CN1012365B - 2-(n-取代胍基)-4-杂芳基噻唑抗溃疡药的制备方法 - Google Patents
2-(n-取代胍基)-4-杂芳基噻唑抗溃疡药的制备方法Info
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Abstract
结构式(I)的化合物2，4-二取代的噻唑或其在医药上可用的酸加成盐的制备方法。这些化合物或其盐用于治疗哺乳动物胃溃疡的方法和含有上述化合物的医药组合物的制备方法。
其中：X、Y、R1、R2和R4如说明书和权利要求书所定义。
Description
本发明是有关新化合物2-（N-取代的胍基）-4-杂芳基噻唑的制法。其中：上述胍基是一取代的、二取代的或三取代的。上述杂芳基取代基是咪唑-4-基、噻唑-4-基，或1、2、4-三唑-5-基，这些化合物有如同抗分泌剂，组胺-氢受纳体拮抗药的活性。和/或有如同酒精引起的胃溃疡抑制剂的活性，并且在抑制（即预防和治疗）哺乳动物包括人
的胃溃疡中是有效的。
慢性胃溃疡和十二指肠溃疡，通称胃溃疡是普通的疾病。对这些疾病，各种治疗方法，包括饮食规律措施、药物疗法和外科疗法均可随病情而采用。可用于治疗胃酸过多和胃溃疡特别有价值的治疗剂是组胺-氢受纳体拮抗药，其起到阻止动物体内氢受纳体位置上生理活性化合物组胺的作用，从而抑制了胃酸分泌。通过对本发明的许多化合物抑制酒精引起的鼠的溃疡的测定，进一步反映出本发明的化合物在抑制胃溃疡中的临床价值。
在1983年2月22日公布的美国专利4，374，843中Lamattina和Lipinski公开了一种用于治疗胃酸过多和胃溃疡的化合物2-胍基-4-杂芳基噻唑。该化合物的结构式如下：
其中：X是S或NH;Y是CH、CCH3或N;R是H、CH2OH、（C1-C6）烷基、Ph（CH2）X或NH2，其可随意被烷基化或酰化;Ph是苯基或单取代的苯基，X是2到4的整数。
在1984年3月6日公布的上述发明人的美国专利4，435，396中，公开了2-胍基-4-（2-取代的氨基-4-咪唑基）噻唑，其结构式为（Ⅻ），其中X是N，Y是CH，R是NH3，其随意被某些烷基或苯基烷基单取代或二取代，该化合物用于治疗胃溃疡。
本发明是关于结构式（Ⅰ）的新化合物2-（N-取代的胍基）-4-杂芳基噻唑或其在医药上可用的酸加成盐。
其中：
或者X是NH，Y是CH或N，或者X是S，Y是CH;
R1可是直链或支链的（C4-C10）烷基，或R1是（R3）2C6H3或（R3）2Ar（CH2）n，其中n是1到4的整数。R3基可相同或不同，是H、F、Cl、Br、I、CH3、CH3O、NO2、NH2、OH、CN、COOR5或OCOR6，而R5是（C1-C3）烷基;Ar是苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基或咪唑基的残基;
R2是H或（C1-C4）烷基;或当R1和R2与连接它们的氮原子在一起时，形成吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代，或4-甲基哌嗪基R4是H、（C1-C5）烷基、NH2或CH3OH。
上述各种情况，括号中的碳原子数指的是基团中碳原子的总数。碳链可是直链或支链。
医药上可用的酸加成盐是有一到三个当量的酸的加成盐，特别是一个或二个当量酸的那些加成盐。适用的酸包括、例如HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、CH3SO3H、对甲苯磺酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、琥珀酸和柠檬酸，但不限于这些酸。关于上述通用的盐罗列的表，参见Berge等在J.Pharm，Sci。（66.1-19（1977））上发表的文章。
由于这些化合物或它们的盐容易制备，和正如在抑制酒精引起的溃疡试验中所表示的高度的抗分泌活性、组胺-氢拮抗活性和/或保护细胞活性，所以结构式（Ⅰ）的优先选择的化合物是：
（1）式（Ⅸ）的化合物
其中：R1、R2和R4如前面定义。特别优先选择的化合物是这些化合物，其中：R1是上述烷基、（R3）2C5H3或（R3）2Ar（CH2）n式中一个R3是H，另一个是H、CH3O或Cl、Ar是苯基、呋喃基、噻嗯基、吡啶基或萘基。式（Ⅸ）特别优先选择的化合物是这些化合物，其中R1是正戊基、正己基、正庚基、正辛基、2-辛基、苯基苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、4-氯苄基、4-氯苯乙基、4-氯苯丙基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯乙基、呋喃甲基、噻吩基甲基、3-吡啶基甲基、1-萘基甲基或2-萘基甲基;R2是H，R4是上述烷基，特别是CH3;
（2）式（Ⅶ）的化合物
其中：R1是上述烷基、（R3）2C6H3或（R3）2Ar（CH2）n，式中Ar是苯基的残基;特别优选的R1是正己基、2-辛基或苄基，R2是H、R4是H、CH3或NH2;
（3）式（Ⅷ）的化合物
其中：R1、R2和R4如上述式（Ⅶ）化合物的定义。
本发明还有关抑制哺乳动物，包括人的胃溃疡的医药组合物，其包括医药上可用的稀释剂或载体，和式（Ⅰ）化合物的胃溃疡抑制量。另外，本发明还有关抑制需要这样治疗的哺乳类动物胃溃疡的方法，其包括把式（Ⅰ）化合物的胃溃疡抑制量给治疗对象服用。
最特别优先选用的本发明的化合物是：
N-[4-（2-甲基咪唑-4-基）噻唑-2-基]-N′-正己基胍;
N-[4-（2-甲基咪唑-4-基）噻唑-2-基]-N′-2-辛基胍;
N-[4-（2-甲基咪唑-4-基）噻唑-2-基]-N′-苄基胍;
N-[4-（2-甲基咪唑-4-基）噻唑-2-基]-N′-（2-呋喃基甲基）胍;
N-[4-（2-甲基咪唑-4-基）噻唑-2-基]-N′-（2-噻嗯基甲基）胍;
或任一上述化合物的酸加成盐。
式（Ⅵ）的本发明的化合物2-（N-取代的胍基）-4-（咪唑-4-基）-噻唑和2-（N-取代的胍基）-4-（噻唑-4-基）噻唑，例如，可通过下列反应路线制备：
路线1
式（Ⅶ）的本发明的化合物2-（N-取代的胍基）-4-（1，2，4-三唑-5-基）噻唑，例如，可通过下面所示的方法制备：
路线2
在路线1的第一步中，N-腈基胍化合物。（Ⅴ），是根据以前Curd等在J.Chem.Soc.（1630（1948））中和Redmon和Nagg在美国专利2，455，807中所描述的方法。通过大约等摩尔量的适当的胺和二腈胺反应制备。典型的反应是在极性有机溶剂例如（C1-C4）烷醇、水或它们的混合物，最好是正丁醇存在下在温度从40℃到120℃。最好在溶剂回流温度下加热。然后，通过冷却离析N-腈基胍产物，过滤除去沉淀的盐，蒸发滤液。
脒基硫脲中间产物（Ⅳ）通过适当的N-腈基胍与硫化氢反应得到。这个反应通常在极性有机溶剂。例如（C1-C4）烷醇、丙酮、乙酸乙酯和二甲基亚砜存在下进行。较佳溶剂是甲醇。典型的反应在仲胺，特别是二乙胺催化量存在下进行。反应在大气压或较高压力，例如3到10大气压下，在温度大约10到100℃，最好25至80℃进行。当然，当反应在较佳范围内的较高温度下进行时，反应时间会较短。相反，在较低温度下，所需的反应时间会较长。通常，产品用蒸发溶剂简单地离析。在许多情况下，这样得到的粗产物对于用在下一个反应步骤是足够纯的。另一方面，粗产物可用柱色谱分离提纯。
