CN1020895C - 乙酰水杨酸钠稳定结晶体的制备 - Google Patents

Abstract

乙酰水杨酸钠(阿斯匹林钠)片状结晶的一个制备方法，是通过制备-阿斯匹林钠溶液，将溶液转移到结晶器中，搅动溶液并冷却结晶器，随着结晶进行间断地加入晶种，从母液中分离结晶，并在一沸腾床干燥器中进行干燥。

Description

本发明涉及制备阿斯匹林钠的方法，该法是以高流动性形式进行，而且在室温下延长一段时间后仍保持稳定。更为特殊的是，本发明涉及含有可配成适宜剂型干燥结晶的阿斯匹林钠组成的止痛剂，抗关节炎药，抗炎药及解热药的制备。

最广泛应用的镇痛药和抗炎药是阿斯匹林，阿斯匹林是治疗关节炎与一般性疼痛的选择药物。阿斯匹林的化学名称是乙酰水杨酸，不理想的是，阿斯匹林能伴随有不良的副作用。这些副作用包括对胃粘膜的刺激，胃不适及由於阿斯匹林的酸性和其水溶性差产生的不耐受。阿斯匹林片剂一经摄入，就分解，常留下不溶解的微粒，微粒留在胃中，并刺激胃粘膜。刺激作用是由於经常服用阿斯匹林引起的，因此许多人服用阿斯匹林感到胃不适。对乙酰氨基酚（如在朴热息痛（Tylenol），Datril等中存在的）有时用来代替阿斯匹林以避免胃不适，但对消除炎症效果差。患炎症的关节炎病人如不能耐受阿斯匹林，须更换其它药，更多的有效药物则通常缺少药理上的规定。

为了尽力克服通常阿斯匹林带来的缺点，已经探索出一系列相似的药物。现出售的有一系列适用的缓冲的阿斯匹林组成物，其商品名有Bufferin，Excedrin，和Anacin。这些组成物能中和一些胃酸，但不能消除由于不溶解的阿斯匹林微粒而引起胃粘膜刺激的根本问题。

可以将阿斯匹林配方做成肠衣片剂，但这种配方片剂只能把刺激的部位移到片剂分解的十二指肠粘膜和胃肠道其它的部位，此外，包肠衣可以延缓所要求的阿斯匹林的活性作用，但也常有因阿斯匹林在胃中由肠衣片穿孔而导致过早释放的危险。

比较有效的是类似于Alka-Seltzer的组成物，Alka-Seltzer在与水接触时，产生一种水溶型的阿斯匹林，它很易于被人体吸收，而因此不引起局部的刺激作用。但这种组成物达到该目的的方法不是很有效的。例如，使用大量的碳酸氢钠和柠檬酸，可能大大超过阿斯匹林重量的10倍或更多倍。这种制备对于提供止痛药剂量也需花费相当大的成本，等到化学反应终了就遇到麻烦，导致相当大量钠离子的吸收，并能产生大量的膨胀气体。因此，它们实际上从来没有被关节炎病人或被患慢性关节痛或炎症病人所使用。

当Alka-Seltzer溶解在水中时，所形成的阿斯匹林钠盐，将有益於止痛，且其本身就作为一种止痛剂，如果这种阿斯匹林能以没有过量的碳酸氢钠离析出而且配制成一种方便的剂型，例如，片剂，但严重的稳定性问题会使这两个目标难以达到。因此，在水溶液中阿斯匹林钠的制备是比较容 易的，但去除水以得到固体形式的阿斯匹林钠则是困难的。这是因为阿斯匹林钠的乙酰基，在脱水步骤中，倾向于水解，得到大量不希有的水杨酸钠和其它非阿斯匹林类物质。要使阿斯匹林钠结晶而又没有上述的副产物导致医药上不能接受的产物是做不到的。

