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CN1014891B - 二-叔-丁基酚类化合物的制备方法 - Google Patents

二-叔-丁基酚类化合物的制备方法

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CN1014891B
CN1014891B CN86105036A CN86105036A CN1014891B CN 1014891 B CN1014891 B CN 1014891B CN 86105036 A CN86105036 A CN 86105036A CN 86105036 A CN86105036 A CN 86105036A CN 1014891 B CN1014891 B CN 1014891B
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Eli Lilly and Co
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Abstract

本发明提供了某些二-叔-丁基酚类化合物及其制备方法，它们的药用配方，它们可用于治疗哺乳动物的炎症、中风和关节炎。

Description

本发明涉及一类新的二-叔丁基苯基化合物，该类化合物可用于治疗炎症，并可改善由于局部缺血而引起的细胞损伤。
已知哺乳动物可患各种疾病，炎症则是其一，它伴随有肿胀、触疼、可动性降低、疼痛及发烧，人和动物均是如此。虽然许多抗炎药物用于治疗如风湿性关节炎、风湿性脊椎炎、骨关节炎、变性的关节疾病等是有效的，但是，许多该类抗炎药物有很多付作用，例如有的对胃有刺激等。
对于风湿性疾病和关节炎疾病的病原学和发病机理目前仍不十分清楚。与此同时，需要有更加安全、更符合标准的药物，该类药物应能使炎症的过程减慢并使炎症减轻。例如，在风湿性关节炎的治疗中，重要的是有能够减少或延缓丧失活动能力的、能减轻炎症的抗炎药物。
本发明涉及某些二-叔-丁基酚衍生物，该类衍生物可用作抗炎药物，并可用于减慢关节炎的发展。本发明方法及其配方中应用的化合物之一为5-｛〔3，5-双（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基〕亚甲基｝-2-硫代-4-噻唑烷酮，它是Teuber等人介绍的〔利比希化学纪事（Liebigs    Ann.Chem.）757（1978）〕，它是制备肽类顺磁标记化合物的中间体。对于该中间体化合物，其生物学上的效用并未公开。Isomura等人报道，某些3，5-二-叔-丁基-4-羟基苯基-取代吡咯衍生物是一类抗炎药物〔化学与药物学通报（Chem.Pharm.Bull.），32（1），152（1984）〕。
Hidaka等人介绍了α-（3，5-二-叔-丁基-4-羟基亚苄 基）-γ-丁内酯的抗炎活性〔日本药理学杂誌（Japan.J.Pha-rmacol.）36，77（1984）
美国专利NO.4，464，382提出某些绕丹宁衍生物为醛糖还原酶的抑制剂。然而，权利要求的化合物在其绕丹宁环的氮原子上全都需要乙酸取代基。
根据本发明已经发现，式Ⅰ化合物二-叔-丁基酚及其医药上可以接受的盐类可用作抗炎药物，例如，用于关节炎，
Figure 86105036_IMG3
Ⅰ
其中Q是O或NR，R为氢或C1-C4烷基;R1和R2各为氢，或一起形成一个键;R3和R4各为氢，或者一起为S＝。
另一方面，本发明还提供了含有如上面所定义的式Ⅰ化合物或其医药上可以接受的盐作为有效成分，并伴有一种或诸种医药上可接受的载体或赋形剂的药用配方。
除了式Ⅰ中的R1和R2一起代表一个键，Q为NH，R3和R4一起代表S＝外，其余式Ⅰ化合物及其医药上可以接受的盐类均是新的，这也是本发明的一个方面。
此外，式Ⅲ化合物及其医药上可以接受的盐类也宜用于消除哺乳动物由于局部缺血所引起的细胞损伤，尤其是可用于中风所致的脑损伤，式Ⅲ化合物的结构式为：
Ⅲ
其中R是氢或C1-C4烷基。
