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CN101820868A - 作为大麻素受体配体的新化合物 - Google Patents

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CN101820868A
CN101820868A CN200880110998A CN200880110998A CN101820868A CN 101820868 A CN101820868 A CN 101820868A CN 200880110998 A CN200880110998 A CN 200880110998A CN 200880110998 A CN200880110998 A CN 200880110998A CN 101820868 A CN101820868 A CN 101820868A
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tert
methyl
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oxolane
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A·佩雷斯-梅德拉诺
M·J·达特
D·W·奈尔逊
王学庆
S·P·利特肖
刘波
J·弗罗斯特
S·佩迪
T·科拉萨
李彤梅
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Abbott GmbH and Co KG
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Abstract

本发明涉及说明书中定义的式(I)的化合物，包含这种化合物的药物组合物，以及使用这种化合物和药物组合物治疗病况和病症的方法。

Description

作为大麻素受体配体的新化合物
本申请要求2007年10月12日提交的美国序列号No.60/979,653和2008年10月7日提交的美国系列号No.12/246,808的优先权，它们作为参考被并入本文。
技术领域
本发明涉及作为CB2受体配体的化合物，包含这种化合物的组合物，以及使用这种化合物和组合物治疗病况和病症的方法。
背景技术
(-)-Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)，是大麻中主要的对精神起显著作用的成分，它通过与两种大麻素(CB)受体亚型CB1和CB2相互作用而发挥宽范围的生物作用。CB1受体在中枢神经系统中高度表达，以及在外周的心血管和胃肠系统的各种组织中的表达程度较低。相比之下，CB2受体在包括脾、胸腺、扁桃腺、骨髓、胰腺和肥大细胞在内的免疫系统的多种淋巴器官和细胞中最大量表达。
由Δ9-THC和其它非选择性CB激动剂所引起的治疗精神病的效果是由CB1受体介导的。这些由CB1受体介导的效果，诸如欣快感、镇静、降低体温、僵直和焦虑，已限制了非选择性CB激动剂的开发和临床应用。最近的研究已证实，CB2调节剂在伤害感受性疼痛和神经性疼痛的临床前模型中具有止痛效果，而不引起与CB1受体激活有关的有害的副作用。因此，选择性靶向于CB2受体的化合物是开发新型止痛药的有吸引力的途径。
疼痛是疾病的最常见症状以及是患者提供给医生的最常见的诉怨。疼痛一般根据持续时间(急性对慢性)、强度(轻度、中度和重度)以及类型(伤害感受性对神经性)进行分类。
伤害感受性疼痛是最为人所熟知的类型的疼痛，并且由伤害部位处的伤害感受器所觉察到的组织损伤所引起。在损伤后，所述部位变成正在进行的疼痛和触痛源。该疼痛和触痛被认为是“急性”伤害感受性疼痛。该疼痛和触痛随着愈合的进行而逐渐减弱，并且当愈合完成时消失。急性伤害感受性疼痛的实例包括手术过程(术后疼痛)和骨折。即使不可能存在永久性的神经损伤，但是当疼痛超过六个月时，“慢性”伤害感受性疼痛由一些病况引起。慢性伤害感受性疼痛的实例包括骨关节炎、类风湿性关节炎以及肌肉与骨骼病况(例如背痛)、癌性疼痛等等。
神经性疼痛被国际疼痛研究学会(International Association for theStudy of Pain)定义为“由神经系统中的原发性损害或功能障碍所引发或引起的疼痛”。神经性疼痛与伤害感受性刺激无关，尽管最终作为疼痛被脑意识到的神经冲动的传导在伤害感受性疼痛和神经性疼痛二者中是相同的。术语神经性疼痛涵盖了宽范围的具有不同病因学的疼痛综合征。三种最常被诊断的神经性疼痛类型是糖尿病性神经病变、癌性神经病变和HIV疼痛。另外，神经性疼痛在罹患各种其它病症的患者中被诊断，包括三叉神经痛、疱疹后神经痛、外伤性神经痛、幻肢痛、以及许多其它的不明确的或未明原因的病症。
处置疼痛的病因谱仍然是主要的公众健康问题，并且患者和临床医师都在寻求有效处置疼痛的改善策略。目前没有有效治疗所有类型的伤害感受性和神经性疼痛病况的疗法或药物。本发明的化合物是新型的CB2受体调节剂，其在治疗包括伤害感受性疼痛和神经性疼痛二者的疼痛中具有实用性。
CB2受体在免疫细胞表面上的所在位置暗示了这些受体在免疫调节和炎症中的作用。最近的研究已证实，CB2受体配体具有免疫调节性和抗炎性。因此，与CB2受体相互作用的化合物提供了用于治疗免疫病症和炎性病症的独特的药物疗法。
因此，仍然需要进一步探索和开发表现出免疫调节性和抗炎性的CB2受体配体。这些CB2受体配体将提供用于治疗免疫病症和炎性病症的独特的药物疗法。
概述
本发明总地提供了作为CB2受体配体的化合物和药物组合物以及使用这些化合物和药物组合物治疗病症的方法。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物，或其药学可接受的盐，前体药物，前体药物的盐，或其组合，
Figure GPA00001088723700031
其中
R1是烷基，卤代烷基，G1，-(CRxRy)m-G1或-N(R1a)(Rz)；
Rz是烷基，卤代烷基，G2，-(CRxRy)m-G2，-(CRxRy)n-ORza，-(CRxRy)n-N(Rza)(Rzb)-(CRxRy)m-C(O)O(Rza)，-(CRxRy)m-C(O)Rza，-(CRxRy)m-C(O)N(Rza)(Rzb)，-(CRxRy)m-S(O)2O(Rza)，-(CRxRy)m-S(O)2Rza，-(CRxRy)m-S(O)2N(Rza)(Rzb)或-(CRxRy)m-CN；
G1和G2，在每种情况下，各自独立地是芳基，杂芳基，杂环，环烷基或环烯基；其中每个环独立地未被取代或被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：烷基，烯基，炔基，-NO2，-CN，卤素，氧代，-ORe，-O-(CRjRk)n-N(Rw)2，-OC(O)Re，-SRe，-SF5，-S(O)Rf，-S(O)2Rf，-S(O)2N(Re)(Rg)，-N(Re)(Rg)，-N(Rg)C(O)Re，-N(Rg)S(O)2Rf，-N(Rg)C(O)N(Re)(Rg)，-N(Rg)S(O)2N(Re)(Rg)，-C(O)Re，-C(O)O(Re)，-C(O)N(Re)(Rg)，烷氧基烯基，羟基烯基，卤代烷基，-(CRjRk)q-CN，-(CRjRk)q-ORe，-(CRjRk)q-OC(O)Re，-(CRjRk)q-SRe，-(CRjRk)q-S(O)Rf，-(CRjRk)q-S(O)2Rf，-(CRjRk)q-N(Re)(Rg)，-(CRjRk)q-N(Rg)C(O)Re，-(CRjRk)q-N(Rg)S(O)2Rf，-(CRjRk)q-N(Rg)C(O)N(Re)(Rg)，-(CRjRk)q-N(Rg)S(O)2N(Re)(Rg)，-(CRjRk)q-C(O)Re，-(CRjRk)q-C(O)O(Re)，-(CRjRk)q-C(O)N(Re)(Rg)，-C(Rw)＝N-ORw和吗啉基；
环A表示式(a)、(b)、(c)或(d)
Figure GPA00001088723700032
R21、R22、R23和R24是-亚烷基-G3，其中G3，在每种情况下，独立地是4、5、6、7、8或9元单环杂环，其含有零个或一个双键，含有一个或两个氧和零个或一个氮作为环原子，并且任选地与选自苯并、环烷基、环烯基、杂环和杂芳基的单环稠合；每个G3的两个不相邻原子任选地通过含有2、3或4个碳原子的亚烯基桥连接或任选地通过含1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接，以及每个G3独立地未被取代或被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：氧代，烷基，卤素，-OH，-O(烷基)，-O(卤代烷基)和卤代烷基；
Rw，在每种情况下，独立地是氢或烷基；
R3、R6、R7、R8、R9、R11和R12独立地是氢，烷基，烯基，炔基，-NO2，-CN，卤素，-ORa，-N(Ra)(Rb)，-C(O)Ra，-C(O)O(Ra)，卤代烷基，-(CRcRd)p-ORa，-(CRcRd)p-N(Ra)(Rb)，-(CRcRd)p-C(O)Ra，-(CRcRd)p-C(O)O(Ra)，环烷基，环烯基或杂环；
R4和R5各自独立地是氢，烷基，烯基，炔基，-NO2，-CN，卤素，-ORa，-N(Ra)(Rb)，-C(O)Ra，-C(O)O(Ra)，卤代烷基，-(CRcRd)p-ORa，-(CRcRd)p-N(Ra)(Rb)，-(CRcRd)p-C(O)Ra，-(CRcRd)p-C(O)O(Ra)，环烷基，环烯基或杂环；或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成单环环烷基环，其任选地进一步被1、2、3或4个选自卤素、烷基、卤代烷基和氧代的取代基取代；
Ra、Rb、R1a、Rza和Rzb，在每种情况下，各自独立地是氢，烷基或卤代烷基；
Rx，在每种情况下，独立地是氢，卤素，烷基，卤代烷基或苄基；
Ry、Rc和Rd，在每种情况下，各自独立地是氢，卤素，烷基或卤代烷基；
X1和X2独立地是O、S或N(R10)，其中R10是烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基或卤代烷基；
由R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R11和R12表示的环烷基、环烯基和杂环各自独立地未被取代或被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：烷基，烯基，炔基，-NO2，-CN，卤素，氧代，-ORe，-OC(O)Re，-SRe，-S(O)Rf，-S(O)2Rf，-S(O)2N(Re)(Rg)，-N(Re)(Rg)，-N(Rg)C(O)Re，-N(Rg)S(O)2Rf，-N(Rg)C(O)N(Re)(Rg)，-N(Rg)S(O)2N(Re)(Rg)，-C(O)Re，-C(O)O(Re)，-C(O)N(Re)(Rg)，卤代烷基，-(CRjRk)q-CN，-(CRjRk)q-ORe，-(CRjRk)q-OC(O)Re，-(CRjRk)q-SRe，-(CRjRk)q-S(O)Rf，-(CRjRk)q-S(O)2Rf，-(CRjRk)q-N(Re)(Rg)，-(CRjRk)q-N(Rg)C(O)Re，-(CRjRk)q-N(Rg)S(O)2Rf，-(CRjRk)q-N(Rg)C(O)N(Re)(Rg)，-(CRjRk)q-N(Rg)S(O)2N(Re)(Rg)，-(CRjRk)q-C(O)Re，-(CRjRk)q-C(O)O(Re)和-(CRjRk)q-C(O)N(Re)(Rg)；
Re和Rg，在每种情况下，各自独立地是氢，烷基，烯基，炔基，烷氧基烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环，芳基，杂芳基，卤代烷氧基烷基或卤代烷基；其中芳基、杂芳基、环烷基和杂环部分，单独地或作为Re和Rg的取代基的一部分，各自独立地未被取代或被1、2、3、4、5或6个选自以下的取代基取代：烷基，卤素，卤代烷基，羟基，氧代和烷氧基；
Rf，在每种情况下，独立地是烷基或卤代烷基；
Rj和Rk，在每种情况下，各自独立地是氢，卤素，烷基或卤代烷基；
m、p和q，在每种情况下，各自独立地是1，2，3或4；和
n是2，3或4。
本发明的另一个方面涉及包含与一种或多种药学可接受的载体组合的治疗有效量的本发明的化合物或其药学可接受的盐的药物组合物。该组合物可根据本发明的方法被施用，通常是作为用于治疗或预防与大麻素(CB)受体亚型CB2有关的病况和病症的治疗方案的一部分被施用。更特别地，所述方法可用于治疗与神经性疼痛、伤害感受性疼痛、炎性疼痛、炎性病症、免疫病症、神经病症、免疫系统的癌、呼吸病症、肥胖症、糖尿病、心血管病症有关的病况，或用于提供神经保护。
另外，本发明提供了单独的或与一种或多种药学可接受的载体组合的本发明的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗如上所述的疾病状况、特别是用于治疗神经性疼痛、伤害感受性疼痛、炎性疼痛或其组合的药物中的应用。
所述化合物，包含该化合物的组合物，以及通过施用所述化合物来治疗或预防病况和病症的方法在本发明中进一步阐述。
本发明的这些和其它目的在以下的段落中进行描述。这些目的不应被认为限制了本发明的范围。
详细说明
式(I)的化合物在本发明中被公开，
Figure GPA00001088723700061
其中R1和A的定义参见上文的发明概述以及下文的详细说明。还公开了包含该化合物的组合物以及使用该化合物和组合物治疗病况和病症的方法。
在不同的实施方案中，本发明在任何取代基中或在本发明的化合物中或本文的任何其它式中提供了出现超过一次的至少一种变量。变量在每次出现时的定义与该变量在另外出现时的定义无关。另外，只有当取代基的组合获得稳定的化合物时，这种组合才被允许。稳定的化合物是可以从反应混合物被分离的化合物。
a.定义
除非有相反说明，否则在说明书和所附的权利要求书中使用的以下术语具有以下所述的含义：
本文使用的术语“烯基”表示含2-10个碳并含至少一个碳-碳双键的直链或支链烃。烯基的典型实例包括但不限于乙烯基，3-甲基丁-2-烯基，丙-1-烯基，2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，3-丁烯基，4-戊烯基，5-己烯基，2-庚烯基，2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
术语“亚烯基”表示由含2、3或4个碳原子并含至少一个碳-碳双键的直链或支链烃得来的二价基团。亚烯基的典型实例包括但不限于-CH＝CH-和-CH2CH＝CH-。
本文使用的术语“烷氧基”表示通过氧原子被附加到母体分子部分上的本文定义的烷基。烷氧基的典型实例包括但不限于甲氧基，乙氧基，丙氧基，2-丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基和己氧基。
本文使用的术语“烷氧基烯基”表示通过本文定义的烯基被附加到母体分子部分上的本文定义的烷氧基。烷氧基烯基的代表性实例包括但不限于3-甲氧基丙-1-烯基。
本文使用的术语“烷氧基烷基”表示通过本文定义的亚烷基被附加到母体分子部分上的本文定义的烷氧基。烷氧基烷基的典型实例包括但不限于叔丁氧基甲基，2-甲氧基乙基，3-甲氧基-3-甲基丁基，2-甲氧基丙基，3-甲氧基丙基，2-乙氧基乙基，2-甲氧基乙基，3-乙氧基丙基和甲氧基甲基。
本文使用的术语“烷基”表示含1-10个碳原子的饱和的直链或支链烃。烷基的典型实例包括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-甲基丙基，1-乙基丙基，1，2，2-三甲基丙基，2-乙基己基，3-甲基己基，2，2-二甲基戊基，2，3-二甲基戊基，正庚基，正辛基，正壬基和正癸基。
术语“亚烷基”表示由含1-10个碳原子的饱和的直链或支链烃得来的二价基团。亚烷基的典型实例包括但不限于-CH2-，-CH(CH3)-，-CH(C2H5)，-CH(CH(CH3)(C2H5))-，-C(H)(CH3)CH2CH2-，-C(CH3)2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
本文使用的术语“炔基”是指含2-10个碳原子并含至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。炔基的典型实例包括但不限于乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1，1-二甲基丙-2-炔基，1-丙基-戊-3-炔基，3-丁炔基，2-戊炔基和1-丁炔基。
本文使用的术语“芳基”表示苯基，双环芳基或三环芳基。双环芳基是萘基，或与单环环烷基稠合的苯基，或与单环环烯基稠合的苯基。双环芳基的典型实例包括但不限于二氢茚基，茚基，萘基，二氢萘基和四氢萘基(包括1，2，3，4-四氢萘-1-基)。三环芳基的实例是与单环环烷基稠合的双环芳基，或与单环环烯基稠合的双环芳基，或与苯基稠合的双环芳基。三环芳基的典型实例包括但不限于蒽，菲，二氢蒽基，芴基，1，2-二氢苊基和四氢菲基。苯基、双环芳基和三环芳基分别通过该苯基、双环芳基和三环芳基中所含的任何碳原子被连接至母体分子部分上。
本文使用的术语“环烯基”表示在环中含零个杂原子的单环或双环的环系统。单环环烯基具有3、4、5、6、7或8个碳原子和0个杂原子。3元或4元环系统具有一个双键，5元或6元环系统具有一个或两个双键，以及7元或8元环系统具有1、2或3个双键。单环环烯基的典型实例包括但不限于2-环己烯-1-基，3-环己烯-1-基，2，4-环己二烯-1-基和3-环戊烯基-1-基。双环环烯基的实例是与单环环烷基稠合的单环环烯基，或与单环环烯基稠合的单环环烯基。双环的环系统的典型实例包括但不限于3a，4，5，6，7，7a-六氢-1H-茚基，4，5，6，7-四氢-3aH-茚和八氢萘基。本发明的环烯基通过该基团内所含的任何可取代碳原子被附加到母体分子部分上，并且可含有一个或两个含1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥，其中每个桥将所述基团内的两个不相邻原子连接起来。
本文使用的术语“环烷基”表示单环或双环的环烷基，或螺环环烷基。单环环烷基是含3、4、5、6、7或8个碳原子和0个杂原子作为环原子以及0个双键的碳环系统。单环环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。双环环烷基的实例是与单环环烷基稠合的单环环烷基。双环环烷基的典型实例包括但不限于二环[4.1.0]庚烷，二环[6.1.0]壬烷，八氢茚和十氢萘。本发明的单环环烷基和双环环烷基可含有一个或两个含1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥，其中每个桥将所述基团内的两个不相邻原子连接起来。所述由桥连接的环烷基的实例包括但不限于6，6-二甲基二环[3.1.1]庚基(包括6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基)，二环[2.2.1]庚基，二环[3.1.1]庚基，二环[2.2.2]辛基，二环[3.3.1]壬基，金刚烷基(三环[3.3.1.13，7]癸烷)和降金刚烷基(八氢-2，5-桥亚甲基并环戊二烯)。螺环环烷基的实例是单环或双环的环烷基，其中所述环的同一碳原子上的取代基中的两个取代基与所述碳原子一起形成4、5或6元单环环烷基。螺环环烷基的实例是螺[2.5]辛烷。本发明的单环、双环和螺环的环烷基可通过所述基团的任何可取代碳原子被附加到母体分子部分上。
术语“环烷基烷基”表示通过本文定义的烷基被附加到母体部分上的本文定义的环烷基。
本文使用的术语“卤代”或“卤素”表示-Cl，-Br，-I或-F。
本文使用的术语“卤代烷氧基”表示本文定义的烷氧基，其中1、2、3、4、5或6个氢原子被卤素取代。卤代烷氧基的典型实例包括但不限于三氟甲氧基，二氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，2，2-二氟乙氧基，2-氟乙氧基和五氟乙氧基。
本文使用的术语“卤代烷氧基烷基”表示通过本文定义的烷基被附加到母体分子部分上的本文定义的卤代烷氧基。
本文使用的术语“卤代烷基”表示本文定义的烷基，其中1、2、3、4、5、6或7个氢原子被卤素取代。卤代烷基的典型实例包括但不限于氯甲基，2-氟乙基，2-氟丙基，2-氟-1-甲基乙基，2，2-二氟乙基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基，二氟甲基，3-氟-3-甲基丁基，3，3，3-三氟丙基，五氟乙基，2-氯-3-氟戊基和2-碘乙基。
本文使用的术语“杂芳基”表示单环杂芳基或双环杂芳基。单环杂芳基是含至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的5或6元环。5元环含有两个双键以及1、2、3或4个杂原子。6元环含有三个双键和1、2、3或4个杂原子。单环杂芳基的典型实例包括但不限于呋喃基，咪唑基，异噁唑基，异噻唑基，噁二唑基，噁唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡唑基，吡咯基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三唑基和三嗪基。双环杂芳基的实例是与苯基稠合的单环杂芳基，或与单环环烷基稠合的单环杂芳基，或与单环环烯基稠合的单环杂芳基，或与单环杂芳基稠合的单环杂芳基，或与单环杂环稠合的单环杂芳基。双环杂芳基的典型实例包括但不限于苯并呋喃基，苯并噁二唑基，1，3-苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并二氧杂环戊烯基，苯并噻吩基，苯并吡喃基，噌啉基，呋喃并吡啶，吲哚基，吲唑基，异吲哚基，异喹啉基，二氮杂萘基，噁唑并吡啶，喹啉基和噻吩并吡啶基。单环和双环的杂芳基通过所述基团内所含的任何可取代碳原子或任何可取代氮原子被连接至母体分子部分。杂芳基环的氮和硫杂原子可任选地被氧化，并且被本发明的范围所涵盖。
本文使用的术语“杂环”或“杂环的”表示含至少一个杂原子的单环、双环或螺环的环系统。单环杂环是含至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的3、4、5、6、7或8元单环。3元或4元环含有1个选自O、N和S的杂原子和任选含一个双键。5元环在环中含0个或1个双键，在环中含1、2或3个选自O、N和S的杂原子。6、7或8元环在环中含0、1或2个双键，在环中含1、2或3个选自O、N和S的杂原子。单环杂环的典型实例包括但不限于氮杂环丁基(包括氮杂环丁烷-3-基)，氮杂环庚烷基，氮杂环丙烷基，二氮杂环庚烷基，1，3-二氧杂环己烷基，1，4-二氧杂环己烷基，1，3-二氧杂环戊烷基，4，5-二氢异噁唑-5-基，3，4-二氢吡喃-6-基，1，3-二硫杂环戊烷基，1，3-二硫杂环己烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，异噻唑啉基，异噻唑烷基，异噁唑啉基，异噁唑烷基，吗啉基，噁二唑啉基，噁二唑烷基，噁唑啉基，噁唑烷基(包括1，3-噁唑烷-4-基)，氧杂环丁烷基，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，吡唑啉基，吡唑烷基，吡咯啉基，吡咯烷基(包括吡咯烷-3-基)，四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基和四氢呋喃-3-基)，四氢吡喃基，四氢噻吩基，噻二唑啉基，噻二唑烷基，噻唑啉基，噻唑烷基，硫代吗啉基，1，1-二氧化物硫代吗啉基(硫代吗啉砜)，噻喃基和三硫杂环己烷基。本发明的双环杂环的实例是与苯基稠合的单环杂环，或与单环环烷基稠合的单环杂环，或与单环环烯基稠合的单环杂环，或与单环杂环稠合的单环杂环。双环杂环的典型实例包括但不限于1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基，1，3-苯并二硫杂环戊烯基，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂英(dioxinyl)基，2，3-二氢苯并呋喃基(包括2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)，2，3-二氢-1-苯并噻吩基，2，3-二氢-1H-吲哚基和1，2，3，4-四氢喹啉基。螺环杂环表示单环或双环的杂环，其中在同一碳原子上的两个取代基与所述碳原子一起形成4、5或6元的单环环烷基。螺杂环的一个实例是5-氧杂螺[3，4]辛烷。杂环基团通过所述基团内所含的任何可取代碳原子或任何可取代氮原子被连接至母体分子部分上。本发明的单环或双环的杂环基团可含有含2、3或4个碳原子的亚烯基桥，或可含有一个或两个含1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥，其中每个桥将所述基团内的两个不相邻碳原子连接起来。这种由桥连接的杂环的实例包括但不限于氧杂金刚烷(2-氧杂三环[3.3.1.13，7]癸烷)，八氢-2，5-环氧环戊烯(-pentalene)，六氢-2H-2，5-桥亚甲基环戊并[b]呋喃，六氢-1H-1，4-桥亚甲基环戊并[c]呋喃，氧杂二环[2.2.1]庚烷和2，4-二氧杂二环[4.2.1]壬烷。所述杂环内的氮和硫杂原子可任选地被氧化并且氮原子可任选地被季铵化。
术语“羟基烯基”表示通过本文定义的烯基被附加到母体分子部分上的本文定义的羟基。羟基烯基的实例包括但不限于3-羟基-3-甲基丁-1-烯基。
术语“羟基”表示OH基团。
术语“氧代”表示＝O。
b.化合物
本发明的化合物由如上所述的式(I)表示。
在式(I)的化合物中的可变基团的特定涵义如下所示。如果适当的话，这些涵义可以与在上文或下文中所定义的任何的其它涵义、定义、权利要求或实施方案一起被使用。
在式(I)的化合物中，R1是烷基，卤代烷基，G1，-(CRxRy)m-G1或-N(R1a)(Rz)，其中G1、Rx、Ry、R1a、Rz和m的定义如发明概述一节中所述。
在某些实施方案中，R1是G1，其中G1的定义如发明概述一节中所述。例如，G1是苯基或萘基，其各自如发明概述一节中所述任选被取代。优选G1是被1、2或3个取代基取代的苯基。本发明的其它实施方案涉及其中R1是G1，以及G1是如发明概述一节中所述任选被取代的环烷基的式(I)的化合物。
本发明的其它实施方案涉及其中R1是G1，以及G1是如发明概述一节中所述任选被取代的杂环的式(I)的化合物。例如，R1是2，3-二氢苯并呋喃基(包括2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)。
本发明的其它实施方案涉及其中R1是G1，以及G1是如发明概述一节中所述任选被取代的杂芳基的式(I)的化合物。例如，R1是任选被1、2或3个取代基取代的喹啉基，其中所述任选的取代基如发明概述一节中所公开。
G1的任选取代基的实例包括但不限于烯基，烷基，-CN，卤素，-ORe，卤代烷基，-SF5，-SRe，-O-(CRjRk)n-N(Rw)2，烷氧基烯基，羟基烯基，-(CRjRk)q-ORe和-N(Re)(Rg)，其中Re、Rj、Rk、Rw、n、q和Rg的定义如发明概述一节中所述。例如，在某些实施方案中，G1的任选的取代基是烷基(例如甲基)，烯基(例如丙-1-烯基)，-CN，卤素(例如Cl，Br，F)，-ORe(例如Re是氢，烷基诸如甲基，乙基，叔丁基；烷氧基烷基诸如3-甲氧基3-甲基丁基，2-甲氧基乙基，2-甲氧基丙基，3-乙氧基丙基，3-甲氧基丙基，2-乙氧基乙基；烯基诸如但不限于3-甲基丁-2-烯基；卤代烷基诸如2，2，2-三氟乙基，2-氟乙基，2，2-二氟乙基，2-氟丙基，2-氟-1-甲基乙基，3-氟-3-甲基丁基；环烷基烷基诸如环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基乙基，其中环丙基、环丁基和环戊基部分各自任选被取代；任选被取代的杂环诸如四氢呋喃基，氮杂环丁基，吡咯烷基，其各自任选被取代)；卤代烷基(例如，三氟甲基)，-SF5，-SRe(例如Re是杂芳基诸如吡啶基氧化物)，-O-(CRjRk)n-N(Rw)2(例如Rj和Rk是氢或烷基诸如但不限于甲基，Rw是氢或烷基诸如甲基)，烷氧基烯基(例如3-甲氧基丙-1-烯基)，羟基烯基(例如3-羟基-3-甲基丁-1-烯基)，-(CRjRk)q-ORe(例如，Rj和Rk是氢或烷基诸如但不限于甲基，Re是氢或烷基诸如但不限于甲基)，和-N(Re)(Rg)其中Re是烷基(例如甲基)，卤代烷基(例如，2-氟乙基)或烷氧基烷基(例如2-甲氧基乙基)，Rg例如是氢或烷基。G1的任选取代基的具体实例包括但不限于甲基，氯，溴，氟，-O(CH3)，-O(CF3)，-CF3和-N(CH3)2。
本发明的其它实施方案涉及其中R1是-N(R1a)(Rz)，以及R1a和Rz的定义如发明概述一节中所述的式(I)的化合物，例如，R1a是氢或烷基。更特别地，R1a是氢。Rz的实例包括但不限于烷基(例如C4-C8烷基诸如但不限于新戊基，2-乙基己基，叔丁基，1，2-二甲基丙基，1-乙基丙基)，G2是诸如任选被取代的环烷基(例如环己基，环庚基，其各自任选被取代)，或任选被取代的芳基(例如任选被取代的1，2，3，4-四氢萘基)；-(CRxRy)m-G2(G2例如是任选被取代的环烷基诸如但不限于环己基，金刚烷基或二环[3.1.1]庚基，其各自任选被取代，或任选被取代的芳基诸如但不限于任选被取代的苯基；Rx和Ry是例如氢或烷基诸如但不限于C1-C4烷基，以及m是1、2、3或4)；-(CRxRy)m-C(O)N(Rza)(Rzb)(例如Rza是氢，Rx是氢，烷基(例如C1-C4烷基诸如但不限于异丙基，1-甲基丙基，叔丁基，异丁基)，或苄基；Ry是氢，m是1或2，Rzb是氢或烷基(例如C1-C4烷基诸如但不限于甲基))；或-(CRxRy)n-ORza(例如，Rza是氢，Rx是氢或烷基(例如C1-C4烷基诸如但不限于异丙基，1-甲基丙基，叔丁基，异丁基)；Ry是氢，以及n是2)。
式(I)的环A如发明概述一节中所一般描述的。
在一个实施方案中，环A是式(a)表示
Figure GPA00001088723700121
其中R3、X1和R21的含义如发明概述一节中所述。
例如，本发明的化合物包括但不限于其中X1是S的那些。
例如，本发明的化合物包括但不限其中R3是烷基(例如C1-C4烷基)，烯基，炔基，卤代烷基或任选被取代的环烷基(例如C3-C6环烷基)的那些。R3的具体实例包括但不限于甲基，异丙基，叔丁基，1，1-二甲基丙-2-炔基，2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基，环丙基和环丁基，其中环丙基和环丁基独立地未被取代或如发明概述一节中所述被取代。环烷基的任选取代基的实例包括但不限于烷基(例如C1-C4烷基诸如但不限于甲基)，卤代烷基(例如三氟甲基)和卤素(例如F)。
在另一个实施方案中，环A由式(b)表示
Figure GPA00001088723700131
其中R4、R5、R22和X2的定义如发明概述一节中所述。
例如，本发明的化合物包括但不限于其中R4是烷基的那些。例如，R4是叔丁基。
本发明的某些化合物包括但不限于其中R5是氢，烷基或卤素的那些。在某些实施方案中，R5是氢或卤素。
本发明的某些实施方案包括但不限于其中R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的单环环烷基环(例如任选被取代的环戊基)的那些。
在某些实施方案中，X2是O。
在其它实施方案中，X2是N(R10)，其中R10的定义如发明概述一节中所述。例如，R10是C1-C4烷基诸如但不限于甲基。
本发明的其它实施方案涉及其中环A由式(c)表示的式(I)的化合物
Figure GPA00001088723700132
其中R6、R7、R8、R9和R23的定义如发明概述一节中所述。
R6和R9例如是氢。
R7和R8例如各自独立地是氢或C1-C4烷基诸如但不限于甲基，叔丁基等等。
本发明的其它实施方案提供了其中环A由式(d)表示的式(I)的化合物
Figure GPA00001088723700141
其中R11、R12和R24的定义如发明概述一节中所述。
例如，本发明的化合物包括但不限于其中R12是烷基(例如C1-C4烷基)的那些。例如，R12是叔丁基。
本发明的某些化合物包括但不限于其中R11是氢，烷基或卤素的那些。在某些实施方案中，R11是氢。
在式(a)、(b)、(c)和(d)中的R21、R22、R23和R24的含义如发明概述一节所一般描述的。例如，R21、R22、R23和R24各自独立地是-亚烷基-G3，以及G3，在每种情况下，独立地是含有零个或一个双键、含有一个或两个氧和零个或一个氮作为环原子的4、5或6元单环杂环，以及每个G3如发明概述一节中所述任选被取代。例如，G3是含有零个双键，含有一个或两个氧和零个或一个氮原子作为环原子的4、5或6元单环杂环，以及G3如发明概述一节中所述任选被取代。这种单环杂环的实例包括但不限于氧杂环丁烷基(包括氧杂环丁烷-2-基)，噁唑烷基(包括1，3-噁唑烷-4-基)，四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基和四氢呋喃-3-基)，四氢吡喃基(包括四氢吡喃-2-基，四氢吡喃-3-基和四氢吡喃-4-基)，1，3-二氧杂环戊烷基(包括1，3-二氧杂环戊烷-2-基和1，4-二氧杂环戊烷-2-基)和1，4-二氧杂环己烷基(包括1，4-二氧杂环己烷-2-基)。这些示例性的环各自独立地未被取代或如发明概述一节中所述被取代。例如，各自可未被取代或被1或2个选自以下的基团取代：烷基诸如但不限于甲基，卤素(例如F)，卤代烷基，氧代，-OH，-O(烷基)(包括但不限于-OCH3)和-O(卤代烷基)。
本发明的其它化合物包括但不限于其中R21、R22、R23和R24各自独立地是亚烷基-G3，以及G3是四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基和四氢呋喃-3-基)，四氢吡喃基(包括四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基和四氢吡喃-4-基)或噁唑烷基(包括1，3-噁唑烷-4-基)，其各自如发明概述一节和前述段落中所述任选被取代的那些。特别地，R21、R22、R23和R24各自是四氢呋喃基甲基、四氢吡喃基甲基或噁唑烷基甲基，其中四氢呋喃基、四氢吡喃基和噁唑烷基部分各自独立地未被取代或如发明概述一节和前述段落中所述被取代。更特别地，R21、R22、R23和R24是四氢呋喃-2-基甲基，四氢呋喃-3-基甲基，1，3-噁唑烷-4-基甲基或四氢吡喃-2-基甲基，其中四氢呋喃-2-基，四氢呋喃-3-基，1，3-噁唑烷-4-基和四氢吡喃-2-基部分各自独立地未被取代或如发明概述一节和前述段落中所述被取代。
可理解，本发明涵盖了具有上述实施方案的组合的式(I)的化合物，其中上述实施方案包括具体实施方案、更具体的实施方案以及优选的实施方案。
因此，本发明的一个方面涉及其中环A由式(a)表示的式(I)的化合物，或其药学可接受的盐，前体药物，前体药物的盐，或其组合。因此，可理解，这些化合物可由式(Ia)表示的式来表示，
Figure GPA00001088723700151
其中X1、R1、R3和R21的定义如发明概述一节和详细说明一节中所述。在某些实施方案中，X1是S。
本发明的另一个方面涉及其中环A由式(b)表示的式(I)的化合物，或其药学可接受的盐，前体药物，前体药物的盐，或其组合。这种化合物由式(Ib)表示
Figure GPA00001088723700152
其中X2、R1、R4、R5和R22的定义如发明概述一节和详细说明一节中所述。在某些实施方案中，X2是O。在其它实施方案中，X2是N(R10)，其中R10是烷基(例如C1-C4烷基诸如但不限于甲基)。
本发明的又一个方面涉及其中环A由式(c)表示的式(I)的化合物，或其药学可接受的盐，前体药物，前体药物的盐，或其组合。这种化合物由式(Ic)表示
Figure GPA00001088723700161
其中R1、R6、R7、R8、R9和R23的涵义如发明概述一节和详细说明一节中所述。
本发明的又一个方面涵盖其中环A由式(d)表示的式(I)的化合物，或其药学可接受的盐，前体药物，前体药物的盐，或其组合。这种化合物由式(Id)表示
Figure GPA00001088723700162
其中R1、R11、R12和R24的定义如发明概述一节和详细说明一节中所述。
例如，在前述的每种化合物中，一组实例包括由其中R21、R22、R23和R24独立地是-亚烷基-G3，每个G3是含有零个或一个双键，含有一个或两个氧和零个或一个氮原子作为环原子的4、5或6元单环杂环，以及每个G3如发明概述一节中所述任选被取代的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)表示的那些。例如，G3是含有零个双键，含有一个或两个氧和零个或一个氮原子作为环原子的4、5或6元单环杂环，以及G3如发明概述一节中所述任选被取代。这种单环杂环的实例包括但不限于氧杂环丁烷基(包括氧杂环丁烷-2-基)，噁唑烷基(包括1，3-噁唑烷-4-基)，四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基和四氢呋喃-3-基)，四氢吡喃基(包括四氢吡喃-2-基，四氢吡喃-3-基和四氢吡喃-4-基)，1，3-二氧杂环戊烷基(包括1，3-二氧杂环戊烷-2-基和1，4-二氧杂环戊烷-2-基)和1，4-二氧杂环己烷基(包括1，4-二氧杂环己烷-2-基)。这些示例性的环各自独立地未被取代或如发明概述一节中所述被取代。例如，各自可独立地未被取代或被1或2个选自以下的基团取代：烷基诸如但不限于甲基，卤素(例如F)，卤代烷基，氧代，-OH，-O(烷基)(例如OCH3)和-O(卤代烷基)。
由式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)表示的另一组化合物的实例包括但不限于其中R21、R22、R23和R24独立地是-亚烷基-G3，以及每个G3是四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基和四氢呋喃-3-基)，四氢吡喃基(包括四氢吡喃-2-基，四氢吡喃-3-基和四氢吡喃-4-基)或噁唑烷基(包括1，3-噁唑烷-4-基)，其各自如发明概述一节和前述段落中所述任选被取代的那些。
由式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)表示的又一组化合物的实例包括但不限于其中R21、R22、R23和R24是-亚烷基-G3，以及-亚烷基-G3独立地是四氢呋喃基甲基，四氢吡喃基甲基或噁唑烷基甲基，其中四氢呋喃基，四氢吡喃基和噁唑烷基部分独立地未被取代或如发明概述一节和前述段落中所述被取代的那些。
由式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)表示的又一组化合物的实例包括但不限于其中R21、R22、R23和R24独立地是四氢呋喃-2-基甲基，四氢呋喃-3-基甲基，1，3-噁唑烷-4-基甲基，四氢吡喃-2-基甲基，其中四氢呋喃-2-基，四氢呋喃-3-基，1，3-噁唑烷-4-基和四氢吡喃-2-基部分各自独立地未被取代或如发明概述一节和前述段落中所述被取代的那些。
在前述段落中所述的每组式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物中，R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R11、R12、X1和X2的涵义如发明概述一节和详细说明一节中所述。
因此，在前述段落中所述的每组式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物的亚组的实例包括但不限于其中R1是G1，以及G1的定义如发明概述一节中所述的那些。
亚组的其它实例包括但不限于其中G1是各自如发明概述一节和详细说明一节中所述任选被取代的苯基或萘基的那些。优选G1是被1、2或3个取代基取代的苯基。
亚组的其它实例包括其中R1是例如如发明概述一节和详细说明一节中所述任选被取代的环烷基的那些。
亚组的其它实例包括但不限于包括其中R1是G1，以及G1是如发明概述一节和详细说明一节中所述任选被取代的杂环的那些。例如，R1是2，3-二氢苯并呋喃基(包括2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)。
亚组的另外的实例包括其中R1是如发明概述一节和详细说明一节中所述任选被取代的杂芳基的那些。例如，R1是任选被取代的喹啉基。喹啉基部分例如被1、2或3个取代基取代，其中任选的取代基如发明概述一节和详细说明一节中所述。
亚组的其它实例包括其中R1是-N(R1a)(Rz)，其中R1a和Rz的定义如发明概述一节中所述的那些。例如，R1a是氢或烷基，更特别地，R1a是氢。Rz的实例包括但不限于烷基(例如C4-C8烷基诸如但不限于新戊基，2-乙基己基，叔丁基，1，2-二甲基丙基，1-乙基丙基)，G2诸如是任选被取代的环烷基(例如环己基，环庚基，其各自任选被取代)或任选被取代的芳基(例如任选被取代的1，2，3，4-四氢萘基)；-(CRxRy)m-G2(G2例如是任选被取代的环烷基诸如但不限于环己基，金刚烷基或二环[3.1.1]庚基，其各自任选被取代，或任选被取代的芳基诸如但不限于任选被取代的苯基；Rx和Ry是例如氢或烷基诸如但不限于C1-C4烷基，以及m是1，2，3或4)；-(CRxRy)m-C(O)N(Rza)(Rzb)(例如Rza是氢，Rx是氢，烷基(例如C1-C4烷基诸如但不限于异丙基，1-甲基丙基，叔丁基，异丁基)，或苄基；Ry是氢，m是1或2，Rzb是氢或烷基(例如C1-C4烷基诸如但不限于甲基))；或-(CRxRy)n-ORza(例如，Rza是氢，Rx是氢或烷基(例如C1-C4烷基诸如但不限于异丙基，1-甲基丙基，叔丁基，异丁基)；Ry是氢，以及n是2)。
在上文所讨论的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物的组和亚组的所有的实例中，R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R11、R12、X1、X2以及G1的取代基的涵义如发明概述一节和详细说明一节中所述。
例如，对于上文所述的式(I)和式(Ia)的化合物的每个组和亚组，X1的实例是S。式(I)或式(Ia)的化合物的R3例如是烷基(例如C1-C4烷基)，烯基，炔基，卤代烷基或任选被取代的环烷基(例如C3-C6环烷基)。R3的具体实例包括但不限于甲基，异丙基，叔丁基，1，1-二甲基丙-2-炔基，2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基，环丙基和环丁基，其中环丙基和环丁基独立地未被取代或如发明概述一节和详细说明一节中所述被取代。环烷基的任选的取代基的实例包括但不限于烷基(例如C1-C4烷基诸如但不限于甲基)，卤代烷基(例如三氟甲基)和卤素(例如F)。
对于上文所述的式(I)和式(Ib)的化合物的每个组和亚组，R4例如是烷基。特别地，R4是叔丁基。R5例如是氢，烷基或卤素。在某些实施方案中，R5是氢。在某些实施方案中，X2是O。在另一个实施方案中，X2是N(R10)，其中R10的定义如发明概述一节中所述。例如，R10是C1-C4烷基诸如但不限于甲基。本发明的某些实施方案包括在前述段落中所述的式(I)或式(Ib)的化合物的组和亚组，其中R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的单环环烷基环(例如任选被取代的环戊基)。
对于上文所述的式(I)和式(Ic)的化合物的每个组和亚组，R6和R9例如是氢。R7和R8例如各自独立地是氢或C1-C4烷基诸如但不限于甲基，叔丁基等等。
对于上文所述的式(I)和式(Id)的化合物的每个组和亚组，R12例如是烷基(例如C1-C4烷基诸如但不限于叔丁基等等)。R11例如是氢，烷基或卤素。在某些实施方案中，R11是氢。
G1的任选的取代基的实例包括但不限于烯基，烷基，-CN，卤素，-ORe，卤代烷基，-SF5，-SRe，-O-(CRjRk)n-N(Rw)2，烷氧基烯基，羟基烯基，-(CRjRk)q-ORe和-N(Re)(Rg)，其中Re、Rj、Rk、Rw、n、q和Rg的定义如发明概述一节中所述。例如，在某些实施方案中，G1的任选的取代基是烷基(例如甲基)，烯基(例如丙-1-烯基)，-CN，卤素(例如Cl，Br，F)，-ORe(例如Re是氢，烷基诸如甲基，乙基，叔丁基；烷氧基烷基诸如3-甲氧基3-甲基丁基，2-甲氧基乙基，2-甲氧基丙基，3-乙氧基丙基，3-甲氧基丙基，2-乙氧基乙基；烯基诸如但不限于3-甲基丁-2-烯基；卤代烷基诸如2，2，2-三氟乙基，2-氟乙基，2，2-二氟乙基，2-氟丙基，2-氟-1-甲基乙基，3-氟-3-甲基丁基；环烷基烷基诸如环丁基甲基，环戊基乙基，其中环丁基和环戊基部分各自任选被取代；任选被取代的杂环诸如四氢呋喃基，氮杂环丁基，吡咯烷基，其各自任选被取代)；卤代烷基(例如，三氟甲基)，-SF5，-SRe(例如Re是杂芳基诸如吡啶基氧化物)，-O-(CRjRk)n-N(Rw)2(例如Rj和Rk是氢或烷基诸如但不限于甲基，Rw是氢或烷基诸如甲基)，烷氧基烯基(例如3-甲氧基丙-1-烯基)，羟基烯基(例如3-羟基-3-甲基丁-1-烯基)，-(CRjRk)q-ORe(例如，Rj和Rk是氢或烷基诸如但不限于甲基，Re是氢或烷基诸如但不限于甲基)和-N(Re)(Rg)，其中Re是烷基(例如甲基)，卤代烷基(例如，2-氟乙基)或烷氧基烷基(例如2-甲氧基乙基)，Rg例如是氢或烷基。G1的任选的取代基的具体实例包括但不限于甲基，氯，溴，氟，-O(CH3)，-O(CF3)，-CF3和-N(CH3)2。
本发明的示例性化合物包括但不限于式(I)的化合物：