在路线1的第三步中，N-取代的脒基硫脲化合物（Ⅳ）与式（Ⅹ）的摩尔当量的2-（R4-取代的）-4-卤代乙酰基咪唑或2-（R4-取代的）-4-卤代乙酰基
噻唑中间产物反应。当上述化合物中卤原子是氯或溴时，通常以后者为好。反应在反应惰性的有机溶剂存在下进行，所用的溶剂有四氢呋喃、低级烷醇，如甲醇、乙醇或异丙醇;低级烷基酮，如丙酮或甲乙酮、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺。优选的溶剂是丙酮或二甲基甲酰胺。通过上述反应制备本发明的化合物的优选温度是从20℃到120℃，特别是约50℃到60℃。化合物（Ⅵ）用本技术领域中已知的方法，如冷却离析，生成沉淀，蒸发溶剂，或用加入非溶剂如乙醚生成沉淀，得到如同氢溴酸盐这样的产物，氢溴酸盐用标准的中和/萃取方法很快转化成游离碱。为了获得其他医药上可用的酸加成盐，将游离碱加入有机溶剂中，再加入一个当量或至少两个当量的与要求的盐相应的酸。然后，用过滤浓缩或加非溶剂回收盐，或用这些综合步骤回收盐。
正如上述路线2所示，式（Ⅶ）的化合物三唑基噻唑用从式（Ⅳ）的中间产物（N-取代的脒基）硫脲开始的三步获得。适当的化合物（Ⅳ）与等摩尔的烷基卤代丙酮酸酯，最好是容易得到的溴代丙酮酸乙酯，在反应的惰性有机溶剂存在下缩合，生成相应的式（Ⅲ）的2-（取代的胍基）噻唑-4-羧酸酯。这个反应在温度约40到120℃。最好60到80℃进行。反应的惰性溶剂是（C1-C4）烷醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、苯或甲苯。优选的溶剂是上述的烷醇，特别是乙醇，反应在溶剂中在回流温度下方便地进行。式（Ⅲ）的产物用标准的方法，如蒸发/萃取离析，如果需要，也可用标准方法，如重结晶，或在硅胶上进行柱色谱分离。
在路线2的下一部中，式（Ⅲ）的化合物与肼或其盐或其水合物反应。后一个试剂通常以过量摩尔应用。例如过量10到40摩尔。生成的产物是式（Ⅱ）的相应酸的酰肼。这步也可在惰性反应溶剂。如前面反应步骤所用的那些溶剂存在下进行。为了经济和效率的理由优选的溶剂是乙醇。进行这步反应优选的温度约为40到120℃，特别是60到80℃。当应用优选溶剂乙醇时，反应在混合物回流温度下顺利地进行。正如前面步骤进行的那样，酰基肼中间产物用标准的蒸发/萃取工艺方法进行离析。
在路线2的最后步骤中，酰基肼与式R4CSHN2的硫代酰胺接触式中R4如同前面定义。这步反应在反应的惰性有机溶剂。正如上面这条路线的第一步所公开的那些溶剂中。在温度约50到150℃进行。在优选的上述方法中。这步反应在硫代酰胺摩尔过量。直到10倍之多时，在正丁醇回流温度下进行。在这些条件下，反应通常在1到4天内完成。反应完成后，式（Ⅶ）的化合物2-（N-取代的-胍基）-4-（1，2，4-三唑-5-基）噻唑用标准的工艺方法如蒸发溶剂离析，并提纯粗产品，必要时，用重结晶和柱色谱分离方法进行提纯。
式（Ⅹ）的中间产物2-（R4-取代的）-4-溴代乙酰基咪唑和相应的4-溴代乙酰基噻唑通过相应的4-乙酰基化合物
与元素溴在溴化氢存在下用卤化甲基酮的已知方法反应制备。典型的方法是，溶解在48%溴化氢水溶液中的大约等摩尔量的酮（Ⅺ）和溴在接近室温下接触，然后在60-80℃加热2至6小时完成反应。然后，用标准方法，例如蒸发反应混合物离析溴代乙酰基化合物（Ⅹ）用标准的萃取和重结晶工艺方法提纯粗产品。
式（Ⅹ）（式中Hal是氯）的相应的中间产物和4-氯乙酰基咪唑和4-氯乙酰基噻唑也可从合适的式（Ⅺ）的化合物，典型地与硫酰氯反应制备。化合物（Ⅺ）溶解在二氯甲烷中，加入干燥的氯化氢，继之选择地用甲醇溶解沉淀的氢氯酸盐。然后，等摩尔量的硫酰氯在室温下加入，氯代酮用标准方法离析。
式（Ⅺ）（式中X是S）初始的化合物乙酰基噻唑例如通过1-溴-2，3-丁二酮与等摩尔量的硫脲和式R4CSNH2的硫酰胺反应得到。典型的反应在反应的惰性溶剂。如乙醇或异丙醇中，在温度20到80℃，最好在室温下进行。式（Ⅺ）的产物用本技术领域中已知的标准方法离析。
式（Ⅺ）（式中X是NH）的初始的乙酰基咪唑。例如，通过Lamattina和Lipinski在美国专利4，374，843中公开的方法，和1982年12月1日提出的美国专利申请445，787和1983年4月11日
提出的美国专利申请483，787中公开的方法制备。上述两份美国专利申请作为直接申请受让给同一授让人。
式R1R2NH的初始的烷基胺市场上能买得到的。必要的初始的苯胺化合物、（R3）2C8H3NH2和芳烷基胺，（R3）2Ar（CH2）nNH2，或者市场上买得到，或者用本技术领域熟练的技术人员熟知的方法制备。芳烷基胺（式中n是1）通过用氢和贵金属还原相应的腈制备，或通过用碱金属氢化物，例如氢化锂铝按已知方法还原制备。相应的芳烷基胺，（R3）2ArCH2CH2NH2可用一些已知的方法，例如用相应的卤代甲基化合物，（R3）2ArCH2Cl（Br）与氰化钠反应制备。得到芳基乙腈中间产物。然后，用上述方法将其氢化成要求的2-芳基乙胺。
适当的醛，（R3）2ArCHO或其乙缩醛与2-氰基乙酯反应继之以水解和脱羧作用，得到了一芳基丙烷腈中间产物，该中间产物可逐步还原得到相应的胺，（R3）2Ar（CH2）3NH2。
4-芳基丁胺的制备，例如，从适当的醛，（R3）2ArCHO，通过与从3-溴代丙酸制备的维悌希试剂反应得到相应的4-芳基-3-丁烯酸，再还原成相应的4-芳基丁酸。然后，4-芳基丁酸再转化成相应的酰胺，该酰胺用金属氢化物氢化，生成要求的4-芳基丁胺。
式（R3）2Ar（CH2）nNHR2（式中R2是（C1-C4）烷基）的仲胺通过相应的伯胺用熟知的方法烷基化制备，例如用与（C1-C4）烷基卤化物或硫酸烷基酸反应，或用适当的席夫碱，如（R3）2Ar（CH2）nNH＝CH（CH）2CH3催化氢化制备。
本发明也包括式（Ⅰ）新化合物的医药上可用的酸加成盐。这些盐容易用游离碱与适当的无机或有机酸。或者在水溶液中或者在合适的有机溶剂中接触制备。然后，用沉淀或蒸发溶剂得到固体盐。特别优选的盐是氢氯化物和二氢氯化物。
式（Ⅰ）化合物对哺乳动物包括人的抗溃疡效用。正如下面例子中详细说明的，通过这些化合物的抗分泌，组胺氢拮抗和/或抑制酒精引起的鼠溃疡中反映出来。为了抑制（预防或治疗）哺乳类动物的胃溃疡，本发明的产物按照各种方便的给药方法，包括口服和非肠道的方法给药。这些化合物最好用口服给药。通常，这些化合物以每天被治疗对象每公斤体重约0.1到20mg，最好约0.2到2.5mg的剂量口服给药，一次服用或分开服用。如果需要非肠道的给药，那么，这些化合物以全天剂量为治疗对象每公斤体重约0.1至1.0mg。但是，根据治疗对象的情况和应用的特定化合物，凭护理医生自行处理，所给剂量必定不同。
