ES)295[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.89-2.98(m，4H)，2.99-3.09(m，4H)，3.71(s，1H)，7.77-7.85(m，2H)，7.85-7.92(m，2H)。
描述2
(3S)-3-甲基-1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪
向(2S)-2-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯(5.00g，25.0mmol，供应商为Small Molecules Inc.)的DCM(200ml)溶液中加入DIPEA(11.4ml，65.5mmol)和4-(三氟甲基)苯磺酰氯(5.68g，23.2mmol)。将反应混合物搅拌1小时。将DCM(200ml)加入到已转移至分液漏斗的反应混合物中。溶液先用饱和的碳酸氢钠溶液(50ml，两次)洗涤，然后再用蒸馏水(50ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤除去硫酸镁，将滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到8.90g白色固体。将固体溶解在1，4-二氧六环(30ml)中，并加入4M HCl的1，4-二氧六环溶液(10ml)和几滴水，将反应混合物搅拌1小时。然后再加入4M HCl的1，4-二氧六环溶液(20ml)，将反应物搅拌过夜。将反应混合物在真空中蒸干，将残留物溶解在MeOH中，上载于SCX柱(Biotage)上。用MeOH(2倍柱体积)洗涤柱子，用1M氨的MeOH溶液洗脱产物。LCMS显示在MeOH洗涤液中出现大量的期望的产物，因此将其在旋转蒸发仪上蒸干。将残留物溶解在EtOAc(100ml)中，并用2M aq.HCl(50ml)萃取。水层用2M NaOH水溶液碱化，直至pH保持在7以上，用EtOAc(100ml)萃取。将有机层在旋转蒸发仪上蒸干，得到标题化合物，为白色固体(4.34g)。
m/z(API-ES)309[M+H]+
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 1.36(d，J＝6.6Hz，3H)，2.62-2.73(m，1H)，2.85-2.97(m，1H)，3.19-3.29(m，1H)，3.45-3.54(m，2H)，3.80-3.95(m，2H)，7.95(d，J＝8.3Hz，2H)，8.05(d，J＝8.3Hz，2H)。
(3S)-3-甲基-1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪的备选合成：描述2a
将(2S)-2-甲基哌嗪(15g，150mmol)溶解在四氢呋喃(300mL)中，然后将溶液冷却到0℃。加入氢氧化钠(150mL，449mmol)，然后滴加加入4-(三氟甲基)苯磺酰氯(40g，164mmol)(溶解在200ml THF中)，并将所得的混合物搅拌1小时。再加入4-(三氟甲基)苯磺酰氯(0.06eq，2.2g)，并搅拌混合物10min。将混合物用DCM(500ml)和水(500ml)稀释，并搅拌5min。分离各相，水层用DCM(1000ml)萃取，而在减压下浓缩有机相。将残留物用1M HCl(500ml)溶取，并用DCM洗涤，以便萃取杂质。水相用NaOH3M碱化至pH＝9，用DCM(3×500ml)萃取，并将合并的有机相经Na2SO4干燥，然后在减压下除去溶剂，得到标题化合物(30g)。
m/z(API-ES)309[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.06(d，J＝7.2Hz，3H)，1.94(t，J＝10.4Hz，1H)，(td，J＝11.2，4.0Hz，1H)，2.88-3.07(m，3H)，3.66(m，2H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.90(d，J＝8.4Hz，2H)。
描述3
(3S)-4-[(4-氯苯基)磺酰基]-3-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure BDA0000044052640000271
向(3S)-3-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯(10.0g，49.9mmol，供应商为Aldrich)的吡啶(30ml)溶液中分批加入4-氯苯磺酰氯(12.7g，59.9mmol)。将反应物在室温下在氩气气氛下搅拌2小时，然后蒸发反应物，在2N aq.HCl(70ml)和DCM(80ml)之间分配。水层进一步用DCM(2x80ml)萃取，将合并的DCM层通过疏水釉料(frit)，并蒸发。将产物在40℃真空下干燥18小时，得到标题化合物，为橙色固体(24.14g)。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ1.03(3H，dd，J＝6.8，0.4Hz)，1.43(9H，s)，3.05(1H，m)，3.10(1H，m)，3.15(1H，m)，3.60(1H，m)，3.80(1H，m)，4.10(2H，m)，7.48(2H，m)，7.74(2H，m)。
描述4
(2S)-1-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基哌嗪盐酸盐
Figure BDA0000044052640000272
将(3S)-4-[(4-氯苯基)磺酰基]-3-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯(可以如在描述3中所述的那样进行制备)(粗重24.14g，理论上为49.9mmol)混悬在4M HCl的1，4-二氧六环溶液(80mL，过量)中，并剧烈搅拌3小时。蒸发样品，在乙醚(100mL)中混悬，并通过烧结(sinter)过滤。将收集的固体在40℃真空下干燥18小时，得到标题化合物，为黄色固体(15.45g)。
m/z(API-ES)275[M+H]+
1H NMR(MeOH-d4)δ1.21(3H，d，J＝7.0Hz)，2.91-3.45(5H，br m)，3.89(1H，m)，4.38(1H，m)，7.64(2H，m)，7.88(2H，m)。
描述5
(3R)-3-甲基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure BDA0000044052640000281
向(3R)-3-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯(1.5g，7.49mmol，供应商为Aldrich)的DCM(30ml)溶液中加入DIPEA(1.962ml，11.23mmol)，然后在室温下分批加入4-(三氟甲基)苯磺酰氯(2.2g，8.99mmol)。将得到的混合物在Ar气氛下搅拌2小时后，加入1M HCl溶液(75ml)和DCM(75ml)。分层，然后将水层用DCM(75ml)重新萃取，合并有机层，并用饱和的盐水溶液(100ml)洗涤。然后分离出有机层，干燥(MgSO4)并浓缩至干，得到标题化合物(3.39g)。
m/z(API-ES)309[M+H-100]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.03(d，J＝6.7Hz，3H)，1.43(s，9H)，2.65-3.22(m，3H)，3.54-4.27(m，4H)，7.78(d，J＝8.2Hz，2H)，7.93(d，J＝8.2Hz，2H)。
描述6
(2R)-2-甲基-1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪盐酸盐
Figure BDA0000044052640000282
向(3R)-3-甲基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯(可以如描述5中所述的那样进行制备)(3.39g，8.30mmol)的1，4-二氧六环(20ml)溶液中加入HCl(4M 1，4-二氧六环溶液)(10.37ml，41.5mmol)，并将得到的混合物在Ar气氛下搅拌16小时。再加入5ml 4M HCl的二氧六环溶液，并将混合物在室温下搅拌72小时。将混合物浓缩至干，将残留物用乙醚研磨，通过过滤收集固体，得到标题化合物(2.507g)，为白色粉末。
m/z(API-ES)309[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.16(d，J＝7.0Hz，3H)，2.72-2.86(m，1H)，2.96(dd，J＝13.0，4.28Hz，1H)，3.08-3.24(m，2H)，3.26-3.34(m，1H)，3.70-3.84(m，1H)，4.16-4.32(m，1H)，8.03(d，J＝8.4Hz，2H)，8.09(d，J＝8.3Hz，2H)，9.16(br.s.2H)。
描述7
(3S)-3-甲基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯
向(3S)-3-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯(2.05g，10.24mmol)的DCM(50ml)溶液中加入DIPEA(2.68ml，15.35mmol)，并将混合物在室温下搅拌10分钟后，在0℃下加入4-(三氟甲基)苯磺酰氯(3.00g，12.28mmol)。将得到的混合物在氩气气氛下搅拌16小时后，加入水(50ml)和DCM(30ml)。使用疏水釉料分离各层，并将有机层浓缩至干，得到标题化合物(4.4g)，为白色固体。
m/z(API-ES)309[M+H-100]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.03(d，J＝6.7Hz，3H)1.43(s，9H)2.59-3.33(m，3H)3.43-4.35(m，4H)7.77(d，J＝8.3Hz，2H)7.93(d，J＝8.3Hz，2H)。
描述8
(2S)-2-甲基-1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪盐酸盐
向(3S)-3-甲基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯(可以如描述7中所述的那样进行制备)(4.4g，10.77mmol)的1，4-二氧六环(30ml)溶液中加入HCl(4M 1，4-二氧六环溶液)(5.39ml，21.55mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。然后再加入一份HCl(4M 1，4-二氧六环溶液)(16.16ml，64.6mmol)，将混合物继续搅拌16小时。然后在真空中除去挥发物，得到标题化合物(3.8g)，为白色固体。
m/z(API-ES)309[M+H]+
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 1.20(d，J＝7.1Hz，3H)2.95-3.25(m，3H)3.36-3.45(m，1H)3.56-3.77(m，1H)3.87-4.00(m，1H)4.34-4.51(m，1H)7.94(d，J＝8.3Hz，2H)8.08(d，J＝8.2Hz，2H)
描述9
(2S)-4-[(4-溴-2-甲基苯基)磺酰基]-2-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure BDA0000044052640000302
在Ar气氛、0℃下向(2S)-2-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯(2.00g，9.99mmol)和DIPEA(2.62ml，14.98mmol)的干燥DCM(25ml)溶液中加入4-溴-2-甲基苯磺酰氯(2.96g，10.98mmol)，并将得到的黄色溶液升温至室温，然后在室温下搅拌18小时。加入半饱和的aq NH4Cl(40ml)，然后用DCM(30ml)萃取水层。将合并的有机层通过疏水釉料，然后在真空中浓缩，得到黄色油状物(5.01g)。经快速色谱法(硅胶；Flash 40M；线性梯度(6-50％)EtOAc的异己烷溶液)纯化得到标题化合物，为浅黄色的油状物(3.52g)。
m/z(API-ES)333和335，1∶1，[M+H-100]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.19(d，J＝6.7Hz，3H)，1.44(s，9H)，2.59(td，J＝12.0，3.4Hz，1H)，2.61(s，3H)，2.78(dd，J＝12.0，3.8Hz，1H)，3.11(td，J＝12.0，3.2Hz，1H)，3.44(dt，J＝12.0，2.0Hz，1H)，3.59-3.65(m，1H)，3.93(d，J＝12.0Hz，1H)，4.33(br.s.，1H)，7.45-7.51(m，2H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)。
描述10
(2S)-4-[(4-氰基-2-甲基苯基)磺酰基]-2-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure BDA0000044052640000311
将Ar通入(2S)-4-[(4-溴-2-甲基苯基)磺酰基]-2-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯(可以如描述9中所述的那样进行制备)(3.51g，8.10mmol)的干燥DMF(40ml)溶液中，持续0.5小时，然后加入Zn(CN)2(0.523g，4.45mmol)、Pd2(dba)3(0.223g，0.243mmol)和DPPF(0.269g，0.486mmol)，并将得到的褐色溶液在Ar气氛、120℃下搅拌2.5小时。将混合物冷却至室温，在真空中浓缩，并将残留物分配在DCM(100ml)和水(100ml)中。水层用DCM(2×100ml)萃取，然后将合并的有机层通过疏水釉料。浓缩得到褐色残留物(4.31g)。经快速色谱法(硅胶；线性梯度(6-50％)EtOAc的异己烷溶液)纯化得到标题化合物，为黄色固体(2.88g)。
m/z(API-ES)280[M+H-100]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.20(d，J＝6.8Hz，3H)，1.44(s，9H)，2.65(td，J＝12.0，3.4Hz，1H)，2.68(s，3H)，2.86(dd，J＝12.0，4.2Hz，1H)，3.13(td，J＝12.0，2.8Hz，1H)，3.49(dt，J＝12.0，1.8Hz，1H)，3.63-3.69(m，1H)，3.95(d，J＝12.0Hz，1H)，4.35(br.s.，1H)，7.61-7.65(m，2H)，7.96(d，J＝6.8Hz，1H)。
描述11
3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]磺酰基}苄腈
Figure BDA0000044052640000312
将(2S)-4-[(4-氰基-2-甲基苯基)磺酰基]-2-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯(可以如描述10中所述的那样进行制备)(2.88g，7.59mmol)和TFA(10ml，130mmol)的干燥DCM(10ml)溶液在室温下搅拌1小时，然后在真空中浓缩，与甲苯(25ml)共沸，得到褐色油状物。将其在DCM(50ml)和饱和的NaHCO3水溶液(50ml)中分配，然后用DCM(50ml)萃取水层。将合并的有机层通过疏水釉料，并在真空中浓缩得到标题化合物，为黄色的油状物(2.29g)。
m/z(API-ES)280[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.06(d，J＝6.4Hz，3H)，2.33(dd，J＝11.6，10.2Hz，1H)，2.67(s，3H)，2.69-2.75(td，J＝11.5，3.1Hz，1H)，2.82-2.92(m，2H)，3.03(dt，J＝12.1，2.6Hz，1H)，3.54-3.65(m，2H)，7.59-7.67(m，2H)，7.99(d，J＝8.6Hz，1H)。
描述12
(3R)-3-甲基-1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪
Figure BDA0000044052640000321
向(2R)-2-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯(2.95g，4.73mmol)的DCM(120ml)溶液中加入DIPEA(5.40ml，30.9mmol)，然后加入4-(三氟甲基)苯磺酰氯(3.96g，16.20mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时，然后用水(250ml)洗涤，在相分离柱上干燥，并真空浓缩。将得到的产物溶解在1，4-二氧六环(60ml)中，并用4M aq.HCl的1，4-二氧六环溶液(18.41ml，73.6mmol)处理过夜。将混合物在真空下浓缩，然后溶解在EtOAc(150ml)中，用2N NaOH水溶液(200ml)洗涤，然后在相分离柱上干燥，并真空浓缩。然后将产物溶解在EtOAc(100ml)中，并用2M aq.HCl(2×200ml)萃取。将2M NaOH水溶液加入到水层中，直到呈碱性pH，然后用EtOAc(500ml)萃取产物。在相分离柱上干燥有机层，并在真空下浓缩，得到标题化合物(3.76g)。
m/z(API-ES)309[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.05(d，J＝6.4Hz，3H)1.93(t，J＝10.6Hz，1H)2.31(td，J＝11.2，3.4Hz，1H)2.86-3.08(m，3H)3.59-3.73(m，2H)7.82(d，J＝8.3Hz，2H)7.89(d，J＝8.2Hz，2H)。
描述13
(2S)-2-甲基-1-[(6-甲基-3-吡啶基)羰基]哌嗪
Figure BDA0000044052640000331
向(3S)-3-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯(1g，4.99mmol)的DMF(5ml)溶液中加入6-甲基-3-吡啶甲酸(0.685g，0.340mmol)、HOBT.H2O(0.765g，4.99mmol)和HBTU(1.894g，4.99mmol)。最后加入DIPEA(2.62ml，14.98mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌20小时。通过蒸发除去溶剂，并将EtOAc加入到残留物中，用饱和的碳酸氢钠和氯化钠水溶液萃取该溶液。将有机层蒸干，并溶解在二氧六环(100ml)中，与4M HCl的二氧六环(15ml)和水(0.25ml)溶液搅拌过夜。将溶液蒸干，使用离子交换柱(SCX，Biotage)纯化，得到标题化合物，为油状物(1.04g)
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.36(dd，J＝6.8，1.8Hz，3H)，2.02-3.35(m，7H)，2.60(s，3H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(d，J＝8.0，2.3Hz，1H)，8.53(d，J＝1.8Hz，1H)。
描述14
1-[(6-甲基-3-吡啶基)羰基]哌嗪
本化合物用与描述13的化合物相似的方式进行制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.60(s，3H)，2.8-3.1(m，4H)，3.4-3.6(m，2H)，3.7-3.9(m，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，8.55(d，J＝2.4Hz，1H)。
描述15
(3S)-4-[(4-溴-2-甲基苯基)磺酰基]-3-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure BDA0000044052640000341
在Ar气氛、0℃下向(3S)-3-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯(2.00g，9.99mmol)和DIPEA(2.62ml，15.0mmol)的干燥DCM(25ml)溶液中加入4-溴-2-甲基苯磺酰氯(2.96g，11.0mmol)，并将得到的黄色溶液升温至室温，然后在室温下搅拌90min。加入半饱和的NH4Cl(25ml)，然后用DCM(20ml)萃取水层。将合并的有机层通过疏水釉料，然后在真空下浓缩得到浅黄色的油状物(4.99g)。经快速色谱法(硅胶；Flash 40M；线性梯度(6-50％)EtOAc的异己烷溶液)纯化，得到标题化合物，为粘稠的澄清的油状物(4.46g)。