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基(-ylidene)]苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-5-环丙基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-环丙基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-2-乙氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-(1-甲基环丙基)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-5-(1，1-二甲基丙-2-炔基)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-(2，2，3，3-四氟-1-甲基环丁基)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-5-[1-(三氟甲基)环丁基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-5-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2E)-5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)吡啶-2(1H)-亚基]苯甲酰胺；
N-[5-叔丁基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]异噁唑-3(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-{5-叔丁基-1-甲基-2-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噁唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-3-(五氟-λ～6～-硫烷基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(顺式-3-羟基环丁基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(3-氧代环丁基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(顺式-3-甲氧基环丁基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(3，3-二氟环丁基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(2-氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-羟基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-叔丁氧基-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(二甲基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-{[(2S)-2-甲氧基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(3-乙氧基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(3-甲氧基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(2-乙氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-甲氧基-N-[(3E)-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，4，5，6-四氢环戊并[c]吡唑-3(2H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-甲氧基-N-{(3E)-1-甲基-5-(1-甲基环丙基)-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(2，2-二氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
(E)-N-(5-叔丁基-2-(((2R，3R)-3-氟四氢呋喃-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3(2H)-亚基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(2-氟乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(2-氟丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-{[(2R)-2-氟丙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(2-氟-1-甲基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(3-氟-3-甲基丁氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(1-羟基环丁基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-氰基-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-溴-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-氯-5-氟苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2，3，5-三氟苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-3-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-3，5-二氟-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-3-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-3-氯-2-(2-氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
5-溴-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺；
5-溴-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺；
5-溴-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲酰胺；
N-[(2E)-4-叔丁基-1-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]吡啶-2(1H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2E)-4-叔丁基-1-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]吡啶-2(1H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-((3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-{[(5R)-5-甲基四氢呋喃-2-基]甲基}-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-((3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-{[(5S)-5-甲基四氢呋喃-2-基]甲基}-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噁唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N′-(4-甲基环己基)脲；
N-(1-金刚烷基甲基)-N′-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]脲；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N′-{[(1S，2R，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲基}脲；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N′-[1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]脲；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N′-(1，2-二甲基丙基)脲；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N′-(1-乙基丙基)脲；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N′-1，2，3，4-四氢萘-1-基脲；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N′-[(1S)-1-环己基乙基]脲；
N-(叔丁基)-N′-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]脲；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N′-[(1S)-1-(羟基甲基)-2，2-二甲基丙基]脲；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N′-环庚基脲；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N′-(2-乙基己基)脲；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N′-(1-甲基-3-苯基丙基)脲；
N-({[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)-L-苯基丙氨酰胺；
N2-({[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)-L-异亮酰胺；
N2-({[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)-N1，3-二甲基-L-缬氨酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N′-新戊基脲；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N′-[(1S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]脲；
N-[(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-(四氢呋喃-3-基甲基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-4-溴-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-溴-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(3-甲氧基丙基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(4S)-2-氧代-1，3-噁唑烷-4-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
2-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(3-甲基丁-2-烯基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[2-(1-羟基环戊基)乙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噁唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-2-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噁唑-2(3H)-亚基]-2-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(1E)-丙-1-烯基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(1E)-3-羟基-3-甲基丁-1-烯基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；和
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(3-羟基-3-甲基丁基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺。
被涵盖的式(Id)的化合物的实例包括但不限于
N-{5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-{5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-4-氯-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-{5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-碘-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-{5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-6-氯喹啉-8-甲酰胺；
N-{5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-氯烟酰胺；
N-{5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺；
N-{5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺；
N-{5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-1-苯并呋喃-5-甲酰胺；
N-{5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2，3-二氯苯甲酰胺；
N-{5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-3-氯-2-甲基苯甲酰胺；
3-溴-N-{5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-甲基苯甲酰胺；
2-溴-N-{5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-3-甲基苯甲酰胺；
N-{5-叔丁基-1-甲基-2-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[5-叔丁基-1-甲基-2-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[5-叔丁基-1-甲基-2-(四氢呋喃-3-基甲基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[5-叔丁基-2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基甲基)-1-甲基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{5-叔丁基-1-甲基-2-[(3-甲基-4，5-二氢异噁唑-5-基)甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(5-叔丁基-2-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲基}-1-甲基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(5-叔丁基-2-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基]甲基}-1-甲基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(5-叔丁基-1-甲基-2-{[(2R)-5-氧代四氢呋喃-2-基]甲基}-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-(5-叔丁基-1-甲基-2-{[(2S)-5-氧代四氢呋喃-2-基]甲基}-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{5-叔丁基-1-甲基-2-[(5-甲基四氢呋喃-2-基)甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[5-叔丁基-1-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[5-叔丁基-1-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[5-叔丁基-1-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；和
N-[5-叔丁基-2-(1，4-二氧杂环己烷-2-基甲基)-1-甲基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。
当存在不对称中心或手性中心时本发明的化合物可作为立体异构体存在。这些立体异构体是“R”或“S”，根据手性碳原子周围取代基的结构而定。本文使用的术语“R”和“S”是在IUPAC 1974Recommendations for Section E，Fundamental Stereochemistry，Pure Appl.Chem.，1976，45：13-30中被定义的构型。
例如，其中R21、R22、R23和R24各自是四氢呋喃-2-基甲基的式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的化合物可以具有包括但不限于如下所示的立体异构体：
其中s是1、2、3、4、5或6，X3是氧代、烷基、卤素、OH、O(烷基)、O(卤代烷基)或卤代烷基，以及R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R11、R12、X1和X2如发明概述一节和详细说明一节中所述。可以理解，关于R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R11、R12、X1和X2的实施方案，以及实施方案的组合，包括关于式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)所述的具体的和更具体的实施方案，也被考虑用于式(Iaa)、(Iab)、(Iba)、(Ibb)、(Ica)、(Icb)、(Ida)和(Idb)的化合物。
可理解的是，在本发明的化合物中可能存在两个或更多个不对称中心，因此，示例结构通常可能存在几种非对映体和对映体，并且纯的非对映体和对映体代表优选实施方案。纯的非对映体、纯的对映体及其混合物意欲被本发明的范围所涵盖。
本发明涵盖了多种立体异构体(包括对映体和非对映体)及其混合物。本发明化合物的单独的立体异构体可从市售的包含不对称中心或手性中心的起始原料来合成制备，或者通过制备外消旋混合物然后使用本领域普通技术人员已知的方法拆分单独的立体异构体来进行。拆分的实例是，例如，(i)将对映体的混合物附着于手性助剂上，通过重结晶或色谱法分离所得到的非对映体的混合物，然后释放光学纯的产物；或(ii)在手性色谱柱上分离对映体或非对映体的混合物。
在本发明的化合物中可能存在几何异构体。本发明涵盖了由于在碳-碳双键、碳-氮双键、环烷基或杂环周围取代基的布置而获得的多种几何异构体及其混合物。碳-碳双键或碳-氮键周围的取代基被指定为Z或E构型，以及环烷基或杂环周围的取代基被指定为顺式或反式构型。
在本发明的范围内，可理解的是，本文所公开的化合物可表现出互变异构现象。
因此，在本说明书内的式子绘图可以只表示可能的互变异构或立体异构形式中的一种。还可理解本发明涵盖了任何的互变异构形式或立体异构形式，及其混合物，并且不仅仅限于在化合物命名或式子绘图内所采用的任一种互变异构形式或立体异构形式。
c.生物学数据
(i)体外方法--人CB 2 和CB 1 放射性配体结合试验：
采用了本文所述的CB1和CB2放射性配体结合试验来测定本发明化合物与CB2的结合相对于所述化合物与CB1受体的结合的选择性。
使稳定表达人CB2受体的HEK293细胞进行生长直到形成汇合单层为止。简而言之，收获细胞并使用polytron在TE缓冲剂(50mM Tris-HCl，1mM MgCl2和1mM EDTA)中在蛋白酶抑制剂的存在下匀浆化历时2X10秒突发(burst)，然后在45,000Xg离心20分钟。将最后的膜小球在储存缓冲剂(50mM Tris-HCl，1mM MgCl2和1mM EDTA以及10％蔗糖)中再匀浆化，并在-78℃冷冻直到使用。通过将膜制备物(对于人CB2而言，蛋白质浓度为5μg/孔)加入到在试验缓冲剂(50mM Tris，2.5mMEDTA，5mM MgCl2和0.5mg/mL不含BSA的脂肪酸，pH7.4)中含有([3H]CP-55,940(120Ci/mmol，购自Tocris的非选择性CB激动剂)的深孔板的孔中，来引发饱和结合反应。在30℃温育90分钟后，通过加入300μl/孔的冷试验缓冲剂，然后通过UniFilter-96GF/C滤板(在1mg/mL BSA中预浸泡2小时)进行快速真空过滤使结合反应终止。在使用Microscint-20的TopCount中进行结合活性计数。使用范围从0.01到8nM的12种浓度的[3H]CP-55,940进行饱和实验。使用0.5nM[3H]CP-55,940和范围从0.01nM到10μM的5种浓度的置换配体进行竞争性实验。加入10μM的未标记CP-55,940(Tocris，Ellisville，MO)来评价非特异性结合。
使稳定表示大鼠CB2受体的HEK293细胞进行生长直到形成汇合单层为止。简而言之，收获细胞并使用polytron在TE缓冲剂(50mMTris-HCl，1mM MgCl2和1mM EDTA)中在蛋白酶抑制剂的存在下匀浆化历时2X10秒突发(burst)，然后在45,000Xg离心20分钟。将最后的膜小球在储存缓冲剂(50mM Tris-HCl，1mM MgCl2和1mM EDTA以及10％蔗糖)中再匀浆化，并在-78℃冷冻直到使用。通过将膜制备物(对于大鼠CB2而言，蛋白质浓度为20μg/孔)加入到在试验缓冲剂(50mMTris，2.5mM EDTA，5mM MgCl2和0.5mg/mL不含BSA的脂肪酸，pH7.4)中含有([3H]CP-55,940(120Ci/mmol，购自Tocris的非选择性CB激动剂)的深孔板的孔中，来引发饱和结合反应。在30℃温育45分钟后，通过加入300μl/孔的冷试验缓冲剂，然后通过UniFilter-96GF/C滤板(在1mg/mL BSA中预浸泡2小时)进行快速真空过滤使结合反应终止。在使用Microscint-20的TopCount中进行结合活性计数。使用范围从0.01到8nM的12种浓度的[3H]CP-55,940进行饱和实验。使用0.5nM[3H]CP-55,940和范围从0.01nM到10μM的5种浓度的置换配体进行竞争性实验。加入10μM的未标记CP-55,940(Tocris，Ellisville，MO)来评价非特异性结合。
本发明的典型化合物以小于约1,000nM、优选小于400nM、更优选小于200nM和最优选小于100nM的Ki结合于CB2受体。
HEK293人CB1膜购自Perkin Elmer。通过将膜(8-12μg/孔)加入到含有[3H]CP-55,940(120Ci/mmol，Perkin Elmer，Boston，MA)和足够量的试验缓冲剂(50mM Tris，2.5mM EDTA，5mM MgCl2和0.5mg/mL不含BSA的脂肪酸，pH7.4)以使总体积达到250μL的孔(Scienceware 96-孔深孔板，VWR，West Chester，PA)中，来引发结合。在温育(30℃，90分钟)后，通过加入300μL/孔的冷试验缓冲剂并通过UniFilter-96GF/C滤板(Perkin Elmer，Boston，MA)(在0.3％PEI中预浸泡至少3小时)、然后用冷试验缓冲剂洗涤五次，使结合终止。使用Microscint-20在TopCount(二者都得自Perkin Elmer，Boston，MA)中计数结合活性。使用1nM[3H]CP-55,940和5种浓度(1nM-10μM)的置换配体进行竞争性实验。加入10μM的未标记CP-55,940(Tocris，Ellisville，MO)来评价非特异性结合。本发明的典型化合物与CB1受体结合的Ki比所述化合物与CB2受体结合的Ki高约10倍到约1000倍。这些结果表明，本发明的化合物优选结合于CB2受体，因此是CB2受体的选择性配体。
(ii)体内数据：
动物
使用成年雄性Sprague-Dawley大鼠(250-300g体重，Charles RiverLaboratories，Portage，MI)。动物的处置和实验协议在AbbottLaboratories通过动物使用与管理委员会(Animal Care and UseCommittee)(IACUC)的审批。对于所有的手术过程，将动物保持在异氟烷麻醉条件下(4-5％用于诱导，1-3％用于保持)，并在手术之前和之后使用10％聚烯吡酮-碘溶液对切口部位进行灭菌处理。
术后疼痛的切口模型
术后疼痛的皮肤切口模型可以使用Brennan等人，1996，Pain，64，493中所述过程来制备。使用经由前锥体递送的异氟烷将所有大鼠麻醉。在灭菌过程后实施右后爪切口。放置左后爪的足底面使其穿过无菌塑料批盖物的孔。在后爪的足底面的皮肤和筋膜上制造1-cm纵向切口，从距离跟部近边0.5cm开始并朝着脚趾方向延伸，并提起和纵向切割跖肌，保持肌肉源和插入点完好无损。然后使用两根褥式缝线(5-0尼龙)将皮肤缝合。术后，使动物恢复2小时，在此期间如下所述评价触诱发痛。为了评价抗感受伤性效果，在皮肤切口之后90分钟对动物腹膜内给予介质或供试化合物，并在给予化合物之后30分钟评价触诱发痛。
使用经校准的von Frey细丝(Stoelting，Wood Dale，IL)如Chaplan，S.R.，F.W.Bach，J.W.Pogrel，J.M.Chung和T.L.Yaksh，1994，QuantitativeAssessment of Tactile Allodynia in the Rat Paw，J.Neurosci.Methods，53，55所述来测量触诱发痛。将大鼠置于位于悬挂式金属丝网栅格顶部的颠倒的单独塑料笼(20x12.5x20cm)中，并在试验室内适应20分钟。从笼子下面将von Frey细丝垂直穿过金属丝网层板的开口直接到达(紧邻)切口的1-3mm的区域，然后使用足够的力量使该细丝轻微弯曲并在该位置保持约8秒。阳性响应包括后爪从刺激源的突然缩爪，或者在除去刺激源后立即的畏缩行为。使用up-down程序可以确定50％的缩爪阈(Dixon，W.J.，1980，Efficient Analysis of Experimental Observations，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，20，441)。
由辣椒素诱导的继发性机械超敏性：
使大鼠在研究室内适应1小时。然后将它们暂时制约，并通过向右后爪中心内足底内注射给予在10μL介质(10％乙醇和2-羟基丙基环糊精)中的10μg的辣椒素。在给予辣椒素后180分钟，在远离注射部位的跟部测量继发性机械痛觉过敏(Joshi等人，2006，Neuroscience 143，587-596)，在试验之前30分钟(在给予辣椒素后150分钟)注射(i.p.)化合物。
如上所述测量触触诱发痛(tactile allodynia)。
本发明的典型化合物显示，在小于约300微摩尔/千克下，缩爪等待时间相对于盐水介质发生统计学显著改变。在更优选的实施方案中，本发明的化合物显示小于约50微摩尔/千克的效力。
由MIA诱导的膝关节骨关节炎疼痛模型
通过在异氟烷浅麻醉条件下，使用26G针向右膝关节腔内单次关节内(i.a.)注射一碘乙酸钠(MIA，3mg，在0.05mL的无菌等渗盐水中)，在大鼠中诱发单侧膝关节骨关节炎。基于从初步研究获得的结果选择了MIA的剂量(3mg/i.a注射)，在初步研究中在该剂量下观察到最佳疼痛行为。通过在市售的抱索力测量系统(Columbus Instruments，Columbus，OH)中记录被施加于下肢应变仪设备上的最大压缩力来进行下肢抱索力的疼痛行为评价。抱索力数据被转化为最大下肢累积压缩力(CFmax)(克力)/千克体重/动物。在i.a.注射MIA后的20天测定供试化合物的止痛效果。用于每种供试化合物的介质对照组被指定为0％，而年龄匹配的未试验组被指定为100％(正常)。然后将每剂量组的效果％表示为与未试验组相比的返回常态％。化合物经口(p.o.)和腹膜内(i.p.)给予。供试化合物的止痛效果的评价一般在经口给予后的约1小时和约5小时之间的任何时间来进行。供试化合物的止痛效果的评价一般在腹膜内给予后的约0.5小时和约2小时之间的任何时间来进行。用于测量供试化合物的止痛效果的优选时间点的选择基于供试化合物在大鼠中的单独的药代动力学特征来考虑。相对于已知或预期提供更低的供试化合物的血浆浓度的时间点，优选已知或预期提供更高的供试化合物的血浆浓度的时间点。当剂量给药频率是每天1-2次时，在给予单剂供试化合物之后或在重复剂量给予供试化合物之后，可以评价供试化合物的止痛效果。这种重复的每天剂量给药的持续时间可以持续大于或等于1天的任何时间。重复每天剂量给药的典型的持续时间是约5天到约12天。
本发明的典型化合物显示，在单剂量给药后的骨关节炎疼痛MIA模型中，在小于约300微摩尔/千克下，下肢抱索力强度相对于盐水介质发生统计学显著改变。在更优选的实施方案中，本发明的典型化合物显示，在单剂量给药后的骨关节炎疼痛MIA模型中，在小于约50微摩尔/千克下，下肢抱索力强度相对于盐水介质发生统计学显著改变。
d.化合物的用法
本发明的一个实施方案提供了在需要治疗的哺乳动物(包括人)中治疗疼痛(例如，神经性疼痛或伤害感受性疼痛)的方法。该方法包括对哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的任何化合物或其药学可接受的盐。该方法进一步包括施用作为单一剂量的本发明的化合物。该方法还包括在数天、数周、数月或更长时段内重复或长期施用本发明的化合物。在某些实施方案中，该方法包括对哺乳动物施用与一种或多种非甾体抗炎药(NSAID)组合的治疗有效量的本文所述的任何化合物或其药学可接受的盐，或与其它止痛药(例如乙酰氨基酚)组合的治疗有效量的本文所述的任何化合物或其药学可接受的盐，或其组合。
本发明的另一个实施方案提供了在需要治疗的哺乳动物中治疗选自炎性病症、免疫病症、神经系统病症、免疫系统的癌、呼吸病症和心血管病症的病症的方法。该方法包括对哺乳动物施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。
本发明的又一个实施方案涉及在需要治疗的哺乳动物中提供神经保护的方法。该方法包括对哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的任何化合物或这个药学可接受的盐。
本发明的另一个实施方案提供了通过在数天、数周或数月内重复或长期施用来增加本发明化合物的疗效或效力的方法。
除了本文所包含的数据之外，还有多种证据支持CB2受体在痛觉丧失中起作用的主张。HU-308是被认定的第一代高选择性CB2激动剂之一，其在持续性疼痛的大鼠福尔马林模型中引发抗伤害感受性响应(Hanus，L.，等人，Proc.Nat.Acad.Sci.，1999，96，14228-14233)。CB2-选择性大麻素配体AM-1241在急性热疼痛(Malan，T.P.，等人，Pain，2001，93，239-245；Ibrahim，M.M.，等人，Proc.Nat.Acad.Sci.，2005，102(8)，3093-3098)、持续性疼痛(Hohmann，A.G.，等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，2004，308，446-453)、炎性疼痛(Nackley，A.G.，等人，Neuroscience，2003，119，747-757；Quartilho，A.等人，Anesthesiology，2003，99，955-60)和神经性疼痛(Ibrahim，M.M.，等人，Proc.Nat.Acad.Sci.，2003，100，10529-10533)的动物模型中显示强健止痛效果。CB2-选择性部分激动剂GW405833，又名L768242，在神经性、切割性以及慢性和急性炎性疼痛的啮齿动物模型中都是有效的(Valenzano，K.J.，等人，Neuropharmacology，2005，48，658-672和Clayton，N.，等人，Pain，2002，96，253-260)。
对于CB2调节剂，存在具有鸦片样物质节效效果的效力。在吗啡和非选择性CB激动剂Δ9-THC的止痛效果之间的协同作用已有文献报导(Cichewicz，D.L.，Life Sci.2004，74，1317-1324)。因此，当与降低剂量的吗啡或其它鸦片样物质联合施用时，CB2配体具有加合的或协同的止痛效果，提供了减少不利的鸦片样物质事件诸如耐受性、便秘和呼吸抑制而不牺牲止痛效力的策略。
CB2受体存在于与免疫功能有关的组织和细胞类型中，并且CB2受体mRNA由人B细胞、天然杀伤细胞、单核细胞、嗜中性白细胞和T细胞表达(Galiegue等人，Eur.J.Biochem.，1995，232，54-61)。使用CB2敲除小鼠的研究已暗示了CB2受体在调节免疫系统中的作用(Buckley，N.E.，等人，Eur.J.Pharmacol.2000，396，141-149)。尽管在敲除动物和野生型动物中免疫细胞发展和分化是相似的，但是Δ9-THC的免疫抑制效果在CB2受体敲除小鼠中缺乏，提供了CB2受体参予免疫调节的证据。因而，选择性CB2调节剂可用于治疗自身免疫疾病，包括但不限于多发性硬化，类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，重症肌无力，I型糖尿病，过敏性肠综合征，银屑病，银屑病性关节炎和肝炎；以及免疫相关病症，包括但不限于在器官移植中的组织排斥，谷蛋白过敏性肠病(脂泻病)，哮喘，慢性阻塞性肺病，肺气肿，支气管炎，急性呼吸窘迫综合征，变态反应，过敏性鼻炎，皮炎和舍格伦综合征。
小神经胶质细胞被认为是中枢神经系统(CNS)的免疫细胞，在那里，小神经胶质细胞调节免疫响应的开始和进展。在小神经胶质上的CB2受体表达取决于，相对于静止的或完全激活的小神经胶质细胞，在致敏、增殖和移动的小神经胶质中发现的更高水平的CB2的炎性状态(Carlisle，S.J.，等人Int.Immunopharmacol.，2002，2，69)。神经免疫诱导小神经胶质细胞形态发生许多改变，并且存在内源性大麻素系统的CB2受体和其它组分的上调。神经炎症发生在个别的神经变性疾病中，并且已观察到小神经胶质CB2受体的诱导(Carrier，E.J.，等人，Current Drug Targets-CNS & Neurological Disorders，2005，4，657-665)。因此，CB2配体在临床上可用于治疗神经炎症。
多发性硬化是常见的由免疫介导的CNS疾病，其中神经元传导脉冲的能力由于脱髓鞘和轴索损害而被削弱。脱髓鞘是慢性炎的结果，并且最终导致大范围的临床症状，这些临床症状发生不能预料的变动，通常随着年龄而恶化。这些包括痛苦的肌肉痉挛、颤动、共济失调、运动衰弱、括约肌机能障碍和说话困难(Pertwee，R.G.，Pharmacol.Ther.2002，95，165-174)。CB2受体在实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)期间在被激活的小神经胶质细胞上被上调(Maresz，K.，等人，J.Neurochem.2005，95，437-445)。CB2受体激活防止炎性细胞诸如白细胞募集进入CNS(Ni，X.，等人，Multiple Sclerosis，2004，10，158-164)并在实验性渐进性脱髓鞘中起到保护作用(Arevalo-Martin，A.；等人，J.Neurosci.，2003，23(7)，2511-2516)，其在多发性硬化的发展中是关键特征。因此，CB2受体调节剂可提供用于脱髓鞘病变的独特的疗法。
阿尔茨海默病是引起大部分常见老年型痴呆的慢性神经变性病症。最近的研究已显示，CB2受体表达在得自阿尔茨海默病患者脑中的与神经炎斑块结合的小神经胶质细胞中上调(Benito，C.，等人，J.Neurosci.，2003，23(35)，11136-11141)。用CB2激动剂JWH-133进行体外治疗消除了由β-淀粉状蛋白诱导的小神经胶质细胞激活和神经毒性，这些效果可被CB2拮抗剂SR144528所阻断(Ramirez，B.G.，等人，J.Neurosci.2005，25(8)，1904-1913)。CB2调节剂可具有抗炎作用和神经保护作用，因此在治疗神经炎症方面和在提供与阿尔茨海默病的发展有关的神经保护方面具有临床实用性。
在人炎症性肠病组织中观察到上皮CB2受体表达水平增加(Wright，K.，等人，Gastroenterology，2005，129，437-453)。在大鼠中诱导了内毒素性炎症之后，CB2受体的激活重建了正常的胃肠道转运(Mathison，R.，等人，Br.J.Pharmacol.2004，142，1247-1254)。在人结肠上皮细胞内衬中的CB2受体激活抑制了由TNF-α诱导的白介素-8(IL-8)释放(Ihenetu，K.等人，Eur.J.Pharmacol.2003，458，207-215)。从上皮释放的趋化因子诸如嗜中性趋化物IL-8在炎症性肠病中被上调(Warhurst，A.C.，等人，Gut，1998，42，208-213)。因此，施用CB2受体调节剂可代表用于治疗胃肠道的炎症和病症的新手段，所述炎症和病症包括但不限于炎症性肠病，过敏性肠综合征，分泌型腹泻，溃疡性结肠炎，克隆病和胃食管反流病(GERD)。
肝纤维化作为对慢性肝损伤的响应存在，并最终导致肝硬化，其是主要的全世界范围的健康问题，因为严重的门脉高压、肝功能衰竭和肝细胞癌的伴随性并发症(Lotersztajn，S.，等人，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.，2005，45，605-628)。尽管CB2受体在正常人肝脏中不能被检测到，但是CB2受体在得自肝硬化患者的肝活检样品中被表达。CB2受体在经过培养的肝肌纤维母细胞中的激活产生有效力的抗纤维化效果(Julien，B.，等人，Gastroenterology，2005，128，742-755)。另外，CB2敲除小鼠在长期给予四氯化碳之后相对于野生型小鼠发展为提高的肝纤维化。给予CB2受体调节剂可代表用于治疗肝纤维化的独特手段。
咳嗽是许多炎性肺病，包括哮喘、慢性阻塞性肺病、病毒感染和肺纤维化中的占主导的和持续性的症状(Patel，H.J.，等人，Brit.J.Pharmacol.，2003，140，261-268)。最近的研究已提供了证据证明在气道中存在神经元CB2受体，并且已证实CB2受体激活在咳嗽抑制中的作用(Patel，H.J.，等人，Brit.J.Pharmacol.，2003，140，261-268和Yoshihara，S.，等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，2004，170，941-946)。外源性和内源性大麻素配体抑制经由CB2受体的C-纤维的激活并减少气道组织内的神经原性炎症反应(Yoshihara，S.，等人，J.Pharmacol.Sci.2005，98(1)，77-82；Yoshihara，S.，等人，Allergy and Immunology，2005，138，80-87)。因此，CB2-选择性调节剂作为止咳药在治疗肺炎症、久咳和各种包括但不限于哮喘、慢性阻塞性肺病和肺纤维化的气道炎性疾病中具有实用性。
存在对骨密度的实质遗传贡献并且CB2受体基因与人骨质疏松症有关(Karsak，M.，等人，Human Molecular Genetics，2005，14(22)，3389-3396)。破骨细胞和成骨细胞主要负责维持骨结构和通过被称作重建的过程发挥作用，该重建过程包括骨的再吸收和合成(Boyle，W.J.，等人，Nature，2003，423，337-342)。CB2受体表达已在破骨细胞和成骨前驱细胞上被发现，并且在小鼠中给予CB2激动剂引起骨形成的剂量依赖性增加(Grotenhermen，F.和Muller-Vahl，K.，Expert Opin.Pharmacother.，2003，4(12)，2367-2371)。大麻素反向激动剂，包括CB2-选择性的反向激动剂SR144528，已显示在小鼠中抑制破骨细胞活性并反转由卵巢切除术诱导的骨丧失，该小鼠是绝经后骨质疏松症的模型(Ralston，S.H.，等人，Nature Medicine，2005，11，774-779)。因此，CB2调节剂可用于治疗和预防骨质疏松症、骨关节炎和骨病症。
动脉粥样硬化是慢性炎性疾病并且是心脏病和卒中的主要原因。已在人和小鼠动脉粥样硬化斑块中发现CB2受体。在脱脂蛋白E敲除小鼠中给予低剂量的THC，减慢动脉粥样硬化病灶的进展，并且这些效果被CB2选择性拮抗剂SR144528所抑制(Steffens，S.，等人，Nature，2005，434，782-786)。因此，在CB2受体处具有活性的化合物可在临床上用于治疗动脉粥样硬化。
CB2受体在免疫系统的恶性细胞上表达，和靶向于CB2受体以诱导细胞程序死亡可构成治疗免疫系统恶性病的新手段。选择性CB2激动剂诱导恶性神经胶质瘤(Sanchez，C.，等人，Cancer Res.，2001，61，5784-5789)、皮肤癌(Casanova，M.L.，等人，J.Clin.Invest.，2003，111，43-50)和淋巴瘤(McKallip，R.J.，等人，Blood，2002，15(2)，637-634)的消退。因此，CB2调节剂作为对抗免疫由来的肿瘤的抗癌剂具有实用性。
CB2受体的激活已证实保护心脏免受局部缺血和再关注的有害影响(Lepicier，P.，等人，Brit.J.Pharm.2003，139，805-815；Bouchard，J.-F.，等人，Life Sci.2003，72，1859-1870；Filippo，C.D.，等人，J.Leukoc.Biol.2004，75，453-459)。因此，CB2调节剂对于治疗或预防心血管疾病和心肌梗死的发展具有实用性。
在本发明药物组合物中的活性成分的真实剂量水平可以改变，从而对于特定的患者、组合物和给药方式而言获得有效实现所需的治疗响应的量的活性物质。被选择的剂量水平将根据特定的化合物、给药途径、治疗的持续时间、治疗的病况的严重性以及治疗患者的先前病历的状况而异。然而，在本领域技术人员已知的范围内，以低于为实现所需治疗效果所需剂量的水平开始给予该较低剂量的化合物，并逐渐增加剂量直到实现预期效果为止。在某些医学病况的治疗中，可能重复或长期给药本发明化合物以实现所需的治疗响应。“重复或长期给药”是指本发明的化合物每天(即每日)或间歇性(即，不是每天)在数天、数周、数月或更长时间内的给药。特别地，慢性疼痛性病况的治疗预期要求这种重复或长期给药本发明的化合物。当重复或长期给药时本发明的化合物可能变得更有效，从而使得在重复或长期给药时的治疗有效剂量可能低于单一给药时的治疗有效剂量。
本发明的化合物还可作为包含与一种或多种药学可接受的载体组合的所关心的化合物的药物组合物被给予。术语本发明化合物的“治疗有效量”是指化合物在适用于任何医学处理的合理的利益/风险比下用于治疗病症的足够的量。然而，可理解的是，本发明的化合物和组合物的总的每日使用将由主治医师在合理的医药判断范围内来决定。对于任何特定患者而言，特定的治疗有效剂量水平将根据包括以下的多种因素而异：治疗的病症和病症的严重性；所用的特定化合物的活性；所用的特定的组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；所用的特定化合物的给药时间，给药途径，排泄速率；治疗的持续时间；与所用的特定化合物联合使用的药物或符合一致的药物；和医药领域公知的类似因素。例如，最好是在本领域技术人员已知的范围内，以低于为实现所需治疗效果所要求的剂量的水平开始给予该化合物，并逐渐增加剂量直到实现预期效果为止。
本发明的化合物可单独给予，或与一种或多种本发明其它的化合物联合给予，或与一种或多种另外的药物联合给予(即，共同给予)。例如，本发明的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物可与对乙酰氨基酚联合给予，或与一种或多种非甾体抗炎药(NSAID)联合给予，所述非甾体抗炎药诸如但不限于，阿斯匹林，双氯芬酸，diflusinal，依托度酸，芬布芬，非诺洛芬，氟苯柳，氟比洛芬，布洛芬，吲哚美辛，酮洛芬，酮咯酸，甲氯芬那酸，甲芬那酸，美洛昔康，萘丁美酮，萘普生，尼美舒利，硝基氟比洛芬，奥沙拉秦，奥沙普秦，保泰松，吡罗昔康，柳氮磺吡啶，舒林酸，托美丁和佐美酸。在本发明的某些实施方案中，非甾体抗炎药(NSAID)是布洛芬。联合治疗包括给予包含一种或多种本发明的化合物以及一种或多种另外的药剂的单一药物剂型，以及给予在其各自的单独的药物剂型中的本发明的化合物和每种另外的药剂。例如，本发明的化合物以及一种或多种另外的药剂可在单一口服剂量的组合物诸如片剂或胶囊中以固定比率的每种活性成分被一起施用于患者；或者每种药剂可在单独的口服剂量制剂中被施用于患者。