该化合物可单独给药，或与医药上可用的载体或稀释剂共同给药或者一次服用或者多次服用。适用的医药载体包括惰性稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各种有机溶剂。由式（Ⅰ）的新化合物或它们的盐和医药上可用的载体混合形成的医药组合物容易地以各种剂型给药。例如：片剂、粉剂、胶囊、糖锭、糖浆，等等。如果需要，这些医药组合物可包含添加的配合剂，例如香味剂、粘合剂、赋形剂，等等。这样，对于口服给药，应用包含各种赋形剂，例如柠檬酸钠的片剂，还连用各种分散剂，例如淀粉、藻酸和某些复合硅酸酯，粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，润滑剂。例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石也经常用于制造片剂。相似类型的固体组合物也可用作软的和硬的填充的明胶胶囊中的填充剂。因此，优选的材料包括乳糖和高分子量的聚乙二醇。当为了口服给药需要含水的悬浮液或甘香酒剂时，基本的活性配合剂可与各种香化剂、着色物质或染料，在需要时，将乳化剂或悬浮剂与稀释剂，例如水、乙醇、聚乙二醇、甘油，或这些稀释剂的混合物一起混合。
本发明的化合物最好以单位剂量形式口服，即含有适当量的活性化合物与医药上可用的载体或稀释剂的实际上一次单个剂量单位口服给药。这种单位剂量形式的例子是片剂或胶整。其含有约5到1000mg活性配含剂，并含有占剂量单位总量约10%到90%的式（Ⅰ）的化合物。
关于肠道外的给药，式（Ⅰ）化合物配成无菌水溶液，例如乙二醇、氯化钠、右旋糖或碳酸氢钠水溶液或悬浮液均可应用。如果需要上述剂量形式适合缓冲。关于肠道外给药的合适的无菌液体介质的制备对本技术领域的熟练技术人员是熟知的。
本发明通过下列实例说明。但是，应当明白本发明不限于这些实例的具体说明。所有的温度是摄氏温度。核磁共振谱（NMR）是对于氘化的氯份（CDCl3）、氘化的甲醇（CD3OD）或氘化的二甲基亚
砜（DMSO-d6）溶液测定的，峰值位置按从四甲基硅中每百万低磁场的分数记录应用下列峰形缩写：bs宽谱线;s.单谱线;d.双重谱线;t.三重谱线;q.四重谱线;m.多重谱线。
实施例1
2-（1-正-己基-3-胍基）-噻唑-4-羧酸乙酯，1-（正-己基脒基）硫脲（4.05g，20mmol）溴丙酮酸乙酯（409g，20mmol）和200ml乙醇的混合物。在回流中加热四小时，然后冷却。该混合物在真空中被浓缩成黄色固体，该固体用碳酸氢钠溶液处理并用氯仿萃取。干燥后的萃取物在真空中被浓缩成橙色的油状物，用己烷研制使其固化。从己烷/乙酸乙酯中重结晶后得到了3.72g（62%）的黄色结晶。母液经处理又得到1.20g（/20%）的产物。分析从己烷/乙酸乙酯结晶得到的产物样品熔点118～119℃，质谱（m/e）：29.8（M+）;H-NMR（核磁共振谱）（CDCl3）ppm（δ）;0.6～1.8（m，14H），3.2（m，2H），4.3（qJ＝7H2，2H），7.03（s，br，3H），7.41（S，1H）。
元素分析：C18H22N4O2S
计算值：C，52.32，H，7.43，N，18.78%
实验值：C，52.41，H，7.55，N，18.36%
实施例2
2-（1-正-己基-3-胍基）噻唑-4-酰基肼
3.36g（11.3mmol）2-（1-正-己基-3-胍基）噻唑-4-羧酸乙酯和6.5ml（110mmol）85%肼水合物在110ml乙醇中的混合物在回流下加热24小时。再加入6.5ml肼水合物，并再继续加热24小时。得到的混合物冷却，其中的溶剂在真空中蒸发而剩余的无色固体用异丙醇研制。然后过滤得到2.52g（8%）的无色粉末。从异丙醇中重结晶得到的分析样品。熔点：136～137℃，质谱（m/e）284（M+）;H-核磁共振谱二甲基亚砜ppm（δ），0.7～1.7（m，11H），3.2（m，2H），7.31（S，1H）
元素分析：C11H20N6OS
计算值：C，46.45，H，7.09，N，29.55%
实验值：C，46.16，H，7.18，N，29.93%
实施例3
2-（1-正-己基-3-胍基）-4-（3-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基）噻唑
（Ⅶ，R1＝正-C6H13R2＝H，R4＝CH3）
568mg（20mmol）2-（1-正-己基-3-胍基）噻唑-4-酰基肼和751mg（100mmol）硫代乙酰胺在20ml正-丁醇中的混合物在回流下加热48小时，经冷却的反应混合物在真空中浓缩，剩余物用硅胶胶柱进行色谱分离得到241mg（39%）的纯噻唑黄色泡沫体。熔点207～209℃，质谱（m/e），307（M+），1H-核磁共振谱（CD3OD）ppm（δ）：0.7～1.8（m，11H），2.43（S，3H），3.3（m，2H），7.22（S，1H）
元素分析：C13H21N7S·0.5H2O
计算值：C，49.34，H，7.01，N，30.99%
实验值：C，49.42，H，6.73，W，30.82%
实施例4
2-（1-正-己基-3-胍基）-4-（3-氨基）-1H-1，2，4-三唑-5-基）噻唑
（Ⅶ：R1＝正-C6H3，R2＝H，R4＝NH2）
852mg（30mmol）2-（1-正-己基-3-胍基）噻唑-4-酰基肼，和835mg（3mmol）5-甲基异硫脲硫酸酯及492mg（6mmol）乙酸钠在30ml正丁醇中的混合物在回流下被加热4小时，然后冷却，得到的混合物经过滤，所得滤液在真空中浓缩，剩余物在硅胶柱中色谱分离两次，先用85∶15的氯仿/甲醇洗涤，然后再丙酮洗脱，得到491mg（53%）黄色固体的标题化合物，熔点210～211℃，质谱（m/e）：308（M+），1H核磁共振谱（CD3OD）ppm（δ）：0.7～1.9（m，11H），3.2（m，2H），7.13（S，1H）
元素分析：C12H20N8S
计算值：C，46.73，H，6.54，N，36.34%
实验值：C，46.63，H，6.42，N，36.03%
实施例5
2-（N-己基-N′-胍基）-4-（2-甲基咪唑-4-基）噻唑二氢氯化物
A.把10.25g（50.66mmol）1-（正-己基脒基）硫脲在50ml丙酮中的溶液加到13.08g（46.05mmol）2-溴代-1-（2-甲基咪唑-4-基）乙酮氢溴化物在150ml丙酮的溶液中，该混合物回流6小时，并在室温下放置16小时。该混合物在回流下再加热1小时。然后冷却收集产物，得到19.44g（90%）黄色固体（二氢溴酸盐），把该固体溶解在300ml水中，并加到20.59g（166mmol）碳酸钠-水化物的200ml水溶液中放置15分钟后，固体进行过滤，用水洗涤，得到的湿固体溶解在400ml丙酮中，过滤除
去不溶物质，滤液用8ml（37%W/V）浓盐酸进行处理，酸化的混合物搅拌1个半小时，过滤和干燥收集固体，得到16.31g淡黄色固体。把它溶解在50ml甲醇中，进行碳处理和通过硅藻土过滤，滤液甲异丙基醚稀释。过滤收集固体沉淀物经干燥而得到11.50g（66%）所需的淡黄色粉末产物。熔点303～305℃，质谱（m/e）306（M+），1H-核磁共振谱（二甲基亚砜）ppm（δ）0.7～1.8（m，1H），2.70（S，3H），3.25（M，2H），7.83（S，1H），8.03（S，1H），8.6（m，3H）
元素分析：C14H22N6S·2HCl
计算值：C，44.32，H，6.48，N，22.15%
实验值：C，43.83，H，6.29，N，21.89%
