CN101627032A - 用于制备(r)-5-(2-氨乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮的方法 - Google Patents
用于制备(r)-5-(2-氨乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了用于制备(R)－5－(2－氨乙基)－1－(6，8－二氟苯并二氢吡喃－3－基)－1，3－二氢咪唑－2－硫酮及其药用盐，以及用于制备在所述化合物的形成中有用的中间体的方法。
Description
本发明涉及用于制备(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮及其药用盐，特别是盐酸盐的方法。本发明还涉及用于制备在所述化合物的形成中有用的中间体的方法，并且涉及所述中间体本身。
盐酸(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮描述于WO2004/033447中，并且可用作用于治疗这样的病症的药物，在所述病症中，多巴胺至去甲肾上腺素的羟基化作用的降低具有治疗益处。这种病症包括心血管障碍，例如，高血压、慢性心力衰竭、绞痛、心律失常、循环障碍、偏头痛和焦虑性障碍。
根据本发明的一方面，提供一种用于制备式3的化合物的方法：
所述方法包括在溶剂的存在下，使式4的化合物：
与二羟基丙酮和水溶性硫氰酸盐以及有机酸反应。
化合物4可以这样合成：从盐酸L-丝氨酸甲酯开始，进行它的N-三苯甲基衍生物与2，4-二氟苯酚在三信(Mitsunobu)条件下的缩合，之后进行脱保护、所得到的氨基酸的乙氧羰基化(ethoxycarbonylation)、N-保护的衍生物的弗瑞德-克来福特环化(Friedel-Crafts cyclization)，以及乙氧羰基氨基酮的还原。氨基甲酸乙酯的碱性水解生成4：
在本方法中可以使用多种溶剂，包括氯化了的溶剂、烃、醇、酯、醚。优选地，溶剂为乙酸乙酯。
有机酸优选为羧酸，优选含1至6个碳原子的羧酸，比如乙酸、丙酸和丁酸；乙酸是优选的。溶剂可以与有机酸相同。
反应优选在40℃至60℃的温度下进行。
水溶性硫氰酸盐优选为碱金属硫氰酸盐，最优选硫氰酸钾。
优选本方法包括将式3的化合物纯化的步骤。
根据本发明的另一方面，提供用于制备式2的化合物的方法：
所述方法包括在溶剂的存在下，使式3的化合物：
与丙二酸二烷基酯和碱反应，其中所述丙二酸二烷基酯中的每一个烷基独立地包含1至6个碳原子。
碱应当是比丙二酸二烷基酯更强的碱，并且优选为碱金属醇盐，更优选为碱金属乙醇盐。优选乙醇钠或叔丁醇钾。
丙二酸二烷基酯可以适宜地包括：丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯或丙二酸二丙酯。优选丙二酸二乙酯。
溶剂可以是任何合适的惰性溶剂，但是优选为含1至6个碳原子的醇。最优选溶剂是乙醇。
优选本方法包括将式2的化合物纯化的步骤。
根据本发明的另一方面，提供用于制备式1的化合物的方法：
所述方法包括在溶剂的存在下，使式2的化合物：
与合适的叠氮化物反应，之后与盐酸反应。
优选叠氮化物为叠氮化磷酸二苯酯或碱金属叠氮化物，比如叠氮化钠。
应当指出，要形成除了盐酸盐以外的药用盐，可以选择除了盐酸之外的酸。合适的酸和条件的选择在技术人员的知识范围以内，并且不需要过多的实验。备选地，可以将盐，例如盐酸盐转化成游离碱并且分离，或任选地，转化成再另外的药用盐。
溶剂可以是任何合适的惰性溶剂。优选地，溶剂为乙酸乙酯和三乙胺的混合物。
根据本发明的另一方面，提供式3的化合物：
根据本发明的另一方面，提供式2的化合物：
应当认识到，根据本发明的方法提供了从式4的化合物开始制备式1的化合物的方法。
现在参考以下实施例。
实施例
实施例1
(R)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-5-羟甲基-1，3-二氢咪唑-2-硫酮(3)的合成。
试剂和溶剂：盐酸氨基苯并二氢吡喃4 5.10g(23.01mmol)
二羟基丙酮二聚物 2.40g(13.4mmol)
硫氰酸钾 2.60g(26.8mmol)
乙酸 8mL
乙酸乙酯 100mL
1M H2SO4 15mL
1N NaOH 25mL
将硫氰酸钾以一部分加入到4、二羟基丙酮二聚物和乙酸在乙酸乙酯中的悬浮液中，并且将混合物在50℃搅拌2小时。移去加热，加入1M硫酸，将混合物搅拌15-20分钟并且冷却到室温。加入氢氧化钠溶液，之后加入碳酸氢钠，直至CO2的放出停止。将有机相分离，用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，并且在真空中蒸发。在冰箱中过夜，使残余物从石油醚和乙酸乙酯的混合物(1∶1v/v，50mL)重结晶，收率5.21g(76％)，mp 166℃(分解)。
实施例2
(R)-3-[3-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-2-硫代-2，3-二氢-1H-咪唑-4-基]丙酸(2)的合成。
试剂和溶剂：羟甲基衍生物3 1.59g(5.33mol)
钠 0.18g(7.99mmol)
无水乙醇 12mL
丙二酸二乙酯 2.44mL(15.98mmol)
甲醇 27mL
氢氧化钠 3.0g(75mmol)
水 18mL
甲酸 5.3mL
三乙胺 7.7mL
在室温于氮气下搅拌的条件下，向钠的乙醇溶液中加入丙二酸二乙酯，之后加入3。将混合物搅拌过夜，加入甲醇，之后加入氢氧化钠水溶液。在室温4小时之后，在真空中蒸发有机溶剂，用水将残余物稀释至60mL，并且用乙酸乙酯(15mL)洗涤溶液。用6N HCl将水相酸化至pH 1-2，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的萃取液在MgSO4上干燥，并且在真空中蒸发。将所得到的油(2.47g)溶解于甲酸中，逐滴加入三乙胺，并且于在氮气下搅拌的条件下，将混合物在115℃于回流下加热2小时。使溶液在冰浴中冷却，并且加入压碎的冰至总体积约75mL。允许混合物在搅拌下加热到室温，收集沉淀物，用水洗涤，在40-50℃的真空中干燥。收率1.38g(76％)，在未熔化的情况下分解。