式Ⅰ化合物包括：5-｛〔3，5-双（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基〕亚甲基｝-2-硫代-4-噻唑烷酮（下文称作化合物Ⅱa）、5-｛〔3，5-双（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基〕亚甲基｝-4-噻唑烷酮（化合物Ⅱb）、5-｛〔3，5-双（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基〕甲基｝-4-噻唑烷酮（化合物Ⅱc）、5-｛〔3，5-双（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基〕甲基｝-2-硫代-4-噻唑烷酮（化合物Ⅱd）和5-｛〔3，5-双（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基〕亚甲基｝-3-甲基-4-噻唑烷酮（化合物Ⅱe）。式Ⅰ化合物包括Ⅱb、Ⅱc和Ⅱd。其中的R1和R2一起形成一个键的化合物（Ⅱa、Ⅱb和Ⅱe）是优先选用的化合物，Ⅱe是最优选的。
其他化合物命名相似。其中Q为氧，R3和R4为＝S的式Ⅰ化合物称为2-硫代-1，3-氧硫杂茂烷-5-酮，而相应的脱硫酮衍生物（R3和R4各为氢）则是1，3-氧硫杂茂烷-5-酮。该噻唑烷酮类（Q是NR）是优先选用的化合物，尤其是其中R是氢或甲基的化合物。
术语“C1-C4烷基”指的是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基和叔-丁基。
本技术领域中化合物Ⅱa由Tueber等人报道〔利比希化学纪事（Leibigs    Ann.Chem）757（1978）〕。该化合物是于回流下、在冰醋酸中由3，5-二-叔-丁基-4-羟基苯甲醛与绕丹宁反应制备的，所用催化剂为熔融的乙酸钠。
化合物Ⅱb、Ⅱc和Ⅱd可用化合物Ⅱa来制备。例如，当将化合物Ⅱa进行催化氢化时，得到的化合物中既有Ⅱb也有Ⅱc。它们的相对比例取决于温度、压力、氢化持续时间、所用溶剂及所用的特定催化剂。如于100℃下、乙醇中，用5%的钯炭来处理化合物Ⅱa约18小时，化合物Ⅱb与Ⅱc的比例约为60∶40。也可用另外的办法来实现这些转化，如可在锌存在下，于盐酸和醇（如乙醇）的混合物中加热化合物Ⅱa来实现。在诸如甲苯这类非反应性溶剂中，最好是在游离基引发剂（如偶氮二异丁腈）存在下，将硫酮与还原剂（如氢化三烷基锡，特别是氢化三-正-丁基锡）一道加热，可以完成硫酮的还原反应，而又不影响苄基双键，其典型的情况是在50-120℃范围内完成该反应。
可用本技术领域中各种已知方法使化合物Ⅱa转变为Ⅱd。优选的方法则是由Nakamura等人所介绍的〔四面体通讯（Tetrah-edron    Letters）25，3983（1984）〕，该反应是在硅胶存在下，用二氢吡啶（如2，6-二甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二羧酸二乙酯）来处理化合物Ⅱa。该反应最好是在诸如苯或甲苯这类非反应性溶剂存在下，最好是在惰性气流中来进行，进行该反应的温度范围是约从25℃直至混合物的回流温度，在约80℃这个优选温度下，12-18小时后，该反应基本上进行完全。
可用相似方法来制备其他噻唑烷酮。例如，其中Q是NR、R是C1 -C4烷基的式Ⅱ化合物可按上述方法制备，最初反应与制备化合物Ⅱa相似，应用适当N-取代的绕丹宁。另外，为了制得式Ⅱ相应的N-烷基化衍生物，可用合适的通式为RL的烷基化试剂将未取代的化合物（Ⅱ，Q为NH）烷基化，通式RL中的L为适宜的离去基团，如卤素（例如碘或溴）。这样的转变一般是在如氢化钠这类强碱存在下，于惰性溶剂（如四氢呋喃或二甲基甲酰胺）中来完成的，常用的反应温度为0℃-100℃。
可用β-（3，5-二-叔-丁基-4-羟基苯基）-α-巯基丙烯酸（Ⅳ）制备相应的1，3-氧硫杂茂烷-5-酮。为了制得硫酮类似物（Ⅱ，Q为氧，R3和R4为＝S），可将化合物Ⅳ用二硫化碳处理，而将Ⅳ与甲酸反应便得到相应的脱硫酮（Ⅱ，Q为氧，R3和R4各为氢）。化合物Ⅳ可用已知方法制备〔例如参见（Campaigne等：有机化学杂誌（J.Org.chem.），26，359（1961）;出处同上，26，1326（1961）;chakrabarti等：四面体（Tetrahedron），25（14），2781（1969）〕，或者将化合物Ⅱa与稀碱水溶液一起加热来制备（见实施例10A）。
另一方面，本发明还提供了制备新的式Ⅰ化合的方法，该方法包括：
（A）将结构式为
Figure 86105036_IMG5
的化合物与下式化合物反应，则可得到其中的R1和R2一起代表一
Figure 86105036_IMG6
个键、Q是NR、R3和R4一起代表＝S的式Ⅰ化合物;
（B）将其中R3和R4代表＝S的式Ⅰ化合物还原，便可制得R3和R4为氢的式Ⅰ化合物;
（C）将其中R1和R2代表一个键的式Ⅰ化合物还原，制得R1和R2是氢的式Ⅰ化合物;
（D）将其中R是氢的式Ⅰ化合物烷基化，制得其中R是C1-C4烷基的式Ⅰ化合物;或
（E）将结构式为
Figure 86105036_IMG7
的化合物与