当使用单独的剂型时，本发明的化合物以及一种或多种另外的药剂可基本上同时(例如，并行)或在单独的参差时间(例如，相继)被施用。
被施用于人或其它动物的本发明化合物的总的日剂量范围为约0.01mg/kg体重到约100mg/kg体重。更优选的剂量范围为约0.03mg/kg体重到约30mg/kg体重。如果需要，则有效的日剂量可被分成多个剂量用于给药目的。因此，单一剂量组合物可包括构成所述日剂量的这种量或其多个分剂量。可理解的是，有效的日剂量可随着治疗的持续时间的改变而改变。
e.药物组合物
本发明进一步提供了包含本发明的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物的药物组合物。该药物组合物包含可与一种或多种无毒的药学可接受的载体一起进行配制的本发明的化合物。
本发明的另一个方面是包含单独的或与一种或多种非甾体抗炎药(NSAID)组合的式(I)的化合物或其药学可接受的盐以及一种或多种药学可接受的载体的药物组合物。
本发明的药物组合物可以经口、经直肠、非肠道、池内、阴道内、腹膜内、局部(诸如通过粉剂、膏剂或滴剂)、经颊、或作为经口或经鼻喷雾剂被施用于人和其它动物。本文使用的术语“非肠道”是指这样的给药方式，包括静脉内，肌肉内，腹膜内，胸骨内，皮下和关节内注射和输注。
本文使用的术语“药学可接受的载体”是指任何类型的无毒惰性的固体、半固体或液体的填充剂，稀释剂，囊封材料或配制助剂。可充当药学可接受的载体的材料的一些实例是糖，诸如但不限于乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如但不限于羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如但不限于可可脂和栓剂蜡；油类，诸如但不限于花生油，棉子油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；二醇类，诸如丙二醇；酯类，诸如但不限于油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如但不限于氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其它无毒的配伍润滑剂，诸如但不限于十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂，防粘剂，包衣剂，甜味剂，调味剂和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂也可根据配方设计师的判断而存在于该组合物中。
用于非肠道注射的本发明的药物组合物包括药学可接受的无菌的水性或非水性溶液，分散液，悬浮液或乳液以及在使用前夕用于复溶形成无菌的可注射的溶液或分散液的无菌粉末。适当的水性和非水性的载体、稀释剂、溶剂或介质的实例包括水，乙醇，多元醇(例如甘油，丙二醇，聚乙二醇等等)，植物油(例如橄榄油)，可注射的有机酯(例如油酸乙酯)及其适当的混合物。适当的流动性可以例如通过使用包衣材料诸如卵磷脂、在分散液的情况下通过保持所需的粒度以及通过使用表面活性剂得以被保持。
这些组合物还可包含助剂诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过引入各种抗细菌剂和抗真菌剂诸如对羟基苯甲酸酯类、三氯叔丁醇、酚、山梨酸等等来确保防止微生物的作用。还希望引入等渗剂诸如糖、氯化钠等等。可注射药物形式的延长的吸收可以通过引入延迟吸收的试剂诸如单硬脂酸铝和明胶来实现。
在一些情况中，为了延长药物的效果，希望减慢药物从皮下注射或肌肉注射的吸收。这可以通过采用具有差的水溶性的结晶或无定形物质的液体悬浮液来实现。那么，药物的吸收速率根据其溶出速率而定，而溶出速率又可根据结晶大小和晶形而定。或者，非肠道给药的药物的延迟吸收通过将药物溶解或悬浮在油性介质中来实现。
可注射的储库形式通过在可生物降解的聚合物诸如聚乙交酯-聚丙交酯中形成药物的微囊基质来形成。根据药物与聚合物的比率以及所用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其它的可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。储库型可注射制剂还可通过将药物截留在与体组织相容的脂质体或微乳剂中而制备。
可注射制剂可进行灭菌，例如，通过过滤通过截留细菌的过滤器或通过引入无菌固体组合物形式的杀菌剂，可在使用前夕将该无菌固体组合物溶解或分散在无菌水或其它无菌的可注射介质中。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊，片剂，丸剂，粉剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，活性化合物可与以下的至少一种惰性的药学可接受的赋形剂或载体混合，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂诸如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和阿拉伯胶；c)湿润剂诸如甘油；d)崩解剂诸如琼脂，碳酸钙，马铃薯淀粉或木薯淀粉，藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶解阻滞剂诸如石蜡；f)吸收促进剂诸如季铵化合物；g)润湿剂诸如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸附剂诸如高岭土和皂土和i)润滑剂诸如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，十二烷基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和烷基的情况中，所述剂型还可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物还可在使用诸如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等的载体的填充型的软和硬胶囊中作为填料。
片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以使用包衣和外壳诸如肠溶包衣和其它药物配制领域的公知的包衣被制备。它们可任选地包含遮光剂并且可具有这样的组成，从而使得它们只释放活性成分，或者优选地在肠道的某一部分内释放，任选地以延迟方式释放。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡。
如果适当的话，活性化合物还可与一种或多种上述的载体一起形成微囊封形式。
用于经口给药的液体剂型包括药学可接受的乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型还可包含本领域常用的惰性稀释剂，诸如，例如，水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，诸如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇类和山梨糖醇酐的脂肪酸酯，及其混合物。
除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可包括助剂诸如润湿剂，乳化剂和助悬剂，甜味剂，调味剂和芳香剂。
除了活性化合物之外，悬浮剂可包含助悬剂诸如例如乙氧基化异硬脂醇，聚氧乙烯山梨醇和山梨糖醇酐酯，微晶纤维素，氢氧化铝氧化物，皂土，琼脂，黄蓍胶及其混合物。
用于直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，其可通过将本发明的化合物与适当的非刺激性的载体或支持物诸如在室温下是固体但在体温下是液体并从而在直肠或阴道腔内熔化并释放活性化合物的可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备。
本发明的化合物还可以脂质体的形式给药。正如本领域已知的，脂质体通常得自磷脂或其它脂质物质。脂质体通过分散在水性介质中的单层或多层水合液体结晶来形成。可以使用任何无毒的、生理学可接受的和可代谢的、能够形成脂质体的脂质。脂质体形式的本发明的组合物除了包含本发明的化合物之外还可包含稳定剂、防腐剂、赋形剂等等。优选的脂质是单独的或一起使用的天然的和人造的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
形成脂质体的方法是本领域已知的。参见，例如，Prescott，Ed.，Methods in Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，p.33以及下列等等。
用于本发明化合物的局部给药的剂型包括粉剂、喷雾剂、膏剂和吸入剂。活性化合物可在无菌条件下与药学可接受的载体和任何所需的可能要求的防腐剂、缓冲剂或发射剂混合。眼科制剂、眼膏、粉剂和溶液剂也被考虑处在本发明的范围内。
本发明的化合物可以由无机酸或有机酸形成的药学可接受的盐的形式被使用。术语“药学可接受的盐”是指处在合理的医学判断范围内，适用于接触人和低等动物的组织而无不当的毒性、刺激性、变态反应等并且与合理的利益/风险比率相称的盐。
药学可接受的盐是本领域所公知的。例如，S.M.Berge等人详细描述了药学可接受的盐(J.Pharmaceutical Sciences，1977，66：1以及下列等等)。该盐可在本发明化合物的最终的分离和纯化期间原地制备或者通过游离碱官能团与适当的有机酸反应来单独地制备。典型的酸加成盐包括但不限于乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，柠檬酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，二葡糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，富马酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐(异硫化羟酸盐)，乳酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，烟酸盐，2-萘磺酸盐，乙二酸盐，棕榈酸盐，果胶酯酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，磷酸盐，谷氨酸盐，碳酸氢盐，对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。另外，含碱性氮的基团可使用诸如以下的试剂季铵化：低级烷基卤化物诸如但不限于甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯，诸如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；长链卤化物，诸如但不限于癸基、月桂基、十四烷基和十六烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物，诸如苄基和苯乙基的溴化物等等。从而获得了在水或油中可溶解或可分散的产品。可用于形成药学可接受的酸加成盐的酸的实例包括诸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸的无机酸以及诸如乙酸、富马酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸和柠檬酸的有机酸。
碱加成盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原地制备，通过使含羧酸的部分与适当的碱诸如但不限于药学可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应来进行。药学可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属诸如但不限于锂、钠、钾、钙、镁和铝的阳离子的盐等等，和无毒的季氨和胺阳离子，包括铵，四甲基铵，四乙基铵，甲基胺，二甲基胺，三甲基胺，三乙胺，二乙基胺，乙基胺的盐等等。其它的可用于形成碱加成盐的典型的有机胺包括乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺，哌啶，哌嗪等等。
术语“药学可接受的前体药物”或“前体药物”表示本发明化合物的那些前体药物，即这些前体药物处在合理的医学判断范围内，适用于接触人和低等动物的组织而无不当的毒性、刺激性、变态反应等并且与合理的利益/风险比率相称。
本发明涵盖了通过合成手段形成的或通过前体药物的体内生物转化而形成的式(I)的化合物。
本发明的化合物可作为非溶剂合物以及包括水合形式诸如半水合物形式的溶剂合物形式存在。通常，具有药学可接受的溶剂诸如水和乙醇及其它的溶剂合物形式与非溶剂合物形式对于本发明的目的而言是等价的。
f.一般合成
本发明意欲包括根据合成过程或根据代谢过程制备的本发明的化合物。通过代谢过程进行化合物的制备包括在人体或动物体(体内)发生的那些过程或在体外发生的过程。
本发明的化合物可通过公知的用于制备这类化合物的多种方法来制备。例如，除非另作说明，其中基团R1、R21、R22、R24、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R1a、Rz、环A、X1和X2的含义如发明概述一节中所述的本发明的化合物可以如路线1-11所示被合成。
在描述路线和实施例中使用的某些缩写意欲具有以下含义：DMSO表示二甲基亚砜，EtOAc表示乙酸乙酯，Et3N表示三乙胺，MeOH表示甲醇，OMs表示甲磺酸酯，THF表示四氢呋喃，以及OTs表示对甲苯磺酸酯。
路线1
Figure GPA00001088723700441
式(Ia)的化合物可根据路线1中所示的两步方法来制备。式(I)的氨基化合物可以首先与其中X101是Cl、Br、I、OTs或OMs的式R21-X101的化合物反应，以形成中间体(ii)。该反应可以在无溶剂的条件下或在溶剂诸如但不限于四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或二氧杂环己烷中，在约室温或最高达150℃的温度下，并任选地在催化剂诸如但不限于四丁基碘化铵或碘化钠的存在下进行。在某些情况下，在碱诸如但不限于三乙胺、碳酸钾、叔丁醇钾或氢化钠的存在下进行这一反应可能是有利的。中间体(ii)可以通过与酰基氯(R1COCl)或羧酸(R1CO2H)在适当的条件下反应而被转化为产物(iii)。例如，中间体(ii)可以与R1COCl在溶剂诸如但不限于四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，在约25℃到约50℃的温度下，在碱诸如但不限于三乙胺、二异丙基乙基胺或碳酸钾的存在下，和任选地在催化剂诸如4-二甲基氨基吡啶的存在下反应。或者，中间体(ii)可与R1CO2H在溶剂诸如但不限于四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，在偶合剂诸如1，1’-羰基二咪唑(CDI)、二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰(phosphinic)氯(BOPCl)、1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、聚合物担载的1，3-二环己基碳二亚胺(PS-DCC)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)或O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)的存在下，在偶合助剂诸如但不限于1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)或1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)的存在或不存在偶合剂的条件下反应。该反应通常在碱诸如但不限于N-甲基吗啉、三乙胺或二异丙基乙基胺的存在或不存在碱的条件下进行。
或者，式(Ia)的化合物可以根据路线2所示的一般过程来制备。
路线2
Figure GPA00001088723700451
式(I)的化合物通过使用如路线1所述的反应条件与R1COCl或R1CO2H反应而被转化为中间体(iii)。中间体(iii)可以通过使用如路线1所述的用于(i)转化为(ii)的反应条件与其中X101是Cl、Br、I、OTs或OMs的R21-X101反应而被转化为(Ia)。
类似地，其中环A表示式(b)或(c)的通式(I)的化合物可以使用如路线1或路线2所示的一般过程从适当的杂芳基胺来制备。
用于制备本发明化合物的杂芳基胺可得自商业源或者可使用本领域技术人员公知的方法来制备。例如，其中X1是硫的式(i)的杂芳基胺可以使用如路线3所示的一般过程来制备。
路线3
Figure GPA00001088723700452
式(iv)的羧酸可以用氨基硫脲和三氯氧磷在约90℃的温度下，在溶剂诸如但不限于二氧杂环己烷中进行处理，以提供式(v)的化合物。
其中R1是-N(R1a)(Rz)的通式(I)的化合物例如可以如路线4所示来制备。
路线4
式(vi)的化合物与式(vii)的异氰酸酯在溶剂诸如但不限于二氯甲烷、甲苯、二氧杂环己烷或二甲基甲酰胺中，在约25℃到约150℃的温度下反应。提供其中R1a是氢的式(viii)的化合物。或者，式(vii)的化合物用式ClCONR1aRz的氨基甲酰氯在溶剂诸如但不限于二氯甲烷、甲苯、二氧杂环己烷或二甲基甲酰胺中，在约25℃到约150℃的温度下进行处理，提供其中R1a不是氢的式(ix)的化合物。
或者，式(viii)的化合物可以使用如路线5所示的一般过程来制备。
路线5
Figure GPA00001088723700461
式(vi)的化合物与4-硝基苯基氯甲酸酯在溶剂诸如但不限于四氢呋喃中，在碱诸如但不限于二异丙基乙基胺的存在下，在约室温下反应，提供中间体(ix)。中间体(ix)通过与式HNR1aRz的胺在溶剂诸如但不限于四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，在约25℃到约150℃的温度下反应可被转化为(viii)。
制备脲的许多其它的方法是本领域已知的并且可见于例如以下文献中：Chem.Rev.，1972，72，457-496；J.Org.Chem.，1994，59，1937-38；Synthesis，1996，553-76；Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1987，26，894-95；J.Org.Chem.，2003，68，7289-97；J.Org.Chem.，1997，62，4155-58；Tet.Lett.，1995，36，2583-86；Tet.Lett.，1994，35，4055-58；Tet.Lett.，1997，38，5335-38；Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1995，34，2497-2500；Synlett.，1996，507-08；Synlett.，1996，502-03；Tet.Lett.，1983，24，4569-72；Synthesis，1989，423-425；J.Org.Chem.，1996，61，4175-79；Tet.Lett.，1998，39，7811-14；J.Org.Chem.，1998，63，4802-07；和J.Comb.Chem.，1999，1，163-172。
其中X2是N(R10)的通式(I)的化合物例如可以使用如路线6所示的一般过程来制备。
路线6
Figure GPA00001088723700462
式(xi)的肼可以与酮腈(x)在溶剂诸如但不限于乙醇中，在约0℃到约80℃温度下反应，以提供式(xii)的中间体。这些中间体氨基吡唑(xii)可以根据如路线1、2和4所述的方法用式R1COOH的羧酸、式R1COCl的酰基氯或式R1NCO的异氰酸酯处理，以提供吡唑(xiii)。(xiii)可以通过与适当的烷化剂诸如但不限于卤化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、硫酸酯或二苯基甲基锍四氟硼酸盐，在无溶剂的条件下或在溶剂诸如但不限于四氢呋喃、甲苯、乙腈或二氧杂环己烷中反应而被转化为(xiv)。该反应可以在约0℃到约150℃下进行。在某些情况下，加入碱可能是有利的。可使用的碱的实例包括三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、氢化钠、氢氧化钠和二异丙基氨基锂。
路线7描述了用于合成通式(Id)的化合物的一般过程。
路线7
Figure GPA00001088723700471
式(xv)的化合物当在碳酸钾或碳酸钠存在下以及在溶剂诸如但不限于甲基乙基酮中、在约25℃到约100℃的温度下、用根据本文所述过程制备的式(xvi)的化合物处理时，提供式(xvii)中间体。式(xvii)的中间体通过使用如路线1所述的反应条件与R1COCl或R1CO2H反应而被转化为式(Id)的化合物。
式(xvi)的化合物可从式R24NH2的胺与溴化氰在碳酸钠或碳酸钾的存在下、在溶剂诸如但不限于醚中以及在约-25℃到约0℃的温度下的反应而被获得。
式(xiv)的化合物还可根据路线8所示的方法来制备。
路线8
Figure GPA00001088723700472
通过(xii)与三氟乙酸酐在溶剂诸如但不限于二氯甲烷中以及在碱诸如但不限于吡啶或三乙胺的存在下反应而制备的式(xix)的化合物可以使用路线6的用于(xiii)转化为(xiv)的烷基化条件而被转化为式(xx)的化合物。式(xx)的化合物可以通过与氢氧化钾或氢氧化钠水溶液，并以甲醇或乙醇作为共溶剂、在约室温到约70℃的温度下反应而被转化为(xxi)。化合物(xxi)又可用式R1COOH的羧酸或式R1COCl的酰基氯根据路线1所示方法进行处理，提供式(xiv)的化合物。
式(xii)的化合物还可使用如路线9所示的方法来制备。
路线9
Figure GPA00001088723700481
氨基吡唑(xxii)可以通过在二甲基甲酰胺二甲基缩醛中回流或与2-3倍过量的二甲基甲酰胺二甲基缩醛在二氧杂环己烷或其它非质子溶剂中回流而被转化为脒中间体(xxiii)。化合物(xxiii)又可用试剂R22-X202在相转移条件诸如但不限于在甲苯/水混合物中使用相转移试剂如四丁基硫酸氢铵或四丁基碘化铵，在50-110℃的温度下进行反应的条件下，使用碳酸钾作为碱，进行烷基化，提供中间体(xxiv)。中间体(xxiv)可以通过与肼水合物在乙酸的存在下在溶剂诸如但不限于二氧杂环己烷中在约50-100℃的温度下反应而被转化为中间体(xii)。前述的装配R22基团的合成顺序还可通过使用在(xxii)的环外氮上的三苯基甲基(三苯甲基)基团代替脒来完成。在三苯甲基基团的存在下用于实现类似的烷基化反应的典型的条件包括但不限于与烷基化试剂R22-X202在碱诸如氢化钠或叔丁醇钾的存在下，在溶剂诸如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行反应。三苯甲基保护基可以使用本领域技术人员公知的方法除去，诸如，例如，用酸诸如但不限于盐酸处理所述化合物。
其中G1是苯基以及所述苯基被基团-ORe取代的某些化合物可以根据路线10所述的方法来制备。
路线10
Figure GPA00001088723700491
其中环A的定义如式(I)中所述，RG1表示式(I)中所定义的G1的任选取代基，以及z是0、1、2、3或4的式(xxvi)的化合物，可以从式(xxv)的化合物与醇HORe在碱诸如但不限于叔丁醇钾或叔丁醇钠的存在下，在溶剂诸如但不限于四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，在约0℃到50℃的温度下反应来制备。在某些情况下，保护基可能附着于Re中存在的官能团。这种保护基可以使用本领域技术人员公知的方法除去。基团Re还可使用本领域技术人员公知的标准化学技术诸如烷基化、酰化、还原胺化、磺酰化、氧化、还原等等经过进一步转化以提供本发明的其它化合物。
其中G1是苯基以及所述苯基被基团RG2取代，其中RG2通过RG2的碳原子连接于所述苯基的某些化合物可以根据路线11所述的碳-碳键形成反应来制备。
路线11
Figure GPA00001088723700492
其中环A如式(I)中所定义，RG1是式(I)中所定义的G1的任选取代基，z是0、1、2、3或4，以及RG2选自烷基，烯基，炔基，烷氧基烯基，羟基烯基，卤代烷基，-(CRjRk)q-CN，-(CRjRk)q-ORe，-(CRjRk)q-OC(O)Re，-(CRjRk)q-SRe，-(CRjRk)q-S(O)Rf，-(CRjRk)q-S(O)2Rf，-(CRjRk)q-N(Re)(Rg)，-(CRjRk)q-N(Rg)C(O)Re，-(CRjRk)q-N(Rg)S(O)2Rf，-(CRjRk)q-N(Rg)C(O)N(Re)(Rg)，-(CRjRk)q-N(Rg)S(O)2N(Re)(Rg)，-(CRjRk)q-C(O)Re，-(CRjRk)q-C(O)O(Re)，-(CRjRk)q-C(O)N(Re)(Rg)和-C(Rw)＝N-ORw的式(xxviii)的化合物可以从式(xxvii)的化合物制备。化学文献中用于实现这些转化的公知反应包括Suzuki、Heck、Stille、Sonogashira和Negishi反应。所用的典型的反应条件可以参见以下的文献：Negishi，E.A.Handbook of Organopalladium Chemistry for OrganicSynthesis；Wiley-Interscience：New York，2002；Miyaura，N.Cross-Coupling Reactions：A Practical Guide；Springer：New York，2002。更具体而言，当RG2是烷氧基烯基或烯基时，可以使用四三苯膦钯作为催化剂，氟化铯作为碱，与相应的硼酸或硼酸酯，在微波条件下，在100-140℃的温度下反应来制备化合物。在(xxvii)转化为(xxviii)中，(xxvii)的-Br还可是三氟甲磺酸基、-I、-Cl、硼酸(或衍生物)、甲锡烷基等。
其中X2是O的式(Ib)的化合物以及式(Ic)的化合物可以分别使用与路线1、2、4和5中所述类似的合成方法从异噁唑-3-胺和吡啶-2-胺制备。起始材料异噁唑-3-胺和吡啶-2-胺是市售的或可以根据化学文献所述的已知合成方法来制备。
可理解的是，实施例一节中列举的合成路线和具体实施例只是示例性的，不认为其对由权利要求书所限定的本发明的范围构成限制。合成方法和具体实施例的所有的备选方案、修改和等价物都被涵盖在权利要求书的范围内。
用于每种单独步骤的最佳反应条件和反应时间可根据所用的特定反应物以及所用反应物中存在的取代基而异。除非另作说明，否则溶剂、温度和其它反应条件可由本领域普通技术人员容易地选择。特定的过程在实施例一节中被提供。反应可以常规方式进行处理，例如，从残余物中除去溶剂并根据本领域一般已知的方法诸如但不限于结晶、蒸馏、提取、研磨和色谱法进一步纯化。除非另作说明，否则起始材料和试剂是市售的或可由本领域技术人员从市售的材料使用化学文献记载的方法来制备。
常规的实验，包括合成路线的反应条件、试剂和顺序，可能与反应条件不相容的任何化学官能度的保护，以及在所述方法的反应顺序的适当的时间点的脱保护的适当操作，都被归入本发明的范围。适当的保护基和使用这种适当的保护基进行不同取代基的保护和脱保护方法是本领域技术人员公知的；其实例可参见T.Greene和P.Wuts，ProtectingGroups in Chemical Synthesis(3rd ed.)，John Wiley & Sons，NY(1999)，其全文作为参考被并入本文。本发明化合物的合成可通过与上文和具体实施例中所述的合成路线中所述的方法类似的方法来完成。
起始材料，如果不是市售的，可通过选自标准有机化学技术，与已知的结构类似化合物的合成技术类似的技术，或与上述路线或合成实施例一节中所述过程类似的技术来制备。
当要求本发明化合物的光学活性形式时，可能通过使用光学活性的起始材料(例如通过合适的反应步骤的不对称诱导而制备的)来进行本文所述过程之一，或通过使用标准过程(例如色谱分离、重结晶或酶拆分)来拆分化合物或中间体的立体异构体的混合物，获得所述的光学活性形式。
类似地，当要求本发明化合物的纯的几何异构体时，可能通过使用纯的几何异构体作为起始材料来进行本文所述过程之一，或通过使用标准过程诸如色谱分离来拆分化合物或中间体的几何异构体的混合物，可获得所述的纯的几何异构体。
以下实施例用于示例性目的，不认为其缩小了本发明的范围。
g.实施例
实施例1
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-5-[1-(三氟甲基)环丙 基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例1A
5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1，3，4-噻二唑-2-胺
将1-(三氟甲基)环丙烷甲酸(1g，6.5mmol)和氨基硫脲(0.6g，6.5mmol)在二氧杂环己烷(8mL)中的混合物加热到90℃。向热的反应混合物中加入三氯氧磷(0.6mL，6.5mmol)。将反应混合物在90℃搅拌16小时。然后将反应混合物冷却，用乙酸乙酯(10mL)稀释和用饱和NaHCO3(10mL)淬灭。水层用乙酸乙酯(2x10mL)提取。将合并的有机提取物用水(15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。将残余物在热己烷中研磨，得到0.5g(37％)的标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 210(M+H)+。
实施例1B
(2R)-四氢呋喃-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯
从市售的(R)-(四氢呋喃-2-基)甲醇(Fluka)，根据Ebata，T.；Kawakami，H.；Koseki，K.；Matsushita，H.Agricultural and BiologicalChemistry，1991，55(6)，1685-6中所述方法，制备标题化合物。MS(ESI+)m/z 257(M+H)+。
实施例1C
3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)- 亚胺
将实施例1A(0.15g，0.7mmol)、实施例1B(0.20g，0.8mmol)和四丁基碘化铵(0.13g，0.36mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.2mL)中的混合物在95℃加热16小时，冷却到室温并用1M NaHCO3(10mL)淬灭。水层用二氯甲烷(3x10mL)提取。将合并的有机提取物干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩，得到0.2g(粗品)的标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 294(M+H)+。
实施例1D
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-5-[1-(三氟甲基)环丙 基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
向实施例1C(粗品，0.2g，0.7mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入三乙胺(0.3mL)、4-二甲基氨基吡啶(2mg)和得自实施例11C步骤A的产物(0.15g，0.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，用乙酸乙酯(10mL)稀释，用1M NaHCO3(10mL)洗涤，分层。水层用乙酸乙酯(2x10mL)提取。将合并的有机提取物干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。将残余物进行柱色谱纯化，使用Intelliflash280TM(SiO2，含0-100％乙酸乙酯，在己烷中)，得到16mg(5％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.53-1.59(m，2H)，1.59-1.64(m，2H)，1.67-1.79(m，1H)，1.79-1.91(m，2H)，1.91-2.04(m，1H)，3.59-3.70(m，1H)，3.71-3.79(m，1H)，3.81(s，3H)，4.21-4.42(m，2H)，4.45-4.57(m，1H)，7.16(d，J＝8.7Hz，1H)，7.53(dd，J＝9.1，2.8Hz，1H)，7.79(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI+)m/z462(M+H)+。
实施例2
5-氯-N-[(2Z)-5-环丙基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-2- 甲氧基苯甲酰胺
实施例2A
5-环丙基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚胺
使用实施例1C中所述方法处理5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-胺(ASD)和2-(溴甲基)四氢呋喃(Acros)，得到标题化合物。
实施例2B
5-氯-N-[(2Z)-5-环丙基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚 基]-2-甲氧基苯甲酰胺
将得自实施例2A的化合物(70mg，0.31mmol)、5-氯-2-甲氧基-苯甲酸(64mg，0.34mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(185mg，0.46mmol)和三乙胺(130μL，0.93mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在室温搅拌12小时。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯提取(3x30mL)。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤和减压浓缩。将残余物进行快速色谱纯化(硅胶，用乙酸乙酯/己烷2∶3洗脱，提供标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.95-1.01(m，2H)1.14-1.21(m，2H)1.67-1.78(m，1H)1.79-1.93(m，2H)1.91-2.00(m，1H)2.30-2.39(m，1H)3.65(dd，J＝13.81，7.06Hz，1H)3.77(dd，J＝13.50，6.75Hz，1H)3.80(s，3H)4.21(dd，J＝13.20，4.60Hz，1H)4.31-4.38(m，1H)4.43(dd，J＝12.89，7.36Hz，1H)7.13(d，J＝8.90Hz，1H)7.49(dd，J＝8.90，2.76Hz，1H)7.73(d，J＝2.76Hz，1H)；MS(ESI+)m/z394(M+H)+。
实施例3
N-[(2Z)-5-环丙基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-2-乙 氧基苯甲酰胺
使用实施例2B中所述方法处理得自实施例2A的产物和2-乙氧基苯甲酸(Aldrich)，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.95-1.02(m，2H)1.13-1.19(m，2H)1.32(t，J＝7.02Hz，3H)1.65-1.73(m，1H)1.79-1.90(m，2H)1.92-2.00(m，1H)2.30-2.37(m，1H)3.64(dd，J＝13.73，7.63Hz，1H)3.77(dd，J＝14.34，7.32Hz，1H)4.07(q，J＝7.02Hz，2H)4.21(dd，J＝13.12，4.58Hz，1H)4.32-4.39(m，1H)4.44(dd，J＝13.43，7.63Hz，1H)6.98(td，J＝7.63，0.92Hz，1H)7.08(d，J＝7.93Hz，1H)7.40-7.45(m，1H)7.77(dd，J＝7.63，1.83Hz，1H)；MS(ESI+)m/z374(M+H)+。
实施例4
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例4A
N-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
向2-氨基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑(Aldrich)(2.5g，16.3mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中加入5-氯-2-甲氧基苯甲酸(Aldrich)(3.65g，19.6mmol)、三乙胺(5.5mL，39.5mmol)和1-丙烷膦酸环酸酐在乙酸乙酯(Aldrich)中的50％的溶液(11.6mL，19.6mmol)。将反应混合物在大约室温搅拌14小时，用外部冰浴冷却，同时用饱和的NaHCO3水溶液(20mL)淬灭。将水层用乙酸乙酯(2x40mL)提取。将合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩。将残余物进行柱色谱纯化，使用
Figure GPA00001088723700541
Intelliflash280TM(SiO2，含0-100％乙酸乙酯，在己烷中)，得到4.65g的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.43(s，9H)，3.88(s，3H)，7.22(d，J＝8.7Hz，1H)，7.55-7.64(m，2H)，12.41(s，1H)；MS(ESI+)m/z 326(M+H)+。
实施例4B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚 基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
向实施例4A(200mg，0.62mmol)在N，N-二甲基甲酰胺/四氢呋喃(1∶4，10mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(Aldrich，103mg，0.92mmol)和实施例1B(189mg，0.74mmol)的溶液。将反应混合物在80℃搅拌16小时，冷却到室温，用饱和的NaHCO3水溶液(10mL)淬灭。将水层用乙酸乙酯(3x10mL)提取。将合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩。将残余物进行柱色谱纯化，使用
Figure GPA00001088723700542
Intelliflash280TM(SiO2，含0-1％甲醇的二氯甲烷)，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.39(s，9H)，1.69-2.04(m，4H)，3.60-3.70(m，1H)，3.73-3.79(m，1H)，3.80(s，3H)，4.24(dd，J＝4.7，15.0Hz，1H)，4.31-4.42(m，1H)，4.49(dd，J＝15.0，7.5Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.73(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 410(M+H)+。
实施例5
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-(1-甲基环丙基)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4- 噻二唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例5A
5-(1-甲基环丙基)-1，3，4-噻二唑-2-胺
如对实施例1A所述处理市售的1-甲基-环丙烷-1-甲酸(Aldrich)、氨基硫脲(Aldrich)和三氯氧磷(Aldrich)，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.84-0.93(m，2H)，0.93-1.03(m，2H)，1.41(s，3H)，6.94(s，2H)；MS(ESI+)m/z 156(M+H)+。
实施例5B
5-氯-2-甲氧基-N-[5-(1-甲基环丙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺
如对实施例4A所述处理实施例5A和5-氯-2-甲氧基苯甲酸(Aldrich)，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.01-1.06(m，2H)，1.15-1.22(m，2H)，1.54(s，3H)，3.87(s，3H)，7.22(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55-7.64(m，2H)，12.39(s，1H)；MS(ESI+)m/z324(M+H)+。
实施例5C
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-(1-甲基环丙基)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲 基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
如对实施例4B所述处理实施例5B和实施例1B，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.03-1.10(m，2H)，1.12-1.19(m，2H)，1.50(s，3H)，1.68-2.01(m，4H)，3.60-3.70(m，1H)，3.72-3.78(m，1H)，3.80(s，3H)，4.22(dd，J＝12.9，4.4Hz，1H)，4.30-4.41(m，1H)，4.45(dd，J＝12.0，7.5Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.74(d，J＝3.1Hz，1H)：MS(ESI+)m/z 408(M+H)+。
实施例6
5-氯-N-[(2Z)-5-(1，1-二甲基丙-2-炔基)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4- 噻二唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例6A
5-(1，1-二甲基丙-2-炔基)-1，3，4-噻二唑-2-胺
如对实施例1A所述处理市售的2，2-二甲基丁3-炔酸(Betapharma)、氨基硫脲(Aldrich)和三氯氧磷(Aldrich)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 168(M+H)+。
实施例6B
5-氯-N-[5-(1，1-二甲基丙-2-炔基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-2-甲氧基苯甲酰胺
向实施例6A(0.46g，2.8mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入得自实施例11C步骤A的产物(0.62g，3.0mmol)、三乙胺(1.1mL，8.2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(3mg)。将反应混合物在60℃搅拌14小时，冷却，和用饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭。将水层用乙酸乙酯(3x30mL)提取。将合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩。将残余物进行柱色谱纯化，使用
Figure GPA00001088723700561
Intelliflash280TM(SiO2，含0-100％乙酸乙酯，在己烷中)，得到0.85g(44％)的标题化合物。MS(ESI+)m/z 336(M+H)+。
实施例6C
5-氯-N-[(2Z)-5-(1，1-二甲基丙-2-炔基)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4- 噻二唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺
向实施例6B(250mg，0.75mmol)在N，N-二甲基甲酰胺/四氢呋喃(1∶4，10mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(Aldrich，125mg，1.1mmol)和实施例1B(285mg，1.1mmol)的溶液。将反应混合物在80℃搅拌16小时，冷却到室温，用饱和的NaHCO3水溶液(10mL)淬灭。将水层用乙酸乙酯(3x10mL)提取。将合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩。将残余物进行柱色谱纯化，使用
