CN118239835A - 减少布洛芬制备过程中重排酯残留量的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机化学技术领域，具体涉及减少布洛芬制备过程中重排酯残留量的方法。所述的减少布洛芬制备过程中重排酯残留量的方法，包括以下步骤：(1)将粗品布洛芬钠盐完全溶解在60‑80℃的水中，加入活性炭脱色后，过滤，将滤液温度降至40℃以下，加入乙醇，混合搅拌，再加入晶种，继续搅拌，降温至0‑10℃，静置，过滤，洗涤，得到重结晶布洛芬钠盐；(2)将重结晶布洛芬钠盐完全溶解在水中，加入盐酸酸化，结晶，过滤，得到粗品布洛芬。本发明采用重结晶的方式对粗品布洛芬钠盐进行提纯，从而将粗品布洛芬钠盐中残留的重排酯除去，制备得到的粗品布洛芬中重排酯未检出。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学技术领域，具体涉及减少布洛芬制备过程中重排酯残留量的方法。
背景技术
布洛芬为解热镇痛类，非甾体抗炎药，通过抑制环氧化酶，减少前列腺素的合成，产生镇痛、抗炎作用；通过下丘脑体温调节中枢而起解热作用。
目前，常见的布洛芬的工业化合成工艺为专利CN1082022A中公开的分子重排法，由异丁苯为起始原料，经氯酮、缩酮、催化下分子重排、水解、酸化，合成布洛芬。其中，催化下分子重排后得到一种中间体α-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸-3-氯-2,2-二甲基丙基酯，简称重排酯，其结构式如下：
上述重排酯作为氯代物，为疑似基因毒杂质，需要严格控制其在产品布洛芬中的残留量。专利CN1082022A中是在催化下分子重排后，在含有重排酯的反应液中加入氢氧化钠溶液，回流水解后，结晶得到粗品布洛芬盐，并用石油醚萃取除去未反应的重排酯，然后酸化、精制，得到布洛芬，反应式如下：
该方法得到的粗品布洛芬盐中重排酯的残留含量高于120ppm，而重排酯在后续的酸化、精制工序中难以彻底清除，导致其残留量较高。
专利CN110590546A中公开了一种控制布洛芬制备工艺中重排酯的方法，在石油醚萃取后的布洛芬钠盐中加水和氢氧化钠回流反应，使残留的重排酯进一步水解反应，然后经活性炭脱色、过滤、水洗，盐酸酸化、过滤，制备布洛芬粗品。得到的布洛芬粗品中残留重排酯未检出，达到了药品审评对疑似基因毒物质限度的苛刻要求，但是该方法需要进行二次水解反应，能耗较高，耗时较长。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是：提供一种减少布洛芬制备过程中重排酯残留量的方法，采用重结晶的方式对粗品布洛芬钠盐进行提纯，从而将粗品布洛芬钠盐中残留的重排酯除去，制备得到的粗品布洛芬中重排酯未检出，达到了药品审评对疑似基因毒物质限度的苛刻要求。
本发明所述的减少布洛芬制备过程中重排酯残留量的方法，包括以下步骤：
(1)将粗品布洛芬钠盐完全溶解在60-80℃的水中，加入活性炭脱色后，过滤，将滤液温度降至40℃以下，加入乙醇，混合搅拌，再加入晶种，继续搅拌，降温至0-10℃，静置，过滤，洗涤，得到重结晶布洛芬钠盐；
(2)将重结晶布洛芬钠盐完全溶解在水中，加入盐酸酸化，结晶，过滤，得到粗品布洛芬。
本发明中，所述重排酯为α-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸-3-氯-2,2-二甲基丙基酯，结构式如下：
本发明中，所述粗品布洛芬钠盐为以异丁苯为起始原料，依次经氯酮、缩酮、催化下分子重排、水解、结晶后得到的粗品布洛芬钠盐，其重排酯含量高于120ppm；例如专利CN1082022A中所得到的粗品布洛芬钠盐。
步骤(1)中，水的用量为粗品布洛芬钠盐质量的10-12倍。
步骤(1)中，活性炭的用量为粗品布洛芬钠盐质量的5-10％；活性炭脱色时，控制粗品布洛芬钠盐溶液温度在60-80℃。
步骤(1)中，乙醇的用量为粗品布洛芬钠盐质量的15-20倍；加入乙醇后，混合搅拌5-15min。
步骤(1)中，晶种为布洛芬钠盐纯品(纯度≥99.9％)，其用量为粗品布洛芬钠盐质量的1-2％。
步骤(1)中，加入晶种后，继续搅拌5-15min。
步骤(1)中，静置至晶体完全析出后，过滤，用乙醇洗涤，得到重结晶布洛芬钠盐。将滤液和洗涤液混合，蒸馏出乙醇和大部分水，然后作为母液进行二次重结晶。
步骤(2)中，水的用量为重结晶布洛芬钠盐质量的8-10倍。
步骤(2)中，加入盐酸至体系pH值低于2，进行酸化。
步骤(2)中，结晶温度为0-5℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明采用重结晶的方式对粗品布洛芬钠盐进行提纯，乙醇一方面作为布洛芬钠盐的不良溶剂，可以促进布洛芬钠盐的结晶析出，另一方面作为重排酯的良溶剂，可以对粗品布洛芬钠盐中残留的重排酯进行萃取，从而将粗品布洛芬钠盐中残留的重排酯除去，制备得到的粗品布洛芬中重排酯未检出，达到了药品审评对疑似基因毒物质限度的苛刻要求。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。实施例中所使用的原料，如无特别说明，均为市售常规原料；实施例中所使用的工艺方法，如无特别说明，均为本领域常规方法。