B.当重复上述步骤时，用114mg（0.71mmol）的4-氯乙酰基-2-甲基咪唑，144mg（0.71mmol）1-（正-己基脒基）硫脲和在7ml丙酮中的8mmol氯化氢，回流加热65小时，则得到所需棕褐色粉末料的产物，产率36%。
实施例6
以实施例5的操作步骤，使用合适的N-取代脒基硫脲代替1-（正-己基脒基）硫脲，则得到下列结构式的化合物，一种酸加成的盐。
实施例7
2-（N-正-己基-N′-胍基）-4-（脒唑-4-基）噻唑二氢溴化物
（Ⅵ，R1＝正-C6H13，R2，R4＝H）
511mg（4.64mmol）4-乙酰脒唑在6ml乙酸中的溶液用1ml（9mmol）48%氢溴酸进行处理，然后再用741mg（4.64mmol）溴在4ml乙酰中的溶液进行处理，混合物在50℃下搅拌4小时，加入938mg（4.64mmol）1-（正-己基脒基）硫脲，并在50℃下连续搅拌20小时，冷却的反应混合物经用丙酮稀释，过滤得到735mg（35%）白色粉末的标题化合物。熔点：254～255℃，质谱（m/e）292（M+），1H核磁共振谱（二甲基亚砜）ppm（δ）0.7～1.9（m，11H），3.5（m，2H）7.87（S，1H），8.25（S，1H），8.6（S，Br，3H），9.28（S，1H）
元素分析：C13H20N6S·2HBr
计算值：C，34.37，H，4.88，N，18.50%
实验值：C，34.24，H，5.01，N，18.48%
实施例8
2-（N-正-己基-N′-胍基）-4-（2-乙基咪唑-4-基）噻唑二氢溴化物。
（Ⅵ，R1-正-C6H13，R2＝H，R4＝C2H5）
重复前面实施例的操作步骤，以1.45g（10.5mmole）4-乙酰基-2-乙基-咪唑作为初始反应物。在加入等摩尔的1-（正-己基脒基）硫脲之前在50℃下搅拌6小时，加入之后在50℃下搅拌20小时，反应混合物在真空中浓缩成浆状物，然后加到丙酮中，经冷却后得到1.58g（31%）的粉红色固体。该固体用饱和碳酸钠溶液处理后，再用乙酸乙酯萃取，这萃取液干燥，用硅胶柱色谱法提纯残余物，产物馏分合并浓缩成油状物，把它溶解在100ml乙醇中，再用2ml37%的盐酸处理。然后使其在真空中蒸发得到黄色固体，该固体用丙酮研制，过滤后得到776mg（19%）棕褐色粉末，熔点285～287℃;质谱（m/e）：320（M+）1H-核磁共振谱（二甲基亚砜-d6）ppm（δ）：0.7～2.0（m，14H）3.05（q，J＝7HZ，2H），3.5（m，2H），7.88（S，1H），8.02（S，1H），8.7（m，3H）。
元素分析：C15H24N6S·2HCl
计算值：C，45.80，H，6.66，N，21.37%
实验值：C，45.42，H，6.66，N，21.10%
实施例9
4-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-正-己基-3-胍基）噻唑
（Ⅷ，R1＝正-C6H13，R2＝H，R4＝NH2）
A.2-氨基-4-溴代乙酰噻唑氢溴化物，向用Masak等人的方法（日本化学学会通报39.2745，1966年），从1-溴代-2，3-丁二酮和硫脲制备得到的1.11g（50mmole）2-氨基-4-乙酰基噻唑氢溴化物，在50ml乙酰中的浆液里加入5滴48%的氢溴酸和799mg（5.0mmole）溴，混合物在60℃下加热1小时。通过过滤收集沉淀物，该沉淀物用乙酸和丙酮洗涤得到1.32g（88%）的淡棕褐色粉末，熔点198℃（没有熔化就会分解）;质谱（m/e）：220（M+），222（M++2）1H-核磁共振（二甲基亚砜-d6）ppm（δ）：4.83（S，2H）8.27（S，1H）
元素分析：C5H5N2OSBr·HBr
计算值：C，19.88，H，2.00，N，9.28%
实验值：C，20.33，H，2.04，N，9.28%
B.在44ml二甲基甲酰胺中的1.316g（4.35mmole）2-氨基-4-溴代-乙酰基噻唑氢溴化物和880mg（4.35mmole）1-正基脒基）硫脲混合物在60℃下加热4小时，反应混合物冷却后，在真空中浓缩成油状物并加入10%碳酸钠溶液使其成碱性，然后用乙酸乙酯萃取，得到的萃取物干燥后经过滤，真空中浓缩后剩余物用硅胶凝胶柱色谱分离两次，用9∶1的氯仿/甲醇洗脱净化后的产物通过蒸发溶剂回收，把它放入乙酸乙酯中，并用过量的氯化氢气体处理，收集生成的固体，并用乙酸乙酯洗涤，得到640mg（37%）所需的无色粉末的产物。熔点205～207℃（分解）质谱（m/e）：324（M+）;1H-核磁共振（二甲基亚砜-d6）ppm（δ）：0.89（m，3H），1.32（m，6H），1.60（m，2H），3.44（m，2H），7.36（S，1H），7.80（S，1H），8.63（S，br，2H），8.92（S，br，1H）。
元素分析：C13H20N6S22HCl
计算值：C，39.29，H，5.58，N，21.15%
实验值：C，38.89，H，5.56，N，21.09%
实施例10
2-（1-正-己基-3-胍基）-4-（2-甲基-噻唑-4-基）噻唑
（Ⅷ，R1＝正-C6H13，R2＝H，R4＝GH3）
A.2-2酰基-2-甲基噻唑氢溴化物
1. 13g（15.0mmole）硫代乙酰胺和2.47g（15.0mmole）1-溴代-2，3-丁二酮的异丙醇溶液在室温下搅拌10天，沉淀物经过滤收集用异丙醇洗涤得到0.619g（18%）的无色粉末。蒸发滤液，剩余固体用丙酮研制，得到2.329g（70%）淡黄色粉末。熔点200℃（升华）;质谱（m/e）：141（M+）;1H-核磁共振（二甲基亚砜-d6）ppm（δ）：2.60（S，3H），2.78（S，3H），8.42（S，1H）
元素分析：C6H7NOS·HBr
计算值：C，32.44、H，3.63、N，6.31%
实验值：C，32.41、H，3.71、N，6.29%
B.4-溴代乙酰基-2-甲基噻唑氢溴化物
8.28mg（3.73mmole）4-乙酰基-2-甲基-噻唑氢溴化物;在37ml乙酸中的浆液里加入4滴48%的氢溴酸和596mg（3.73mmole）溴进行处理，这混合物加热到60℃。在这温度下经三小时后，混合物冷却到室温。加入晶种并放置一夜。收集沉淀的产物并用乙酸洗涤，然后干燥得到1.01g（90%）棕色晶体。熔点，187-189℃;质谱（m/e）：219（M+）、221（M++2）;1H-核磁共振（二甲基亚砜-d6）ppm（δ）：2.77（S，3H）;4.82（S，2H）;8.30（S，1H）
元素分析：C6H6NOSBr·HBr
计算值：C，23.94、H，2.34、N，4.65%
实验值：C，23.71、H，2.30、N，4.51%
C.960mg（3.19mmole）4-溴代-乙酰基-2-甲基噻唑氢溴化物，645mg（3.19mmole）1-（正-乙基脒基）硫脲和32ml二甲基甲酰胺混合物在60℃下加热4小时，然后经冷却后的混合物用乙醚稀释并收集沉淀物得到801mg（52%）的灰白色粉末、重结晶得到332mg（21%）产物。熔点160-162℃;质谱（m/e）：323（m+）;1H-核磁共振-d6）ppm（δ）：0.7-2.0（m，11H）、2.75（S，3H）、3.43（m，2H）、7.60（S，1H）、8.55（S，br，2H）、8.90（S，br，1H）
元素分析：C14H21N5S2·2HBr