Figure GPA00001088723700562
Intelliflash280TM(SiO2，含0-1％甲醇的二氯甲烷)，得到90mg(29％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.65(s，6H)，1.69-1.81(m，1H)，1.80-1.92(m，2H)，1.92-2.05(m，1H)，3.57(s，1H)，3.59-3.72(m，1H)，3.72-3.79(m，1H)，3.81(s，3H)，4.21-4.31(m，1H)，4.31-4.43(m，1H)，4.44-4.58(m，1H)，7.15(d，J＝9.1Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.9，3.0Hz，1H)，7.77(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 420(M+H)+。
实施例7
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-(2，2，3，3-四氟-1-甲基环丁基)-3-[(2R)-四氢呋喃 -2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例7A
5-(2，2，3，3-四氟-1-甲基环丁基)-1，3，4-噻二唑-2-胺
将2，2，3，3-四氟-1-甲基环丁烷羰基氯(ABCR)(2g，9.78mmol)和氨基硫脲(Aldrich)(0.891g，9.78mmol)在10mL的二氧杂环己烷中的混合物在90℃加热12小时。减压蒸发溶剂。将残余物溶于二氯甲烷中并用饱和的NaHCO3洗涤。将有机提取物用Na2SO4干燥和浓缩。将残余物在SiO2上进行快速色谱纯化(含2％甲醇的二氯甲烷)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 242(M+H)+。
实施例7B
5-氯-2-甲氧基-N-[5-(2，2，3，3-四氟-1-甲基环丁基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯甲 酰胺
如对实施例6B所述处理实施例7A和得自实施例11C步骤A的产物，得到标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 410(M+H)+。
实施例7C
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-(2，2，3，3-四氟-1-甲基环丁基)-3-[(2R)-四氢呋喃 -2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
如对实施例6C所述处理实施例7B和实施例1B，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.71(s，3H)，1.73-1.99(m，4H)，2.91-3.15(m，1H)，3.38-3.59(m，1H)，3.61-3.71(m，1H)，3.71-3.80(m，1H)，3.82(s，3H)，4.26-4.45(m，2H)，4.48-4.64(m，1H)，7.17(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.80(d，J＝3.4Hz，1H)；MS(ESI+)m/z494(M+H)+
实施例8
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-5-[1-(三氟甲基)环丁 基]-1，3，4-噻二-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例8A
5-[1-(三氟甲基)环丁基]-1，3，4-噻二唑-2-胺
如对实施例1A所述处理市售的1-(三氟甲基)环丁烷甲酸(Oakwood)、氨基硫脲(Aldrich)和三氯氧磷(Aldrich)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 224(M+H)+。
实施例8B
3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-5-[1-(三氟甲基)环丁基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)- 亚胺
如对实施例1C所述处理实施例8A和实施例1B，得到标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 308(M+H)+。
实施例8C
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-5-[1-(三氟甲基)环丁 基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
如对实施例1D所述处理实施例8B和得自实施例11C步骤A的产物，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.68-2.17(m，6H)，2.70(t，J＝8.1Hz，4H)，3.60-3.72(m，1H)，3.73-3.80(m，J＝6.6，6.6Hz，1H)，3.81(s，3H)，4.27-4.48(m，2H)，4.51-4.62(m，1H)，7.17(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，7.79(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z476(M+H)+。
实施例9
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-5-(2，2，2-三氟-1，1-二 甲基乙基)-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
实施例9A
5-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-胺
如对实施例1A所述处理市售的3，3，3-三氟-2，2-二甲基丙酸(Matrix)、氨基硫脲(Aldrich)和三氯氧磷(Aldrich)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 212(M+H)+。
实施例9B
3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-5-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)-1，3，4-噻二唑 -2(3H)-亚胺
如对实施例1C所述处理实施例9A和实施例1B，得到标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 296(M+H)+。
实施例9C
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-5-(2，2，2-三氟-1，1-二 甲基乙基)-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺
如对实施例1D所述处理实施例9B和得自实施例11C步骤A的产物，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.64(s，6H)，1.69-2.03(m，4H)，3.60-3.71(m，1H)，3.71-3.79(m，J＝7.5，7.5Hz，1H)，3.81(s，3H)，4.23-4.43(m，2H)，4.56(d，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.79(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z464(M+H)+。
实施例10
5-氯-2-甲氧基-N-[(2E)-5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)吡啶-2(1H)-亚基]笨甲 酰胺
实施例10A
5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)吡啶-2(1H)-亚胺
向25mL的含有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中加入固体5-甲基吡啶-2-胺(1.08g，10.0mmol)和液体(±)-2-(溴甲基)四氢呋喃(Acros)(2.46g，15.0mmol)。连接带有氮气进口的回流冷凝器并施加加热罩。将混合物加热到60℃并搅拌过夜。反应混合物在加热下变为褐色浆料。在冷却到室温后，加入乙酸乙酯(20mL)使产物沉淀。通过在玻璃烧结漏斗上真空过滤收集黄褐色固体并真空干燥，提供2.68g的标题化合物的氢溴酸盐。该粗产物直接用于下一步，无需进一步纯化。
实施例10B
5-氯-2-甲氧基-N-[(2E)-5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)吡啶-2(1H)-亚基] 苯甲酰胺
将实施例10A的产物(273mg，1.00mmol)、固体5-氯-2-甲氧基苯甲酸(224mg，1.20mmol)和固体2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基异脲四氟硼酸盐(TBTU)(385mg，1.20mmol)加入到20mL闪烁管中。通过注射器加入无水乙睛(8mL)。通过注射器加入纯的三乙胺(486mg，669mL，4.80mmol)并将混合物在室温搅拌24小时。通过旋转蒸发器除去溶剂/挥发物。将粗产物溶于二氯甲烷(10mL)中并用饱和NaHCO3溶液(10mL)洗涤。将产物进行快速色谱纯化(硅胶，含30％乙酸乙酯，在己烷中)，得到37.9mg(10％)的标题化合物，为白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.59-1.68(m，1H)，1.78-1.96(m，3H)，2.18(s，3H)，3.61-3.68(m，1H)，3.75(s，3H)，3.76-3.84(m，1H)，4.03(dd，J＝12.5，8.1Hz，1H)，4.29-4.37(m，1H)，4.57(dd，J＝12.9，3.4Hz，1H)，7.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.6，2.9Hz，1H)，7.50(d，J＝2.7Hz，1H)，7.65(dd，J＝9.3，2.2Hz，1H)，7.89(br s，1H)，8.20(d，J＝9.2Hz，1H)。(MS(ESI+)m/z362.1(M+H)+。元素分析C19H21ClN2O3的计算值：C，63.24；H，5.87；N，7.76.实测值：C，63.19；H，5.83；N，7.82。
实施例11
N-[5-叔丁基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]异噁唑-3(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基 苯甲酰胺
实施例11A
(2R)-四氢呋喃-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯
在周围环境温度下在5分钟内向含(R)-(四氢呋喃-2-基)甲醇(1.0g，9.8mmol)的CH2Cl2(3mL)和吡啶(3mL)中分份加入4-甲基苯-1-磺酰氯(2.0g，10.3mmol)。将该混合物在周围环境温度下搅拌16小时，然后用10mL的5％的HCl水溶液淬灭，并用CH2Cl23x5mL提取。将合并的有机物用无水Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩。将粗物质进行柱色谱纯化(SiO2，含75％己烷的乙酸乙酯)，得到标题化合物(1.7g，6.8mmol，69％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 257(M+H)+和274(M+NH4)+。
实施例11B
5-叔丁基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]异噁唑-3(2H)-亚胺
将5-叔丁基异噁唑-3-胺(1g，7.1mmol)和得自实施例11A的产物(1.7g，6.8mmol)在1.5mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物加热到85℃并搅拌70小时。将混合物冷却到周围环境温度，减压浓缩并进行柱色谱纯化(SiO2，含50％己烷的乙酸乙酯，然后是含10％CH3OH的乙酸乙酯，提供标题化合物的对甲苯磺酸盐(0.48g，1.2mmol，17％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 225(M+H)+。
实施例11C
N-[5-叔丁基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]异噁唑-3(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基 苯甲酰胺
步骤A：5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯
将5-氯-2-甲氧基苯甲酸(0.24g，1.3mmol)和亚硫酰氯(5mL)的混合物加热至回流并搅拌2小时。将混合物冷却到周围环境温度，减压浓缩并用10mL甲苯稀释。将反应混合物再次减压浓缩并再次用10mL甲苯稀释。重复进行这一浓缩和稀释过程，粗产物无需进一步纯化即可使用。
步骤B
向实施例11B的产物(0.48g，1.2mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入三乙胺(0.68mL，4.8mmol)，然后通过套管加入得自步骤A的产物(1.3mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液。将该混合物加热到50℃并搅拌3小时。将混合物冷却到周围环境温度，用饱和的NH4Cl水溶液(5mL)淬灭和用乙酸乙酯(5mL)稀释。分层，将水层用乙酸乙酯(3x5mL)提取。将合并的有机提取物用Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩。将粗物质进行柱色谱纯化(SiO2，含60％己烷的乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.34g，0.87mmol，72％收率)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm 1.34(s，9H)，1.74-1.97(m，3H)，1.98-2.11(m，1H)，3.74-3.84(m，1H)，3.85-3.96(m，1H)，3.87(s，3H)，4.17-4.25(m，1H)，4.27-4.43(m，2H)，6.87(d，J＝8.7Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.27-7.32(m，1H)，7.82(d，J＝2.8Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z393(M+H)+；元素分析(C20H25ClN2O4)计算值：C，61.14；H，6.41；N，7.13.实测值：C，60.97；H，6.57；N，7.13。
实施例12
N-{5-叔丁基-1-甲基-2-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚 基}-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例12A
(2S)-四氢呋喃-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯
在约0℃向含(S)-(四氢呋喃-2-基)甲醇(2.0g，20mmol)的CH2Cl2(10mL)中加入对甲苯磺酰氯(4.2g，22.00mmol)，然后滴加三乙胺(5.6mL，40.0mmol)。将得到的溶液在0℃保持2小时，然后在室温下保持另外2小时。将反应混合物浓缩至干，并加入乙醚(200mL)和水(100mL)。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到标题化合物(2.3g，13.00mmol，64％)，为无色油状物，其无需进一步纯化即可用于下一步。
实施例12B
[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]肼
向含得自实施例12A的产物(720mg，4.0mmol)的乙醇(2mL)中逐渐加入用冰冷却的液体肼(2560mg，80mmol)。使温度升到室温并保持2小时，然后升温到40℃并保持2小时。使反应溶液在室温下静置过夜和浓缩。将残余物用乙醚(3x60mL)提取。将合并的醚层用MgSO4干燥，过滤和浓缩，得到标题化合物，为无色的油状物(385mg，83％)。
实施例12C
3-叔丁基-1-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-1H-吡唑-5-胺
向得自实施例12B的产物(232mg，2.0mmol)在乙醇(4mL)中的搅拌的溶液中加入4，4-二甲基-3-氧代戊腈(250mg，2.0mmol)。将混合物回流2小时。减压蒸发除去乙醇并将粗产物溶于CH2Cl2(10mL)中，其直接用于下一步。
实施例12D
N-{3-叔丁基-1-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-1H-吡唑-5-基}-5-氯-2-甲氧基苯 甲酰胺
在约0℃向得自实施例12C的产物(447mg，2.0mmol)和得自实施例11C步骤A的产物(410mg，2.0mmol)在CH2Cl2(8mL)中的混合物中滴加三乙胺(0.34mL，2.4mmol)。在室温下搅拌1小时后，加入水(10mL)以猝灭反应，并加入CH2Cl2(20mL)。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。使用
Figure GPA00001088723700631
IT280TM将残余物进行色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷以0-50％梯度进行洗脱，得到标题化合物(330mg，42％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 10.26(s，1H)，7.81(d，J＝2.71Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.98，2.88Hz，1H)，7.28(d，J＝9.15Hz，1H)，6.31(s，1H)，4.05-4.23(m，3H)，3.97(s，3H)，3.54-3.72(m，2H)，1.83-2.01(m，1H)，1.62-1.82(m，2H)，1.43-1.60(m，1H)，1.24(s，9H)。MS(ESI)m/z392(M+H)+。
实施例12E
N-{5-叔丁基-1-甲基-2-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚 基}-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
向含得自实施例12D的产物(298mg，0.76mmol)的甲苯(6mL)中加入硫酸二甲酯(0.145mL，1.52mmol)。将混合物在110℃加热48小时并减压浓缩。将残余物溶于1∶1的二甲基亚砜/甲醇中，并在WatersNova-HR C186um
Figure GPA00001088723700633
Prep-
Figure GPA00001088723700634
管柱(40mm×100mm)上，使用0％到70％的乙腈∶10mM乙酸铵的梯度，在8分钟内(10分钟运行时间)，以70mL/min的流速，进行反相制备性HPLC纯化，得到标题化合物(150mg，48.6％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.36(d，J＝2.74Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.77，2.82Hz，1H)，6.98(d，J＝8.69Hz，1H)，6.80(s，1H)，4.26-4.37(m，2H)，4.12-4.20(m，1H)，3.87(s，3H)，3.73-3.78(m，1H)，3.72(s，3H)，3.59-3.66(m，1H)，1.67-1.92(m，4H)，1.37(m，9H)。MS(ESI)m/z 406(M+H)+。
实施例13
N-[5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噁唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧 基苯甲酰胺
实施例13A
(R)-四氢呋喃-2-基甲基-cyanamide
在约-20℃到约-10℃，在10分钟内，向溴化氰(2.2g，20.8mmol)和无水Na2CO3(4.2g，39.6mmol)在无水乙醚(30mL)中的搅拌的混合物中加入(R)-(四氢-呋喃-2-基)-甲基胺(Aldrich)(2.0g，9.8mmol)。在约-20℃到约-10℃继续搅拌另外的1.5小时。然后将混合物过滤和浓缩，得到2.21g的标题产物。MS(DCI/NH3)m/z 127(M+H)+。
实施例13B
(R)-5-叔丁基-3-((四氢呋喃-2-基)甲基)噁唑-2(3H)-亚胺
将实施例13A(2.35g，18.63mmol)、1-溴-3，3-二甲基丁烷-2-酮(Aldrich)(2.52mL，18.63mmol)和碳酸钾(2.57g，18.63mmol)在2-丁酮(75mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。将混合物冷却，倾入到水中，并用乙酸乙酯提取(2x)。将合并的有机提取物用Na2SO4干燥，过滤和减压.浓缩，得到标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 224(M+H)+。
实施例13C
N-[5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噁唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲 氧基苯甲酰胺
向实施例13B(1.24g，5.53mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.06g，5.53mmol)、1-羟基苯并三唑(0.85g，5.55mmol)、三乙胺(0.45mL，3.2mmol)和5-氯-2-甲氧基苯甲酸(Aldrich)(1.03g，5.55mmol)。将混合物在80℃搅拌过夜，冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，用1M NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。将残余物进行柱色谱纯化，使用
Figure GPA00001088723700641
Intelliflash280TM(SiO2，含0-50％乙酸乙酯的己烷)，提供标题产物。MS(ESI+)m/z 393(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.20(s，9H)，1.59-1.71(m，1H)，1.83-1.97(m，2H)，2.02-2.14(m，1H)，3.66(dd，J＝14.2，7.5Hz，1H)，3.75-3.82(m，1H)，3.82(s，3H)，3.82-3.92(m，1H)，4.07(dd，J＝14.2，2.7Hz，1H)，4.13-4.24(m，1H)，6.52(s，1H)，6.83(d，J＝8.8Hz，1H)，7.27(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，7.74(d，J＝2.7Hz，1H)。
实施例14
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
实施例14A
(R)-N-(3-叔丁基-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-2，2，2-三氟乙酰胺
在0℃在20分钟内向实施例45B的产物(4.15g，18.6mmol)和三乙胺(7.8mL，55.8mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中通过注射器泵滴加2，2，2-三氟乙酸酐(2.6mL，18.6mmol)。在加料完成后除去冰浴，并将混合物在周围环境温度下搅拌1小时。减压浓缩混合物并进行柱色谱纯化(SiO2，40％己烷/EtOAc)，提供标题化合物(5.3g，16.6mmol，89％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 320(M+H)+。
实施例14B
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2，2，2-三氟乙酰胺
将实施例14A的产物(5.3g，16.6mmol)和硫酸二甲酯(4.8mL，49.8mmol)在甲苯(7mL)中的混合物加温到90℃并搅拌72小时，然后冷却到周围环境温度和减压浓缩。将混合物进行柱色谱纯化(SiO2，50％己烷/EtOAc到100％EtOAc到9∶1∶0.1 EtOAc∶MeOH∶Et3N)，得到标题化合物(2.8g，8.4mmol，51％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 334(M+H)+。
实施例14C
5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚胺
向实施例14B的产物(2.3g，6.8mmol)在MeOH(12mL)中的溶液中加入含氢氧化钠(1.4g，34.0mmol)的水(2.5mL)。将该混合物加温到50℃并搅拌16小时，然后冷却到周围环境温度。将混合物减压浓缩，然后用10mL CH2Cl2和5mL H2O稀释，分层和将水层用CH2Cl2(3X5mL)提取。将合并的有机物用无水Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩。将粗物质从甲醇和乙酸乙酯中重结晶，提供标题化合物(1.6g，6.7mmol，99％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 238(M+H)+。
实施例14D
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2-乙氢基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
将2-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.20g，0.84mmol)和SOCl2(5mL)的混合物加温到90℃，保持2小时，然后冷却到周围环境温度并减压浓缩。将粗物质用10mL甲苯稀释并再次浓缩。另外重复这一稀释/浓缩过程两次，以提供2-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氯，其直接如下使用。
在周围环境温度下向实施例14C的产物(0.20g，0.84mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入Et3N(0.47mL，3.4mmol)，然后加入2-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.84mmol)。将该混合物加温到50℃并搅拌2小时，然后冷却到周围环境温度并用5mL的饱和的NaHCO3水溶液淬灭。加入EtOAc(10mL)，分层并将水层用EtOAc(3X5mL)提取。将合并的有机物用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，和进行柱色谱纯化(SiO2，100％CH2Cl2到9∶1∶0.1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)，得到标题化合物(0.11g，0.24mmol，29％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.41-1.44(m，3H)，1.42(s，9H)，1.69-1.90(m，3H)，1.94-2.08(m，1H)，3.66-3.80(m，2H)，3.86(s，3H)，4.11-4.26(m，3H)，4.28-4.38(m，1H)，4.45-4.55(m，1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.48(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.98(d，J＝2.4Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 454(M+H)+；元素分析C23H30F3N3O3；计算值：C，60.91；H，6.67；N，9.27；实测值：C，60.75；H，6.75；N，9.13。
实施例15
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-3-(五氟-λ～6～-硫烷基)苯甲酰胺
将3-(五氟硫基)苯甲酸(Apollo Scientific，0.42g，1.7mmol)和SOCl2(1.2mL，16.9mmol)的混合物回温到回流并搅拌2小时。将混合物冷却到周围环境温度并减压浓缩。将该残余物溶于甲苯(5mL)并减压浓缩。另外重复这一用甲苯的稀释和浓缩过程两次，以除去剩余的亚硫酰氯并提供3-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰氯，其直接如下被使用。
向实施例14C的产物(0.20g，0.84mmol)在THF(5mL)中的混合物加入Et3N(0.47mL，3.4mmol)，然后加入3-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰氯(1.7mmol)。将该混合物在周围环境温度下搅拌16小时，然后将该混合物用饱和的NaHCO3水溶液(5mL)淬灭并用EtOAc(10mL)稀释。分层并将水层用EtOA(3X 5mL)提取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，和进行柱色谱纯化(SiO2，50％hex/EtOAc到100％EtOAc到含15％MeOH的EtOAc)，提供标题化合物(0.22g，0.47mmol，56％收率)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.43(s，9H)，1.74-1.92(m，3H)，2.01-2.10(m，1H)，3.68-3.84(m，2H)，3.90(s，3H)，4.20-4.30(m，1H)，4.37(dd，J＝15.3，5.8Hz，1H)，4.60(dd，J＝15.3，3.1Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.46(t，J＝8.0Hz，1H)，7.75(ddd，J＝8.2，2.3，1.0Hz，1H)，8.38(d，J＝7.8Hz，1H)，8.72(dd，J＝2.2，1.5Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 468(M+H)+。元素分析C20H26F5N3O2S；计算值：C，51.38；H，5.61；N，8.99；实测值：C，51.35；H，5.58；N，8.82。
实施例16
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2-[(顺式-3-羟基环丁基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
实施例16A
N-{3-叔丁基-1-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1H-吡唑-5-基}-2-氟-5-(三氟甲基) 苯甲酰胺
在周围环境温度下，在10分钟内，向实施例45B的产物(7.8g，35.0mmol)和三乙胺(14.6mL，105mmol)在THF(60mL)中的溶液中滴加2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(5.3mL，35.0mmol)。将混合物在周围环境温度下搅拌3小时。将混合物用饱和的NaHCO3水溶液(20mL)淬灭和用EtOAc(20mL)稀释。分层并将水层用EtOAc(3X10mL)提取。将合并的有机物用无水Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩。进行柱色谱纯化(SiO2，40％己烷/EtOAc)，得到标题化合物(11.0g，26.6mmol，76％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 414(M+H)+。
实施例16B
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
将实施例16A的产物(14.2g，34.3mmol)和硫酸二甲酯(9.9mL，103mmol)在甲苯(40mL)中的混合物加温到90℃并搅拌18小时，然后冷却到周围环境温度。将混合物减压浓缩并进行柱色谱纯化(SiO2，50％己烷/EtOAc到100％EtOAc到9∶1∶0.1 EtOAc∶MeOH∶Et3N)，得到标题化合物(10.0g，23.4mmol，68％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 428(M+H)+。
实施例16C
(顺式-3-(苄基氧基甲基)环丁氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
向顺式-3-(苄基氧基甲基)环丁醇(Albany Molecular，1.0g，5.2mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入咪唑(0.71g，10.4mmol)、DMAP(64mg，0.52mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(TBSCl)(1.6g，10.4mmol)。将该混合物在周围环境温度下搅拌16小时，用饱和的NH4Cl水溶液(5mL)淬灭和用EtOAc(10mL)稀释。分层并将水层用EtOAc(3X5mL)提取。将合并的有机物用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，和进行柱色谱纯化(SiO2，50％己烷/EtOAc)，得到标题化合物(1.15g，3.8mmol，72％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 307(M+H)+。
实施例16D
(顺式-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氢基)环丁基)甲醇
将实施例16C的产物(1.15g，3.8mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中每次用氮气反吹扫进行三次脱气。加入炭载钯(0.080g，0.75mmol)并将混合物每次用氮气反吹扫进行三次脱气。将系统置于1atm的氢气(气球)下并在周围环境温度下搅拌72小时，此时将混合物每次用氮气反吹扫进行三次脱气。将混合物过滤通过Celite，减压浓缩并通过柱色谱纯化(SiO2，50％己烷/EtOAc)，得到标题产物(0.75g，3.5mmol，92％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 217(M+H)+。
实施例16E
2-[(顺式-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环丁基)甲氧基]-N-{(3E)-5-叔 丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三 氟甲基)苯甲酰胺
向实施例16D的产物(0.16g，0.75mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入KOt-Bu(0.13g，1.1mmol)。将该混合物在周围环境温度下搅拌20分钟，然后通过套管加入含实施例16B的产物(0.16g，0.37mmol)的THF(5mL)。将该混合物在周围环境温度下搅拌6小时。将混合物用饱和的NaHCO3水溶液(5mL)淬灭和用EtOAc(5mL)稀释。分层并将水层用EtOAc(3X5mL)提取。将合并的有机物用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，和进行柱色谱纯化，(SiO2，100％EtOAc到含10％MeOH的EtOAc)，提供标题化合物(0.12g，0.19mmol，51％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 624(M+H)+。
实施例16F
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2-[(顺式-3-羟基环丁基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向实施例16E的产物(0.12g，0.19mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入四丁基氟化铵(TBAF)(1M的THF溶液，0.39mL，0.39mmol)。将该混合物在周围环境温度下搅拌3小时，然后将混合物减压浓缩并进行柱色谱纯化(SiO2，50％hex/EtOAc到100％EtOAc到9∶1∶0.1EtOAc，MeOH∶Et3N)，得到标题化合物(40mg，0.078mmol，41％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.42(s，9H)，1.70-1.94(m，3H)，1.98-2.12(m，1H)，2.22-2.43(m，3H)，2.48-2.63(m，2H)，3.68-3.83(m，2H)，3.86(s，3H)，4.00(d，J＝2.0Hz，2H)，4.07-4.18(m，1H)，4.18-4.26(m，1H)，4.25-4.34(m，1H)，4.35-4.47(m，1H)，4.53(dd，J＝15.3，3.1Hz，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.03(s，1H)，7.51(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，8.11(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 510(M+H)+；元素分析C26H34F3N3O4；计算值：C，61.28；H，6.73；N，8.25；实测值：C，61.34；H，6.80；N，8.21。
实施例17
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2-[(3-氧代环丁基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
在周围环境温度下向实施例16F的产物(0.38g，0.75mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉N-氧化物(0.44g，3.7mmol)和少量的
Figure GPA00001088723700701
粉状分子筛(～200mg)。将混合物搅拌10分钟，然后冷却到0℃。分份加入四丙基过钌酸铵(TPAP，0.039g，0.11mmol)并将混合物在0℃搅拌30分钟，然后回温到周围环境温度并搅拌2小时。将混合物过滤通过Celite并将滤液减压浓缩。将粗物质进行柱色谱纯化(SiO2，50％己烷/EtOAc到100％EtOAc到9∶1∶0.1 EtOAc/MeOH/Et3N)，得到标题化合物(0.19g，0.37mmol，50％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.43(s，9H)，1.66-1.90(m，3H)，1.94-2.06(m，1H)，2.82-2.99(m，1H)，3.10-3.17(m，4H)，3.65-3.79(m，2H)，3.86(s，3H)，4.13-4.20(m，1H)，4.24(d，J＝5.8Hz，2H)，4.26-4.33(m，1H)，4.47(dd，J＝15.3，3.4Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.93(d，J＝2.4Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 508(M+H)+。元素分析C26H32F3N3O4·0.5H2O；计算值：C，60.45；H，6.44；N，8.13；实测值：C，60.22；H，6.28；N，8.06。
实施例18
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2-[(顺式-3-甲氧基环丁基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
实施例18A
(((顺式-3-甲氧基环丁基)甲氧基)甲基)苯
在0℃向顺式-3-(苄基氧基甲基)环丁醇(Albany Molecular，0.76g，4.0mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入氢化钠(0.47g，11.9mmol)。将混合物在0℃搅拌15分钟，然后加入碘甲烷(0.37mL，5.9mmol)。将混合物搅拌5分钟，然后除去冰浴，并将混合物在周围环境温度下搅拌16小时。将混合物用5mL的饱和的NaHCO3水溶液淬灭和用5mL EtOAc稀释。分层并将水层用EtOAc(3X5mL)提取。将合并的有机物用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，和进行柱色谱纯化。(SiO2，75％己烷/EtOAc)，提供标题化合物(0.69g，3.3mmol，85％收率)。MS(DCI/NH3)m/z207(M+H)+。
实施例18B
(顺式-3-甲氧基环丁基)甲醇
将实施例18A的产物(0.69g，3.3mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液每次用氮气反吹扫进行三次脱气。加入炭载钯(0.071g，0.067mmol)并再将混合物每次用氮气反吹扫进行三次脱气。将反应混合物置于1个大气压的氢气(气球)下并搅拌70小时。将混合物每次用氮气反吹扫进行三次脱气，然后过滤通过Celite，并将滤液减压浓缩，得到标题化合物(0.38g，3.3mmol，98％收率)。MS(DCI/NH3)m/z 117(M+H)+。
实施例18C
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2-[(顺式-3-甲氧基环丁基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向实施例18B的产物(0.2g，1.7mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入KOt-Bu(1M的THF溶液，2.6mL，2.6mmol)。将该混合物在周围环境温度下搅拌20分钟然后通过套管加入含实施例16B的产物(0.37g，0.86mmol)的THF(5mL)。将混合物在周围环境温度下搅拌6小时，然后用饱和的NaHCO3水溶液(5mL)淬灭和用EtOAc(5mL)稀释。分层并将水层用EtOAc(3X5mL)提取。将合并的有机物用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，和进行柱色谱纯化(SiO2，50％己烷/EtOAc到100％EtOAc到9∶1∶0.1 EtOAc/MeOH/Et3N)，提供标题化合物(0.39g，0.75mmol，87％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.43(s，9H)，1.70-1.80(m，4H)，1.82-1.89(m，1H)，1.95-2.09(m，1H)，2.30-2.45(m，3H)，3.20(s，3H)，3.67-3.80(m，3H)，3.85(s，3H)，4.07(d，J＝6.1Hz，2H)，4.13-4.23(m，1H)，4.30(dd，J＝15.3，5.8Hz，1H)，4.49(dd，J＝15.3，3.1Hz，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.46(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.94(d，J＝2.4Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 524(M+H)+；元素分析C27H36F3N3O4·O.2H2O；计算值：C，61.51；H，6.96；N，7.97；实测值：C，61.33；H，7.19；N，8.10。
