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CN1149869A - 用作治疗糖尿病和肥胖症的选择性β3激动剂的取代磺酰胺 - Google Patents

用作治疗糖尿病和肥胖症的选择性β3激动剂的取代磺酰胺 Download PDF

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CN1149869A
CN1149869A CN95192821A CN95192821A CN1149869A CN 1149869 A CN1149869 A CN 1149869A CN 95192821 A CN95192821 A CN 95192821A CN 95192821 A CN95192821 A CN 95192821A CN 1149869 A CN1149869 A CN 1149869A
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hydroxy
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E·M·内勒
D·岳
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H·岳
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Merck and Co Inc
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Abstract

式(I)取代的磺酰胺是只有极小β1和β2肾上腺素能受体活性的选择性β3肾上腺素能受体激动剂，因此这类化合物能够增加细胞中的脂解和能量消耗。该化合物在治疗II型糖尿病和肥胖症方面具有有效活性，它们还可用去降低甘油三酯水平和胆固醇水平或升高高密度脂蛋白水平或降低肠动力。此外，该化合物可用于降低神经原性炎症或用作抗抑郁剂。该化合物可以通过氨基烷基苯基磺酰胺与适当的取代环氧化物偶合制备。本发明还公开了本化合物用于治疗糖尿病和肥胖症以及用于降低甘油三酯水平和胆固醇水平或用于升高高密度脂蛋白水平或用于增加肠动力的组合物和方法。

Description

用作治疗糖尿病和肥胖症的选择性β3激动剂的取代磺酰胺
交叉参考文献
本申请是1994年4月26日申请的申请号为U S.S.N.08/233,166的共同末决申请的部分继续申请；在本申请的完整性上，该文献在此引作参考。
发明背景
自从1967年以来，β-肾上腺素能受体被细分成β1和β2。心率加快是β1-受体兴奋的主要结果，而支气管扩张和平滑肌松弛一般是由β2兴奋引起的。脂细胞脂解起初被认为只是β1-传递的过程，但是最近的研究表明受体传递的脂解实质上是不标准的。这些后来被称为β3-肾上腺素能受体的不标准受体是在白色和褐色脂肪细胞表面发现的，所述脂肪细胞的兴奋促进了脂解(脂肪的分解)和能量消耗。
在该领域中，人们早先研制生产出了具有比心房速度(β1)和气管松弛(β2)兴奋更高的脂解(β3活性)兴奋激动剂活性的化合物。这些公开在Ainsworth et al.的美国专利4,478,849和4,396,627中早先研究的是苯基乙醇胺衍生物。
这种β3-肾上腺素能受体的选择性使得这类化合物能有效地用作抗肥胖剂。另外，这些化合物已被报道为在非胰岛素依赖性糖尿病的动物模型中显示出抗高血糖作用。
治疗具有β3激动剂慢性疾病的主要问题在于使其它β受体兴奋，因此具有副作用；最可能的现象包括肌肉震颤(β2)和心率加快(β1)。尽管这些苯基乙醇胺衍生物的确具有一些β3选择性，这种类型的副作用已经在人志愿者中观察到了，因此有理由推测这些副作用是由部分β1和/或β2激动引起的。
在该领域中，最近的研究结果公开在Ainsworth et al.的美国专利5,153,210，Caulkett et al.的美国专利4,999,377，Alig et al.的美国专利5,017,619，Lecount et al.的欧洲专利427280和Bloom et al.的欧洲专利455006。
尽管最近的研究结果声称公开了具有比β1和β2活性更高的β3选择性，但这种选择性是通过利用啮齿动物特别是大鼠作为试验动物而确定的。由于在人上试验这类即使是由上述方法测定的具有最高选择性的化合物时，也显示出由残余的β1和β2激动剂活性引起的副作用的痕迹，因此用于预测人的β3选择性的啮齿动物显然不是一个好的动物模型。
最近已研制出了可望用于人的更能精确地预测效果的测定方法。这种测定使用中国大田鼠卵巢细胞表达的克隆人β3受体，参见Emorine etal.，Science，1989，245：1118-1121；和Liggett，Mol.Pharmacol.，1992，42：634-637。不同化合物对培养细胞的激动和拮抗作用预示了这些化合物对人具有抗肥胖和抗糖尿病的作用。发明概要
本发明涉及用作抗肥胖和抗糖尿病化合物的取代磺酰胺。因此，本发明的一个目的就是描述这类化合物，另一目的是描述取代磺酰胺的特别优选的立体异构体，再一个目的就是描述制备这类化合物的方法，还有一个目的就是描述使用以这类化合物为活性成分的方法以及组合物。本发明更进一步的目的可明显地从阅读下述说明书得到。发明描述
本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐：其中n为0至5；m为0或1；r为0至3；A为(1)含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环，
(2)与含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环稠合的苯环，
(3)与含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环稠合的含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环，
(4)苯基，或
(5)与C3-C8环烷环稠合的苯环；R1为(1)羟基
(2)氧代，
(3)卤素，
(4)氰基，
(5)NR8R8，
(6)SR8，
(7)三氟甲基，
(8)C1-C10烷基，
(9)OR8，
(10)SO2R9，
(11)OCOR9，
(12)NR8COR9，
(13)COR9，
(14)NR8SO2R9，
(15)NR8CO2R8，或
(16)由羟基、卤素、氰基、NR8R8、SR8、三氟甲基、OR8、C3-C8环烷基、苯基、NR8COR9、COR9、SO2R9、OCOR9、NR8SO2R9或NR8CO2R8取代的C1-C10烷基；R2和R3独立地为
(1)氢，
(2)C1-C10烷基，或
(3)含1至4个选自羟基、C1-C10烷基和卤素的C1-C10烷基；X为(1)-CH2-，
(2)-CH2-CH2-，
(3)-CH＝CH-，或
(4)-CH2O-；R4和R5独立地为
(1)氢，
(2)C1-C10烷基，
(3)卤素，
(4)NHR8，
(5)OR8，
(6)SO2R9，或
(7)NHSO2R9；R6为(1)氢，或
(2)C1-C10烷基；R7为Z-(R1a)n；R1a为(1)R1，只是当A为苯基时，R1a不是C1-C10烷基，
(2)C3-C8环烷基，
(3)由多至4个独立地选自R8、NR8R8、OR8、SR8和卤素的基团任意取代的苯基，
(4)由多至4个独立地选自氧代、R8、NR8R8、OR8、SR8和卤素的基团任意取代的含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环；Z为(1)苯基，
(2)萘基，
(3)含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环，
(4)与C3-C8环烷环稠合的苯环，
(5)与含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环稠合的苯环，
(6)与含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环稠合的含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环，或
(7)与C3-C8环烷环稠合的含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环；R8为(1)氢，
(2)C1-C10烷基，
(3)C3-C8环烷基，
(4)可任选具有1至4个选自卤素、硝基、氧代、NR10R10、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基以及含1至4个选自羟基、卤素、CO2H、CO2-C1-C10烷基、SO2-C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C1-C10烷氧基的基团取代的C1-C10烷基的取代基的Z，以及可任选由1至3个卤素、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基基团取代的Z，或
(5)具有1至4个选自羟基、卤素、CO2H、CO2-C1-C10烷基、SO2-C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C1-C20烷氧基、C1-C10烷基的取代基的C1-C10烷基以及可任选由1至4个卤素、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基基团取代的Z；R9为(1)R8，或
(2)NR8R8；R10为(1)C1-C10烷基，或
(2)与N一起连接成可任选由C1-C10烷基取代的5或6元环的两个R10基团。
在本发明的一个实施方案中，A为含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环，与含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环稠合的苯环，或者为与含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环稠合的含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环。
在本发明的另一个实施方案中，A为苯基或与C3-C8环烷环稠合的苯环。
本发明结构式I中优选的化合物是：R2和R3为氢或甲基；X为-CH2-；n为0至3；m为1；r为0至2；以及R4、R5和R6为氢。
本发明结构式I中另一优选的化合物是：A为苯基或含1或2个选自氮和硫的杂原子的6元杂环；R1为可任选由羟基取代的羟基、卤素、氰基、三氟甲基、NR8R8、NR8SO2R9、NR8COR9、NR8SO2R9、C1-C10烷基；以及r为0或2。
更优选的化合物由式Ia表示：
Figure A9519282100181
其中n为0至3；m为1；R1为(1)卤素，或
(2)NR8R8；R2和R3独立地为氢或甲基；R1a为(1)卤素，
(2)C1-C10烷基，
(3)NR8R8；
(4)NR8COR9，
(5)NR8CO2R8，
(6)COR9，
(7)OCOR9，或
(8)由多至4个独立地选自氧代、卤素、R8、NR8R8、OR8和SR8的基团任意取代的含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环；Z为(1)苯基，
(2)萘基，
(3)含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环，
(4)与含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环稠合的苯环，或
(5)与C3-C8环烷环稠合的含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环；X为-CH2-；和R8和R9如式I中的定义。进一步更优选的化合物由式Id表示：
Figure A9519282100191
n为0或1；R1为NR8R8；R2和R3独立地为
(1)氢，或
(2)甲基；B为(1)氢，
(2)苯与苯环稠合形成的萘基，或
(3)与苯环稠合的含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环；R1a为(1)卤素，
(2)C1-C10烷基，
(3)NR8R8；
(4)NR8COR9，
(5)NR8CO2R8，
(6)OCOR9，或
(7)由多至4个独立地选自氧代、R8、SR8、OR8和NR8R8的基团任意取代的含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环；当B和苯环形成稠合的环系时，R1a与其中的一个环相连；R8为(1)氢，
(2)C1-C10烷基，
(3)可任选具有1至4个选自硝基、氧代和NR10R10的取代基的Z；或
(5)含1至4个选自羟基、卤素、C1-C10烷基、C3-C8环烷基以及由1至4个卤素、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基基团任意取代的Z的取代基的C1-C10烷基；R9为(1)R8，或
(2)NR8R8；R10为(1)C1-C10烷基，或
(2)与N一起连接成由C1-C10烷基任意取代的5或6元环的两个R10基团；或Z为(1)苯基，
(2)含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环，
(3)与含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环稠合的苯环，或
(4)与C3-C8环烷环稠合的含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环。
其它更优选的化合物由式Ib表示：
Figure A9519282100201
其中n为0至3；m为1；R1为(1)羟基，
(2)氰基，
(3)NR8R8，或
(4)卤素；R1a为(1)卤素，
(2)NR8R8；
(3)NR8COR9，
(4)NR8CO2R8，
(5)OCOR9，或
(6)由多至3个独立地选自氧代、卤素、R8、NR8R8、OR8和SR8的基团任意取代的含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环；Z为(1)苯基，
(2)萘基，或
(3)与含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环稠合的苯环；X为-CH2-；和R2和R3独立地为氢或甲基。