多年来，已经作出了多种努力来制备一种工业规模的，稳定、非酸性、止痛地、有效的水溶性阿斯匹林衍生物。这样的一种衍生物提供超过阿斯匹林自身的重要优点。例如，能以水溶液供给不能吞服片剂的病人，应是更易于为人体所吸收的，同时又应该是很少有可能引起在不同情况下可能由普通阿斯匹林的酸性和低溶解性产生的胃肠紊乱。

在阿斯匹林的很多可能衍生物当中，如钠、钙、钾、锂、铵、镁和氨基酸盐，钙盐与尿素的配合物以及诸如此类都已经制得。这些化合物对于长时期的贮存通常缺乏足够的稳定性，显然地，因为羧酸盐部分使得乙酰基对於水解和分解作用敏感。因此，这些化合物在贮存时会迅速分解，形成各种不希望有的副产物-如水杨酸及乙酸。

另一方面，阿斯匹林盐类，尤其是阿斯匹林钠盐，更易於溶解，更为有效，而且通常不显示上述普通阿斯匹林不良的副作用。阿斯匹林钠可以通过多种方法制得，例如，阿斯匹林可在少量有机溶剂如甲酸甲酯，甲酸乙酯、乙酸甲酯和乙酸乙酯及其它类似物存在下与碳酸钠反应。不理想的是，得到的产物不纯且不稳定，可能是由於反应的不均匀性而引起的。用这方法制得的阿斯匹林钠，在长期贮存后，由於生成乙酸、水杨酸及其盐而溶合。阿斯匹林钠也可以通过阿斯匹林与碳酸氢钠在水溶液中反应而制得。然而，由于它的高度溶解性，且必须用蒸馏或结晶来重新获得阿斯匹林钠产物。蒸馏有几种明显的缺点，最突出的是能源消耗，无法除去杂质，由於阿斯匹林钠在蒸馏期间倾向于进行水解，导致具有稳定性差的不纯产物，产率低。

Galat（盖勒特）美国专利号3，985，792）用从水溶液中沉淀化合物和去除水合的水的方法，已经制得了颗粒状、片状高流动性的阿斯匹林钠结晶，虽然这方法在那个专利上已公开，而这里它是通过参考资料合并给出在实验室规模上令人满意的结果，但为了使工业生产最优化有作改进的必要。

本发明克服了前面提及的困难，在一个包括用美国药典阿斯匹林与美国药典碳酸氢钠在水中，最好用蒸馏水或去离子水，含有一种分子具有3-5个碳原子的脂肪醇，进行反应的方法制备阿斯匹林钠溶液。阿斯匹林钠是通过在降低温度下，同时间断地加入片状结晶晶种，从溶液中重新获得的二结晶水片状结晶，而晶种是从先前的批料中获得或为此目的便於使二水合物结晶而专门制备的晶种。当结晶完全时，把结晶从液中分离出来，并在精细的条件下在流化床颗粒干燥器中进行干燥。

图1，是制备阿斯匹林钠所用的设备类型示意图。

图2，是一台干燥阿斯匹林钠二水合物使之形成稳定无水的阿斯匹林钠的工业上通用的液化床干燥器示意图。

本发明方法中的第一步是制备阿斯匹林钠的二水合物。在这一步中使用美国药典级颗粒大小的阿斯匹林粉末，最好粒子大小在400-500微米（35-40目），在一定量水，相当於每公斤阿斯匹林钠约用0.4-0.45升水存在下与化学计算最好是5-15%过量的碳酸氢钠反应。这水中约含有15-20%体积，最好是17-20%体积的具有3-5个碳原子的醇，最好是异丙醇。当反应完成时，加补充量的醇（每公斤阿斯匹林1.7升）进入反应器，并将反应混合物搅拌几分钟。过滤掉未反应的碳酸氢盐。将滤液注入结晶器。

