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CN102014956B - Psma结合配体-接头缀合物及其使用方法 - Google Patents

Psma结合配体-接头缀合物及其使用方法 Download PDF

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CN102014956B CN200880111794.1A CN200880111794A CN102014956B CN 102014956 B CN102014956 B CN 102014956B CN 200880111794 A CN200880111794 A CN 200880111794A CN 102014956 B CN102014956 B CN 102014956B
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Abstract

本文描述的是用于递送治疗剂、诊断剂和显像剂的前列腺特异性膜抗原(PSMA)结合缀合物。本文还描述的是包含其的药物组合物以及使用缀合物和组合物的方法。还描述的是用于制造缀合物和包含其的组合物的方法。

Description

PSMA结合配体-接头缀合物及其使用方法
与相关申请的交叉参照
本申请要求于2007年8月17日提交的美国临时专利申请系列号60/956,489，和于2008年6月20日提交的美国临时专利申请系列号61/074,358的优先权，所述美国临时专利申请系列号的完整公开内容在此引入作为参考。
技术领域
本文描述的本发明涉及用于治疗前列腺疾病例如前列腺癌和相关疾病的化合物和方法。更具体而言，本文描述的本发明的实施方案涉及与PSMA结合配体缀合的生物学活性试剂的缀合物。
背景
前列腺是在膀胱下在骨盆中发现的男性生殖器官之一。它发挥作用以产生且贮存精液，其提供对于在生殖过程中引入阴道内的精子存活至关重要的营养物和流体。如同许多其他组织，前列腺也易于发展恶性(癌性)或良性(非癌性)肿瘤。美国癌症学会(American Cancer Society)预测在2005年超过230,000名男性将诊断有前列腺癌，并且超过30,000名男性将死于该病。事实上，前列腺癌是西方社会中最常见的男性癌症之一，并且是美国男性中第二种主要形式的恶性肿瘤。用于前列腺癌的目前治疗方法包括激素疗法、放射疗法、外科手术、化学疗法、光动力疗法和联合疗法。治疗选择一般依赖于癌症病期而变。然而，这些治疗中的许多影响患者的生活质量，尤其是超过50岁诊断有前列腺癌的那些男性。例如，激素药物的使用通常伴随副作用，例如骨质疏松症和肝损害。此种副作用可能通过使用这样的治疗得到减轻，所述治疗对负责疾病状态的组织更具有选择性或特异，并且避开非靶组织如骨或肝。如本文描述的，前列腺特异性膜抗原(PSMA)代表关于此种选择性或特异性治疗的靶。
PSMA在很大程度上由于其在前列腺癌细胞上的高水平表达而命名；然而，它对前列腺癌细胞的具体功能仍不明了。当与人体中的其他 器官例如肾、近侧小肠和唾液腺相比较时，PSMA在恶性前列腺组织中超表达。尽管PSMA在脑中表达，但表达是最低限度的，并且大多数PSMA配体是极性的，并且不能穿透血脑屏障。PSMA是II型细胞表面膜结合糖蛋白，具有～110kD分子量，包括细胞内区段(氨基酸1-18)、跨膜结构域(氨基酸19-43)、和大量细胞外结构域(氨基酸44-750)。尽管细胞内区段和跨膜结构域的功能目前被认为是无关紧要的，但细胞外结构域与几种独特活性有关。PSMA在中枢神经系统中起作用，其中它使N-乙酰-天冬氨酰谷氨酸(NAAG)代谢成谷氨酸和N-乙酰天冬氨酸。因此，它有时也称为N-乙酰α连接酸性二肽酶(NAALADase)。由于其在近侧小肠中的作用，PSMA有时也称为叶酸水解酶I(FOLH I)或谷氨酸羧肽酶(GCP II)，其中它从聚-γ-谷氨酸化的叶酸中去除γ-连接的谷氨酸以及从肽和小分子中去除α-连接的谷氨酸。
PSMA还与人运铁蛋白受体(TfR)共享相似性，因为PSMA和TfR都是II型糖蛋白。更具体而言，PSMA分别显示与TfR1和TfR2的54％和60％同源性。然而，尽管由于链间巯基连接的形成，TfR仅以二聚形式存在，但PSMA可以以二聚或单体形式存在。
与许多其他膜结合的蛋白质不同，PSMA以与细胞表面结合的受体如维生素受体相似的方式经历到细胞内的快速内化。PSMA通过披有网格蛋白的小窝内化，并且随后可以再循环至细胞表面或到达溶酶体。已提出PSMA的二聚体和单体形式是可互相转化的，尽管互相转化的直接证据存在争论。虽然如此，仅PSMA的二聚体具有酶促活性，而单体则不具有。
尽管在前列腺细胞的细胞表面上的PSMA活性仍在研究之中，但本发明人在本文中已认识到PSMA代表关于生物学活性试剂对此种前列腺细胞的选择性和/或特异性递送的可行靶，所述生物学活性试剂包括诊断剂、显像剂和治疗剂。
发明概述
已发现经由接头与能够与前列腺特异性膜抗原(PSMA)结合的配体缀合的生物学活性化合物可以用于前列腺癌和相关疾病的成像、诊断和/或治疗，所述相关疾病涉及表达或超表达PSMA的致病细胞群体。PSMA是细胞表面蛋白质，其在与由细胞表面受体例如维生素受体观察 到的胞吞作用类似的过程中内化。因此，已发现包括接头的特定缀合物可以用于治疗、成像和/或诊断此种疾病，所述接头具有预定长度、和/或预定直径、和/或沿着其长度的预先选择的官能团。
在本发明的一个举例说明性实施方案中，描述了具有下式的缀合物，
B-L-D
其中B是前列腺特异性膜抗原(PSMA)结合或靶向配体，L是接头，且D是药物。如本文所使用的，术语药物D总起来说包括治疗剂、细胞毒性剂、显像剂、诊断剂等，除非上下文另有说明。例如，在一个举例说明性构型中，本文描述的缀合物用于消除致病细胞群体，并且因此药物D是治疗剂、细胞毒性剂等。在另一个举例说明性构型中，本文描述的缀合物用于成像和/或诊断疾病或疾病状态，并且因此药物D是显像剂、诊断剂等。本文还考虑且描述了其他构型。应当理解本文还考虑且描述了前述B、L和D的每一个的类似物和衍生物，并且当在本文中使用时，术语B、L和D总起来说指此种类似物和衍生物。
在一个举例说明性实施方案中，接头L可以是可释放或不可释放的接头。在一个方面，接头L长度是至少约7个原子。在一个变化中，接头L长度是至少约10个原子。在一个变化中，接头L长度是至少约14个原子。在另一个变化中，接头L长度是约7至约31、约7至约24或约7至约20个原子。在另一个变化中，接头L长度是约14至约31、约14至约24或约14至约20个原子。
在可替代方面，接头L长度是至少约10埃 。在一个变化中，接头L长度是至少约 在另一个变化中，接头L长度是至少约 在另一个变化中，接头L长度是约 至约 
在可替代方面，接头L长度的至少部分在与结合配体B连接的末端处直径约 或更少。在一个变化中，接头L长度的至少部分在与结合配体B连接的末端处直径约 或更少、或约 或更少。应当认识到包括约 或更少、约 或更少、或约 或更少的直径要求的举例说明性实施方案可以包括关于接头预定长度的要求，从而限定接头的圆柱样部分。举例说明地，在另一个变化中，接头包括在与结合配体连接的末端处的圆柱部分，其长度是至少约 并且直径是约 或更少、约 或更少、或约 或更少。
在另一个实施方案中，接头L包括能够与PSMA的一个或多个残基相互作用的一个或多个亲水接头，所述残基包括具有亲水侧链的氨基酸，例如Ser、Thr、Cys、Arg、Orn、Lys、Asp、Glu、Gln等残基。在另一个实施方案中，接头L包括能够与PSMA的一个或多个残基相互作用的一个或多个疏水接头，所述残基包括具有疏水侧链的氨基酸，例如Val、Leu、Ile、Phe、Tyr、Met等残基。应当理解前述实施方案和方面可以包括单独或彼此组合的接头L。例如，本文考虑且描述了长度至少约7个原子以及直径约 约 或更少、或约 或更少的接头L，并且本文考虑且描述了还包括能够与PSMA的一个或多个残基相互作用的一个或多个亲水接头，所述残基包括Val、Leu、I1e、Phe、Tyr、Met等残基。
在另一个实施方案中，接头的一个末端不是分支的，并且包括碳、氧、氮和硫原子链。在一个实施方案中，碳、氧、氮和硫原子直链长度是至少5个原子。在一个变化中，直链是长度至少7个原子或至少10个原子。在另一个实施方案中，碳、氧、氮和硫原子链是未取代的。在一个变化中，碳、氧、氮和硫原子链的部分与二价片段环化。例如，通过使2个氮与乙烯片段或其取代变体环化，包括二肽Phe-Phe的接头(L)可以包括哌嗪-1，4-二基结构。
在另一个实施方案中，本文描述了药物组合物，其中药物组合物包括本文描述的缀合物，其量有效治疗疾病和疾病状态、诊断疾病或疾病状态、和/或使组织和/或细胞成像，所述疾病和疾病状态、组织和/或细胞与表达或超表达PSMA的致病细胞群体相关。举例说明地，药物组合物还包括一种或多种载体、稀释剂和/或赋形剂。
在另一个实施方案中，本文描述了用于治疗疾病和疾病状态、诊断疾病或疾病状态、和/或使组织和/或细胞成像的方法，所述疾病和疾病状态、组织和/或细胞与表达或超表达PSMA的致病细胞群体相关。此种方法包括施用本文描述的缀合物、和/或本文描述的包含缀合物的药物组合物的步骤，其量有效治疗疾病和疾病状态、诊断疾病或疾病状态、和/或使组织和/或细胞成像，所述疾病和疾病状态、组织和/或细胞与表达或超表达PSMA的致病细胞群体相关。
附图简述
图1A。在过量PMPA的存在(▲)或不存在(■)下，细胞结合放射性与SK28-99mTc(Kd＝18.12nM)浓度的关系曲线。
图1B。使用LNCaP细胞和SK33(14原子接头)的体外结合研究。在过量PMPA的存在(▲)或不存在(■)下，包含渐增浓度DUPA-99mTc的LNCaP细胞。
图2。细胞结合放射性与SK28-99mTc浓度的关系曲线；在4℃(■)和在37℃(◆)。
图3A。细胞结合放射性相对DUPA-接头-99mTc显像剂浓度的图：(■)0-原子接头(Kd＝171nM)；(▲)7-原子接头(Kd＝68nM)； 14-原子接头(Kd＝15nM)；(◆)16-原子接头(Kd＝40nM)。
图3B。关于与LNCaP细胞结合的DUPA-接头-99mTc化合物的KD 值。
图4。注射后天数相对关于LNCaP肿瘤的肿瘤体积的图：(a)2.5×106+Matrigel；(b)2.5×106+HC Matrigel；(c)5×106+Matrigel；(d)5×106+HC Matrigel。
图5A。注射后天数相对关于LNCaP肿瘤(27只小鼠)和(b)KB细胞(5只小鼠)和A549细胞(5只小鼠)的肿瘤体积的图。
图5B。注射后天数相对关于KB细胞(5只小鼠)和A549细胞(5只小鼠)的肿瘤体积的图。
图6A。小鼠(组1)先前用LNCaP肿瘤注射、用1ng/kgSK28-99mTc(14-原子接头)处理，左手图像显示白光图像，并且图像显示放射图像(radioimage)与白光图像的重叠。在每个小图中，右侧小鼠用50mg/kgPMPA(以阻断PSMA结合)进行处理，并且左侧小鼠不添加PMPA进行处理。
图6B。小鼠(组2)先前用LNCaP肿瘤注射、用1ng/kgSK28-99mTc(14-原子接头)处理，左手图像显示白光图像，并且图像显示放射图像与白光图像的重叠。在每个小图中，右侧小鼠用50mg/kgPMPA(以阻断PSMA结合)进行处理，并且左侧小鼠不添加PMPA进行处理。
图6C。小鼠(组3)先前用LNCaP肿瘤注射、用1ng/kgSK28-99mTc(14-原子接头)处理，左手图像显示白光图像，并且图像显示放射图像与白光图像的重叠。在每个小图中，右侧小鼠用50mg/kg PMPA(以阻断PSMA结合)进行处理，并且左侧小鼠不添加PMPA进行处理。
图6D。显示关于在皮下(通过腹膜内施用)注射1ng/kgSK28-99mTc后4小时使用Kodak成像器成像的LNCaP肿瘤的单只小鼠研究，在左手图像中显示具有肾屏蔽的放射图像与无屏蔽的白光图像的重叠，并且在右手图像中显示具有肾屏蔽的放射图像与无屏蔽的X射线图像的重叠。
图7A。使用SK60-99mTc(零原子接头)处理的先前用LNCaP肿瘤注射的小鼠。左侧图像显示白光图像，中央图像显示放射图像与白光图像的重叠，并且右侧图像显示通过屏蔽小鼠肾的放射图像与白光图像的重叠。
图7B。使用SK28-99mTc(14原子接头)处理的先前用KB细胞注射的小鼠。左侧图像显示白光图像，中央图像显示放射图像与白光图像的重叠，并且右侧图像显示通过屏蔽小鼠肾的放射图像与白光图像的重叠。
图7C。使用SK28-99mTc(14原子接头)处理的先前用A549细胞注射的小鼠。左侧图像显示白光图像，中央图像显示放射图像与白光图像的重叠，并且右侧图像显示通过屏蔽小鼠肾的放射图像与白光图像的重叠。
图7D。在注射150μCi DUPA-99mTc后4小时在nu/nu小鼠中获得的实体瘤异种移植物的全体图像。在100倍摩尔过量PMPA的不存在(a，c)或存在(b，d)下，在用DUPA-99mTc处理的荷有LNCaP肿瘤小鼠的白光图像上的全体放射图像重叠。在用DUPA-99mTc相似处理的荷有A549肿瘤(e)或KB肿瘤(f)小鼠的白光图像上的放射图像重叠。
图8A。对于在雄性裸鼠轴上植入的LNCaP(a)不具有，(b)具有；(c)A549；和(d)KB肿瘤上具有或不具有PMPA(作为竞争剂)的SK28-99mTc，如关于直接cpm计数测量的生物分布(bio-distribution)数据与组织的关系曲线。
图8B。对于在雄性裸鼠轴上的LNCaP肿瘤植入物上具有(b)或不具有(b)PMPA(作为竞争剂)的SK28-99mTc，仅仅关于肿瘤和肾的生物分布数据。
图8C。在荷有LNCaP、A549或KB肿瘤的nu/nu小鼠中DUPA-99mTc的生物分布研究。
图9A。显示在单剂SK71后的百分比重量变化的急性MTD(单剂)； 单独的盐水，1.1μmol/kg、2.3μmol/kg、4.5μmol/kg和9μmol/kg。
图9B。显示在隔日(M、W、F、M、W)给予的5剂后的百分比重量变化的慢性MTD；单独的盐水，2μmol/kg和4μmol/kg。
图10A。显示用以隔日(M、W、F、M、W)1μmol/kg的5剂施用的缀合物SK71处理的动物中的肿瘤体积的功效研究。
图10B。显示用以隔日(M、W、F、M、W)5剂施用的单独盐水处理的动物中的肿瘤体积的功效研究(对照组)。
图10C。显示用以隔日(M、W、F、M、W)1μmol/kg的5剂施用的过量PSMA和缀合物SK71处理的动物中的肿瘤体积的功效研究(竞争)。
图11。功效研究(每隔一日1微摩尔/kg，进行10天；即5剂)。
图12A。在存在(▲)或不存在(■)100-倍摩尔过量的PMPA的情况下用SK71处理后LNCaP细胞的[3H]-胸苷掺入(IC50～2nM)。
图12B。在存在(▲)或不存在(■)100-倍摩尔过量的PMPA的情况下用SK77处理后LNCaP细胞的[3H]-胸苷掺入(IC50～3nM)。
图12C。在存在(▲)或不存在(■)100-倍摩尔过量的PMPA的情况下用SK37处理后LNCaP细胞的[3H]-胸苷掺入(IC50～33nM)。
图12D。在存在(▲)或不存在(■)100-倍摩尔过量的PMPA的情况下用SK45处理后LNCaP细胞的[3H]-胸苷掺入(IC50～29nM)。
图13A。用SK71(1.5μmol/kg)处理对先前用在HC Matrigel中的LNCaP细胞处理的nu/nu小鼠中的肿瘤体积的作用。处理的小鼠(■)，未处理的小鼠(●)，用100倍摩尔过量PMPA预注射的处理的小鼠(▲)。