实施例19
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2-[(3，3-二氟环丁基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
实施例19A
(3，3-二氟环丁基)甲醇
在-10℃向3，3-二氟环丁烷甲酸(Parkway Scientific，1.0g，7.4mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉(0.81mL，7.4mmol)。将混合物搅拌1分钟，然后滴加氯甲酸乙酯(0.70mL，7.4mmol)。将混合物在-10℃搅拌15分钟，然后过滤通过Celite并在5℃通过注射器将滤液滴加到NaBH4(0.63g，16.5mmol)在水(10mL)中的混合物中。在加料完成后除去冰浴并将混合物在周围环境温度下搅拌2小时。将混合物用饱和的NH4Cl水溶液淬灭(10mL)和用EtOAc(10mL)稀释。分层并将水层用EtOAc(3X5mL)提取。将合并的有机物用无水Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩，得到标题化合物(1.0g，8.2mmol，111％收率)，其无需进一步纯化即可使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.81-1.89(m，1H)，2.26-2.43(m，2H)，2.57-2.70(m，2H)，3.70(t，J＝5.2Hz，2H)，3.72-3.77(m，1H)。
实施例19B
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2-[(3，3-二氟环丁基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向实施例19A的产物(0.21g，1.8mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入KOt-Bu(0.33g，2.9mmol)。将该混合物在周围环境温度下搅拌20分钟，然后通过套管加入含实施例16B的产物(0.25g，0.59mmol)的THF(5mL)。将混合物在周围环境温度下搅拌1小时，然后用饱和的NaHCO3水溶液(5mL)淬灭和用EtOAc(5mL)稀释。分层并将水层用EtOAc(3X5mL)提取。将合并的有机物用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，和进行柱色谱纯化(SiO2，100％EtOAc到含10％MeOH的EtOAc)，提供标题化合物(0.20g，0.34mmol，65％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.43(s，9H)，1.69-1.80(m，2H)，1.81-1.91(m，1H)，1.95-2.03(m，1H)，2.49-2.72(m，5H)，3.69-3.80(m，2H)，3.86(s，3H)，4.08-4.14(m，2H)，4.14-4.20(m，1H)，4.29(dd，J＝15.3，5.4Hz，1H)，4.48(dd，J＝15.3，3.1Hz，1H)，6.94(d，J＝8.8Hz，1H)，6.98(s，1H)，7.48(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，7.91(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 530(M+H)+；元素分析C26H32F5N3O3；计算值：C，58.97；H，6.09；N，7.94；实测值：C，58.78；H，6.16；N，7.86.
实施例20
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2-(3-甲氧基-3-甲基丁氢基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
将叔丁醇钾(0.47mL，1M的THF溶液)加入到含3-甲氧基-3-甲基丁-1-醇(58mg，0.49mmol)的0.25mL THF中并搅拌10分钟。加入含实施例16B(0.1g，0.23mmol)的0.6mL THF并将混合物搅拌3小时。将混合物用二氯甲烷稀释，加入15μL的冰醋酸并将得到的混合物过滤，装载到硅胶上并进行色谱纯化(含0-25％MeOH的EtOAc)，得到标题化合物(0.05g，0.1mmol，41％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.21(s，6H)，1.42(s，9H)，1.70-1.93(m，3H)，1.96-2.11(m，3H)，3.19(s，3H)，3.63-3.81(m，2H)，3.86(s，3H)，4.13-4.24(m，3H)，4.26-4.37(m，1H)，4.44-4.56(m，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，7.03(s，1H)，7.49(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，7.95(d，J＝2.4Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 526.3(M+H)+。元素分析C27H38F3N3O4计算值：C，61.70；H，7.29；N，7.99；实测值：C，61.43；H，7.38；N，7.84。
实施例21
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
将叔丁醇钾(0.47mL，1M的THF溶液)加入到含2，2，2-三氟乙醇(35μL，0.49mmol)的0.25mL THF中并搅拌10分钟。加入含实施例16B(0.1g，0.23mmol)的0.25mL THF并将得到的混合物搅拌3小时。将混合物用二氯甲烷稀释，加入25μL的冰醋酸，将混合物过滤，装载到硅胶上并进行色谱纯化(含0-25％MeOH的EtOAc)，得到标题化合物(0.05g，0.1mmol，42％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.44(s，9H)，1.61-1.81(m，2H)，1.81-1.94(m，1H)，1.96-2.10(m，1H)，3.63-3.84(m，2H)，3.90(s，3H)，4.12-4.24(m，1H)，4.26-4.39(m，1H)，4.46-4.57(m，2H)，4.53-4.63(m，1H)，7.01(s，1H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H)，7.49-7.56(m，1H)，8.11(d，J＝2.4Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 508.2(M+H)+。元素分析C23H27F6N3O3计算值：C，54.44；H，5.36；N，8.28.实测值：C，54.05；H，5.35；N，7.86.
实施例22
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2-(2-氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向叔丁醇钾(0.47mL，1M的THF溶液)中加入2-氟乙醇(30μL，0.49mmol)并搅拌10分钟。加入含实施例16B(0.1g，0.23mmol)的0.6mL THF并将混合物在周围环境温度下搅拌2小时。将混合物用二氯甲烷稀释，加入15μL的冰醋酸，将溶液过滤，装载到硅胶上并进行色谱纯化(含0-20％MeOH的EtOAc(0.1％NH4OH))，得到标题化合物(0.04g，0.09mmol，36％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.43(s，9H)，1.68-1.79(m，2H)，1.79-1.93(m，1H)，1.94-2.09(m，1H)，3.66-3.82(m，2H)，3.88(s，3H)，4.14-4.25(m，1H)，4.26-4.37(m，2H)，4.37-4.43(m，1H)，4.47-4.58(m，1H)，4.64-4.73(m，1H)，4.78-4.90(m，1H)，7.00(d，J＝9.1Hz，1H)，7.02(s，1H)，7.50(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，8.01(d，J＝2.0Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z472.3(M+H)+。元素分析C23H29F4N3O3计算值：C，58.59；H，6.20；N，8.91.实测值：C，58.48；H，6.25；N，8.79。
实施例23
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
将叔丁醇钾(0.47mL，1M的THF溶液)加入到2-甲氧基乙醇(39μL，0.49mmol)并搅拌10分钟。加入含实施例16B(0.1g，0.23mmol)的0.6mLTHF并将混合物搅拌2小时。将混合物用二氯甲烷稀释，加入15μL的冰醋酸并将得到的混合物过滤，装载到硅胶上并进行色谱纯化(含0-20％MeOH的CH2Cl2(0.1％NH4OH))，得到标题化合物(0.04g，0.08mmol，35％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.43(s，9H)，1.70-1.82(m，2H)，1.81-1.94(m，1H)，1.95-2.09(m，1H)，3.41(s，3H)，3.66-3.75(m，2H)，3.78(t，J＝5.4Hz，2H)，3.86(s，3H)，4.14-4.23(m，1H)，4.23-4.28(m，2H)，4.28-4.37(m，1H)，4.45-4.55(m，1H)，6.98-7.05(m，2H)，7.49(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.99(d，J＝2.4Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z484.3(M+H)+。元素分析C24H32F3N3O4计算值：C，59.62；H，6.67；N，8.69.实测值：C，59.50；H，6.73；N，8.52。
实施例24
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2-羟基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
在使用实施例23的方法进行3-(羟基甲基)环丁酮与实施例16B的反应中，获得了作为意外产物的标题化合物。将粗产物进行色谱纯化(溶剂A-己烷∶EtOAc∶三乙胺(5∶15∶1)；溶剂B-己烷∶EtOAc∶MeOH∶三乙胺(4∶12∶4∶1)；溶剂A：溶剂B(100∶0梯度到0∶100)消耗240mL，然后用等强度洗脱消耗300mL)，得到标题化合物。(0.05g，0.12mmol，71％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.45(s，9H)，1.60-1.74(m，1H)，1.78-2.01(m，2H)，2.14-2.30(m，1H)，3.69-3.84(m，2H)，3.96(s，3H)，4.09-4.32(m，2H)，4.44-4.57(m，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.50(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，8.40(d，J＝2.4Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z426.2(M+H)+。
实施例25
2-叔丁氧基-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢 -3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
在使用实施例23的一般方法进行(S)-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮(0.02g，0.17mmol)与实施例16B的反应中，获得了作为意外产物的标题化合物。将反应用二氯甲烷稀释，装载到硅胶上并进行色谱纯化。(溶剂A-己烷∶EtOAc∶三乙胺(5∶15∶1)；溶剂B-己烷∶EtOAc∶MeOH∶三乙胺(4∶12∶4∶1)；溶剂A至溶剂B消耗240mL，然后用等强度洗脱消耗300mL)，得到标题化合物。(15mg，0.03mmol，38％收率)。1H NMR(500MHz，吡啶-D5)δppm 1.18(s，9H)，1.53(s，9H)，1.54-1.62(m，2H)，1.63-1.72(m，1H)，1.74-1.83(m，1H)，3.54-3.61(m，1H)，3.68-3.75(m，1H)，3.79(s，3H)，4.23(ddd，J＝13.5，6.8，3.2Hz，1H)，4.34(dd，J＝15.3，6.4Hz，1H)，4.57(dd，J＝15.3，3.1Hz，1H)，7.33(d，J＝8.5Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.60(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，8.43(d，J＝2.4Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 482.3(M+H)+。
实施例26
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
将叔丁醇钾(1.2mL，1M的THF溶液)加入到2-(二甲基氨基)乙醇(0.12mL，1.2mmol)中并将溶液搅拌10分钟。加入含实施例16B(0.25g，0.59mmol)的1mL THF并将混合物在周围环境温度下搅拌1小时。加入饱和的NH4Cl(0.5mL)并将混合物用EtOAc稀释，用2N NaOH、水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并除去溶剂。将残余物进行色谱纯化(溶剂A-己烷∶EtOAc∶三乙胺(1∶3∶0.1)溶剂B-己烷∶EtOAc∶MeOH∶三乙胺(1∶3∶1∶0.1)；100％溶剂A到100％溶剂B消耗240mL，然后用等强度洗脱消耗300mL)，得到标题化合物(0.13g，0.26mmol，45％收率)。1HNMR(300MHz，CDCl)δppm 1.43(s，9H)，1.75-1.81(m，2H)，1.82-1.92(m，1H)，1.94-2.13(m，1H)，2.31(s，6H)，2.79(t，J＝6.6Hz，2H)，3.65-3.82(m，2H)，3.85(s，3H)，4.13-4.24(m，3H)，4.25-4.35(m，1H)，4.42-4.56(m，1H)，6.98(d，J＝8.5Hz，1H)，7.02(s，1H)，7.49(ddd，J＝8.6，2.5，0.7Hz，1H)，7.96(d，J＝2.4Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 497.3(M+H)+。元素分析C25H35F3N4O3计算值：C，60.47；H，7.10；N，11.28.实测值：C，60.46；H，7.17；N，11.02。
实施例27
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2-(二甲基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
将氢化钠(0.09g，2.3mmol，60％的矿物油)加入到含(R)-5-(羟基甲基)吡咯烷-2-酮(0.14g，1.2mmol)的0.75mL二甲基甲酰胺中并在周围环境温度下搅拌10分钟。加入含实施例16B(0.25g，0.59mmol)的0.3mL DMF并将混合物在50℃搅拌4小时。将混合物用EtOAc稀释，用2N NaOH、水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压除去溶剂。将残余物进行色谱纯化(溶剂A-己烷∶EtOAc∶三乙胺(1∶3∶0.1)溶剂B-己烷∶EtOAc∶MeOH∶三乙胺(1∶3∶1∶0.1)；100％溶剂A到100％溶剂B消耗240mL，然后用等强度洗脱消耗300mL)，得到标题化合物作为意外的副产物。(20mg，0.04mmol，8％收率)1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.43(s，9H)，1.72-1.83(m，2H)，1.84-1.93(m，1H)，1.96-2.10(m，1H)，2.95(s，6H)，3.69-3.82(m，2H)，3.86(s，3H)，4.14-4.23(m，1H)，4.26-4.36(m，1H)，4.49-4.56(m，1H)，6.84(d，J＝8.3Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.38(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.87(d，J＝2.4Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 453.3(M+H)+。
实施例28
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2-{[(2S)-2-甲氧基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
将叔丁醇钾(1.2mL，1M的THF溶液)加入到含(S)-2-甲氧基丙烷-1-醇(0.11g，1.2mmol)的0.5mL  THF中并搅拌10分钟。加入含实施例16B(0.25g，0.6mmol)的1mL  THF并将混合物搅拌1小时。将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，过滤，和色谱纯化。(溶剂A-己烷∶EtOAc∶三乙胺(1∶3∶0.1)；溶剂B-己烷∶EtOAc∶MeOH∶三乙胺(1∶3∶1∶0.1)100％溶剂A到100％溶剂B消耗450mL，然后用等强度洗脱消耗300mL)，得到标题化合物。(0.16g，0.32mmol，55％收率)。1H NMR(500MHz，吡啶-D5)δppm 1.17(s，9H)，1.31(d，J＝6.4Hz，3H)，1.53-1.61(m，2H)，1.64-1.72(m，1H)，1.78(ddd，J＝19.4，7.0，6.9Hz，1H)，3.40(s，3H)，3.55-3.61(m，1H)，3.69-3.76(m，1H)，3.79(s，3H)，3.80-3.84(m，1H)，4.09(dd，J＝9.9，5.0Hz，1H)，4.21-4.28(m，2H)，4.37(dd，J＝15.1，6.6Hz，1H)，4.59(dd，J＝15.1，3.2Hz，1H)，7.17(d，J＝8.5Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.64(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，8.48(d，J＝2.4Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 498.3(M+H)+。元素分析C25H34F3N3O4计算值：C，60.35；H，6.89；N，8.45.实测值：C，60.16；H，7.04；N，8.48。
实施例29
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2-(3-乙氧基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
将叔丁醇钾(1.2mL，1M的THF溶液)加入到含3-乙氧基丙烷-1-醇(0.13g，1.2mmol)的0.5mL THF中并搅拌10分钟。加入含实施例16B(0.25g，0.6mmol)的1mL THF并将混合物搅拌1小时。将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，过滤，和色谱纯化。(溶剂A-己烷∶EtOAc∶三乙胺(1∶3∶0.1)；溶剂B-己烷∶EtOAc∶MeOH∶三乙胺(1∶3∶1∶0.1)；100％溶剂A到100％溶剂B消耗450mL，然后用等强度洗脱消耗300mL)，得到标题化合物(0.13g，0.25mmol，43％收率)。1H NMR(500MHz，吡啶-D5)δppm 1.10(t，J＝7.0Hz，3H)，1.17(s，9H)，1.53-1.62(m，2H)，1.65-1.72(m，1H)，1.75-1.82(m，1H)，2.09-2.15(m，2H)，3.36(q，J＝7.0Hz，2H)，3.55-3.60(m，1H)，3.65(t，J＝6.3Hz，2H)，3.69-3.75(m，1H)，3.78(s，3H)，4.21-4.28(m，3H)，4.37(dd，J＝15.0，6.4Hz，1H)，4.59(dd，J＝15.1，3.2Hz，1H)，7.14(d，J＝8.5Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.62(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，8.46(d，J＝2.4Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 512.3(M+H)+。元素分析C26H36F3N3O4计算值：C，61.04；H，7.09；N，8.21.实测值：C，60.97；H，7.19；N，8.31。
实施例30
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2-(3-甲氢基丙氢基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
将叔丁醇钾(0.64mL，1M的THF溶液)加入到含3-甲氧基丙烷-1-醇(0.063g，0.7mmol)的0.25mL THF中并搅拌10分钟。加入含实施例16B(0.25g，0.59mmol)的1.0mL THF并将混合物在周围环境温度下搅拌3小时。将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，过滤，和色谱纯化(溶剂A-己烷∶EtOAc∶三乙胺(1∶3∶0.1)；溶剂B-己烷∶EtOAc∶MeOH∶三乙胺(1∶3∶1∶0.1)；100％溶剂A到100％溶剂B消耗450mL，然后用等强度洗脱消耗300mL)，得到标题化合物(0.12g，0.24mmol，41％收率)。1HNMR(500MHz，吡啶-D5)δppm 1.17(s，9H)，1.53-1.61(m，2H)，1.65-1.72(m，1H)，1.75-1.82(m，1H)，2.07-2.13(m，2H)，3.21(s，3H)，3.55-3.61(m，3H)，3.69-3.75(m，1H)，3.78(s，3H)，4.21-4.26(m，3H)，4.37(dd，J＝15.1，6.6Hz，1H)，4.59(dd，J＝15.1，3.2Hz，1H)，7.13(d，J＝8.5Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.62(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，8.47(d，J＝2.1Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 498.3(M+H)+。元素分析C26H36F3N3O4计算值：C，61.04；H，7.09；N，8.21.实测值：C，60.97；H，7.19；N，8.31。
实施例31
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2-(2-乙氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
将叔丁醇钾(09.4mL，1M的THF溶液)加入到含2-乙氧基乙醇(0.09g，0.98mmol)的0.5mL THF中并将混合物搅拌10分钟。加入含实施例16B(0.2g，0.47mmol)的0.8mL THF并将混合物在周围环境温度下搅拌1小时。将混合物用10mL的二氯甲烷稀释，加入50μL的冰醋酸，将得到的溶液过滤并进行色谱纯化(溶剂A-己烷∶EtOAc∶三乙胺(1∶3∶0.1)；溶剂B-己烷∶EtOAc∶MeOH∶三乙胺(1∶3∶1∶0.1)；100％溶剂A到溶剂A∶溶剂B(25∶75)消耗450mL，然后用等强度洗脱消耗180mL)，得到标题化合物(0.13g，0.26mmol，56％收率)。1H NMR(500MHz，吡啶-D5)δppm1.09(t，J＝7.0Hz，3H)，1.18(s，9H)，1.52-1.62(m，2H)，1.64-1.73(m，1H)，1.74-1.84(m，1H)，3.48(q，J＝7.0Hz，2H)，3.54-3.62(m，1H)，3.69-3.75(m，1H)，3.79(s，3H)，3.80-3.85(m，2H)，4.19-4.28(m，1H)，4.32-4.41(m，3H)，4.59(dd，J＝15.1，3.2Hz，1H)，7.19(d，J＝8.5Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.61(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，8.47(d，J＝2.4Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z498.3(M+H)+。元素分析C25H34F3N3O4计算值：C，60.35；H，6.89；N，8.45.实测值：C，60.07；H，7.00；N，8.39。
实施例32
2-甲氧基-N-[(3E)-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，4，5，6-四氢环戊并[c] 吡唑-3(2H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
实施例32A
(S)-2-((四氢呋喃-2-基)甲基)-2，4，5，6-四氢环戊并[c]吡唑-3-胺
使用实施例45B所述过程，用2-氧代环戊烷甲腈代替4，4-二甲基-3-氧代戊腈，从实施例45A制备标题化合物。MS(DCI/NH4 +)m/z 208(M+H)+。
实施例32B
2-甲氧基-N-{2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-2，4，5，6-四氢环戊并[c]吡唑-3- 基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向实施例32A的产物(340mg，1.64mmol)和吡啶(535μL，6.56mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中滴加2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(470mg，1.97mmol)。将混合物在周围环境温度下搅拌1小时。将混合物减压浓缩并进行柱色谱纯化(SiO2，40％己烷/EtOAc，提供标题化合物550mg(82％)。MS(DCI/NH3)m/z 410(M+H)+。
实施例32C
2-甲氧基-N-[(3E)-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，4，5，6-四氢环戊并[c] 吡唑-3(2H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
将实施例32B的产物(550mg，1.34mmol)和硫酸二甲酯(512μL，5.37mmol)在甲苯(5mL)中的混合物加温到90℃并搅拌12小时，然后冷却到周围环境温度并减压浓缩。将混合物进行柱色谱纯化(SiO2，50％己烷/EtOAc到100％EtOAc到9∶1∶0.1 EtOAc∶MeOH∶Et3N)，得到标题化合物73mg(13％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.66-1.78(m，1H)1.80-1.93(m，2H)2.03(m，1H)2.39-2.50(m，2H)2.73(t，J＝7.36Hz，2H)3.02(t，J＝7.36，6.75Hz，2H)3.65(s，3H)3.68-3.76(m，1H)3.77-3.85(m，1H)3.89(s，3H)4.09(dd，J＝14.73，6.14Hz，1H)4.13-4.19(m，1H)4.45(dd，J＝15.04，2.76Hz，1H)6.94(d，J＝8.59Hz，1H)7.50(dd，J＝10.13，1.53Hz，1H)7.96(d，J＝2.15Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 424(M+H)+。
实施例33
2-甲氧基-N-{(3E)-1-甲基-5-(1-甲基环丙基)-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲 基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
实施例33A
3-(1-甲基环丙基)-3-氧代丙腈
在-78℃向二异丙基胺(7.43mL，52.6mmol)在60mL的THF中的溶液中加入n-BuLi(2.5M)(21.03mL，52.6mmol)。将反应在-78℃搅拌30分钟，然后在-78℃加入乙腈(2.76mL，52.6mmol)，将反应搅拌30分钟，然后在-78℃加入1-甲基环丙烷甲酸甲酯(3g，52.6mmol)。将反应在-78℃搅拌1小时，然后回温到室温过夜。蒸发溶剂并将固体溶于水中。水层用醚洗涤，然后用6N HCl酸化到pH2-3。将水层用乙醚提取。将有机层用MgSO4干燥和浓缩，得到标题化合物(2.89g，89％)。MS(DCI/NH3)m/z 124(M+H)+。
实施例33B
(R)-3-(1-甲基环丙基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-胺
使用实施例45B所述过程，用实施例33A代替4，4-二甲基-3-氧代戊腈，从实施例45A制备标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 222(M+H)+。
实施例33C
2-甲氧基-N-{3-(1-甲基环丙基)-1-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1H-吡唑-5- 基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
使用实施例32B所述过程，用实施例33B代替实施例32A，制备标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 424(M+H)+
实施例33D
2-甲氧基-N-{(3E)-1-甲基-5-(1-甲基环丙基)-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲 基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
使用实施例32C所述过程，用实施例33C代替实施例32B，制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.78-0.85(m，2H)0.91-1.00(m，2H)1.37(s，3H)1.72-1.85(m，2H)1.83-1.92(m，1H)1.97-2.09(m，1H)3.68-3.80(m，2H)3.84(s，3H)3.91(s，3H)4.16-4.32(m，2H)4.50(d，J＝12.58Hz，1H)6.96(d，J＝8.90Hz，1H)7.04(s，1H)7.51(dd，J＝8.90，1.84Hz，1H)7.99(d，J＝2.15Hz，1H)MS(DCI/NH3)m/z438(M+H)+。
实施例34
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
将得自实施例16B的产物(100mg，0.234mmol)、2-甲氧基乙胺(52.7mg，0.702mmol)和三乙胺(71mg，0.702mmol)在THF(1mL)中的混合物使用微波照射(Discover，CEM)在120℃加热60分钟。将反应混合物用水稀释并用EtOAc提取(2X)。将有机层用MgSO4干燥，过滤和浓缩。将残余物进行柱色谱纯化，使用
Figure GPA00001088723700811
Intelliflash280TM(SiO2，50％己烷/EtOAc到100％EtOAc到9∶1∶0.1 EtOAc∶MeOH∶Et3N)，得到79mg(70％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.42(s，9H)1.72-1.82(m，2H)1.81-1.90(m，1H)1.98-2.11(m，1H)3.39(s，3H)3.45(q，J＝5.52Hz，2H)3.63(t，J＝5.83Hz，2H)3.68-3.82(m，2H)3.86(s，3H)4.18-4.26(m，1H)4.33(dd，J＝15.65，5.83Hz，1H)4.55(dd，J＝15.65，3.38Hz，1H)6.67(d，J＝8.59Hz，1H)7.41(dd，J＝8.59，2.15Hz，1H)8.60(d，J＝1.84Hz，1H)9.54(brs，1H)MS(DCI/NH3)m/z 483(M+H)+。
实施例35
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2-(2，2-二氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
将得自实施例16B的产物(100mg，0.234mmol)、2，2-二氟乙醇(38.4mg，0.468mmol)和叔丁醇钠(45mg，0.468mmol)在THF(2mL)中的混合物在40℃加热12小时。将反应混合物用水稀释并用EtOAc提取(2X)。将有机层用MgSO4干燥，过滤和浓缩。将残余物进行柱色谱纯化，使用
Figure GPA00001088723700821
Intelliflash280TM(SiO2，50％己烷/EtOAc到100％EtOAc到9∶1∶0.1 EtOAc∶MeOH∶Et3N)，得到89mg(80％)的标题化合物。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.44(m，9H)1.67-1.80(m，2H)1.81-1.91(m，1H)1.97-2.05(m，1H)3.68-3.80(m，2H)3.88(s，3H)4.15-4.21(m，1H)4.32(td，J＝13.12，4.27Hz，3H)4.51(dd，J＝15.26，3.05Hz，1H)6.15(tt，J＝55.23，4.27Hz，1H)7.00(d，J＝9.76Hz，1H)7.02(s，1H)7.52(dd，J＝8.54，1.83Hz，1H)8.05(d，J＝2.14Hz，1H)MS(DCI/NH3)m/z 490(M+H)+。
实施例36
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
使用如实施例35所述过程，用(R)-四氢呋喃-2-醇代替2，2-二氟乙醇，制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.43(s，9H)1.69-1.80(m，2H)1.81-1.90(m，1H)1.96-2.04(m，1H)2.12-2.27(m，2H)3.67-3.80(m，2H)3.85(s，3H)3.84-3.91(m，1H)3.92-4.01(m，1H)4.00-4.04(m，2H)4.15-4.22(m，1H)4.31(dd，J＝15.34，5.52Hz，1H)4.48(dd，J＝15.04，3.07Hz，1H)4.99-5.07(m，1H)6.89(d，J＝8.59Hz，1H)6.98(s，1H)7.48(dd，J＝8.59，2.46Hz，1H)7.97(d，J＝2.46Hz，1H)MS(DCI/NH3)m/z 496(M+H)+。
实施例37
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
使用如实施例35所述过程，用(S)-四氢呋喃-2-醇代替2，2-二氟乙醇，制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.42(s，9H)1.69-1.79(m，2H)1.80-1.89(m，1H)1.96-2.03(m，1H)2.12-2.27(m，2H)3.66-3.81(m，2H)3.85(s，3H)3.85-3.90(m，1H)3.92-4.01(m，1H)4.00-4.04(m，2H)4.15-4.23(m，1H)4.31(dd，J＝15.34，5.52Hz，1H)4.48(dd，J＝15.04，3.07Hz，1H)4.99-5.06(m，1H)6.90(d，J＝8.59Hz，1H)6.98(s，1H)7.47(dd，J＝8.59，2.46Hz，1H)7.97(d，J＝2.46Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 496(M+H)+。
实施例38
(E)-N-(5-叔丁基-2-(((2R，3R)-3-氟四氢呋喃-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡 唑 -3(2H)-亚基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
实施例38A
(2R，3S)-戊-1，2，3，5-四醇
将水(50mL)和Ra-Ni，水-潮湿(5.03g，38.6mmol)加入到含(3S，4R)-3，4，5-三羟基戊醛(25.19g，188mmol)的300mL SS反应器中。将混合物在70℃在800psi(文献记载570psi)的氢气下搅拌1.5小时。270psi的压力降与完全转化一致，并且DCI-MS只显示所需产物的离子。将混合物过滤通过尼龙膜，将反应器用水漂洗，并将滤液浓缩，得到25.8g的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.36-1.48(m，1H)1.66-1.77(m，1H)3.20-3.27(m，1H)3.33(dd，J＝11.66，6.14Hz，1H)3.38-3.59(m，4H)4.25-4.33(m，3H)4.40(d，J＝5.22Hz，1H)；MS(ESI)m/z137(M+H)+。
实施例38B
(2R，3S)-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-ol
将得自实施例38A的产物(25.8g，190mmol)和4-甲基苯磺酸一水合物(710mg，3.73mmol)的混合物回流并通过使用Dean-Stark仪器作为与甲苯的共沸混合物除去水。在回流4小时后，将反应混合物冷却并用固体NaHCO3(3.9mmol)处理以中和酸催化剂，然后过滤除去固体物质。将滤液蒸馏并在0.6托的压力下收集在95-98℃的馏分，为无色的油状物(15.3g，68％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.63-1.74(m，1H)1.84-1.98(m，1H)3.28-3.35(m，1H)3.52-3.59(m，1H)3.69-3.82(m，2H)4.00-4.08(m，1H)4.57(t，J＝5.52Hz，1H)4.82(d，J＝3.99Hz，1H)。
实施例38C
(2R，3S)-2-((bis(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)四氢呋喃-3-醇
将含得自38B的产物(1.6g，13.54mmol)的吡啶(20mL)用4，4′-(氯(苯基)亚甲基)二(甲氧基苯)(5.05g，14.9mmol)在室温处理12小时。真空除去溶剂。将残余物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机物用MgSO4干燥，过滤和浓缩。将残余物进行柱色谱纯化，使用Intelliflash280TM(SiO2，含0-100％乙酸乙酯的己烷)，得到4.25g(75％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.73(d，J＝3.99Hz，1H)1.84-1.94(m，1H)2.09-2.22(m，1H)3.08(dd，J＝9.51，6.14Hz，1H)3.25(dd，J＝9.51，4.60Hz，1H)3.78(s，6H)3.84-3.90(m，1H)3.97(dd，J＝8.29，5.52Hz，2H)4.26-4.32(m，1H)6.78-6.86(m，4H)7.17-7.24(m，1H)7.27-7.36(m，6H)7.39-7.46(m，2H)。
实施例38D
(2R，3R)-3-氟-2-(((3-甲氧基苯基)(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)四氢呋 喃
将含得自实施例38C的产物(1.1g，2.62mmol)的CH2Cl2(10mL)通过在-78℃滴加二乙基氨基三氟化硫(DAST)(508mg，3.14mmol)进行处理。使反应回温到室温，保持12小时。将反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液淬灭和用CH2Cl2提取。将有机提取物干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。将残余物进行柱色谱纯化，使用
Figure GPA00001088723700842
Intelliflash280TM(SiO2，含0-100％乙酸乙酯的己烷)，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.05-2.27(m，2H)3.32(dd，J＝9.21，6.14Hz，1H)3.35-3.43(m，1H)3.79(s，6H)3.84-3.95(m，2H)4.03(dd，J＝15.96，8.59Hz，1H)5.20(d，J＝55.54Hz，1H)6.77-6.86(m，4H)7.17-7.23(m，1H)7.24-7.30(m，2H)7.31-7.38(m，4H)7.44-7.49(m，2H)。
实施例38E
((2R，3R)-3-氟四氢呋喃-2-基)甲醇
将含得自实施例38D的产物(600mg，1.42mmol)的CH2Cl2(10mL)和MeOH(10mL)用4-甲基苯磺酸一水合物(135mg，0.71mmol)处理。将混合物在室温搅拌1小时。将混合物用过量的Et3N中和。除去溶剂并将残余物进行柱色谱纯化，使用
Figure GPA00001088723700851
Intelliflash280TM(SiO2，含0-50％MeOH的乙酸乙酯)，得到35mg(21％)的标题化合物。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm 2.02-2.42(m，2H)3.51-3.79(m，1H)3.81-3.94(m，3H)4.03-4.15(m，1H)5.24(d，J＝59.84Hz，1H)。
实施例38F
(((2R，3R)-3-氟四氢呋喃-2-基)甲基)肼
使用实施例45A所述的2步过程，用实施例38E代替(R)-(四氢呋喃-2-基)甲醇，制备标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 135(M+H)+。
实施例38G
3-叔丁基-1-(((2R，3R)-3-氟四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-胺
使用实施例45B所述过程，用实施例38F代替实施例45A，制备标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 241(M+H)+。
实施例38H
N-(3-叔丁基-1-(((2R，3R)-3-氟四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-氟 -5-(三氟甲基)苯甲酰胺