反应也能直接在图1中所示类型的结晶器中进行，该结晶器10装有锚式或浆式搅拌器11，并驱动轴在顶上的12连接一个变速马达（图未示出）来驱动任何起阻档作用的档板13，应是不与液体相接触，以阻止液体溅到结晶器的壁上，否则会导致形成不合乎需要的针状或类似针状（非水合的）结晶。慢慢搅拌溶液，结晶器用冷却夹套14冷却到约为6℃，该温度是通过热电偶监测器15控制的。当溶液达到这个温度时，加进0.05%体积的片状晶种（二水合物）的浆液（从先前重新得到的产品或作为单独的浆液而制备的）。在晶种中应不存在有针状样的结晶这点是十分重要的。然后，继续冷却到0℃。再加入类似量的晶种，一直加到结晶出现，随后加入补充量的异丙醇以确保结晶完全。

这方法的第二步中，从母液中分离出结晶，最好用滚筒式离心机，结晶用含有5%体积的异丙醇 的蒸馏水或去离子水的溶液洗涤。

在下一步的方法中，把从离心机中重新获得的阿斯匹林钠二水合物结晶，转移到1100升大小的辊筒沸腾床干燥器20中，它是为增加补充的结晶而改进的，如图2中所示。结晶通过漏斗21，在一个半小时内，以大约400～500公斤的量，最好是450～475公斤，输入安装有槽24的干燥器20中。在干燥器20中通入空气，通入空气的速度要足以使结晶的床沸腾起来，空气是在入口22处开始通入干燥器，入口时口温度要尽可能保持低到在出口23处的空气温度，这样在出口处的相对湿度是在60%以下，就可以避免水解。这还取决於外面空气的相对湿度，但通常情况下一个开始温度大约要求35℃当异丙醇被蒸发出时，入口空气温度就升高到60℃，而出口处空气温度接近60℃。干燥一直继续到产物含水量呈现低於0.3%（重量）为止，可用那些已熟知的技术加以测定。

本发明在下面非限定的实例中加以说明。

实施例Ⅰ：

这个实例说明了一个制备晶种的典型方法，这晶种是用来加到结晶器中的。用美国药典规格大小的无水阿斯匹林钠5克溶解在一含2.5克水和7.5克异丙醇的混合溶液中，将该溶液贮藏在约为4℃的冰箱中，直到若干结晶形成。（实验室规模玻璃器皿批料合适的片状，无针状的晶体可用于接种以提供生产规模试验的足够量。

实施例Ⅱ：

大量的阿斯匹林钠盐二水合物是用美国药典规格，颗粒大小为420微米（40目），841公斤的阿斯匹林，与420公斤美国药典规格的碳酸氢钠，在377升含有65升异丙醇的水存在下反应制得的。当反应完成时，将1400升异丙醇加入到反应混合液中，并继续搅拌几分钟。然后将混合液过滤，滤液导入到图1中所示的结晶器中。

结晶器10是装有搅拌器叶片11，通过一个变速马达（图中未示出）带动。结晶器装有夹套14，用于冷却液体以促使结晶。档板13安装在结晶器的一端，结晶器装有热电偶，在插孔15中以记录随着结晶进行的温变。在溶液加到结晶器中之后，搅拌器叶片大约以每分钟15转速度转动，以确保没有液体溅到器壁上。冷却介质在大约为-20℃时，输入到结晶器夹套中，溶液被冷却到6℃。当达到这个温度时，加入0.67升的晶种浆液，从先前批料来的加入，并且慢慢地继续搅拌约一个半小时。当温度达到3℃时，如果结晶还未出现，再加0.67升的晶种浆液。半小时后或当温度达到0℃时若需要可再加入0.67升的晶种浆液，并在0℃-2℃条件下继续搅拌直至明显的结晶出现为止，随后，补充加入4750升异丙醇，把温度降低到-10℃-15℃之间，以使结晶达到最佳化的条件。

当结晶完全时，浆液在滚筒式离心机中离心，从上层清液中分离出结晶。该结晶在离心机中用50升的异丙醇约含有5%体积的蒸馏水的混合液洗涤，用这种方法不断洗涤到离心机中结晶块中含有水杨酸盐低于0.1%（重量），可按下列方法测定：