图13B。用SK71(1.5μmol/kg)处理对先前用在HC Matrigel中的LNCaP细胞处理的nu/nu小鼠中的百分比重量变化的作用。处理的小鼠(■)，未处理的小鼠(●)，用100倍摩尔过量PMPA预注射的处理的小鼠(▲)。
图13C。用SK71(2.0μmol/kg)处理对先前用在HC Matrigel中的LNCaP细胞处理的nu/nu小鼠中的肿瘤体积的作用。处理的小鼠(■)，未处理的小鼠(●)，用30倍摩尔过量PMPA预注射的处理的小鼠 
图13D。用SK71(2.0μmol/kg)处理对先前用在HC Matrigel中的LNCaP细胞处理的nu/nu小鼠中的百分比重量变化的作用。处理的小鼠(■)，未处理的小鼠(●)，用30倍摩尔过量PMPA预注射的处理的小鼠()。
图14A。用SK77(2.0μmol/kg)处理对先前用在HC Matrigel中的LNCaP细胞处理的nu/nu小鼠中的肿瘤体积的作用。未处理的小鼠(■)，处理的小鼠
图14B。用SK77(2.0μmol/kg)处理对先前用在HC Matrigel中的LNCaP细胞处理的nu/nu小鼠中的百分比重量变化的作用。未处理的小鼠(■)，处理的小鼠
图15A。具有能量最低化的计算机模型的MUPA99mTc显像剂缀合物(9-原子接头)。
图15B。具有能量最低化的计算机模型的DUPA99mTc显像剂缀合物(syn-SK33，14-原子接头)。
详述
本文描述了药物递送缀合物，其中PSMA结合配体与可释放或不可释放接头附着，所述可释放或不可释放接头与药物、治疗剂、诊断剂或显像剂附着。
举例说明地，本文描述的二价接头可以包括在这样的接头中，所述接头用于制备下式的PSMA结合药物缀合物、PSMA结合显像剂缀合物、和PSMA结合诊断剂缀合物：
B-L-TA
B-L-IA
B-L-DA
其中B是PSMA结合部分，包括其类似物或衍生物，L是接头，TA是治疗剂，包括其类似物或衍生物，IA是显像剂，包括其类似物或衍生物，并且DA是诊断剂，包括其类似物或衍生物。接头L可以包括多个二价接头，包括本文描述的二价接头。还应当理解如本文所使用的，TA总起来说指治疗剂、及其类似物和衍生物，IA总起来说指显像剂、及其类似物和衍生物，并且DA总起来说指诊断剂、及其类似物和衍生物。
接头还可以包括一个或多个间隔物接头和任选地另外可释放接头。间隔物和可释放接头可以以任何次序或组合彼此附着。类似地，PSMA结合配体可以与间隔物接头或可释放接头附着。类似地，药物、治疗剂、诊断剂或显像剂可以与间隔物接头或可释放接头附着。缀合物的这些组分的每一个可以通过在靶向配体、药物、治疗剂、诊断剂、显像剂、可释放或间隔物接头上的现有或另外的杂原子连接。举例说明的杂原子包括氮、氧、硫和式-(NHR1NHR2)-、-SO-、-(SO2)-和-N(R3)O-，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、烷基、杂烷基、杂环基(heterocyclyl)、芳基、杂芳基、芳烷基(arylalkyl)、杂芳烷基(heteroarylalkyl)等，其每一个可以任选是取代的。
在一个举例说明性实施方案中，本文描述了包括接头的化合物，所述接头具有预定长度和直径尺度。在一个方面，本文描述了这样的接头，其满足一个或多个最低限度长度要求，或属于预定范围内的长度要求。在另一个方面，最低限度长度要求的满足可以理解为通过接头延长构象的计算机建模进行测定。在另一个方面，最低限度长度要求的满足可以理解为通过具有特定数目的原子进行测定，所述原子无论是取代还是未取代的，形成使结合配体(B)与药物(D)连接的原子主链。在另一个实施方案中，原子的主链与另一个二价片段环化。在另一个方面，本文描述了这样的接头，其满足一个或多个最大限度或最低限度直径要求。在另一个方面，最大限度或最低限度直径要求的满足可以理解为通过各种接头构象的计算机建模进行测定，所述接头作为空间充满、CPK等构型建模。在另一个方面，最大限度或最低限度直径要求的满足可以理解为适用于接头的一个或多个选择的部分，例如与结合配体(B)最接近的接头部分，或与药物(D)最接近的接头部分等。在另一个方面，本文描述了这样的接头，其满足一个或多个化学组成要求，例如包括一个或多个极性基团的接头，所述极性基团可以与PSMA的漏斗部分中发现的一个或多个Arg或Lys侧链氮和/或Asp或Glu侧链氧积极相互作用。在一个变化中，本文描述了这样的接头，其满足一个或多个化学组成要求，例如包括一个或多个非极性基团的接头，所述非极性基团可以与PSMA的漏斗部分中发现的一个或多个Tyr或Phe侧链碳积极相互作用。
在一个实施方案中，接头的原子长度通过使结合或靶向配体B或其类似物或衍生物与药物D或其类似物或衍生物分开的原子数目限定。因此，在其中结合配体B或其类似物或衍生物与药物D或其类似物或衍生物直接附着的构型中，附着在本文中也称为“0-原子”接头。应当理解此种0-原子接头包括这样的构型，其中B和D通过分别去除来自B和D上的每个附着点的氢原子直接附着。还应当理解此种0-原子接头包括这 样的构型，其中B和D经由通过去除来自B或D之一的氢原子，和来自B或D中另一个的杂原子官能团，例如OH、SH、NH2等的重叠杂原子附着。还应当理解此种0-原子接头包括这样的构型，其中B和D通过双键附着，所述双键可以通过分别去除来自B和D上的每个附着点的2个氢原子形成，或由此B和D经由一个或多个重叠杂原子附着，其通过去除来自B或D的每一个中的2个氢原子、一个氢原子和一个杂原子官能团、或2个杂原子官能团，例如OH、SH、NH2等实现。此外，B和D可以经由双键附着，所述双键通过去除来自B或D之一或两者的双键键合的杂原子官能团例如O、S、NH等形成。还应当理解此种杂原子官能团包括与饱和碳原子、不饱和碳原子(包括羰基)和其他杂原子附着的那些。类似地，超过0个原子的接头长度以类似方式定义。
因此，在另一个举例说明性实施方案中，描述了具有至少7个原子的链长的接头(L)。在一个变化中，描述了具有至少14个原子的链长的接头(L)。在另一个变化中，描述了具有在约7个原子至约20个原子范围中的链长的接头(L)。在另一个变化中，描述了具有在约14个原子至约24个原子范围中的链长的接头(L)。
在另一个实施方案中，接头(L)长度通过测量接头延长构象的长度进行限定。此种延长构象可以以领域公认的计算机建模程序例如PCModel 7(MMX)进行测量。因此，在另一个举例说明性实施方案中，描述了具有至少 至少 或至少 的链长的接头。
在另一个实施方案中，描述了具有至少一个疏水侧链基团的接头，例如烷基、环烷基、芳基、芳烷基等基团，其每一个任选是取代的。在一个方面，通过在接头链中掺入一个或多个Phe或Tyr基团，包括其取代变体、及其类似物和衍生物，在接头中包括疏水基团。应当认识到此种Phe和/或Tyr侧链基团可以与PSMA漏斗中发现的Tyr和Phe残基形成正pi-pi(π-π)相互作用。此外，应当认识到大侧链分支例如在Phe和Tyr上发现的芳烷基的存在可以对接头提供构象刚性水平，因此限制自由度，并且减少卷曲且促进接头的延长构象。不希望受理论束缚，应当认识到此种熵限制可以增加本文描述的结合缀合物的总体结合能。此外，应当认识到可能由空间位阻的侧链例如本文描述的Phe和Tyr提供的刚性增加，可能减少或阻止卷曲和配体和显像剂之间的相互作用。例如，代表性9-原子和14-原子接头(参见例如图15A和15B)的计算能 量最低化显示在配体和显像剂之间不存在分子内相互作用。此外，2个Phe侧链的存在看起来促进syn-SK33(图15B)中比含氨基己酸缀合物(图15A)中更延长的构象。
本文已发现导致PSMA的催化部位或活性部位的漏斗形状隧道对PSMA结合配体和治疗剂、诊断剂和显像剂的缀合物的接头部分施加长度、形状和/或化学组成要求，其正面和负面影响PSMA和那些缀合物之间的相互作用。本文描述的是那些缀合物的举例说明性实施方案，所述缀合物包括关于接头的此种长度、形状和/或化学组成要求。使用分子建模评估此种长度、形状和/或化学组成要求。例如，使用PROTEINEXPLORER产生具有(S)-2-(4-碘代次苄基(benzensyl)膦酰基甲基)-戊二酸[2-PMPA衍生物]PDB ID编码2C6P的PSMA复合物的空间充满和表面模型。PROTEIN EXPLORER模型验证了 深漏斗，并且还显示在沿着漏斗的各个位置处的直径特征，其可以用于限定具有有利结构特征的接头。此外，模型显示接近于PSMA的活性部位，存在更高数目的疏水残基，当相应官能团包括在接头中时，所述疏水残基可能提供另外的结合相互作用。最后，模型显示当相应官能团包括在接头中时，可能提供另外结合相互作用的3个疏水口袋的存在。
在另一个举例说明性实施方案中，对于通过如图15A中显示的9-原子接头和如图15B中显示的包括分支14-原子接头的syn-SK33连接的MUPA和三肽99mTc显像剂的缀合物，生成下述分子模型。使用具有能量最低化的PC Model 7(MMX)并且使用下述键长参数生成模型：C-C(sp3-sp3)＝1.53 C-C(sp3-sp2)＝1.51 C-N(sp3-N)＝1.47 C-N(sp2-N)＝1.38 此种模型可以用于计算使结合配体(B)和药物(D)连接的接头长度。此外，可以修饰此种模型以生成延长构象，并且随后用于计算使结合配体(B)和药物(D)连接的接头长度。
由LNCaP细胞克隆第一种人PSMA基因，并且报告其位于染色体11p11-12中。此外，存在位于基因座11q 14.3处的PSMA样基因。PSMA的晶体结构已通过在不同分辨率下的2个不同组报告，并且各自显示活性部位包含2个锌原子，从而证实PSMA也视为锌金属蛋白酶。Davis等人，PNAS，102：5981-86，(2005)报告在低分辨率 下的晶体结构，而Mesters等人，The EMBO Journal，1-10(2006)报告在更高分辨率 下的晶体结构，其公开内容引入本文作为参考。晶 体结构显示PSMA是同二聚体，其包含蛋白酶结构域、顶端结构域、螺旋结构域和CPG2二聚化结构域。PSMA的蛋白酶结构域包括双核锌部位、催化残基和包括3个精氨酸残基的底物结合区(也称为底物结合精氨酸片)。在晶体结构中，活性部位中的2个锌离子各自与抑制剂GPI18431的磷酸盐的氧、或与次膦酸盐部分连接，用于共晶体结构。在细胞外结构域的高分辨率晶体结构中，PSMA与有效抑制剂、弱抑制剂和谷氨酸分别在2.0、2.4和 下共结晶。高分辨率晶体结构显示 深漏斗形状隧道导致PSMA的催化部位或活性部位。漏斗排有许多Arg和Lys残基、Asp和Glu残基、以及Tyr和Phe残基的侧链。
在另一个实施方案中，接头(L)是选自C、N、O、S、Si和P的原子链。接头可以具有广泛多样的长度，例如在约7至约100的范围中。用于形成接头的原子可以以所有化学相关方式组合，例如形成亚烷基的碳原子链、形成聚氧化烯的碳和氧原子链、形成聚胺的碳和氮原子链等。此外，应当理解在链中使原子连接的键可以是饱和或不饱和的，从而使得例如烷、烯、炔、环烷、亚芳基、二酰亚胺等可以是包括在接头中的二价原子团。此外，应当理解形成接头的原子还可以在彼此上环化，以形成在接头中的二价环状原子团。在本文描述的前述和其他接头的每一个中，形成接头的链可以由广泛多样的基团取代。
在另一个实施方案中，描述了包括至少一个可释放接头的接头(L)。在一个变化中，描述了包括至少2个可释放接头的接头(L)。在另一个变化中，描述了包括至少一个自我牺牲(self-immolative)接头的接头(L)。在另一个变化中，描述了包括并非二硫化物的至少一个可释放接头的接头(L)。在另一个实施方案中，描述了不包括可释放接头的接头(L)。
应当认识到当待递送的药物有利地从结合配体-接头缀合物释放，从而使得游离药物将具有与没有由本文所述缀合物提供的靶向施用时相同或几乎相同的在靶处的作用时，可以使用可释放接头。在另一个实施方案中，接头L是不可释放的接头。应当认识到当药物有利地通过结合配体-接头缀合物保留时，例如在本文描述的缀合物的成像、诊断用途中，可以使用不可释放的接头。应当理解可释放接头或不可释放接头的选择可以对于缀合物的每个应用或构型独立地进行，而不限制本文描述的本发明。应进一步理解本文描述的接头L包括各种原子、原子链、官能团 和官能团组合。当在本公开内容中合适时，接头L可以通过间隔物接头、可释放接头和杂原子的存在提及。然而，此种提及不应解释为限制本文描述的接头L的定义。
包括间隔物和/或可释放接头(即可切割接头)的接头(L)可以是任何生物相容性接头。可释放或可切割接头可以是例如在细胞中或细胞上存在的还原或氧化条件下易于切割的接头、可以是酸不稳定或碱不稳定的接头的pH敏感性接头、或可通过生物化学或代谢过程切割的接头例如酶不稳定的接头。在一个实施方案中，间隔物和/或可释放接头包括约1至约30个原子、或约2至约20个原子。还描述了更低分子量的接头(即，具有约30至约300近似分子量的那些)。此种接头的前体可以选择为具有亲核或亲电子官能团或两者，任选以具有可容易切割的保护基团的保护形式，以促进其在中间体种类合成中的使用。
如本文所使用的，术语“可释放接头”指包括至少一个键的接头，所述键在生理条件下可以断裂(例如，pH不稳定、酸不稳定、氧化不稳定、或酶不稳定的键)。一个或多个可切割键可以存在于可切割接头内部和/或在可切割接头的一个或两个末端处。应当认识到导致键断裂的此种生理条件包括标准化学水解反应，其例如在生理pH下发生，或由于区室化到具有比胞质pH更低pH的细胞器内例如内体内而发生。举例说明地，本文描述的二价接头可以经历在其他生理或代谢条件下的切割，例如通过谷胱甘肽介导机制的作用。应当认识到通过在二价接头L内包括官能团或片段可以调整可切割键的不稳定性，所述官能团或片段能够帮助或促进此种键断裂，也称为邻位促进。可切割键的不稳定性还可以通过例如在可切割键处或附近的取代变化进行调整，例如包括与可切割二硫键邻近的α分支，增加在具有可以水解的硅-氧键的部分中在硅上的取代基疏水性，确认(homologating)形成可以水解的酮缩醇或缩醛部分的烷氧基等。此外，应当认识到可以在二价接头L内包括另外的官能团或片段，其能够帮助或促进在可释放接头的键断裂后PSMA结合药物接头缀合物的另外片段化。
在另一个实施方案中，接头包括形成一个或多个间隔物接头和/或可释放接头的原子团，其一起形成具有特定长度、直径和/或官能团要求的本文描述的接头。
本文描述的接头的另一个举例说明性实施方案包括可释放接头，其 通过涉及β消除的化学机制在本文描述的条件下切割。在一个方面，此种可释放接头包括β-硫代、β-羟基和β-氨基取代的羧酸及其衍生物，例如酯、酰胺、碳酸酯、氨基甲酸酯和尿素。在另一个方面，此种可释放接头包括2-和4-硫代芳基酯、氨基甲酸酯和碳酸酯。
应当理解可释放接头也可以通过其包含的官能团提及，所述官能团举例说明地例如如本文所描述的二硫基、酮缩醇基等。因此，应当理解可切割键可以使可释放接头内的2个相邻原子连接和/或如本文所描述的，在可释放接头的任一或两个末端处使其他接头、或结合配体B、或治疗、诊断或显像剂D连接。在其中可切割键使可释放接头内的2个相邻原子连接的情况下，在键断裂后，可释放接头断裂成2个或更多个片段。可替代地，在其中可切割键在可释放接头和另一个部分之间的情况下，在键断裂后，可释放接头与其他部分分开，所述另一个部分例如另外的杂原子、间隔物接头、另一个可释放接头、药物D或其类似物或衍生物、或结合配体B或其类似物或衍生物。
在另一个实施方案中，可释放和间隔物接头可以以此种方式排列，从而使得在二价接头中的键断裂后，释放的官能团邻位促进另外键的断裂或切割，如上所述。此种二价接头或其部分的举例说明性实施方案包括具有下式的化合物：