m/z(API-ES)333和335[M+H-100]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.18(d，J＝6.7Hz，3H)，1.45(s，9H)，2.56(s，3H)，2.69-2.91(m，1H)，2.93-3.12(m，1H)，3.20(td，J＝12.8和3.3Hz，1H)，3.37(d，J＝12.8Hz，1H)，3.78-4.06(m，3H)，7.47(s，2H)，7.83(d，J＝8.3Hz，1H)。
描述16
(3S)-4-[(4-氰基-2-甲基苯基)磺酰基]-3-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯
将Ar通入(3S)-4-[(4-溴-2-甲基苯基)磺酰基]-3-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯(可以如在描述15中所述的那样进行制备)(4.32g，9.98mmol)的干燥DMF(40ml)溶液中，持续30min，然后加入Zn(CN)2(0.645g，5.49mmol)、Pd2(dba)3(0.274g，0.299mmol)和DPPF(0.332g，0.599mmol)，并将得到的褐色溶液在Ar气氛、120℃下搅拌40min。将混合物冷却至室温，真空下浓缩并将残留物在DCM(50ml)和半饱和的盐水(50ml)中分配。用DCM(2×50ml)萃取水层，然后将合并的有机层通过疏水釉料。在真空下浓缩得到褐色残留物(5.75g)。经快速色谱法(硅胶；Flash 40M；线性梯度(6-50％)EtOAc的异己烷溶液)纯化，得到标题化合物，为白色固体(3.71g)。
m/z(API-ES)280[M+H-100]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.18(d，J＝6.7Hz，3H)，1.44(s，9H)，2.62(s，3H)，2.70-2.90(m，1H)，2.94-3.14(m，1H)，3.23(td，J＝12.8和3.2Hz，1H)，3.41(d，J＝12.8Hz，1H)，3.80-4.19(m，3H)，7.59-7.64(m，2H)，8.07(d，J＝8.4Hz，1H)
描述17
3-甲基-4-{[(2S)-2-甲基-1-哌嗪基]磺酰基}苄腈
Figure BDA0000044052640000351
将(3S)-4-[(4-氰基-2-甲基苯基)磺酰基]-3-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯(可以如在描述16中所述的那样进行制备)(3.71g，9.78mmol)和TFA(5.00ml，64.9mmol)的干燥DCM(15ml)溶液在室温下搅拌1h，然后在真空下浓缩，与甲苯(25ml)共沸。将残留物溶解在MeOH(20ml)中，然后加入到SCX-2柱(50g)上，用MeOH洗涤。用2M NH3的MeOH溶液洗脱产物；在真空下浓缩得到标题化合物，为白色固体(2.50g)。
m/z(API-ES)280[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.30(d，J＝6.8Hz，3H)，2.63(s，3H)，2.66(td，J＝11.9和3.9Hz，1H)，2.79(d，J＝12.3Hz，1H)，2.94(dd，J＝12.3和3.5Hz，2H)，3.24(td，J＝11.6和3.0Hz，1H)，3.27-3.33(m，1H)，3.91-3.98(m，1H)，7.58-7.62(m，2H)，8.07(d，J＝8.6Hz，1H)
描述18
(2R)-4-[(4-溴-2-甲基苯基)磺酰基]-2-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure BDA0000044052640000352
在Ar气氛、0℃下向(2R)-2-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯(2.00g，9.99mmol)和DIPEA(2.62ml，15.0mmol)的干燥DCM(25ml)溶液中加入4-溴-2-甲基苯磺酰氯(2.96g，11.0mmol)，将得到的淡黄色溶液在0℃下搅拌1h。加入半饱和的NH4Cl(20ml)，然后用DCM(30ml)萃取水层。将合并的有机层通过疏水釉料，然后在真空下浓缩得到黄色的油状物(5.12g)。经快速色谱法(硅胶；Flash 40M；线性梯度(6-50％)EtOAc的异己烷溶液)纯化，得到标题化合物，为澄清的粘稠油状物(4.34g)。
m/z(API-ES)333和335[M+H-100]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.19(d，J＝6.7Hz，3H)，1.44(s，9H)，2.59(td，J＝12.0，3.2Hz，1H)，2.61(s，3H)，2.78(dd，J＝11.9，3.8Hz，1H)，3.11(td，J＝12.9，3.5Hz，1H)，3.44(dt，J＝11.9，1.9Hz，1H)，3.62(ddt，J＝11.8，3.5，1.8Hz，1H)，3.93(d，J＝13.3Hz，1H)，4.29-4.37(m，1H)，7.44-7.51(m，2H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)。
描述19
(2R)-4-[(4-氰基-2-甲基苯基)磺酰基]-2-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯
将Ar通入(2R)-4-[(4-溴-2-甲基苯基)磺酰基]-2-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯(可以如描述18中所述的那样进行制备)(4.34g，10.0mmol)的干燥DMF(40ml)溶液中，持续30min，然后加入Zn(CN)2(0.647g，5.51mmol)、Pd2(dba)3(0.275g，0.300mmol)和DPPF(0.333g，0.601mmol)，并将得到的褐色溶液在Ar气氛、120℃下搅拌1h。将混合物冷却至室温，在真空下浓缩，并将残留物在DCM(100ml)和水(100ml)中分配。用DCM(2×50ml)萃取水层，然后将合并的有机层通过疏水釉料。浓缩得到褐色的残留物，将其通过快速色谱法(硅胶；Flash 40M；线性梯度(8-66％)EtOAc的异己烷溶液)纯化，得到标题化合物，为粘稠的淡黄色油状物(3.42g)。
m/z(API-ES)280[M+H-100]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，1.44(s，9H)，2.65(td，J＝12.1，3.5Hz，1H)，2.68(s，3H)，2.85(dd，J＝12.1，3.7Hz，1H)，3.12(td，J＝13.0，3.5Hz，1H)，3.48(dt，J＝12.0，1.9Hz，1H)，3.66(ddt，J＝11.9，3.5，1.8Hz，1H)，3.94(d，J＝13.4Hz，1H)，4.30-4.39(m，1H)，7.61-7.65(m，2H)，7.96(d，J＝8.6Hz，1H)。
描述20
3-甲基-4-{[(3R)-3-甲基-1-哌嗪基]磺酰基}苄腈
Figure BDA0000044052640000371
将(2R)-4-[(4-氰基-2-甲基苯基)磺酰基]-2-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯(可以如在描述19中所述的那样进行制备)(3.24g，8.54mmol)和TFA(7.00ml，91.0mmol)的干燥DCM(10ml)溶液在室温下搅拌1h，然后在真空下浓缩，与甲苯(25ml)共沸，得到橙色的油状物。将其重新溶解在MeOH(10ml)中，然后施用至SCX-2柱(50g)上，用MeOH洗涤。用2M NH3的MeOH溶液洗脱产物；在真空下浓缩得到标题化合物，为淡橙色油状物(8.17mmol)。
m/z(API-ES)280[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.06(d，J＝6.4Hz，3H)，2.30(dd，J＝11.7，10.4Hz，1H)，2.67(s，3H)，2.70(td，J＝11.6，3.1Hz，1H)，2.81-2.88(m，1H)，2.89(td，J＝11.5，3.1Hz，1H)，3.04(dt，J＝12.1，2.5Hz，1H)，3.54-3.63(m，2H)，7.60-7.64(m，2H)，7.98(d，J＝8.6Hz，1H)。
描述21
(3S)-3-甲基-1-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}磺酰基)哌嗪
Figure BDA0000044052640000372
将4-[(三氟甲基)氧基]苯磺酰氯(3.25g，12.48mmol)、(2S)-2-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯(2.5g，12.48mmol)和DIPEA(4.58ml，26.2mmol)的DCM(200ml)溶液在室温下搅拌过夜。先用饱和的NaHCO3水溶液然后用盐水洗涤混合物。在真空下浓缩有机物，然后将其重新溶解在二氧六环(200ml)中。加入4M HCl的二氧六环溶液(20ml)和水(0.5ml)，并将混合物搅拌过夜。在真空下浓缩混合物，施加到SCX-2柱(20g)上，用MeOH洗涤，并用0.5M NH3的MeOH溶液洗脱；真空下浓缩得到标题化合物，为白色固体(2.56g)。
m/z(API-ES)325[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.04(d，J＝6.4Hz，3H)，1.93(t，J＝10.6Hz，1H)，2.31(td，J＝11.2，3.4Hz，1H)，2.86-3.07(m，3H)，3.58-3.68(m，2H)，7.37(d，J＝8.9Hz，2H)，7.77-7.84(m，2H)
描述22
(3R)-3-甲基-1-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}磺酰基)哌嗪
Figure BDA0000044052640000381
向(2R)-2-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯(2.00g，9.99mmol)的DCM(200ml)溶液中加入DIPEA(3.66ml，20.97mmol)，然后加入4-[(三氟甲基)氧基]苯磺酰氯(1.69ml，9.99mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌90min。然后在真空下浓缩反应混合物，并将其重新溶解在1，4-二氧六环(100ml)中。加入4M HCl的1，4-二氧六环溶液(100ml，400mmol)和几滴蒸馏水，并将混合物搅拌3h。在真空下浓缩反应混合物，将其重新溶解在DCM(200ml)中，并用2M NaOH水溶液(2×50ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并在真空下浓缩。将残留物溶解在乙醚中并在真空下浓缩。将油状物溶解在MeOH(150ml)中，施用到SCX柱(50g)上，将其用MeOH、DCM洗涤并再次用MeOH洗涤。用2M氨的甲醇溶液、DCM、然后用2M氨的甲醇溶液从柱子上洗脱产物；真空下浓缩得到标题化合物，为黄色的透明油状物(2.92g)。
m/z(API-ES)325[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.04(d，J＝6.4Hz，3H)，1.93(t，J＝10.6Hz，1H)，2.31(td，J＝11.2，3.5Hz，1H)，2.86-3.07(m，3H)，3.58-3.69(m，2H)，7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，7.77-7.85(m，2H)
描述23
(2S)-4-{[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-2-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure BDA0000044052640000391
在Ar气氛、0℃向(2S)-2-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯(1.20g，5.99mmol)和DIPEA(5.45ml，31.2mmol)的干燥DCM(60ml)溶液中加入2-溴-4-(三氟甲基)苯磺酰氯(2.04g，6.29mmol)，并将得到的澄清溶液在0℃下搅拌2h。加入EtOAc(100ml)和饱和的NaHCO3水溶液(100ml)，分层，然后用2M HCl水溶液(100ml)洗涤有机层，并将其通过疏水釉料。除去溶剂得到标题化合物(2.36g)。
m/z(API-ES)387和389[M+H-100]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.02(d，J＝6.7Hz，3H)，1.38(s，9H)，2.83(td，J＝12.3，3.4Hz，1H)，3.00(dd，J＝12.6，3.8Hz，1H)，3.07(td，J＝12.8，3.0Hz，1H)，3.45(d，J＝12.6Hz，1H)，3.73(d，J＝12.2Hz，1H)，3.81(d，J＝12.8Hz，1H)，4.15-4.24(m，1H)，7.99(dd，J＝8.2，1.3Hz，1H)，8.18(d，J＝8.2Hz，1H)，8.30(d，J＝1.1Hz，1H)
描述24
(3S)-3-甲基-1-{[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪
Figure BDA0000044052640000392
将(2S)-4-{[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-2-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯(可以如在描述23中所述的那样进行制备)(1.00g，2.05mmol)、碳酸钾(0.737g，5.34mmol)的1，4-二氧六环(43ml)溶液搅拌5min，然后加入三甲基环三硼氧烷(0.743ml，5.34mmol)和Pd(Ph3P)4(0.403g，0.349mmol)，并将得到的反应混合物在100℃下加热过夜。加入EtOAc(100ml)，然后用碳酸氢钠水溶液(100ml)、水(100ml)洗涤混合物，并在真空下浓缩。经快速色谱法(硅胶；线性梯度(0-20％)EtOAc的异己烷溶液)纯化，得到(2S)-2-甲基-4-{[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯(0.785g)。
将该物质重新溶解在DCM(10ml)和1，4-二氧六环(3ml)中，然后加入HCl的二氧六环溶液(5eq)，在室温下将混合物搅拌4h。加入碳酸氢钠水溶液(20ml)和EtOAc(20ml)，用碳酸氢钠水溶液(2×10ml)、盐水(10ml)洗涤有机相，并使用疏水釉料干燥。真空下除去溶剂。将残留物重新溶解在DCM(10ml)和1，4-二氧六环(3ml)中，然后加入4M HCl的1，4-二氧六环溶液(6.97mL，27.9mmol)。将混合物在室温下搅拌4h。真空下蒸发溶剂，得到标题化合物(0.615g)，为盐酸盐。
m/z(API-ES)323[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.22(d，J＝6.5Hz，3H)，2.66(s，3H)，2.77(dd，J＝12.8，10.5Hz，1H)，2.93-3.11(m，2H)，3.29-3.39(m，2H)，3.63-3.75(m，2H)，7.84(d，J＝8.3Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.03(d，J＝8.3Hz，1H)，9.18(br.s.，2H)
描述25
(2S)-4-{[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-2-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯
向(2S)-2-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯(1.18g，4.98mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入DIPEA(2.70ml，15.45mmol)，然后加入2-溴-5-(三氟甲基)苯磺酰氯(1.613g，4.98mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h 20min。然后将反应混合物用水(50ml)洗涤，在相分离柱上干燥，并在真空下浓缩得到粗标题化合物(2.5g)，直接将其用于下一步骤中。
m/z(API-ES)387+389(1∶1)[(M-Boc)+H]+
描述26
(2S)-2-甲基-4-{[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure BDA0000044052640000411
将(2S)-4-{[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-2-甲基-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯(可以如在描述25中所述的那样进行制备)(2.5g，5.13mmol)、碳酸钾(1.134g，8.21mmol)在1，4-二氧六环(80ml)中搅拌5min，然后加入三甲基环三硼氧烷(1.142ml，8.21mmol)和Pd(PPh3)4(0.593g，0.513mmol)，并将反应混合物在100℃下加热1.5h。再加入三甲基环三硼氧烷(0.5mL)，并将反应物加热30min后，将其冷却过夜。
在真空下浓缩混合物，然后加入EtOAc(120ml)，用200ml水洗涤，在相分离柱上干燥，并在真空下蒸发。
经由Biotage(40+M硅胶柱)使用梯度EtOAc/i-Hex 0/100到30/70纯化粗物质(2.8g)。收集需要的流份，并在真空下浓缩得到标题化合物(2.1g)。
m/z(API-ES)323[(M-Boc)+H]+
描述27
(3S)-3-甲基-1-{[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪
用4M HCl的二氧六环溶液(6.21mL，24.85mmol)处理(2S)-2-甲基4-{[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯(可以如在描述26中所述的那样进行制备)(2.1g，4.97mmol)的1，4-二氧六环(50mL)溶液。在室温下将反应混合物搅拌过夜。LCMS显示起始原料和期望的产物之间的比率为1∶1。加入4M HCl的二氧六环溶液(6.21mL，24.85mmol)，并将反应混合物搅拌4h。LCMS显示剩余的起始原料为大约10％。加入4M HCl的二氧六环溶液(6.21mL，24.85mmol)，并将反应混合物搅拌1h。
然后在真空下浓缩反应混合物，将其溶解在EtOAc(100ml)中，并用2N HCl(3×75ml)萃取。将2N NaOH加入到水层，直到呈碱性，然后用EtOAc萃取产物，在相分离柱上干燥，并在真空下浓缩，得到标题化合物(1.16g)。
m/z(API-ES)323[M+H]+
描述28
4-{[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure BDA0000044052640000421
向1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯(1g，5.37mmol)的DCM(40ml)溶液中加入DIPEA(1.969ml，11.28mmol)，然后加入2-溴-5-(三氟甲基)苯磺酰氯(1.737g，5.37mmol)。在室温下将混合物搅拌1h 20min后，用水(50ml)洗涤，在相分离柱上干燥，并在真空下浓缩。
将粗产物溶解在MeOH中，通过10g SCX柱(用MeOH洗脱)洗脱，在真空下浓缩得到(2.59g)。
m/z(API-ES)373+375(1∶1)[(M-Boc)+H]+
描述29
4-{[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯
Figure BDA0000044052640000431
将4-{[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯(可以如在描述28中所述的那样进行制备)(2.59g，5.47mmol)、碳酸钾(1.513g，10.94mmol)在1，4-二氧六环(80ml)中搅拌5min，然后加入三甲基环三硼氧烷(1.523ml，10.94mmol)和Pd(PPh3)4(0.632g，0.547mmol)，并将反应混合物在100℃下加热1.5h。再加入三甲基环三硼氧烷(0.5mL)，将混合物在100℃下加热30min后冷却过夜。在真空下浓缩混合物，然后加入EtOAc(150ml)，用200ml水洗涤，在相分离柱上干燥，并在真空下蒸发。经由Biotage(40+M硅胶柱)使用梯度EtOAc/i-hex 10/90到30/70纯化粗物质(3.1g)。收集需要的流份，并在真空下浓缩得到标题化合物(2.1g)。