取50mg待测的结晶块，放入到一奈氏（Nessler）比色试管中（Scientific    Glass    co科学玻璃公司，C-6535;长度：154毫米，内径19毫米，外径：22毫米）。然后在比色管中加20毫升水和4滴冰醋酸，再加8滴高铁溶液（用1克铁明矾溶解在含有1毫升浓盐酸的200毫升水中制成）。另外，用一完全相同的奈氏比色管，加入20毫升水，加入4滴冰醋酸，然后再加8滴高铁溶液，振摇后一个比色管，同时一滴一滴地加入0.1%标准水杨酸溶液（1克水杨酸溶解在1000毫升水中制成），直到颜色在白色背景下看时（通过宽皮来看）与第一奈氏比色管溶液的颜色一致，（每滴0.1%标准水杨酸溶液相当於0.05毫克水杨酸），必须调节待测溶液的浓度，以使所要求的水杨酸溶液不超过6-7滴，要不然比色时颜色就会太深，这试验要求在5分钟内完成，因为阿斯匹林钠盐在水中易水解，所以试验要做得越快越好。

实施例Ⅲ：

这个实例说明一个典型的干燥操作。干燥是在工业适用的Glatt（格拉特）WDG-UD300型，具有1100升容积的干燥器中进行。干燥器是按图2所示模式改造的。干燥器20装有漏斗元件21，以便使物料能够连续不断地吸入到干燥室中。产品槽24是插入到干燥室中的，物料可从离心机输入到干燥器中。将总重为465公斤湿料块送到干燥器中，用时大约为1.5小时。物料是通过输料漏斗输入的，打开风机并固定风门，以使物料能被吸到 干燥室中，并沸腾。干燥器以这种方式操作，那是因为除了分子内含有的15.1%的水合的水外，结晶是潮湿的事有大约5-6%异丙醇和0.5%的水，在1.5小时内，把结晶加入，以避免异丙醇在干燥器中浓度达到爆炸限度的可能性。

空气进入干燥器的温度保持在如上面指出过的温度，以防止产品的水解。当异丙醇完全地被蒸发时，使入口空气的温度升高到60℃。当出口空气的温度接近60℃时，就可取物料样品来做水含量的测定。干燥器是在温度为60℃下操作的，直至从槽（24）中取出的物料，其水含量为0.3%或更小为止。然后使干燥器停止操作，并回收得到产品。

Claims (5)

1、生产稳定乙酰水杨酸钠片状结晶的方法包括以下步骤：

a)、在水溶液中生成乙酰水杨酸钠是用美国药典规格的阿斯匹林与美国药典规格的碳酸氢钠在分子中含有3-5个碳原子的一个醇的水中起反应而生成的；

b)、在有片状乙酰水杨酸钠晶种存在下，使溶液冷却到0℃，以析出a)步中所形成的片状乙酰水杨酸钠二水合物的结晶；

c)、加异丙醇到b)步的溶液中，使结晶最优化；

d)、从上层清液中分离在b)步中得到的结晶；

e)、在一沸腾床干燥器中干燥在c)步中所得到的阿斯匹林钠二水合物片状结晶，以除去水合的水。

2、根据权利要求1的方法，其中阿斯匹林钠是用美国药典规格的阿斯匹林与稍化学计算过量的美国药典规格碳酸氢钠，在含有大约15-20%（体积）含3-5个碳原子的醇的蒸馏水中起反应而制成的。

3、根据权利要求2的方法，其中用美国药典规格，颗粒大小在400-500微米的阿斯匹林与化学计算过量的5-15%美国药典规格的碳酸氢钠，在含有大约15-20%异丙醇的蒸馏水存在下进行反应，总计每公斤阿斯匹林相当于0.4-0.45升。

4、根据权利要求1的方法，其中在d）步中通过离心，从母液中分离出结晶。

5、根据权利要求1的方法，其中从母液中分离出的结晶在e）步中进行干燥。将结晶间断地输入沸腾床干燥器中，同时使空气在温度大约35℃时通过干燥器，直到异丙醇蒸发完毕，然后升高空气温度到约55-60℃，直至完全干燥。

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