其中X是杂原子，例如氮、氧或硫，n是选自0、1、2和3的整数，R是氢或取代基，包括能够电感地或通过共振稳定在芳环上的正电荷的取代基，例如烷氧基等，并且符号(*)指示关于形成二价接头的另外间隔物或可释放接头或杂原子的附着点，或可替代地用于附着药物或其类似物或衍生物、或结合配体或其类似物或衍生物的附着点。应当认识到其他取代基可以存在于芳环、苄基碳、链烷酸或亚甲桥上，包括但不限于羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、卤等。辅助切割可以包括涉及苄 (benzylium)中间体、苯炔中间体、内酯环化、氧 中间体、β-消除等的机制。应进一步认识到除在可释放接头切割后的片段化外，可释放接头的最初切割可以通过邻位促进机制得到促进。
在这个实施方案中，可能环化的羟基烷羧酸通过例如氧 离子促进亚甲桥的切割，并且促进键切割或在可释放接头的键切割后的后续片段化。可替代地，酸催化的氧 离子辅助的亚甲桥切割可能起始这个举例说明性二价接头或其片段的片段化级联。可替代地，酸催化的氨基甲酸酯的水解可以促进可能环化的羟基烷羧酸的β消除，并且通过例如氧 离子促进亚甲桥的切割。应当认识到在本文描述的代谢、生理学或细胞条件下的键断裂或切割的其他化学机制可以起始此种片段化级联。应当认识到在本文描述的代谢、生理学或细胞条件下的键断裂或切割的其他化学机制可以起始此种片段化级联。
用于切割本文描述的二价接头的举例说明性机制包括下述1，4和1，6片段化机制
其中X是外源或内源亲核体、谷胱甘肽或生物还原剂(bioreducing agent)等，并且Z或Z′中的任一个是PSMA结合配体、或药物、治疗剂、诊断剂或显像剂，或Z或Z′中的任一个是通过二价接头的其他部分连接的PSMA结合配体、或药物、治疗剂、诊断剂或显像剂。应当理解尽管上述片段化机制描述为协调的机制，但可以发生任何数目的不连续步骤，以实现二价接头最后片段化为显示的最终产物。例如，应当认识到键切割也可以通过酸催化的氨基甲酸酯部分消除而发生，这可以通过由上述例子中举例说明的具有β硫的芳基或二硫化物提供的稳定作用得到邻位促进。在这个实施方案的那些变化中，可释放接头是氨基甲酸酯部分。可替代地，片段化可以通过二硫基上的亲核攻击得到起始，从而引起切 割以形成硫醇盐。硫醇盐可以分子间取代碳酸或氨基甲酸部分且形成相应的硫代环丙烷(thiacyclopropane)。在含苄基二价接头的情况下，在二硫键的举例说明性断裂后，所得到的苯基硫醇盐可以通过形成共振稳定的中间体进一步片段化，以释放碳酸或氨基甲酸部分。在这些情况的任何一种下，本文描述的举例说明性二价接头的可释放性质可以通过可能与存在的化学、代谢、生理学或生物学条件相关的无论何种机制得到实现。
用于可释放接头的键切割的其他举例说明性机制包括如下的氧 离子辅助的切割：
其中Z是结合配体或其类似物或衍生物，或药物或其类似物或衍生物，或各自是与多价接头的其他部分结合的结合配体或药物部分，例如包括一个或多个间隔物接头和/或其他可释放接头的药物或结合配体部分。在这个实施方案中，酸催化的氨基甲酸酯消除导致CO2和与Z附着的含氮部分的释放，和苄基阳离子的形成，这可以通过水或任何其他路易斯碱捕获。
在一个实施方案中，可释放接头包括二硫化物。
在另一个实施方案中，可释放接头可以是包括下述的二价原子团：亚烷基吖丙啶-1-基、亚烷基羰基吖丙啶-1-基、羰基烷基吖丙啶-1-基、亚烷基亚硫酰(sulfoxyl)吖丙啶-1-基、亚硫酰烷基吖丙啶-1-基、磺酰烷基吖丙啶-1-基、或亚烷基磺酰基吖丙啶-1-基，其中可释放接头的每一个任选由如下定义的取代基X2取代。
另外的举例说明性可释放接头包括亚甲基、1-烷氧亚烷基、1-烷氧环亚烷基、1-烷氧亚烷基羰基、1-烷氧环亚烷基羰基、羰基芳基羰基、羰基(羧基芳基)羰基、羰基(双羧基芳基)羰基、卤亚烷基羰基、亚 烷基(二烷基甲硅烷基)、亚烷基(烷基芳基甲硅烷基)、亚烷基(二芳基甲硅烷基)、(二烷基甲硅烷基)芳基、(烷基芳基甲硅烷基)芳基、(二芳基甲硅烷基)芳基、氧羰基氧、氧羰基氧烷基、磺酰氧、氧磺酰烷基、亚氨基亚烷基、羰基亚烷基亚胺基(carbonylalkylideniminyl)、亚氨基环亚烷基、羰基环亚烷基亚胺基、亚烷基硫代(alkylenethio)、亚烷基芳基硫代和羰基烷基硫代，其中可释放接头的每一个任选由如下定义的取代基X2取代。
在前述实施方案中，可释放接头可以包括氧，并且可释放接头可以是亚甲基、1-烷氧亚烷基、1-烷氧环亚烷基、1-烷氧亚烷基羰基和1-烷氧环亚烷基羰基，其中可释放接头的每一个任选由如下定义的取代基X2取代，并且可释放接头与氧键合以形成缩醛或酮缩醇。可替代地，可释放接头可以包括氧，并且可释放接头可以是亚甲基，其中亚甲基由任选取代的芳基取代，并且可释放接头与氧键合以形成缩醛或酮缩醇。此外，可释放接头可以包括氧，并且可释放接头可以是磺酰烷基，并且可释放接头与氧键合以形成烷基磺酸盐。
在上述可释放接头实施方案的另一个实施方案中，可释放接头可以包括氮，并且可释放接头可以是亚氨基亚烷基、羰基亚烷基亚胺基、亚氨基环亚烷基和羰基环亚烷基亚胺基，其中可释放接头的每一个任选由如下定义的取代基X2取代，并且可释放接头与氮键合以形成腙。在可替代构型中，腙可以由羧酸衍生物、原甲酸酯衍生物或氨基甲酰衍生物酰化，以形成各种酰腙可释放接头。
可替代地，可释放接头可以包括氧，并且可释放接头可以是亚烷基(二烷基甲硅烷基)、亚烷基(烷基芳基甲硅烷基)、亚烷基(二芳基甲硅烷基)、(二烷基甲硅烷基)芳基、(烷基芳基甲硅烷基)芳基和(二芳基甲硅烷基)芳基，其中可释放接头的每一个任选由如下定义的取代基X2取代，并且可释放接头与氧键合以形成硅烷醇。
在上述可释放接头实施方案中，药物可以包括氮原子，可释放接头可以包括氮，并且可释放接头可以是羰基芳基羰基、羰基(羧基芳基)羰基、羰基(双羧基芳基)羰基，并且可释放接头可以与杂原子氮键合以形成酰胺，并且还与药物氮键合以形成酰胺。
在上述可释放接头实施方案中，药物可以包括氧原子，可释放接头可以包括氮，并且可释放接头可以是羰基芳基羰基、羰基(羧基芳基) 羰基、羰基(双羧基芳基)羰基，并且可释放接头可以形成酰胺，并且还与药物氧键合以形成酯。
取代基X2可以是烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基、羟烷基、氨基、氨烷基、烷基氨烷基、二烷基氨烷基、卤、卤烷基、巯基烷基、烷基硫代烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、羧基、羧基烷基、羧酸烷基酯、链烷酸烷基酯、胍基烷基、R4-羰基、R5-羰基烷基、R6-酰氨基、和R7-酰氨基烷基，其中R4和R5 各自独立地选自氨基酸、氨基酸衍生物和肽，并且其中R6和R7各自独立地选自氨基酸、氨基酸衍生物和肽。在这个实施方案中，可释放接头可以包括氮，并且取代基X2和可释放接头可以形成杂环。
杂环可以是吡咯烷、哌啶、 唑烷、异 唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、吡咯烷酮、哌啶酮、 唑烷酮、异 唑烷酮、噻唑烷酮、异噻唑烷酮和琥珀酰亚胺。
在一个实施方案中，本文描述的多价接头是或包括下式的化合物：
其中n是选自1至约4的整数；Ra和Rb各自独立地选自氢和烷基，包括低级烷基例如任选分支的C1-C4烷基；或Ra和Rb与附着的碳原子一起形成碳环；R是任选取代的烷基、任选取代的酰基、或适当选择的氮保护基团；并且(*)指示关于药物、维生素、显像剂、诊断剂、其他多价接头或缀合物的其他部分的附着点。
在另一个实施方案中，本文描述的多价接头是或包括下式的化合物：
其中m是选自1至约4的整数；R是任选取代的烷基、任选取代的酰基、或适当选择的氮保护基团；并且(*)指示关于药物、维生素、显像剂、诊断剂、其他多价接头或缀合物的其他部分的附着点。
在另一个实施方案中，本文描述的多价接头是或包括下式的化合物：
其中m是选自1至约4的整数；R是任选取代的烷基、任选取代的酰基、或适当选择的氮保护基团；并且(*)指示关于药物、维生素、显像剂、诊断剂、其他多价接头或缀合物的其他部分的附着点。
在另一个实施方案中，接头L包括一个或多个间隔物接头。此种间隔物接头可以是任选由如下定义的取代基X1取代的1-亚烷基琥珀酰亚胺-3-基，并且可释放接头可以是亚甲基、1-烷氧亚烷基、1-烷氧环亚烷基、1-烷氧亚烷基羰基、1-烷氧环亚烷基羰基，其中可释放接头的每一个任选由如上文所定义的取代基X2取代，并且其中间隔物接头和可释放接头各自与间隔物接头键合，以形成琥珀酰亚胺-1-基烷基缩醛或酮缩醇。
间隔物接头可以是羰基、硫羰基羰基、亚烷基、环亚烷基、亚烷基环烷基、亚烷基羰基、环亚烷基羰基、羰基烷基羰基、1-亚烷基琥珀酰亚胺-3-基、1-(羰基烷基)琥珀酰亚胺-3-基、亚烷基亚硫酰、磺酰烷基、亚烷基亚硫酰烷基、亚烷基磺酰烷基、羰基四氢-2H-吡喃基、羰基四氢呋喃基、1-(羰基四氢-2H-吡喃基)琥珀酰亚胺-3-基和1-(羰基四氢呋 喃基)琥珀酰亚胺-3-基，其中间隔物接头的每一个任选由如下定义的取代基X1取代。在这个实施方案中，间隔物接头可以包括另外的氮，并且间隔物接头可以是亚烷基羰基、环亚烷基羰基、羰基烷基羰基、1-(羰基烷基)琥珀酰亚胺-3-基，其中间隔物接头的每一个任选由如下定义的取代基X1取代，并且间隔物接头与氮键合以形成酰胺。可替代地，间隔物接头可以包括另外的硫，并且间隔物接头可以是亚烷基和环亚烷基，其中间隔物接头的每一个任选由羧基取代，并且间隔物接头与硫键合以形成硫羟。在另一个实施方案中，间隔物接头可以包括硫，并且间隔物接头可以是1-亚烷基琥珀酰亚胺-3-基和1-(羰基烷基)琥珀酰亚胺-3-基，并且间隔物接头与硫键合以形成琥珀酰亚胺-3-基硫羟。
在上述实施方案的可替代实施方案中，间隔物接头可以包括氮，并且可释放接头可以是包括下述的二价原子团：亚烷基吖丙啶-1-基、羰基烷基吖丙啶-1-基、亚硫酰烷基吖丙啶-1-基或磺酰烷基吖丙啶-1-基，其中可释放接头的每一个任选由如上文所定义的取代基X2取代。在这个可替代实施方案中，间隔物接头可以是羰基、硫羰基羰基、亚烷基羰基、环亚烷基羰基、羰基烷基羰基、1-(羰基烷基)琥珀酰亚胺-3-基，其中间隔物接头的每一个任选由如下定义的取代基X1取代，并且其中间隔物接头与可释放接头键合以形成氮丙啶酰胺。
取代基X1可以是烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基、羟烷基、氨基、氨烷基、烷基氨烷基、二烷基氨烷基、卤、卤烷基、巯基烷基、烷基硫代烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、羧基、羧基烷基、羧酸烷基酯、链烷酸烷基酯、胍基烷基、R4-羰基、R5-羰基烷基、R6-酰氨基、和R7-酰氨基烷基，其中R4和R5 各自独立地选自氨基酸、氨基酸衍生物和肽，并且其中R6和R7各自独立地选自氨基酸、氨基酸衍生物和肽。在这个实施方案中，间隔物接头可以包括氮，并且取代基X1和它们与之结合的间隔物接头可以形成杂环。
另外的举例说明性间隔物接头包括如由下式进一步举例说明的亚烷基-氨基-亚烷基羰基、亚烷基-硫代-(羰基烷基琥珀酰亚胺-3-基)等：
其中整数x和y是1、2、3、4或5：
在另一个实施方案中，包括亲水区的接头也得到描述。在一个方面，接头的亲水区形成在本文描述的缀合物中包括的部分或全部间隔物接头。举例说明性亲水间隔物接头在于2008年6月25日提交的PCT国际申请系列号PCT/US2008/068093中描述，其公开内容引入本文作为参考。
如本文所使用的，术语“环烷基”包括包含碳原子的单价链的分子片段或原子团，其部分形成环。应当理解如本文所使用的，术语环烷基包括在环原子或非环原子上附着的片段和原子团，例如环丙基、环己基、3-乙基环戊-1-基、环丙基乙基、环己基甲基等。
如本文所使用的，术语“环亚烷基”包括包含碳原子的二价链的分子片段或原子团，其部分形成环。应当理解如本文所使用的，术语环烷基包括在环原子或非环原子上附着的片段和原子团，例如环丙-1，1-二基、环丙-1，2-二基、环己-1，4-基、3-乙基环戊-1，2-二基、1-亚甲基环己-4-基等。
如本文所使用的，术语“杂烷基”和“杂亚烷基”包括分别包含单价和二价基团的分子片段或原子团，所述单价和二价基团由碳原子和杂原子的直链或支链形成，其中杂原子选自氮、氧和硫，例如烷氧基烷基、亚烷基氧基烷基、氨烷基、烷基氨烷基、亚烷基氨烷基、烷基硫代烷基、亚烷基硫代烷基、烷氧基烷基氨烷基、烷基氨基烷氧基烷基、亚烷基氧基烷基氨烷基等。
如本文所使用的，术语“杂环基(heterocyclyl)”包括包含碳原子和杂原子的单价链的分子片段或原子团，其中杂原子选自氮、氧和硫，其包括至少一个杂原子的部分形成环，例如氮丙啶、吡咯烷、 唑烷、3-甲氧基吡咯烷、3-甲基哌嗪等。因此，如本文所使用的，杂环基包括烷基杂环基、杂烷基杂环基、杂环基烷基、杂环基杂烷基等。应当理解如 本文所使用的，术语杂环基包括在环原子或非环原子上附着的片段和原子团，例如四氢呋喃-2-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-1-基、四氢呋喃-2-基甲基、哌啶-1-基乙基、哌啶-4-基甲基、吗啉-1-基丙基、吗啉-1-基乙基等。
如本文所使用的，术语“芳基”包括包含碳原子的芳族单环或多环的分子片段或原子团，例如苯基、萘基等。
如本文所使用的，术语“杂芳基”包括包含碳原子和选自氮、氧和硫的至少一种杂原子的芳族单环或多环的分子片段或原子团，例如吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯丙 唑基等。
如本文所使用的，术语“取代的芳基”或“取代的杂芳基”包括包含由一个或多个取代基取代的芳基或杂芳基的分子片段或原子团，所述取代基例如烷基、杂烷基、卤、羟基、氨基、烷基或二烷基氨基、烷氧基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、羧酸酯、烷氧羰基、氨羰基、氰基、硝基等。应当理解在此种取代基中的烷基可以任选由卤取代。
如本文所使用的，术语“亚氨基亚烷基”包括包含如本文所定义的含亚烷基二价原子团和氮原子的分子片段或原子团，其中亚烷基的末端碳与氮原子双键键合，例如式-(CH)＝N-、-(CH2)2(CH)＝N-、-CH2C(Me)＝N-等。
如本文所使用的，术语“氨基酸”包括包含氨烷基羧酸酯的分子片段或原子团，其中烷基原子团任选由烷基、羟烷基、巯基烷基、氨烷基、羧基烷基等取代，包括与天然存在的氨基酸对应的基团，例如丝氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等。
例如，在一个实施方案中，氨基酸是具有下述通式的二价原子团：
-N(R)-(CR′R″)q-C(O)-
其中R是氢、烷基、酰基或合适的氮保护基团，R′和R″是氢或取代基，其每一个在每种情况下独立地选择，并且q是整数例如1、2、3、4或5。举例说明地，R′和/或R″独立地与下述对应但不限于下述，氢或天然存在的氨基酸上存在的侧链，例如甲基、苄基、羟甲基、硫代甲基、羧基、羧甲基、胍基丙基等，及其衍生物和保护的衍生物。上文描述的式包括所有立体异构变体。例如，氨基酸可以选自天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、鸟氨酸(omitine)、苏氨酸等。在一个变化中，氨基酸可以选自苯丙氨酸、酪氨酸等、其衍 生物及其取代变体。