m/z(API-ES)309[(M-Boc)+H]+
描述30
1-{[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪
Figure BDA0000044052640000432
用4M HCl的二氧六环溶液(6.43mL，25.7mmol)处理4-{[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙酯(可以如在描述29中所述的那样进行制备)(2.1g，5.14mmol)的1，4-二氧六环(50mL)溶液。在室温下将反应混合物搅拌过夜。LCMS显示为起始原料和产物的混合物，所以加入8ml的4M HCl的二氧六环溶液。2h后的LCMS显示仍存在一些起始原料，所以加入5ml的4M HCl的二氧六环溶液。2h后的LCMS显示存在痕量的起始原料。
将反应混合物在真空下浓缩，溶解在EtOAc(70ml)中，并用2N HCl(3×80ml)萃取。将2N NaOH加入到水层中直到呈碱性，然后用EtOAc萃取产物，在相分离柱上干燥，并在真空下浓缩得到标题化合物(1.38g)。
m/z(API-ES)309[M+H]+
描述31
(2S)-4-{[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-2-甲基-1-[(6-甲基-3-吡啶基)羰基]哌嗪
Figure BDA0000044052640000441
向(2S)-2-甲基-1-[(6-甲基-3-吡啶基)羰基]哌嗪(可以如在描述13中所述的那样进行制备)(200mg，0.912mmol)的DCM(10mL)溶液中加入2-溴-4-(三氟甲基)苯磺酰氯(295mg，0.912mmol)，接着加入DIPEA(0.159mL，0.912mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15h。通过蒸发除去溶剂，并将粗的残留物溶解在DCM(30ml)中，用饱和的碳酸氢钠(40ml)洗涤，干燥(疏水釉料)并在真空下蒸发。使用从20/80到100/0梯度的EtOAc/异己烷，通过硅胶色谱法纯化粗产物。合并需要的流份，并在真空下浓缩得到标题化合物(216mg)。
m/z(API-ES)506+508(1∶1)[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.34(d，J＝6.8Hz，3H)，2.60(s，3H)，2.88(td，J＝12.0，3.2Hz，1H)，3.08(dd，J＝12.8，3.4Hz，1H)，3.40(m，IH)，3.64(d，J＝12.8Hz，1H)，3.87(d，J＝12.4Hz，1H)，3.9-4.8(brm，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，8.51(s，1H)
描述32
1-{[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4-[(6-甲基-3-吡啶基)羰基]哌嗪
Figure BDA0000044052640000451
使用相应的反应物，以与描述31的化合物相似的方式制备该化合物。
m/z(API-ES)492+494(1∶1)[M+H]+
描述33
2-甲基-3-吡啶甲酰氯
Figure BDA0000044052640000452
将2-甲基-3-吡啶甲酸(20g，146mmol)溶解在亚硫酰氯(60ml，822mmol)中，并在室温下搅拌24h。减压浓缩反应物，得到标题化合物，为白色固体(28.1g，146mmol)。通过在MeOH中淬灭样品检查酰氯，LCMS显示为甲酯衍生物。{[M+H]+＝152}
实施例1
(2S)-2-甲基-1-[(6-甲基-3-吡啶基)羰基]-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪
Figure BDA0000044052640000453
向(3S)-3-甲基-1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪(描述2)(100mg，0.324mmol)的DMF(5ml)溶液中加入DIPEA(0.170ml，0.973mmol)、HOBT.H2O(49.7mg，0.324mmol)、HBTU(123mg，0.324mmol)和6-甲基-3-吡啶甲酸(44.5mg，0.324mmol)，然后在室温下将反应混合物搅拌过夜。在真空中蒸发反应混合物，加入DCM(50ml)，并用NaHCO3(5ml×2)洗涤溶液。用无水硫酸镁干燥有机层，通过过滤除去硫酸镁，将滤液在真空中蒸干。将残留的油状物溶解在1∶1MeCN/DMSO(1.8ml)中，分成两批经MDAP纯化。合并含有期望的产物的流份，并在真空中蒸干。将残留物与甲苯共沸除去所有剩余的水，得到标题化合物(86mg)。
m/z(API-ES)428[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.42(d，J＝6.8Hz，3H)2.56-2.58(m，5H)3.28-3.47(m，1H)3.55-3.64(m，1H)3.72-3.83(m，1H)3.82-4.93(m，2H)7.21(d，J＝8.0Hz，1H)7.58(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)7.75-7.88(m，4H)8.44(d，J＝2.0Hz，1H)。
实施例2
(2S)-2-甲基-1-[(2-甲基-3-吡啶基)羰基]-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪盐酸盐
Figure BDA0000044052640000461
向(3S)-3-甲基-1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪(描述2)(100mg，0.324mmol)的DMF(5ml)溶液中加入2-甲基-3-吡啶甲酸(44.5mg，0.324mmol)、HOBT.H2O(49.7mg，0.324mmol)和HATU(123mg，0.324mmol)。最后加入DIPEA(0.170ml，0.973mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌20h。通过蒸发除去溶剂，经MDAP纯化得到为甲酸盐的标题化合物。将该甲酸盐混悬在饱和的碳酸氢钠水溶液中，将游离碱萃取到DCM中。蒸发得到游离碱，为浅黄色油状物。将油状物用1M HCl醚溶液处理，得到标题化合物(118mg)，为膏粉状物(cream powder)。
m/z(API-ES)428[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)(游离碱的NMR；旋转异构混合物)δppm 1.28-1.53(m，3H)，1.98(br.s.，1H)，2.16-2.64(m，4H)，3.17-3.33(m，1H)，3.38-3.98(m，3H)，4.61-4.75(m，0.5H)，4.99-5.15(m，0.5H)，7.10-7.23(m，1H)，7.31-7.52(m，1H)，7.84(d，J＝8.5Hz，2H)，7.87(d，J＝8.5Hz，2H)，8.47-8.59(m，1H)。
(2S)-2-甲基-1-[(2-甲基-3-吡啶基)羰基]-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪的备选合成：
实施例2a
将(3S)-3-甲基-1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪(可以如在描述2或2a中所述的那样进行制备)(30g，97mmol)溶解在四氢呋喃(300mL)中后，在0℃下滴加加入氢氧化钠3M(97mL，292mmol)，将反应物搅拌10min。分批加入2-甲基-3-吡啶甲酰氯(可以如在描述33中所述的那样进行制备)(26.2g，136mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌10min。从混合物中减压除去THF，并用DCM(2×300ml)萃取得到的混悬液。用盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干，得到标题化合物(39.9g)。
m/z(API-ES)428[M+H]+
NMR显示为旋转异构混合物：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.33-1.50(m，3H)，2.20-2.62(m，5H)，3.27(m，IH)，3.45-3.97(m，3H)，4.70+5.10(m，1H)，7.17(m，1H)，7.39(m，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，2H)，7.89(d，J＝8.8Hz，2H)，8.56(m，1H)。
实施例2b
将(2S)-2-甲基-1-[(2-甲基-3-吡啶基)羰基]-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪(可以如在实施例2或2a中所述的那样进行制备)(39.9g，93mmol)溶解在乙醚(500ml)中。滴加加入1.0M HCl的乙醚溶液(103ml，103mmol)(从溶液中析出固体)，并将混合物搅拌20min。通过过滤回收白色固体，并在70℃、真空下干燥36h，得到标题化合物(41.48g)，为盐酸盐。
m/z(API-ES)428[M+H]+
NMR显示为旋转异构混合物：
1H NMR(400MHz，DMSO)δppm 1.19-1.34(m，3H)，2.36-2.69(m，2H)，2.48(s，3H)，3.18-3.26(m，1H)，3.34-3.47(m，1H)，3.49-3.63(m，1H)，3.65-3.84(m，1H)，4.44+4.85(m，1H)，7.68(m，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，2H)，8.07(d，J＝8.4Hz，2H)，8.88-8.21(m，1H)，8.68-8.73(m，1H)。
实施例3
1-(3-吡啶基羰基)-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪
Figure BDA0000044052640000481
向1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪(描述1)(100mg，0.340mmol)的DMF(5ml)溶液中加入HOBT.H2O(52.0mg，0.340mmol)、HBTU(129mg，0.340mmol)、3-吡啶甲酸(41.8mg，0.340mmol)和DIPEA(0.178ml，1.019mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物转移到100ml圆底烧瓶中，并在真空中蒸干。将残留物溶解在DCM(50ml)中，并转移到分液漏斗中，然后用饱和的NaHCO3溶液(5ml)洗涤两次。收集有机层，并用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去固体，将滤液收集在250ml圆底烧瓶中，并在真空中减缩至干燥。
然后将残留物溶解在1.8ml 1∶1MeCN/DMSO中，并分成2批经MDAP纯化。将含有期望的产物的流份合并在250ml圆底烧瓶中，并在真空中减缩至干燥，得到标题化合物(63mg)。
m/z(API-ES)400[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.11(br.s.，4H)，3.38-4.15(m，4H)，7.37(ddd，J＝7.8，4.9，0.7Hz，1H)，7.71(dt，J＝7.9，1.93Hz，1H)，7.80-7.95(m，4H)，8.59(d，J＝1.5Hz，1H)，8.68(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)。
实施例4
1-[(6-甲基-3-吡啶基)羰基]-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪
Figure BDA0000044052640000482
向1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪(描述1)(100mg，0.340mmol)的DMF(5ml)溶液中加入HOBT.H2O(52.0mg，0.340mmol)、HBTU(129mg，0.340mmol)、6-甲基-3-吡啶甲酸(46.6mg，0.340mmol)和DIPEA(0.18ml，1.02mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2h。将反应混合物转移到100ml圆底烧瓶中，并在真空中减缩至干燥。将残留物溶解在DCM(50ml)中，并转移到分液漏斗中，然后用饱和的NaHCO3溶液(5ml)洗涤两次。收集有机层，并用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去固体，将滤液收集在250ml圆底烧瓶中，并在真空中减缩至干燥。然后将残留物溶解在1.8ml1∶1MeCN/DMSO中，并分成2批经MDAP纯化。将含有期望的产物的流份合并在250ml圆底烧瓶中，并在真空中减缩至干燥，得到标题化合物(69mg)。
m/z(API-ES)414[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.59(s，3H)，3.09(m，4H)，3.40-4.08(m，4H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，8.47(d，J＝2.0Hz，1H)。
实施例5
1-[(2-甲基-3-吡啶基)羰基]-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪
Figure BDA0000044052640000491
向1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪(描述1)(100mg，0.340mmol)的DMF(5ml)溶液中加入HOBT.H2O(52.0mg，0.340mmol)、HBTU(129mg，0.340mmol)、2-甲基-3-吡啶甲酸(46.6mg，0.340mmol)和DIPEA(0.178ml，1.019mmol)中。在室温下将反应混合物搅拌2小时。
将反应混合物转移到100ml圆底烧瓶中，并在真空中减缩至干燥。将残留物溶解在DCM(50ml)中，并转移到分液漏斗中，然后用饱和的NaHCO3溶液(5ml)洗涤两次。收集有机层，并用无水硫酸镁干燥。通过过滤除去固体，将滤液收集在250ml圆底烧瓶中，并在真空中减缩至干燥。
然后将残留物溶解在1.8ml 1∶1MeCN/DMSO中，并分成2批经MDAP纯化。将含有期望的产物的流份合并在250ml圆底烧瓶中，并在真空中减缩至干燥，得到标题化合物(107mg)。
m/z(API-ES)414[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.45(s，3H)，2.83-3.43(m，6H)，3.75-4.12(m，2H)，7.12-7.20(m，1H)，7.41(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.81-7.93(m，4H)，8.55(dd，J＝5.0，2.0Hz，1H)。
实施例6
4-{5-[(4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1-哌嗪基)羰基]-2-吡啶基}吗啉
Figure BDA0000044052640000501
向1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪(描述1)(80mg，0.272mmol)的DMF(5ml)溶液中加入6-(4-吗啉基)-3-吡啶甲酸(56.6mg，0.272mmol)、HOBT.H2O(41.6mg，0.272mmol)、HBTU(103mg，0.272mmol)和DIPEA(0.142ml，0.816mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌2h。在真空中蒸发DMF，然后加入5ml的DCM，并用饱和的NaHCO3水溶液(5ml)洗涤，在相分离柱上干燥，并在真空中蒸发。将粗物质溶解在MeCN/DMSO1∶1中，并经MDAP纯化。收集需要的流份，在真空下浓缩得到标题化合物(103mg)。
m/z(API-ES)485[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.01-3.15(m，4H)，3.53-3.62(m，4H)，3.70-3.79(m，4H)，3.79-3.85(m，4H)，6.60(d，J＝8.9Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，7.84(d，J＝8.3Hz，2H)，7.89(d，J＝8.3Hz，2H)，8.19(d，J＝2.4Hz，1H)。
实施例7
4-[5-({(3S)-4-[(4-氯苯基)磺酰基]-3-甲基-1-哌嗪基}羰基)-2-吡啶基]吗啉
向含有(2S)-1-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基哌嗪盐酸盐(描述4)(105mg，0.338mmol)、EDC(71.3mg，0.372mmol)、HOBT.H2O(56.9mg，0.372mmol)和6-(4-吗啉基)-3-吡啶甲酸(77mg，0.372mmol)的DCM(5ml)混悬液中加入N-乙基吗啉(0.090mL，0.710mmol)。在环境温度下将反应物搅拌18h。向反应物中加入水(3ml)，并经由疏水釉料收集有机层。将有机层的体积减少到大约2ml，然后上载于硅胶SP4色谱柱上。用60％乙酸乙酯的异己烷溶液到乙酸乙酯的梯度、然后用乙酸乙酯洗脱色谱柱。将含有期望的产物的流份合并，并在真空中减少体积，得到标题化合物，为白色固体(88mg)。
m/z(API-ES)465[M+H]+
实施例8
(2S)-1-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基-4-[(6-甲基-3-吡啶基)羰基]哌嗪
Figure BDA0000044052640000511
向含有(2S)-1-[(4-氯苯基)磺酰基]-2-甲基哌嗪盐酸盐(描述4)(105mg，0.338mmol)、EDC(71.2mg，0.371mmol)、HOBT.H2O(56.9mg，0.371mmol)和6-甲基-3-吡啶甲酸(51.0mg，0.372mmol)的DCM(5ml)混悬液中加入N-乙基吗啉(0.090ml，0.710mmol)。在环境温度下将反应物搅拌18h。向反应物中加入水(3ml)，并经由疏水釉料收集有机层。将有机层的体积减少到大约2ml，然后上载于硅胶SP4色谱柱上。先用乙酸乙酯，然后用0-10％(含20％甲醇的二氯甲烷)的乙基梯度洗脱色谱柱。将含有期望的产物的流份合并，并在真空中减少体积，得到标题化合物，为白色固体(55mg)。
m/z(API-ES)394[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.0(br s，3H)，2.6(s，3H)，3.2(brs，2H)，3.7(br s，2H)，4.0-4.8(br m，3H)，7.2(d，J＝8.1Hz，1H)，7.5(m，2H)，7.6(d，J＝2.2Hz，1H)，7.7(m，2H)，8.5(d，J＝1.5Hz，1H)
实施例9
(2R)-2-甲基-4-[(6-甲基-3-吡啶基)羰基]-1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪甲酸盐
Figure BDA0000044052640000521
向6-甲基-3-吡啶甲酸(47.7mg，0.348mmol)的DCM(2.00ml)溶液中加入HATU(132mg，0.348mmol)和DIPEA(0.152ml，0.870mmol)，将混合物搅拌15min后，加入(2R)-2-甲基-1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪盐酸盐(描述6)(100mg，0.290mmol)的DMF(2ml)溶液。在室温下将所得的混合物搅拌16h，然后浓缩反应混合物，将残留物溶取在DMSO中，并经MDAP纯化。在真空中浓缩收集的流份，并用异己烷研磨，得到标题化合物(77.7mg)，为白色固体。
m/z(API-ES)428[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)旋转异构混合物δppm 0.74-1.17(m，3H)，2.53(s，3H)，2.73-3.09(m，1H)，3.34-4.56(m，6H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68-7.94(m，1H)，7.95-8.10(m，4H)，8.41-8.64(m，1H)。