本发明有代表性的抗肥胖和抗糖尿病的化合物包括如下：N-[4-[2-[[2-羟基-2-(6-氨基吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(己基氨基羰基氨基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(6-氨基吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-碘代苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(6-氨基吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(6-氨基吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-2-萘磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(6-氨基吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-3-喹啉磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(6-氨基吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-5-苯并异噁唑磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(6-氨基吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[(己基甲基氨基羰基)氨基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(6-氨基吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(二甲基氨基羰基)氨基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(6-氨基吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(3-己基-2-咪唑酮-1-基)苯磺酰胺N-[4-[3-[[2-羟基-2-(6-氨基吡啶-3-基)乙基]氨基]丙基]苯基]-4-(己基氨基羰基氨基)苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(6-氨基吡啶-3-基)乙基]氨基]丙基]苯基]-4-碘代苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(6-氨基吡啶-3-基)乙基]氨基]丙基]苯基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(6-氨基吡啶-3-基)乙基]氨基]丙基]苯基]-2-萘磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(6-氨基吡啶-3-基)乙基]氨基]丙基]苯基]-3-喹啉磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(己基氨基羰基氨基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-异丙基苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-2-萘磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-3-喹啉磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[(己基甲基氨基羰基)氨基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(3-己基-2-咪唑啉酮-1-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-碘代苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[5-(3-环戊基丙基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[(]-氧代庚基)氨基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[(1-氧代-4-苯基丁基)氨基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[(丙氧基羰基)氨基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[[[(呋喃-2-基甲基)氨基]羰基]氨基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[[[(2-苯基乙基)氨基]羰基]氨基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[[[(2-吲哚-3-基乙基)氨基]羰基]氨基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[[(辛基氨基)羰基]氨基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-[(己基氨基)羰基]-5-二氢引哚磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-[(辛基氨基)羰基]-5-二氢吲哚磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-[(N-甲基-N-辛基氨基)羰基]-5-二氢吲哚磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-(1-氧代壬基)-5-二氢吲哚磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-(4-甲基噻唑-2-基)-5-二氢吲哚磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-(4-辛基噻唑-2-基)-5-二氢吲哚磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-(4-乙基-5-甲基噻唑-2-基)-5-二氢吲哚磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(3-辛基-2-咪唑啉酮-1-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[3-(4，4，4-三氟丁基)-2-咪唑啉酮-1-基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[3-(3-苯基丙基)-2-咪唑啉酮-1-基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[3-(4，4，5，5，5-五氟戊基)-2-咪唑啉酮-1-基)]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[3-(2-环己基乙基)-2-咪唑啉酮-1-基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[3-[3-(4-氯苯基)丙基]-2-咪唑啉酮-1-基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(3-戊基-2-咪唑啉酮-1-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[3-(3-环戊基丙基)-2-咪唑啉酮-1-基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[3-(2-环戊基乙基)-2-咪唑啉酮-1-基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[3-(3-环己基丙基)-2-咪唑啉酮-1-基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[3-(2，2-二甲基己基)-2-咪唑啉酮-1-基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(3-己基-2-咪唑啉酮-1-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[3-(4，4，4-三氟丁基)-2-咪唑啉酮-1-基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(3-辛基-2-咪唑啉酮-1-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[3-(3-环戊基丙基)-2-咪唑啉酮-1-基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(2-辛基-3-氧代-[1，2，4]-三唑-4-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(4-己基-5-四唑酮-1-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(4-辛基-5-四唑酮-1-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3--吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[(3-环戊基丙基)-5-四唑酮-1-基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(2-戊基噁唑-5-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(2-辛基噁唑-5-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[2-(2-环戊基乙基)噁唑-5-基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[(4-乙基-5-甲基噻唑-2-基)氨基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[(4，5，6，7-四氢苯并噻唑-2-基)氨基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(2-己基咪唑-4-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(1-甲基-2-辛基咪唑-5-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[1-甲基-2-(2-环戊基乙基)咪唑-5-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[1-甲基-2-[2-(4-氟苯基)乙基]咪唑-5-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(5-戊基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[5-(2-环戊基乙基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(5-庚基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(5-辛基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯磺酰胺N_-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(5-己硫基-[1，2，4]-三唑-3-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[[4-(4-丙基哌啶-1-基)-1，1-二氧代-[1，2，5]-噻二唑-3-基]氨基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[[4-(4-己基甲基氨基)-1，1-二氧代-[1，2，5]-噻二唑-3-基]氨基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[[4-(N-庚基，N-甲基氨基)-1，1-二氧代-[1，2，5]-噻二唑-3-基]氨基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(1-辛基-2，4-咪唑烷二酮-3-基)苯磺酰胺N_-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[3-(3-硝基苯基)-5-吡唑啉酮-1-基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[ 4-(1-羟基-1-己基庚基)-5-甲基-[1，2，3]-三唑-2-基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(1-羟基庚基)-5-甲基-[1，2，3]-三唑-2-基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]-2-甲基丙基]苯基]-4-(3-己基-2-咪唑啉酮-1-基)苯磺酰胺N_-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]-2-甲基丙基]苯基]-4-碘代苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]-2-甲基丙基]苯基]-4-[[(己基氨基)羰基]氨基]苯磺酰胺N-[4-[2-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]乙基]苯基]-4-碘代苯磺酰胺N-[4-[2-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]乙基]苯基]-2-萘磺酰胺N-[4-[2-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]乙基]苯基]-3-喹啉磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-氯苯基)乙基]氨基]乙基]苯基]-3-异丙基苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-氯苯基)乙基]氨基]乙基]苯基]-2-萘磺酰胺N_-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-氯苯基)乙基]氨基]乙基]苯基]-3-喹啉磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(己基氨基羰基氨基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-[(辛基氨基)羰基]-5-二氢吲哚磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(3-己基-2-咪唑啉酮-1-基)苯磺酰胺N_-[4-[2-[[2-羟基-2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(3-辛基-2-咪唑啉酮-1-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-碘代苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-氰基苯基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(己基氨基羰基氨基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-氰基苯基)乙基]氨基]乙基]苯基]-3-喹啉磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(5-己基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(4-庚基-5-甲基-[1，2，3]-三唑-2-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(3-己基-2，4-咪唑啉二酮-1-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(3-辛基-2，4-咪唑啉二酮-1-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[3-(3-环戊基丙基)-2，4-咪唑啉二酮-1-基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(3-戊基-[1，2，4]-噁二唑-5-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(3-己基-[1，2，4]-噁二唑-5-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(3-庚基-[1，2，4]-噁二唑-5-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(3-辛基-[1，2，4]-噁二唑-5-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[3-(2-环戊基乙基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[3-(3-环戊基丙基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(3-戊基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(3-己基