如本文所使用的，术语“芳烷基”和“杂芳烷基”包括分别包含如本文所定义的由线性或分支亚烷基取代的芳基和杂芳基的分子片段或原子团，例如苄基、苯乙基、α-甲苄基、皮考啉基、嘧啶基乙基等。
应当理解上述术语可以组合以生成化学相关基团，例如“卤烷氧基烷基”指例如三氟甲氧基乙基、1，2-二氟-2-氯乙-1-氧基丙基等。
如本文所使用的，术语“氨基酸衍生物”一般指氨烷基羧酸酯，其中氨基原子团或羧酸酯原子团各自任选由烷基、羧基烷基、烷基氨基等取代，或任选是保护的；并且间插二价烷基片段任选由烷基、羟烷基、巯基烷基、氨烷基、羧基烷基等取代，包括与天然存在的氨基酸中发现的侧链对应的基团，例如在丝氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等中发现的。
如本文所使用的，术语“肽”包括包含通过酰胺键一个与另一个共价连接的一系列氨基酸和氨基酸类似物和衍生物的分子片段或原子团。
在另一个实施方案中，二价接头包括一起形成3-硫代琥珀酰亚胺-1-基烷氧基甲氧基的间隔物接头和可释放接头，其中甲基任选由烷基或取代的芳基取代。
在另一个实施方案中，二价接头包括一起形成3-硫代琥珀酰亚胺-1-基烷基羰基的间隔物接头和可释放接头，其中羰基与药物或其类似物或衍生物形成酰基氮丙啶。
在另一个实施方案中，二价接头包括一起形成1-烷氧基环亚烷基氧基(1-alkoxycycloalkylenoxy)的间隔物接头和可释放接头。
在另一个实施方案中，二价接头包括一起形成亚烷基氨羰基(二羧基亚芳基)羧酸酯的间隔物接头和可释放接头。
在另一个实施方案中，二价接头包括一起形成二硫代烷基羰基酰肼的可释放接头、间隔物接头和可释放接头，其中酰肼与药物或其类似物或衍生物形成腙。
在另一个实施方案中，二价接头包括一起形成3-硫代琥珀酰亚胺-1-基烷基羰基酰肼的间隔物接头和可释放接头，其中酰肼与药物或其类似物或衍生物形成腙。
在另一个实施方案中，二价接头包括一起形成3-硫代烷基磺酰烷基(二取代甲硅烷基)氧的间隔物接头和可释放接头，其中二取代甲硅烷 基由烷基或任选取代的芳基取代。
在另一个实施方案中，二价接头包括选自天然存在的氨基酸及其立体异构体的多个间隔物接头。
在另一个实施方案中，二价接头包括一起形成3-二硫代烷氧羰基的可释放接头、间隔物接头和可释放接头，其中羰基与药物或其类似物或衍生物形成碳酸酯。
在另一个实施方案中，二价接头包括一起形成3-二硫代芳基烷氧羰基的可释放接头、间隔物接头和可释放接头，其中羰基与药物或其类似物或衍生物形成碳酸酯，并且芳基是任选取代的。
在另一个实施方案中，二价接头包括一起形成3-硫代琥珀酰亚胺-1-基烷氧基烷氧基亚烷基的间隔物接头和可释放接头，其中亚烷基与药物或其类似物或衍生物形成腙，每个烷基独立地选择，并且氧烷氧基任选由烷基或任选取代的芳基取代。
在另一个实施方案中，二价接头包括一起形成3-二硫代烷氧羰基酰肼的可释放接头、间隔物接头和可释放接头。
在另一个实施方案中，二价接头包括一起形成3-二硫代烷基氨基的可释放接头、间隔物接头和可释放接头，其中氨基与药物或其类似物或衍生物形成插烯酰胺。
在另一个实施方案中，二价接头包括一起形成3-二硫代烷基氨基的可释放接头、间隔物接头和可释放接头，其中氨基与药物或其类似物或衍生物形成插烯酰胺，并且烷基是乙基。
在另一个实施方案中，二价接头包括一起形成3-二硫代烷基氨羰基的可释放接头、间隔物接头和可释放接头，其中羰基与药物或其类似物或衍生物形成氨基甲酸酯。
在另一个实施方案中，二价接头包括一起形成3-二硫代烷基氨羰基的可释放接头、间隔物接头和可释放接头，其中羰基与药物或其类似物或衍生物形成氨基甲酸酯，并且烷基是乙基。
在另一个实施方案中，二价接头包括一起形成3-二硫代芳基烷氧羰基的可释放接头、间隔物接头和可释放接头，其中羰基与药物或其类似物或衍生物形成氨基甲酸酯或氨基甲酰氮丙啶。
在另一个实施方案中，多价接头包括由下式举例说明的、连接形成多价3-硫代琥珀酰亚胺-1-基烷氧基甲氧基的间隔物接头和可释放接头
其中n是1至6的整数，烷基是任选取代的，并且甲基任选由另外的烷基或任选取代的芳基取代，其每一个由独立选择的基团R表示。(*)符号指示多价接头片段与本文描述的缀合物的其他部分的附着点。
在另一个实施方案中，多价接头包括由下式举例说明的、连接形成多价3-硫代琥珀酰亚胺-1-基烷基羰基的间隔物接头和可释放接头
其中n是1至6的整数，并且烷基是任选取代的。(*)符号指示多价接头片段与本文描述的缀合物的其他部分的附着点。在另一个实施方案中，多价接头包括连接形成多价3-硫代烷基磺酰烷基(二取代甲硅烷基)氧基团的间隔物接头和可释放接头，其中二取代甲硅烷基由烷基和/或任选取代的芳基取代。
在另一个实施方案中，多价接头包括由下式举例说明的、连接形成多价二硫代烷基羰基酰肼基团、或多价3-硫代琥珀酰亚胺-1-基烷基羰基酰肼的间隔物接头和可释放接头
其中n是1至6的整数，烷基是任选取代的，并且酰肼与(B)、(D)或多价接头(L)的另一个部分形成腙。(*)符号指示多价接头片段与本文描述的缀合物的其他部分的附着点。
在另一个实施方案中，多价接头包括由下式举例说明的、连接形成多价3-硫代琥珀酰亚胺-1-基烷氧基烷氧基亚烷基的间隔物接头和可释放接头
其中每个n是独立地选自1至6的整数，每个烷基是独立地选择的并且是任选例如由烷基或任选取代的芳基取代的，并且其中亚烷基与(B)、(D)或多价接头(L)的另一个部分形成腙。(*)符号指示多价接头片段与本文描述的缀合物的其他部分的附着点。
另外的举例说明性接头在WO 2006/012527中描述，其公开内容引入本文作为参考。另外的接头在下表中描述，其中(*)原子是另外的间隔物或可释放接头、药物和/或结合配体的附着点。
举例说明性可释放接头。
本文描述的间隔物和可释放接头的每一个是二价的。此外，间隔物接头、可释放接头、药物D和配体B之间的连接可以在各种间隔物接头、可释放接头、药物D和配体B中发现的任何原子处发生。
药物可以包括氮原子，并且可释放接头可以是任选由取代基X2取代的卤亚烷基羰基，并且可释放接头与药物氮键合以形成酰胺。
药物可以包括氧原子，并且可释放接头可以是任选由取代基X2取代的卤亚烷基羰基，并且可释放接头与药物氧键合以形成酯。
药物可以包括双键键合的氮原子，并且在这个实施方案中，可释放接头可以是亚烷基羰基氨基和1-(亚烷基羰基氨基)琥珀酰亚胺-3-基，并且可释放接头可与药物氮键合以形成腙。
药物可以包括硫原子，并且在这个实施方案中，可释放接头可以是亚烷基硫代和羰基烷基硫代，并且可释放接头可与药物硫键合以形成二硫化物。
在另一个实施方案中，能够结合或靶向PSMA的结合或靶向配体是磷酸、膦酸或次膦酸或其衍生物。在一个方面，磷酸、膦酸或次膦酸或其衍生物包括一个或多个羧酸基团。在另一个方面，磷酸、膦酸或次膦酸或其衍生物包括一个或多个硫羟基或其衍生物。在另一个方面，磷酸、膦酸或次膦酸或其衍生物包括一个或多个羧酸生物等排物(bioisosteres)，例如任选取代的四唑等。
在另一个实施方案中，PSMA配体是戊二酸衍生物。举例说明地，戊二酸衍生物是下式的化合物：
其中X是RP(O)(OH)CH2-(参见例如，引入本文作为参考的美国专利号5,968,915)；RP(O)(OH)N(R1)-(参见例如，引入本文作为参考的美国专利号5,863,536)；RP(O)(OH)O-(参见例如，引入本文作为参考的美国专利号5,795,877)；RN(OH)C(O)Y-或RC(O)N(OH)Y-，其中Y是-CR1R2-、-NR3-或-O-(参见例如，引入本文作为参考的美国专利号5,962,521)；RS(O)Y、RSO2Y或RS(O)(NH)Y，其中Y是-CR1R2-、-NR3-或 -O-(参见例如，引入本文作为参考的美国专利号5,902,817)；和RS-烷基，其中R是例如氢、烷基、芳基或芳烷基，其每一个可以是任选取代的(参见例如，引入本文作为参考的J.Med.Chem.46：1989-1996(2003))。
在前述式的每一个中，R、R1、R2和R3各自独立地选自氢、C1-C9 直链或支链烷基、C2-C9直链或支链链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基和芳基。此外，在每种情况下，R、R1、R2和R3的每一个可以任选例如由选自下述的一个或多个基团取代：C3-C8环烷基、C5-C7环烯基、卤、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4链烯氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、芳基。在一个方面，芳基选自1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、苄基和苯基，并且在每种情况下，芳基可以任选由选自下述的一个或多个，举例说明地由1至3个基团取代：卤、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6 直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4链烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基。在上述式每一个的一个变体中，R不是氢。
在美国专利号5,968,915中描述的举例说明性PSMA配体包括2-[[甲基羟基氧膦基]甲基]戊二酸；2-[[乙基羟基氧膦基]甲基]戊二酸；2-[[丙基羟基氧膦基]甲基]戊二酸；2-[[丁基羟基氧膦基]甲基]戊二酸；2-[[环己基羟基氧膦基]甲基]戊二酸；2-[[苯基羟基氧膦基]甲基]戊二酸；2-[[2-(四氢呋喃基)羟基氧膦基]甲基]戊二酸；2-[[(2-四氢吡喃基)羟基氧膦基]甲基]戊二酸；2-[[((4-吡啶基)甲基)羟基氧膦基]甲基]戊二酸；2-[[((2-吡啶基)甲基)羟基氧膦基]甲基]戊二酸；2-[[(苯基甲基)羟基氧膦基]甲基]戊二酸；2-[[((2-苯基乙基)甲基)羟基氧膦基]甲基]戊二酸；2-[[((3-苯基丙基)甲基)羟基氧膦基]甲基]戊二酸；2-[[((3-苯基丁基)甲基)羟基氧膦基]甲基]戊二酸；2-[[((2-苯基丁基)甲基)羟基氧膦基]甲基]戊二酸；2-[[(4-苯基丁基)羟基氧膦基]甲基]戊二酸；和2-[[(氨甲基)羟基氧膦基]甲基]戊二酸。
在美国专利号5,863,536中描述的举例说明性PSMA配体包括N-[甲基羟基氧膦基]谷氨酸；N-[乙基羟基氧膦基]谷氨酸；N-[丙基羟基氧膦基]谷氨酸；N-[丁基羟基氧膦基]谷氨酸；N-[苯基羟基氧膦基]谷氨酸； N-[(苯基甲基)羟基氧膦基]谷氨酸；N-[((2-苯基乙基)甲基)羟基氧膦基]谷氨酸；和N-甲基-N-[苯基羟基氧膦基]谷氨酸。
在美国专利号5,795,877中描述的举例说明性PSMA配体包括2-[[甲基羟基氧膦基]氧]戊二酸；2-[[乙基羟基氧膦基]氧]戊二酸；2-[[丙基羟基氧膦基]氧]戊二酸；2-[[丁基羟基氧膦基]氧]戊二酸；2-[[苯基羟基氧膦基]氧]戊二酸；2-[[((4-吡啶基)甲基)羟基氧膦基]氧]戊二酸；2-[[((2-吡啶基)甲基)羟基氧膦基]氧]戊二酸；2-[[(苯基甲基)羟基氧膦基]氧]戊二酸；和2[[((2-苯基乙基)甲基)羟基氧膦基]氧]戊二酸。
在美国专利号5,962,521中描述的举例说明性PSMA配体包括2-[[(N-羟基)氨基甲酰]甲基]戊二酸；2-[[(N-羟基-N-甲基)氨基甲酰]甲基]戊二酸；2-[[(N-丁基-N-羟基)氨基甲酰]甲基]戊二酸；2-[[(N-苄基-N-羟基)氨基甲酰]甲基]戊二酸；2-[[(N-羟基-N-苯基)氨基甲酰]甲基]戊二酸；2-[[(N-羟基-N-2-苯基乙基)氨基甲酰]甲基]戊二酸；2-[[(N-乙基-N-羟基)氨基甲酰]甲基]戊二酸；2-[[(N-羟基-N-丙基)氨基甲酰]甲基]戊二酸；2-[[(N-羟基-N-3-苯基丙基)氨基甲酰]甲基]戊二酸；2-[[(N-羟基-N-4-吡啶基)氨基甲酰]甲基]戊二酸；2-[[(N-羟基)酰胺]甲基]戊二酸；2-[[N-羟基(甲基)酰胺]甲基]戊二酸；2-[[N-羟基(苄基)酰胺]甲基]戊二酸；2-[[N-羟基(苯基)酰胺]甲基]戊二酸；2-[[N-羟基(2-苯基乙基)酰胺]甲基]戊二酸；2-[[N-羟基(乙基)酰胺]甲基]戊二酸；2-[[N-羟基(丙基)酰胺]甲基]戊二酸；2-[[N-羟基(3-苯基丙基)酰胺]甲基]戊二酸；和2-[[N-羟基(4-吡啶基)酰胺]甲基]戊二酸。
在美国专利号5,902,817中描述的举例说明性PSMA配体包括2-[(亚硫酰基)甲基]戊二酸；2-[(甲基亚硫酰基)甲基]戊二酸；2-[(乙基亚硫酰基)甲基]戊二酸；2-[(丙基亚硫酰基)甲基]戊二酸；2-[(丁基亚硫酰基)甲基]戊二酸；2-[(苯基亚硫酰基]甲基]戊二酸；2-[[(2-苯基乙基)亚硫酰基]甲基]戊二酸；2-[[(3-苯基丙基)亚硫酰基]甲基]戊二酸；2-[[(4-吡啶基)亚硫酰基]甲基]戊二酸；2-[(苄基亚硫酰基)甲基]戊二酸；2-[(磺酰基)甲基]戊二酸；2-[(甲磺酰基)甲基]戊二酸；2-[(乙磺酰基)甲基]戊二酸；2-[(丙磺酰基)甲基]戊二酸；2-[(丁磺酰基)甲基]戊二酸；2-[(苯基磺酰基]甲基]戊二酸；2-[[(2-苯基乙基)磺酰基]甲基]戊二酸；2-[[(3-苯基丙基)磺酰基]甲基]戊二酸；2-[[(4-吡啶基)磺酰基]甲基]戊二酸；2-[(苄基磺酰基)甲基]戊二酸；2-[(亚 砜亚胺基(sulfoximinyl))甲基]戊二酸；2-[(甲基亚砜亚胺基)甲基]戊二酸；2-[(乙基亚砜亚胺基)甲基]戊二酸；2-[(丙基亚砜亚胺基)甲基]戊二酸；2-[(丁基亚砜亚胺基)甲基]戊二酸；2-[(苯基亚砜亚胺基]甲基]戊二酸；2-[[(2-苯基乙基)亚砜亚胺基]甲基]戊二酸；2-[[(3-苯基丙基)亚砜亚胺基]甲基]戊二酸；2-[[(4-吡啶基)亚砜亚胺基]甲基]戊二酸；和2-[(苄基亚砜亚胺基)甲基]戊二酸。
已报告本文描述的戊二酸衍生物在PSMA上具有高结合亲和力，包括但不限于下述膦酸和次膦酸衍生物
具有对于E-I复合物显示的解离常数(Ki值)(参见，Current Medicinal Chem.8：949-.957(2001)；Silverman，“The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action，”Elsevier Academic Press(第2版，2003)，其公开内容引入本文作为参考)；
在另一个举例说明性实施方案中，戊二酸衍生物包括硫羟基，例如下式的化合物：
具有对于E-I复合物显示的抑制常数(IC50值)。
在另一个实施方案中，PSMA配体是2个氨基酸的尿素。在一个方面，氨基酸包括一个或多个另外的羧酸。在另一个方面，氨基酸包括一个或多个另外的磷酸、膦酸、次磷酸、亚磺酸、磺酸或硼酸(boronic acid)。在另一个方面，氨基酸包括一个或多个硫羟基或其衍生物。在另一个方面，氨基酸包括一个或多个羧酸生物等排物，例如四唑等。
在另一个实施方案中，PSMA配体是戊二酸的氨羰基衍生物。举例说明地，氨羰基戊二酸衍生物是下式的化合物：
其中R1和R2各自选自氢、任选取代的羧酸，例如硫羟乙酸、硫赶丙酸等；丙二酸、琥珀酸、谷氨酸、己二酸等；及其他。举例说明性氨羰基戊二酸衍生物在J.Med.Chem.44：298-301(2001)和J.Med.Chem.47：1729-38(2004)中描述，其公开内容引入本文作为参考。
在另一个实施方案中，PSMA配体是下式的化合物：