使用如实施例32B所述过程，用实施例38G代替实施例32A，以及用2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯代替2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氯，制备标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 432(M+H)+。
实施例38I
(E)-N-(5-叔丁基-2-(((2R，3R)-3-氟四氢呋喃-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑 -3(2H)-亚基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
使用实施例32C所述过程，用实施例38H代替实施例32B，制备标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 446(M+H)+。
实施例38J
(E)-N-(5-叔丁基-2-(((2R，3R)-3-氟四氢呋喃-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑 -3(2H)-亚基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
使用如实施例35所述过程，用实施例38I代替实施例16B，以及用甲醇代替2，2-二氟乙醇，制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.41(s，9H)2.14-2.25(m，1H)2.24-2.35(m，1H)3.77-3.85(m，1H)3.86(s，3H)3.92(s，3H)4.05-4.28(m，3H)4.96(d，J＝15.65Hz，1H)5.22(d，J＝53.70Hz，1H)6.97(d，J＝8.59Hz，1H)7.06(s，1H)7.52(d，J＝7.67Hz，1H)8.06(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 458(M+H)+。
实施例39
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡 唑-3- 亚基}-2-[(2-氟乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
使用如实施例34所述过程，用2-氟乙胺代替2-甲氧基乙胺，制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.42(s，9H)1.68-1.91(m，3H)1.98-2.11(m，1H)3.57(dd，J＝24.86，8.29Hz，2H)3.66-3.84(m，2H)3.87(s，3H)4.16-4.27(m，1H)4.32(dd，J＝21.17，5.83Hz，1H)4.50-4.58(m，1H)4.58(t，J＝5.22Hz，1H)4.70(t，J＝5.22Hz，1H)6.66(d，J＝8.59Hz，1H)6.94-7.01(m，1H)7.41(dd，J＝8.59，2.15Hz，1H)8.62(s，1H)9.71(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 471(M+H)+。
实施例40
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2-(2-氟丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
使用如实施例35所述过程，用2-氟丙烷-1-醇代替2，2-二氟乙醇，制备标题化合物。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.39-1.49(m，3H)1.42-1.45(m，9H)1.68-1.79(m，1H)1.80-1.91(m，1H)2.02-2.09(m，3H)3.67-3.81(m，2H)3.90(s，3H)4.08-4.27(m，3H)4.34(ddd，J＝6.10，1.83Hz，1H)4.58(dd，J＝15.56，2.75Hz，1H)5.07(d，J＝7.15Hz 1H)6.99(s，1H)7.51(dd，J＝8.54，2.14Hz，1H)7.98(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z486(M+H)+。
实施例41
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2-{[(2R)-2-氟丙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
使用如实施例35所述过程，用(R)-2-氟丙烷-1-醇代替2，2-二氟乙醇，制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.48(s，9H)1.37-1.49(m，3H)1.66-1.78(m，2H)1.79-1.90(m，1H)2.03-2.07(m，1H)3.64-3.80(m，2H)3.88(s，3H)4.06-4.27(m，3H)4.33(dd，J＝17.80，5.83Hz，1H)4.57(dd，J＝15.34，3.07Hz，1H)4.94-5.15(m，1H)6.98(d，J＝7.06Hz，1H)7.00(s，1H)7.50(dd，J＝7.67，1.23Hz，1H)7.99(d，J＝1.84Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 486(M+H)+。
实施例42
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2-(2-氟-1-甲基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
使用如实施例35所述过程，用1-氟丙烷-2-醇代替2，2-二氟乙醇，制备标题化合物。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.39(d，J＝7.63Hz，3H)1.44(s，9H)1.64-1.81(m，2H)1.81-1.91(m，1H)2.00-2.10(m，1H)3.66-3.80(m，2H)3.92(s，3H)4.14-4.22(m，1H)4.30-4.40(m，1H)4.44-4.68(m，3H)4.67-4.78(m，1H)6.99(s，1H)7.04(d，J＝8.85Hz，1H)7.52(dd，J＝8.54，2.14Hz，1H)7.96(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z486(M+H)+。
实施例43
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2-(3-氟-3-甲基丁氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
实施例43A
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
使用如实施例35所述过程，用3-甲基丁烷-1，3-二醇代替2，2-二氟乙醇，制备标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 512(M+H)+。
实施例43B
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2-(3-氟-3-甲基丁氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
将含得自实施例43A的产物(215mg，0.42mmol)的CH2Cl2(10mL)通过在-78℃滴加DAST(66μL，0.504mmol)进行处理。使反应混合物回温到室温历时4小时。将混合物用饱和的NaHCO3淬灭和用EtOAc提取(2X)。将有机层用MgSO4干燥，过滤和浓缩。将残余物进行柱色谱纯化，使用Intelliflash280TM(SiO2，50％己烷/EtOAc到100％EtOAc到9∶1∶0.1EtOAc∶MeOH∶Et3N)，得到48mg(22％)的标题化合物。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.45(d，J＝21.48Hz，6H)1.50(s，9H)1.82-1.99(m，3H)2.19-2.37(m，3H)3.67-3.83(m，2H)4.14-4.23(m，1H)4.24(s，3H)4.48(t，J＝7.36Hz，2H)4.80-4.97(m，1H)5.48(d，J＝17.18Hz，1H)6.97(s，1H)7.13(d，J＝8.59Hz，1H)7.74(dd，J＝7.98，1.84Hz，1H)8.08(d，J＝2.15Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 514(M+H)+。
实施例44
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2-[(1-羟基环丁基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
实施例44A
1-(羟基甲基)环丁醇
将含亚甲基环丁烷(2.5g，36.7mmol)的丙酮(150mL)和水(25mL)用氧化锇(VIII)(467mg，1.835mmol)处理。将混合物在室温搅拌20分钟。向上述混合物中分份加入4-甲基吗啉N-氧化物(12.9g，110mmol)。将反应在室温搅拌12小时。将混合物用饱和Na2S2O3淬灭，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。将残余物进行蒸馏纯化(65-68℃，在0.6托)，提供标题化合物(760mg，20％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm1.30-1.48(m，1H)1.55-1.66(m，1H)1.76-1.89(m，2H)1.91-2.04(m，2H)4.41(s，1H)4.70(s，1H)。
实施例44B
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氧呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑 -3-亚基}-2-[(1-羟基环丁基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
使用如实施例35所述过程，用实实施例44A代替2，2-二氟乙醇，制备标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.42(s，9H)1.50-1.64(m，2H)1.65-1.91(m，4H)1.97-2.06(m，1H)2.05-2.21(m，3H)3.66-3.81(m，2H)3.87(s，3H)4.13-4.20(m，1H)4.24(s，2H)4.28(dd，J＝15.34，5.83Hz，1H)4.53(dd，J＝15.34，3.07Hz，1H)7.00(s，1H)7.09(d，J＝8.59Hz，1H)7.52(dd，J＝8.29，2.45Hz，1H)8.13(d，J＝2.15Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 510(M+H)+。
实施例45
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
实施例45A
(R)-((四氢呋喃-2-基)甲基)肼二盐酸盐
向含(R)-(四氢呋喃-2-基)甲醇(4.0g，39.2mmol)、肼-1，2-二甲酸二-叔丁基酯(3.64g，15.67mmol)和三苯膦(15.41g，58.7mmol)的THF(100mL)中加入(E)-二-叔丁基二氮烯-1，2-二甲酸酯(13.5g，5.87mmol)。将混合物在周围环境温度下搅拌3小时，然后用水稀释，用EtOAc(100mL x 2)提取。将有机提取物用盐水洗涤和浓缩。进行快速色谱纯化(硅胶，5-30％EtOAc/己烷)，得到10.2g(82％)of(R)-1-((四氢呋喃-2-基)-甲基)-肼-1，2-二甲酸二-叔丁酯，将其溶于4M HCl在二氧杂环己烷(40mL)的溶液中，并在周围环境温度下搅拌过夜。减压除去溶剂并在搅拌下加入乙酸乙酯(20mL)。将固体沉淀物过滤，用乙醚(10mL)洗涤和真空干燥，得到7.8g(97％)的标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.48-1.63(m，1H)，1.73-1.88(m，2H)，1.90-2.02(m，1H)，2.84-3.01(m，2H)，3.61-3.71(m，1H)，3.72-3.83(m，1H)，3.97-4.08(m，1H)，5.76(br，5H)；MS(ESI)m/z 117(M+H)+。
实施例45B
(R)-3-叔丁基-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-胺盐酸盐
将实施例45A(7.8g，41.3mmol)和4，4-二甲基-3-氧代戊腈(5.68g，45.4mmol)在乙醇(50mL)中的混合物在90℃回流6小时，然后减压除去溶剂，在搅拌下加入乙酸乙酯(10mL)。收集沉淀的白色固体，用乙醚洗涤并干燥，得到10.4g(97％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.14(s，9H)，1.60-1.97(m，4H)，3.50-3.66(m，1H)，3.67-3.79(m，1H)，3.83(d，J＝5.16Hz，2H)，3.99-4.16(m，1H)，4.85(s，2H)，5.15(s，1H)；MS(ESI)m/z 224(M+H)+，222(M-H)-。
实施例45C
N-{3-叔丁基-1-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1H-吡唑-5-基}-5-氯-2-甲氧基苯 甲酰胺
向用冰浴冷却的实施例45B(1.25g，5.6mmol)在CH2Cl2(50mL)中的混合物中加入三乙胺(2.3mL，16.8mmol)，并滴加5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯(得自实施例11C步骤A的产物)(1.15g，5.6mmol)。将混合物在周围环境温度下搅拌2小时，然后用水(50mL)和CH2Cl2(50mL)处理。将有机层用盐水洗涤和浓缩。进行快速色谱纯化(硅胶，Et3N/MeOH/EtOAc，(1∶10∶90)在己烷中，10-40％梯度)，得到1.75g(80％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.24(s，9H)，1.46-1.59(m，1H)，1.61-1.82(m，2H)，1.84-1.97(m，1H)，3.54-3.76(m，2H)，3.97(s，3H)，4.01-4.23(m，3H)，6.31(s，1H)，7.28(d，J＝8.72Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.73，2.78Hz，1H)，7.81(d，J＝2.78Hz，1H)，10.25(s，1H))；MS(ESI)m/z392[M+H]+，390[M-H]。
实施例45D
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
将实施例45C(392mg，1.0mmol)和硫酸二甲酯(0.38mL，4.0mmol)在甲苯(2mL)中的混合物在微波中在130℃加热1小时。减压除去溶剂，并将残余物进行快速色谱纯化(硅胶，MeOH/Et3N(90∶10)在EtOAc中，10-60％梯度)，得到223mg(55％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.44(s，9H)，1.51-1.68(m，1H)，1.79-1.97(m，2H)，2.01-2.18(m，1H)，3.62-3.84(m，2H)，3.92(s，3H)，4.07-4.12(s，3H)，4.14-4.26(m，1H)，4.50-4.63(m，1H)，4.65-4.79(m，1H)，6.92-7.02(m，1H)，7.31(d，J＝8.82Hz，1H)，7.63-7.75(m，2H)；MS(ESI)m/z 406[M+H]+，404[M-H]。
实施例46
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
使用如实施例45C和实施例45D所述的过程，用2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰氯代替2-甲氧基-5-氯苯甲酰氯，从实施例45B制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.44(s，9H)1.51-1.67(m，1H)，1.75-1.95(m，2H)，2.01-2.14(m，1H)，3.71-3.87(m，2H)，4.12(s，3H)，4.13-4.27(m，1H)，4.56-4.76(m，2H)，6.98(s，1H)，7.63(t，J＝7.73Hz，1H)，8.01-8.11(m，2H)；MS(ESI)m/z 428[M+H]+。
实施例47
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
使用如实施例45C和实施例45D所述的过程，用2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氯代替2-甲氧基-5-氯苯甲酰氯，从实施例45B制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.38(s，9H)，1.65-1.93(m，4H)，3.58-3.67(m，1H)，3.69-3.76(m，1H)，3.80(s，3H)，3.88(s，3H)，4.12-4.22(m，1H)，4.31(dd，J＝4.96，2.58Hz，2H)，6.81(s，1H)，7.15(d，J＝8.72Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.92，2.18Hz，1H)，7.68(d，J＝2.38Hz，1H)；MS(ESI)m/z 440[M+H]+，438[M-H]。
实施例48
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-5-氰基-2-甲氧基苯甲酰胺
使用如实施例45C和实施例45D所述的过程，用2-甲氧基-5-氰基苯甲酰氯代替2-甲氧基-5-氯苯甲酰氯，从实施例45B制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.38(s，9H)，1.62-1.86(m，4H)，3.57-3.66(m，1H)，3.70-3.76(m，1H)，3.81(s，3H)，3.88(s，3H)，4.12-4.21(m，1H)，4.27-4.35(m，2H)，6.80(s，1H)，7.10-7.18(m，1H)7.68-7.78(m，2H)；MS(ESI)m/z 397[M+H]+，395[M-H]。
实施例49
5-溴-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡 唑-3-亚基}-2-甲氧基苯甲酰胺
使用如实施例45C和实施例45D所述的过程，用2-甲氧基-5-溴苯甲酰氯代替2-甲氧基-5-氯苯甲酰氯，从实施例45B制备标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.37(s，9H)，1.63-1.94(m，4H)，3.58-3.67(m，1H)，3.71(s，3H)，3.71-3.79(m，1H)，3.87(s，3H)，4.11-4.21(m，1H)，4.31(dd，J＝5.09，2.71Hz，2H)，6.79(s，1H)，6.93(d，J＝8.82Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.82，2.71Hz，1H)，7.47(d，J＝2.71Hz，1H)；MS(ESI)m/z 452[M+H]。
实施例50
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2-氯-5-氟苯甲酰胺
使用如实施例45C和实施例45D所述的过程，用2-氯-5-氟苯甲酰氯代替2-甲氧基-5-氯苯甲酰氯，从实施例45B制备标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.38(s，9H)，1.63-1.94(m，4H)，3.57-3.67(m，1H)，3.69-3.78(m，1H)，3.90(s，3H)，4.12-4.20(m，1H)，4.27-4.44(m，2H)，6.81(s，1H)，7.10-7.19(m，1H)，7.30-7.43(m，2H)；MS(ESI)m/z 394[M+H]+。
实施例51
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2，3，5-三氟苯甲酰胺
使用如实施例45C和实施例45D所述的过程，用2，3，5-三氟苯甲酰氯代替2-甲氧基-5-氯苯甲酰氯，从实施例45B制备标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.38(s，9H)，1.65-1.82(m，3H)，1.84-1.95(m，1H)，3.58-3.69(m，1H)，3.69-3.81(m，1H)，3.91(s，3H)，4.11-4.25(m，1H)，4.30-4.46(m，2H)，6.82(s，1H)，7.34-7.53(m，2H)；MS(ESI)m/z 396[M+H]+，394[M-H]。
实施例52
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
使用如实施例45C和实施例45D所述的过程，用3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯代替2-甲氧基-5-氯苯甲酰氯，从实施例45B制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.39(s，9H)，1.64-1.95(m，4H)，3.57-3.68(m，1H)，3.70-3.81(m，1H)，3.93(s，3H)，4.14-4.25(m，1H)，4.39(t，J＝5.16Hz，2H)，6.83(s，1H)，8.01-8.14(m，2H)；MS(ESI)m/z462[M+H]+，460[M-H]。
实施例53
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-3-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向含甲醇(48.1mg，1.5mmol)的THF(4mL)中加入叔丁醇钠(144mg，1.5mmol)。将反应混合物在周围环境温度下搅拌10分钟，然后加入实施例52(231mg，0.500mmol)。将混合物搅拌2小时并通过LC/MS监控。加入饱和的NaHCO3水溶液(10mL)和乙酸乙酯(10mL)，分层。将有机层用盐水洗涤和浓缩。进行快速色谱纯化(Et3N/MeOH/EtOAc(1∶10∶90)在己烷中，10-60％梯度)，得到标题化合物，为白色固体(194mg，82％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.39(s，9H)，1.62-1.94(m，4H)，3.56-3.68(m，1H)，3.69-3.79(m，1H)，3.89(s，3H)，3.91(s，3H)，4.08-4.23(m，1H)，4.35(dd，J＝5.16，3.17Hz，2H)，6.83(s，1H)，7.74-7.83(m，2H)；MS(ESI)m/z474[M+H]+。
实施例54
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
使用如实施例45C和实施例45D所述的过程，用2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰氯代替2-甲氧基-5-氯苯甲酰氯，从实施例45B制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.39(s，9H)，1.63-1.95(m，4H)，3.58-3.67(m，1H)，3.70-3.80(m，1H)，3.91(s，3H)，4.13-4.23(m，1H)，4.27-4.42(m，2H)，6.83(s，1H)，7.58-7.70(m，2H)，7.89(s，1H)；MS(ESI)m/z444[M+H]+，442[M-H]。
实施例55
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-3，5-二氟-2-甲氧基苯甲酰胺
根据实施例53所述过程，从实施例51和甲醇制备标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.38(s，9H)，1.59-1.94(m，4H)，3.55-3.66(m，1H)，3.73(t，J＝7.14Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.89(s，3H)，4.10-4.22(m，1H)，4.28-4.45(m，2H)，6.83(s，1H)7.10(dd，J＝9.12，1.98Hz，1H)，7.17-7.29(m，1H)；MS(ESI)m/z408[M+H]+，406[M-H]。
实施例56
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-3-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
根据实施例53所述过程，从实施例52和2-甲氧基乙醇制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.39(s，9H)，1.62-1.86(m，4H)，3.26(s，3H)，3.54-3.68(m，3H)3.73(t，J＝7.14Hz，1H)，3.91(s，3H)，4.16(d，J＝5.55Hz，1H)，4.19-4.26(m，2H)，4.37-4.39(m，2H)，6.81(s，1H)，7.72-7.85(m，2H)；MS(ESI)m/z518[M+H]+，516[M-H]。
实施例57
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-3-氯-2-(2-氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
根据实施例53所述过程，从实施例52和2-氟乙醇制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.39(s，9H)，1.63-1.93(m，4H)，3.59-3.68(m，1H)，3.73(t，J＝7.14Hz，1H)，3.91(s，3H)，4.10-4.22(m，1H)，4.28-4.38(m，3H)，4.39-4.46(m，1H)，4.58-4.63(m，1H)，4.73-4.79(m，1H)，6.82(s，1H)，7.82(s，2H)；MS(ESI)m/z506[M+H]+，504[M-H]。
实施例58
5-溴-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡 唑-3-亚基}-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺
实施例58A
5-溴-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H- 吡唑-3-亚基}-2-氟苯甲酰胺
使用如实施例45C和实施例45D所述的过程，用5-溴-2-氟苯甲酰氯代替2-甲氧基-5-氯苯甲酰氯，从实施例45B制备标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.38(s，9H)，1.65-1.96(m，4H)，3.59-3.69(m，1H)，3.74(t，J＝7.14Hz，1H)，3.90(s，3H)，4.13-4.24(m，1H)，4.32-4.44(m，2H)，6.81(s，1H)，7.13(dd，J＝10.31，8.72Hz，1H)，7.48-7.57(m，1H)，7.92(dd，J＝6.74，2.78Hz，1H)；MS(ESI)m/z438[M+H]+。
实施例58B
5-溴-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡 唑-3-亚基}-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺
根据实施例53所述过程，从实施例58A和2-甲氧基乙醇制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.37(s，9H)，1.65-1.92(m，4H)，3.27(s，3H)，3.57-3.67(m，3H)，3.70-3.78(m，1H)，.87(s，3H)，4.07(dd，J＝5.43，4.07Hz，2H)，4.10-4.20(m，1H)，4.29-4.36(m，2H)，6.77(s，1H)，6.94(d，J＝8.82Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.82，2.71Hz，1H)，7.49(d，J＝2.37Hz，1H)；MS(ESI)m/z496[M+H]+，494[M-H]。
实施例59
5-溴-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡 唑-3-亚基}-2-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺
根据实施例53所述过程，从实施例58A和2-氟乙醇制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.38(s，9H)，1.60-1.96(m，4H)，3.54-3.66(m，1H)，3.69-3.80(m，1H)，3.87(s，3H)，4.11-4.18(m，2H)，4.23-4.36(m，3H)，4.56-4.62(m，1H)，4.72-4.78(m，1H)，6.79(s，1H)，6.96(d，J＝8.82Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.48，2.71Hz，1H)，7.53(d，J＝2.71Hz，1H)；MS(ESI)m/z484[M+H]+，482[M-H]。
实施例60
5-溴-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡 唑-3-亚基}-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲酰胺
使用如实施例45C和实施例45D所述的过程，用5-溴-2，3-二氢苯并呋喃-7-羰基氯代替2-甲氧基-5-氯苯甲酰氯，从实施例45B制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.37(s，9H)，1.73-1.97(m，4H)，3.12-3.28(m，2H)，3.59-3.69(m，1H)，3.72-3.81(m，1H)，3.87(s，3H)，4.22(dd，J＝5.35，3.77Hz，1H)，4.27-4.37(m，1H)，4.39-4.47(m，1H)，4.52(t，J＝8.72Hz，2H)，6.77(s，1H)，7.34(d，J＝2.38Hz，1H)，7.76(d，J＝1.98Hz，1H)；MS(ESI)m/z 464[M+H]。
实施例61
N-[(2E)-4-叔丁基-1-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]吡啶-2(1H)-亚基]-5-氯-2-甲 氧基苯甲酰胺
实施例61A
(R)-4-叔丁基-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-亚胺
将4-叔丁基吡啶-2-胺(1.0g，6.7mmol，LeadGen Labs)、实施例11A(2.0g，8.0mmol)和四丁基碘化铵(1.2g，3.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.3mL)中的混合物在95℃加热16小时。通过LC/MS监控，反应不完全。加入另外一当量的实施例11A和四丁基碘化铵。在95℃搅拌16小时后，将反应混合物冷却和用饱和NaHCO3(10mL)淬灭。将水层用二氯甲烷(3x 30mL)提取。将合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩，提供标题化合物。MS(ESI+)m/z 235(M+H)+。
实施例61B
N-[(2E)-4-叔丁基-1-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]吡啶-2(1H)-亚基]-5-氯-2-甲 氧基苯甲酰胺
向实施例61A的粗产物(0.8g，1.7mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯(0.4g，1.9mmol)和三乙胺(0.7mL，5.1mmol)。在60℃搅拌14小时后，将反应混合物冷却和用饱和NaHCO3(10ml)淬灭.。将水层用乙酸乙酯(3x20mL)提取。将合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩，过滤和减压浓缩。将残余物进行柱色谱纯化，使用
Figure GPA00001088723700971
Intelliflash280TM(SiO2，0-5％甲醇的二氯甲烷，提供60mg的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.26(s，9H)，1.50-1.69(m，1H)，1.69-2.09(m，3H)，3.57-3.70(m，1H)，3.75(s，3H)，3.76-3.86(m，1H)，4.00(dd，J＝12.9，8.5Hz，1H)，4.30(dd，1H)，4.57(dd，J＝12.7，3.2Hz，1H)，6.87(dd，J＝7.0，2.2Hz，1H)，7.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.53(d，J＝2.7Hz，1H)，7.95(d，J＝7.1Hz，1H)，8.28(d，J＝2.4Hz，1H)MS(ESI+)m/z 403(M+H)+。
实施例62
N-[(2E)-4-叔丁基-1-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]吡啶-2(1H)-亚基]-2-甲氧基 -5-(三氟甲基)苯甲酰胺
如实施例61B所述处理实施例61A，2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(JRD Fluorochemicals)和三乙胺，提供标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(s，9H)，1.52-1.69(m，1H)，1.71-2.01(m，3H)，3.55-3.70(m，1H)，3.72-3.82(m，1H)，3.84(s，3H)，3.93-4.12(m，1H)，4.24-4.43(m，1H)，4.60(dd，J＝12.7，3.2Hz，1H)，6.89(dd，J＝7.0，2.2Hz，1H)，7.21(d，J＝8.5Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.97(d，J＝7.1Hz，1H)，8.34(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(ESI+)m/z437(M+H)+。
实施例63
N-[(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
实施例63A
(E)-N′-(3-叔丁基-1H-吡唑-5-基)-N，N-二甲基甲脒(formimidamide)
将3-叔丁基-1H-吡唑-5-胺(5g，36mmol，Alfa-aesar)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(153mL，1078mmol，Aldrich)的混合物回流过夜。然后将反应混合物冷却，减压浓缩并将残余物进行柱色谱纯化，使用Intelliflash280TM(SiO2，含0-5％甲醇的二氯甲烷)，提供6.9g(99％)的标题化合物。MS(ESI+)m/z 195(M+H)+。
实施例63B
(E)-N′-(3-叔丁基-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-N，N-二甲 基甲脒
向实施例63A(1.0g，5.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入氢化钠(0.52g，12.9mmol，60％的矿物油，Aldrich)、2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(0.8mL，6.2mmol)和碘化钠(0.23g，1.5mmol)。在65℃搅拌16小时后，将混合物冷却和用饱和NaHCO3(10mL)淬灭。将水层用乙酸乙酯(3x 20mL)提取。将合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩。将残余物进行柱色谱纯化，使用
Figure GPA00001088723700981
Intelliflash280TM(SiO2，含0-10％甲醇的二氯甲烷)，提供0.82g(55％)的标题化合物。1HNMR(501MHz，氯仿-d)δppm 1.22-1.33(m，1H)，1.27(s，9H)，1.34-1.49(m，3H)，1.51-1.62(m，1H)，1.72-1.83(m，1H)，2.87(s，3H)，2.95(s，3H)，3.36-3.49(m，1H)，3.73-3.83(m，1H)，3.95(dd，J＝11.3，3.0Hz，1H)，4.02(dd，J＝13.4，7.7Hz，1H)，4.17(dd，J＝13.4，5.8Hz，1H)，5.55(s，1H)，8.00(s，1H)。MS(ESI+)m/z 293(M+H)+。
实施例63C
3-叔丁基-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-胺
向实施例63B(0.9g，3.1mmol)在二氧杂环己烷(10mL)中的溶液中加入肼(0.12mL，3.7mmol，Aldrich)和乙酸(0.35mL，6.2mmol)。在85℃搅拌16小时后，将反应混合物冷却和用饱和NaHCO3(10ml)淬灭。将水层用乙酸乙酯(3x20mL)提取。将合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩，提供标题化合物。MS(APCI+)m/z 238(M+H)+。
实施例63D
N-(3-叔丁基-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-甲氧基-5-(三 氟甲基)苯甲酰胺
向实施例63C(0.73g，3.1mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.68g，3.1mmol，JRD Fluorochemicals)、1-羟基苯并三唑(0.47g，3.1mmol，Aldrich)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.59g，3.1mmol)和三乙胺(1.3mL，9.2mmol)。在60℃搅拌16小时，将反应混合物冷却和用饱和NaHCO3(20mL)淬灭。将水层用乙酸乙酯(3x20mL)提取。将合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩。将残余物进行柱色谱纯化，使用
Figure GPA00001088723700991
Intelliflash280TM(SiO2，含0-50％乙酸乙酯的己烷)，提供0.2g的标题化合物。MS(ESI+)m/z 440(M+H)+。
实施例63E
N-[(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向实施例63D(0.2g，0.455mmol)在甲苯(2.0mL)中的溶液中加入硫酸二甲酯(0.130mL，1.365mmol)。将反应混合物用微波照射在150℃加热60分钟。然后将反应混合物进行柱色谱纯化，使用
Figure GPA00001088723700992
Intelliflash280TM(SiO2，0-100％的7N甲醇/二氯甲烷(1∶10)，在二氯甲烷中)，提供标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.21-1.32(m，2H)，1.37(s，9H)，1.39-1.48(m，2H)，1.49-1.57(m，1H)，1.73-1.85(m，1H)，3.60-3.70(m，1H)，3.81(s，3H)，3.86(s，3H)，3.87-3.90(m，1H)，4.16(s，1H)，4.17-4.23(m，1H)，4.24-4.34(m，1H)，6.78(s，1H)，7.15(d，J＝8.6Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，7.75(d，J＝2.5Hz，1H)；MS(ESI+)m/z454(M+H)+。
实施例64
N-((3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-{[(5R)-5-甲基四氢呋喃-2-基]甲基}-1，2-二氢 -3H-吡唑-3-亚基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
实施例64A
((5R)-5-甲基四氢呋喃-2-基)甲醇
向(R)-己-5-烯-2-醇(5.0g，50.0mmol，Aldrich)在氯仿(100mL)中的溶液中加入甲基三氧化铼(VII)(0.37g，1.5mmol，Aldrich)和过氧化氢(5.7g，50.0mmol，30％的水溶液，Aldrich)。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物用碳酸钾淬灭，用乙醚提取(2x50mL)。将合并的有机提取物用无水MgSO4干燥，过滤和减压浓缩，提供7.7g(75％)的标题化合物。MS(DCI+)m/z 134(M+NH4)+。
实施例64B
((5R)-5-甲基四氢呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯
向实施例64A(4.0g，25.8mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入三乙胺(10.8mL，77.0mmol)和对甲苯磺酰氯(4.9g，25.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。将残余物进行柱色谱纯化，使用
Figure GPA00001088723701001
Intelliflash280TM(SiO2，含0-25％乙酸乙酯的己烷)，提供3.5g(50％)的标题化合物。MS(DCI+)m/z 288(M+NH4)+。
实施例64C
(E)-N′-(3-叔丁基-1-(((5R)-5-甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-N，N- 二甲基甲脒
向实施例63A(1.6g，8.2mmol)在甲苯(100mL)中的溶液中加入碳酸钾(2.3g，16.5mmol)、实施例64B(2.7g，9.9mmol)、四丁基碘化铵(70mg)、四乙基碘化铵(70mg)和四丁基硫酸氢铵(70mg)。将反应混合物回流16小时，冷却，过滤和减压浓缩。将残余物进行柱色谱纯化，使用
Figure GPA00001088723701002
Intelliflash280TM(SiO2，含0-10％甲醇的二氯甲烷)，提供0.6g(25％)的标题化合物。MS(ESI+)m/z 293(M+H)+。
实施例64D
3-叔丁基-1-(((5R)-5-甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-胺
如实施例63C所述处理实施例64C、肼和乙酸，提供标题化合物。LCMS(APCI+)m/z 237(M+H)+。
实施例64E
N-(3-叔丁基-1-{[(5R)-5-甲基四氢呋喃-2-基]甲基}-1H-吡唑-5-基)-2-甲氧 基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
如实施例63D所述处理实施例64D、2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸、1-羟基苯并三唑、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐和三乙胺，提供标题化合物。MS(ESI+)m/z 440(M+H)+。