计算值：C，34.64、H，4.78、N，14.43%
实验值：C，34.26、H，4.68、N，14.28%
实施例11
抗胃酸分泌活性
本发明的化合物的抗胃酸分泌活性是用整夜禁食的，有知觉的Heidenhain氏囊的狗测定的。用五肽促胃酸激素（Pentavolon-Ayerst）以前面测定的从胃腔中刺激接近最大酸输出量的剂量连续注入表皮下肢静脉，以刺激酸输出量。在开始注入五肽促胃酸激素后，每隔30分钟，收集胃液量测到接近0.1ml，在实验期间，每个狗收集10次。通过研制1.0ml的胃液，用自动滴定管和玻璃电极pH仪（辐射仪）用0.1N氢氧化钠滴定至pH7.4，来测定酸的浓度。
在开始注入五肽促胃酸激素后90分钟，以2mg/kg或更少的剂量静脉或口腔供给药品或赋形剂，通过给药后的最低酸输出量与给药前的平均酸输出量比较，可计算出抗胃酸分泌效果。
实施例6的产物f、g、n和o，以2mg/kg的口服剂量，能抑制至少24%的胃酸分泌。实施例5°和实施例6a°的较佳产物b°，c、j、l和
m，以相同的或更小的剂量，能抑制至少64%的胃分泌。以0.1mg/kg（静脉注射）的剂量，实施例5°的化合物能得到58%的抑制作用。
＊以二氢溴酸盐作试验。
实施例12
组胺-H2拮抗活性
本发明的化合物的组胺-H2拮抗活性经下列步骤测定：
打击豚鼠头部以迅速处死它，取出心脏，解剖分离右心房。把心房等地悬浮在温度控制的（32±2℃）组织浴槽（10ml）中，该浴槽含有充氧的（95%O2、5%CO2）Krebs-Henseleit缓冲液（pH7.4）。稳定约一小时，在此期间，冲洗组织溶剂数次。用连接心动数计和Grass多种描记记录器的力偏差传感器接受各个心房的收缩率。得到一个组胺的剂量～敏感曲线后，把装有各个心房的浴槽用新鲜的缓冲溶液冲洗数次，然后再使心房平衡至基平比率。在回复到基本比率后，以选择的最终浓度加入试验化合物。在拮抗物的存在下，再次测定组胺的剂量-敏感曲线。结果表示为剂量-比率在拮抗物存在和不存在的情况下产生一半最大的刺激作用所需的组胺浓度的比率，H2-受纳体拮抗物的表观离解常数PA2被测定。
实施例5＊和实施例6a＊、b＊、c、f、g、j和l-o的化合物都能得到至少6.9的PA2值，实施例5和实施例6a＊、b＊、f、j、l、m和n的较佳化合物得到至少7.2的PA2值。
＊以二氢溴酸盐作试验。
实施例13
对乙醇诱发的鼠的溃疡抑制
本发明的产物的抗溃疡活性也可通过乙醇诱发的鼠的溃疡检定而测定。在此试验中，整夜禁食的雄性鼠被给药（30或3mg/kg）或口服前15分钟口服水，然后口服无水乙醇（1.0ml）。乙醇攻击后1小时，处死动物（8只/组）以检查胃中存在的损伤。在动物死后剖开腹部，用锁定止血钳夹住幽口，用胃供给管，向胃中注入6ml4%的甲醛溶液，然后用第二只锁定止血钳封闭食管。取出胃、沿胃大弯切开、检查溃疡。
下面给出用数量表示酒精引起的损伤的等级系统。
溃疡等级表
等级 说明
1 普通外观的胃
2 极微小的损伤
3 损伤，2或更小、存在极微小的损伤
4 损伤，＞2;存在极微小的损伤
5 出血损伤
对于每组动物、溃疡指数计算如下：
溃疡指数＝（本组等级的总数）×（本组溃疡数的总数）×（本组中具有溃疡发病的动物的分数）。
溃疡的抑制百分率计算如下：
抑制%＝100×Ⅰ[（对照组溃疡指数）-（给药组溃疡指数）]+（对照组溃疡指数）。
在30mg/kg的口服剂量，实施例5和实施例6a至c、f、j、l、m和o的化合物显示出至少77%的抑制酒精引起的溃疡。以相同的剂量。实施例6的化合物c、f和o证明为90%或更好的细胞保护，以3mg/kg的口服剂量，实施例5＊和实施例6a＊、b＊、f、j和l的化合物显示出至少40%的抑制率，实施例5和实施例6f的化合物得到至少48%的抑制率。
＊以二氢溴酸作试验。
制备A
制备N-取代的-3-氰基胍（Ⅴ）的一般方法。
（Ⅰ）1-正己基-3-氰基胍（V.R1＝正-C6H13·R2＝H）
将13.8g（0.10mole）正己基胺氢氯化物，8.9g（0.125mole）二氰基亚胺和75ml正丁醇混合物在回流加热的同时搅拌3小时。冷却混合物;过滤以除去沉淀的盐，将滤液蒸发成浆状物，并从二噁烷中结晶。
质谱（m/e）：169分子离子峰
（Ⅱ）下列结构式（Ⅴ）的N-取代的-3-氰基胍从适当的胺。R1R2NH，用上述方法制备。
（Ⅲ）使用适当的胺、R1R2NH、和二腈基亚胺、HN（CN）2用上述方法、产生相应的化合物
R1R2
CH3（CH2）9H
（CH3）2CH（CH2）7H
（CH3）2CH（CH2）5CH3
CH3（CH2）5C（CH3）2C2H5
（CH3）2CH（CH2）2异-C3H7
CH2CH（CH3）（CH2）3正-C4H9
2-BrC6H4H
3-BrC6H4CH2CH3
4-IC6H4（CH2）2CH3
2-CH3C6H4（CH2）3C2H5
3-NO2C6H4（CH2）4正-C3H7
4-NH2C6H5H
3-HOC6H4CH2CH3
4-FC6H4仲-C4H9
4-CNC6H4CH3
4-（COOCH3）C6H4H
制备B
制备N-取代的脒基硫脲（Ⅳ）的一般方法。
（Ⅰ）1-（正-己基脒基）硫脲（Ⅳ.R1＝正-C6H13、R2＝H）
本方法是关于母体化合物（R1＝R2＝H）的Kurzer方法（Org.Syn.Coll.Vol.Ⅳ.P.502）的改进。
将硫化氢气体引入4.5g（0.0027mole）1-正己基-3-氰基胍，75ml甲醇和0.5ml二乙基胺的混合物中，通过这个混合物鼓泡8小时。在室温下，搅拌这个混合物一夜，然后，再通H2S6小时，再搅拌一夜。这时，反应混合物的薄层色谱分析表示原料的存在。在通H2S鼓泡的同时，将反应混合物在回流下再加热6小时，再继续回流一夜。溶剂用真空蒸发，残余物用快速硅胶色谱法提纯，用9∶1的氯仿/甲醇洗脱，得到4.49g产物。质谱（m/e）：202（M+）。
（Ⅱ）另一方面，化合物（Ⅳ）可用Cutler和Shalit的美国专利4，009，163中描述的（实例17）正如下面关于1-（苄基脒基）-硫脲说明的方法制备。
将2ml二乙基胺加入含有6.73g（38.6mmole）1-苄基-3-氰基胍的100ml甲醇的溶液中，该混合物冷却到0℃，用硫化氢气体饱和。冷溶液转移到不锈钢高压贮罐中，密封贮罐，在80℃加热48小时。然后，将混合物加入烧瓶中，用氮冲洗以排除过量的硫化氢，溶液用真空蒸发。产生的残余油状物用用快速色谱法（硅胶）提纯，用20∶1的氯仿/甲醇洗脱，得到3.06g浅黄色油状产物。质谱（m/e）：209（M+）。
（Ⅲ）在制备A（Ⅱ）部分得到的剩余的1-取代的-3-氰基胍用上述方法转化成结构式（Ⅳ）的N-取代的-脒基硫脲。
制备C
2-羟基甲基-4-溴代乙酰咪唑氢溴化物
（Ⅰ）3-溴代-4-乙氧基-3-丁烯-2-酮
将400ml无水乙醇和60ml甲苯的混合物加热至回流，经过迪安-斯达克分水器除去20ml共沸物，将33.0g（0.2mole）3-溴代-4-羟基-3-丁烯-2-酮加入乙醇-甲苯溶液中，经续回流2小时，在此期间，三等分20ml乙醇-甲苯经过分水器除去溶液用真空浓缩，得到38.6g（100%）3-溴代-4-乙氧基-3-丁烯-2-酮流性油。1H-核磁共振谱（二甲基亚砜-d6）ppm（δ）：8.21（S，1H）、4.23（q，2H）、2.33（S，3H）、1.31（S，3H）。