应当认识到本文描述的尿素化合物由于这些化合物的亚纳摩尔效力、水溶性和/或长期稳定性，在同样在本文中描述的配体制剂中也可以是有利的。本文描述的尿素化合物一般可以如本文所描述的由商购可得的原材料制备。
应当认识到在上述举例说明性戊二酸化合物和尿素化合物的每一个中，存在至少一个不对称碳原子。因此，上述举例说明性式个别且总起来说意指所有立体异构体如纯对映异构体、或对映异构体和/或非对映异构体的混合物，包括但不限于外消旋混合物，在第一个不对称碳上包括一个差向异构体但允许在其他不对称碳上的混合物的混合物，包括外消旋混合物等。
在另一个举例说明性实施方案中，结合剂是氨基二羧酸例如天冬氨酸、谷氨酸等和另一种氨基二羧酸或其类似物的尿素，例如下式的结合剂
其中Q是氨基二羧酸，例如天冬氨酸、谷氨酸或其类似物，n和m各自选自1至约6的整数，并且(*)表示关于接头L的附着点。
在另一个实施方案中，PSMA配体包括至少4个羧酸基团，或在PSMA配体与试剂或接头缀合后的至少3个游离羧酸基团。应当理解如本文所描述的，PSMA配体上的羧酸基团包括羧酸的生物等排物。
举例说明地，PSMA配体是下式的化合物：
在另一个实施方案中，PSMA配体是2-[3-(1-羧基-2-巯基-乙基)-脲基]-戊二酸(MUPA)或2-[3-(1，3-二羧基-丙基)-脲基]-戊二酸(DUPA)
PSMA配体的其他举例说明性例子包括肽类似物，例如使君子酸、天冬氨酸谷氨酸(Asp-Glu)、Glu-Glu、Gly-Glu、γ-Glu-Glu、β-N-乙酰基-L-天冬氨酸-L-谷氨酸(β-NAAG)等。
在另一个举例说明性实施方案中，结合剂是氨基二羧酸例如天冬氨酸、谷氨酸等和另一种氨基二羧酸或其类似物的尿素，并且接头是氨基酸的肽，包括天然存在的和非天然存在的氨基酸。在一个实施方案中，接头是包括选自Glu、Asp、Phe、Cys、β-氨基Ala和氨烷基羧酸例如Gly、βAla、氨基戊酸、氨基己酸等的氨基酸的肽。在另一个实施方案中，接头是由选自Glu、Asp、Phe、Cys、β-氨基Ala和氨烷基羧酸例如Gly、βAla、氨基戊酸、氨基己酸等的氨基酸组成的肽。在另一个实施方案中，接头是包括至少一个Phe的肽。在变体中，接头是包括至少2个Phe残基、或至少3个Phe残基的肽。在另一个实施方案中，接头是包括Glu-Phe的肽或氨烷基羧酸和Phe的二肽。在另一个实施方案中，接头是包括Glu-Phe-Phe的肽或氨烷基羧酸和2个Phe残基的三肽。在另一个实施方案中，接头是包括一个或多个Phe残基的肽，其中至少一个Phe是来自结合配体B的约7至约11、或约7至约14个原子。在另一个实施方案中，接头是包括来自结合配体B的约7至约11、或约7至约14个原子的Phe-Phe的肽。应当理解在前述实施方案和变体的每一 个中，一个或多个Phe残基可以由Tyr或其另一个取代变体替换。
在另一个举例说明性实施方案中，结合剂是氨基二羧酸例如天冬氨酸、谷氨酸等和另一种氨基二羧酸或其类似物的尿素，并且接头包括一个或多个芳基或芳烷基，其每一个是任选取代的，与接头主链附着。在另一个实施方案中，接头是包括一个或多个芳基或芳烷基的肽，其每一个是任选取代的，与来自结合配体B的约7至约11个原子的接头主链附着。在另一个实施方案中，接头是包括2个芳基或芳烷基的肽，其每一个是任选取代的，与接头主链附着，其中一个芳基或芳烷基是来自结合配体B的约7至约11、或约7至约14个原子，并且另一个芳基或芳烷基是来自结合配体B的约10至约14、或约10至约17个原子。
如本文所描述的，使用PSMA结合配体将缀合物靶向表达或超表达PSMA的细胞。一旦递送，缀合物就与PSMA结合。应当理解在特定实施方案中，缀合物保留在细胞表面上足以成像和/或诊断的时间段。在其他实施方案中，缀合物通过内源细胞机制例如胞吞作用在表达或超表达PSMA的细胞中内化，用于后续成像和/或诊断、或治疗。一旦内化，缀合物就可以保持完整或分解、降解或以其他方式改变以允许形成缀合物的试剂释放。应当认识到在成像和/或诊断构型中，试剂可以保持与缀合物一样完整或一旦它已内化到靶细胞内就被释放。应进一步认识到在治疗构型中，试剂一旦已内化到靶细胞内就有利地从缀合物释放。
在一个举例说明性实施方案中，药物是显像剂。在另一个举例说明性变化中，药物是诊断剂。在另一个举例说明性变化中，药物是化学治疗剂。
在一个方面，显像剂是与接头共价附着的放射性同位素。在另一个方面，显像剂是与螯合基配位的放射性同位素，例如金属的放射性同位素。举例说明性放射性金属同位素包括锝、铼、镓、钆、铟、铜等，包括同位素111In、99mTc、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga等。放射性核素显像剂的另外举例说明性例子在美国专利号7,128,893中描述，其公开内容引入本文作为参考。另外的举例说明性螯合基是三肽或四肽，包括但不限于具有下式的三肽：
其中R在每种情况下独立地选自H、烷基、杂烷基、环烷基、杂环基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基等，其每一个是任选取代的。应当理解一个R包括杂原子，例如氮(nitro)、氧或硫，并且是接头L的附着点。举例说明地，描述了下述螯合基：
其中X是氧、氮或硫，并且其中X与接头L附着，并且n是1至约5的整数。
在另一个方面，显像剂是荧光剂。荧光剂包括Oregon Green荧光剂包括但不限于Oregon Green 488、Oregon Green 514等，AlexaFluor荧光剂包括但不限于AlexaFluor 488、AlexaFluor 647等，荧光素和相关类似物，BODIPY荧光剂包括但不限于BODIPY F1、BODIPY 505等，罗丹明荧光剂包括但不限于四甲基罗丹明等，DyLight荧光剂包括但不限于DyLight 680、DyLight 800等，CW 800，德克萨斯红(Texas Red)，藻红蛋白等。举例说明性荧光剂在下述举例说明性一般结构中显示：
其中X是氧、氮或硫，并且其中X与接头L附着；Y是ORa、NRa 2或NRa 3 +；并且Y′是O、NRa或NRa 2 +；其中每个R在每种情况下独立地选自H、氟、磺酸、磺酸盐及其盐等；并且Ra是氢或烷基。
其中X是氧、氮或硫，并且其中X与接头L附着；并且每个R在每种情况下独立地选自H、烷基、杂烷基等；并且n是0至约4的整数。
在另一个方面，显像剂是PET显像剂或FRET显像剂。PET显像剂 18F、11C、64Cu、65Cu等。FRET显像剂包括64Cu、65Cu等。应当认识到在18F、11C的情况下，显像同位素可以存在于接头的任何部分上，或可替代地可以存在于和接头附着的结构上。例如，在18F的情况下，描述了氟芳基例如氟苯基、二氟苯基、氟硝基苯基等。例如在11C的情况下，描述了烷基和烷基芳基。
在另一个方面，化学治疗剂是细胞毒性化合物。本文描述的细胞毒性化合物通过大量作用机制中的任何一种起作用。一般地，细胞毒性化合物破坏对于细胞存活和/或细胞增殖重要的细胞机制和/或引起凋亡。
药物可以是能够调节或以其他方式修饰细胞功能的任何分子，包括药学活性化合物。合适分子可以包括但不限于肽、寡肽、反倒位寡肽、蛋白质、其中至少一个非肽键替换肽键的蛋白质类似物、脱辅基蛋白质、糖蛋白、酶、辅酶、酶抑制剂、氨基酸及其衍生物、受体和其他膜蛋白质；抗原和针对其的抗体；半抗原和针对其的抗体；激素、脂质、磷脂、脂质体；毒素；抗生素；镇痛剂；支气管扩张药；β-受体阻滞剂；抗微生物剂；抗高血压剂；心血管剂包括抗心律不齐药、强心苷、抗心绞痛药和血管舒张剂；中枢神经系统剂包括兴奋剂、拟精神药物、抗躁狂药(antimanics)和抑制药；抗病毒剂；抗组织胺药；癌症药物包括化学治疗剂；安定剂；抗抑郁药；H-2拮抗剂；抗惊厥剂；止恶心药；前列腺素和前列腺素类似物；肌肉弛缓药；抗炎物质；兴奋剂；减充血剂；止吐药；利尿药；解痉药；止喘药；抗帕金森药；祛痰药；镇咳剂；粘液溶解药；以及矿物质和营养添加剂。
此外，药物可以是本领域已知的任何药物，其是细胞毒性的、增强肿瘤通透性、抑制肿瘤细胞增殖、促进凋亡、减少靶细胞中的抗凋亡活性、用于治疗由传染剂引起的疾病、增强针对致病细胞的内源免疫应答、或用于治疗由任何类型的致病细胞引起的疾病状态。适合于依照本发明使用的药物包括肾上腺类皮质激素和皮质类固醇，烷化剂，抗雄激素物质，抗雌激素药，雄激素，aclamycin和aclamycin衍生物，雌激素，抗代谢物例如阿糖胞苷，嘌呤类似物，嘧啶类似物和氨甲蝶呤，白消安，卡铂，苯丁酸氮芥，顺铂及其他铂化合物，紫杉烷例如他莫昔芬(tamoxiphen)、紫素、紫杉醇、紫杉醇衍生物、 等，美坦生及其类似物和衍生物，环磷酰胺，柔红霉素，阿霉素，根霉素，T2毒素，植物生物碱，泼尼松，羟基脲，替尼泊苷，丝裂霉素，盘皮海绵内酯，微管抑制剂，埃博霉素，tubulysin，环丙基苯并[e]吲哚酮，开环-环丙基苯并[e]吲哚酮，O-Ac-开环-环丙基苯并[e]吲哚酮，博来霉素和任何其他抗生素，氮芥，亚硝基脲(nitrosurea)，长春新碱，长春碱及其类似物和衍生物例如脱乙酰基长春碱单酰肼，秋水仙碱，秋水仙碱衍生物，别秋水仙碱(allocolchicine)，硫代秋水仙碱，三苯甲基半胱氨酸，Halicondrin B，海兔毒素(dolastatins)例如海兔毒素10，鹅膏蕈碱例如α-鹅膏蕈碱，喜树碱、依立替康及其他喜树碱衍生物，格尔德霉素和格尔德霉素衍生物，雌莫司汀，洛可达唑，MAP4，秋水仙胺，炎性和促炎试剂，肽和肽模拟物(peptidomimetic)信号转导抑制剂，和任何其他领域公认的药物或毒素。可以依照本发明使用的其他药物包括青霉素、头孢菌素、万古霉素、红霉素、克林霉素、利福平、氯霉素、氨基糖苷抗生素、庆大霉素、两性霉素B、阿昔洛韦、三氟尿苷、更昔洛韦、齐多夫定、金刚烷胺、病毒唑和任何其他领域公认的抗微生物化合物。
举例说明性药物及其他治疗剂在美国专利申请公开号US-2005-0002942-A1、US-2001-0031252-A1和US-2003-0086900-A1中描述。举例说明性显像剂和诊断剂在美国专利申请公开号US-2004-0033195-A1和国际专利申请公开号WO 03/097647中描述。前述专利申请公开的每一个的公开内容引入本文作为参考。
本文描述的本发明还包括药物组合物，其包括当以一剂或多剂施用时，有效消除宿主动物中的致病细胞群体的结合配体(B)药物递送缀合物量。结合配体药物递送缀合物优选肠胃外施用于宿主动物，例如皮 内、皮下、肌内、腹膜内、静脉内或鞘内。可替代地，结合配体药物递送缀合物可以通过其他医学上有用的过程例如经口施用于宿主动物，并且可以使用任何有效剂量和合适的治疗剂型，包括延长释放剂型。
肠胃外剂型的例子包括在等渗盐水、5％葡萄糖或其他众所周知的药学上可接受的液体载体例如液体醇、甘醇、酯和酰胺中的活性剂水溶液。依照本发明的肠胃外剂型可以为包括药物递送缀合物剂量的可重构冻干物的形式。在本实施方案的一个方面，可以施用本领域已知的许多延长释放剂型中的任何一种，例如美国专利号4,713,249；5,266,333；和5,417,982中描述的生物可降解碳水化合物基质，其公开内容引入本文作为参考，或可替代地，可以使用缓慢泵(例如，渗透泵)。
在一个举例说明性方面，包括治疗因子的至少一种另外组合物可以与上文详述的方法组合或作为关于上文详述的方法的佐剂施用于宿主，以增强结合配体药物递送缀合物介导的致病细胞群体消除，或可以施用超过一种另外的治疗因子。治疗因子可以选自化学治疗剂、或能够补充施用的结合配体药物递送缀合物功效的另一种治疗因子。
在一个举例说明性方面，可以使用这些因子的治疗有效组合。在一个实施方案中，例如，治疗因子的治疗有效量，例如在多剂每日方案中以约0.1MIU/m2/剂/天至约15MIU/m2/剂/天的量，或例如在多剂每日方案中以约0.1MIU/m2/剂/天至约7.5MIU/m2/剂/天的量，可以连同结合配体药物递送缀合物一起使用，以消除、减少或中和具有致病细胞的宿主动物中的致病细胞(MIU＝百万国际单位；m2＝平均人近似体表面积)。
在另一个实施方案中，其例如自身为细胞毒性或可以作用于增强肿瘤通透性的化学治疗剂也适合于与结合配体药物递送缀合物组合在本发明的方法中使用。此种化学治疗剂包括肾上腺类皮质激素和皮质类固醇，烷化剂，抗雄激素物质，抗雌激素药，雄激素，aclamycin和aclamycin衍生物，雌激素，抗代谢物例如阿糖胞苷，嘌呤类似物，嘧啶类似物和氨甲蝶呤，白消安，卡铂，苯丁酸氮芥，顺铂及其他铂化合物，他莫昔芬、紫素、紫杉醇、紫杉醇衍生物、 环磷酰胺，柔红霉素，阿霉素，根霉素，T2毒素，植物生物碱，泼尼松，羟基脲，替尼泊苷，丝裂霉素，盘皮海绵内酯，微管抑制剂，埃博霉素，tubulysin，环丙基苯并[e]吲哚酮，开环-环丙基苯并[e]吲哚酮，O-Ac-开环-环丙基苯并[e]吲哚酮，博来霉素和任何其他抗生素，氮芥，亚硝基脲，长春新碱，长 春碱及其类似物和衍生物例如脱乙酰基长春碱单酰肼，秋水仙碱，秋水仙碱衍生物，别秋水仙碱，硫代秋水仙碱，三苯甲基半胱氨酸，HalicondrinB，海兔毒素例如海兔毒素10，鹅膏蕈碱例如α-鹅膏蕈碱，喜树碱、依立替康及其他喜树碱衍生物，格尔德霉素和格尔德霉素衍生物，雌莫司汀，洛可达唑，MAP4，秋水仙胺，炎性和促炎试剂，肽和肽模拟物信号转导抑制剂，和任何其他领域公认的药物或毒素。可以依照本发明使用的其他药物包括青霉素、头孢菌素、万古霉素、红霉素、克林霉素、利福平、氯霉素、氨基糖苷抗生素、庆大霉素、两性霉素B、阿昔洛韦、三氟尿苷、更昔洛韦、齐多夫定、金刚烷胺、病毒唑、美坦生及其类似物和衍生物、吉西他滨，和任何其他领域公认的抗微生物化合物。
治疗因子可以在结合配体药物递送缀合物之前、之后或同时施用于宿主动物，并且治疗因子可以作为包含结合配体药物递送缀合物的相同组合物的部分或作为与结合配体药物递送缀合物不同的组合物的部分施用。包含治疗有效剂量的治疗因子的任何此种治疗组合物都可以在本发明中使用。
此外，可以使用超过一种类型的结合配体药物递送缀合物。举例说明地，例如，宿主动物可以在共同给药规程中用具有不同维生素但相同的药物的缀合物进行治疗。在其他实施方案中，宿主动物可以用包括与不同药物连接的相同结合配体，或与各种药物连接的各种结合配体的缀合物进行治疗。在另一个举例说明性实施方案中，可以使用具有相同或不同维生素和相同或不同药物的结合配体药物递送缀合物，其包括多种维生素和多种药物作为相同药物递送缀合物的部分。
在另一个举例说明性方面，可以使用用于施用结合配体药物递送缀合物的任何有效方案。例如，结合配体药物递送缀合物可以作为单剂施用，或可以作为多剂每日方案分开且施用。在其他实施方案中，交错方案例如1至3天/周可以用作每日治疗的替代方案，并且为了限定本发明的目的，此种间歇或交错每日方案视为与每一天治疗等价并且在本发明的范围内。在一个实施方案中，宿主用结合配体药物递送缀合物的多次注射进行治疗，以消除致病细胞群体。在另一个实施方案中，宿主用结合配体药物递送缀合物注射多次(优选约2直至约50次)，例如以12-72小时时间间隔或以48-72小时时间间隔。在其他实施方案中，在一次或多次最初注射后，结合配体药物递送缀合物的另外注射可以以数日或数 月的时间间隔施用于患者，并且另外的注射阻止由致病细胞引起的疾病状态的复发。
举例说明地，结合配体药物递送缀合物可以与药学上可接受的载体组合肠胃外施用于患有疾病状态的动物或患者，例如皮内、皮下、肌内、腹膜内或静脉内。在另一个实施方案中，结合配体药物递送缀合物可以通过其他医学上有用的程序施用于动物或患者，并且有效剂量可以以标准或延长释放剂型施用。在另一个方面，治疗方法可以单独或与公认用于治疗由活化巨噬细胞介导的疾病状态的其他治疗方法组合使用。