实施例64F
N-((3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-{[(5R)-5-甲基四氢呋喃-2-基]甲基}-1，2-二氢 -3H-吡唑-3-亚基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
如实施例63E所述处理实施例64E和硫酸二甲酯，提供标题化合物，作为非对映异构体的混合物(NMR谱图显示一些质子具有二倍(duplicate)信号)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.09(d，J＝5.9Hz，3H)，1.09(d，J＝5.9Hz，3H)，1.19-1.27(m，1H)，1.29-1.37(m，2H)，1.38(s，18H)，1.67-1.81(m，1H)，1.82-1.97(m，4H)，3.80(s，6H)，3.88(s，3H)，3.90(s，3H)，3.94-4.04(m，2H)，4.10-4.19(m，1H)，4.25-4.38(m，5H)，6.81(s，1H)，6.82(s，1H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，7.59(dd，J＝8.7，2.4Hz，2H)，7.67(d，J＝1.6Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 454(M+H)+。
实施例65
N-((3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-{[(5S)-5-甲基四氢呋喃-2-基]甲基}-1，2-二氢-3H- 吡唑-3-亚基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
实施例65A
((5S)-5-甲基四氢呋喃-2-基)甲醇
如实施例64A所述处理市售的(S)-己-5-烯-2-醇(Aldrich)、甲基三氧化铼(VII)(Aldrich)和过氧化氢(Aldrich)，提供标题化合物MS(DCI+)m/z134(M+NH4)+。
实施例65B
((5S)-5-甲基四氢呋喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯
如实施例64B所述处理实施例65A、三乙胺和对甲苯磺酰氯，提供标题化合物。MS(DCI+)m/z 288(M+NH4)+。
实施例65C
(E)-N′-(3-叔丁基-1-(((5S)-5-甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-N，N- 二甲基甲脒
如实施例64C所述处理实施例63A、实施例65B和碳酸钾，提供标题化合物。MS(ESI+)m/z 293(M+H)+。
实施例65D
3-叔丁基-1-(((5S)-5-甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-吡唑-5-胺
如实施例63C所述处理实施例65C、肼和乙酸提供标题化合物。LCMS(APCI+)m/z 237(M+H)+。
实施例65E
N-(3-叔丁基-1-{[(5S)-5-甲基四氢呋喃-2-基]甲基}-1H-吡唑-5-基)-2-甲氧 基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
如实施例63D所述处理实施例65D、2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸、1-羟基苯并三唑、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐和三乙胺，提供标题化合物。MS(ESI+)m/z 440(M+H)+。
实施例65F
N-((3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-{[(5S)-5-甲基四氢呋喃-2-基]甲基}-1，2-二氢 -3H-吡唑-3-亚基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
如实施例63E所述处理实施例65E和硫酸二甲酯，提供标题化合物，作为非对映异构体的混合物(NMR谱图显示一些质子类型具有二倍(duplicate)信号)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.09(d，J＝6.1Hz，3H)，1.09(d，J＝5.8Hz，3H)，1.19-1.26(m，1H)，1.32-1.37(m，1H)，1.38(s，18H)，1.69-1.78(m，1H)，1.81-1.98(m，5H)，3.80(s，6H)，3.87(s，3H)，3.90(s，3H)，3.96-4.06(m，2H)，4.10-4.20(m，1H)，4.23-4.39(m，5H)，6.81(s，1H)，6.82(s，1H)，7.14(d，J＝8.6Hz，2H)，7.59(dd，J＝8.6，2.1Hz，2H)，7.68(d，J＝2.1Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 454(M+H)+。
实施例66
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噁唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧 基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
实施例66A
(R)-5-叔丁基-3-((四氢呋喃-2-基)甲基)噁唑-2(3H)-亚胺
将实施例13A(500mg，3.96mmol)、1-溴-3，3-二甲基丁烷-2-酮(Aldrich)(535μL，3.96mmol)和碳酸铯(2.58g，7.93mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(8mL)中的混合物在60℃搅拌4小时。将混合物冷却，倾入到水中，并用乙酸乙酯提取(2x)。将合并的有机提取物用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 225(M+H)+。
实施例66B
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噁唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧 基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向实施例66A(100mg，0.45mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(85.0mg，0.45mmol)、1-羟基苯并三唑(68.3mg，0.45mmol)、三乙胺(93μL，0.67mmol)和2-甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸(Alfa)(98.0mg，0.45mmol)。将混合物在60℃搅拌过夜，冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，用1M NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)、过滤和浓缩。将残余物进行柱色谱纯化，使用
Figure GPA00001088723701031
Intelliflash280TM(SiO2，含0-50％乙酸乙酯的己烷)，提供标题产物。MS(ESI+)m/z 428(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.15-1.19(m，1H)，1.20(s，9H)，1.61-1.72(m，1H)，1.83-1.96(m，2H)，2.02-2.15(m，1H)，3.68(dd，J＝14.3，7.1Hz，1H)，3.75-3.87(m，2H)，3.89(s，3H)，4.02-4.12(m，1H)，4.14-4.25(m，1H)，6.53(s，1H)，6.97(d，J＝8.7Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，8.06(d，J＝2.0Hz，1H)。
实施例67
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚 基]-N′-(4-甲基环己基)脲
实施例67A
5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基甲酸叔丁基酯
向5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-胺(Aldrich)(20.0g，127mmol)和N1，N1，N2，N2-四甲基乙烷-1，2-二胺(0.19mL，1.27mmol)在二氯甲烷中的混合物中加入二碳酸二叔丁基酯(30.5g，140mmol)。将反应在室温搅拌12小时。将混合物用碳酸氢钠水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物进行柱色谱纯化，使用
Figure GPA00001088723701041
Intelliflash280TM(SiO2，含0-15％乙酸乙酯的己烷)，得到标题产物。MS(ESI+)m/z 258(M+H)+。
实施例67B
[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]氨 基甲酸叔丁基酯
向实施例67A(1.88g，7.31mmol)和实施例11A(2.25g，8.77mmol)在THF/DMF(4/1)中的混合物中加入叔丁醇钾(1.12g，9.50mmol)。将反应在75加热16小时。将混合物冷却到室温并用乙醚稀释，用NaHCO3水溶液洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩。将残余物进行柱色谱纯化，使用
Figure GPA00001088723701042
Intelliflash280TM(SiO2，含0-50％乙酸乙酯的己烷)，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 342(M+H)+。
实施例67C
(R)-5-叔丁基-3-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚胺
将实施例67B(619mg，1.81mmol)和三氟乙酸(1.12mL，14.5mmol)在22℃搅拌8小时。蒸发三氟乙酸并将残余物溶于二氯甲烷，并用NaHCO3饱和水溶液洗涤。将有机提取物用Na2SO4干燥并浓缩至干，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z 242(M+H)+。
实施例67D
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚 基]-N′-(4-甲基环己基)脲
向实施例67C(33mg，0.14mmol)在四氢呋喃(0.3mL)中的溶液中加入三乙胺(28mg，0.27mmol)。在振摇后，加入对硝基苯基氨基甲酰氯(28mg，0.14mmol)在四氢呋喃(0.3mL)中的溶液。形成沉淀物，并在振摇30分钟后加入4-甲基环己胺(21mg，0.19mmol)在四氢呋喃(0.6mL)中的溶液。将混合物加热到50℃过夜。将混合物冷却到周围环境温度，并过滤通过Si-碳酸盐管柱，用甲醇洗涤，用LC/MS监控并浓缩至干。将残余物溶于1∶1的DMSO/甲醇中并在TPhenomenex Luna C8(2)5μm
Figure GPA00001088723701043
AXIA柱(30mm×75mm)上进行制备性HPLC纯化使用乙腈(A)和含0.1％三氟乙酸的水(B)的梯度，流速为50mL/min(0-0.5min 10％A，0.5-6.0min线性梯度10-100％A，6.0-7.0min 100％A，7.0-8.0min线性梯度100-10％A)，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO/D2O)δppm0.83-0.93(m，3H)，0.93-1.01(m，1H)，1.15-1.25(m，1H)，1.26-1.35(m，10H)，1.41-1.99(m，10H)，3.59-3.67(m，2H)，3.75-3.80(m，1H)，3.96-4.08(m，1H)，4.19-4.32(m，2H)；MS(ESI)m/z 381(M+H)+。
实施例68
N-(1-金刚烷基甲基)-N′-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4- 噻二唑-2(3H)-亚基]脲
根据实施例67D的方法处理实施例67C(33mg，0.14mmol)和金刚烷甲基胺(31mg，0.19mmol)和纯化产物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO/D2O)δppm  1.24-1.40(m，9H)，1.40-2.03(m，19H)，2.75-2.85(m，2H)，3.59-3.67(m，1H)，3.74-3.81(m，1H)，3.98-4.07(m，1H)，4.22-4.36(m，2H)；MS(ESI)m/z 433(M+H)+。
实施例69
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚 基]-N′-{[(1S，2R，5S)-6，6-二甲基二环[3.11]庚-2-基]甲基}脲
根据实施例67D的方法处理实施例67C(33mg，0.14mmol)和((1S，2R，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚烷-2-基)甲胺(29mg，0.19mmol)和纯化产物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO/D2O)δppm1.00-1.35(m，15H)，1.38-2.37(m，13H)，2.88-3.20(m，2H)，3.61-3.67(m，1H)，3.76-3.80(m，1H)，3.94-4.08(m，1H)，4.20-4.34(m，2H)；MS(ESI)m/z421(M+H)+。
实施例70
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚 基]-N′-[1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]脲
根据实施例67D的方法处理实施例67C(33mg，0.14mmol)和(S)-2-氨基-4-甲基戊烷-1-醇(22mg，0.19mmol)和纯化产物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO/D2O)δppm 0.80-0.93(m，6H)，1.26-1.35(m，11H)，1.49-1.72(m，2H)，1.76-2.01(m，3H)，3.21-3.38(m，2H)，3.60-3.66(m，1H)，3.69-3.75(m，1H)，3.78-3.82(m，1H)，3.97-4.13(m，1H)，4.18-4.34(m，2H)；MS(ESI)m/z 385(M+H)+。
实施例71
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚 基]-N′-(1，2-二甲基丙基)脲
根据实施例67D的方法处理实施例67C(33mg，0.14mmol)和3-甲基丁烷-2-胺(16mg，0.19mmol)和纯化产物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO/D2O)δppm 0.79-0.88(m，6H)，0.98-1.06(m，3H)，1.27-1.36(m，9H)，1.60-1.76(m，2H)，1.76-2.02(m，3H)，3.47-3.55(m，1H)，3.59-3.67(m，1H)，3.77-3.80(m，1H)，3.95-4.05(m，1H)，4.19-4.32(m，2H)；MS(ESI)m/z 355(M+H)+。
实施例72
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚 基]-N′-(1乙基丙基)脲
根据实施例67D的方法处理实施例67C(33mg，0.14mmol)和戊烷-3-胺(16mg，0.19mmol)和纯化产物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO/D2O)δppm 0.72-0.87(m，6H)，1.24-1.33(m，9H)，1.33-1.57(m，4H)，1.58-1.76(m，1H)，1.74-2.05(m，3H)，3.36-3.48(m，1H)，3.59-3.69(m，1H)，3.77-3.82(m，1H)，3.93-4.11(m，1H)，4.20-4.31(m，2H)；MS(ESI)m/z355(M+H)+。
实施例73
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚 基]-N′-1，2，3，4-四氢萘-1-基脲
根据实施例67D的方法处理实施例67C(33mg，0.14mmol)和1，2，3，4-四氢萘-1-胺(28mg，0.19mmol)和纯化产物，得到标题化合物。1HNMR(500MHz，DMSO/D2O)δppm 1.27-1.40(m，9H)，1.58-2.06(m，8H)，2.63-2.83(m，2H)，3.57-3.69(m，1H)，3.74-3.78(m，1H)，3.96-4.09(m，1H)，4.17-4.39(m，2H)，4.81-4.97(m，1H)，7.00-7.24(m，4H)；MS(ESI)m/z415(M+H)+。
实施例74
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚 基]-N′-[(1S)-1-环己基乙基]脲
根据实施例67D的方法处理实施例67C(33mg，0.14mmol)和(S)-1-环己基乙胺(24mg，0.19mmol)和纯化产物，得到标题化合物。1HNMR(500MHz，DMSO/D2O)δppm 0.85-0.97(m，2H)，0.99-1.04(m，3H)，1.05-1.25(m，3H)，1.27-1.34(m，9H)，1.55-1.74(m，6H)，1.77-2.00(m，3H)，3.46-3.55(m，1H)，3.60-3.67(m，1H)，3.74-3.81(m，2H)，3.97-4.06(m，1H)，4.18-4.33(m，2H)；MS(ESI)m/z 395(M+H)+。
实施例75
N-(叔丁基)-N′-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑 -2(3H)-亚基]脲
根据实施例67D的方法处理实施例67C(33mg，0.14mmol)和2-甲基丙烷-2-胺(14mg，0.19mmol)和纯化产物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO/D2O)δppm  1.25-1.34(m，18H)，1.60-1.72(m，1H)，1.77-2.03(m，3H)，3.59-3.66(m，1H)，3.75-3.80(m，1H)，3.97-4.05(m，1H)，4.21-4.30(m，2H)；MS(ESI)m/z 341(M+H)+。
实施例76
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚 基]-N′-[(1S)-1-(羟基甲基)-2，2-二甲基丙基]脲
根据实施例67D的方法处理实施例67C(33mg，0.14mmol)和(S)-2-氨基-3，3-二甲基丁-1-醇(22mg，0.19mmol)和纯化产物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO/D2O)δppm 0.85-0.93(m，9H)，1.28-1.35(m，9H)，1.63-1.75(m，1H)，1.79-2.05(m，3H)，3.34-3.40(m，1H)，3.50-3.55(m，1H)，3.57-3.69(m，2H)，3.77-3.80(m，1H)，3.99-4.09(m，1H)，4.24-4.33(m，2H)；MS(ESI)m/z 385(M+H)+。
实施例77
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N′- 环庚基脲
根据实施例67D的方法处理实施例67C(33mg，0.14mmol)和环庚胺(21mg，0.19mmol)并纯化产物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO/D2O)δppm 1.27-1.33(m，9H)，1.33-2.02(m，16H)，3.58-3.69(m，2H)，3.75-3.80(m，1H)，3.95-4.06(m，1H)，4.20-4.31(m，2H)；MS(ESI)m/z381(M+H)+。
实施例78
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚 基]-N′-(2-乙基己基)脲
根据实施例67D的方法处理实施例67C(33mg，0.14mmol)和2-乙基己烷-1-胺(25mg，0.19mmol)并纯化产物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO/D2O)δppm  1.12-1.36(m，23H)，1.38-1.48(m，1H)，1.59-1.73(m，1H)，1.76-2.00(m，3H)，2.88-3.04(m，3H)，3.58-3.72(m，1H)，3.94-4.07(m，1H)，4.20-4.34(m，2H)；MS(ESI)m/z 397(M+H)+。
实施例79
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚 基]-N′-(1-甲基-3-苯基丙基)脲
根据实施例67D的方法处理实施例67C(33mg，0.14mmol)和4-苯基丁烷-2-胺(28mg，0.19mmol)并纯化产物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO/D2O)δppm 1.07-1.12(m，3H)，1.29-1.35(m，9H)，1.58-2.14(m，6H)，2.56-2.67(m，2H)，3.56-3.72(m，2H)，3.77-3.82(m，1H)，3.94-4.07(m，1H)，4.20-4.34(m，2H)，7.09-7.33(m，5H)；MS(ESI)m/z417(M+H)+。
实施例80
N-({[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基] 氨基}羰基)-L-苯基丙氨酰胺
根据实施例67D的方法处理实施例67C(33mg，0.14mmol)和(S)-2-氨基-3-苯基丙酰胺(31mg，0.19mmol)并纯化产物，得到标题化合物。1HNMR(500MHz，DMSO/D2O)δppm 1.26-1.41(m，9H)，1.60-1.73(m，1H)，1.79-2.03(m，3H)，2.77-2.89(m，1H)，2.99-3.06(m，1H)，3.59-3.66(m，1H)，3.71-3.76(m，1H)，3.95-4.04(m，1H)，4.21-4.29(m，2H)，4.31-4.38(m，1H)，7.19-7.30(m，5H)；MS(ESI)m/z 432(M+H)+。
实施例81
N 2 -({[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基] 氨基}羰基)-L-异亮氨酰胺
根据实施例67D的方法处理实施例67C(33mg，0.14mmol)和(2S，3S)-2-氨基-3-甲基戊酰胺(32mg，0.19mmol)并纯化产物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO/D2O)δppm 0.77-0.91(m，6H)，1.05-1.17(m，1H)，1.28-1.34(m，9H)，1.40-1.47(m，1H)，1.59-2.05(m，5H)，3.57-3.70(m，1H)，3.76-3.81(m，1H)，3.95-4.10(m，2H)，4.22-4.37(m，2H)；MS(ESI)m/z 398(M+H)+。
实施例82
N 2 -({[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基] 氨基}羰基)-N1，3-二甲基-L-缬氨酰胺
根据实施例67D的方法处理实施例67C(30mg，0.12mmol)和(S)-2-氨基-N，3，3-三甲基丁酰胺(24mg，0.17mmol)并纯化产物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO/D2O)δppm 0.90-0.95(m，9H)，1.29-1.33(m，9H)，1.61-1.76(m，1H)，1.78-2.02(m，3H)，2.58-2.61(m，3H)，3.59-3.68(m，1H)，3.74-3.77(m，1H)，4.03-4.05(m，1H)，4.05-4.12(m，1H)，4.24-4.31(m，2H)；MS(ESI)m/z 412(M+H)+。
实施例83
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N′- 新戊基脲
根据实施例67D的方法处理实施例67C(30mg，0.12mmol)和2，2-二甲基丙烷-1-胺(15mg，0.17mmol)并纯化产物，得到标题化合物。1HNMR(500MHz，DMSO/D2O)δppm 0.75-0.93(m，9H)，1.28-1.33(m，9H)，1.61-1.75(m，1H)，1.74-2.06(m，3H)，2.84-3.00(m，2H)，3.59-3.68(m，1H)，3.76-3.82(m，1H)，3.97-4.09(m，1H)，4.22-4.31(m，2H)；MS(ESI)m/z355(M+H)+。
实施例84
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚 基]-N′-[(1S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]脲
根据实施例67D的方法处理实施例67C(33mg，0.14mmol)和(S)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇(19mg，0.19mmol)并纯化产物，得到标题化合物。1HNMR(500MHz，DMSO/D2O)δppm 0.81-0.90(m，6H)，1.28-1.34(m，9H)，1.61-1.74(m，1H)，1.78-2.00(m，4H)，3.40-3.45(m，2H)，3.46-3.53(m，1H)，3.61-3.66(m，1H)，3.77-3.79(m，1H)，4.00-4.09(m，1H)，4.23-4.33(m，2H)；MS(ESI)m/z 371(M+H)+。
实施例85
N-[(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-(四氢呋喃-3-基甲基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚 基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
实施例85A
3-叔丁基-N-三苯甲基-1H-吡唑-5-胺
在20mL小瓶中，向3-叔丁基-1H-吡唑-5-胺(150mg，1.078mmol)在二氯甲烷(2mL)和三乙胺(0.180mL，1.293mmol)中的溶液中加入(氯甲烷三基)三苯(300mg，1.078mmol)。将反应在20℃搅拌10小时，然后加入甲苯(5mL)和乙酸乙酯(10mL)。将固体过滤并将滤液浓缩，以提供粗标题化合物(320mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 0.95-1.02(m，9H)4.82(s，1H)5.75(s，1H)7.15-7.37(m，15H)11.13(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 382(M+H)+。
实施例85B
(四氢呋喃-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯
向(四氢呋喃-3-基)甲醇(5.15g，50.4mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中加入三乙胺(21.08mL，151mmol)和对甲苯磺酰氯(9.61g，50.4mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将粗产物进行柱色谱纯化，使用
Figure GPA00001088723701111
Intelliflash280TM(SiO2，含0-40％乙酸乙酯的己烷)，提供标题化合物(12.5g，97％)，无色的粘稠液体。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.40-1.51(m，1H)1.83-1.95(m，1H)2.43(s，3H)3.28-3.31(m，1H)3.31-3.37(m，1H)3.51-3.67(m，3H)3.90-4.00(m，2H)7.48-7.51(m，2H)7.78-7.82(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z274(M+NH4)+。
实施例85C
(3-叔丁基-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-N-三苯甲基-1H-吡唑-5-胺
在200mL的圆底烧瓶中，向实施例85A(5g，13.11mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液中加入碘化钠(0.786g，5.24mmol)、实施例85B(4.03g，15.73mmol)，然后加入氢化钠(1.310g，32.8mmol)，并将混合物在60℃搅拌6小时。LC-MS，m/z 466(M+H)+指示几乎完全反应。加入水(150mL)并将混合物用乙酸乙酯(3x40mL)提取。将有机物合并，干燥并真空浓缩。将残余物进行柱色谱纯化，使用
Figure GPA00001088723701112
Intelliflash280TM(SiO2，含10-70％乙酸乙酯的己烷)，得到标题化合物(5.9g，97％)，其无需进一步进行谱图表征而继续使用。
实施例85D
3-叔丁基-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑-5-胺
在200mL的圆底烧瓶中，向实施例85C(6.24g，13.4mmol)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液中加入氯化氢(4N的二氧杂环己烷溶液，20mL)并在20℃搅拌2小时。将反应浓缩并与乙酸乙酯研磨。收集固体并干燥，提供标题化合物，为盐酸盐(2.12g，61％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.28(s，9H)1.61-1.69(m，1H)1.81-1.89(m，1H)2.73-2.81(m，1H)3.45(dd，J＝8.85，5.80Hz，1H)3.61-3.67(m，3H)3.78-3.84(m，1H)4.17-4.26(m，2H)5.53(s，1H)7.07(s，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 224(M+H)+。
实施例85E
N-(3-叔丁基-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基) 笨甲酰胺
在40mL小瓶中，将含实施例85D(757mg，2.91mmol)的四氢呋喃(3.2mL)和含氢氧化钠(256mg，6.4mmol)的水(3.20mL)混合并用2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(695mg，2.91mmol)处理，并将反应在25℃搅拌12小时。将反应浓缩，用乙酸乙酯(3x10mL)提取，将有机层合并，用硫酸钠干燥，浓缩并将残余物进行柱色谱纯化，使用
Figure GPA00001088723701121
Intelliflash280TM(SiO2，含0-100％乙酸乙酯的己烷)，得到标题化合物(450mg，36.3％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.24(s，9H)1.56-1.67(m，1H)1.83-1.95(m，1H)2.61-2.73(m，1H)3.47-3.53(m，1H)3.58-3.66(m，2H)3.70-3.78(m，1H)3.90-4.04(m，5H)6.21(s，1H)7.40(d，J＝8.73Hz，1H)7.87-7.93(m，2H)10.15(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z440(M+H)+。
实施例85F
N-[(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-(四氢呋喃-3-基甲基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚 基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
在微波小瓶中，将实施例85E(100mg，0.24mmol)和硫酸二甲酯(104mg，0.823mmol)在甲苯(0.8mL)中的溶液在140℃加热1小时。将反应浓缩，溶于二氯甲烷，进行柱色谱纯化，使用Intelliflash280TM(SiO2，含0-10％溶剂A的二氯甲烷；溶剂A：含10％7M氨的MeOH)以收集含有所需分子的级分。将级分合并，进一步在Waters Symmetry C8柱(25mmx100mm，7μm粒径)上，使用梯度为10％到100％乙腈∶10mM乙酸铵，在8分钟内(10分钟运行时间)，流速为40mL/min，进行制备性HPLC纯化，提供标题化合物(25mg，25％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.38(s，9H)1.67-1.76(m，1H)1.79-1.88(m，1H)2.63-2.73(m，1H)3.51-3.66(m，3H)3.73-3.79(m，1H)3.80(s，3H)3.86(s，3H)4.16-4.24(m，1H)4.27-4.35(m，1H)6.82(s，1H)7.15(d，J＝8.82Hz，1H)7.60(dd，J＝8.65，1.86Hz，1H)7.68-7.69(m，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 440(M+H)+。
实施例86
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向含实施例14C(237mg，1mmol)的四氢呋喃(1.5mL)和含氢氧化钠(120mg，3.00mmol)的水(1.5mL)的溶液中加入2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(445mg，2.0mmol)并在周围环境温度下搅拌4小时。将混合物用乙酸乙酯提取。将有机层合并，干燥，浓缩并将将残余物进行柱色谱纯化，使用
Figure GPA00001088723701131
Intelliflash280TM(SiO2，含0-10％溶剂A的二氯甲烷；溶剂A：含10％7M氨的甲醇)，提供标题化合物(205mg，0.484mmol，48.4％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.39(s，9H)1.67-1.83(m，3H)1.86-1.94(m，1H)2.59(s，3H)3.60-3.68(m，1H)3.72-3.80(m，1H)3.89(s，3H)4.13-4.22(m，1H)4.29-4.44(m，2H)6.86(s，1H)7.37(d，J＝7.80Hz，1H)7.53(dd，J＝7.97，1.86Hz，1H)8.05(d，J＝2.03Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 424(M+H)+。元素分析C22H28F3N3O2·0.4H2O计算值：C，61.35；H，6.74；N，9.76；实测值：61.65；H，6.89；N，9.76。
实施例87
N-{(3E)-4-溴-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡 唑-3-亚基}-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
在5mL小瓶中，将实施例86(34mg，0.080mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(14.29mg，0.080mmol)和-2，2′-偶氮二异丁腈(0.659mg，4.01μmol)在四氯化碳(0.3mL)中的溶液在80℃加热4小时。将反应混合物浓缩，并在Waters Symmetry C8柱(25mmx100mm，7μm粒度)上，使用梯度为10％到100％乙腈∶10mM乙酸铵，在8分钟内(10分钟运行时间)，流速为40mL/min，进行制备性HPLC纯化，提供标题化合物(19mg，0.038mmol，47.1％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.55(s，9H)1.61-1.67(m，1H)1.71-1.87(m，3H)2.58(s，3H)3.58-3.69(m，1H)3.70-3.78(m，1H)3.97(s，3H)4.13(t，J＝6.27Hz，1H)4.34(d，J＝5.43Hz，2H)7.37(d，J＝7.80Hz，1H)7.53(dd，J＝7.97，1.86Hz，1H)7.93(d，J＝1.70Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 502(M+H)+。
实施例88
2-溴-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡 唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
如实施例86所述，用2-溴-5-三氟甲基苯甲酰氯代替2-甲基-5-三氟甲基苯甲酰氯，以62％收率制备和分离标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.39(s，9H)1.65-1.81(m，3H)1.84-1.92(m，1H)3.59-3.67(m，1H)3.71-3.78(m，1H)3.91(s，3H)4.13-4.21(m，1H)4.27-4.43(m，2H)6.82(s，1H)7.55(dd，J＝8.33，2.38Hz，1H)7.78-7.84(m，2H)；MS(DCI/NH3)m/z 488(M+H)+。元素分析C21H25BrF3N3O2计算值：C，51.65；H，5.16；N，8.60；实测值：C，51.37；H，5.30；N，8.54。
实施例89
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
向实施例88(146mg，0.299mmol)和(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环(148mg，0.747mmol)在二甲氧基乙烷(1mL)和甲醇(0.5mL)中的溶液中加入四三苯膦钯(86mg，0.075mmol)和氟化铯(159mg，1.05mmol)。将该混合物在100℃微波照射10分钟。向反应中加入乙酸乙酯并将混合物过滤通过celite并进行柱色谱纯化，使用
Figure GPA00001088723701141
Intelliflash280TM(SiO2，含0-100％溶剂A的己烷，溶剂A：含10％MeOH的乙酸乙酯)，得到标题化合物(74mg，52％)。1HNMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.44(s，9H)1.71-1.85(m，3H)1.98-2.07(m，1H)3.37(s，3H)3.69-3.82(m，2H)3.88(s，3H)4.11-4.13(m，2H)4.18-4.32(m，2H)4.48-4.58(m，1H)6.22(dt，J＝15.96，6.30Hz，1H)7.03(s，1H)7.46-7.53(m，1H)7.57-7.65(m，2H)8.20(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 480(M+H)+。
实施例90
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2-(3-甲氧基丙基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
将实施例89(245mg，0.51mmol)和氧化铂(IV)(40mg)在乙酸乙酯(1mL)和甲醇(0.5mL)中的混合物在充满氢气的气球下在周围环境温度下氢化5小时。将反应混合物过滤通过celite，浓缩并将残余物进行柱色谱纯化，使用
Figure GPA00001088723701142
Intelliflash280TM(SiO2，含0-100％溶剂A的己烷，溶剂A：含10％MeOH的乙酸乙酯)，得到标题化合物(178mg，72％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.44(s，9H)1.70-1.89(m，3H)1.91-2.07(m，3H)3.08-3.22(m，2H)3.32(s，3H)3.40(t，J＝6.61Hz，2H)3.68-3.82(m，2H)3.87(s，3H)4.15-4.31(m，2H)4.54(dd，J＝14.92，2.71Hz，1H)7.00(s，1H)7.30(s，1H)7.46(d，J＝7.46Hz，1H)8.10(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z482(M+H)+。
实施例91
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(4S)-2-氧代-1，3-噁唑烷-4-基]甲基}-1，3，4-噻二唑 -2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺
将实施例4A(195mg，0.6mmol)、(S)-(2-噁唑烷-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(190mg，0.7mmol)、碳酸钾(170mg，1.23mmol)、四丁基碘化铵(10mg，0.03mmol)、四丁基硫酸氢铵(10mg，0.03mmol)和四乙基碘化铵(10mg，0.04mmol)在甲苯(25mL)中的混合物回流12小时。将混合物用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥和减压浓缩。将残余物进行硅胶色谱法纯化，用CH2Cl2∶EtOAc(4∶1)洗脱，得到115mg的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.42(s，9H)，3.94(s，3H)，4.34-4.42(m，3H)，4.53-4.76(m，2H)，6.08(s，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，7.86(d，J＝2.7Hz，1H)。MS(DCI/NH3)m/z 425(M+H)+。
实施例92
2-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基 甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
将叔丁醇钾(1.2mL，1M的THF溶液)加入到含2-氨基-2-甲基丙烷-1-醇(0.11g，1.2mmol)的0.5mL THF中并搅拌10分钟。加入含实施例16B(0.25g，0.59mmol)的1.0mL THF并将混合物搅拌1小时。加入EtOAc(15mL)并将有机相用饱和的NaHCO3、水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并除去溶剂。将残余物进行色谱纯化，得到标题化合物。(溶剂A-己烷∶EtOAc∶三乙胺1∶3∶0.2；溶剂B-己烷∶EtOAc∶MeOH∶三乙胺1∶3∶1∶0.2；100％溶剂A到100％溶剂B在600mL内进行梯度洗脱，然后用等强度洗脱消耗180mL)。(0.2g，0.4mmol，69％收率)。1H NMR(500MHz，吡啶-d5)δppm 1.15(s，9H)，1.32(s，6H)，1.54-1.61(m，2H)，1.63-1.70(m，1H)，1.76-1.82(m，1H)，3.53-3.61(m，1H)，3.69-3.75(m，1H)，3.79(s，3H)，3.94(s，2H)，4.23(qd，J＝6.7，3.4Hz，1H)，4.37(dd，J＝15.1，6.6Hz，1H)，4.61(dd，J＝15.3，3.1Hz，1H)，7.12(d，J＝8.5Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.66(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，8.55(d，J＝2.4Hz，1H)。MS(ESI)m/z497.2(M+H)+。