实施例3
盐酸(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮(BIA 5-453)(1)的合成
试剂和溶剂：酸2 116.7g(342.9mmol)
三乙胺 58.6mL(422.8mmol)
叠氮化磷酸二苯酯(DPPA) 91.1mL(422.8mmol)
乙酸乙酯 1.2L
二噁烷 2.3L
甲酸 115mL
1N HCl 460mL(460mmol)
向酸2在EtOAc的悬浮液中，以一部分加入三乙胺。在搅拌下，在5℃向形成的澄清溶液中以一部分加入DPPA。在处于5℃4.5小时之后，将混合物用冷的1N HCl(800mL)、盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且于27℃在真空中蒸发。将所得到的悬浮液用二噁烷(240mL)和醚(480mL)稀释，并且放置在冰箱中过夜以结晶。将晶体收集，用冷的二噁烷-醚混合物(1∶2v/v，100mL)洗涤。在搅拌下，将所得到的叠氮化物(90g，在真空中干燥0.5小时之后)在二噁烷(2.3L)、1N HCl和甲酸的混合物中加热到60℃，历时0.5小时，然后用15分钟加热到75℃，并且在上述温度搅拌40分钟。将溶液冷却到25-30℃，并且于45℃在真空中蒸发至最终压力30毫巴。将半结晶的残余物再悬浮于异丙醇中，蒸发至初始体积的一半，用醚(1L)稀释并且放置于冰箱中过夜。收集晶体，用醚和异丙醇的混合物(2∶1v/v)洗涤，在真空中干燥。通过以下方法将粗产物(60g)重结晶：在回流下溶解于96％EtOH(1.1L)中，用甲苯(1.1L)稀释，在旋转蒸发仪(rotavap)上使溶液蒸发至体积的一半，并且在冰箱中过夜结晶。收集晶体，用甲苯洗涤，并且在真空下于40-50℃干燥。收率49.5g(42％)。
实施例4
(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮的合成
在搅拌下于40-45℃，将盐酸(R)-5-(2-氨乙基)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮(9.64g，27.72mmol)溶解于水(160mL)中。向得到的溶液中加入2-丙醇(64mL)，使混合物冷却到35-38℃，加入二氯甲烷(256mL)，之后加入1N NaOH(28mL，28mmol)，并且继续搅拌10-15分钟。将下层有机相分离，在MgSO4上干燥，并且在减压下蒸发至约40mL。将所得到的悬浮液用石油醚(200mL)稀释，收集沉淀物，在过滤器上用石油醚洗涤，在真空中干燥。收率7.8g(91％)，mp 192-5℃(分解)。
可以使用本领域技术人员已知的技术将游离碱转化成所需的盐。
Claims (21)
1.一种用于制备式3的化合物的方法：
所述方法包括在溶剂的存在下，使式4的化合物：
与二羟基丙酮和水溶性硫氰酸盐以及有机酸反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述溶剂是乙酸乙酯。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述有机酸是乙酸。
4.根据权利要求1、2或3所述的方法，其中所述水溶性硫氰酸盐是碱金属硫氰酸盐。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述碱金属硫氰酸盐是硫氰酸钾。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述反应在40℃至60℃的温度进行。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法还包括将所述式3的化合物纯化的步骤。
8.一种用于制备式2的化合物的方法：
所述方法包括在溶剂的存在下，使式3的化合物：
与丙二酸二烷基酯和碱反应，其中所述丙二酸二烷基酯中的每一个烷基独立地包含1至6个碳原子。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述碱是乙醇钠。
10.根据权利要求8或9所述的方法，其中所述溶剂是含1至6个碳原子的醇。
11.根据权利要求8至10中任一项所述的方法，其中所述式3的化合物是通过根据权利要求1至7中任一项所述的方法制备的。
12.根据权利要求8至11中任一项所述的方法，所述方法还包括将所述化合物2纯化。
13.一种用于制备式1的化合物的方法：
所述方法包括在溶剂的存在下，使式2的化合物：
与叠氮化物反应，之后与盐酸反应。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述叠氮化物是叠氮化磷酸二苯酯或碱金属叠氮化物。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其中所述溶剂是乙酸乙酯和三乙胺的混合物。
16.根据权利要求13至15中任一项所述的方法，其中所述式2的化合物是通过根据权利要求8至12中任一项所述的方法制备的。
17.一种用于形成式1的化合物的游离碱的方法：
所述方法包括在溶剂的存在下，使式2的化合物：
与叠氮化物反应，之后与盐酸反应以制备所述式1的化合物，之后与合适的碱反应以制备所述式1的化合物的游离碱。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述式2的化合物是通过根据权利要求8至12中任一项所述的方法制备的。
19.一种式3的化合物：
20.一种式2的化合物：
21.一种参照所述实施例的基本上如在本文中所描述的方法。
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