实施例10
(2R)-2-甲基-4-[(2-甲基-3-吡啶基)羰基]-1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪甲酸盐
Figure BDA0000044052640000522
向2-甲基-3-吡啶甲酸(47.7mg，0.348mmol)的DCM(2.000ml)溶液中加入HATU(132mg，0.348mmol)和DIPEA(0.152ml，0.870mmol)，将混合物搅拌15min后，加入(2R)-2-甲基-1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪盐酸盐(描述6)(100mg，0.290mmol)的DMF(2ml)溶液。在室温下将所得的混合物搅拌16h，然后浓缩反应混合物，将残留物溶取在DMSO中，并经反相MDAP纯化。在真空中浓缩收集的流份，得到标题化合物(80.7mg)，为白色固体。
m/z(API-ES)428[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)旋转异构混合物δppm 0.79-1.10(m，3H)，2.23-2.48(m，3H)，2.80-2.96(m，1H)，3.00-3.13(m，1H)，3.19-3.33(m，1H)，3.54-3.81(m，2H)，3.97-4.49(m，2H)，7.26-7.43(m，1H)，7.60-7.87(m，1H)，7.93-8.12(m，4H)，8.55(td，J＝5.1，1.4Hz，1H)。
实施例11
(2S)-2-甲基-4-[(6-甲基-3-吡啶基)羰基]-1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪甲酸盐
Figure BDA0000044052640000531
向(2S)-2-甲基-1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪盐酸盐(描述8)(100mg，0.270mmol)的THF(5ml)溶液中加入HOBT.H2O(41.3mg，0.270mmol)、HBTU(102mg，0.270mmol)和6-甲基-3-吡啶甲酸(40.7mg，0.297mmol)。将混合物搅拌5min后加入DIPEA(0.118ml，0.674mmol)，将所得的溶液在室温下搅拌16h。然后浓缩混合物，将残留物在DCM(10ml)和水(10ml)中分配，使用疏水釉料分离各层，然后将有机层浓缩至干，将粗物质溶解在DMSO中，并经MDAP纯化，得到标题化合物(100.2mg)，为无色油状物，其在静置时固化。
m/z(API-ES)428[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.04(br.s.，3H)，2.61(s，3H)，2.85-3.41(m，4H)，3.62-3.84(m，1H)，3.91-4.92(m，2H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.0，2.1Hz，1H)，7.80(d，J＝8.2Hz，2H)，7.94(d，J＝8.2Hz，2H)，8.52(s，1H)。
实施例12
(2S)-2-甲基-4-[(2-甲基-3-吡啶基)羰基]-1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪甲酸盐
Figure BDA0000044052640000541
向(2S)-2-甲基-1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪盐酸盐(描述8)(100mg，0.270mmol)的THF(5ml)溶液中加入HOBT.H2O(41.3mg，0.270mmol)、HBTU(102mg，0.270mmol)和2-甲基-3-吡啶甲酸(40.7mg，0.297mmol)。将混合物搅拌5min后加入DIPEA(0.118ml，0.674mmol)，并将所得的溶液在室温下搅拌16h。然后浓缩混合物，并将残留物在DCM(10ml)和水(10ml)之间分配，使用疏水釉料分离各层，将有机层浓缩至干，将粗物质溶解在DMSO中，并经MDAP纯化得到标题化合物(61.2mg)，为白色固体。
m/z(API-ES)428[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)旋转异构混合物δppm 0.88-1.19(m，3H)，2.41-2.62(m，3H)，2.88-3.44(m，4H)，3.58-3.88(m，1H)，4.03-4.44(m，1H)，4.51-4.87(m，1H)，7.13-7.26(m，1H)，7.35-7.60(m，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.93(d，J＝8.3Hz，2H)，8.51-8.64(m，1H)。
实施例13
5-[((2S)-2-甲基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1-哌嗪基)羰基]-2-吡啶甲腈
Figure BDA0000044052640000542
向(3S)-3-甲基-1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪(描述2)(100mg，0.324mmol)的DMF(5ml)溶液中加入HOBT.H2O(49.7mg，0.324mmol)、HBTU(123mg，0.324mmol)、6-氰基-3-吡啶甲酸(48.0mg，0.324mmol)和DIPEA(0.170ml，0.973mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌1h。在真空中减缩反应混合物。将残留物溶解在DCM(50ml)中，转移到分液漏斗中，并用NaHCO3(5ml)将溶液洗涤两次。有机层用硫酸镁干燥，通过过滤除去硫酸镁，并将滤液在真空中蒸干。将残留的油状物溶解在1∶1MeCN/DMSO(1.8ml)中，并分成两批经MDAP纯化。合并含有期望的产物的流份，并在真空中蒸干得到标题化合物(77mg)。
m/z(API-ES)439[M+H]+，480[M+H+41]+
实施例14
(2S)-2-甲基-1-{[6-(甲氧基)-3-吡啶基]羰基}-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪
Figure BDA0000044052640000551
向(3S)-3-甲基-1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪(描述2)(100mg，0.324mmol)的DMF(5ml)溶液中加入HOBT.H2O(49.7mg，0.324mmol)、HBTU(123mg，0.324mmol)、6-(甲氧基)-3-吡啶甲酸(49.7mg，0.324mmol)和DIPEA(0.170ml，0.973mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌1h。在真空中蒸发反应混合物。将残留物溶解在DCM(50ml)中，转移到分液漏斗中，并用NaHCO3(5ml)洗涤溶液两次。有机层用硫酸镁干燥，通过过滤除去硫酸镁，并将滤液在真空中蒸干。将残留的油状物溶解在1∶1MeCN/DMSO(1.8ml)中，并分成两批经MDAP纯化。合并含有期望的产物的流份，并在真空中蒸干得到标题化合物(85mg)。
m/z(API-ES)444[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.45(d，J＝6.8Hz，3H)2.29-2.41(m，1H)2.43-2.56(m，1H)3.34-3.49(m，1H)3.55-3.66(m，1H)3.75-3.85(m，1H)3.95(s，3H)4.01-4.25(m，1H)4.37-4.68(m，1H)6.76(dd，J＝8.6，0.7Hz，1H)7.59(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)7.78-7.91(m，4H)8.16(d，J＝2.4Hz，1H)
实施例15
(2S)-2-甲基-1-{[2-(甲氧基)-3-吡啶基]羰基}-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪
Figure BDA0000044052640000561
向(3S)-3-甲基-1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪(描述2)(100mg，0.324mmol)的DMF(5ml)溶液中加入HOBT.H2O(49.7mg，0.324mmol)、HBTU(123mg，0.324mmol)、2-(甲氧基)-3-吡啶甲酸(49.7mg，0.324mmol)和DIPEA(0.170ml，0.973mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌1h。在真空中减缩反应混合物。将残留物溶解在DCM(50ml)中，转移到分液漏斗中，并用NaHCO3(5ml)洗涤溶液两次。有机层用硫酸镁干燥，通过过滤除去硫酸镁，并将滤液在真空中蒸干。将残留的油状物溶解在1∶1MeCN/DMSO(1.8ml)中，并分成两批经MDAP纯化。合并含有期望的产物的流份，并在真空中蒸干得到标题化合物(95mg)。
m/z(API-ES)443[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)旋转异构混合物δppm 1.23-1.55(m，3H)，2.06-2.79(m，2H)，3.05-4.21(m，7H)，4.53+5.14(m，1H)，6.93(br.s.，1H)，7.36-7.63(m，1H)，7.69-7.95(m，4H)，8.20(d，J＝4.8Hz，1H)。
实施例16
(2S)-2-甲基-1-[(5-甲基-3-吡啶基)羰基]-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪
Figure BDA0000044052640000562
向(3S)-3-甲基-1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪(描述2)(100mg，0.324mmol)的DMF(5ml)溶液中加入HOBT.H2O(49.7mg，0.324mmol)、HBTU(123mg，0.324mmol)、5-甲基-3-吡啶甲酸(44.5mg，0.324mmol)和DIPEA(0.170ml，0.973mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌1h。在真空中蒸发反应混合物。将残留物溶解在DCM(50ml)中，转移到分液漏斗中，并用NaHCO3(5ml)洗涤溶液两次。有机层用硫酸镁干燥，通过过滤除去硫酸镁，并将滤液在真空中蒸干。将残留的油状物溶解在1∶1MeCN/DMSO(1.8ml)中，并分成两批经MDAP纯化。合并含有期望的产物的流份，并在真空中蒸干得到标题化合物(95mg)。
m/z(API-ES)428[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.45(d，J＝6.9Hz，3H)，2.34(m，1H)，2.37(s，3H)，2.51(m，1H)，3.2-5.0(m，5H)，7.50(s，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，8.35(d，J＝1.6Hz，1H)，8.50(d，J＝1.6Hz，1H).
实施例17
3-甲基-4-({(3S)-3-甲基-4-[(6-甲基-3-吡啶基)羰基]-1-哌嗪基}磺酰基)苄腈
在Ar气氛、室温下向3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]磺酰基}苄腈(描述11)(75mg，0.268mmol)、6-甲基-3-吡啶甲酸(40.5mg，0.295mmol)和DIPEA(0.070ml，0.403mmol)的干燥DMF(3ml)溶液中加入HATU(122mg，0.322mmol)，将得到的黄色溶液在室温下搅拌1h。在真空中浓缩得到黄色油状物，其经MDAP纯化法纯化；浓缩需要的流份得到透明的膜状物(78.8mg)。经快速色谱法(硅胶；Flash 12S；线性梯度(1-8％)[含2M NH3的MeOH]的DCM溶液)纯化得到标题化合物，为透明的膜状物(54.5mg)，其在真空(1mbar)中静置1小时成为白色固体。
m/z(API-ES)399[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.36(d，J＝6.8Hz，3H)，2.59(s，3H)，2.67(s，3H)，2.72(td，J＝11.8，3.2Hz，1H)，2.90(dd，J＝12.3，3.2Hz，1H)，3.28-3.43(m，1H)，3.58(d，J＝12.2Hz，1H)，3.72(d，J＝11.7Hz，1H)，3.88-4.82(m，2H)，7.22(d，J＝7.9Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.0，2.3Hz，1H)，7.62-7.66(m，2H)，7.95(d，J＝8.7Hz，1H)，8.49(d，J＝1.7Hz，1H)。
实施例18
(2S)-2-甲基-1-[(4-甲基-3-吡啶基)羰基]-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪
Figure BDA0000044052640000581
向(3S)-3-甲基-1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪(描述2)(100mg，0.324mmol)的DMF(5ml)溶液中加入HOBT.H2O(49.7mg，0.324mmol)、HBTU(123mg，0.324mmol)、4-甲基-3-吡啶甲酸(44.5mg，0.324mmol)和DIPEA(0.170ml，0.973mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌1h。在真空中减缩反应混合物。将残留物溶解在DCM(50ml)中，转移到分液漏斗中，并用NaHCO3水溶液(5ml)洗涤溶液两次。有机层用无水硫酸镁干燥，通过过滤除去硫酸镁，并将滤液在真空中蒸干。将残留的油状物溶解在1∶1MeCN/DMSO(1.8ml)中，并分成两批经MDAP纯化。合并含有期望的产物的流份，并在真空中蒸干。然后将残留物溶解在乙醚(50ml)中，转移到100ml圆底烧瓶中，并在真空中减缩至干燥，得到标题化合物(67mg)。
m/z(API-ES)428[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)(旋转异构混合物)δppm 1.26-1.52(m，3H)，2.60-2.64(m，10H)，7.43-7.62(m，1H)，7.87(d，J＝6.5Hz，4H)，8.44-8.66(m，2H)。
实施例19
(2R)-2-甲基-1-[(6-甲基-3-吡啶基)羰基]-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪甲酸盐(1∶1)
向(3R)-3-甲基-1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪(描述12)(80mg，0.259mmol)的DMF(4ml)溶液中加入6-甲基-3-吡啶甲酸(35.6mg，0.259mmol)、HOBT.H2O(39.7mg，0.259mmol)、HBTU(98mg，0.259mmol)和DIPEA(0.136ml，0.778mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1h。在真空中蒸发DMF，然后加入5ml DCM，并用饱和的NaHCO3溶液(5ml)洗涤，在相分离柱上干燥，并在真空中蒸发。将粗物质溶解在MeCN/DMSO1∶1中，经MDAP纯化得到标题化合物(93mg)。
m/z(API-ES)428[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.45(d，J＝6.9Hz，3H)2.37(td，J＝11.9，2.9Hz，1H)2.52(dd，J＝11.4，2.4Hz，1H)2.61(s，3H)3.33-3.49(m，1H)3.62(d，J＝11.8Hz，1H)3.75-3.87(m，1H)4.00-4.90(m，2H)7.25(s，1H)7.65(dd，J＝8.0，2.2Hz，1H)7.80-7.91(m，4H)8.47(d，J＝1.8Hz，1H)
实施例20
(2R)-2-甲基-1-[(2-甲基-3-吡啶基)羰基]-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪甲酸盐(1∶1)
向(3R)-3-甲基-1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪(描述12)(80mg，0.259mmol)的DMF(4ml)溶液中加入2-甲基-3-吡啶甲酸(35.6mg，0.259mmol)、HOBT.H2O(39.7mg，0.259mmol)、HBTU(98mg，0.259mmol)和DIPEA(0.136ml，0.778mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1h。在真空下蒸发DMF，加入5ml DCM，然后用饱和的NaHCO3溶液(5ml)洗涤，在相分离柱上干燥，并在真空下蒸发。将粗物质溶解在MeCN/DMSO1∶1中，经MDAP纯化得到标题化合物(75mg)。
m/z(API-ES)428[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)(旋转异构混合物)δppm 1.28-1.41(m，1.5H)，1.41-1.55(m，1.5H)，2.19-2.34(m，1H)，2.37-2.51(m，3H)，2.51-2.66(m，1H)，3.17-3.36(m，1H)，3.38-3.62(m，1H)，3.62-3.85(m，1.5H)，3.85-4.01(m，0.5H)，4.61-4.76(m，0.5H)，5.01-5.16(m，0.5H)，7.13-7.26(m，1H)，7.34-7.59(m，1H)，7.79-7.93(m，4H)，8.54(d，J＝3.5Hz，1H)。
实施例21
(2S)-2-甲基-1-[(6-甲基-3-吡啶基)羰基]-4-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}磺酰基)哌嗪
Figure BDA0000044052640000601
向(2S)-2-甲基-1-[(6-甲基-3-吡啶基)羰基]哌嗪(描述13)(100mg，0.456mmol)的DMF(10ml)溶液中加入4-[(三氟甲基)氧基]苯磺酰氯(143mg，0.547mmol)。最后加入DIPEA(0.239ml，1.368mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌20h。通过蒸发除去溶剂，将残留物溶解在乙酸乙酯中，并用饱和的NaHCO3水溶液萃取溶液。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸干，将残留物经MDAP纯化得到标题化合物(32mg)，为白色粉末。
m/z(API-ES)444[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.45(d，J＝6.8Hz，3H)2.15-4.94(m，7H)2.65(s，3H)7.31(d，J＝8.0Hz，1H)7.39(dd，J＝8.8，0.8Hz，2H)7.71(dd，J＝8.0，2.2Hz，1H)7.76-7.83(m，2H)8.56(d，J＝1.8Hz，1H)
实施例22
(2S)-4-({4-[(二氟甲基)氧基]苯基}磺酰基)-2-甲基-1-[(6-甲基-3-吡啶基)羰基]哌嗪
Figure BDA0000044052640000611
向(2S)-2-甲基-1-[(6-甲基-3-吡啶基)羰基]哌嗪(描述13)(100mg，0.456mmol)的DMF(10ml)溶液中加入4-[(二氟甲基)氧基]苯磺酰氯(133mg，0.547mmol)。最后加入DIPEA(0.239ml，1.368mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌20h。通过蒸发除去溶剂，将残留物溶解在乙酸乙酯中，并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤溶液。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸干，将残留物经MDAP纯化得到标题化合物(72mg)，为白色粉末。
m/z(API-ES)426[M+H]+.