（Ⅱ）2-羟基甲基-4-乙酰基咪唑
将9.7g（0.05mole）3-溴代-4-乙氧基-3-丁烯-2-酮与5.53g（0.05mole）羟基乙脒氢氯化物混合在100ml丙酮中，生成浆液。将11.5g（0.1mole）1、
1、3、3-四甲基胍在25℃在5分钟内加入此浆液中，搅拌48小时后，过滤浆液，母液用真空浓缩，得到油状物，在硅胶60（E.Merck）上用氯仿作洗脱液进行色谱分离，得到1.48g（21%）2-羟基甲基-4-乙酰基咪唑，熔点：147-148℃。1H-核磁共振谱（二甲基亚砜-d6）ppm（δ）：7.73（S，1H）、5.46（很宽S，1H）、4.5（bs，2H）、2.4（S，3H）。
（Ⅲ）1.826g（0.013mole）2-羟基甲基-4-乙酰基咪唑溶解在40ml48%的氢溴酸中，再加入2.1g（0.013mole）溴。反应物在80℃加热2小时，然后，用真空浓缩，得到固体。这个物质用异丙醚研制，生成的固体用过滤收集，用乙醚洗涤然后干燥，得到2.2g（56%）2-羟基甲基-4-溴代乙酰基咪唑氢溴化物，熔点183℃。有分解，1H-核磁共振谱（二甲基亚砜-d6）ppm（δ）：8.8（S，1H）、4.8（S，2×2H）
制备D
4-乙酰基-2-甲基咪唑
（Ⅰ）1，2-二氯-1-丁烯-3-酮
将392g（5.0mole）乙酰基氯和1817g（18.75mole）顺，反-1，2-二氯乙烯的混合物在无水条件下冷却到0℃（丙酮-干冰浴）。在保持混合物温度低于25℃时，把734g（5.5mole）无水三氯化铝分批加入这个混合物中，三氯化铝用另外606g（6.25mole）1，2-二氯乙烯漂洗。加完后，去掉冷却浴，混合物回流加热（50-60℃）一夜。冷却的反应混合物倒在冰上，分离有机层，水层用3×500ml二氯甲烷萃取。混合的有机层用力搅拌，加入450g氯化钠，除去分离的少量水。有机层通过硅藻土（Celite）过滤以除去无机盐，然后，加入含有748g（6mole）碳酸钠-水合物的水溶液中，加足够的水便成2.5升溶液。得到的混合物搅拌1.5小时，沉淀的固体用过滤除掉，用二氯甲烷洗涤。分离有机层，水层用分别用200ml二氯甲烷萃取二次，干燥混合有机层（Na2SO4）。用真空蒸发除去溶剂，蒸馏残余油状物，得到517.5g（74.5%）浅黄色液体产物。沸点40-52℃（在8mm）。1H-核磁共振谱（CDCl3）ppm（δ）：2.50（S，3H），7.55（S，1H）。
（Ⅱ）2-氯-1，1-二甲氧基-3-丁酮
将695g（5.0mole）1，2-二氯-1-丁烯-3-酮在0℃慢慢加入297g（5.5mole）甲醇钠的5升甲醇溶液中。加完后，混合物在0℃搅拌1小时，再加54g（1.0ole）甲醇钠在0℃继续搅拌1小时。该混合物在室温下搅拌一夜，再加1克摩尔甲醇钠，继续搅拌1小时。混合物过滤（助滤剂）以除去盐，用新鲜甲醇洗涤。滤液经真空浓缩成浆状物，溶解在异丙醚中，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后，在无水硫酸镁上干燥。提取液用真空浓缩得到残余油状物，再用真空蒸馏，得到主馏份628g（75%）产品，沸点66-75℃（在8mm）。1H-核磁共振谱（CDCl3）ppm（δ）：2.33（S，3H）、3.43（S，3H）、3.47（S，3H）、4.23（d，1H）、4.63（d，1H）。
（Ⅲ）将83.5g（0.50mole）2-氯-1，1-二甲氧基-3-丁酮，94.5g（1.0mole）乙脒氢氯化物和123g（1.5mole）乙酸钠加入500ml二噁烷中，混合物回流加热一夜冷却的反应混合物在烧结玻璃过滤漏斗上通过硅胶填料过滤，用3500ml二噁烷洗涤。滤液和洗涤液混合，用真空蒸发得到残余油状物，在硅胶柱上（600g）用色谱法提纯，用乙酸乙酯洗脱。以每200ml馏分收集。收集16个馏分后馏出物是95∶5的乙酸乙酯/甲醇。将18-35馏分合并，用真空蒸发溶剂，得到要求产物28.82g（46.4%）。从1∶1的乙酸乙酯/异丙醚中重结晶产生19.27g（31%）晶体，熔点132-133℃。再处理母液又得到4.24g（6.8%）产品。1H-核磁共振谱（CD3OD）ppm（δ）：2.40（S，3H）、2.43（S，3H）、7.68（S，1H）。
（Ⅳ）将1.66g（10mmole）2-氯-1，1-二甲氧基-3-丁酮，143g（15mmole）乙脒氢氯化物和2.05g（25mmole）乙酸钠在50ml二噁烷中的混合物回流加热24小时。二噁烷用真空蒸发，残余油状物在硅胶柱上（40∶60乙酸乙酯/己烷，40mm）进行快速色谱分离，得到三个馏份。第三馏分白色固体（1.121g）再次用色谱分离（40mm，丙酮），得到933mg（75.1%）白色固体产物，由核磁共振谱（CDCl3）和硅胶柱上的薄层色谱分析判断。该产物是纯的（一个色谱斑，1∶9甲醇/氯仿）。
制备E
4-乙酰基-2-甲基咪唑
（Ⅰ）1-苄基-2-甲基咪唑
在氮气氛下，搅拌着向含有2.4g（0.1mole）氢化钠的50ml二甲基甲酰胺浆状液中加入8.2g（0.1mole）的2-甲基咪唑发生慢的放热反应，温度达到43℃。放热减退时，用蒸汽浴在70°～75℃内加热反应物半小时，然后在95℃加热15分钟，通过气体不再产生来证明反应已完成，将它冷却到68℃，一滴滴地加入12.7g（0.1mole）的苄基氯，发生放热反应，温度达到95℃加完后搅拌半小时，将反应物倒入600ml水中，用乙酸乙酯（2×200ml）萃取产物，将萃取物合在一起依次用水（1×400ml）饱和氯化钠水溶液（1×100ml），6NHCl（1×50ml洗涤HCl洗涤液用乙醚（1×25ml）萃取。然后加入氢氧化钠使其变成碱性。分离的黄色油状物被萃取到乙醚中，萃取物用MgSO4干燥，减压下蒸发得到-淡黄色油状物，产量：11.5g（60.5%），核磁共振谱表明，得到的化合物是一水合物，将它用于羟甲基化反应中。
（Ⅱ）1-苄基-4-羟甲基-2-甲基咪唑
8.5g（0.05mole）的1-苄基-2-甲基咪唑-水合物，50ml36%的甲醛，6ml乙酸和8.0g（0.098mole）的乙酸钠的混合物搅拌着加热回流26小时，然后在室温下再搅拌1周（大约65小时），并用固体碳酸钠中和。用乙酸乙酯萃取这个中性溶液萃取物用MgSO4干燥。减压下蒸发得到一油状物，向油状物中加入水（10ml）和异丙醇（50ml），溶液搅拌一夜，然后在减压下蒸发，将得到的黄色油状物加到水中，加入固体氢氧化钠使溶液变成强碱性，将其冷却，用乙醚分层。通过过滤，分离形成的白色固体，在空气中干燥，产量＝1.8g（18%），熔点：140-146℃。将它溶解在30ml热的（50℃）乙酸乙酯中，并过滤来提纯。滤液浓缩到大约2/3的体积，冷却，得到1.3g白色固体，熔点147～151℃。在乙酸乙酯∶甲醇∶二乙胺（80∶10∶10）的体系中的薄层色谱分析，得到单一的斑点。
（Ⅲ）1-苄基-2-甲基咪唑-4-甲醛