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(3-庚基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(3-辛基-[1，2，4]-噻二唑-5-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[3-(2-环戊基乙基)-[1，2，4]-噻二唑-5-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[3-(3-环戊基丙基)-[1，2，4]-噻二唑-5-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(5-戊基-[1，2，4]-噻二唑-3-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(5-己基-[1，2，4]-噻二唑-3-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(5-庚基-[1，2，4]-噻二唑-3-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(5-辛基-[1，2，4]-噻二唑-3-基)苯磺酰胺N_-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[5-(2-环戊基乙基)-[1，2，4]-噻二唑-3-基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[5-(3-环戊基丙基)-[1，2，4]-噻二唑-3-基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(4-戊基-3-氧代-[1，2，4]-三唑-2-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(4-己基-3-氧代-[1，2，4]-三唑-2-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(4-庚基-3-氧代-[1，2，4]-三唑-2-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(4-辛基-3-氧代-[1，2，4]-三唑-2-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(2-环戊基乙基)-3-氧代-[1，2，4]-三唑-2-基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(3-环戊基丙基)-3-氧代-[1，2，4]-三唑-2-基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(5-戊基噁唑-2-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(5-己基噁唑-2-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(5-庚基噁唑-2-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(5-辛基噁唑-2-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[5-(2-环戊基乙基)噁唑-2-基]磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[5-(3-环戊基丙基)噁唑-2-基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(4-戊基噁唑-2-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(4-己基噁唑-2-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(4-庚基噁唑-2-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(4-辛基噁唑-2-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(2-环戊基乙基)噁唑-2-基]磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(3-环戊基丙基)噁唑-2-基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(2-己基噁唑-5-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(2-庚基噁唑-5-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[2-(3-环戊基丙基)噁唑-5-基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[2-(4-环戊基丁基)噁唑-5-基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[2-[2-(4-氟苯基)乙基]噁唑-5-基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(2-戊基噁唑-4-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(2-己基噁唑-4-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(2-庚基噁唑-4-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(2-辛基噁唑-4-基)苯磺酰胺N_-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[2-(2-环戊基乙基)噁唑-4-基]磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[2-(3-环戊基丙基)噁唑-4-基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(5-戊基噻唑-2-基)苯磺酰胺N_-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(5-己基噻唑-2-基)苯磺酰胺N_-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(5-庚基噻唑-2-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(5-辛基噻唑-2-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[5-(2-环戊基乙基)噻唑-2-基]磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[5-(3-环戊基丙基)噻唑-2-基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(4-戊基噻唑-2-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(4-己基噻唑-2-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(4-庚基噻唑-2-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(4-辛基噻唑-2-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(2-环戊基乙基)噻唑-2-基]磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(3-环戊基丙基)噻唑-2-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(2-戊基噻唑-4-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(2-己基噻唑-4-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(2-庚基噻唑-4-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(2-辛基噻唑-4-基)苯磺酰胺N_-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[2-(2-环戊基乙基)噻唑-4-基]磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[2-(3-环戊基丙基)噻唑-4-基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(2-戊基噻唑-5-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(2-己基噻唑-5-基)苯磺酰胺N.-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(2-庚基噻唑-5-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(2-辛基噻唑-5-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[2-(2-环戊基乙基)噻唑-5-基]磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[2-(3-环戊基丙基)噻唑-5-基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-(5-甲基噻唑-2-基)-5-二氢吲哚磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-(5-戊基噻唑-2-基)-5-二氢吲哚磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-(5-己基噻唑-2-基)-5-二氢吲哚磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-(5-庚基噻唑-2-基)-5-二氢吲哚磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-(5-辛基噻唑-2-基)-5-二氢吲哚磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-[5-(2-环戊基乙基)噻唑-2-基]-5-二氢吲哚磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-[5-(3-环戊基丙基)噻唑-2-基]-5-二氢吲哚磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-(4-戊基噻唑-2-基)-5-二氢吲哚磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-(4-己基噻唑-2-基)-5-二氢吲哚磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-(4-庚基噻唑-2-基)-5-二氢吲哚磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-[4-(2-环戊基乙基)噻唑-2-基]-5-二氢吲哚磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-[4-(3-环戊基丙基)噻唑-2-基]-5-二氢吲哚磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-(5-甲基噁唑-2-基)-5-二氢吲哚磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-(5-戊基噁唑-2-基)-5-二氢吲哚磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-(5-己基噁唑-2-基)-5-二氢吲哚磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-(5-庚基噁唑-2-基)-5-二氢吲哚磺酰胺N_-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-(5-辛基噁唑-2-基)-5-二氢吲哚磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-[5-(2-环戊基乙基)噁唑-2-基]-5-二氢引哚磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-[5-(3-环戊基丙基)噁唑-2-基]-5-二氢吲哚磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-(4-甲基噁唑-2-基)-5-二氢吲哚磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-(4-戊基噁唑-2-基)-5-二氢吲哚磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-(4-己基噁唑-2-基)-5-二氢引哚磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-(4-庚基噁唑-2-基)-5-二氢吲哚磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-(4-辛基噁唑-2-基)-5-二氢吲哚磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-[4-(2-环戊基乙基)噁唑-2-基]-5-二氢吲哚磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-[4-(3-环戊基丙基)噁唑-2-基]-5-二氢吲哚磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-(3-甲基-[1，2，4]-噁二唑-2-基)-5-二氢吲哚磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-(3-戊基-[1，2，4]-噁二唑-5-基)-5-二氢吲哚磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-(3-己基-[1，2，4]-噁二唑-5-基)-5-二氢吲哚磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-(3-庚基-[1，2，4]-噁二唑-5-基)-5-二氢吲哚磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-(3-辛基-[1，2，4]-噁二唑-5-基)-5-二氢吲哚磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-[3-(2-环戊基乙基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基]-5-二氢吲哚磺酰胺N_-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-[3-(3-环戊基丙基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基]-5-二氢吲哚磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-5-二氢吲哚磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-(5-戊基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-5-二氢引哚磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-(5-己基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-5-二氢吲哚磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-(5-庚基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-5-二氢吲哚磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-(5-辛基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-5-二氢吲哚磺酰胺N_-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-[5-(2-环戊基乙基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-5-二氢吲哚磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-[5-(3-环戊基丙基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]-5-二氢吲哚磺酰胺