（ⅰ）甲酸反应，以制备其中Q为氧、R1和R2一起代表一个键、R3和R4代表氢的式Ⅰ化合物;或
（ⅱ）二硫化碳反应，以制备其中Q为氧，R1和R2一起代表一个键、R3和R4一起代表＝S的式Ⅰ化合物。
根据所定义的R1和R2，式Ⅰ化合物可以有各种异构体形式存在。本发明并不局限于任何特定的异构体，而是包括各种可能的异构体和外消旋体。医药上可以接受的盐类的制备方法是，将式Ⅰ化合物 与强碱如氢氧化钠反应。
下述实施例将进一步说明本发明化合物的制备方法。
实施例1
5-｛〔3，5-双（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基〕-亚甲基｝-2-硫代-4-噻唑烷酮（化合物Ⅱa）
于氮气流中，将117.2克3，5-二-叔-丁基-4-羟基苯甲醛、66.6克绕丹宁、143.5克熔融的乙酸钠和2500毫升冰醋酸一起加热回流，加热23小时后，反应混合物冷却，边搅拌边倒入由1升乙醇和1升冰组成的混合物中。加水500毫升，搅拌30分钟后，滤集生成的沉淀，用500毫升乙酸乙酯将该沉淀制成浆状物，过滤。然后将沉淀溶解在3升乙醇中，加热至沸腾，加水（约450毫升）直至溶液仍为混浊，冷却至室温后，滤出沉淀，得所要的标题化合物99.6克，熔点约260℃。
元素分析：C18H23NO2S2
计算值：C，61.86;H，6.63;N，4.01;
测定值：C，62.13;H，6.55;N，4.15。
实施例2-3
5-｛〔3，5-双（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基〕亚甲基｝-4-噻唑烷酮（化合物Ⅱb）和5-｛〔3，5-双（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基〕甲基｝-4-噻唑烷酮（化合物Ⅱc）
将69.90克4-｛〔3，5-双（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基〕亚甲基｝-2-硫代-4-噻唑烷酮溶于4升乙醇中的溶液， 在200克5%钯炭存在下，于100℃和500磅/吋2压力下氢化过夜。反应混合物过滤并蒸发至干。分若干份，每份溶解在1个体积的热乙酸乙酯中，用2个体积的己烷稀释，过滤，置于硅胶层析柱上，用含有35%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到不同部分，根据相应化合物的纯度将各洗脱液予以合併。从每份样品中用层析法分离的化合物Ⅱb总重4.6克。化合物Ⅱb为主的洗脱物用乙酸乙酯/己烷进行结晶，制得的化合物Ⅱb总重13.79克。于硅胶柱上对含杂质化合物Ⅱc的洗脱物再次进行层析分离，用含25%乙酸乙酯的己烷溶液作洗脱剂，得到化合物Ⅱc9.82克。
实施例2.5-｛〔3，5-双（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基〕亚甲基｝-4-噻唑烷酮，熔点209-213℃。
元素分析：C18H25NO2S
计算值：C，67.67;H，7.89;N，4.38;
测定值：C，67.44;H，8.11;N，4.65。
实施例3.5-｛〔3，5-双（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基〕甲基｝-4-噻唑烷酮，熔点149-152℃。
元素分析：C18C27NO2S
计算值：C，67.25;H，8.47;N，4.36;
测定值：C，67.43;H，8.44;N，4.21。
实施例6
5-｛〔3，5-双（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基〕亚甲基｝-3-甲基-4-噻唑烷酮
该标题化合物可用下述方法制备：将1.16克偶氮二异丁基腈 （AIBN）溶解在142毫升甲苯中，再将该溶液、10.31克5-｛[3，5-双1-二甲基乙基）-4-羟基苯基]亚甲基｝-3-甲基-2-硫代-4-噻唑烷酮（1，和38.15毫升氢化三-正-丁基锡一道加热回流1小时，冷却后加入水以分离产品，分离后的有机层用1N盐酸及饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩，其残余物用硅胶柱层析法纯化，洗脱剂为含10-50%浓度梯度己烷的乙酸乙酯溶液，纯化后的产物熔点为142-144℃。
元素分析：C19H27NO2S的分析
计算值：C，68.43;H，8.16;N，4.20;
测定值：C，68.68;H，8.00;N，3.97。
实施例7