9.0g（0.446mole）的1-苄基-4-羟甲基-2-甲基咪唑，750ml二氯甲烷和50.0g（0.575mole）二氧化锰的混合物，在室温下搅拌2小时，然后，将它过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，将滤液和洗涤液合在一起，减压蒸发得到油状物，将油状物加到100ml乙醚中。并加入100ml的己烷和少量的标题化合物的晶体做溶液晶种，在氮气吹扫下，周期置换己烷，浓缩溶液，通过过滤，离析得到晶体产物：7.2g、产率：81%;熔点：57～60℃。
通过浓缩滤液，得到第二批产物（0.75g），熔点57～59.5℃，总产率＝89.4%。
（Ⅳ）1-苄基-4-（1-羟乙基）-2-甲基咪唑
向含有7.2g（0.306mole）的1-苄基-2-甲基咪唑-4-甲醛的100ml四氢呋喃溶液中加入15ml2.9M的甲基氯化镁（0.044mole）四氢呋喃溶液，立刻生成白色沉淀。混合物在室温下搅拌30分钟，然后同50ml25%的氯化铵水溶液一起加热。将沉淀过滤出来。用四氢呋喃洗涤，然后在空气中干燥。滤液和洗涤液合在一起用Na2SO4干燥，在真空下浓缩得到固体剩余物，该剩余物溶解在300ml沸腾的乙酸乙酯中，用Na2SO4干燥，减压下浓缩至一半的体积，一经冷却固体就分离出来了，过滤，在空气中干燥，总产量＝7.1g（90%）;熔点：162.5～167.5℃。
（Ⅴ）4-（1-羟乙基）-2-甲基咪唑
将10.0g（46.23mole）的1-苄基-4-（1-羟乙基）-2-甲基咪唑，60ml甲醇和2.0g5%的钯-碳催化剂（50%水），装入帕尔振动器中，导入氢气至30磅/平方英寸（204个大气压），将混合物加热到50℃，并振动16小时，然后冷却到30℃，通过硅藻土过滤，用10ml甲醇洗涤滤饼。将滤液和洗涤液合在一起在减压下蒸发得到6.44g（产率97%）油状的标题产物。
通过加入足量的四氢呋喃溶解油状物，并在室温下搅拌2小时，能使产品结晶。通过过滤收集白色的结晶固体，在空气中干燥，熔点107～111℃。
（Ⅵ）向含有1240g（9.989mole）的4（5）-（1-羟乙基）-2-甲基咪唑的101四氢呋喃回流的混合物中，在10分钟内加入2200g（25.293mole）的二氧化锰。混合物回流一夜（18小时），然后通过硅藻土热过滤，用41四氢呋喃洗涤滤饼。
将上述两批反应的滤液和洗涤液合在一起，在常压下，搅拌并浓缩至大约61。此时，混合物变成固体，加入乙酸乙酯（21）。将混合物加热形成溶液，并进一步除去四氢呋喃。当混合物变成固体时再加入21乙酸乙酯，并再加热，当混合物又变成
固体时，停止加热和搅拌，将混合物冷却一夜，然后加入乙酸乙酯（3.81），用刮铲将固体物质捣碎。当它可搅拌时，将这个浆状物在50℃加热3小时然后冷至5℃1小时，然后过滤。在5℃时，在1.51的乙酸乙酯洗涤黄色的滤饼，然后在空气中干燥。产量＝1887g（76.08%）熔点：128～130℃。
制备F
4-氯乙酰基-2-甲基咪唑和它的盐酸盐
向含有248mg（2.0mmole）4-乙酰基-2-甲基咪唑的20ml二氯甲烷溶液中通5分钟干燥的氯化氢气体，然后加入192mg（6mmole）的无水甲醇。向得到的溶液中加入297mg（2.2mmole）的磺酰氯，并将混合物在室温下搅拌1小时，再分两次加入磺酰氯。每次加155ml，其间隔10分钟以保证反应完全，加入几ml甲醇，在真空下，将混合物浓缩至干。得到的无色油状物用固体碳酸氢钠碱化，收集沉淀的固体，用水洗涤，在高真空下干燥，得到167mg（53%）细的白色固体。
1H-核磁共振谱（二甲基亚砜-氘 6）ppm（δ）：2.25（S，3H）、4.75（S，2H）、7.8（S，1H）;质谱（m/e）：158（M+），109（M-CH2Cl）。
以同样的规模重复上述步骤，但不用甲醇和随后加入的磺酰氯，在室温下搅拌2小时，得到395mg（100%）的盐酸盐，熔点：159～166℃，分解。
制备G
2-氨基甲基萘
将10.0g（65.3mmole）的2-氰基萘，2.0g阮内镍，100ml乙醇和9ml浓的氢氧化铵的混合物在36磅/平方英寸（2.53kg/cm2）压力下氢化4.5天，将混合物过滤，滤液在真空下浓缩成油状物，该油状物在真空下蒸馏得到无色液状的目的胺，放置固化，产量2.02g，在硅胶板上作薄层色谱分析，用19∶1氯仿/甲醇展开，在比移值为0.1处显示一个斑点。
制备H
2-（3-三氟甲基苯基）乙胺
（Ⅰ）2-（3-三氟甲基苯基）乙腈
将12.0g（61.5mmole）间-三氟甲基苯基氯，9.56g（195mmole）氰化钠和60ml二甲基亚砜的混合物在50℃至80℃下加热4小时，然后倒入水中。用二氯甲烷萃取含水混合物，萃取液在硫酸钠上干燥，溶剂在真空蒸发得到12.2g黄色油状物，将其用于下步。1H-核磁共振光谱（CDCl3）ppm（δ）：3.80（S，2H）、7.60（S，4H）。
（Ⅱ）7.20g（38.9mmole）2-（3-三氟甲基苯基）乙腈、0.75g阮内镍、30ml乙醇和4.0ml浓氢氧化铵的混合物用氮气吹洗，然后在3.5kg/cm2压力下氢化18小时，在氮气存在下通过过滤除去催化剂，滤液真空蒸发得到6.86g（93%）红色油状标题胺。1H-核磁共振光谱（CDCl3）ppm（δ）：0.65-1.40（bs，2H）、2.65-3.40（m，4H）、7.30-7.60（m，4H）。
制备Ⅰ
制备结构式为（R3）2Ar（CH2）3NH2的3-芳基丙基胺的一般方法说明如下：
3-（4-正-丙基苯基）丙基胺
（Ⅰ）2-氰基-3-（4-正-丙基苯基）丙烯酸乙酯
将20.0g（90mmole）4-正-丙基苯甲醛二乙基缩醛、20.4g（180mmole）氰基乙酸乙酯、7.2g（93.4mmole）乙酸铵和60ml甲苯的混合物回流加热6小时、冷却、并倒入水中。产生的混合物用乙醚萃取、干燥（MgSO4），挥发组分真空蒸发得到23.0g粗的黄色油状物，它是通过在硅胶柱上色谱分离提纯得到的，用2∶1的二氯乙烷/己烷洗脱，得到20.58g（94%）所需产物。1H-核磁共振光谱（CDCl3）ppm（δ）：0.85-1.95（m，8H）、2.45-2.70（t，2H）、4.15-4.60（q，2H）、7.15-8.05（q，4H）、8.25（S，1H）。
（Ⅱ）3-（4-正-丙基苯基）丙腈
将20.50g（84.3mmole）（J）的部分产物，8.75g镁屑和200ml甲醇的混合物在氮氛下搅拌6小时，采用周期冷却来保持温度为30℃左右。该混合物用盐酸酸化、用乙醚萃取，萃取液用碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，并在MgSO4上干燥，蒸发溶剂得到23.8g粗产物，通过在硅胶上柱分离提纯的，用二氯乙烷洗脱得到11.55g（59%）纯2-氰基-3-（4-正-丙基苯基）丙酸甲酯。在氮气存在下它与4.17g氯化钠、175ml二甲基亚砜和5ml水混合，该混合物在150℃下加热五小时。冷却反应混合物倒入700ml水中。用2×500ml乙酸乙酯进行萃取。将混合萃取液用盐水（300ml）洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩经蒸馏提纯得到12.5g所需的腈：沸点：124-128℃（1.0mm）1H-核磁共
振光谱（CDCl3）ppm（δ）：0.75-1.15（t，3H）、1.30-2.00（m，2H）、2.40-3.10（m，6H）、7.15（S，4H）。