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.43(d，J＝6.8Hz，3H)2.12-4.80(m，7H)2.60(s，3H)6.63(t，J＝72.2Hz，1H)7.23(d，J＝8.0Hz，1H)7.25-7.33(m，2H)7.61(dd，J＝8.0，2.3Hz，1H)7.71-7.79(m，2H)8.48(d，J＝1.8Hz，1H)
实施例23
1-[(6-甲基-3-吡啶基)羰基]-4-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}磺酰基)哌嗪
向1-[(6-甲基-3-吡啶基)羰基]哌嗪(可以如在描述14中所述的那样进行制备)(100mg，0.487mmol)的DMF(10ml)溶液中加入4-[(三氟甲基)氧基]苯磺酰氯(152mg，0.585mmol)。最后加入DIPEA(0.255ml，1.462mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌20h。通过蒸发除去溶剂，将残留物溶解在乙酸乙酯中，并用饱和的NaHCO3水溶液萃取溶液。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸干，将残留物经MDAP纯化得到标题化合物(42mg)，为白色粉末。
m/z(API-ES)430[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.63(s，3H)2.91-4.10(m，8H)7.25-7.30(m，1H)7.40(dd，J＝8.9，0.85Hz，2H)7.69(dd，J＝8.0，2.3Hz，1H)7.78-7.84(m，2H)8.54(d，J＝1.8Hz，1H)。
实施例24
(2S)-1-[(6-氯-2-甲基-3-吡啶基)羰基]-2-甲基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪
Figure BDA0000044052640000621
将HATU(460mg，1.21mmol)加入到6-氯-2-甲基-3-吡啶甲酸(商购获得，例如从Anichem获得，或者可以根据已知的方法进行制备)(173mg，1.01mmol)的DMF(4ml)溶液中，并用DIPEA(0.440ml，2.52mmol)处理混合物。在室温下将该混合物搅拌大约10min。然后加入(3S)-3-甲基-1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪(可以如在描述2中所述的那样进行制备)(371mg，1.20mmol)，并继续搅拌1小时。将反应混合物在DCM和饱和的NaHCO3水溶液(各20ml)中进行分配。分离各层，并用另外的DCM(2×20ml)洗涤水层。合并有机层，浓缩得到暗褐色的胶状物。用含12-100％乙酸乙酯的异己烷洗脱，经硅胶色谱法(Biotage SP4，25S柱)纯化，得到标题化合物(456mg)，为淡黄色胶状物。
m/z(API-ES)462/464[M+H]+(Cl同位素)
实施例25
4-({(3S)-4-[(6-氯-2-甲基-3-吡啶基)羰基]-3-甲基-1-哌嗪基}磺酰基)-3-甲基苄腈
Figure BDA0000044052640000622
将HATU(425mg，1.12mmol)加入到6-氯-2-甲基-3-吡啶甲酸(商购获得，例如从Anichem获得，或者可以根据已知的方法进行制备)(160mg，0.93mmol)的DMF(3ml)溶液中，并用DIPEA(0.407ml，2.33mmol)处理混合物。在环境温度下将该混合物搅拌大约10min。加入3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]磺酰基}苄腈(可以如在描述11中所述的那样进行制备)(313mg，1.12mmol)的DMF(2ml)溶液，并继续搅拌大约1小时。将反应混合物在DCM和饱和的NaHCO3水溶液(各20ml)中分配。分离各层，并用另外的DCM(2×20ml)洗涤水层。干燥(疏水釉料)合并有机层，浓缩得到暗褐色的胶状物。用12-100％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，经硅胶色谱法(Biotage SP4，25S柱)纯化，得到标题化合物，为浅灰黄色的泡沫状物(376mg)。
m/z(API-ES)433/435[M+H]+(Cl同位素)
实施例26
(2S)-1-[(6-氯-3-吡啶基)羰基]-2-甲基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪
Figure BDA0000044052640000631
将HATU(458mg，1.21mmol)加入到6-氯-3-吡啶甲酸(由Aldrich供应)(174mg，1.10mmol)的DMF(4ml)溶液中，并用DIPEA(0.437ml，2.50mmol)处理混合物。在环境温度下将该混合物搅拌大约10min。加入(3S)-3-甲基-1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪(可以如在描述2中所述的那样进行制备)(308mg，1.0mmol)，并继续搅拌1.25h。将反应混合物在DCM和饱和的NaHCO3水溶液(各20ml)中分配。分离各层，并用另外的DCM(2×20ml)洗涤水层。合并有机层，浓缩得到暗褐色的胶状物。用含12-100％乙酸乙酯的戊烷洗脱，经硅胶色谱法(Biotage SP4，25S柱)纯化，得到标题化合物(439mg)，为淡黄色的胶状物。
m/z(API-ES)448/450[M+H]+(Cl同位素)
实施例27
(2S)-1-[(6-氟-4-甲基-3-吡啶基)羰基]-2-甲基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪
Figure BDA0000044052640000641
将HATU(440mg，1.16mmol)加入到6-氟-4-甲基-3-吡啶甲酸(由Frontier Scientific供应)(150mg，0.97mmol)的DMF(4ml)溶液中，并用DIPEA(0.422ml，2.42mmol)处理混合物。在环境温度下将该混合物搅拌大约10min。加入(3S)-3-甲基-1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪(可以如在描述2中所述的那样进行制备)(358mg，1.16mmol)，并继续搅拌大约1.25h。将反应混合物在DCM和饱和的NaHCO3水溶液(各20ml)中分配。分离各层，并用另外的DCM(2×20ml)洗涤水层。合并有机层，浓缩得到暗褐色的胶状物。用12-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，经硅胶色谱法(Biotage SP4，25S柱)纯化，得到标题化合物(432mg)，为黄色的胶状物。
m/z(API-ES)446[M+H]+
实施例28
(2S)-1-[(5-溴-3-吡啶基)羰基]-2-甲基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪
将HATU(458mg，1.21mmol)加入到5-溴-3-吡啶甲酸(由Aldrich供应)(203mg，1.01mmol)的DMF(4ml)溶液中，并用DIPEA(0.438ml，2.51mmol)处理混合物。在环境温度下将该混合物搅拌大约10min。加入(3S)-3-甲基-1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪(可以如在描述2中所述的那样进行制备)(372mg，1.21mmol)，并继续搅拌1.5h。将反应混合物在DCM和饱和的NaHCO3水溶液(各20ml)中分配。分离各层，并用另外的DCM(2×20ml)洗涤水层。合并有机层，浓缩得到暗褐色的胶状物。
用含有12-100％乙酸乙酯的异己烷洗脱，经硅胶色谱法(Biotage SP4，25S柱)纯化，得到标题化合物(496mg)，为黄色的胶状物，当在真空中干燥时其成为黄色的泡沫状物。
m/z(API-ES)492/494[M+H]+(Br同位素)
实施例29
(2S)-1-[(2，6-二甲基-3-吡啶基)羰基]-2-甲基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪
将2，6-二甲基-3-吡啶甲酸(GSK1770624A，Atlantic)(98mg，0.65mmol)和HATU(247mg，0.65mmol)混悬在DMF(2ml)中，并加入DIPEA(0.170ml，0.97mmol)。在环境温度下将该混合物搅拌40min。加入(3S)-3-甲基-1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪(可以如在描述2中所述的那样进行制备)(100mg，0.32mmol)，并继续搅拌3h。将反应混合物在DCM和饱和的NaHCO3水溶液(各10ml)中分配。分离各层，并用另外的DCM(2×5ml)洗涤水层。合并有机层，浓缩得到褐色油状物。将其经MDAP纯化得到标题化合物(92mg)，为橙色固体。
m/z(API-ES)442[M+H]+
实施例30
4-[((3S)-4-{[6-(二甲基氨基)-2-甲基-3-吡啶基]羰基}-3-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]-3-甲基苄腈盐酸盐
Figure BDA0000044052640000661
将4-({(3S)-4-[(6-氯-2-甲基-3-吡啶基)羰基]-3-甲基-1-哌嗪基}磺酰基)-3-甲基苄腈(可以如在实施例25中所述的那样进行制备)(60mg，0.14mmol)称重，置于微波小瓶中，并混悬在异丙醇(1ml)中。加入2M的二甲胺的甲醇溶液(0.7ml，1.4mmol)，并将混合物在搅拌的情况下在微波中加热到100℃，持续30min。LCMS分析显示反应不完全(～13％的转化)。将混合物用另外的2M的二甲胺的甲醇溶液(0.35ml，0.7mmol)处理，并在搅拌的情况下在微波中在100℃下加热6h，此后LCMS分析显示了＞50％的转化。浓缩反应混合物得到粗物质，为黄色的胶状物，其经MDAP纯化得到产物的游离碱，为无色胶状物(25mg)。
m/z(API-ES)442[M+H]+
将该物质溶解在THF(0.5ml)中，用HCl乙醚溶液(0.5ml)处理，并再次浓缩。将得到的无色胶状物用乙醚研磨，然后干燥，得到标题化合物(17.6mg)，为无色固体。
m/z(API-ES)442[M+H]+
实施例31
N，N，6-三甲基-5-[((2S)-2-甲基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1-哌嗪基)羰基]-2-吡啶胺盐酸盐
Figure BDA0000044052640000662
将(2S)-1-[(6-氯-2-甲基-3-吡啶基)羰基]-2-甲基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪(可以如在实施例24中所述的那样进行制备)(65mg，0.14mmol)称重，置于微波瓶中，并混悬在异丙醇(0.7ml)中。加入2M的二甲胺的甲醇溶液(0.7ml，1.40mmol)，并将混合物简单地搅拌得到澄清的溶液。将其在搅拌的情况下在微波中加热到120℃，持续4小时。浓缩反应混合物得到粗物质，为黄色的胶状物，其经MDAP纯化得到标题化合物的游离碱，为无色胶状物(47mg)。
m/z(API-ES)471[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.37(br s，3H)，2.23-2.35(m，4H)，2.42-2.53(m，1H)，3.08(s，6H)，3.24-3.50(m，1H)，3.54-3.66(m，1H)，3.68-3.84(m，1H)，4.0-4.5(v br，1H)，4.8-5.2(v br，1H)，6.29(d，J＝8.5Hz，1H)，7.14(d，J＝8.5Hz，1H)，7.80-7.89(m，4H)。
将该物质溶解在THF(0.5ml)中，用HCl乙醚溶液(0.5ml)处理，并再次浓缩。将得到的无色胶状物用乙醚研磨，然后干燥，得到标题化合物(37.6mg)，为无色固体。
m/z(API-ES)471[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.23(br s，3H)，2.30(br s，3H)，2.33-2.46(m，1H)，2.50-2.59(m，1H)，3.14(s，6H)，3.0-4.0(m，被水峰掩盖，3H)，4.2-4.5(v br，1H)，4.6-4.9(v br，1H)，6.82(br s，1H)，7.59(br s，1H)，7.95(d，J＝8.5Hz，2H)，8.06(d，J＝8.5Hz，2H)。
实施例32
N，N-二乙基-6-甲基-5-[((2S)-2-甲基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1-哌嗪基)羰基]-2-吡啶胺盐酸盐
Figure BDA0000044052640000671
将(2S)-1-[(6-氯-2-甲基-3-吡啶基)羰基]-2-甲基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪(可以如在实施例24中所述的那样进行制备)(55mg，0.12mmol)称重，置于微波小瓶中，并混悬在异丙醇(1.2ml)中。加入二乙胺(0.124ml，1.19mmol)，将澄清的溶液在搅拌的情况下在微波中加热到120℃，持续5h。
LCMS分析显示了极差的转化(～5％)。加入另外的二乙胺(0.25ml，2.39mmol)，将小瓶重新密封，并在搅拌的情况下在微波中加热到140℃，持续5h，此后LCMS分析显示了～24％的转化。加入另外的二乙胺(0.25ml，2.39mmol)，将小瓶重新密封，并在搅拌的情况下在微波中加热到140℃，持续15h，经LCMS分析得到大约65％的转化。浓缩反应混合物得到深色胶状物(68mg)。将其经MDAP纯化得到标题化合物的游离碱，为无色胶状物(26mg)。
m/z(API-ES)499[M+H]+
将该物质溶解在THF(0.5ml)中，用HCl乙醚溶液(0.5ml)处理，并再次浓缩。将得到的无色胶状物用乙醚研磨，然后干燥，得到标题化合物(19mg)，为无色固体。
m/z(API-ES)499[M+H]+
实施例33
4-[((3S)-4-{[6-(二乙基氨基)-2-甲基-3-吡啶基]羰基}-3-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]-3-甲基苄腈盐酸盐
Figure BDA0000044052640000681
将4-({(3S)-4-[(6-氯-2-甲基-3-吡啶基)羰基]-3-甲基-1-哌嗪基}磺酰基)-3-甲基苄腈(可以如在实施例25中所述的那样进行制备)(49mg，0.11mmol)称重，置于微波小瓶中，并混悬在异丙醇(1.1ml)中。加入二乙胺(0.237ml，2.26mmol)，并将混合物在搅拌的情况下在微波中加热到140℃，持续15h。LCMS分析显示～34％的转化。将反应物用另外的二乙胺(0.237ml，2.26mmol)处理，并返回到140℃下的微波中，反应18h。然而，在本次运行中在不详的反应时间后停止微波，LCMS分析显示了极少的额外转化。再加入二乙胺(0.118ml，1.13mmol)，将反应物在搅拌的情况下在微波中在140℃下再次加热16.5h。LCMS分析现在显示了～65％的转化。
浓缩反应混合物得到粗物质，为暗褐色的胶状物(68mg)。其经MDAP纯化得到标题化合物的游离碱，为浅褐色胶状物(26mg)。
m/z(API-ES)470[M+H]+
将该物质溶解在THF(0.5ml)中，用HCl乙醚溶液(0.5ml)处理，并再次浓缩。将得到的无色胶状物用乙醚研磨，然后干燥，得到标题化合物(24mg)，为浅褐色固体。
m/z(API-ES)470[M+H]+
实施例34
4-{6-甲基-5-[((2S)-2-甲基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1-哌嗪基)羰基]-2-吡啶基}吗啉盐酸盐
Figure BDA0000044052640000691
将(2S)-1-[(6-氯-2-甲基-3-吡啶基)羰基]-2-甲基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪(可以如在实施例24中所述的那样进行制备)(67mg，0.15mmol)称重，置于微波小瓶中，并溶解在异丙醇(1.4ml)中。加入吗啉(0.253ml，2.90mmol)，并将澄清的溶液在搅拌的情况下在微波中加热到120℃，持续4h。LCMS分析显示了～40％的转化。加入另外的吗啉(0.126ml，1.45mmol)，并将搅拌中的反应物加热到120℃，持续6h。LCMS分析显示了～79％的转化。浓缩反应混合物得到粗物质，为无色的胶状物(87mg)。其经MDAP纯化得到标题化合物的游离碱，为无色胶状物(44mg)。
m/z(API-ES)513[M+H]+
将该物质溶解在THF(0.5ml)中，用HCl乙醚溶液(0.5ml)处理，并再次浓缩。将得到的无色胶状物用乙醚研磨，然后干燥，得到标题化合物(40mg)，为无色固体。
m/z(API-ES)513[M+H]+
实施例35
3-甲基-4-[((3S)-3-甲基-4-{[2-甲基-6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]羰基}-1-哌嗪基)磺酰基]苄腈盐酸盐
Figure BDA0000044052640000701
将4-({(3S)-4-[(6-氯-2-甲基-3-吡啶基)羰基]-3-甲基-1-哌嗪基}磺酰基)-3-甲基苄腈(可以如在实施例25中所述的那样进行制备)(55mg，0.13mmol)称重，置于微波小瓶中，并混悬在异丙醇(1.3ml)中。加入吗啉(0.221ml，2.54mmol)，并将混合物在搅拌的情况下在微波中加热到120℃，持续12h。LCMS分析显示＞65％的转化。浓缩反应混合物得到粗物质，为淡黄色胶状物(78mg)。将其经MDAP纯化得到标题化合物的游离碱，为无色胶状物(31mg)。
m/z(API-ES)484[M+H]+
将该物质溶解在THF(0.5ml)中，用HCl乙醚溶液(0.5ml)处理，并再次浓缩。将得到的无色胶状物用乙醚研磨，然后干燥，得到标题化合物(26mg)，为无色固体。
m/z(API-ES)484[M+H]+
实施例36
N-乙基-6-甲基-5-[((2S)-2-甲基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1-哌嗪基)羰基]-2-吡啶胺盐酸盐
将(2S)-1-[(6-氯-2-甲基-3-吡啶基)羰基]-2-甲基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪(可以如在实施例24中所述的那样进行制备)(67mg，0.15mmol)称重，置于微波小瓶中，并溶解在异丙醇(0.7ml)中。加入2.0M的乙胺的甲醇溶液(1.5ml，3.0mmol)，并将澄清的溶液在搅拌的情况下在微波中加热到120℃，持续6h。LCMS分析显示了＜20％的转化。用另外的2.0M的乙胺的甲醇溶液(0.75ml，1.50mmol)处理混合物，并返回到微波中在搅拌的情况下在120℃加热18h。LCMS分析显示了～50％的转化。用另外的2.0M的乙胺的甲醇溶液(1.5ml，3.0mmol)处理反应混合物，并再次在搅拌的情况下在微波中在120℃加热18h。LCMS现在显示了＞65％的足够的转化。浓缩反应混合物得到粗物质，为黄色胶状物(76mg)。将其经MDAP纯化得到标题化合物的游离碱，为淡黄色胶状物(34mg)。
m/z(API-ES)471[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.10(t，J＝7Hz，3H)，1.15-1.28(m，3H)，2.10(s，3H)，2.28-2.38(m，1H)，2.46-2.53(m，1H)，3.21(五重峰，J＝6.5Hz，2H)3.10-3.76(m，被水峰掩盖，3H)，3.8-4.3(v br，1H)，4.5-5.0(v br，1H)，6.22(d，J＝8.5Hz，1H)，6.65(t，J＝6Hz，N-H)，7.13(d，J＝8.5Hz，1H)，7.95(d，J＝8Hz，2H)，8.05(d，J＝8Hz，2H)。
将该物质溶解在THF(0.5ml)中，用HCl乙醚溶液(0.5ml)处理，并再次浓缩。将得到的淡黄色胶状物用乙醚研磨，然后干燥，得到标题化合物(25mg)，为淡黄色固体。
m/z(API-ES)471[M+H]+
实施例37
N，6-二甲基-5-[((2S)-2-甲基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1-哌嗪基)羰基]-2-吡啶胺盐酸盐
Figure BDA0000044052640000721