5-｛〔3，5-双（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基〕亚甲基｝-3-乙基-4-噻唑烷酮
将1.20克60%氢化钠分散剂（分散在矿物油中）加入9.58克5-｛〔3，5-双（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基〕亚甲基｝-4-噻唑烷酮的150毫升四氢呋喃溶液中。在停止释放气体后加入2.4毫升乙基碘，于氩气流下搅拌反应混合物2天。回流下加热6小时，冷却，用二乙基醚和水稀释，用1N盐酸将PH调节至3。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤分离出的有机层，然后再用饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩干燥后的有机溶液，残余物用硅胶层析法进行分离，洗脱剂为含10-30%浓度梯度乙酸乙酯的己烷溶液，制得欲要的标题化合物3.65克，熔点为169-172.5℃。
元素分析：C20H29NO2S
计算值：C，69.12;H，8.41;N，4.03;
测量值：C，69.39;H，8.52;N，4.30。
实施例8-9
用适宜的烷基碘为原料，按实施例7的方法可制得下述化合物：
实施例8.5-｛〔3，5-双（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基〕亚甲基｝-3-丙基-4-噻唑烷酮，产率60%，熔点145-146.5℃。
元素分析：C21H31NO2S
计算值：C，69.76;H，8.64;N，3.87;
测定值：C，70.05;H，8.76;N，4.01。
实施例9.5-｛〔3，5-双（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基〕亚甲基｝-3-丁基-4-噻唑烷酮，产率60%，熔点168.5-169.5℃。
元素分析：C22H33NO2S
计算值：C，70.36;H，8.86;N，3.73;
测定值：C，70.60;H，8.81;N，3.97。
实施例10
4-｛〔3，5-双（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基〕亚甲基｝-1，3-氧硫杂茂烷-5-酮
A.制备β-（3，5-二-叔-丁基-4-羟基苯基）-α-巯基丙烯酸
将174.5克5-｛〔3，5-双（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基〕亚甲基｝-2-硫代-4-噻唑烷酮溶解在1250毫升10% 的氢氧化钠溶液中，该溶液在蒸汽浴上加热4小时，加入脱色炭，用硅藻土垫板过滤，滤液加入冰冷却，用6N盐酸处理。沉淀产物用过滤法收集、用水洗涤、干燥，得到欲要的中间体-标题A化合物150克。
B.制备4-｛〔3，5-双（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基〕亚甲基｝-1，3-氧硫杂茂烷-5-酮
按农业生物化学〔（Agr.Biol.Chem）29（8），728（1965）〕的方法，将上面制得的6克巯基丙烯酸与36毫升乙酸和6毫升甲醛（37%的溶液）一道在蒸汽浴上加热1小时，蒸发该混合物，残余物用硅胶层析法分离，制得欲要的产物1.7克，熔点127-129℃。
元素分析：C18H24O3S
计算值：C，67.47;H，7.55;
测得值：C，67.71;H，7.62。
业已发现式Ⅰ化合物在体外具有抑制5-脂肪氧合酶的作用。此外，已经表明该化合物是磷脂酶A2的抑制剂，而且，在所设计的用以检测抗炎药剂及抗关节炎药剂效应的各种试验体系中已证明，式Ⅰ化合物在体内的活性。这些药效作用将在下述的试验体系中予以说明。
角叉菜胶试验
用C.A.Winter所介绍的方法〔实验生物学与实验医学会会报（Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，）111，544（1962）〕，评价本发明式Ⅰ化合物的抗炎活性。在试验中，大白鼠的炎症是通过在其后爪注射角叉菜胶所致。注射角叉菜胶前先服试验化合物，与对照组相比测定抑制随后发生的炎症的百分率，结果列于表Ⅰ。
表Ⅰ
角叉菜胶试验中的抗炎活性
实施例号    剂量    抑制率
化合物 毫克/公斤＊（%）
1    30    67%
2    50    46%
3    50    12%
4    50    65%
＊管饲法口服给药
抗原引起的豚鼠肉芽肿性炎