本文描述的是用于使表达或超表达PSMA的致病细胞群体成像的方法。
本文描述的是用于诊断与表达或超表达PSMA的致病细胞群体相关的疾病和疾病状态的方法。本文描述的化合物与表达或超表达PSMA的细胞选择性和/或特异性结合。此外，它们不仅显示在致病细胞和正常组织之间的选择性，它们还显示在致病细胞群体中的选择性(参见图8，其中与不表达PSMA的A549肿瘤或KB肿瘤相比较，优先显现PSMA表达性LnCAP细胞)。此外，应答对于PSMA结合特异，如通过用本文描述的缀合物进行的竞争研究指示的，其中结合用单独的缀合物或在过量PMPA的存在下进行测定，所述PMPA是PSMA的已知结合配体。在肾和肿瘤中的结合在过量PMPA的存在下得到阻断(参见例如本文描述的方法实施例)。
在另一个实施方案中，缀合物具有约100nM或更少的结合常数Kd。在另一个方面，缀合物具有约75nM或更少的结合常数Kd。在另一个方面，缀合物具有约50nM或更少的结合常数Kd。在另一个方面，缀合物具有约25nM或更少的结合常数Kd。
在另一个实施方案中，本文描述的缀合物显示对于PSMA表达性或PSMA超表达性细胞或组织相对于正常组织例如血液、心脏、肺、肝、脾、十二指肠、皮肤、肌肉、膀胱和前列腺的选择性，具有至少3倍的选择性或至少5倍的选择性。在一个变化中，本文描述的缀合物显示对于PSMA表达性或PSMA超表达性细胞或组织相对于正常组织的选择性，具有至少10倍的选择性。应当认识到对于成像观察到的选择性指示，可以在治疗疾病状态中观察到的对表达或超表达PSMA的细胞或细胞群体的选择性或特异性消除响应的选择性。
依赖于宿主状况、待治疗的疾病状态、缀合物分子量、其施用途径和组织分布、以及其他治疗性处理例如放射疗法的共使用的可能性，药物递送缀合物的单一每日剂量可以显著改变。待施用于患者的有效量基于体表面积、患者重量和患者状况的医生评估。有效剂量可以是例如约1ng/kg至约1mg/kg、约1μg/kg至约500μg/kg、约1μg/kg至约100μg/kg、和约1μg/kg至约10μg/kg。
一般地，形成二价接头(L)和结合配体(B)或其类似物或衍生物之间，二价接头(L)和药物或其类似物或衍生物之间的缀合物的任何方式，包括任何间插杂原子，可以依照本发明使用。同样，可以使用形成间隔物接头、可释放接头和一个或多个杂原子之间的缀合物的任何领域公认的方法，以形成二价接头(L)。缀合物可以通过这些分子中的任何一种的直接缀合来形成，例如通过氢、离子或共价键。共价键合可以例如通过酸、醛、羟基、氨基、巯基或亚肼基之间的酰胺、酯、二硫键或亚氨基键形成而发生。
依赖于任选包括的杂原子或已存在于间隔物接头、可释放接头、药物和/或结合配体上的杂原子的选择而选择合成方法。一般而言，相关键形成反应在Richard C.Larock，“Comprehensive Organic Transformations，a guide to functional group preparations，”VCH Publishers，Inc.New York(1989)，和Theodora E.Greene & Peter G.M.Wuts，“Protective Groups ion Organic Synthesis，”第2版，John Wiley & Sons，Inc.New York(1991)中描述，其公开内容引入本文作为参考。
更具体而言，二硫基一般可以通过使烷基或芳基磺酰基硫代烷基衍生物、或相应的杂芳基二硫代烷基衍生物例如吡啶-2-基二硫代烷基衍生物等，与亚烷基硫羟衍生物反应而形成。例如，所需烷基或芳基磺酰基硫代烷基衍生物可以根据Ranasinghe和Fuchs，Synth.Commun.18(3)，227-32(1988)的方法进行制备，其公开内容引入本文作为参考。制备不对称二烷基二硫化物的其他方法基于不对称杂芳基-烷基二硫化物，例如2-硫代吡啶基、3-硝基-2-硫代吡啶基等二硫化物，与烷基硫羟的转硫醇作用，如WO 88/01622、欧洲专利申请号0116208A1、或美国专利号4,691,024中描述的，其公开内容引入本文作为参考。此外，碳酸酯、硫代碳酸酯和氨基甲酸酯一般可以通过使羟基取代的化合物、硫代取代的化合物或胺取代的化合物分别与具有合适离去基团的活化烷氧羰基衍 生物反应而形成。
实施例
本文描述的化合物可以通过常规有机合成方法进行制备。此外，本文描述的化合物如下指示进行制备。除非另有说明，所有原材料和试剂都可从商业供应处获得。所有氨基酸原材料都购自Chem-Impex Int(Chicago，IL)。除非另有说明，使用Bruker 500MHz冷冻探子获得 1H NMR谱。
实施例1A。用于缀合的PSMA抑制剂中间体的一般合成。举例说明了特异性合成DUPA衍生物2-[3-(1，3-双-叔-丁氧羰基-丙基)-脲基]-戊二酸1-叔丁酯(I)。
方案2.1
SK09。向冷却至-78℃的溶于CH2Cl2(25.0mL)中的L-谷氨酸二-叔丁酯HCl(1.0g，3.39mmol)和三光气(329.8mg，1.12mmol)的混合物中加入三乙胺(1.0mL，8.19mmol)。在-78℃在氮下搅拌2小时后，加入溶于CH2Cl2(5.0mL)中的L-Glu(OBn)-O-叔-Bu(1.2g，3.72mmol)和三乙胺(600μL，4.91mmol)的混合物。允许反应混合物经过1小时时间段达到室温，并且在室温继续搅拌过夜。用1N HCl、盐水洗涤反应混合物，并且在Na2SO4上干燥。使用急骤层析(己烷∶EtOAc＝1∶1，Rt＝0.67)纯化粗产物，以得到SK09(1.76g，90.2％)。C30H46N2O9；MW＝578.69g/mol；无色油；1H NMR(CDCl3)δ1.43(s， 9H，CH3-tBu)；1.44(s，9H，CH3-tBu)；1.46(s，9H，CH3-tBu)；1.85(m，1H，Glu-H)；1.87(m，1H，Glu-H)；2.06(m，1H，Glu-H)；2.07(m，1H，Glu-H)；2.30(m，2H，Glu-H)；2.44(m，2H，Glu-H)；4.34[s(宽)，1H，αH]；4.38[s(宽)，1H，α-H]；5.10(s，2H，CH2-Ar)；5.22[s(宽)，2H，尿素-H)；7.34(m，5H，Ar-H).13C NMR(CDCl3)δ28.16；28.25；28.54；28.60；30.52；31.73；53.13；53.22；66.58；80.71；82.25；82.35；128.39；128.71；136.03；156.96；172.01；172.16；172.65；173.13：CI-MS＝579(M+H)+，ESI-MS＝579(M+H) +，601(M+Na加合物)。
SK23。向溶于CH2Cl2中的化合物SK09(250mg，432mmol)溶液中加入30％Pd/C(50mg)。使反应混合物在1atm、室温氢化24小时。通过Celite垫过滤Pd/C并且用CH2Cl2洗涤。使用急骤层析(己烷∶EtOAc＝40∶60，Rt＝0.58)纯化粗产物，以得到SK23(169mg，80.2％)。C23H40N2O9；MW＝488.57g/mol；无色油；1H NMR(CDCl3)δ1.46(m，27H，CH3-tBu)；1.91(m，2H，Glu-H)；2.07(m，1H，Glu-H)；2.18(m，1H，Glu-H)；2.33(m，2H，Glu-H)；2.46(m，2H，Glu-H)；4.31(s(宽)，1H，αH)；4.35(s(宽)，1H，α-H)；5.05(t，2H，尿素-H)；CI-MS＝489(M+H)+，ESI-MS＝489(M+H)+，511(M+Na加合物)，487(M-H)-。
实施例1B。用于缀合的PSMA抑制剂中间体的一般合成。举例说明了特异性合成叔丁基保护的MUPA衍生物2-[3-(1-叔-丁氧羰基-2-巯基-乙基)-脲基]-戊二酸二-叔丁酯(II)。
方案2.2
SK15。向冷却至-78℃的溶于CH2Cl2(5.0mL)中的L-谷氨酸二- 叔丁酯HCl(200mg，0.676mmol)和三光气(67mg，0.228mmol)的混合物中加入三乙胺(50μL，0.410mmol)。在-78℃在氮下搅拌2小时后，加入溶于CH2Cl2(1.0mL)中的D-Cys(Fm)-OtBu(291.4mg，0.774mmol)和三乙胺(30μL，240mmol)的混合物。允许反应混合物经过1小时时间段达到室温，并且在室温继续搅拌过夜。用1N HCl、盐水洗涤反应混合物，并且在Na2SO4上干燥。使用急骤层析(己烷∶EtOAc＝50∶50，Rt＝0.6)纯化粗产物，以得到SK15(374mg，86.4％)。C35H48N2O7S；MW＝640.83g/mol；淡黄色油；1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，27H，CH3-tBu)；1.88(m，1H，Glu-H)；2.10(m，1H，Glu-H)；2.32(m，2H，Glu-H)；2.97(m，2H，Fm-CH2)；3.13(m，2H，Cys-H)；4.09(t，1H，Fm-H)；4.38(m，1H，αH)；4.66(m，1H，α-H)；5.55(d，1H，尿素-H)；5.67(d，1H，尿素-H)；7.30(q，2H，Ar-H)；7.36(q，2H，Ar-H)；7.73(m，4H，Ar-H).13C NMR(CDCl3)δ28.05；28.14；28.42；31.64；36.27；37.25；53.07；53.73；80.51；81.98；82.42；119.85；124.95；125.09；127.09；127.51；141.09；145.99；156.76；170.80；172.15；172.43；CI-MS＝641(M+H)+，ESI-MS＝641(M+H)+。
实施例2A。PSMA显像剂缀合物的一般合成。通过14-原子接头化合物SK28的合成举例说明。
方案2.3
使用标准芴基甲氧羰基(Fmoc)固相肽合成(SPPS)从Fmoc-Cys(Trt)-Wang树脂(Novabiochem；目录#04-12-2050)开始合成SK28。使用反相制备型HPLC(Waters，xTerra C1810μm；19x250mm)纯化SK28，A＝0.1TFA，B＝乙腈(ACN)；λ＝257nm；溶剂梯度：在25分钟内5％B至80％B，80％B洗涤30分钟运行，(61％)。使用反相分 析型HPLC(Waters，X-Bridge C185μm；3.0x15mm)分析纯化的化合物；A＝0.1TFA，B＝ACN；λ＝257nm，在10分钟内5％B至80％B，80％B洗涤15分钟运行。C47H65N2O17S；MW＝1060.13g/mol；白色固体；Rt＝7.7分钟；1H NMR(DMSO-d6/D2O)δ0.93(m，2H)；1.08(m，5H)；1.27(m，5H)；1.69(m，2H)；1.90(m，2H)；1.94(m，2H)；2.10(m，2H)；2.24(q，2H)；2.62(m，2H)；2.78(m，4H)；2.88(dd，1H)；2.96(t，2H)；3.01(dd，1H)；3.31(dd，1H)；3.62(dd，1H)；3.80(q，1H，αH)；4.07(m，1H，αH)；4.37(m，1H，αH)；4.42(m，2H，αH)；4.66(m，1H，αH)；7.18(m，10H，Ar-H)：LC-MS＝1061(M+H)+；ESI-MS＝1061(M+H)+。
实施例2AA。通过类似方法合成下述实施例化合物。
实施例2B-2E。根据本文描述的方法使用Fmoc SPPS从Fmoc-Cys(Trt)-Wang树脂(Novabiochem；目录#04-12-2050)开始合成下述化合物，并且使用反相制备型HPLC(Waters，xTerra C1810μm；19x250mm)进行纯化，并且使用反相分析型HPLC(Waters，X-Bridge C185μm；3.0x15mm)进行分析：
SK60(0-原子接头)：溶剂梯度A＝0.1TFA，B＝ACN；λ＝220nm；溶剂梯度：在25分钟内1％B至50％B，80％B洗涤30分钟运行，(75.3％)。C21H32N6O14S；MW＝624.58g/mol；白色固体；Rt＝6.3分钟；1H NMR(DMSO-d6/D2O)δ1.70(m，2H)；1.92(m，2H)；2.17(m，2H)；2.23(m，2H)；2.57(m，1H)；2.77(m，4H)；3.45(dd，1H)；3.54(dd，1H)；3.83(t，1H，αH)；4.06(m，1H，αH)；4.38(m，1H，α-H)；4.63(m，1H，α-H)；ESI-MS＝625(M+H)+
SK62(7原子接头)：溶剂梯度A＝0.1TFA，TFA，B＝ACN；λ＝220，257nm；溶剂梯度：在25分钟内1％B至50％B，80％B洗涤30分钟运行，(72％)。
C35H48N8O18S；MW＝900.86g/mol；白色固体；Rt＝8.2分钟；1H NMR(DMOS-d6/D2O)δ1.62(m，1H)；1.70(m，2H)；1.79(m，1H)；1.90(m，2H)；2.09(t，2H)；2.16(m，2H)；2.24(m，2H)；2.60(m，1H)；2.75(m，4H)；2.81(m，1H)；2.97(m，1H)；3.33(dd，1H)；3.60(dd，1H)；3.81(t，1H，αH)；4.07(m，2H，αH)；4.33[m，1H，α-H]；4.39(t，α-H)；4.65(m，1H，α-H)；7.20(m，5H，Ar-H)；ESI-MS＝901(M+H)+.
SK38(16原子接头)：溶剂梯度A＝10mM NH4OAc，B＝ACN；λ＝257nm；溶剂梯度：在25分钟内1％B至80％B，80％B洗涤30分钟运行，(63％)。
C43H63N9O19S，MW＝1042.07g/mol；白色固体；Rt＝分钟；1H NMR(DMSO-d6/D2O)δ0.94(m，2H)；1.08(m，5H)；1.27(m，5H)；1.66(m，2H)；1.70(m，2H)；1.79(m，1H)；1.90(m，2H)；2.09(t，2H)；2.74(m，2H)；2.84(m，1H)；2.95(t，3H)；3.07(d，2H)；3.23(m，1H)；3.43(dd，1H)；3.52(dt，1H)；3.78(m，1H，αH)；3.81(m，1H，αH)；3.88(m，1H，αH)；4.11(m，1H，αH)；4.39[m，2H，α-H]；4.65(m，1H，α-H)；7.14(m，1H，Ar-H)；7.21(m，4H，Ar-H)：ESI-MS＝1043(M+H)+.
SK57(24原子接头)：溶剂梯度A＝0.1TFA，B＝ACN；λ＝257nm；溶剂梯度：在25分钟内1％B至50％B，80％B洗涤30分钟运行，(56％)。
C45H70N8O22S，MW＝1107.14g/mol；无色固体；1H NMR(DMSO-d6/D2O)δ1.66(m，2H)；2.07(m，4H)；2.31(t，1H)；2.43(m，1H)；2.77(m，2H)；2.98(dd，1H)；3.14(t，2H)；3.24(d，1H)；3.40(m，4H，PEG-H)；3.46(s，24H，PEG-H)；3.78(t，1H)；3.81(t，1H)；4.03(m，1H，αH)；4.40(m，2H，α-H)；7.16(m，1H，Ar-H)；7.22(m，4H，Ar-H)：ESI-MS＝1108(M+H)+.