（Ⅲ）14.13g（81.6mmole）上面的腈（蒸馏的），1.5g阮内镍、60ml乙醇和8ml浓氢氧化铵的混合物在3.5kg/cm2的压力下氢化18小时。该混合物用氮气吹洗、过滤除去催化剂，将滤液真空浓缩得到12.3g（84.8%）的洁净油状物，将其蒸馏得到8.60g（59%）无色油状纯胺。1H-核磁共振光谱（CDCl3）ppm（δ）：0.75-1.05（t，3H）、1.05（S，3H）、1.15-1.75（m，4H）、2.30-2.85（m，6H）、6.95-7.10（m，4H）。
制备J
4-（4-氯苯基）丁基胺
制备结构式为（R3）2Ar（CH2）4NH2的4-芳基丁基胺的一般方法说明如下：
（Ⅰ）4-（4-氯苯基）-3-丁烯酸
将4-氯苯甲醛（10.0g，68.2mmole）、34.0g（81.9mmole）3-（三苯基鏻）丙酸溴化物（通过三苯基鏻与3-溴丙酸在二甲苯中反应制备），12.5g氢化钠（50%矿物油溶液）和200ml二甲基亚砜的混合物在120℃下加热5小时，冷却，并倒入冰水中。用碳酸钠使混合物成碱性，用乙醚萃取，排除萃取液，酸化水相，用乙醚再萃取、干燥（MgSO4）、真空下蒸发醚得到6.9g（51%）所需的酸。1H-核磁共振光谱（CDCl3）ppm（δ）：3.10-3.30（d，2H）、6.10-6.35（m，2H）、7.20（S，4H）、11.55-11.75（bs，1H）
（Ⅱ）4-（4-氯苯基）丁酸
将19.5g（98.2mmole）上面（Ⅰ）的部分不饱和酸、1.95g钯-碳催化剂和200ml乙酸乙酯的混合物在3.5kg/cm2压力下氢化，用一般的方法处理，得到所需的饱和酸，产率为91%。1H-核磁共振光谱（CDCl3）ppm（δ）：1.75-2.80（m，6H）、6.95-7.40（q，4H）、9.15-10.25（bs，1H）
（Ⅲ）4-（4-氯苯基）丁酰胺
将来自部分（Ⅲ）的8.8g（44.3mmole）饱和酸和45ml亚硫酰氯混合物回流加热3小时。冷却该混合物，真空蒸发除去过量的亚硫酰氯。粗的酰基氯溶解在20ml乙醚中。在0℃、20分钟内将67ml浓氢氧化铵逐滴加入该溶液中，立即形成褐色固体。在0℃下该混合物搅拌1小时、加水80ml、混合物用3×100ml乙酯萃取、混合醚层用盐水洗涤、干燥（MgSO4）、真空浓缩得到8.70g（97%）酰胺。1H-核磁共振光谱（CDCl3）ppm（δ）：1.60-2.40（m，4H）、2.45-2.85（t，2H）、5.25-6.10（bs，2H）、6.90-7.30（q，4H）。
（Ⅳ）将从上面（Ⅲ）部分中得到的8.70g（44mmole）酰胺和71ml1.0M硼烷/四氢呋喃（其中有60ml四氢呋喃）的混合物搅拌4小时，反应物用6N的盐酸（36ml）急冷，用乙醚萃取该混合物，干燥萃取液（Na2SO4），在真空中浓缩。残余的油与异丙醚一起搅拌，过滤，真空蒸发滤液得到2.08g产物。用乙酸乙酯萃取溶液又得到2.4g。1H-核磁共振光谱（CDCl3）ppm（δ）：1.15（S，2H）、1.30-1.90（m，4H）、2.40-2.90（q，4H）、6.90-7.35（q，4H）
＊氢溴酸的盐是用48%的氢溴酸代替酸而制得的。
Claims (9)
1、制备下列结构式的化合物或其医药上可用的酸加成盐的方法，
其中：
Y是CH，X是S或NH，或
Y是N，X是NH，
R1是直链或支链的(C4-C10)烷基，(R3)2C6H3或(R5)2Ar(CH2)n，式中n是1到4的整数，R3基可相同或不同，是H、F、Cl、Br、I、CH3、CH3O；Ar是苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基，或咪唑基的残基；
R2是H或(C1-C4)烷基；
R4是H、(C1-C5)烷基、NH2或CH2OH；其特征在于：
(a)当Y是CH和X是S或NH时，结构式(Ⅳ)的化合物
与等摩尔量的结构式(X)的化合物
式中：R1、R2、R4如上述定义，X是S或NH，Hal是Cl或Br最好是Br；
在反应惰性的有机溶剂存在下，在温度20到120℃时反应；或
(b)当Y是N和X是NH时，结构式(Ⅱ)的酰基肼化合物
与至少一摩尔当量的结构式R4CSNH2的硫代酰氨，式中R4由上述定义。
在反应惰性的有机溶剂存在下，在温度50到150℃时反应。
2、根据权利要求1（a）部分的方法，其中，上述溶剂是丙酮或二甲基甲酰胺。
3、根据权利要求1（a）部分的方法，其中，上述反应在温度50到60℃时进行。
4、根据权利要求1（a）部分的方法，其中，R2是H，R4是CH3，R1是正戊基、正己基、正庚基、正辛基、2-辛基、苯基、苄基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、4-氯代苄基、4-氯代苯基乙基、4-氯代苯基丙基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基乙基、呋喃基甲基、噻嗯基甲基、吡啶基甲基、1-萘基甲基或2-萘基甲基。
5、根据权利要求4的方法，其中，当原料中的R4为甲基、R2为H时，R1分别是正己基、2-辛基、苄基、2-呋喃甲基或2-噻吩甲基。
6、根据权利要求1（b）部分的方法，其中上述溶剂是丁醇。
7、根据权利要求1（b）部分或权利要求6的方法，其中，上述反应在溶剂回流的温度下进行。
8、根据权利要求1（b）部分的方法，其中，R1是正庚基、2-辛基或苄基;R2是H，R4是H、CH3或NH2。
9、根据权利要求1的方法，其中生产的上述化合物以氢溴酸盐的形式离析。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| CN 85103265 CN1012365B (zh) | 1984-04-30 | 1985-04-27 | 2-(n-取代胍基)-4-杂芳基噻唑抗溃疡药的制备方法 |
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| US06/605,510 US4560690A (en) | 1984-04-30 | 1984-04-30 | 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents |
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| CN85103265A CN85103265A (zh) | 1986-12-10 |
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ID=25741611
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1985
- 1985-04-27 CN CN 85103265 patent/CN1012365B/zh not_active Expired
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| CN85103265A (zh) | 1986-12-10 |
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