按Andersson的一般方法〔英国药理学杂誌（Br.J.Phar-mac.）69，467（1980），〕，每只豚鼠一次注射混合有50毫克氢氧化铝的1微克卵白蛋白，使雄雌Hartley种豚鼠（250-300克）对于卵白蛋白过敏。21-26天后，向这些动物的脚垫上注射靠共价键连接到琼脂糖上的卵白蛋白。
在过敏的豚鼠脚垫上注射0.1毫升Affi-Gel卵白蛋白（加利福尼亚Richmond    Bio-Rad实验室），以引起肉芽肿性炎。注射3天后，再测定注射及未注射的脚垫的体积。用Statham压力转换器和数字式电压表，借助水移动度来测定其脚爪的体积。注射和未经注射的脚爪的体积的差值代表炎症的程度。对发炎的脚爪进行组织检查表明，在第1天和3天之间有中性白细胞浸润，到第3天有巨噬细胞浸润，到第11天，观察到有明显的肉芽肿性炎病灶蔓延。一种炎性显著的细胞浸润体，主要由巨噬细胞和少数由多核巨细胞、嗜曙红细胞、浆细胞及淋巴细胞组成的，这个浸润体围绕着Affi-Gel卵白蛋白球。
试验组豚鼠（一组5只脚垫注射Affi-Gel卵白蛋白3天后，再在食物中混以试验化合物、临床抗风湿性药物（如青霉胺），或安慰剂治疗8天，或用管试法口服治疗4天。测定脚爪体积，然后将注射和未注射的脚爪体积之间的差值同第3天的差值进行比较，第3天是用药物进行治疗的第1天，按下面的公式计算抑制肉芽肿性炎的百分率：
抑制百分率＝（1- (Diffvol-11)/(Diffvol-3) ）×100
式中的Diffvol-3和Diffvol-11分别为第3天、第11天注射和未注射的脚爪其体积之差，其研究结果总结于表Ⅱ。
表Ⅱ
抗原引起的肉芽肿性炎试验中的抗炎活性
试验    剂量/    抑制率
化合物    给药途径    （%）
1    0.1%在食物中    64%
25毫克/公斤口服    5%
50毫克/公斤口服    23%
100毫克/公斤口服    55%
2    0.1%在食物中    61%
3    0.1%食物中    67%
4    0.1%食物中    5%
硫唑嘌呤    50毫克/公斤口服    57%
D-青霉胺    100毫克/公斤口服    60%
200毫克/公斤口服    73%
扑热息痛    100毫克/公斤口服    69%
地塞米松    3毫克/公斤口服    62%
（Dexamethazone）    1毫克/公斤口服    70%
胶原引起的关节炎的试验
Ⅱ型胶原是用StraWich和Nimni介绍的方法〔生物化学（Biochemistry），10，3905（1971）〕，从牛的关节软骨中分离出来的。将这些胶原溶解在0.1M乙酸中并贮存于-20℃下。用等体积不完全的弗罗因德佐剂（ICEA）稀释到2毫克/毫升的浓度，并进行充分地乳化，在饲养的LeWis雄性大白鼠组（一组6只）（charles    River    Breeders;170-200克）背部的不同部位于开始给药的前一天真皮内注射含胶原约0.5毫克的乳化剂。为了确定炎症反应，测定每只大白鼠后爪体积，在整个试验期间每週记录三次。试验组动物接受试验化合物悬浮于羧甲基纤维素媒液中，用管饲法口服给药，从第1天开始，每週5天（星期1-5）。对照组动物接受的只是媒液，不给予试验化合物。在试验结束时（第28或30天），用心穿刺法抽取这些动物的血液，用经戊二醛处理的绵羊红细胞（使Ⅱ型胶原与之相结合）借助被动血细胞凝集技术来评价血清抗Ⅱ型胶原抗体水平〔Avrameas等，免疫化学（Immunochemistry），6，67（1969）;Andriopoulos等，类风湿关节炎（Arth.Rheum.），19，613（1976）〕。用放射性剂量耳指数试验来测定对于Ⅱ型胶原细胞的反应或延迟型过敏反应〔Kostiala，免疫学 （Immunology），33，561（1977）〕。在一些试验中，对从每一组动物中抽出的2或3只有代表性动物的后爪进行X射线照相，以确定由于Ⅱ型胶原的免疫作用及药物的影响所发生的骨损伤。给一些大鼠注射不含胶原Ⅱ的ICFA，以作阴性对照，试验期间，这些大白鼠仅接受甲氧甲酰纤维素赋形剂。
由于胶原引起的关节炎体系中，式Ⅰ化合物试验的结果列于表Ⅲ，其百分抑制率是按下面的公式进行计算：
抑制率（%）＝〔1- (Vt-Vv)/(Vc-Vv) 〕×100
其中Vt是接受试验化合物治疗的动物（试验组）后爪体积，Vc是未接受试验化合物治疗的动物（只给予甲氧甲酰纤维素媒液，即为对照组）后爪体积，Vv是接受无胶原Ⅱ的ICFA、并经媒液（甲氧甲酰纤维素）治疗的动物后爪体积（阴性对照组）。
表Ⅲ
对胶原引起的关节炎的抑制
实施例号    剂量    抑制率
化合物 毫克/公斤＊（%）＊
1    50    100%
50    53%