将(2S)-1-[(6-氯-2-甲基-3-吡啶基)羰基]-2-甲基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪(可以如在实施例24中所述的那样进行制备)(66mg，0.14mmol)称重，置于微波小瓶中，并用2M的甲胺的THF溶液(1.5ml，3.00mmol)处理。将澄清的溶液在微波中在搅拌的情况下加热到120℃，持续24h。
LCMS分析显示了仅有～16％的转化。用另外的2M甲胺的THF溶液(0.75ml，1.50mmol)处理混合物，并返回到微波中在搅拌的情况下在140℃下加热16h。LCMS分析显示了～23％的转化。在氩气气流下浓缩反应混合物。将粗残留物溶解在甲醇(0.5ml)中。用另外的2M甲胺的THF溶液(1.5ml，3.00mmol)处理该溶液，并返回到微波中在搅拌的情况下在150℃加热24h。LCMS分析现在显示了完全转化为产物。浓缩反应混合物得到粗物质，为黄色胶状物(77mg)。
将其经MDAP(高pH系统)纯化得到标题化合物的游离碱，为无色胶状物(49mg)。
m/z(API-ES)457[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17-1.25(m，3H)，2.12(s，3H)，2.28-2.37(m，1H)，2.47-2.53(m，1H，被DMSO峰掩盖)，2.74(d，J＝4.5Hz，3H)3.08-3.45(m，1H)，3.45-3.55(m，1H)，3.56-3.75(m，1H)，3.9-4.3(v br，1H)，4.5-4.9(v br，1H)，6.22(d，J＝8.5Hz，1H)，6.62-6.68(m，N-H)，7.15(d，J＝8.5Hz，1H)，7.95(d，J＝8Hz，2H)，8.05(d，J＝8Hz，2H)。
将该物质溶解在THF(0.5ml)中，用HCl乙醚溶液(0.5ml)处理，并再次浓缩。将得到的无色胶状物用乙醚研磨，然后干燥，得到标题化合物(49mg)，为无色固体。
m/z(API-ES)457[M+H]+
实施例38
3-甲基-4-[((3S)-3-甲基-4-{[2-甲基-6-(甲基氨基)-3-吡啶基]羰基}-1-哌嗪基)磺酰基]苄腈
将4-({(3S)-4-[(6-氯-2-甲基-3-吡啶基)羰基]-3-甲基-1-哌嗪基}磺酰基)-3-甲基苄腈(可以如在实施例25中所述的那样进行制备)(62mg，0.14mmol)称重，置于带有搅拌器的微波小瓶中，并用2M的甲胺的THF溶液(1.5ml，3.00mmol)处理。将小瓶在搅拌的情况下在微波中加热到140℃，持续12h。LCMS分析显示了仅有～13％的转化。用另外的2M甲胺的THF溶液(0.75ml，1.50mmol)处理反应混合物，并在微波中加热到150℃，持续24h，然后在环境温度下放置3天。LCMS分析显示了～52％的转化。在氩气流下浓缩反应混合物，使总体积减少了大约0.75ml。将其用另外的2M甲胺的THF溶液(0.75ml，1.50mmol)处理。将小瓶密封，在搅拌的情况下在微波中在150℃加热反应物24h。LCMS分析显示了～60％的转化。在氩气流下浓缩反应混合物，得到粗物质，为黄色胶状物(87mg)。将其经MDAP(高pH系统)纯化得到无色胶状物(25mg)。然而，LCMS分析显示存在杂质。将该物质经MDAP(高pH系统，延长运行)再次纯化得到无色胶状物(17mg)。在向盐酸盐转化期间，该化合物证明对酸轻微敏感，因为LCMS分析显示出现了杂质。将该材料经MDAP(高pH系统，延长运行)再次纯化得到无色胶状物，将其重新溶解在甲醇中，用水处理，再次浓缩得到标题化合物(14mg)，为无色固体。
m/z(API-ES)428[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.23-1.35(m，3H)，2.30(s，3H)，2.61-2.73(m，4H)，2.86-2.93(m，1H)，2.91(d，J＝5Hz，3H)，3.17-3.34(m，1H)，3.51-3.62(m，1H)，3.63-3.75(m，1H)，3.9-4.4(v br，1H)，4.68-4.75(m，N-H)，4.9-5.2(v br，1H)，6.21(d，J＝8.5Hz，1H)，7.20(d，J＝8.5Hz，1H)，7.62-7.66(m，2H)，7.96(d，J＝8Hz，1H)。
实施例39
(2S)-1-{[6-(1-氮杂环丁基)-2-甲基-3-吡啶基]羰基}-2-甲基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪盐酸盐
Figure BDA0000044052640000741
将(2S)-1-[(6-氯-2-甲基-3-吡啶基)羰基]-2-甲基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪(可以如在实施例24中所述的那样进行制备)(66mg，0.14mmol)的异丙醇(1.4ml)溶液转移到微波小瓶中。加入氮杂环丁烷(0.163ml，2.42mmol)，并将澄清溶液在搅拌的情况下在微波中加热到120℃，持续18h。LCMS分析显示了＞80％的转化。浓缩反应混合物得到粗物质，为无色胶状物(～200mg)。将其经MDAP纯化得到标题化合物的游离碱，为褐色胶状物(45mg)。
m/z(API-ES)483[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.28-1.43(m，3H)，2.12-2.55(m，7H)，3.20-3.52(m，1H)，3.54-3.68(m，1H)，3.69-3.90(m，1H)，3.9-4.1(v br，1H)，4.04(t，J＝7Hz，4H)，4.2-5.2(v br，1H)，6.05(d，J＝8.5Hz，1H)，7.14(br，1H)，7.80-7.90(m，4H)。
将该物质溶解在THF(0.5ml)中，用4M HCl的二氧六环溶液(0.1ml)处理，并再次浓缩。将得到的褐色胶状物用乙醚研磨，然后干燥，得到固体形式的标题化合物(46mg)。
m/z(API-ES)483[M+H]+
实施例40
4-[((3S)-4-{[6-(1-氮杂环丁基)-2-甲基-3-吡啶基]羰基}-3-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]-3-甲基苄腈盐酸盐
Figure BDA0000044052640000751
将4-({(3S)-4-[(6-氯-2-甲基-3-吡啶基)羰基]-3-甲基-1-哌嗪基}磺酰基)-3-甲基苄腈(可以如在实施例25中所述的那样进行制备)(65mg，0.15mmol)称重，置于微波小瓶中，并混悬在异丙醇(1.5ml)中。加入氮杂环丁烷(0.203ml，3.01mmol)，将混合物在搅拌的情况下在微波中加热到120℃，持续18h。LCMS分析显示了＞80％的转化。浓缩反应混合物得到粗物质，为无色胶状物(273mg)。将其经MDAP纯化得到标题化合物的游离碱，为无色胶状物(32mg)。
m/z(API-ES)454[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.21-1.32(m，3H)，2.20-2.42(m，4H)，2.39(五重峰，J＝7.5Hz，2H)，2.59-2.72(m，4H)，2.82-2.95(m，1H)，3.18-3.32(m，1H)，3.50-3.61(m，1H)，3.62-3.75(m，1H)，4.05(t，J＝7.5Hz，4H)，4.2-5.2(v br，1H)，6.07(d，J＝8.5Hz，1H)，7.17(d，J＝8Hz，1H)，7.60-7.65(m，2H)，7.96(d，J＝8.5Hz，1H)。
将该物质溶解在THF(0.5ml)中，用4M HCl的二氧六环溶液(0.2ml)处理，并再次浓缩。将得到的无色胶状物用乙醚研磨，然后干燥，得到标题化合物(29mg)，为无色固体。
m/z(API-ES)454[M+H]+
实施例41
N，N-二甲基-5-[((2S)-2-甲基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1-哌嗪基)羰基]-2-吡啶胺盐酸盐
Figure BDA0000044052640000761
将(2S)-1-[(6-氯-3-吡啶基)羰基]-2-甲基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪(可以如在实施例26中所述的那样进行制备)(67mg，0.15mmol)称重，置于微波小瓶中，混悬在异丙醇(0.75ml)中，并用2M的二甲胺的甲醇溶液(0.75ml，1.50mmol)处理。将混合物在搅拌的情况下在微波中加热到120℃，持续18h。LCMS分析显示完全转化为产物。浓缩反应混合物得到粗物质，为淡黄色胶状物/固体。将其经MDAP(高pH系统)纯化得到标题化合物的游离碱，为无色胶状物(61mg)。
m/z(API-ES)457[M+H]+
将该物质溶解在THF(0.5ml)中，用HCl乙醚溶液(0.5ml)处理，并再次浓缩。将得到的无色胶状物用乙醚研磨，然后干燥，得到标题化合物(73mg)，为无色固体。
m/z(API-ES)457[M+H]+
实施例42
4-{5-[((2S)-2-甲基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1-哌嗪基)羰基]-2-吡啶基}吗啉盐酸盐
Figure BDA0000044052640000762
将(2S)-1-[(6-氯-3-吡啶基)羰基]-2-甲基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪(可以如在实施例26中所述的那样进行制备)(67mg，0.15mmol)称重，置于微波小瓶中，混悬在异丙醇(1.5ml)中，并用吗啉(0.261ml，2.99mmol)处理。将混合物在搅拌的情况下在微波中加热到120℃，持续18h。LCMS分析显示完全转化为产物。浓缩反应混合物得到粗物质，为无色胶状物。将其经MDAP(高pH系统)纯化得到标题化合物的游离碱，为无色胶状物(69mg)。
m/z(API-ES)499[M+H]+
将该物质溶解在THF(0.5ml)中，用HCl乙醚溶液(0.5ml)处理，并再次浓缩。将得到的无色胶状物用乙醚研磨，然后干燥，得到标题化合物(77mg)，为无色固体。
m/z(API-ES)499[M+H]+
实施例43
N-乙基-5-[((2S)-2-甲基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1-哌嗪基)羰基]-2-吡啶胺盐酸盐
Figure BDA0000044052640000771
将(2S)-1-[(6-氯-3-吡啶基)羰基]-2-甲基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪(可以如在实施例26中所述的那样进行制备)(67mg，0.15mmol)称重，置于微波小瓶中，并用2.0M的乙胺的甲醇溶液(1.5ml，3.0mmol)处理。将澄清溶液在搅拌的情况下在微波中加热到120℃，持续18h。LCMS分析显示完全转化。浓缩反应混合物得到粗物质，为黄色胶状物(76mg)。将其经MDAP纯化得到标题化合物的游离碱，为无色胶状物(59mg)。
m/z(API-ES)457[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.11(t，J＝7.5Hz，3H)，1.24(d，J＝6.5Hz，3H)，2.38(td，J＝6.5，3.5Hz，1H)，2.48-2.54(m，被DMSO峰掩盖，1H)，3.20-3.30(m，2H)3.30-3.40(m，被水峰掩盖，1H)，3.48(d，J＝12Hz，1H)，3.66(d，J＝12Hz，1H)，3.89-3.99(m，1H)，4.36-4.50(m，1H)，6.40(d，J＝8Hz，1H)，6.96(t，J＝5Hz，N-H)，7.36(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.94(d，J＝8Hz，2H)，8.01(d，J＝2Hz，1H)，8.05(d，J＝8Hz，2H).
将该物质溶解在THF(0.5ml)中，用HCl乙醚溶液(0.5ml)处理，并再次浓缩。将得到的无色胶状物用乙醚研磨，然后干燥，得到标题化合物(56mg)，为膏状固体。
m/z(API-ES)457[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(t，J＝7.5Hz，3H)，1.27(d，J＝6.5Hz，3H)，2.37-2.47(m，，1H)，2.56(dd，J＝12，3.5Hz，1H)，3.20-3.80(m，被水峰掩盖，5H)，3.75-4.0(v br，1H)，4.20-4.50(v br，1H)，6.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.5Hz，1H)，7.93-7.99(m，3H)，8.06(d，J＝8Hz，2H)，8.7-9.2(v br，N-H)。
实施例44
甲基-5-[((2S)-2-甲基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1-哌嗪基)羰基]-2-吡啶胺盐酸盐
Figure BDA0000044052640000781
将(2S)-1-[(6-氯-3-吡啶基)羰基]-2-甲基-4-{[4-(＝氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪(可以如在实施例26中所述的那样进行制备)(67mg，0.15mmol)称重，置于微波小瓶中，并用2M的甲胺的THF溶液(1.5ml，3.00mmol)处理。将澄清溶液在搅拌的情况下在微波中加热到120℃，持续12h。LCMS分析显示了～60％的转化。将混合物用另外的2M甲胺的THF溶液(0.75ml，1.50mmol)处理，并返回到微波中在搅拌的情况下在120℃加热16h。LCMS分析显示了＞71％的转化。浓缩反应混合物得到粗物质，为黄色胶状物(73mg)。将其经MDAP(高pH系统)纯化得到标题化合物的游离碱，为无色胶状物(35mg)。
m/z(API-ES)443[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.44(d，J＝6.5Hz，3H)，2.34(td，J＝12，3.5Hz，1H)，2.48(dd，J＝12，3.5Hz，1H)，2.94(d，J＝6，3H)，3.40(td，J＝13，3Hz，1H)，3.59(d，J＝12Hz，1H)，3.78(br d，J＝12Hz，1H)，4.11-4.21(m，1H)，4.53-4.64(m，1H)，4.80-4.88(m，N-H)，6.36(d，J＝8.5Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.5，2Hz，1H)，7.80-7.89(m，4H)，8.10(d，J＝2Hz，1H)。
将该物质溶解在THF(0.5ml)中，用HCl乙醚溶液(0.5ml)处理，并再次浓缩。将得到的无色胶状物用乙醚研磨，然后干燥，得到标题化合物(29mg)，为类白色固体。
m/z(API-ES)443[M+H]+
实施例45
(2S)-1-{[6-(1-氮杂环丁基)-3-吡啶基]羰基}-2-甲基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪盐酸盐
Figure BDA0000044052640000791
将(2S)-1-[(6-氯-3-吡啶基)羰基]-2-甲基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪(可以如在实施例26中所述的那样进行制备)(69mg，0.154mmol)作为异丙醇(1.5ml)溶液转移到微波小瓶中。加入氮杂环丁烷(0.208ml，3.08mmol)，将澄清溶液在搅拌的情况下在微波中加热到120℃，持续12h。LCMS分析显示完全转化。浓缩反应混合物得到粗物质，为无色胶状物(206mg)。将其经MDAP(高pH系统)纯化得到标题化合物的游离碱，为无色胶状物(65mg)。
m/z(API-ES)469[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.42(d，J＝6.5Hz，3H)，2.33(td，J＝12，3Hz，1H)，2.39-2.50(m，3H)，3.38(td，J＝12.5，3Hz，1H)，3.55-3.62(m，1H)，3.73-3.80(m，1H)，4.08(t，J＝7.5Hz，4H)，4.10-4.20(m，1H)，4.52-4.63(br，1H)，6.21(d，J＝8.5Hz，1H)，7.49(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.79-7.91(m，4H)，8.12(d，J＝2Hz，1H)。
将该物质溶解在THF(0.5ml)中，用4M HCl的二氧六环溶液(0.2ml)处理，并再次浓缩。将得到的无色胶状物用乙醚研磨，然后干燥，得到标题化合物(79mg)，为无色固体。
m/z(API-ES)469[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.42(d，J＝6.5Hz，3H)，2.38(td，J＝12，3Hz，1H)，2.48-2.64(m，3H)，3.38-3.50(m，1H)，3.57-3.67(m，1H)，3.68-3.87(m，5H)，3.92-4.06(br，1H)，4.4-4.6(被H2O峰掩盖，1H)，6.48(d，J＝8.5Hz，1H)，7.76(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.82-7.91(m，4H)，7.97(d，J＝2Hz，1H)。
实施例46
N，N，4-三甲基-5-[((2S)-2-甲基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1-哌嗪基)羰基]-2-吡啶胺盐酸盐
将(2S)-1-[(6-氟-4-甲基-3-吡啶基)羰基]-2-甲基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪(可以如在实施例27中所述的那样进行制备)(62mg，0.14mmol)称重，置于微波小瓶中，并溶解在异丙醇(0.7ml)中。加入2M的二甲胺的甲醇溶液(0.7ml，1.40mmol)，并将混合物在搅拌的情况下在微波中加热到120℃，持续4h。LCMS分析显示完全转化为产物。浓缩反应混合物得到粗物质，为淡黄色胶状物(80mg)。将其经MDAP(高pH系统)纯化得到标题化合物的游离碱，为无色胶状物(56mg)。
m/z(API-ES)471[M+H]+
将该物质溶解在THF(0.5ml)中，用HCl乙醚溶液(0.5ml)处理，并再次浓缩。将得到的无色胶状物用乙醚研磨，然后干燥，得到标题化合物(56mg)，为无色固体。
m/z(API-ES)471[M+H]+
实施例47
4-{4-甲基-5-[((2S)-2-甲基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1-哌嗪基)羰基]-2-吡啶基}吗啉盐酸盐
将(2S)-1-[(6-氟-4-甲基-3-吡啶基)羰基]-2-甲基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪(可以如在实施例27中所述的那样进行制备)(60mg，0.14mmol)称重，置于微波小瓶中，并溶解在异丙醇(1.4ml)中。加入吗啉(0.236ml，2.71mmol)，并将混合物在搅拌的情况下在微波中加热到120℃，持续5h。LCMS分析显示完全转化为产物。浓缩反应混合物得到粗物质，为无色胶状物/玻璃状物(85mg)。将其经MDAP(高pH系统)纯化得到标题化合物的游离碱，为无色胶状物(57mg)。
m/z(API-ES)513[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.32-1.45(m，3H)，2.19(s，3H)，2.25-2.36(m，1H)，2.42-2.53(m，1H)，3.28-3.41(m，1H)，3.47-3.54(m，4H)，3.56-3.66(m，1H)，3.70-3.88(m，5H)，4.0-4.50(v br，1H)，4.8-5.1(v br，1H)，6.44(s，1H)，7.80-7.93(m，5H)。
将该物质溶解在THF(0.5ml)中，用HCl乙醚溶液(0.5ml)处理，并再次浓缩。将得到的无色胶状物用乙醚研磨，然后干燥，得到标题化合物(54mg)，为无色固体。
m/z(API-ES)513[M+H]+
实施例48
N，4-二甲基-5-[((2S)-2-甲基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1-哌嗪基)羰基]-2-吡啶胺盐酸盐
Figure BDA0000044052640000821
将(2S)-1-[(6-氟-4-甲基-3-吡啶基)羰基]-2-甲基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪(可以如在实施例27中所述的那样进行制备)(67mg，0.15mmol)称重，置于微波小瓶中。加入2M的甲胺的THF溶液(1.5ml，3.00mmol)，并将混合物在搅拌的情况下在微波中加热到120℃，持续18h。