实施例2F。下述化合物可以根据本文描述的方法合成。
(9-原子接头)
实施例3A。用于给螯合基添加放射性核素的一般方法。举例说明了用99mTc放射性标记SK28以制备SK33。
SK28制剂试剂盒的制备。将HPLC级别Millipore过滤水(50mL)加入100mL瓶中，并且氩清洗至少10分钟。使α-D-葡庚糖酸钠二水合物(800mg)溶解于氩清洗的水(5mL)中。使二氯化锡二水合物(10mg)溶解于0.02M HCl(10mL)中，同时使氩起泡。在氩下将二氯化锡(0.8mL)加入葡庚糖酸钠溶液中。在氩下将SK28(1.4mg)加入葡庚糖酸钠/二氯化锡溶液中。使用0.1N NaOH将反应混合物的pH调整至6.8±0.2。将氩清洗的水(5.2mL)加入反应混合物中，以使得总体积为10mL。在氩气氛下将1.0mL反应混合物分配至每个小瓶(10个小瓶)，并且冻干36-48小时。小瓶在氩气氛下用橡皮塞和铝封口密封，以制备SK28制剂试剂盒。制剂试剂盒小瓶贮藏于-20℃直至使用时。
用99mTc标记SK28。用99mTc放射性标记SK28可以根据公开的程序来执行。使制剂小瓶加温至室温10分钟，并且在沸水浴中加热3分钟。随后注射15mCi高锝酸钠99mTc(1.0mL)，并且从小瓶中抽出等体积气体，以使压力正常化。小瓶在沸水浴中加热15-20分钟，并且随后在实验中使用前冷却至室温。通过放射性TLC分析放射化学纯度(＞98％)，其显示放射性标记的化合物(SK33/SK28-99mTc)的顺式和反式同分异构体。
实施例3B-3E。根据本文描述的方法制备下述实施例(获得顺式和反式同分异构体；仅显示顺式同分异构体)：
SK60-99mTc(0-原子接头，1.0mg)，
SK62-99mTc(7-原子接头，1.0mg)，
SK38-99mTc(16-原子接头，1.4mg)
SK57-99mTc(24-原子接头，1.8mg)
实施例3F。下述化合物可以根据本文描述的方法合成。
(9-原子接头)
实施例4。使用通用(Universal)PSMA(DUPA)树脂、2-原子接头和FITC对于SK59举例说明的PSMA显像剂缀合物的一般合成。这种缀合物也可以用于检测前列腺癌患者中的循环肿瘤细胞。
PSMA通用树脂和SK59的合成。使用Universal NovaTagTM树脂(Novabiochem；目录#04-12-3910)合成通用PSMA配体(DUPA)树脂。在用DCM(CH2Cl2)和DMF使树脂膨胀后，使用20％哌啶/DMF(N，N-二甲基甲酰胺)使Fmoc基团脱保护。使用溶于DMF中的HATU[2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐]和DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)使叔丁基保护的DUPA偶联。用溶于DCM/TFE(三氟乙醇)中的1M HOBT(1-羟基苯并三唑)取出悬垂的Mmt(4-甲氧基三苯甲基)。树脂中间体可以用DMF洗涤，并且紧在后续合成步骤中使用，或用DCM/DMF洗涤，并且随后用MeOH洗涤，并且干燥用于随后使用。
在溶于DMF的DIPEA(4当量)的存在下，使通用PSMA树脂与商购可得的FITC(1.25当量)反应，以产生SK59(2原子接头)构建体。使用TFA(三氟乙酸)、TIPS(三异丙基硅烷)和水的混合物从树脂中切割最终化合物。通过反相制备型HPLC(Waters，xTerra C185μm；19x150mm)进行纯化，A＝10mM NH4OAc，B＝ACN；λ＝488nm；溶剂梯度：在25分钟内1％B至50％B，80％B洗涤40分钟运行，(63％)。 使用反相分析型HPLC(Waters，X-Bridge C185μm；3.0x15mm)分析SK59；A＝10mM NH4OAc，B＝ACN；λ＝488nm，在10分钟内1％B至50％B，80％B洗涤15分钟运行；C34H33N6O13S；MW＝751.72g/mol；橙色固体，Rt＝7.2分钟；ESI-MS＝752(M+H)+；774(M+Na)+；750(M-H)-。
实施例5A。使用通用PSMA(DUPA)树脂、16-原子接头和FITC对于SK64举例说明的PSMA显像剂缀合物的一般合成。
使用标准Fmoc SPPS使通用PSMA树脂与Fmoc-Glu-(OtBu)-OH和Fmoc-EAOA(8-氨基辛酸)偶联。在溶于DMF的DIPEA(4当量)的存在下与异硫氰酸荧光素(1.25当量)缀合后，使用TFA/TIPS/H2O从树脂中切割SK64(16原子接头)化合物。通过反相制备型HPLC(Waters，xTerra C185μm；19x150mm)进行纯化，A＝10mMNH4OAc，B＝ACN；λ＝488nm；溶剂梯度：在25分钟内1％B至50％B，80％B洗涤40分钟运行，(57％)。使用反相分析型HPLC(Waters，X-Bridge C185μm；3.0x150mm)分析SK64；A＝10mM NH4OAc， B＝ACN；λ＝488nm，在10分钟内1％B至50％B，80％B洗涤15分钟运行；C47H55N7O17S；MW＝1022.04g/mol；橙色固体，Rt＝7.8分钟；ESI-MS＝1022(M+H)+；1020(M-H)-。
实施例5B-5C。使用本文描述的合成方法制备下述化合物：
使用通用PSMA树脂和与Fmoc-Glu-(OtBu)-OH缀合的标准FmocSPPS制备SK63(7-原子接头，C39H40N6O17，Mol.Wt.：864.76)。在与FITC偶联后，使用TFA/TIPS/H2O混合物从树脂中切割化合物，并且通过反相制备型HPLC(Waters，xTerra C185μm；19x150mm)进行纯化，A＝10mM NH4OAc，B＝ACN；λ＝488nm；溶剂梯度：在25分钟内1％B至50％B，80％B洗涤40分钟运行，(65％)；使用反相分析型HPLC(Waters，X-Bridge C185μm；3.0x150mm)进行分析；A＝10mM NH4OAc，B＝ACN；λ＝488nm，在10分钟内1％B至50％B，80％B洗涤15分钟运行；SK63：C39H40N6O16S；MW＝880.83g/mol；橙色固体，Rt＝6.8分钟；ESI-MS＝881(M+H)+；903(M+Na)+；863(M-H)
使用通用PSMA树脂和与Fmoc-(PEG)6-OH缀合的标准Fmoc SPPS制备SK58(24-原子接头，C49H62N6O20S，Mol.Wt.：1087.11)，并且通过HPLC在25分钟内1％B至60％B，80％B洗涤40分钟运行进行纯化，(65％)；使用反相分析型HPLC(Waters，X-Bridge C185μm； 3.0x150mm)分析；A＝10mM NH4OAc，B＝ACN；λ＝488nm，在10分钟内1％B至60％B，80％B洗涤15分钟运行；C49H60N6O20S；MW＝1087.11g/mol；橙色固体，Rt＝7.3分钟；ESI-MS＝1087(M+H)+；1109(M+Na)+；1085(M-H)-。
实施例6A。使用Wang PSMA(DUPA)树脂、28-原子接头和Oregon Green 488对于SK56举例说明的Cys-马来酰亚胺PSMA显像剂缀合物的一般合成，其中n＝3。
其中n是4至约30的整数的相关类似物也可以根据本文描述的方法进行制备。
使用标准Fmoc SPPS从Fmoc-Cys(Trt)-Wang树脂(Novabiochem；目录#04-12-2050)开始制备SK54，使用反相制备型HPLC(Waters，xTerra C1810μm；19x250mm)进行纯化，A＝0.1TFA；B＝ACN；λ＝257nm；溶剂梯度：在25分钟内1％B至60％B，80％B洗涤40分钟运行，(63％)，并且使用反相分析型HPLC(Waters，X-Bridge C185μm；3.0x50mm)进行分析；A＝10mM NH4OAc，B＝ACN；λ＝257nm，在10分钟内1％B至50％B，80％B洗涤15分钟运行；C38H59N5O18S，MW＝905.96g/mol；无色固体；Rt＝9.2分钟，LC-MS＝906.3g/mol；ESI-MS＝906(M+H)+；904(M-H)-。
SK56(24原子接头)。使HPLC级别Milli-Q水和饱和NaHCO3用氩清洗10分钟。使SK54溶解于1.0mL氩清洗的水中，同时使氩起泡。使溶液的pH增加直至6.8，并且将溶解于1.0mL THF中的oregon green488马来酰亚胺加入反应混合物中。通过分析型HPLC(10mM NH4OAc， pH＝7.0；在10分钟内1％B至50％B 80％B洗涤15分钟运行)监控反应，并且反应在10分钟内完成。使THF蒸发，并且用5.0mL 7mM磷酸盐缓冲液稀释反应混合物。使用反相制备型HPLC(Waters，xTerra C18 10μm；19x250mm)执行纯化，A＝7mM磷酸盐缓冲液pH＝7.2，B＝ACN；λ＝488nm；溶剂梯度：在25分钟内1％B至50％B，80％B洗涤40分钟运行，(89％)；并且使用反相分析型HPLC(Waters，X-BridgeC185μm；3.0x150mm)进行分析；A＝10mM NH4OAc，B＝ACN；λ＝488nm，在10分钟内1％B至50％B，80％B洗涤15分钟运行；C62H70F2N6O25S；MW＝1369.31g/mol；橙色固体，Rt＝7.0分钟；LC-MS＝1370.2；ESI-MS＝1391(M+Na)+。
使用本文描述的一般合成以与本文描述的那些相似的方式制备下述24-原子接头化合物。
实施例6B。根据本文描述的方法从SK55开始制备下述AlexaFluor488缀合物化合物，其中n＝3。
其中n是4至约30的整数的相关类似物也可以根据本文描述的方法进行制备。
实施例7A-7C。根据本文描述的方法制备下述DUPA显像剂缀合物化合物，SK51、SK45和SK49，其中n＝5：
SK51(25-原子接头，和AlexaFluor 647，MW～2300(从Invitrogen商购可得))
其中n是0至约12的整数的相关类似物也可以根据本文描述的方法进行制备。
SK45(25原子接头BODIPY 505，C67H87BF2N13O20S，Mol.Wt.：1475.35)
其中n是0至约12的整数的相关类似物也可以根据本文描述的方法进行制备。
SK49(25原子接头-Oregon Green 488，C71H76F2N10O24，Mol.Wt.： 1523.48) 
其中n是0至约12的整数的相关类似物也可以根据本文描述的方法进行制备。
接头合成。在前述实施例的每一个中，使用标准Fmoc SPPS从Fmoc-Cys(Trt)-Wang树脂(Novabiochem；目录#04-12-2050)开始合成接头；C47H65N2O17S；MW＝1060.13g/mol；白色固体；Rt＝7.7分钟； 1H NMR(DMSO-d6/D2O)δ0.93(m，2H)；1.08(m，5H)；1.27(m，5H)；1.69(m，2H)；1.90(m，2H)；1.94(m，2H)；2.10(m，2H)；2.24(q，2H)；2.62(m，2H)；2.78(m，4H)；2.88(dd，1H)；2.96(t，2H)；3.01(dd，1H)；3.31(dd，1H)；3.62(dd，1H)；3.80(q，1H，αH)；4.07(m，1H，αH)；4.37(m，1H，αH)；4.42(m，2H，αH)；4.66(m，1H，αH)；7.18(m，10H，Ar-H)：LC-MS＝1061(M+H)+；ESI-MS＝1061(M+H)+。
SK51(AlexaFluor 647缀合物)、SK45(BODIPY缀合物)和SK49(Oregon Green 488缀合物)的合成。使HPLC级别Milli-Q水和饱和NaHCO3用氩清洗10分钟。使接头溶解于1.0mL氩清洗的水中，同时使氩起泡。使溶液的pH增加至6.8，并且将分别溶解于1.0mL四氢呋喃(THF)中的AlexaFluor马来酰亚胺、BODIPY马来酰亚胺或Oregon green 488马来酰亚胺加入反应混合物中。通过分析型HPLC(10mMNH4OAc，pH＝7.0；在10分钟内1％B至50％B 80％B洗涤15分钟运行)监控反应进展，并且反应在10分钟内完成。使THF蒸发，并且用5.0mL 1mM磷酸盐缓冲液(pH＝7.2)稀释反应混合物。
使用反相制备型HPLC(Waters，xTerra C185μm；19x150mm)纯化化合物，A＝1mM磷酸盐缓冲液pH＝7.2，B＝ACN；λ＝647或488nm；溶剂梯度：在25分钟内1％B至50％B，80％B洗涤40分钟运行；并且使用反相分析型HPLC(Waters，X-Bridge C185μm；3.0x50mm)进行分析；A＝10mM NH4OAc，B＝ACN；λ＝588或488nm，在10分钟内1％B至50％B，80％B洗涤15分钟运行。
SK51：MW～2360.13g/mol；蓝色固体，Rt＝6.7分钟；(AlexaFluor647结构未知)；
SK45：C67H87BF2N13O20S；MW＝1475.35g/mol；橙色固体，Rt＝7.6 分钟；LC-MS＝1475.3(M+H)+；
SK49：C71H76F2N10O24S；MW＝1523.48g/mol；橙色固体，Rt＝6.7分钟；LC-MS＝1524(M+H)+。
实施例8A。对于SK68举例说明的，用于可释放试剂缀合物的PSMA二硫接头中间体的一般合成。
使用标准Fmoc SPPS从Fmoc-Cys(Trt)-Wang树脂(Novabiochem；目录#04-12-2050)开始合成SK68，使用反相制备型HPLC(Waters，xTerra C1810μm；19x250mm)进行纯化，A＝0.1TFA；B＝ACN；λ＝257nm；溶剂梯度：在30分钟内1％B至50％B，80％B洗涤40分钟运行，(68％)，并且使用反相分析型HPLC(Waters，X-Bridge C185μm；3.0x15mm)进行分析；A＝0.1TFA，B＝ACN；λ＝257nm，在10分钟内1％B至50％B，80％B洗涤15分钟运行。C32H42N6O17S；MW＝814.77g/mol；白色固体；Rt＝8.2分钟；1H NMR(DMOS-d6/D2O)δ1.70(m，3H)；1.90(m，3H)；2.10(m，2H)；2.17(m，2H)；2.23(m，2H)；2.36(m，1H)；2.59(dd，1H)；2.79(m，3H)；3.04(dd， 1H)；4.07(m，2H，αH)；4.13(m，1H，αH)；4.37[m，1H，α-H]；4.47(m，2H，α-H)；7.19(m，5H，Ar-H)；7.87(d，Ures-NH)；8.20(d，1H，尿素-NH)；LC-MS＝815.3(M+H)+。
实施例8B。对于SK28L举例说明的，用于可释放试剂缀合物的PSMA二硫接头中间体的一般合成。
使用标准Fmoc SPPS从Fmoc-Cys(Trt)-Wang树脂(Novabiochem；目录#04-12-2050)开始合成SK28；使用反相制备型HPLC(Waters，xTerra C1810μm；19x250mm)进行纯化，A＝0.1TFA；B＝ACN；λ＝257nm；溶剂梯度：在25分钟内5％B至80％B，80％B洗涤30分钟运行， (61％)，并且使用反相分析型HPLC(Waters，X-Bridge C185μm；3.0x15mm)进行分析；A＝0.1TFA，B＝ACN；λ＝257nm，在10分钟内5％B至80％B，80％B洗涤15分钟运行。SK28L：C47H65N2O17S；MW＝1060.13g/mol；白色固体；Rt＝7.7分钟；1H NMR(DMSO-d6/D2O)δ0.93(m，2H)；1.08(m，5H)；1.27(m，5H)；1.69(m，2H)；1.90(m，2H)；1.94(m，2H)；2.10(m，2H)；2.24(q，2H)；2.62(m，2H)；2.78(m，4H)；2.88(dd，1H)；2.96(t，2H)；3.01(dd，1H)；3.31(dd，1H)；3.62(dd，1H)；3.80(q，1H，αH)；4.07(m，1H，αH)；4.37(m，1H，αH)；4.42(m，2H，αH)；4.66(m，1H，αH)；7.18(m，10H，Ar-H)：LC-MS＝1061(M+H)+；ESI-MS＝1061(M+H)+。
实施例9A。对于tubulysin B缀合物SK71(20-原子接头)举例说明的，用于制备二硫键连接的缀合物的一般合成。
EC0312的合成。在氩下在-15℃使Tubulysin B(30mg，0.036mmol)溶解于乙酸乙酯(600μL)中。将氯甲酸异丁酯(4.7μL，0.054mmol)和二异丙基乙胺(13.2μL，0.076mmol)加入反应混合物中；使反应混合物在氩下在-15℃搅拌45分钟。加入溶解于乙酸乙酯(500μL)中的EC0311(13.4mg，0.054mmol)。使反应混合物在-15℃搅拌另外15分钟，并且随后在室温搅拌45分钟。使溶剂蒸发，并且使用短柱(溶于 CH2Cl2中的2％-8％甲醇)纯化残渣，以得到EC0312(34.4mg，90.5％)。使用NMR(Varian 300MHz，于CDCl3中)表征EC0312且LC-MS＝1058.3(M+H)+。
SK71的合成。使HPLC级别Milli-Q水和饱和NaHCO3用氩清洗10分钟。使SK68溶解于1.0mL氩清洗的水中，同时通过溶液使氩起泡。使用氩清洗的NaHCO3使溶液的pH增加直至6.8，并且将溶解于THF(2.0mL)中的EC0312加入反应混合物中。通过分析型HPLC(10mMNH4OAc，pH＝7.0；λ＝254；在10分钟内1％B至50％B 80％B洗涤15分钟运行)监控反应的进展，并且反应在10分钟内完成。使THF蒸发，并且用5.0mL 2mM磷酸盐缓冲液稀释反应混合物。使用反相制备型HPLC(Waters，xTerra C1810μm；19x250mm)纯化SK71(61.3％)，A＝2mM磷酸盐缓冲液，B＝ACN；λ＝254nm；在25分钟内5％B至80％B，80％B洗涤40分钟运行；并且使用反相分析型HPLC(Waters，X-Bridge C185μm；3.0x15mm)进行分析；A＝10mM NH4OAc，B＝ACN；λ＝254nm，在10分钟内1％B至50％B，80％B洗涤15分钟运行。C77H109N13O28S3：MW＝1760.95g/mol；白色固体，Rt＝7.6分钟；1H NMR(DMSO-d6/D2O)与SK71结构一致；HRMS(MALDI)(m/z)：(M-H)-对于C77H110N13O28S3计算的，1758.6594；发现的，1758.7033；LRMS(LCMS)(m/z)：(M+H)+对于计算的，1761.9；发现的，1761.8；UV/Vis：λmax＝254nm。
实施例9B。相似地，如本文所描述地制备SK71的D-Cys类似物。
实施例9C。对于tubulysin B缀合物SK77(31-原子接头)举例说明的，用于制备二硫键连接的缀合物的一般合成。