2    30    91%
50    100%
30    50%
3    50    79%
4    50    5%
＊试验方法见正文
大量佐剂引起大白鼠关节炎的试验
试验化合物改变由于佐剂引起的大白鼠水肿而造成的后爪肿胀和骨损伤的能力。为了定量测定对佐剂引起的关节炎而造成的后爪肿胀的抑制能力，将炎症划分为两期：（1）第一和第二次注射的后爪;（2）第二次未注射的后爪，一般说来，由于经注射的后爪引起的炎症，大约11天开始产生肿胀。对于后一类型炎症的减轻则表示有免疫抑制活性〔参见Chang：类风湿关节炎（Arth.Rheum.）20，1135-1141（1977）〕。
在雄性LeWis-Wistar大白鼠（200-210克）的右后爪的足底上，一次注射0.1毫升0.5%，经热杀、冻干的结核杆菌（Cal-biochem-Perrigen-C）于矿物油中的悬浮液，以引起佐剂关节炎〔Winter等人报道的改进方法，类风湿关节炎（Arth.Rheum），9，394-397（1966）〕。只有一组大白鼠（10只）（“TB”对照组）接受了这种处理。另一组大白鼠（5只）未予处理（正常对照组）。将试验化合物悬浮于羧甲基纤维素中（1%），给大白鼠（每组5只）口服药物，第1天开始每天剂量为50毫克/公斤，佐剂注射后一直口服到第28天（29次量），用Statham压力转换器和数字式电压表，借助汞移动度测定其爪的体积。在第16、18、21、23、25、28和30天时测量注射和未注射的后爪体积。第30天，将这些动物活杀后进行X-射线透视。未注射的脚爪从第16天开始到第30天测量的爪体积，和TB对照组、正常对照组和经药物处理的动物组之间的关系用计算机标绘出来，曲线下的面积〔（TB对照减正 常对照）和（经处理的动物组减正常对照组）〕可以求出，其结果列于表Ⅳ。
表Ⅳ
对未经注射脚爪体积炎症的抑制
第16天-30天
实施例号    剂量    抑制率
化合物 毫克/公斤口服×29 （%）＊
1    50    40%
2    50    52%
3    50    10%
4    50    4%
6    50    57%
7    50    6%
8    50    40%
10    50    52%
＊抑制%是按下面式子对于第16、18、21、23、25、28和30天所标绘的未经注射的脚爪平均体积的曲线下面积（AUC）的差值：
抑制%＝〔1- (（药物处理组的AUC）-（正常对照组AUC）)/(（TB对照组AUC）-（正常对照组AUC）) 〕×100
也业已表明式Ⅲ化合物具有预防局部缺血引起的细胞损伤的作用，特别是有预防由于中风引起的神经元细胞损伤的作用，这在下面的实 验中将予说明。
大白鼠的中风模型
按下述方法闭合向其脑供血的四根动脉以使大白鼠产生中风：用甲氧氟烷将雄性Wistar大白鼠麻醉，再置于趋实体性设备（Ste-reotaxic    insfrument）中。在其颈的背侧面上纵向切口，颈肌肉显露出脊椎骨的背侧面。在两个脊椎动脉所通过第一个颈脊椎骨的地方露出了这两个脊椎动脉。运用电烙术使这两根动脉永久闭合。在这两根脊椎动脉血液凝固后，将大白鼠从趋实性设备中取出来，缝合其外伤。然后在颈的前侧面上予以纵向切口，于是露出了两个共同的颈动脉，再把这两根颈动脉从周围神经和结缔组织中分出。在每一颈动脉上套以由硅橡胶管制的防外伤的卡环，套硅橡胶管时应使动脉不受外伤或咬合，然后缝合外伤。防外伤的卡环是按这样来设计的，即通过拉硅橡胶细线，可以使颈动脉闭合，所说的硅橡胶细线应从该伤口处伸出来。通过减少在硅橡胶线上的拉力，从颈到脑的循环能够恢复。手术后，应允许大白鼠恢复24小时。
在试验当天，将化合物悬浮于2%的阿拉伯树胶中，在诱发中风前的不同的时间用口服给药。把置于颈上的卡环收紧30分钟，以使之中风（大脑局部缺血）。处于中风状态下的大白鼠失去了正常的反射，对刺激物没有反应。局部缺血30分钟后，使卡环放松，恢复血液向脑流动。中风后次日早晨，再用化合物处理中风的大白鼠，中风后的第3天，用过量的巴比妥进行麻醉，在原位置对其脑灌注10%中性福福尔马林缓冲液，用足以固定脑的福尔马林灌注后，将脑取出，制备组织切片以前将脑贮存于10%的福尔马林中。
大白鼠和人对局部缺血引起的损伤最敏感的脑区域之一是海马CA1 锥体状细胞层。对于局部缺血30分钟仍无反应的动物中，CA1锥体状细胞层全被毁坏了。由海马制备的组织切片，在显微镜下可以观察到该细胞层。脑损伤按下面的标度计算：
0＝完全无损伤，有完整无缺的细胞层
1＝弱损伤，有1/3CA1层坏死
2＝中度损伤，有2/3CA1层坏死
3＝严重损伤，CA1层完全坏死