本发明的化合物均具有至少一个以结构式I中的星号表示的非对称中心。根据分子中的不同取代基，特别是R2和R3的性质，在分子中可以存在另外的对称中心。每个此类非对称中心能产生两种旋光异构体，这就意味着所有这类旋光异构体都包括在本发明的范围之内，不论是以分离的、纯的或是部分纯化的旋光异构体或其外消旋混合物形式存在。正如式Ic中所示，在式I中由星号表示的非对称中心的情况下，羟基取代基在结构平面之上的化合物比羟基取代基在结构平面之下的化合物更具有活性，因而更优选。
下列的立体专一性结构代表了本发明优选的立体异构体：
Figure A9519282100351
其中n、m、r、A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和X如上文式I中的定义。
在本申请中，下述术语的含意如下：
上文所述的烷基基团包括直链或支链的指定长度的烷基。这种烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异丙基、己基、异乙基等等。
上文所述的烷氧基基团包括直链或支链的指定长度的烷氧基。这种烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基等等。
术语“卤素”包括卤原子氟、氯、溴和碘。
5和6-元杂环和A、Z和R1a的稠合杂环的实例包括吡啶基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并噻二唑基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并二氧杂环戊基、苯并二噁烷基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁嗪基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、四氢萘基、二氢苯并呋喃基、四氢喹啉基、呋喃并吡啶和噻吩并吡啶。
优选的A和Z为苯基，萘基，与含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6-元杂环稠合的苯环，或含1至4个独立选自氧或硫之一和/或1至4个氮原子的杂原子的杂环。
更优选的A为苯基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、噻吩基、咪唑基和噻唑基。
更优选的Z为苯基、萘基、喹啉基、噻吩基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并噻二唑基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并二氧杂环戊基、苯并二噁烷基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁嗪基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、四氢萘基、二氢苯并呋喃基、三唑基、四唑基、噁二唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑烷基、吡唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、四氢苯并噻唑基和四氢喹啉基。当Z与-NSO2(CH2)r-相连时，优选苯基，萘基或与含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5-或6-元杂环稠合的苯环。当Z为R8定义的部分时，优选苯基，含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6-元杂环，与含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6-元杂环稠合的苯环，或与C3-C8环烷环稠合的含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6-元杂环。
优选的R1a杂环为噻吩基、噻二唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑烷基、吡唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基和吡唑基。
某些上文定义的术语可以在上文结构式中出现不只一次，根据这种出现，每个术语必须与其它相互独立地定义，因此例如NR8R8可以代表NH2、NHCH3、N(CH3)CH2CH3等等。
本说明书中使用了下列缩略语：
Boc：         叔丁氧基羰基
Cbz：         苄氧羰基
DIP-Cl：      二异松蒎基氯甲硼烷
DMF：         二甲基甲酰胺
DMSO：        二甲基亚砜
HPLC：        高压液相色谱
Me：          甲基
MPLC：        中压液相色谱
MS：          甲磺酰基(mesyl)
NBS：         N-溴代琥珀酰亚胺
NCS：         N-氯代琥珀酰亚胺
nHex：        正己基
TBAF          氟化四丁铵
TBS(TBDMS)：  叔丁基二甲基甲硅烷基
TFA：         三氟乙酸
THF：         四氢呋喃
本发明的化合物(I)可由如式II的环氧化物中间体和如式III的胺中间体制备。这些中间体的制备描述在下文流程中。
Figure A9519282100371
其中n、m、r、A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和X如上文定义。
化合物II在文献中是已知的或可以简单地通过本领域技术人员熟知的各种方法制备。一种常用的方法如流程1所示。在如乙醚的溶剂中，利用重氮甲烷处理酰氯1，该酰氯可以市购或通过利用如亚硫酰氯或草酰氯处理相应的酸而易于制得。再用氯化氢处理所得的重氮酮，得到氯代酮2(X＝Cl)；然后用还原剂如硼氢化钠还原卤代酮2；再在回流丙酮中用碱如碳酸钾处理得到的产物醇3，由此得到所需的环氧化物II。可以通过手性还原剂如(-)或(+)-DIP-Cl、(R)或(S)-Alpine甲硼烷或(R)或(S)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]oxazaborole-甲硼烷((R)或(S)-OAB·BH3)进行卤代酮2的非对称还原而容易地得到对映体富集的(R)和(S)环氧化物II。
                               流程1
得到卤代酮2的另一方法如流程2所示。利用本领域技术人员公知的各种试剂，将甲基酮转变成相应的卤代酮，所述试剂总结在LarockComprehensive Organic Transformations；VCH：New York，1989，369-372中。简单地，在乙酸与另外的酸源如氯化氢或氯化铝中，用氯或N-氯代琥珀酰亚胺处理甲基酮4。为了合成2(X＝Br)，可以使用溴、二溴巴比土酸或NBS与溴化氢或溴化铝。在有些情况下，氯代或溴代酮2可以市购。
                         流程2
Figure A9519282100382
许多甲基酮4可以市购或容易地由文献中描述的本领域技术人员公知的方法制备。在接下来的步骤中，酰氯1或甲基酮4中的R1取代基可能需要被保护。这类保护基团的描述可在下述文献中得到：ProtectiveGroups in Organic Synthesis，2nd  Ed.，T.w.Greene and P.G.M.Wuts， John Wiley and Sons，New York，1991。
化合物III可以简单地通过本领域技术人员熟知的各种方法制备。当R6为氢时，化合物的简单的制备路线如流程3所示。利用如二碳酸二叔丁酯或苄氧羰基氯，将化合物5选择性地保护成适当的氨基甲酸酯衍生物6。然后在温度为-20至50℃，优选0℃下，在无水溶剂如二氯甲烷或氯仿中，用磺酰卤优选磺酰氯和碱如吡啶处理该化合物0.5至24小时，得到磺酰胺8。接着对于Boc利用三氟乙酸或对于Cbz催化氢化去除保护基，得到所需的胺9。
                              流程3
Figure A9519282100391
R6不是氢的化合物III可简单地由流程4所示的方法制备。在碱存在下，利用适当的烷基化试剂10使如上制备的磺酰胺8烷基化，得到磺酰胺11。用上文描述的方法去除保护基团得到所需的化合物9a。
                          流程4
利用本领域技术人员熟知的许多方法容易地制备磺酰氯7，其中许多磺酰氯是市购的。根据S.N.Bhattacharya，et.al.，J.Chem.Soc.(S)，1265-1267(1969)中描述的方法，一种适当的制备磺酰氯的方法包括磺酰氯的有机锂试剂的加成或Grignard试剂的加成，根据Y.J.Park，et.al.，Chemistry Letters，1483-1486(1992)中描述的方法，另一制备磺酰氯的简单方法包括利用硫酰氯和金属硝酸盐处理硫醇。利用PCl5、PCl3或SOCl2处理，也能使磺酸简单地转变成相应的磺酰氯(J.March，Advanced Organic Chemistry，4th Ed. John Wiley and Sons，New York：1992，p1297及其引用的文献)。芳族和杂芳族化合物可直接通过Vilsmeier试剂或氯磺酸处理而使其氯磺酰化(OrganicSynthesis，I，8)。
二胺5可以市购或简单地通过文献中公开的或本领域技术人员公知的方法制备。根据J.D.Bloom，et.al.，J.Med.Chem.，35，3081-3084(1992)中的方法，由相应的氨基酸制备R2或R3为甲基的化合物5。正如流程5中所示的，对于R3为甲基，用甲醇盐酸处理，酯化适当的(R)氨基酸12，然后用二碳酸二叔丁酯处理，得到化合物13。酯基由氢化物源如氢硼化锂还原，产物醇转变成离去基团如甲磺酸根，除去Boc保护基即可得到二胺14。在碱如乙酸钠存在条件下，将该化合物催化氢化，得到所需的α-甲基胺15。由相应的(S)氨基酸开始，根据类似的步骤，可以得到其它对映体。
                        流程5
Figure A9519282100411
二胺5或X为-CH2O-及m为1的磺酰胺胺9还可简单通过文献中公开的或本领域技术人员公知的方法制备。例如，如流程6所示，在回流2-丁酮与碱如碳酸钾的条件下，利用1-溴-2-氯乙烷使4-硝基苯酚的钠盐16烷基化，得到氯代衍生物17。利用叠氮化锂处理，再在含水的四氢呋喃中用如三苯基膦还原，使氯化物转变成相应的胺。利用二碳酸二叔丁基酯将产物胺保护成其氨基甲酸叔丁酯，得到衍生物18。利用如催化氢化，使硝基还原，得到胺19，用磺酰氯7酰化中间体19，再用酸如三氟乙酸去保护，得到所需的中间体20。
                        流程6
Figure A9519282100421
另外，利用三氟乙酸处理中间体19也可制得X为-CH2O-及m为1的二胺5。二胺再由流程3修饰。
二胺5和X为-CH2CH2-及m为1的磺酰胺胺9还可由文献中公开的或本领域技术人员公知的方法制备。例如，如流程7所示，利用氰化钠处理溴衍生物21得到腈22；利用氢和催化钯选择性地还原硝基，得到胺23；利用磺酰氯7酰化胺23，得到相应的磺酰胺24；利用氯化钴和硼氢化钠还原化合物24，得到所需的胺25。
                         流程7
另外，例如用氯化钴和硼氢化钠还原中间体23的氰基得到其中X为-CH2CH2-和m为1的二胺5，然后该二胺可按流程3所述进行修饰。
如流程8所示，在30-150℃温度下将中间体II和III在极性溶剂如甲醇、乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的溶液加热1-24小时使它们偶合得到化合物I。反应适宜在回流下的甲醇中进行，另外，也可使用胺III的盐如三氟乙酸盐或盐酸盐。在这种情况下，应向反应混合物中加入碱如碳酸氢钠或二乙基异丙基胺。用重结晶、研制、制备性薄层色谱法、W.C.Still等人在J.Org.Chem.43，2923(1978)中描述的快速硅胶色谱法、中压液相色谱法或HPLC除去不需要的副产物，从而纯化产物。通过HPLC纯化的化合物可以相应的盐的形式分离出来，可用同样的方法纯化中间体。
                           流程8
Figure A9519282100441
在某些情况下，按流程8所述反应得到的偶合产物I可进一步被修饰，例如通过除去保护基或处理特别是R1和R7上的取代基，这些处理包括但不局限于本领域技术人员公知的还原、氧化、烷基化、酰化和水解反应。
在流程9中说明了合成化合物I的另一方法。按上述偶合中间体II和III(流程8)的方法使环氧化物II与胺5偶合得到苯胺衍生物27。仲胺可被选择地保护，例如用二碳酸二叔丁酯处理得到氨基甲酸酯29，从而以氨基甲酸酯形式保护。另外，在偶合反应中使用硝基胺26得到28。在按上述方法进行保护后，还原硝基，例如用钯催化剂或阮内镍进行催化氢化得到中间体29。在某些情况下，也可随之还原其它基团。例如，如果中间体28中的R1为卤素，那么它可转化为中间体29中的氢。在碱如吡啶存在下，用磺酰氯处理，接着除去保护基，对于氨基甲酸叔丁酯保护基，可使用酸如三氟乙酸或甲醇的氯化氢进行脱保护，从而得到磺酰胺I。
                            流程9
在某些情况下，按流程9所述的反应步骤得到的化合物I可被进一步修饰，例如按上述除去保护基或处理特别是R1和R7上的取代基。另外，在流程9所述的反应步骤中可以处理任一中间体上的取代基，一个这样的实例如流程10所示。使用氯化锡(II)将按流程9所示的方法由相应的环氧化物制备的化合物30进行还原得到化合物31。用本领域技术人员公知的方法可被还原为相应胺的化合物I上的取代基的其它实例包括硝基、氰基和叠氮基。
                          流程10
如流程11所示，本发明的化合物(I)也可由胺中间体如式III化合物和卤代酮中间体如式2化合物制备，用卤代酮衍生物2烷基化胺III，适宜用碱如碳酸钾或三乙胺在极性溶剂如乙腈、丙酮或二甲基甲酰胺中处理III和2的混合物。所得的氨基酮32例如用硼氢化钠的甲醇溶液还原得到所需的氨基醇I。
                          流程11
在某些情况下，由流程11所述的反应得到的产物可被进一步修饰，例如通过除去保护基或处理特别是R1和R7上的取代基，这些处理包括但不局限于本领域技术人员公知的还原、氧化、烷基化、酰基化和水解反应。
关键中间体29的另一合成方法如流程12所示。中间体3的醇可被保护，例如以其叔丁基二甲基甲硅烷基醚形式保护，得到TBS衍生物33。然后用胺5和碱如二异丙基乙胺在溶剂一般为极性非质子传递溶剂如乙腈中在温度25-150℃下处理化合物33历时1-72小时。一般地，可加入碘源如碘化钠促进反应，然后除去保护基，对于甲硅烷基醚，可用氟源如氟化四丁基铵处理所得的胺34，按前面所述保护仲胺得到关键中间体29。
                          流程12
在某些情况下，化合物I也可由中间体27直接合成而无需保护仲胺。例如，当R2和R3均为甲基时，用磺酰氯7知碱如吡啶在溶剂如二氯甲烷中在温度-30至50℃一般为0℃下处理苯胺衍生物27得到化合物I。