LCMS分析显示完全转化为产物。浓缩反应混合物得到粗物质，为淡黄色胶状物(70mg)。将其经MDAP(高pH系统)纯化得到标题化合物的游离碱，为无色胶状物(60mg)。
m/z(API-ES)457[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.32-1.43(m，3H)，2.16(s，3H)，2.30(br t，J＝11Hz，1H)，2.43-2.52(m，1H)，2.91(d，J＝5Hz，3H)，3.27-3.41(m，1H)，3.54-3.65(m，1H)，3.70-3.84(m，1H)，4.0-4.50(v br，1H)，4.65(q，J＝4.5Hz，N-H)，4.7-5.2(v br，1H)，6.20(s，1H)，7.70(s，1H)，7.80-7.89(m，4H)。
将该物质溶解在THF(0.5ml)中，用4M HCl的二氧六环溶液(0.1ml)处理，并再次浓缩。将得到的无色胶状物用乙醚研磨，然后干燥，得到标题化合物(63mg)。
m/z(API-ES)457[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.18-1.32(m，3H)，2.16(s，3H)，2.38-2.50(m，1H)，2.53-2.65(m，1H)，2.93(s，3H)，3.10-3.75(m，被水峰掩盖，3H)，4.3-4.5(v br，1H)，4.7-5.0(v br，1H)，6.88(br，1H)，7.87(br s，1H)，7.96(d，J＝7.5Hz，2H)，8.06(d，J＝7.5Hz，2H)，8.4-9.2(vbr，N-H)。
实施例49
(2S)-2-甲基-1-[(6-甲基-3-吡啶基)羰基]-4-{[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪盐酸盐
Figure BDA0000044052640000831
将(2S)-4-{[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-2-甲基-1-[(6-甲基-3-吡啶基)羰基]哌嗪(可以如在描述31中所述的那样进行制备)(216mg，0.427mmol)、碳酸钾(153mg，1.109mmol)在1，4-二氧六环(9ml)中搅拌5min，然后加入三甲基环三硼氧烷(0.154ml，1.109mmol)和Pd(PPh3)4(84mg，0.073mmol)，并将反应混合物在100℃下加热1h。在真空下浓缩反应混合物，将其溶解在MeOH中，并通过5g SCX柱过滤。LCMS显示仍存在一些三苯基氧化磷和另一种少量杂质，因此将产物溶解在EtOAc(40ml)中，并用2N的HCl(40ml)萃取。将2N的NaOH加入到水层中，直至pH达到12，并用EtOAc(100ml)萃取产物。将有机相在相分离柱上干燥，并在真空下浓缩。最初的EtOAc层的LCMS显示其含有一些产物，所以用2N的HCl(40ml)再次萃取。将2N的NaOH加入到水层，直至pH达到12，并用EtOAc(100ml)萃取产物。将有机层在相分离柱上干燥，合并两批，并在真空下浓缩得到产物的游离碱。将产物混悬在DCM中，加入0.5ml的1N的HCl乙醚溶液，蒸发溶剂得到标题化合物(193mg)。
m/z(API-ES)442[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.22(d，J＝6.8Hz，3H)，2.61(s，3H)，2.66(s，3H)，2.77(m，1H)，2.94(d，J＝9.2Hz，1H)，3.2-4.2(5H，隐藏在宽水峄下)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，8.04(d，J＝8.0Hz，1H)，8.65(s，1H)。
实施例50
4-({(3S)-4-[(6-碘-3-吡啶基)羰基]-3-甲基-1-哌嗪基}磺酰基)-3-甲基苄腈
在Ar气氛、室温下向3-甲基-4-{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]磺酰基}苄腈(可以如在描述11中所述的那样进行制备)(300mg，0.950mmol)、6-碘-3-吡啶甲酸(根据文献方法：G.R.Newkome，C.N.Moorfield和B.Sabbaghian，J.Org.Chem.，1986，51，953-954，由6-氯烟酸制备)(248mg，0.997mmol)、HOBT(175mg，1.14mmol)和Et3N(0.331ml，2.38mmol)的干燥DMF(5ml)溶液中加入HBTU(432mg，1.14mmol)，并将得到的褐色溶液在室温下搅拌16h。在真空下浓缩混合物，得到红色胶状物(743mg)。经快速色谱法(硅胶；Flash 25S；线性梯度(6-50％)乙酸乙酯的异己烷溶液)纯化得到标题化合物，为淡黄色泡沫状物(301mg)。
m/z(API-ES)511[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.37(d，J＝6.8Hz，3H)，2.68(s，3H)，2.69-2.78(m，1H)，2.87-2.96(m，1H)，3.37(br.s.，1H)，3.61(d，J＝12.4Hz，1H)，3.74(d，J＝12.2Hz，1H)，4.49(br.s.，2H)，7.35(dd，J＝8.1，2.5Hz，1H)，7.62-7.67(br s，2H)，7.82(dd，J＝8.1，0.6Hz，1H)，7.96(d，J＝8.6Hz，1H)，8.36(d，J＝2.0Hz，1H)
实施例51
1-[(6-氯-3-吡啶基)羰基]-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪
Figure BDA0000044052640000842
在0℃下向6-氯烟酸(1.76g，11.2mmol)的DCM(50ml)混悬液中加入EDC.HCl(2.93g，15.3mmol)、HOBt(2.34g，5.3mmol)和DIPEA(7.52ml，40.8mmol)，并将混合物搅拌20min。加入1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪(可以如在描述1中所述的那样进行制备)(3.00g，10.2mmol)，将溶液升温至室温，然后搅拌过夜。将混合物用DCM(20ml)稀释，用水(5×20ml)洗涤，然后将有机层干燥(Na2SO4)，并在真空下浓缩得到粗化合物。经快速色谱法(硅胶；含60％EtOAc的石油醚)纯化，得到标题化合物，为白色固体(2.20g)。
m/z(API-ES)434[M+H]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.10(br s，4H)，3.77(br s)，7.39(d，1H)，7.66(d，1H)，7.85(d，2H)，7.89(d，2H)，8.38(s，1H)。
实施例52
3-甲基-4-({(2S)-2-甲基-4-[(6-甲基-3-吡啶基)羰基]-1-哌嗪基}磺酰基)苄腈盐酸盐
Figure BDA0000044052640000851
在Ar气氛、室温下向3-甲基-4-{[(2S)-2-甲基-1-哌嗪基]磺酰基}苄腈(可以如在描述17中所述的那样进行制备)(75.0mg，0.268mmol)、6-甲基-3-吡啶甲酸(44.2mg，0.322mmol)和DIPEA(0.070ml，0.403mmol)的干燥DMF(3ml)溶液中加入HATU(112mg，0.295mmol)，并将得到的黄色溶液在室温下搅拌1h。在真空下浓缩得到黄色的油状物，将其经MDAP纯化；浓缩用2M的HCl水溶液(2ml)洗脱的期望的流份，得到透明膜状物(110mg)。经快速色谱法(硅胶；Flash 12M；线性梯度(1.2-10％)[含2M NH3的甲醇]的DCM溶液)纯化，得到标题化合物，为透明膜状物(88.8mg，0.215mmol)，其在真空下(2mbar)静置18h成为白色固体。
m/z(API-ES)399[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.18(br s，3H)，2.59(s，3H)，2.62(s，3H)，2.81-3.86(m，5H)，4.09(br s，1H)，4.32-4.91(m，1H)，7.23(d，J＝7.9Hz，1H)，7.60-7.66(m，3H)，8.08(d，J＝8.6Hz，1H)，8.52(d，J＝1.8Hz，1H)
实施例53
4-({(3S)-4-[(6-乙基-3-吡啶基)羰基]-3-甲基-1-哌嗪基}磺酰基)-3-甲基苄腈盐酸盐
将Ar通入4-({(3S)-4-[(6-碘-3-吡啶基)羰基]-3-甲基-1-哌嗪基}磺酰基)-3-甲基苄腈(可以如在实施例50中所述的那样进行制备)(50.0mg，0.098mmol)的干燥1，4-二氧六环(3ml)溶液中，持续30min，然后加入PdCl2(dppf)(7.17mg，9.80μmol)和二乙基锌(1M己烷溶液，0.118ml，0.118mmol)，并将溶液在100℃下加热30min。将溶液冷却至室温，然后在饱和的NaHCO3水溶液(5ml)和DCM(25ml)中分配。振摇混合物，然后施用到分相器上；在真空下浓缩有机层得到暗褐色油状物(59mg)。经MDAP纯化，并浓缩需要的流份，得到透明膜状物(21mg)。将膜状物重新溶解在THF(1ml)中，用HCl(1M乙醚溶液，0.051ml，0.051mmol)处理，并在Ar气流、35℃下干燥，得到标题化合物，为浅褐色胶状物，其在用乙醚研磨时成为淡黄色粉末(35.8mg)。
m/z(API-ES)413[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.32(t，J＝7.6Hz，3H)，1.38(d，J＝6.8Hz，3H)，2.68(s，3H)，2.73(td，J＝12.3，3.1Hz，1H)，2.87(q，J＝7.7Hz，2H)，2.90(m，1H)，3.37(m，1H)，3.60(d，J＝12.3Hz，1H)，3.74(d，J＝11.8Hz，1H)，3.81-4.80(m，2H)，7.26(m，1H)，7.61-7.66(m，2H)，7.68(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)，7.96(d，J＝8.6Hz，1H)，8.55(d，J＝1.8Hz，1H)
实施例54
3-甲基-4-[((3S)-3-甲基-4-{[6-(1-甲基乙基)-3-吡啶基]羰基}-1-哌嗪基)磺酰基]苄腈盐酸盐
Figure BDA0000044052640000871
将Ar通入4-({(3S)-4-[(6-碘-3-吡啶基)羰基]-3-甲基-1-哌嗪基}磺酰基)-3-甲基苄腈(可以如在实施例50中所述的那样进行制备)(50.0mg，0.098mmol)的干燥1，4-二氧六环(3ml)溶液中，持续30min，然后加入PdCl2(dppf)(7.17mg，9.80μmol)和二异丙基锌(1M甲苯溶液，0.118ml，0.118mmol)，并将溶液在100℃下加热30min。将溶液冷却至室温，然后在饱和的NaHCO3水溶液(5ml)和DCM(25ml)中分配。振摇混合物，然后施用到分相器上；在真空下浓缩有机层得到暗褐色油状物(64mg)。经MDAP纯化，并浓缩需要的流份，得到淡黄色膜状物。将膜状物重新溶解在THF(1ml)中，用HCl(1M乙醚溶液，0.045ml，0.045mmol)处理，并在Ar气流、35℃下除去溶剂，得到标题化合物，为浅褐色胶状物，其在用乙醚研磨时成为淡黄色粉末(27.9mg)。
m/z(API-ES)427[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.31(d，J＝6.9Hz，6H)，1.38(d，J＝6.7Hz，3H)，2.68(s，3H)，2.74(td，J＝12.4，3.1Hz，1H)，2.91(dd，J＝12.2，2.7Hz，1H)，3.11(spt，J＝7.0Hz，1H)，3.37(m，1H)，3.60(d，J＝12.2Hz，1H)，3.75(d，J＝12.3Hz，1H)，3.87-4.81(m，2H)，7.26(m，1H)，7.61-7.69(m，3H)，7.96(d，J＝8.7Hz，1H)，8.54(d，J＝1.7Hz，1H)
实施例55
(2S)-2-甲基-1-[(2-甲基-3-吡啶基)羰基]-4-{[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪盐酸盐
Figure BDA0000044052640000872
向(3S)-3-甲基-1-{[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪(可以如在描述24中所述的那样进行制备)(100mg，0.279mmol)和2-甲基-3-吡啶甲酸(38.2mg，0.279mmol)的DMF(5mL)溶液中加入HOBt(46.9mg，0.307mmol)、N-乙基吗啉(0.078mL，0.613mmol)和HBTU(116mg，0.307mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌60h。在真空下浓缩混合物，然后在水(10ml)和DCM(10ml)中分配。用DCM(10ml)萃取水层，并通过疏水釉料分离有机层。在真空下浓缩有机层，得到黄色油状物，将其重新溶解在1∶1DMSO/MeCN(1.7ml)中，分成两批，经MDAP纯化。合并相关的流份，并在真空下浓缩得到黄色的油状物(91mg)。将其重新溶解在THF(5ml)中，并用1M的HCl乙醚溶液(0.2ml)处理。在Ar气流、40℃下除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体(101mg)。
m/z(API-ES)442[M+H]+
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.26-1.44(m，3H)，2.64-2.79(m，6H)，2.83-2.98(m，1H)，3.10(d，J＝10.1Hz，1H)，3.37-3.76(m，3H)，3.80-3.95(m，1H)，4.95-5.03(m，1H)，7.72(d，J＝6.5Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.96(br.s.，1H)，8.06(d，J＝6.7Hz，1H)，8.49(br.s.，1H)，8.80(br.s.，1H)。
实施例56
N，N-二乙基-5-[(4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1-哌嗪基)羰基]-2-吡啶胺
Figure BDA0000044052640000881
将1-[(6-氯-3-吡啶基)羰基]-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪(可以如实施例51中所述的那样进行制备)(100mg，0.23mmol)和二乙胺(0.45ml，2.3mmol)的异丙醇(3ml)溶液照射到180℃，持续1h。浓缩混合物，然后将残留物重新溶解在EtOAc(100ml)中，用水(25ml)、盐水(25ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩，得到橙色固体(110mg)。经快速色谱法(硅胶；含40％EtOAc的石油醚)纯化，得到固体的标题化合物(35mg)。
m/z(API-ES)471[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.08(t，6H)，3.04(br s，4H)，3.51(m，4H)，3.59(br s，4H)，6.55(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.96(d，2H)，8.04(d2H)，8.11(d，1H)。
实施例57
N，N-二甲基-5-[(4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1-哌嗪基)羰基]-2-吡啶胺
Figure BDA0000044052640000891
将1-[(6-氯-3-吡啶基)羰基]-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪(可以如实施例51中所述的那样进行制备)(300mg，0.692mmol)和二甲胺(2M，0.35ml，6.921mmol)的溶液照射到100℃，持续3h。在真空下浓缩混合物，重新溶解在DCM(20ml)中，用水(3×10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空下浓缩得到粗产物。经快速色谱法(硅胶；含50％EtOAc的石油醚)纯化得到固体的标题化合物(169mg)。
m/z(API-ES)443[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.08(m，4H)，3.13(s，6H)，3.67(m，4H)，6.48(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.84(d，2H)，7.87(d，2H)，8.18(d，1H)。
实施例58至68：
使用相应的反应物，以与实施例1的化合物相似的方式制备表1中的化合物。
表1：
Figure BDA0000044052640000901
Figure BDA0000044052640000911
实施例69至71：
使用相应的反应物，以与实施例56和57的化合物相似的方式制备表2中的化合物。
表2：
Figure BDA0000044052640000921
实施例72和73：
使用相应的反应物，以与实施例22的化合物相似的方式制备表3中的化合物。
表3：
Figure BDA0000044052640000931
实施例74J＝1-[(6-甲基-3-吡啶基)羰基]-4-{[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪
使用相应的反应物，以与实施例49的化合物相似的方式制备实施例74的化合物。
m/z(API-ES)428[M+H]+
实施例75
(2S)-1-{[6-(1-氮杂环丁基)-4-甲基-3-吡啶基]羰基}-2-甲基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪
Figure BDA0000044052640000941
将(2S)-1-[(6-氟-4-甲基-3-吡啶基)羰基]-2-甲基-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪(可以如实施例27中所述的那样进行制备)(67mg，0.15mmol)称重，置于微波小瓶中，并溶解在异丙醇(1.5ml)中。加入氮杂环丁烷(0.203ml，3.01mmol)，并将混合物在搅拌的情况下在微波中加热到120℃，持续12h。浓缩反应混合物，得到粗物质，为无色胶状物(～187mg)。将其经MDAP纯化得到标题化合物，淡黄色胶状物(67mg)。将胶状物重新溶解在MeOH中，加入水，并在氩气流下浓缩混合物，然后在真空中干燥，得到标题化合物，为白色固体。
m/z(API-ES)483[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.32-1.45(m，3H)，2.16(s，3H)，2.24-2.35(m，1H)，2.36-2.53(m，3H)，3.26-3.41(m，1H)，3.55-3.67(m，1H)，3.70-3.83(m，1H)，4.04(t，J＝7.5Hz，4H)，4.0-4.5(v br，1H)，4.6-5.1(v br，1H)，6.05(s，1H)，7.77-7.90(m，5H)。
实施例76
4-({(3S)-4-[(6-环丙基-3-吡啶基)羰基]-3-甲基-1-哌嗪基}磺酰基)-3-甲基苄腈
Figure BDA0000044052640000942
将氩气通入4-({(3S)-4-[(6-碘-3-吡啶基)羰基]-3-甲基-1-哌嗪基}磺酰基)-3-甲基苄腈(50.0mg，0.098mmol)(可以如实施例50中所述的那样进行制备)、磷酸钾(72.8mg，0.343mmol)和环丙基硼酸(25.2mg，0.294mmol)的甲苯(3mL)和水(200μl)溶液中，持续30min。加入三环己基膦(2.75mg，9.80μmol)和醋酸钯(II)(1.l00mg，4.90μmol)，并将得到的淡黄色溶液在100℃下加热2h。在45℃下，从1min起LCMS没有发生变化。将溶液放冷，并在真空下浓缩得到淡黄色固体。经MDAP纯化，并浓缩需要的流份，得到标题化合物(1.0mg)，为透明膜状物，并得到一批回收的4-({(3S)-4-[(6-碘-3-吡啶基)羰基]-3-甲基-1-哌嗪基}磺酰基)-3-甲基苄腈(28.2mg)起始原料。