为了对脑损伤有一准确评价，对由每一脑制备的10-12个切片的损伤进行了评定。计算每一治疗组的平均损伤评分。把治疗组的评分从统计学上与仅仅接受了媒液（2%的阿拉伯胶）的对照组的评分进行比较，媒液是用以悬浮试验化合物的。用“t检验”评定显著性水平，结果总结于表Ⅴ。
表Ⅴ
对局部缺血引起的大白鼠海马CA1区域脑损伤的预防
处理组 剂量＊大白鼠数 损伤评分＊＊
媒液对照组    -    6    2.5±0.2
实施例2 50 10 1.2±0.2+
媒液对照组    -    4    2.3±0.8
实施例2 200 6 0.2±0.2+
媒液对照组    -    10    2.5±0.2
实施例2 500 7 0.07±0.007++
媒液对照组    -    3    2.8±0.2
实施例2 500 4 0.0++
媒液对照组    -    9    2.4±0.4
实施例6 50 6 0.7±0.3++
媒液对照组    -    4    1.5±0.5
实施例6 150 4 0.3±0.3＊＊＊
＊口服2%的阿拉伯胶悬浮液，按毫克/公斤体重计算
＊＊平均值±标准误差
＊＊＊3只大白鼠无损伤，1只濒于死亡和回生;P＜0.02。
+P＜0.02;++P＜0.001
式Ⅱ化合物是抗炎药物和抗关节炎药物，本发明提供了抗炎症和抗关节炎的方法。该方法包括：用各种途径服用式Ⅱ化合物，如口服、直肠给药、经皮给药、皮下给药、静脉内给药、肌内给药、或鼻内给药，常采用药用配方的形式给药。采用口服给药，上述化合物是有效的，这是这类化合物主要的特点。制备该配方的方法是制药工业中人所共知的，该配方至少应含有一种有效化合物。
制备本发明配方的一般方法是，将有效成分与载体混合、或用载体稀释、或密封于胶囊、小药囊，纸或其他包皮形式的载体内。如果载体是作为稀释剂，这样的载体可以是固体的、半固体的或液体物质、该载体可以用作有效成分的媒液、赋形剂或介质。这样，本组合物可采用 的剂型有片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小药囊剂、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂（以一固体的形式或在液体介质中）、按重量计，如含直到10%有效成分的软膏剂、软明胶胶囊剂、硬明胶胶囊剂、栓剂、可注射的无菌溶液剂和无菌包装的粉剂。
适宜的载体、赋形剂和稀释剂的例子有：乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石、硬脂酸镁及矿物油。此外，在配方中还可有润滑剂、润湿剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、甜味剂或调味剂。配制本发明的配方所采用的方法是本技术领域中人所共知的，制得的制剂给病人服用后可使有效成分迅速的释放、或者使有效成分持续的或延迟的释放出来。
配制本发明配方优先选用的形式是单位剂量的形式，每剂量含有效成分约5-500毫克，而更常采用的则是约25-300毫克。术语“单位剂量形式”实际上是指对人和其它哺乳动物适用的单次剂量的独立单位，每一单位含有为了产生所希望的治疗效果预先测定的有效成分的量及合适的药用载体。
这些有效成分在很宽的剂量范围内都是有效的。例如，每天剂量通常为约0.5-200毫克/公斤体重。治疗成年患者时，优选的单次或分次剂量约为1-50毫克/公斤。然而，应该明白，化合物的实际用量是由医生根据有关情况决定的，这包括有要预治疗的条件、所选用的化合物、所选择的投药途径、各患者的年龄、体重和反应，病情的严重程度。所以，无论如何不可把上述剂量范围理解为是对本发明范围的限制。
下面的配制实施例可以应用任何式Ⅰ化合物作为有效化合物。无论如何下述实施例仅仅是对本发明的说明，而并非有意限制本发明的范围。
实施例11
按下述配方制备硬明胶胶囊
量（毫克/胶囊）
5-｛〔3，5-双（1，1-二甲基乙基）-
4-羟基苯基〕-甲基｝-2-硫代-4-噻
唑烷酮    250
干淀粉    200
硬脂酸镁    10
将上述各成分混合后，按460毫克的量装入硬明胶囊。
实施例12
用下述成分配制片剂
量（毫克/片）
5-｛〔3，5-双（1，1-二甲基乙基）-
4-羟基苯基〕亚甲基｝-4-噻唑烷酮    250
微晶纤维素    400
二氧化硅，气相法    10
硬脂酸    5
混合后压制成片状，每片重665毫克。
实施例13
用下述各成分配制气雾剂溶液
重量%
5-｛〔3，5-双（1，1-二甲基乙基）-
4-羟基苯基〕甲基｝-4-噻唑烷酮    0.25
乙醇    29.75
发射剂22（氯二氟甲烷）    70.00