方案6.4
使HPLC级别Milli-Q水和饱和NaHCO3用氩清洗10分钟。使SK68溶解于1.0mL氩清洗的水中，同时使氩起泡。使用氩清洗的NaHCO3 使溶液的pH增加直至6.8，并且将溶解于THF(2.0mL)中的EC0312加入反应混合物中。通过分析型HPLC(10mM NH4OAc，pH＝7.0；λ＝254；在10分钟内1％B至50％B 80％B洗涤15分钟运行)监控反应的进展，并且反应在10分钟内完成。使THF蒸发，并且用5.0mL 2mM磷酸盐缓冲液稀释反应混合物。使用反相制备型HPLC(Waters，xTerra C1810μm；19x250mm)纯化SK71(61％)，A＝2mM磷酸盐缓冲液，B＝ACN；λ＝254nm；在25分钟内5％B至80％B，80％B洗涤40分钟运行；并且使用反相分析型HPLC(Waters，X-Bridge C185μm；3.0x15mm)进行分析；A＝10mM NH4OAc，B＝ACN；λ＝254nm，在10分钟内1％B至50％B，80％B洗涤15分钟运行。C93H133N16O28S3：MW＝2006.32g/mol；白色固体，Rt＝7.7分钟；1H NMR(DMSO-d6/D2O)；LC-MS＝2007.0(M+H)+。
实施例9D。相似地，如本文所描述地制备SK77的D-Cys类似物。
实施例9E。相似地，如本文所描述地制备SK77的D-Cys、丙酸类似物。
实施例9F-9G。根据本文描述的方法分别制备下述DUPA长春碱和DUPA喜树碱化合物，SK37和SK45。
SK37(长春碱缀合物，C93H123N15O26S2，Mol.Wt.：1931.19)以63.1％得率制备。C93H123N15O26S2：MW＝1931.19g/mol；白色固体，Rt＝7.7分钟；1H NMR(DMSO-d6/D2O)；LC-MS＝1932.6(M+H)+。
SK45(喜树碱缀合物，C70H83N11O23S2，Mol.Wt.：1510.60)以66％得率制备。C70H83N11O23S2：MW＝1510.60g/mol；白色固体，Rt＝7.5分钟；1H NMR(DMSO-d6/D2O)；LC-MS＝1511.1(M+H)+。
实施例9H。相似地，如本文所描述地制备SK37的Glu-Asp-Phe类似物。
实施例10。根据本文描述的合成方法制备下述化合物：
SK125(FITC缀合物)
SK131(罗丹明缀合物)
SK179(FITC缀合物)
FITC缀合物
DyLight 680缀合物
DyLight 800缀合物
PET试剂缀合物 
PET试剂缀合物 
PET试剂缀合物 
能够螯合例如64Cu、65Cu等的DOTA缀合物
能够螯合例如64Cu、65Cu等的DOTA缀合物
能够螯合例如In、Ga、Ir、Yr等的DIPA缀合物
能够螯合例如Tc、Tc氧化物等的三肽缀合物
下述示例性实施方案意欲举例说明本发明，并且不应解释或理解为以任何方式限制如本文所描述的本发明。
方法实施例
实施例1A
使用Lncap细胞和SK28(14原子间隔物)的体外结合研究。将LNCaP细胞(超表达PSMA的人前列腺癌细胞系，购自美国典型培养物保藏中心(ATCC))接种在2块24孔(120,000细胞/孔)falcon板中，并且在5％-CO2气氛中在37℃在具有谷氨酰胺(2mM)的RPMI(Gibco RPMI培养基1640，目录#22400)加上10％FBS(胎牛血清)、1％丙酮酸钠(100mM)和1％PS(青霉素链霉素)中允许其生长至贴壁单层进行48小时。使1块24孔板的细胞在5％-CO2气氛中在37℃与0nM-450nM渐增浓度的SK28-99mTc(对于每个浓度一式三份)一起温育1小时。使第二块24孔板的细胞在5％-CO2气氛中在37℃与50uM PMPA一起温育30分钟，随后在5％-CO2气氛中在37℃与0nM-450nM渐增浓度的SK28-99mTc(对于每个浓度一式三份)一起温育1小时(竞争研究)。细胞用1.0mL RPMI冲洗3次。用tris-缓冲液裂解细胞，转移至个别γ闪烁照相法小瓶，并且计数放射性。与放射性标记的化合物浓度 相比较的细胞结合的放射性的图用于计算Kd值。竞争研究用于测定配体(DUPA)与PSMA的结合特异性(图1A)。
实施例1B
使用LNCaP细胞和SK33(14原子间隔物)的体外结合研究。将LNCaP细胞(150,000细胞/孔)接种在24孔Falcon板上，并且经过48小时允许其形成汇合单层。在过量PMPA的存在(▲)或不存在(■)下，用包含渐增浓度的DUPA-99mTc的新鲜培养基(0.5mL)替换每个孔中的用完的培养基。在37℃温育1小时后，用培养基(2x1.0mL)和tris缓冲液(1x1.0mL)冲洗细胞，以去除任何未结合的放射性。使细胞悬浮于tris缓冲液(0.5mL)中后，使用γ-计数器(Packard，Packard Instrument Company)计数细胞结合的放射性。使用GraphPad Prism 4中的非线性回归使用与放射性示踪化合物浓度相比较的细胞结合的放射性的图计算解离常数(KD)值。误差条表示1个标准差(n＝3)。实验执行3次，具有相似结果。(图1B)。
实施例2
在LNCaP细胞上的PSMA分子的定量。将LNCaP细胞接种在24孔falcon板中，并且在5％-CO2气氛中在37℃在RPMI(Gibco RPMI培养基1640，目录#22400)加上10％FBS(胎牛血清)、1％戊二酸和1％PS(青霉素链霉素)中允许其生长至贴壁单层进行48小时。细胞随后在5％-CO2气氛中在4℃或在37℃与0nM-450nM渐增浓度的SK28-99mTc(对于每个浓度一式三份)一起温育1小时。细胞用1.0mL RPMI冲洗3次。用tris-缓冲液裂解细胞，转移至个别γ闪烁照相法小瓶，并且计数放射性。与放射性标记的化合物浓度相比较的细胞结合的放射性的图用于计算PSMA/LNCaP细胞数目。计数SK28-99mTc(20uL)30nM样品的放射性。在4℃(以阻止PSMA的胞吞作用)，在30nM样品中的摩尔数＝30nMx20uL＝(30x10-9mol/L)x(20x10-6L)＝6x10-13mol。在30nM样品中的原子数目＝(6x10-13mol)x(6.023x1023原子/mol)＝3.6x1011原子。20uL 30nM样品的放射性计数＝20477cpm(cpm/原子＝3.6x1011/20477＝1.76x107)。在4℃在饱和点处的细胞结合的放射性＝12000cpm。在饱和点处的原子数目＝(1.76x107原子)x(12000cpm)。细胞数目/孔＝245,000。在4℃的PSMA数目/细胞＝(2.12x1011)/2.45x105＝864396.4～0.9x 106PSMA/LNCaP 细胞。
在37℃在饱和点处的细胞结合的放射性＝33,000cpm(约为在4℃时的3倍)。这显示PSMA经历胞吞作用，卸载药物并且再循环，与细胞表面受体相似。参见图2。
实施例3
间隔物依赖性结合研究。将LNCaP细胞接种在24孔(120,000细胞/板)falcon板(10块板)中，并且在5％-CO2气氛中在37℃在RPMI(Gibco RPMI培养基1640，目录#22400)加上10％FBS(胎牛血清)、1％丙酮酸钠和1％PS(青霉素链霉素)中允许其生长至贴壁单层进行48小时。细胞随后在5％-CO2气氛中在37℃与0nM-1280nM渐增浓度的SK60-99mTc(0原子间隔物)、SK62-99mTc(7原子间隔物)、SK28-99mTc(14原子间隔物)、SK38-99mTc(16原子间隔物)和SK57-99mTc(24原子间隔物)(对于每个浓度一式三份)一起温育1小时。同样，在分开的板中，使细胞在5％-CO2气氛中在37℃与50uMPMPA一起温育30分钟，随后在5％-CO2气氛中在37℃与0nM-1280nM渐增浓度的SK60-99mTc(0原子间隔物)、SK62-99mTc(7原子间隔物)、SK28-99mTc(14原子间隔物)、SK38-99mTc(16原子间隔物)和SK57-99mTc(24原子间隔物)(对于每个浓度一式三份)一起温育1小时(竞争研究；数据未显示)。细胞用1.0mL RPMI冲洗3次。用tris-缓冲液裂解细胞，转移至个别γ闪烁照相法小瓶，并且计数放射性。与放射性标记的化合物浓度相比较的细胞结合的放射性的图用于计算Kd值。显示了与放射性标记的化合物浓度相比较的％饱和的图以及关于与间隔物长度相比较的Kd的图(图3A和B)。
实施例4
人LNCaP肿瘤细胞在裸鼠中的体内生长。LNCaP细胞在5％-CO2气氛中在37℃维持在具有谷氨酰胺(2mM)的RPMI 1640(Gibco RPMI培养基1640，目录#22400)、10％FBS(胎牛血清)、1％丙酮酸钠(100mM)和1％PS(青霉素链霉素)中。4至5周大的无胸腺雄性裸鼠(nu/nu)得自NCI Charles River，并且维持在无菌环境中。小鼠饲养在具有金属丝顶盖的聚碳酸酯鞋盒(shoebox)笼中，并且维持正常饮食。在接种LNCaP细胞前允许小鼠适应1周。Matrigel和高浓缩(HC)Matrigel购自BD Biosciences。裸鼠用在50％Matrigel(100uL RPMI培养基+100 uL Matrigel)或50％高浓缩Matrigel(100uL RPMI培养基+100uL HC Matrigel)中的2.5x106或5.0x106体外繁殖的LNCaP细胞接种，以测定最佳条件，包括细胞数目、载体等。将细胞皮下注射到裸鼠的每个轴和每个胁腹内，以测定最佳位点。每个肿瘤的体积使用卡尺以垂直方向每周测量2次，并且体重每周测量1次(数据未显示)。
每个肿瘤的体积计算为0.5xLxW2，其中L＝以毫米表示的最长轴量度，并且W＝以毫米表示的与L垂直的轴量度。在轴上在50％HC Matrigel中的约5.0x106LNCaP细胞在30天内得到600mm3肿瘤。参见图4。
实施例5
在小鼠中的lncap、kb和a549细胞肿瘤生长的比较。LNCaP、KB和A549细胞在5％-CO2气氛中在37℃维持在具有谷氨酰胺(2mM)的RPMI 1640(Gibco RPMI培养基1640，目录#22400)、10％FBS(胎牛血清)、1％丙酮酸钠(100mM)和1％PS(青霉素链霉素)中。4至5周大的雄性裸鼠(nu/nu)得自NCI Charles River，并且维持在无菌环境中。小鼠饲养在具有金属丝顶盖的聚碳酸酯鞋盒笼中，并且维持正常饮食。在接种细胞前允许小鼠适应1周。
对于肿瘤细胞接种，将在50％高浓缩Matrigel中的5.0x 106LNCaP细胞、在RPMI培养基中的1.0x106KB细胞、或在RPMI培养基中的1.0x106A549细胞皮下注射到裸鼠的右轴内(一些动物在两侧中注射)。每个肿瘤的体积使用卡尺以垂直方向每周测量2次(参见图5A和5B)，并且体重每周测量1次(数据未显示)。肿瘤体积计算为0.5xLxW2，其中L＝以毫米表示的最长轴量度，并且W＝以毫米表示的与L垂直的轴量度。
实施例6A
使用PSMA-99mTc在小鼠中的肿瘤体内成像。当肿瘤达到500-600mm3的体积时，通过腹膜内注射(皮下)施用如所述制备的99mTc标记的化合物(例如SK28-99mTc、SK60-99mTc等)。4小时后，对动物实施安死术并且通过心穿孔(cardio punch)获取血液，并且转移到个别γ闪烁照相法小瓶/每只动物。成像实验使用Kodak或γ闪烁照相法照相机成像器来执行(图6A、6B、6C、7A、7B和7C)。[注：在注射SK28-99mTc前30分钟注射PMPA。不同于在癌性团块中的摄取，SK28-99mTc 分布局限于肾(图6A、6B和6C)。2只小鼠(图7A、7B和7C)都用SK60-99mTc注射，并且分布主要局限于肾(在屏蔽2个肾后甚至没有肿瘤摄取。)]
图6A、6B和6C显示使用SK28-99mTc(放射性标记的14原子间隔物)具有人LNCaP肿瘤的小鼠成像。图6A-6C表示3个分开的小鼠组：左手图像显示白光图像，并且右手图像显示在皮下(通过腹膜内施用)注射不含[每组图中的左侧小鼠]和含50mg/kg PMPA[2组图像中的右侧小鼠]以阻断PSMA(作为竞争剂)的1ng/kg SK28-99mT后4小时，使用Kodak照相机成像器成像的具有LNCaP肿瘤小鼠的放射图像与白光图像的重叠。图6D显示在皮下(通过腹膜内施用)注射1ng/kgSK28-99mTc后4小时，关于使用Kodak成像器成像的LNCaP肿瘤的单只小鼠研究，在左手图像中显示具有肾屏蔽的放射图像和无屏蔽的白光图像的重叠，并且在右手图像中显示具有肾屏蔽的放射图像与无屏蔽的X射线图像的重叠。
实施例6B
使用dupa-99mTc在小鼠中的肿瘤体内成像。为了进一步确定我们的DUPA缀合物对于前列腺癌细胞的特异性，将DUPA-99mTc腹膜内(i.p.)注射到在其肩上荷有LNCaP肿瘤的无胸腺裸鼠内。在允许未结合的缀合物清除4小时后，通过γ闪烁照相法使保留的DUPA-99mTc分布成像。如图7D(a)和7D(c)中可见，靶向的99mTc放射性示踪化合物主要在PSMA阳性LNCaP肿瘤中累积，在除肾外的其他组织中具有很少放射性或无放射性。重要的是，肾摄取可能是小鼠独有的，因为免疫组织化学和RT-PCR分析暗示PSMA表达在鼠肾中高，而在人肾中为最低限度的。通过在施用DUPA-99mTc前先前施用过量PMPA以阻断所有PSMA位点，进一步测试PSMA靶向的显像剂的体内特异性。如图7D(b)和7D(d)中所示，阻断的LNCaP肿瘤未显示DUPA-99mTc摄取，从而证实DUPA缀合物在体内对于PSMA的特异性。为了进一步证明这种特异性，还将放射性示踪化合物施用于2种PSMA阴性小鼠异种移植物模型[A549(人肺癌细胞系)和KB(人鼻咽癌细胞系)]，并且再次获取全体图像。如预期的，甚至在执行肾屏蔽以允许检测其他组织中的低水平DUPA-99mTc后，在KB或A549肿瘤中也未观察到放射性(图7D(e)和7D(f))。这些研究因此证实非常少DUPA-99mTc 结合在体内在与PSMA无关的位点发生。
图7D显示在注射150μCi DUPA-99mTc后4小时获取的，在nu/nu小鼠中的实体瘤异种移植物的全体图像。在100倍摩尔过量的PMPA不存在7D(a，c)或存在7D(b，d)下，用DUPA-99mTc处理的荷有LNCaP肿瘤小鼠的全体放射图像在白光图像上的重叠。用由DUPA-99mTc类似处理的荷有A549肿瘤7D(e)或KB肿瘤7D(f)小鼠也获得放射图像在白光图像上的重叠。除在图像7D(a)和7D(b)中外，用铅垫屏蔽肾。所有图像都在腹膜内注射DUPA-99mTc后4小时使用Kodak Imaging Station获取。箭标指示实体瘤异种移植物。相似图像在每个处理组中的所有5只小鼠上获得。
实施例7A
生物分布研究。在成像后，在施用SK28-99mTc或SK60-99mTc[或其他放射性标记的化合物(数据未显示)]后约6-7小时解剖所有动物，并且将器官(血液、肿瘤、心脏、肝、肾、脾、皮肤、肌肉等)转移至用于每只动物的个别γ闪烁照相法小瓶并且计数放射性。注：血样紧在处死动物后和在使动物成像前收集(使用心穿孔)。与组织相比较的肿瘤与组织cpm/g比的图用于测定显像剂的生物分布(图gA和8B)。
实施例7B
在荷有LNCaP、A549或KB肿瘤的nu/nu小鼠中的DUPA-99mTc生物分布研究。在腹膜内注射DUPA-99mTc(50μmol/kg，150μCi)后4小时，对荷肿瘤小鼠实施安死术，并且使用γ-计数器计数组织累积的放射性。如方法中所述计算注射剂量百分比/克湿组织。数据在单次实验中获得，并且误差条表示s.d.(n＝5)。LNCaP肿瘤(实心条)、在用100倍摩尔过量的PMPA预注射的小鼠中的LNCaP肿瘤(空心条)、A549肿瘤(交叉阴影线条)、KB肿瘤(水平阴影线条)(图8C)。
实施例8
在活小鼠中的单剂毒性。如所示的SK71施用为单剂。数据显示关于缀合物的MTD对于单次给药是约4.5μmol/kg(参见图9A)。
实施例9
在活小鼠中的多剂毒性。SK71以5剂在隔日时(M、W、F、M、W)施用。数据显示对于SK71的MTD对于多次给药是2μmol/kg，并且缀合物对LNCaP肿瘤有效(在处理开始前在LNCaP细胞植入后2周 小鼠用于MTD)。在处理18天后，在盐水对照组中的所有4只小鼠都具有大肿瘤，而在2个处理组中的小鼠无一具有可见肿瘤。(参见图9B)。
实施例10
与对照组和竞争组相比较的功效研究。动物用(a)以5剂在隔日时(M、W、F、M、W)以1mol.kg施用的缀合物SK71处理，并且与(b)载体处理的动物(图10B)，和(c)用与PMPA结合的缀合物处理的动物相比较。以1μmol/kg的处理显示在治疗过程中在肿瘤大小中的连续减少(起始肿瘤大小约250mm3)。在图10A中显示的1μmol/kg较低剂量下，肿瘤体积在给药停止时回弹。在至少2μmol/kg的较高剂量下，在测试时间段过程中观察到肿瘤的完全消失。竞争实验(参见图10C)指出植入的肿瘤的成功治疗与PSMA介导递送的选择性或特异性靶向相关。
实施例11
功效研究(1微摩尔/kg每隔一日，进行10天；即5剂)。数据(参见图11)指出在处理的动物中的肿瘤在治疗持续时间过程中在大小中减少。
实施例12
PSMA靶向的治疗剂在体外的评估。SK71(图12A)、SK77(图12B)、SK37(图12C)和SK45(图12D)对培养中的LNCaP细胞的毒性分析。在100倍摩尔过量的PMPA的存在(▲)或不存在(■)下，LNCaP细胞用渐增浓度的SK71或SK77脉冲2小时。在2x洗涤后，细胞在新鲜培养基中在37℃温育另外66小时。随后如本文所描述的，使用[3H]-胸苷掺入测定分析细胞生存力。数据在单次实验中获得，并且误差条表示s.d.(n＝3孔/浓度)。
实施例13
体内效力。SK71对皮下肿瘤生长的作用(图13A和13C，和对处理的小鼠重量的作用(图13B和13D)。将在HC Matrigel中的LNCaP细胞皮下植入nu/nu雄性小鼠的肩内。一旦肿瘤体积达到100mm3(13A，13B)或330mm3(13C，13D)，就用SK71[1.5μmol/kg(a，b)或2.0μmol/kg(c，d)]处理动物。处理的小鼠(■)、未处理的小鼠(●)、用100倍(13A，13B)或30倍(13C，13D)摩尔过量的PMPA(分别 为▲和 )预注射的处理的小鼠。数据在单次实验中获得，并且误差条表示s.d.[n＝4(13A，13B)或3(13C，13D)]。图10。体内SK71效力。
体内效力。SK77对皮下肿瘤生长的作用(图14A)，和对处理的小鼠重量的作用(图14B)。将在HC Matrigel中的LNCaP细胞皮下植入nu/nu雄性小鼠的肩内。一旦肿瘤体积达到100mm3，就用SK77(2μmol/kg)处理动物。处理的小鼠(■)、未处理的小鼠 。数据在单次实验中获得，并且误差条表示s.d.(n＝4只小鼠/组)。

Claims (3)

1.缀合物，其选自
2.权利要求1的缀合物，其是
3.一种药物组合物，其包括成像有效量的权利要求1或2的缀合物，和一种或多种载体。
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