m/z(API-ES)425[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.03-1.07(m，4H)，1.36(d，J＝7.2Hz，3H)，2.06(m，1H)，2.68(s，3H)，2.71(td，J＝12.0，3.2Hz，1H)，2.89(dd，J＝12.0，3.2Hz，1H)，3.35(m，1H)，3.58(m，1H)，3.73(m，1H)，4.12(brm，1H)，4.53(brm，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.60-7.67(m，2H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H)，8.42(d，J＝2.4Hz，1H)
仪器：
质量-指向性自动化HPLC/质量-指向性自动化制备(MDAP)
当在上述化合物中指出时，使用下面的装置和条件实施由质量-指向性自动化HPLC进行的纯化：
硬件
Waters2525二元梯度模块
Waters515补给泵
Waters泵控制模块
Waters2767进样收集器
Waters柱子流控管理器
Waters2996光电二极管阵列检测器
WatersZQ质谱仪
Gilson202流分收集器
Gilson Aspec废液收集器
软件
Waters MassLynx版本4SP2
柱子
使用的柱子为Waters Atlantis，其大小为19mmx100mm(小规模)和30mmx100mm(大规模)。固定相粒径为5μm。
溶剂
A：含水溶剂＝水+0.1％甲酸
B：有机溶剂＝乙腈+0.1％甲酸
补给溶剂＝甲醇∶水80∶20
针清洗溶剂＝甲醇
方法
根据所关注化合物的分析保留时间，所用的方法有五种。它们的运行时间为13.5分钟，其包括10-分钟的梯度洗脱，接着为3.5分钟的柱子冲洗和再平衡步骤。
大/小规模1.0-1.5＝5-30％B
大/小规模1.5-2.2＝15-55％B
大/小规模2.2-2.9＝30-85％B
大/小规模2.9-3.6＝50-99％B
大/小规模3.6-5.0＝80-99％B(在6分钟内完成，接着为7.5分钟的冲洗和再平衡)
流速
所有上述方法的流速均为20mls/min(小规模)或40mls/min(大规模)。
液相色谱法/质谱法
使用下列装置和条件实施由液相色谱法/质谱法(LC/MS)进行的上述化合物的分析：
硬件
Waters Acquity二元溶剂管理器
Waters Acquity样品管理器
Waters Acquity PDA
Waters ZQ质谱仪
Sedere Sedex 75
软件
Waters MassLynx版本4.1
柱子
使用的柱子为Waters Acquity BEH UPLC C18，其大小为2.1mmx50mm。固定相粒径为1.7μm。
溶剂
A：含水溶剂＝水+0.05％甲酸
B：有机溶剂＝乙腈+0.05％甲酸
弱洗＝1∶1甲醇∶水
强洗＝水
方法
所用的通用方法的运行时间为2分钟。
  时间/min   ％B
  0   3
  0.1   3
  1.5   97
  1.9   97
  2.0   3
上述方法的流速为1ml/min。
通用方法的进样体积为0.5ul
柱温为40℃
UV检测范围为220-330nm
Figure BDA0000044052640000971
Figure BDA0000044052640000981
为自动纯化系统。它使用预装载的硅胶柱。使用者将他们的材料施用到柱子的顶端，并选择溶剂、梯度、流速、柱子大小、收集方法和洗脱体积。
分相器(疏水釉料)
分相器为一系列配有最佳化釉料材料的
Figure BDA0000044052640000982
柱子，其在重力下容易从氯化溶剂中分离水相。
SCX-强阳离子交换柱
当在化合物中指明时，将SCX柱用作化合物纯化方法的一部分。通常情况下使用ISOLUTE SCX-2柱。ISOLUTE SCX-2为具有化学键合的丙基磺酸官能团的硅基吸附剂。
ISOLUTE SCX-2化学数据
基质：硅胶，50μm
官能团：丙基磺酸
容量：0.6meq/g
抗衡离子：质子
药理数据
依据下列研究可以在hCav2.2测定中检测本发明化合物的体外生物活性：
方法
细胞生物学
在人胚肾(HEK293)细胞的序列转染和选择后建立表达人Cav2.2α(α1B)亚单位以及人β3和α2δ1辅助亚单位的稳定细胞系。在Dulbecco氏改良伊格尔(Eagles)培养基/F12培养基(Invitrogen，Cat # 041-95750V)(其含有10％的胎牛血清和加入的L-谷氨酰胺(2mM；Invitrogen，Cat #25030-024)和非必需氨基酸(5％；Invitrogen，Cat # 11140-035))中培养HEK293细胞。最初用表达hCav2.2α亚单位(pCIN5-hCav2.2，其携带新霉素耐药性标记物)和hCav β3亚单元(pCIH-hCav β3，其携带潮霉素耐药性标记物)的两种质粒载体转染HEK293细胞。在用0.4mg ml-1遗传霉素G418(Invitrogen，Cat # 10131-027)和0.1mg ml-1潮霉素(Invitrogen，Cat# 10687-010)补充的培养基中选择后将克隆细胞系分离出来。采用IonWorks平面阵电生理学技术(下文所述的)对这些克隆细胞系评估Cav2.2α/β3-介导的电流表达。鉴别给出合理水平的功能性Cav2.2α/β3电流表达的克隆系。将这种细胞系用表达人α2δ1亚单位(pCIP-α2δ1，其携带嘌呤霉素耐药性标记物)的质粒载体转染，并且在含有0.62μg ml-1嘌呤霉素(Sigma，Cat#P-7255)以及0.4mg ml-1遗传霉素G418和0.1mg ml-1潮霉素的培养基中选择后，分离出克隆细胞系。鉴别出几种细胞系，它们给出稳健水平的Cav2.2α/β3/α2δ1-介导的电流表达，选择其中之一进行化合物性质分析(profiling)。通过加入G418(0.4mg ml-1)、潮霉素(0.1mg ml-1)和嘌呤霉素(0.62μg ml-1)持续维持该细胞系内的所有三种亚单位的表达。将细胞保持在37℃、具有含有5％CO2的空气的潮湿的环境中。将细胞从T175培养瓶中释放出来进行传代，并使用TrpLE(Invitrogen，Cat #12604-013)收集。
细胞制备
细胞在T175培养瓶中生长到30-60％汇合，并在记录前在30℃下保持24h。通过除去生长培养基，用无Ca2+的PBS(Invitrogen，Cat#14190-094)洗涤，并用3ml温(37℃)TrpLE(Invitrogen，Cat # 12604-013)孵育6分钟来提升细胞。将提升的细胞混悬在10ml胞外缓冲液中。然后将细胞混悬液置于15ml试管中，在700rpm下离心2分钟。离心后，除去上清液，将细胞沉淀物重新混悬在4.5ml胞外溶液中。
电生理学
采用IonWorks平面阵电生理学技术(Molecular Devices Corp.)在室温(21-23℃)下记录电流。使用微型计算机(戴尔奔腾4)进行刺激方案和数据采集。为了测定平面电极孔电阻(Rp)，在横跨每个孔应用10mV、160ms的电势差。在细胞加入前进行这些测定。细胞加入后，在实现胞内进入的抗生素(两性霉素)循环之前进行密封试验。在所有试验中通过在试验脉冲前200ms应用160ms超极化(10mV)前脉冲来测量漏电导率从而进行漏电扣除。将从-90mV的保持电位(VH)步进到+10mV的试验脉冲应用20ms，并在10Hz的频率下重复10次。在所有试验中，在无化合物(读前(pre-read))和有化合物(读后(post-read))的情况下进行试验脉冲方案。通过跟随有3-3.5min孵育的化合物加入来分开读前和读后。
溶液和药物
胞内溶液含有下列物质(以mM计)：葡萄糖酸钾120、KCl 20mM、MgCl25、EGTA 5、HEPES 10，调节到pH 7.3。将两性霉素制备成30mg/ml储备溶液，并稀释到在胞内缓冲溶液中的0.2mg ml-1的最终工作浓度。胞外溶液含有下列物质(以mM计)：葡萄糖酸钠120、NaCl 20、MgCl21、HEPES 10、BaCl25，调节到pH 7.4。
在DMSO中将化合物制备成10mM储备溶液，随后进行1∶3系列稀释。最终在外部溶液中将化合物按1∶100稀释，形成最终的DMSO浓度为1％。
数据分析
使用封闭(seal)电阻(＞40MΩ)、阻降(＞35％)和峰值电流波幅(＞200pA)在无化合物的情况下分析和过滤记录，以便为进一步的分析排除不适当的细胞。使用在化合物加入前和化合物加入后之间的配对比较来测定每个化合物的抑制作用。将由第1次去极化脉冲引出的电流抑制50％所需要的化合物的浓度(紧张性(tonic)pIC50)通过将希尔方程拟合到浓度响应数据中来测定。此外，化合物的使用依赖性抑制性质通过评估化合物对第10次与第1次去极化脉冲的作用的比较来测定。在无和有药物的情况下测定第10次与第1次脉冲的比率，并计算使用依赖性抑制％。使用与紧张性pIC50相同的方程拟合数据，并测定产生30％抑制(使用依赖性pUD30)的浓度。
在hCav2.2测定中检测实施例1-49和实施例52-74中的化合物，并表明具有下面的pUD30和pIC50值。以实施例中所述的形式测试化合物。对所有测试化合物测试1次或多次(至多11次)。在试验之间可能出现pUD30和pIC50值的差异。
化合物1-49和52-74具有4.5或大于4.5的pUD30值。化合物1-4、6、7、9、11-19、21-25、28-49、53-57、59、61、63、65-69、71和74具有5.0或大于5.0的pUD30值。化合物1、6、7、14、21、24、25、28、30-34、36、37、39-41、43-49、54-57、61、69、71和74具有5.5或大于5.5的pUD30值。
化合物1-25、28-30、34、35、38-42、44、45、47、52-53、56-74具有5.0或小于5.0的平均pIC50值。化合物1-23、38-40、52、53、57-59、61-74具有4.5或小于4.5的平均pIC50值。

Claims (30)

1.用于治疗的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Figure FDA0000044052630000011
m和n独立地选自0、1和2；
当存在时，每个R1独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、氰基、NR1aR1b和卤素；
R1a和R1b独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基；或R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环；
当存在时，每个R2为C1-4烷基；
R3为氢、卤素、氰基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；
R4为氢或C1-4烷基；
R5为氢、卤素、氰基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；
R6为氢、卤素、氰基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；
且R3、R4、R5和R6中至少1个为氢以外的基团。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基和NR1aR1b。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自C1-4烷基和C1-4烷氧基。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自甲基和甲氧基。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自2-甲基、6-甲基、2-甲氧基和6-甲氧基。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为2-甲基。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为NR1aR1b且R1a和R1b独立地选自氢和C1-4烷基，或R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环。
8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a和R1b为C1-4烷基，或R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成4元或5元杂环。
9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a和R1b为C1-4烷基，或R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基、吡咯烷基或氮杂环丁基环。
10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a和R1b为C1-4烷基。
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a和R1b选自甲基和乙基。
12.根据权利要求1-11中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0或1。
13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1。
14.根据权利要求1-13中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为甲基。
15.根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为甲基且m为1。
16.根据权利要求15的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0000044052630000031
17.根据权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0000044052630000032
18.根据权利要求1-17中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基。
19.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
20.根据权利要求1-19中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氢或甲基。
21.根据权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氢。
22.根据权利要求1-21中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5和R6独立地选自氢和C1-4卤代烷基。
23.根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5和R6独立地选自氢和三氟甲基，特别是R5和R6为氢。
24.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为下式的(2S)-2-甲基-1-[(2-甲基-3-吡啶基)羰基]-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪或其药学上可接受的盐，
25.根据权利要求1-24中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗疼痛。
26.根据权利要求1-24中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
27.在有需要的人中治疗疼痛的方法，该方法包括向所述的人施用治疗有效量的根据权利要求1-24中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
28.药物组合物，该药物组合物包含(a)根据权利要求1-24中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和(b)药学上可接受的赋形剂。
29.式(I)化合物或其盐
Figure FDA0000044052630000051
其中m和n独立地选自0、1和2；
当存在时，每个R1独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、氰基、NR1aR1b和卤素；
R1a和R1b独立地选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基；或R1a和R1b与它们所连接的氮原子一起形成4至6元杂环；
当存在时，每个R2为C1-4烷基；
R3为氢、卤素、氰基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；
R4为氢或C1-4烷基；
R5为氢、卤素、氰基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；
R6为氢、卤素、氰基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；
且R3、R4、R5和R6中至少1个为氢以外的基团，前提条件为该化合物不是
1-[(4-氯苯基)磺酰基]-4-[(6-甲基-3-吡啶基)羰基]哌嗪；
1-[(5-溴-3-吡啶基)羰基]-4-[(4-氯苯基)磺酰基]哌嗪；
1-[(3-氯苯基)磺酰基]-4-(3-吡啶基羰基)哌嗪；
1-[(5，6-二氯-3-吡啶基)羰基]-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪；
1-[(6-氯-3-吡啶基)羰基]-4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪；
1-[(5，6-二氯-3-吡啶基)羰基]-4-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}磺酰基)哌嗪；
1-[(5-溴-3-吡啶基)羰基]-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪；
1-[(6-氯-3-吡啶基)羰基]-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪；
1-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4-(3-吡啶基羰基)哌嗪；
1-(3-吡啶基羰基)-4-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪；
1-(3-吡啶基羰基)-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪；
1-(3-吡啶基羰基)-4-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}磺酰基)哌嗪；
1-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4-[(6-甲基-3-吡啶基)羰基]哌嗪；
1-[(6-甲基-3-吡啶基)羰基]-4-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}磺酰基)哌嗪；
1-{[6-(甲氧基)-3-吡啶基]羰基}-4-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}磺酰基)哌嗪；
4-({4-[(6-甲基-3-吡啶基)羰基]-1-哌嗪基}磺酰基)苄腈；
1-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4-{[2-(乙氧基)-3-吡啶基]羰基}哌嗪；
1-{[2-(乙氧基)-3-吡啶基]羰基}-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪；
1-{[2-(乙氧基)-3-吡啶基]羰基}-4-({4-[(三氟甲基)氧基]苯基}磺酰基)哌嗪；
1-[(3-氯苯基)磺酰基]-4-{[2-(1-吡咯烷基)-3-吡啶基]羰基}哌嗪；
4-[(4-{[2-(1-吡咯烷基)-3-吡啶基]羰基}-1-哌嗪基)磺酰基]苄腈；
1-{[2-(乙氧基)-3-吡啶基]羰基}-4-[(3-氟苯基)磺酰基]哌嗪；
1-{[2-(乙氧基)-3-吡啶基]羰基}-4-[(3-氟苯基)磺酰基]哌嗪；
1-[(3-氯苯基)磺酰基]-4-{[2-(1-吡咯烷基)-3-吡啶基]羰基}哌嗪；
1-[(5，6-二氯-3-吡啶基)羰基]-4-[(4-氟苯基)磺酰基]哌嗪；
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-4-{[2-(1-吡咯烷基)-3-吡啶基]羰基}哌嗪；
1-[(3-氟苯基)磺酰基]-4-{[2-(1-吡咯烷基)-3-吡啶基]羰基}哌嗪；和
1-[(5-溴-3-吡啶基)羰基]-4-[(4-氯苯基)磺酰基]哌嗪。
30.根据权利要求29所述的化合物或其盐，其为下式的(2S)-2-甲基-1-[(2-甲基-3-吡啶基)羰基]-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌嗪或其盐，
Figure FDA0000044052630000071
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