将有效化合物与乙醇混合，再将混合物加到一部分发射剂22中，冷却至-30℃，移入灌注装置。然后将需要的量装入不锈钢容器中，用剩下的一部分发射剂稀释，再于容器上装上阀门。
实施例14
按下述配方制备每片含60毫克有效成分的片剂：
5-｛〔3，5-双（1，1-二甲基乙基）-4-
羟基苯基〕-亚甲基｝-2-硫代-4-噻唑
烷酮    60毫克
淀粉    45毫克
微晶纤维素    35毫克
聚乙烯吡咯烷酮（其10%的水溶液）    4毫克
羧甲基淀粉钠    4.5毫克
硬脂酸镁    0.5毫克
滑石    1毫克
总量    150毫克
将有效成分、淀粉和纤维素用45号（u·s）筛子过筛，并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与经14号（u·s）筛子筛过的粉料混合，制得的颗粒在50-60℃下干燥后用18号（u·s）筛子过筛， 将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石先用60号（u·s）筛子过筛，然后再将其加到颗粒中，混合后经压片机压制，制得每片重150毫克的片剂。
实施例15
按下述配方制备每粒胶囊含80毫克有效成分的胶囊剂：
4-｛〔3，5-双（1，1-二甲基乙基）-4-
羟基苯基〕甲基｝1，3-氧硫氧茂烷-5-酮    80毫克
淀粉    59毫克
微晶纤维素    59毫克
硬脂酸镁    2毫克
总量    200毫克
将有效成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合过45号筛（u·s），按200毫克的重量装入硬明胶胶囊中。
实施例16
按下述配方制备每粒含225毫克有效成分的栓剂：
5-｛〔3，5-双（1，1-二甲基乙基）-4-
羟基苯基〕甲基｝-3-甲基-2-硫代-4-
噻唑烷酮    225毫克
饱和脂肪酸甘油脂加至    2，000毫克
将有效成分用60号（u·s）筛子过筛，然后悬浮于预先熔化（只需很少热量）的饱和脂肪酸甘油脂中，再将该混合物倒入其容量为2克的栓剂模具中并使之冷却。
实施例17
按下述配方制备每5毫升剂量含有效成分50毫克的悬浮剂
4-｛〔3，5-双（1，1-二甲基乙基）-4-
羟基苯基〕亚甲基｝-2-硫代-1，3-氧硫
杂茂烷-5-酮    50    毫克
羧甲基纤维素钠    50    毫克
糖浆    1.25毫升
苯甲酸溶液    0.10毫升
调味剂    适量
色料    适量
净化水加至    5    毫升
将有效成分过筛（45号，美国标准）后与羧甲基纤维素钠、糖浆混合以制成均匀的糊剂。向该糊剂中边搅拌边加入经一些水稀释后的苯甲酸溶液、调味剂和色料，再加水到所需要的体积。
实施例18
按下述配方制备每粒胶囊剂含有效成分150毫克的胶囊剂：
5-｛〔3，5-双（1，1-二甲基乙基）-4-
羟基苯基〕亚甲基｝-2-噻唑烷酮    150毫克
淀粉    164毫克
微晶纤维素    164毫克
硬脂酸镁    22毫克
总量    500毫克
将有效成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合、过筛（45号，u，s），再按500毫克重装入硬明胶胶囊。

Claims (3)

1、制备式Ⅰ化合物或其医药上可以接受的盐的方法，
Ⅰ
其中Q为NR，此处R为氢或C1-C4烷基，
R1和R2各为氢，或R1和R2在一起形成一个键，
R3和R4各为氢，
其特征在于
(A)将式(a)化合物与式(b)化合物反应，以制备其中R1和R2一起代表一个键、Q是NR、R3和R4一起代表=S的式Ⅰ化合物；
(B)还原其中R3和R4一起代表=S的式Ⅰ化合物，以制备其中R3和R4是氢的式Ⅰ化合物；
(C)还原其中R1和R2代表一个键的式Ⅰ化合物，制备R1和R2是氢的式Ⅰ化合物；
(D)将其中R是氢的式Ⅰ化合物烷基化，制备其中R是C1-C4烷基的式Ⅰ化合物。
2、根据权利要求1所述的方法，其中在原料化合物（b）中R为甲基，所制备的产物为5-｛[3，5-双（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基]亚甲基｝-3-甲基-4-噻唑烷酮。
3、根据权利要求1所述的方法，其中在原料化合物（b）中R为氢，R1和R2均为氢，所制备的产物为5-｛[3，5-双（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基]甲基｝-4-噻唑烷酮。
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