实施例中所采用的粗品布洛芬钠盐为以异丁苯为起始原料，依次经氯酮、缩酮、催化下分子重排、水解、结晶后得到的粗品布洛芬钠盐，经检测，其重排酯，即α-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸-3-氯-2,2-二甲基丙基酯含量为132ppm。
实施例中所采用的晶种为布洛芬钠盐纯品(纯度≥99.9％)。
实施例1
一种减少布洛芬制备过程中重排酯残留量的方法，步骤如下：
(1)取适量粗品布洛芬钠盐，完全溶解在其质量10倍的70℃的水中，加入粗品布洛芬钠盐质量10％的活性炭，控制粗品布洛芬钠盐溶液温度在70℃，保持30min进行脱色，过滤，将滤液温度降至40℃以下，加入粗品布洛芬钠盐质量18倍的乙醇，混合搅拌10min，再加入粗品布洛芬钠盐质量1.5％的晶种，继续搅拌10min，降温至0℃，静置至晶体完全析出后，过滤，用乙醇洗涤，得到重结晶布洛芬钠盐；
(2)将重结晶布洛芬钠盐完全溶解在其质量10倍的水中，加入盐酸至体系pH值低于2，然后降温至0℃结晶，过滤，得到粗品布洛芬，经检测，重排酯未检出(检出限1.6ppm)。
实施例2
一种减少布洛芬制备过程中重排酯残留量的方法，步骤如下：
(1)取适量粗品布洛芬钠盐，完全溶解在其质量11倍的60℃的水中，加入粗品布洛芬钠盐质量8％的活性炭，控制粗品布洛芬钠盐溶液温度在60℃，保持30min进行脱色，过滤，将滤液温度降至40℃以下，加入粗品布洛芬钠盐质量15倍的乙醇，混合搅拌15min，再加入粗品布洛芬钠盐质量2％的晶种，继续搅拌15min，降温至5℃，静置至晶体完全析出后，过滤，用乙醇洗涤，得到重结晶布洛芬钠盐；
(2)将重结晶布洛芬钠盐完全溶解在其质量9倍的水中，加入盐酸至体系pH值低于2，然后降温至2℃结晶，过滤，得到粗品布洛芬，经检测，重排酯未检出(检出限1.6ppm)。
实施例3
一种减少布洛芬制备过程中重排酯残留量的方法，步骤如下：
(1)取适量粗品布洛芬钠盐，完全溶解在其质量12倍的80℃的水中，加入粗品布洛芬钠盐质量5％的活性炭，控制粗品布洛芬钠盐溶液温度在80℃，保持30min进行脱色，过滤，将滤液温度降至40℃以下，加入粗品布洛芬钠盐质量20倍的乙醇，混合搅拌5min，再加入粗品布洛芬钠盐质量1％的晶种，继续搅拌5min，降温至10℃，静置至晶体完全析出后，过滤，用乙醇洗涤，得到重结晶布洛芬钠盐；
(2)将重结晶布洛芬钠盐完全溶解在其质量8倍的水中，加入盐酸至体系pH值低于2，然后降温至5℃结晶，过滤，得到粗品布洛芬，经检测，重排酯未检出(检出限1.6ppm)。
对比例1
本对比例采用专利CN110590546A实施例1中公开的方法。虽然粗品布洛芬中重排酯未检出，但是其需要二次加工氢氧化钠回流反应，能耗较高。
Claims (9)
1.一种减少布洛芬制备过程中重排酯残留量的方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将粗品布洛芬钠盐完全溶解在60-80℃的水中，加入活性炭脱色后，过滤，将滤液温度降至40℃以下，加入乙醇，混合搅拌，再加入晶种，继续搅拌，降温至0-10℃，静置，过滤，洗涤，得到重结晶布洛芬钠盐；
(2)将重结晶布洛芬钠盐完全溶解在水中，加入盐酸酸化，结晶，过滤，得到粗品布洛芬；
所述重排酯为α-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸-3-氯-2,2-二甲基丙基酯，结构式如下：
所述粗品布洛芬钠盐中，重排酯含量高于120ppm。
2.根据权利要求1所述的减少布洛芬制备过程中重排酯残留量的方法，其特征在于：步骤(1)中，水的用量为粗品布洛芬钠盐质量的10-12倍。
3.根据权利要求1所述的减少布洛芬制备过程中重排酯残留量的方法，其特征在于：步骤(1)中，活性炭的用量为粗品布洛芬钠盐质量的5-10％；活性炭脱色时，控制粗品布洛芬钠盐溶液温度在60-80℃。
4.根据权利要求1所述的减少布洛芬制备过程中重排酯残留量的方法，其特征在于：步骤(1)中，乙醇的用量为粗品布洛芬钠盐质量的15-20倍；加入乙醇后，混合搅拌5-15min。
5.根据权利要求1所述的减少布洛芬制备过程中重排酯残留量的方法，其特征在于：步骤(1)中，晶种为布洛芬钠盐纯品，其用量为粗品布洛芬钠盐质量的1-2％。
6.根据权利要求1所述的减少布洛芬制备过程中重排酯残留量的方法，其特征在于：步骤(1)中，加入晶种后，继续搅拌5-15min。
7.根据权利要求1所述的减少布洛芬制备过程中重排酯残留量的方法，其特征在于：步骤(2)中，水的用量为重结晶布洛芬钠盐质量的8-10倍。
8.根据权利要求1所述的减少布洛芬制备过程中重排酯残留量的方法，其特征在于：步骤(2)中，加入盐酸至体系pH值低于2，进行酸化。
9.根据权利要求1所述的减少布洛芬制备过程中重排酯残留量的方法，其特征在于：步骤(2)中，结晶温度为0-5℃。
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