在某些情况下，由流程13所述的反应得到的产物可被进一步修饰，例如通过除去保护基或按上述方法处理特别是R1和R7上的取代基。
                       流程13
Figure A9519282100491
如流程14所示，其中R2和R3为氢的本发明化合物(I)也可由式36的酸中间体和式37的氨基醇制备。用磺酰氯7和碱如吡啶处理相应的酯35一般为甲酯或乙酯，接着用含水的酸或碱水解酯得到酸36。使用偶合剂如苯并三唑基-N-氧-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺甲碘化物使酸36与胺37(文献中已知的化合物或可由本领域技术人员公知的方法易于制备的化合物)偶合得到酰胺38。接着用还原剂一般为甲硼烷处理得到所需的化合物I。
                          流程14
通过用合适的溶剂如甲醇或乙酸乙酯或其混合物分级结晶，将通式I化合物分成对映体的非对映异构体对。用常规方法例如使用旋光活性酸作为拆分试剂可将得到的一对对映体分离为单一的立体异构体。
另外，使用已知构型的旋光纯的起始原料通过立体专一合成可得到通式I化合物的任一对映体。
本发明化合物可以其可药用的酸加成盐形式分离出来，例如使用无机酸和有机酸得到的盐。这些酸的实例为盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、马来酸、琥珀酸、丙二酸等。另外，含有酸性官能团如羧基或四唑的某些化合物可以其无机盐(其中抗衡离子选自钠、钾、锂、钙、镁等)形式分离以及由有机碱分离。
如上所述，本发明的化合物具有有用的药理性质。
本发明还提供了通式I化合物或其可药用盐用作活性治疗物质。
一方面，本发明提供了用于治疗人或非人动物的肥胖症的通式I化合物或其可药用酯或其可药用盐。
本发明还提供了用于治疗人或非人动物的高血糖(糖尿病)的通式I化合物或其可药用酯或其可药用盐。
糖尿病的特征在于在产生和利用可导致不能保持合适血糖水平的葡萄糖中代谢缺损，这些缺损的结果提高了血葡萄糖或使血糖过多。治疗糖尿病的研究集中在试图使禁食和饭后血葡萄糖水平正常化。治疗包括非肠道服用外原胰岛素、口服药物和食疗。
现已知两种主要形式的糖尿病。I型糖尿病或依赖胰岛素的糖尿病是由于胰岛素的绝对缺损，胰岛素是一种调节葡萄糖利用的激素。II型糖尿病或不依赖胰岛素的糖尿病常常是在正常或甚至升高的胰岛素水平的情况下发生，并且表现出是由于组织不能合适地应答胰岛素的结果。大多数II型糖尿病也表现出过度肥胖。
此外，本发明化合物可降低甘油三酯水平、胆固醇水平，并且能提高高密度脂蛋白水平，因此本发明化合物可用于治疗这样的降低(和提高)被认为是有益的的医学疾病。本发明化合物还可用于治疗血甘油三酯过多、血胆固醇过多和低HDL(高密度脂蛋白)水平的疾病，此外，它们还可治疗动脉粥样硬化疾病如冠状动脉粥样硬化、脑血管动脉粥样硬化和外周动脉粥样硬化，心血管疾病以及有关的疾病。
因此，本发明的另一方面是提供了降低甘油三酯和/或胆固醇水平和/或提高高密度脂蛋白水平的方法。该方法包括给需要如此治疗的动物服用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。本发明的另一方面提供了治疗动脉粥样硬化疾病的方法，该方法包括给需要如此治疗的动物服用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。按如下详细说明的用于治疗糖尿病和肥胖症的一般方法配制和施用组合物，组合物也可含有用于治疗动脉粥样硬化疾病以及有关疾病的已知的其它活性成份，例如fibrates如祛脂乙酯、降脂苯酰和二甲苯氧庚酸；胆固醇生物合成抑制剂如HMG-CoA还原酶抑制剂例如洛伐他丁(lovastatin)、西伐他丁(simvastatin)和哌伐他丁(pravastain)；胆固醇吸收抑制剂例如β-谷甾醇和(酰基CoA：胆固醇酰基转移酶)抑制剂例如亚油甲苄胺；阴离子交换树脂例如消胆胺、降脂2号树脂或交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物；烟醇、烟酸或其盐；维生素E；以及拟甲状腺药。
本发明的化合物还具有减少肠的能动性的作用，因此可用于辅助治疗各种胃肠疾病如过敏性大便综合征。已经有人提出非括约肌的平滑肌收缩的能动性是通过β3肾上腺素能受体的活性来传导的，仅有稍许β1和β2受体活性的β3特定激动剂的获得将有助于肠能动性的药理控制而不同时存在心血管作用。本发明化合物通常按如下所述的类似用于治疗糖尿病和肥胖症的剂量给药。
还意想不到地发现本发明化合物可作为β3肾上腺素能受体的激动剂，因此可用于治疗胃肠疾病，特别是消化溃疡、食管炎、胃炎、十二指肠炎(包括被幽门杆菌诱导的肠炎)、肠溃疡(包括炎性大便疾病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎和直肠炎)以及胃肠溃疡。
另外，β3受体已表明对肺的某些感觉纤维中的神经肽的释放具有抑制作用。由于感觉神经在气管神经原炎症包括感冒中有重要作用，因此，本发明的特定β3激动剂可用于治疗神经原炎症如哮喘而对心肺系统仅有很小的作用。
通过刺激大脑中的β3受体，β3肾上腺素能受体也能产生选择性抗抑郁作用，因此，本发明化合物的另外的预期用途是作为抗抑郁剂。
本发明的活性化合物可以与惰性稀释剂或可吸收的可食载体形成的药物组合物口服给药，活性化合物也可装入硬或软壳胶囊中，或它们可以被压入片剂中，或它们可以与食物一起直接结合给药。对于口服治疗给药包括舌下给药，这些活性化合物也可与赋形剂混合，并且以片剂、丸剂、胶囊剂、安瓿剂、香囊剂、酏剂、悬浮剂、糖浆剂等形式使用。这些组合物和制剂应含有至少0.1％活性化合物。当然，在这些组合物中活性化合物的百分比可以变化，适宜在约2％至约60％单位重量之间。在这些有治疗作用的组合物中，活性化合物的量为将获得有效剂量的量。活性化合物也可以滴液剂或喷雾剂形式鼻内给药。
所使用的活性成分的有效剂量的变化取决于所用的具体化合物、给药方式、所治疗的疾病和所治疗的疾病的严重程度。
当治疗糖尿病和/或高血糖时，若本发明化合物以大约0.1mg至大约100mg/kg动物体重的日剂量优选每天以给定的分剂量分2次至6次或以持续释放形式给药一般可获得令人满意的结果。对于大多数哺乳动物，总的日剂量为大约1.0mg至大约1000mg优选大约1mg至大约50mg。对于70kg成人，总的日剂量一般为大约7mg至大约350mg。可以调节剂量范围以获得最佳的治疗应答。
当治疗带有糖尿病和/或高血糖的肥胖症或仅有肥胖症时，若本发明化合物以1mg至大约1000mg/kg动物体重的日剂量优选每天以给定的分剂量分2次至6次或以持续释放形式给药一般可获得令人满意的结果。对于大多数哺乳动物，总的日剂量为大约10mg至大约10,000mg，优选大约10mg至大约500mg，对于70kg成人，总的日剂量一般为大约70mg至大约3500mg。可以调节剂量范围以获得最佳的治疗应答。
片剂、丸剂、胶囊剂等也可含有粘合剂如西黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸；润滑剂如硬脂酸镁；增甜剂如蔗糖、乳糖或糖精。当单位剂型为胶囊时，除了上述种类的物质外，它还可以含有液体载体如脂肪油。
也可存在各种其它的物质作为包衣或改变单位剂型的物理形式。例如，片剂可用虫胶、糖或两者进行包衣。除了活性成分外，糖浆剂或酏剂可含有作为增甜剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、染料和调味剂如樱桃或橙子调味剂。
这些活性化合物也可经非肠道给药。这些活性化合物的溶液或悬浮液可在与表面活性剂如羟丙基纤维素合适混合的水中制备。分散剂也可在甘油、液体聚丙二醇及其在油中的混合物中制备。在贮存和使用的常规条件下，这些制剂可含有防腐剂以防止微生物的生长。
适合于注射使用的药物剂型包括无菌水溶液或分散液以及用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉剂。在所有的情况下，剂型必须是无菌的，并且必须是液体以便易于存在于注射器中。剂型在制备和贮存条件下必须是稳定的，并且应防止微生物如细菌和真菌的污染。载体可以是溶剂或分离介质，它含有如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)及其合适的混合物和植物油。
所提供的下列实施例是为了更充分地理解本发明，而不应该认为它们是对本发明的任何限制。
                    实施例1(R)-N-[2-[4-(氨基苯基)]乙基]-2-羟基-2-(四唑并[1，5-a]吡啶-6-基乙]胺
将1.62g(10mmol)(R)-2-(四唑并[1，5-a]吡啶-6-基)环氧乙烷(参见Fisher & Wyvratt欧洲专利申请0318092 A2，合成该化合物)和4.1g(30mmol)2-(4-氨基苯基)乙胺在30ml甲醇中的溶液加热回流5小时，浓缩反应混合物，残余物用硅胶色谱纯化(2％甲醇/98％二氯甲烷)得到1.69g(56％)标题化合物：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.01(d，1H，J＝1.3Hz)，8.02(d，1H，J＝9.2Hz)，7.82(dd，1H，J＝1.3，9.2Hz)，6.94(d，2H，J＝6.3Hz)，6.63(d，2H，J＝6.3Hz)，4.91(m，1H)，2.82(m，4H)，2.67(t，2 H，J＝7.1Hz).
                    实施例2
Figure A9519282100542
(R)-N-[2-[4-(氨基苯基)]乙基]-2-羟基-2-(四唑并[1，5-a]吡啶-6-基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
在0℃下，将1.69g(56.7mmol)得自实施例1的胺和1.23g(56.7mmol)二碳酸二叔丁酯在10ml四氢呋喃(THF)中的溶液搅拌2小时，浓缩反应混合物，残余物用硅胶色谱纯化(4％甲醇/96％二氯甲烷)得到2.2g(97％)标题化合物：
        1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.96(s，1H)，8.05(m，2H)，7.85(m，2H)，6.93(dd，2H，J＝7.7，8.3Hz)，6.66(d，2H，J＝8.3Hz)，4.99(m，1H)，3.49(m，4H)，2.70(t，2H，J＝6.5Hz)，1.26(s，9H).
                    实施例34-(己基氨基羰基氨基)苯磺酰氯
在0℃下将己胺(12.15ml，9.2mmol)滴加到10ml(9.2mmol)异氰酸苯酯的THF(150ml)溶液中，继续搅拌1小时，真空除去溶剂，所得的己基苯基脲可以使用而无需进一步纯化。
在0℃下将一份上面得到产物(6g，2.7mmol)在20分钟内加到氯磺酸中，接着在60℃下加热2小时。冷却后，将混合物加到冰/水(100ml)中，用EtOAc(3×100ml)萃取水相。合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，用MgSO2干燥、浓缩。用快速色谱纯化(硅胶，75％己烷/25％乙酸乙酯)得到6g(70％)标题化合物：1H NMR(CDCl3)δ7.85(d，2H，J＝9.6Hz)，7.54(d，2H，J＝9.6Hz)，6.79(br.s，1H)，4.71(br.s，1H)，3.23(t，2H，J＝8Hz)，1.54-1.44(m，2H)，1.33-1.20(m，6H)，0.91-0.79(m，3H).
                    实施例4
Figure A9519282100552
(R)-N-[4-[2-[N-(1，1-二甲基乙氧羰基)-N-[2-羟基-2-(四唑并[1，5-a]吡啶-6-基)]乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(己基氨基羰基氨基)苯磺酰胺
向搅拌着的0.200g(0.502mmol)实施例2的Boc-化合物的3ml二氯甲烷溶液中加入80mg(1.00mmol)吡啶。接着加入0.16g(0.75mmol)实施例3的磺酰氯。搅拌5小时后，浓缩反应混合物，残余物用硅胶色谱纯化(10％甲醇/90％二氯甲烷)得到0.303g(88％)标题化合物。1H NMR(400Hz，CD3OD)δ8.95(s，1H)，8.0-8.08(m，1H)，7.75-7.87(m，1H)，7.40-7.62(m，4H)，7.00(m，4H)，4.95(m，2H)，3.47(m，2H)，3.15(m，2H)，2.75(m，2H)，1.52(t，2H，J＝6.0Hz)，1.33(m，8H)，1.21(s，9H)，0.90(t，3H，J＝6.0Hz).
                    实施例5(R)-N-[4-[2-[[2-羟基-2-(6-氨基吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(己基氨基羰基氨基)苯磺酰胺
将0.302g(0.44mmol)实施例4的四嗪，0.20g(0.88mol)氯化钛(II)二水合物和0.3ml浓盐酸在2ml甲醇中的混合物加热回流5小时。浓缩反应混合物，残余物用反相MPLC纯化(C8，47％甲醇/530.1％三氟乙酸缓冲液)得到0.32g(78％)标题化合物，它为二(三氟乙酸)盐：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.96(dd，1H，J＝2.0，9.2Hz)，7.86(d，1H，J＝2.0Hz)，7.59(d，2H，J＝8.8Hz)，7.43(d，2H，J＝8.8Hz)，7.14(d，2H，J＝8.4Hz)，7.07(d，2H，J＝8.4Hz)，7.03(d，1H，J＝9.2Hz)，4.92(m，1H)，3.23(m，2H)，3.15(m，2H)，2.93(m，2H，4.0Hz)，1.49(t，2H，J＝6.0Hz)，1.32(m，8H)，0.91(t，3H，J＝6.0Hz)；CI MS m/z 555(M＋1).
按照实施例1-5所述的方法，制备表1所列的化合物。
                          表1
Figure A9519282100571
实施例 R 选择的1H NMR(CD3OD)数据
6 Ph，三氟乙酸盐 7.74(m，2H)，7.53(m，1H)，7.45(m，2H).
7 2-萘基三氟乙酸盐 7.93(m，4H)，7.75(d，1H，J＝1.7Hz)，7.61(m，2H)
8 3-喹啉基三氟乙酸盐 9.00(d，1H，J＝2.3Hz)，8.06(m，2H)，7.94(m，2H)，7.72(t，1H，J＝7.2Hz)
9 1，2-苯并异噁唑[-5-基三氟乙酸盐 9.02(s，1H)，8.30(d，1H，J＝1.3Hz)，7.90(m，1H)，7.77(m，1H)
10 4-碘苯基三氟乙酸盐 7.83(d，2H，J＝8.6Hz)，7.46(d，2H，J＝8.6Hz)
11 4-[(N-己基，N-甲基氨基羰基)氨基]苯基，三氟乙酸盐， 7.62(d，2H，J＝4.6Hz)，7.48(d，2H，J＝4.6Hz)，2.99(s，3H)
12 4-[(N，N-二甲基氨基羰基)氨基]苯基，三氟乙酸盐 3.0(s，6H)
13 4-(3-己基-2-咪唑啉酮-1-基)苯基，三氟乙酸盐 3.88-3.83(m，2H)，3.57-3.50(m，2H)，2.89-2.95(m，2H)，1.61-1.52(m，2H)，1.37-1.30(m，6H)，and0.93-0.88(m，3H)
                    实施例14
Figure A9519282100581
3-(2-氯乙酰基)吡啶盐酸盐
向12g(11ml，100mmol)3-乙酰基吡啶的100ml乙醚溶液中加入100ml 1M乙醚的氯化氢。过滤所得的沉淀，收集得到15.0g(95.2mmol)，然后放入装有磁性搅拌棒的500ml圆底烧瓶中。向其中加入95ml 1M氯化氢的乙酸溶液。搅拌混合物直至所有固体溶解后，一次性加入12.7g(95.2mmol)N-氯琥珀酰亚胺(NCS)，溶液变成黄色，NCS逐渐溶解。4小时后，形成白色沉淀，将混合物搅拌2.5天，然后过滤。收集的固体用10ml乙酸和200ml乙醚洗涤得到15.2g(83％)白色固体的标题化合物：1H NMR(200MHz，d6-DMSO)δ9.22(t，1H，J＝1Hz)，8.29(dd，1H，J＝1.6，5.1Hz)，8.55(td，1H，J＝2，8.1Hz)，7.82(ddd，1H，J＝0.8，5.1，8.1Hz)，5.27(s，2H).