实施例93
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2-[(3-甲基丁-2-烯基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
将叔丁醇钾(1.2mL，1M的THF溶液)加入到含3-甲基丁-2-烯-1-醇(0.11g，1.2mmol)的0.5mL THF中并搅拌10分钟。加入含实施例16B(0.25g，0.59mmol)的1.0mL THF并将混合物搅拌1小时。加入EtOAc(15mL)并将有机相用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤，用MgSO4干燥并除去溶剂。将残余物进行色谱纯化，得到标题化合物。(溶剂A-己烷∶EtOAc∶三乙胺1∶3∶0.2；溶剂B-己烷∶EtOAc∶MeOH∶三乙胺1∶3∶1∶0.2；溶剂A到溶剂B消耗600mL，然后用等强度洗脱消耗180mL)。(0.16g，0.32mmol，55％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.38(s，9H)，1.69-1.74(m，8H)，1.74-1.81(m，1H)，1.82-1.89(m，1H)，3.58-3.66(m，1H)，3.69-3.78(m，1H)，3.87(s，3H)，4.11-4.20(m，1H)，4.31(dd，J＝5.1，2.0Hz，2H)，4.61(d，J＝6.4Hz，2H)，5.34-5.40(m，1H)，6.80(s，1H)，7.13(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.67(d，J＝2.4Hz，1H)。MS(ESI)m/z 494.2(M+H)+。元素分析C26H34F3N3O3计算值：C，63.27；H，6.94；N，8.51.实测值：C，63.22；H，7.10；N，8.47。
实施例94
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2-[2-(1-羟基环戊基)乙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
实施例94A
1-(2-羟基乙基)环戊醇
将含1，4-二溴丁烷(10g，46.3mmol)的THF(100mL)用镁(2.81g，116mmol)处理和用I2(100mg)作引发剂。将混合物在室温搅拌3小时。向混合物中滴加含氧杂环丁烷-2-酮(3.34g，46.3mmol)的THF(25mL)。将反应在室温搅拌12小时，用饱和NH4Cl淬灭，将混合物用异丙醇/CH2Cl2(1∶3)(2X100mL)提取。将有机层合并，用MgSO4干燥，过滤和浓缩。将残余物在95-100℃在0.6托下进行蒸馏纯化，提供标题化合物(1.1g，18％)。MS(DCI/NH3)m/z 148(M+NH4)+。
实施例94B
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2-[2-(1-羟基环戊基)乙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
使用如实施例35所述过程，用实施例94A代替2，2-二氟乙醇，制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.42(s，9H)1.50-1.61(m，5H)1.64-1.75(m，1H)1.76-1.90(m，6H)2.13(t，J＝5.83Hz，2H)3.67-3.81(m，2H)3.91(s，3H)4.12-4.21(m，1H)4.32(t，J＝5.83Hz，2H)4.37(d，J＝6.14Hz，1H)4.65(dd，J＝15.65，3.07Hz，1H)6.97(s，1H)7.01(d，J＝8.59Hz，1H)7.56(dd，J＝8.59，2.76Hz，1H)8.19(d，J＝2.46Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 538(M+H)+。
实施例95
2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲 基]-1，3-噁唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
实施例95A
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噁唑-2(3H)-亚基]-2-氟 -5-(三氟甲基)苯甲酰胺
使用如实施例13C所述过程，用2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸代替2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸，制备标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z415(M+H)+。
实施例95B
3-[2-{[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噁唑-2(3H)-亚基] 氨基甲酰基}-4-(三氟甲基)苯氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
向3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(167mg，0.965mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入叔丁醇钠(93mg，0.965mmol)。将反应在室温搅拌20分钟。将反应冷却到0℃并加入实施例95A(200mg，0.483mmol)在THF(1mL)中的溶液。将反应在0-5℃搅拌2小时。将反应混合物用水稀释和用EtOAc(2X)提取。将有机层合并，用MgSO4干燥，过滤和浓缩，得到标题化合物260mg(93％)。MS(DCI/NH3)m/z 568(M+H)+。
实施例95C
2-(氮杂环丁烷-3-基氢基)-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲 基]-1，3-噁唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
将含得自实施例95B的产物(260mg，0.458mmol)的CH2Cl2(6mL)用三氟乙酸(1.5mL)处理。将混合物在室温搅拌30分钟。蒸发溶剂，将残余物溶于饱和NaHCO3。将水层用EtOAc提取。将有机层用MgSO4干燥并浓缩。将残余物进行柱色谱纯化(SiO2，CH2Cl2到9∶1∶0.1CH2Cl2∶MeOH∶Et3N)，得到标题化合物(54mg，13％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm  1.22(s，9H)1.59-1.70(m，1H)1.85-1.96(m，3H)2.06-2.14(m，1H)3.70(dd，J＝14.12，7.36Hz，1H)3.76-3.84(m，1H)3.93-4.03(m，2H)4.06(dd，J＝14.12，2.76Hz，1H)4.11-4.22(m，3H)5.05-5.17(m，1H)6.57(s，1H)6.71(d，J＝8.29Hz，1H)7.55(d，J＝8.29Hz，1H)8.06(s，1H)MS(DCI/NH3)m/z 468(M+H)+。
实施例96
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡 唑-3- 亚基}-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
使用如实施例45C和实施例45D所述的过程，用3-氟-5-三氟苯甲酰氯代替2-甲氧基-5-氯苯甲酰氯，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.44(s，9H)，1.65-2.20(m，4H)，3.69-3.82(m，2H)，3.91(s，3H)，4.24(dd，J＝5.43，3.05Hz，1H)，4.33-4.45(m，1H)，4.54-4.64(m，1H)，7.08(s，1H)，7.32(d，J＝8.48Hz，1H)，8.11(d，J＝10.17Hz，1H)，8.35(s，1H)；MS(DCI)m/z 428[M+H]。
实施例97
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚 基]-2-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
实施例97A
(S)-2-(1-甲基吡咯烷-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯甲腈
向2-氟-5-(三氟甲基)苯甲腈(8.0g，42.3mmol，Aldrich)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中加入氢化钠(1.9g，46.5mmol，60％的在矿物油中)和(S)-1-甲基吡咯烷-3-醇(4.7mL，46.5mmol，Aldrich)。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物用饱和NaHCO3(30mL)淬灭。将水层用乙酸乙酯(3x 30mL)提取。将合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥，过滤和减压浓缩，得到10.9g的标题化合物。MS(ESI+)m/z 271(M+H)+。
实施例97B
(S)-2-(1-甲基吡咯烷-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酸
在40℃向实施例97A(10.9g，40.5mmol)在乙醇(50mL)和水(15mL)中的溶液中加入氢氧化钠(7.5mL，142mmol，50％的水溶液)，然后加入过氧化氢(7.0mL，122mmol，50％的水溶液)，其分4份被加入，每份间隔1小时。将反应在40℃搅拌另外4个小时。通过LC/MS监控反应。在几乎所有的腈转化为酰胺后，加入氢氧化钠(6.4mL，122mmol，50％的水溶液)，然后加入10mL水。然后将反应混合物在80℃搅拌，冷却，浓缩并溶于100mL水中。将得到的溶液用乙醚(2x25mL)洗涤。将该水溶液用6N HCl中和到pH 7，然后浓缩至干。将沉淀物悬浮在乙醇/二氯甲烷(100mL，1∶1)中，加热到60℃并过滤。该过程重复三次。将合并的滤液浓缩并与甲苯共沸，获得8.5g(80％)的标题化合物。MS(ESI+)m/z290(M+H)+。
实施例97C
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚 基]-2-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
如实施例63D所述处理实施例67C、实施例97B、1-羟基苯并三唑、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐和三乙胺，得到标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.39(s，9H)，1.68-1.91(m，4H)，1.91-2.06(m，1H)，2.25(s，3H)，2.28-2.43(m，2H)，2.57-2.71(m，2H)，2.75-2.87(m，1H)，3.57-3.70(m，1H)，3.71-3.83(m，1H)，4.24(dd，J＝13.2，4.7Hz，1H)，4.30-4.42(m，1H)，4.44-4.59(m，1H)，4.90-5.14(m，1H)，7.22(d，J＝8.5Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，8.07(d，J＝2.7Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 513(M+H)+。
实施例98
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噁唑-2(3H)-亚 基]-2-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
如实施例63D所述处理实施例66A、实施例97B、1-羟基苯并三唑、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐和三乙胺，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04-1.09(m，9H)，1.55-1.66(m，1H)，1.65-1.75(m，1H)，1.77-1.88(m，2H)，1.89-2.03(m，1H)，2.27(s，3H)，2.28-2.34(m，1H)，2.35-2.45(m，1H)，2.52-2.59(m，1H)，2.59-2.70(m，1H)，2.80(dd，J＝10.3，6.0Hz，1H)，3.62-3.71(m，1H)，3.72-3.84(m，3H)，4.14-4.23(m，1H)，4.89-4.97(m，1H)，7.01(s，1H)，7.12(d，J＝8.6Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，7.72(d，J＝2.5Hz，1H)；MS(ESI+)m/z496(M+H)+。
实施例99
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2-[(1E)-丙-1-烯基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
如实施例89所述，用反式-1-丙烯-1-基硼酸代替(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环，以62％收率制备和分离标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.44(s，9H)1.65-1.88(m，3H)1.88-1.92(m，3H)1.98-2.11(m，1H)3.69-3.82(m，2H)3.88(s，3H)4.18-4.33(m，2H)4.48-4.58(m，1H)6.14-6.26(m，1H)7.05(s，1H)7.92-7.33(m，1H)7.44-7.50(m，1H)7.55-7.58(m，1H)8.12(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/z450(M+H)+。
实施例100
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2-[(1E)-3-羟基-3-甲基丁-1-烯基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
实施例100A
(E)-三甲基(2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丁-3-烯 -2-基氧基)硅烷
向三甲基(2-甲基丁-3-炔-2-基氧基)硅烷(1.5g，9.60mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液中加入4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环(2.79mL，19.19mmol)，然后加入9-BBN(9-硼杂二环[3.3.1]壬烷)二聚体(0.117g，0.480mmol)。将该混合物在60℃加热24小时。将反应冷却并小心地用饱和氯化铵溶液淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯(2x15mL)提取。将有机物合并，干燥，浓缩并将残余物进行柱色谱纯化，使用Intelliflash280TM(SiO2，含0-60％乙酸乙酯的己烷)，得到标题化合物(600mg，22％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 0.06-0.08(m，9H)1.19(s，12H)1.25(s，6H)5.41(d，J＝17.85Hz，1H)6.53(d，J＝17.85Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 285(M+H)+。
实施例100B
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3- 亚基}-2-[(1E)-3-羟基-3-甲基丁-1-烯基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
如实施例89所述，用实施例100A代替(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环，以79％收率制备和分离标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.42(s，6H)1.43(s，9H)1.73-1.88(m，3H)1.98-2.10(m，1H)3.68-3.80(m，2H)3.87(s，3H)4.17-4.28(m，2H)4.49-4.56(m，1H)6.29(d，J＝16.28Hz，1H)6.99(s，1H)7.47-7.60(m，3H)8.17(d，J＝2.03Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 494(M+H)+。
实施例101
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡 唑-3- 亚基}-2-(3-羟基-3-甲基丁基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
如实施例90所述，用实施例100B代替实施例89，以68％收率制备和分离标题化合物。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.22(s，6H)1.42(s，9H)1.70-1.83(m，2H)1.83-1.95(m，3H)2.00-2.11(m，1H)3.12-3.18(m，2H)3.69-3.82(m，2H)3.89(s，3H)4.18-4.24(ddd，J＝9.52，6.54，2.97Hz，1H)4.25-4.35(m，1H)4.56(dd，J＝15.07，2.78Hz，1H)7.02(s，1H)7.29(d，J＝8.33Hz，1H)7.47(dd，J＝7.93，1.59Hz，1H)8.19(d，J＝1.59Hz，1H)；MS(DCI/NH3)m/z 496(M+H)+。
可理解，上文的详细说明和随附的实施例只是说明性的，不认为其对本发明的范围构成限制，本发明的范围只由权利要求书及其等价物来限定。本领域技术人员可显而易见地对所公开的实施方案作各种变化和修改。这种改变和修改，包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、配制和/或用法有关的改变和修改，都不脱离本发明的精神和范围。

Claims (20)

1.式(I)的化合物，或其药学可接受的盐、前体药物、前体药物的盐或其组合
Figure FPA00001088723600011
其中
R1是烷基，卤代烷基，G1，-(CRxRy)m-G1或-N(R1a)(Rz)；
Rz是烷基，卤代烷基，G2，-(CRxRy)m-G2，-(CRxRy)n-ORza，-(CRxRy)n-N(Rza(Rzb)-(CRxRy)m-C(O)O(Rza)，-(CRxRy)m-C(O)Rza，-(CRxRy)m-C(O)N(Rza)(Rzb)，-(CRxRy)m-S(O)2O(Rza)，-(CRxRy)m-S(O)2Rza，-(CRxRy)m-S(O)2N(Rza)Rzb)，或-(CRxRy)m-CN；
G1和G2，在每种情况下，各自独立地是芳基，杂芳基，杂环，环烷基或环烯基；其中每个环独立地未被取代或被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：烷基，烯基，炔基，-NO2，-CN，卤素，氧代，-ORe，-O-(CRjRk)n-N(Rw)2，-OC(O)Re，-SRe，-SF5，-S(O)Rf，-S(O)2Rf，-S(O)2N(Re)(Rg)，-N(Re)(Rg)，-N(Rg)C(O)Re，-N(Rg)S(O)2Rf，-N(Rg)C(O)N(Re)(Rg)，-N(Rg)S(O)2N(Re)(Rg)，-C(O)Re，-C(O)O(Re)，-C(O)N(Re)(Rg)，烷氧基烯基，羟基烯基，卤代烷基，-(CRjRk)q-CN，-(CRjRk)q-ORe，-(CRjRk)q-OC(O)Re，-(CRjRk)q-SRe，-(CRjRk)q-S(O)Rf，-(CRjRk)q-S(O)2Rf，-(CRjRk)q-N(Re)(Rg)，-(CRjRk)q-N(Rg)C(O)Re，-(CRjRk)q-N(Rg)S(O)2Rf，-(CRjRk)q-N(Rg)C(O)N(Re)(Rg)，-(CRjRk)q-N(Rg)S(O)2N(Re)(Rg)，-(CRjRk)q-C(O)Re，-(CRjRk)q-C(O)O(Re)，-(CRjRk)q-C(O)N(Re)(Rg)，-C(Rw)＝N-ORw，和吗啉基；
环A表示式(a)、(b)、(c)或(d)
Figure FPA00001088723600012
R21、R22、R23和R24是-亚烷基-G3，其中G3，在每种情况下，独立地是4、5、6、7、8或9元单环杂环，其含有零个或一个双键，含有一个或两个氧，和零个或一个氮作为环原子，并且其任选地与选自苯并、环烷基、环烯基、杂环和杂芳基的单环稠合；每个G3的两个不相邻原子任选地通过含2、3或4个碳原子的亚烯基桥连接或任选地通过含1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接，以及每个G3独立地未被取代或被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：氧代，烷基，卤素，-OH，-O(烷基)、-O(卤代烷基)和卤代烷基；
Rw，在每种情况下，独立地是氢或烷基；
R3、R6、R7，R8，R9，R11和R12各自独立地是氢，烷基，烯基，炔基，-NO2，-CN，卤素，-ORa，-N(Ra)(Rb)，-C(O)Ra，-C(O)O(Ra)，卤代烷基，-(CRcRd)p-ORa，-(CRcRd)p-N(Ra)(Rb)，-(CRcRd)p-C(O)Ra，-(CRcRd)p-C(O)O(Ra)，环烷基，环烯基或杂环；
R4和R5各自独立地是氢，烷基，烯基，炔基，-NO2，-CN，卤素，-ORa，-N(Ra)(Rb)，-C(O)Ra，-C(O)O(Ra)，卤代烷基，-(CRcRd)p-ORa，-(CRcRd)p-N(Ra)(Rb)，-(CRcRd)p-C(O)Ra，-(CRcRd)p-C(O)O(Ra)，环烷基，环烯基或杂环；或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成单环环烷基环，其任选地进一步被1、2、3或4个选自卤素、烷基、卤代烷基和氧代的取代基取代；
Ra、Rb、R1a、Rza和Rzb，在每种情况下，各自独立地是氢，烷基或卤代烷基；
Rx，在每种情况下，独立地是氢，卤素，烷基，卤代烷基或苄基；
Ry、Rc和Rd，在每种情况下，各自独立地是氢，卤素，烷基或卤代烷基；
X1和X2独立地是O、S或N(R10)，其中R10是烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基或卤代烷基；
由R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R11和R12表示的环烷基、环烯基和杂环各自独立地未被取代或被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：烷基，烯基，炔基，-NO2，-CN，卤素，氧代，-ORe，-OC(O)Re，-SRe，-S(O)Rf，-S(O)2Rf，-S(O)2N(Re)(Rg)，-N(Re)(Rg)，-N(Rg)C(O)Re，-N(Rg)S(O)2Rf，-N(Rg)C(O)N(Re)(Rg)，-N(Rg)S(O)2N(Re)(Rg)，-C(O)Re，-C(O)O(Re)，-C(O)N(Re)(Rg)，卤代烷基，-(CRjRk)q-CN，-(CRjRk)q-ORe，-(CRjRk)q-OC(O)Re，-(CRjRk)q-SRe，-(CRjRk)q-S(O)Rf，-(CRjRk)q-S(O)2Rf，-(CRjRk)q-N(Re)(Rg)，-(CRjRk)q-N(Rg)C(O)Re，-(CRjRk)q-N(Rg)S(O)2Rf，-(CRjRk)q-N(Rg)C(O)N(Re)(Rg)，-(CRjRk)q-N(Rg)S(O)2N(Re)(Rg)，-(CRjRk)q-C(O)Re，-(CRjRk)q-C(O)O(Re)，和-(CRjRk)q-C(O)N(Re)(Rg)；
Re和Rg，在每种情况下，各自独立地是氢，烷基，烯基，炔基，烷氧基烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环，芳基，杂芳基，卤代烷氧基烷基或卤代烷基；其中芳基、杂芳基、环烷基和杂环部分，本身或作为Re和Rg的取代基的一部分，各自独立地未被取代或被1、2、3、4、5或6个选自以下的取代基取代：烷基，卤素，卤代烷基，羟基，氧代和烷氧基；
Rf，在每种情况下，独立地是烷基或卤代烷基；
Rj和Rk，在每种情况下，各自独立地是氢，卤素，烷基或卤代烷基；
m、p和q，在每种情况下，各自独立地是1，2，3或4；和
n是2，3或4。
2.权利要求1的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其中R21、R22、R23和R24是-亚烷基-G3，
G3，在每种情况下，独立地是含有零个或一个双键、含有一个或两个氧，和零个或一个氮作为环原子的4、5或6元单环杂环，以及每个G3独立地未被取代或被1、2、3、4、5或6个独立地选自以下的取代基取代：氧代，烷基，卤素，-OH，-O(烷基)，-O(卤代烷基)和卤代烷基。
3.权利要求2的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其中G3，在每种情况下，独立地是氧杂环丁烷，噁唑烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，1，3-二氧杂环戊烷基或1，4-二氧杂环己烷基，其各自独立地未被取代或被取代。
4.权利要求2的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其中R21、R22、R23和R24各自独立地是四氢呋喃基甲基，四氢吡喃基甲基或噁唑烷基甲基，以及四氢呋喃基，噁唑烷基，和四氢吡喃基部分各自独立地未被取代或被取代。
5.权利要求2的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其中环A由式(a)表示。
6.权利要求5的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其中X1是S。
7.权利要求6的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其中R1是苯基或萘基，其各自任选被取代。
8.权利要求6的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其中R1是-N(R1a)(Rz)。
9.权利要求2的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其中环A由式(b)表示。
10.权利要求9的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其中X2是O。
11.权利要求9的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其中X2是N(R10)和R10是烷基。
12.权利要求9的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其中R1是苯基或萘基，其各自任选被取代。
13.权利要求2的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其中环A由式(c)表示。
14.权利要求13的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其中R1是苯基或萘基，其各自任选被取代。
15.权利要求2的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其中环A由式(d)表示。
16.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，选自：
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-5-[1-(三氟甲基)环丙基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-5-环丙基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-环丙基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-2-乙氧基苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-(1-甲基环丙基)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-N-[(2Z)-5-(1，1-二甲基丙-2-炔基)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-5-(2，2，3，3-四氟-1-甲基环丁基)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-5-[1-(三氟甲基)环丁基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2Z)-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-5-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]苯甲酰胺；
5-氯-2-甲氧基-N-[(2E)-5-甲基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)吡啶-2(1H)-亚基]苯甲酰胺；
N-[5-叔丁基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]异噁唑-3(2H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-{5-叔丁基-1-甲基-2-[(2S)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噁唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-乙氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-3-(五氟-λ～6～-硫烷基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(顺式-3-羟基环丁基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(3-氧代环丁基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(顺式-3-甲氧基环丁基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(3，3-二氟环丁基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(2-氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-羟基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-叔丁氧基-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-其甲其]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(二甲基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-{[(2S)-2-甲氧基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(3-乙氧基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(3-甲氧基丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(2-乙氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-甲氧基-N-[(3E)-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，4，5，6-四氢环戊并[c]吡唑-3(2H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-甲氧基-N-{(3E)-1-甲基-5-(1-甲基环丙基)-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(2，2-二氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
(E)-N-(5-叔丁基-2-(((2R，3R)-3-氟四氢呋喃-2-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3(2H)-亚基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(2-氟乙基)氨基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(2-氟丙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-{[(2R)-2-氟丙基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(2-氟-1-甲基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(3-氟-3-甲基丁氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(1-羟基环丁基)甲氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-氰基-2-甲氧基苯甲酰胺；
5-溴-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-氯-5-氟苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2，3，5-三氟苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-3-氯-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-3-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-3，5-二氟-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-3-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-3-氯-2-(2-氟乙氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
5-溴-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺；
5-溴-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(2-氟乙氧基)苯甲酰胺；
5-溴-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-甲酰胺；
N-[(2E)-4-叔丁基-1-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]吡啶-2(1H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(2E)-4-叔丁基-1-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]吡啶-2(1H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-((3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-{[(5R)-5-甲基四氢呋喃-2-基]甲基}-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-((3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-{[(5S)-5-甲基四氢呋喃-2-基]甲基}-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噁唑-2(3H)-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N′-(4-甲基环己基)脲；
N-(1-金刚烷基甲基)-N′-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]脲；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N′-{[(1S，2R，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲基}脲；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N′-[1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]脲；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N′-(1，2-二甲基丙基)脲；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N′-(1-乙基丙基)脲；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N′-1，2，3，4-四氢萘-1-基脲；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N′-[(1S)-1-环己基乙基]脲；
N-(叔丁基)-N′-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]脲；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N′-[(1S)-1-(羟基甲基)-2，2-二甲基丙基]脲；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N′-环庚基脲；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N′-(2-乙基己基)脲；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N′-(1-甲基-3-苯基丙基)脲；
N-({[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)-L-苯基丙氨酰胺；
N2-({[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)-L-异亮氨酰胺；
N2-({[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]氨基}羰基)-N1，3-二甲基-L-缬氨酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N′-新戊基脲；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-N′-[(1S)-1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]脲；
N-[(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-(四氢呋喃-3-基甲基)-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基]-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-4-溴-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-溴-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(3-甲氧基丙基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-{[(4S)-2-氧代-1，3-噁唑烷-4-基]甲基}-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺；
2-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(3-甲基丁-2-烯基)氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[2-(1-羟基环戊基)乙氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噁唑-2(3H)-亚基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3，4-噻二唑-2(3H)-亚基]-2-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-[(2Z)-5-叔丁基-3-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，3-噁唑-2(3H)-亚基]-2-{[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(1E)-丙-1-烯基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-[(1E)-3-羟基-3-甲基丁-1-烯基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；和
N-{(3E)-5-叔丁基-1-甲基-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基甲基]-1，2-二氢-3H-吡唑-3-亚基}-2-(3-羟基-3-甲基丁基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺。
17.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1的式(I)的化合物或其药学可接受的盐以及结合一种或多种药学可接受的载体。
18.在需要治疗的哺乳动物中治疗疼痛的方法，包括对该哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。
19.在需要治疗的哺乳动物中治疗选自炎性病症、免疫病症、神经病症、免疫系统的癌、呼吸病症和心血管病症的病症的方法，包括对该哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。
20.在需要治疗的哺乳动物中提供神经保护的方法，包括对该哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的式(I)的化合物或其药学可接受的盐。
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