                    实施例15
Figure A9519282100582
(R)-α-氯甲基-3-吡啶甲醇
在-25℃下通过套管向搅拌着的3.67g(11.5mmol)(-)-B-氯二异松莰烯基甲硼烷[(-)-DIP-Cl]的11ml THF溶液中加入1.00g(5.21mmol)实施例14的产物的5ml THF浆状液。在加入0.80ml(5.79mmol)三乙胺后，在-25℃下搅拌反应混合物4天，向混合物中加入10ml水，然后加热至室温，向混合物中加入20ml乙酸乙酯，分离出有机相，水相用饱和NaHCO3溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取6次。真空浓缩合并的有机相得到黄色油状物，快速色谱纯化(硅胶，75-100％乙酸乙酯-己烷)得到561mg(68％)标题化合物，为浅黄色油状物：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.58(d，1H，J＝1.8Hz)，8.46(dd，1H，J＝4.9，1.5Hz)，7.90(d，1H，J＝7.9Hz)，7.44(dd，1H，J＝7.9，4.9Hz)，4.93(m，1H)，3.75(m，2H).
                    实施例16
Figure A9519282100591
(R)-(吡啶-3-基)环氧乙烷
向557mg(3.55mmol)实施例15的产物的16ml丙酮溶液中加入1.80g碳酸钾，将混合物加热回流20小时，然后冷却至室温，过滤混合物，真空蒸发滤液，快速色谱纯化(硅胶，2％甲醇-二氯甲烷)得到262mg(61％)标题化合物，为浅黄色油状物：
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.54(m，2H)，7.52(m，1H)，7.24(m，1H)，3.86(dd，1H，J＝4.0，2.5Hz)，3.17(dd，1H，J＝5.4，4.0Hz)，2.80(dd，1H，J＝5.4，2.5Hz).
                    实施例17
Figure A9519282100592
(R)-N-[2-[4-(氨基苯基)]乙基]-2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙胺
向搅拌着的377mg(2.44mmol)4-氨基苯乙胺的10ml甲醇溶液加入300mg(2.48mmol)实施例16的产物的15ml甲醇溶液。将混合物加热回流16小时，然后冷却至室温，真空除去甲醇，残余物经色谱纯化(硅胶，6-8％甲醇，1％氨水-二氯甲烷)得到101mg(16％)标题化合物以及279mg混合物，将混合物再色谱纯化(5％甲醇，1％氨水-二氯甲烷)，另外得到54mg(9％)标题化合物，为灰白色固体：
                     1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.52(d，1H，J＝1.8Hz)，8.43(dd，1H，J＝4.8，1.4Hz)，7.81(m，1H)，7.40(m，1H)，6.95(d，2H，J＝8.3Hz)，6.67(d，2H，J＝8.3Hz)，4.81(m，1H)，2.90-2.65(m，6H).
                    实施例18
Figure A9519282100601
(R)-N-[2-[4-(氨基苯基)]乙基]-2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
通过套管向冷却至0℃的搅拌着的456mg(1.77mmol)实施例17的产物的3.6ml THF浆状液中加入386mg(1.77mmol)二碳酸二叔丁酯的3.5ml THF溶液。将黄色溶液在0℃下搅拌3小时，然后真空除去THF，快速色谱纯化(硅胶，10％甲醇，1％氨水-二氯甲烷)得到549mg(87％)标题化合物，为灰白色固体：1H NMR(500MHzCD3OD，mixture of rotomers)δ8.45(m，2H)，7.83(d，0.6H，J＝7.4Hz)，7.78(d，0.4H，J＝6.9Hz)，7.41(m，1H)，6.94(d，0.8H，J＝8.0Hz)，6.89(d，1.2H，J＝7.8Hz)，6.66(d，2H，J＝7.3Hz)，4.89(m，1H)，3.42-3.21(m，4H)，2.67(m，2H)，1.39(s，5.4H)，136(s，3.6H).
实施例18中的苯胺衍生物的另一合成方法如实施例19-23中所述：
                    实施例192-氯-5-(2-溴乙酰基)吡啶盐酸盐
通过套管将784mg 2-氯-5-乙酰基吡啶的10ml THF溶液加到1.44g二溴巴比土酸(DBBA)的10ml THF溶液中，所得的溶液在50-55℃下加热12小时，然后加入另外的0.72g DBBA。在50-55℃下搅拌多于2.5小时后，加入0.36g DBBA，将混合物搅拌2小时，此时等分试样的NMR分析表明转化率为87％。冷却反应混合物，用乙酸乙酯稀释，用两份饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。用快速色谱纯化(硅胶，15％乙酸乙酯/己烷)得到0.86g(73％)白色固体的标题化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.96(d，1H，J＝2.6Hz)，8.21(dd，1H，J＝2.5，8.3Hz)，7.46(d，1H，J＝8.4Hz)，4.37(s，2H)。NMR也表明有相应的2-溴衍生物存在。通过此合成得到大约4∶1的混合物。
                    实施例20
Figure A9519282100611
(R)-α-溴甲基-3-(6-氯吡啶)甲醇
通过套管向-25℃下的602mg(1.88mmol)(-)-DIP-Cl的0.5ml THF溶液中加入-25℃下的200mg实施例19的酮的1.5mlTHF溶液。反应混合物在-25℃下搅拌17小时，然后加入水终止反应，用乙醚萃取。乙醚相用乙酸乙酯稀释，用两份饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，用快速色谱纯化(硅胶，15和25％乙酸乙酯/己烷)得到l70mg(84％)标题化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.32(d，1H)，4.97(m，1H)，3.61(dd，1H)，3.50(dd，1H)，2.85(d，1H).
                    实施例21(R)-(2-氯吡啶-5-基)环氧乙烷
向100mg实施例20的溴醇的2ml 1∶1 THF∶水的溶液中加入1ml5N氢氧化钠水溶液。将混合物搅拌10分钟，然后用三份二氯甲烷萃取。合并的有机相用两份水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩得到98mg(93％)标题化合物，无需进一步纯化则可使用：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.34(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.29(d，1H)，3.86(dd，1H)，3.18(dd，1H)，2.78(dd，1H).
                    实施例22
Figure A9519282100622
(R)-N-[2-[4-(硝基苯基)]乙基]-2-羟基-2-(2-氯吡啶-5-基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
按照实施例17和18所述的方法，由实施例21的环氧化物和4-硝基苯基乙胺制备标题化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(d，1H，J＝1.3Hz)，8.13(d，2H，J＝8.6Hz)，7.66(br m，1H)，7.30(d，2H，J＝8.1Hz)，7.27(br m，1H)，4.94(br m)，3.38(br m，4H)，2.84(br m，2H)，1.40(s，9H).
                    实施例23
Figure A9519282100631
(R)-N-[2-[4-(氨基苯基)]乙基]-2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
向80mg(0.19mmol)实施例22的硝基化合物的2ml乙醇溶液中加入0.114ml(0.57mmol)5N氢氧化钠水溶液和20mg阮内镍。将反应混合物在室温45psi氢气下振动16小时，混合物用饱和磷酸一钠水溶液中和，用三份乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩得到40mg(59％)标题化合物，该化合物与实施例18所制备的试样相同。
                    实施例24
Figure A9519282100632
4-(3-己基-2-咪唑啉酮-1-基)苯基磺酰氯
在0℃下将己基碘(50mmol，7.38ml)加到2-氨基乙醛二甲基缩醛(100mmol，11ml)和碳酸钾(50mmol，6.9g)的DMF(10ml)的混合物中，在用乙酸乙酯(200ml)稀释之前，继续搅拌16小时，用硅藻土塞过滤溶液。真空浓缩，接着用柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)得到N-己基2-氨基乙醛二甲基缩醛(7.39g，78％)，为无色油状物。
在0℃下向胺(38.6mmol，7.3g)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入4-(氯磺酰基)苯基异氰酸酯(38.6mmol，8.4g)，将反应混合物搅拌20分钟直至形成澄清的溶液，加入l∶1水∶三氟乙酸(总计100ml)。继续剧烈搅拌16小时，分离各层，有机层用乙酸乙酯(500ml)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(4×50ml)、盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，用柱色谱纯化(洗脱剂∶3己烷/1乙酸乙酯)得到标题化合物，为浅黄色晶体(8.8g，67％)。
                    实施例25(R)-N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(己基氨基羰基氨基)苯磺酰胺
向302mg(0.845mmol)实施例18的产物和137ml(1.69mmol)吡啶的10ml二氯甲烷溶液中加入296mg(0.928mmol)实施例3的4-(己基氨基羰基氨基)苯磺酰氯，将反应混合物搅拌12小时，然后真空除去溶剂，快速色谱纯化(硅胶，6％甲醇，0.5％氨水-二氯甲烷)得到468mg(87％)BOC保护的标题化合物。
将468mg(0.731mmol)BOC-被保护的标题化合物的5ml二氯甲烷和5ml三氟乙酸溶液搅拌30分钟，然后真空除去挥发成份，残余物用10％甲醇/甲苯共沸两次，用甲醇共沸两次，然后真空干燥得到521mg(93％)标题化合物，它为其三氟乙酸盐：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.88(s，1H)，8.79(d，1H，J＝5.5Hz)，8.53(d，1H，J＝8.2Hz)，7.99(m，1H)，7.59(dd，2H，J＝6.9，1.9Hz)，7.43(dd，2H，J＝6.9，1.9Hz)，7.15(dd，2H，J＝8.6，2.1Hz)，7.08(dd，2H，J＝8.6，2.1Hz)，5.23(m，1H)，3.40-3.10(m，6H)，2.94(m，2H)，1.49(m，2H)，1.32(m，6H)，0.90(m，2H).
                    实施例26
Figure A9519282100651
(N)-[4-[2-[(苯基甲氧羰基)氨基]乙基]苯基]-4-氰基苯磺酰胺
按照实施例4所述的方法，由2-(4-氨基苯基)乙基氨基甲酸苯基甲基酯(参见Fisher等人，欧洲专利申请0611003 A1，1994)和4-氰基苯磺酰氯制备标题化合物：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.8 1(d，2H，J＝8.7Hz)，7.69(d，2H，J＝8.7Hz)，7.32(m，5H)，7.06(d，2H，J＝8.4Hz)，6.96(d，2H，J＝8.4Hz)，6.75(s，1H)，5.06(s，2H)，4.71(t，br，1H)，3.38(q，2H，J＝6.9Hz)，2.74(t，2H，J＝7.0Hz).
                    实施例27
Figure A9519282100652
(N)-[4-[2-[(苯基甲氧羰基)氨基]乙基]苯基]-4-氨基肟基甲基)苯磺酰胺
将实施例26的腈(2.71g，6.23mmol)、无水乙醇(65ml)、细粉末状K2CO3(5.17g，37.4mmol)和羟胺盐酸盐(2.17g，31.2mmol)的混合物回流6小时，减压下除去乙醇，将所得的固体溶于乙酸乙酯中，用水洗涤3次，真空浓缩有机相，得到2.87g(98％)白色粉末的标题化合物，产物具有足够的纯度，它可用于下一步骤中：
                    1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.71(s，4H)，7.31(m，5H))，7.04(d，2H，J＝8.4Hz)，6.99(d，2H，J＝8.4Hz)，5.02(s，2H)，3.25(t，2H，J＝6.8Hz)，2.67(t，2H，J＝6.7Hz).
                    实施例28(N)-[4-[2-[(苯基甲氧羰基)氨基]乙基]苯基]-4-[5-(3-环戊基丙基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]苯磺酰胺
向实施例27的化合物(0.468g，1.00mmol)的无水吡啶(5.0ml)溶液中加入4-环戊基丁酰氯(0.175g，1.00mmol)，混合物回流3.5小时。减压除去吡啶，所得残余物用硅胶色谱纯化(35％乙酸乙酯的己烷溶液)得到0.152g(26％)标题化合物：1H NMR(400MHz，CDCL3)δ8.12(d，2H，J＝8.7Hz)，7.81(d，2H，J＝8.7Hz)，7.31(m，5H)，7.03(d，2H，J＝8.1Hz)，6.97(d，2H，J＝8.4Hz)，6.67(s，1H)，5.05(s，2H)，4.70(t，br 1H)，3.37(q，2H，J＝6.5Hz)，2.91(t，2H，J＝7.6Hz)，2.72(t，2H，J＝7.0)，1.90-1.70(m，5H)，1.65-1.30(m，6H)，1.06(m，2H).
                    实施例29
Figure A9519282100671
(N)-[4-(2-氨基乙基)苯基]-4-[5-(3-环戊基丙基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]苯磺酰胺
将实施例28的Cbz胺(0.145g，0.246mmol)、氢氧化钯/碳(0.02g)和冰醋酸(5.0ml)的混合物氢化2小时，减压下除去乙酸，残余物用硅胶色谱纯化(1∶9 10％氢氧化铵的甲醇溶液∶二氯甲烷)得到0.058g(52％)标题化合物：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.11(d，2H，J＝8.6Hz)，7.87(d，2H，J＝8.5Hz)，7.06(d，2H，J＝8.6Hz)，7.02(d，2H，J＝8.7Hz)，2.97(t，2H，J＝7.5Hz)，2.84(t，2H，J＝6.9Hz)，2.67(t，2H，J＝7.5Hz)，1.90-1.75(m，5H)，1.70-1.40(m，6H)，1.12(m，2H).
                    实施例30
Figure A9519282100672
(R)-N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[5-(3-环戊基丙基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]苯磺酰胺
向实施例29的胺(0.053g，0.117mmol)的无水甲醇(30.0ml)溶液中加入实施例16的3-吡啶环氧化物(0.021g，0.175mmol)。将所得溶液回流过夜，浓缩后，残余物用硅胶色谱纯化(13％甲醇的二氯甲烷溶液)得到0.01g(15％)标题化合物：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.52(d，1H，J＝1.9Hz)，8.42(dd，1H，J＝1.5，4.8Hz)，8.13(d，2H，J＝8.6Hz)，7.85(m，3H)，7.40(dd，1H，J＝4.8，7.8Hz)，7.10(d，1H，J＝8.6Hz)，7.03(d，2H，J＝8.6Hz)，4.81(dd，1H，J＝4.9，8.1Hz)，2.96(t，2H，J＝7.5Hz)，2.93-2.70(m，6H)，1.90-1.72(m，5H)，1.68-2.48(m，4H)，1.42(m，2H)，1.11(m，2H).
                    实施例31(R)-N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(1-羟基-1-己基庚基)-5-甲基-[1，2，3]-三唑-2-基]苯磺酰胺和(R)-N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-(1-(R，S)-羟庚基)-5-甲基-[1，2，3]-三唑-2-基]苯磺酰胺
在0℃氩气氛下向180mg(R)-N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[4-甲氧羰基-5-甲基-[1，2，3]三唑-2-基)苯磺酰胺(按实施例14-19所述方法制备)的2ml蒸馏过的THF溶液中滴加入2ml 2.0M正己基溴化镁的乙醚溶液，5分钟后，小心加入5ml氯化铵水溶液终止反应，接着用乙酸乙酯萃取水层，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥、过滤、真空浓缩得到粗产物，用2×0.5mm厚的硅胶板的制备性薄层色谱(PLC)纯化，用9∶1(v/v)二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到两条谱带A(20mg)和B(60mg)。
    1H NMR(500MHz，CD3OD)of A：δ8.51(d，1H，J＝2Hz)，8.41(dd，1H，J＝1.5，5Hz)，8.01(dd，2H，J＝2.5，6.5Hz)，7.81(m，1H)，7.78(dd，2H，J＝2.0，9.0Hz)，7.37(m，1H)，7.07；7.02(ABq，4H，Jab＝8.5Hz)，4.86(s，CD3OH)，4.79(dd，1H，J＝7.5，8Hz)，2.9-2.7(m，6H)，2.44(s，3H)，1.85(m，4H)，1.40-1.15(m，16H)，0.83(t，6H，J＝7Hz)表明为二己基叔醇加成物，质谱预期值为677，实测值为677。
    1H NMR(500MHz，CD3OD)of B：8.51(d，1H，J＝2Hz)，8.41(dd，1H，J＝1.5，5Hz)，8.03(d，2H，J＝9Hz)，7.78(d，2H，J＝9Hz)，7.37(dd，1H，J＝4.8，7.7Hz)，7.07；7.02(ABq，4H，Jab＝8Hz)，4.86(s，CD3OH)，4.80(m，2H)，2.9-2.7(m，6H)，2.38(s，3H)，1.87(m，2H)，1.44(m，1H)，1.4-1.2(m，7H)，0.87(t，3H，J＝7Hz)表明为一己基加成物，质谱预期值为591(对于己基酮)，实测值为593(己醇，就地用格利雅试剂还原中间体酮)。
按照实施例14-31所述的方法，制备表2中所列的化合物：
                          表2
Figure A9519282100701
实施例 R 选择的1H NMR(CD3OD)数据
  32 4-异丙基苯基 7.64(d，2H，J＝8.0Hz)，7.33(d，2H，J＝8.0Hz)，4.80(m，1H)，2.95-2.70(m，7H)，1.22(d，6H，J＝6.7Hz)
  33 4-碘苯基，二(三氟乙酸)盐 7.84(d，2H，J＝8.6Hz)，7.47(d，2H，J＝8.6Hz)，5.19(dd，1H，J＝10.1，3.0Hz)，3.40-3.20(m，4H)，2.96(m，2H)
  34 2-萘基 8.28(s，1H)，7.94(m，3H)，7.72(dd，1H，J＝8.7，1.9Hz)，7.60(m，2H)
  35 3-喹啉基，二(三氟乙酸)盐 9.01(d，1H，J＝2.3Hz)，8.76(d，1H，1.8Hz)，8.08(d，1H，J＝8.7Hz)，8.04(d，1H，J＝8.0Hz)，7.93(m，1H)，7.73(m，1H)
36 4-[(N-己基，N-甲基氨基羰基)氨基]苯基，二(三氟乙酸)盐 5.12(d，1H，J＝8.7Hz)，3.40-3.10(m，6H)，2.99(s，3H)，2.95(m，2H)，1.56(m，2H)，1.31(m，6H)，0.88(m，3H)
37 4-(3-己基-2-咪唑啉酮-1-基)苯基，二(三氟乙酸)盐 5.15(m，1H)，3.85(m，2H)，3.53(m，2H)，3.40-3.15(m，6H)，2.94(m，2H)，1.55(m，2H)，1.32(m，6H)，0.89(m，3H).
38 4-[(1-氧代庚基)氨基]苯基，二(三氟乙酸)盐 2.35(tr，2H，J＝7.5Hz)，1.65(五重峰，2H，J＝7.1Hz)，1.32(m，6H)，0.892(tr，3H，J＝6.8Hz).
39 4-[(1-氧代-4-苯基丁基)氨基]苯基，二(三氟乙酸)盐 7.34-7.25(m，4H)，7.15-7.05(m，5H)，2.71(tr，2H，J＝7.7Hz)，2.36(tr，2H，J-7.4Hz)，1.96(m，2H).
40 4-[(丙氧羰基)氨基]苯基 4.07(tr，2H，J＝6.6Hz)，1.67(六重峰，2H，J＝7.0Hz).0.968(tr，3H，J＝7.4Hz).
41 4-[[[呋喃-2-基甲基)氨基]羰基]氨基]苯基二(三氟乙酸)盐 7.40(d，1H，J＝0.9Hz)，6.32(dd，1H，J＝2.9，1.8Hz)，6.23(d，1H，J＝2.9Hz)，4.34(s，2H)
42 4-[[[(2-苯基乙基)氨基]羰基]氨基]苯基，二(三氟乙酸)盐 7.38-7.02(m，9H)，3.50-3.15(m，6H)，2.80(m，2H)
43 4-[[[(2-引哚-3-基乙基)氨基]羰基]氨基]苯基 7.58-7.53(m，3H)，7.42-7.30(m，4H)，7.08-6.94(m，7H)，3.48(tr，2H，J＝6.9Hz)2.94(tr，2H，J＝6.8Hz).
44 4-[[(辛基氨基)羰基]氨基]苯基，二(三氟乙酸)盐 2.94(m，2H)，1.51(tr，2H，J＝6.8Hz)，1.30(m，10H)，0.884(tr，3H，J＝6.9Hz).
45 1-[(己基氨基)羰基]二氢引哚-5-基 7.83(d，2H，J＝9.2Hz)，7.48(m，2H)，3.92(t，2H，J＝8.8Hz)，3.1-3.2(两个重叠的脉冲信号t，4H)，1.54(m，2H)，1.30(m，6H)，0.90(t，3H，J＝6.8Hz).
46 1-[(辛基氨基)羰基]二氢吲哚-5-基 7.83(d，2H，J＝9.2Hz)，7.48(m，2H)，3.92(t，2H，J＝8.8Hz)，3.1-3.2(丙个重叠的脉冲信号t，4H)，1.63(m，2H)，1.30(m，10H)，0.89(t，3H，J＝6.9Hz).
47 1-[(N-甲基-N-辛基氨基)羰基]二氢引哚-5-基 7.53(m，2H)，6.90(d，1H，J＝8.3Hz)，3.89(t，2H，J＝8.4Hz)，3.26(t，2H，J＝7.6Hz)，3.04(t，2H，J＝8.4Hz)，2.91(s，3H)，1.60(m，2H)，1.27(m，10H)，0.87(t，3H，J＝6.8).
48 1-(1-氧代壬基)二氢吲哚基-5-基 7.49(m，2H)，8.09(d，1H，J＝9.1)，4.04(t，2H，J＝8.5)，3.07(t，2H，J＝8.5)，2.41(t，2H，J＝7.5)，1.62(m，2H)，1.30(m，10H)，0.88(t，3H，J＝6.8)
49 1-(4-甲基噻唑-2-基)二氢引哚-5-基 7.87(d，1H，J＝8.6Hz)，7.58(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，7.52(d，1H，J＝2.0Hz)，6.48(s，1H)，4.08(t，2H，J＝8.7Hz)，3.25(t，2H，J＝8.7Hz)，2.30(s，3H).
50 1-(4-辛基噻唑-2-基)二氢吲哚-5-基 7.97(d，1H，J＝8.6Hz)，7.57(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，7.53(d，1H，J＝2.0Hz)，6.49(s，1H)，4.06(t，2H，J＝8.8Hz)，3.24(t，2H，J＝8.8 Hz)，2.62(t，2H，J＝7.5Hz)，1.68(m，2H)，1.2-1.4(m，10H)，0.88(t，3H，J＝7.0Hz).
51 1-(4-乙基-5-甲基噻唑-2-基)二氢引哚-5-基 7.87(d，1H，J＝8.5Hz)，7.54(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.50(d，1H，J＝2.0Hz)，4.02(t，2H，J＝8.7Hz)，3.20(t，2H，J＝8.7Hz)，2.56(q，2H，J＝7.7Hz)，2.26(s，3H)，1.20(t，3H，J＝7.7Hz).
52 4-(3-辛基-2-咪唑啉酮-1-基)苯基 4.78(m，1H)，3.83(m，2H)，3.52(m，2H)，3.24(t，2H，8Hz)，1.60-1.51(m，2H)，1.35-1.25(m，10H)，0.88(t，2H，8Hz).
53 4-[3-(4，4，4-三氟丁基)-2-咪唑啉酮-1-基]苯基，二(三氟乙酸)盐 3.86(m，2H)，3.54(m，2H)，3.40-3.20(m，6H)，2.19(m，2H)，1.82(quin，J＝7.9Hz，2H)
54 4-[3-(3-苯基丙基)-2-咪唑啉酮-1-基]苯基，二(三氟乙酸)盐 7.20(m，4H)，7.10(m，1H)，5.15(dd，1H，9.6，4Hz)，3.75(m，2H)，3.46(m，2H)，3.36-3.20(m，6H)，2.95-2.91(m，2H)，2.65(t，2H，8Hz)，1.90(qu，2H，8Hz).
55 4-[3-(4，4，5，5，5-五氟戊基)-2-咪唑啉酮-1-基]苯基，二(三氟乙酸)盐 3.87(m，2H)，3.56(m，2H)，3.40-3.20(m，6H)，2.14(m，2H)，1.86(quin，J＝7.8Hz，2H)
56 4-[3-(2-环己基乙基)-2-咪唑啉酮-1-基]苯基，二(三氟乙酸)盐 3.82(m，2H)，3.50(m，2H)，2.87-2.70(m，6H)，1.78-1.63(m，5H)，1.41(四重峰，2H，J＝7.2Hz)，1.30-1.18(m，4H)，0.949(m，2H).
57 4-[3-[3-(4-氯苯基)丙基]-2-咪唑啉酮-1-基]苯基 7.19(s，4H)，4.79(m，1H)，3.74(m，2H)，3.47(m，2H)，3.30(m，2H)，2.63(t，2H，7.6Hz)，1.91-1.83(m，2H).
58 4-(3-戊基2-咪唑啉酮-1-基)苯基，二(三氟乙酸)盐 3.82(m，2H)，3.53(m，2H)，2.94(m，2H)，1.57(五重峰，2H，J＝7.4Hz)，1.39-1.28(m，4H)，0.916，(tr，3H.J＝7.1Hz).
59 4-[3-(3-环戊基丙基)-2-咪唑啉酮-1-基]苯基 3.81(m，2H)，3.51(m，2H)，3.23(t，J＝7.3Hz，2H)，1.78(m，3H)，1.57(m，6H)，1.33(m，2H)，1.17(m，2H)
60 4-[3-(2-环戊基乙基)-2-咪唑啉酮-1-基]苯基，二(三氟乙酸)盐 3.83(m.2H)，3.53(m，2H)，2.94(m，2H)，1.81(m，4H)，1.65-1.53(m，5H)，1.16(m，2H).
61 4-[3-(3-环己基丙基)-2-咪唑啉酮-1-基]苯基 3.83(m，2H)，3.51(m，2H)，3.22(t，J＝7.3Hz，2H)，1.71(m，5H)，1.56(m，2H)，1.20(m，6H)，0.88(m，2H)
62 4-[3-(2，2-二甲基己基)-2-咪唑啉酮-1-基]苯基 3.82(m，2H)，3.60(m，2H)，3.03(s，2H)，1.28(m，6H)，0.93(m，3H)，0.91(s，6H)
63 4-(3-己基2-咪唑啉酮-1-基)苯基 6.93(d，1H，4Hz)，6.70(d，1H，4Hz)，4.79(m，1H)，3.64(t，2H，8Hz)，1.71-1.64(m，2H)，1.35-1.28(m，6H)，0.91-0.86(m，3H).
64 4-[3-(4，4，4-三氟丁基)-2-咪唑啉酮-1-基]苯基 6.97(d，1H，3Hz)，6.73(d，1H，3Hz)，3.73(t，2H，7Hz)，2.23-2.19(m，2H)，1.98-1.92(m，2H).
65 4-(3-辛基-2-咪唑啉酮-1-基)苯基 6.93(d，1H，4Hz)，6.69(d，1H，4Hz)，3.64(t，2H，7Hz)，1.70-1.63(m，2H)，1.33-1.23(m，10H)，0.90-0.85(m，3H).
66 4-[3-(3-环戊基丙基)-2--咪唑啉酮-1-基]苯基 6.93(d，1H，3Hz)，6.69(d，1H，3Hz)，3.63(t，2H，7Hz)，1.80-1.47(m，11H)，1.35-1.29(m，2H)，1.13-1.02(m，2H).
67 4-(2-辛基-3-氧代-[1，2，4]-三唑-4-基)苯基 8.25(s，1H)，3.79(t，2H，7Hz)，1.80-1.70(m，2H)，1.36-1.25(m，10H)，0.91-0.86(m，3H).
68 4-(4-己基5-四唑酮-1-基)苯基 3.98(t，2H，J＝7.1Hz)，2.9-2.7(m，6H)，1.82(q，2H，J＝7Hz)，1.4-1.27(m，6H)，0.89(t，3H，J＝7Hz)
69 4-(4-辛基-5-四唑酮-1-基)苯基 3.98(t，2H，J＝7.1Hz)，2.9-2.7(m，6H)，1.83(m，2H)，1.4-1.2(m，10H)，0.87(t，3H，J＝7Hz)
70 4-[(3-环戊基丙基)-5-四唑酮-1-基]苯基 3.97(t，2H，J＝7.1Hz)，2.9-2.7(m，9H)，1.9-1.7(m，5H)，1.6(m，1H)，1.5(m，1H)，1.37(m，2H)，1.07(m，1H)
71 4-(2-戊基噁唑-5-基)苯基 7.48(s，1H)，4.82(m，1H)，2.92-2.70(m，8H)，1.80(m，2H)，1.39(m，4H)，0.92(m，4H)
72 4-(2-辛基噁唑-5-基)苯基 7.52(s，1H)，5.09(m，1H)，3.01-2.82(m，8H)，1.77(m，2H)，1.37-1.27(m，10H)，0.87(m，1H)
73 4-[2-(2-环戊基乙基)噁唑-5-基]苯基 7.52(s，1H)，4.80(m，1H)，2.94-2.70(m，8H)，1.79(m，5H)，1.62(m，2H)，1.54(m，2H)，1.12(m，2H)
74 4-[(4-乙基-5-甲基噻唑-2-基)氨基]苯基 7.62(d，2H，J＝9Hz)，7.58(d，2H，J＝9Hz)，2.53(q，2H，J＝7.5Hz)，2.23(s，3H)，1.18(t，3H，J＝7.5Hz)
75 4-[(4，5，6，7-四氢苯并噻唑-2-基)氨基]苯基 7.54(d，2H，J＝9Hz)，7.48(d，2H，J＝9Hz)，2.54(m，2H)，2.50(m，2H)，1.75(m，4H)
76 4-(2-己基咪唑-4-基)苯基 7.75(s，1H)，5.04(m，1H)，3.29-3.20(m，4H)，2.97-2.90(m，4H)，1.82(m，2H)，1.40-1.30(m，6H)，0.9(m，3H)
77 4-(1-甲基-2-辛基咪唑-5-基)苯基 7.92(s，1H)，5.30(m，1H)，4.84(s，3H)，3.48-3.25(m，4H)，3.05-2.95(m，4H)，1.80(m，2H)，1.50-1.26(m，10H)，0.89(m，3H)
78 4-[1-甲基-2-(2-环戊基乙基)咪唑-5-基]苯基 7.41(s，1H)，3.64(s，3H)，2.96-2.68(m，8H)，1.90-1.79(m，9H)，1.16(m，2H)
79 4-[1-甲基-2-[2-(4-氟苯基)乙基]咪唑-5-基]苯基 7.40(s，1H)，7.10-6.95(m，4H)，4.91(m，1H)，3.39(s，3H)，3.0(bs，4H)
80 4-(5-戊基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基 2.96(t，2H，J＝7.6Hz)，1.84(t，2H，J＝7.4Hz)，1.39(m，4H)，0.92(t，3H，J＝7.1)
81 4-[5-(2-环戊基乙基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]苯基 2.98(t，2H，J＝7.5Hz)，1.84(m，5H)，1.70-1.50(m，4H)，1.16(m，2H)
82 4-(5-己基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基 2.96(t，2H，J＝7.5Hz)，1.84(quin，2H，J＝7.4Hz)，1.48-1.28(m，6H)，0.90(t，3H，J＝7.0Hz)
83 4-(5-庚基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯基 2.96(t，2H，J＝7.5Hz)，1.84(quin，2H，J＝7.0Hz)，1.46-1.26(m，8H)，0.89(t，3H，J＝6.9Hz)
84 4-(5-己硫基[1，2，4]-三唑-3-基)苯基 3.11(t，2H，J＝7.3Hz)，2.98-2.84(m，4H)，2.76(t，2H，J＝7.3Hz)，1.65(q，2H，J＝7.3Hz)，1.37(q，2H，J＝7.1Hz)，1.28-1.23(m，4H)，0.84(t，3H，J＝6.9Hz)
85 4-[[4-(4-丙基哌啶-1-基)-1，1-二氧代-[1，2，5]-噻二唑-3-基]氨基]苯基 8.84(s，1H)，8.75(d，1H，J＝5.07Hz)，8.46(d，1H，J＝8Hz)，7.15&7.08each(d，2H，J＝8Hz)，0.92(t，3H，J＝7Hz)
86 4-[[4-(己基甲基氨基)-1，1-二氧代-[1，2，5]-噻二唑-3-基]氨基]苯基 7.15(d，2H，J＝8.5Hz)，7.12(d，2H，J＝8.5Hz)，5.19(dd，1H，3.1Hz，9Hz)，2.93(m，2H)，0.90(t，3H，6.8Hz)
87 4-[[4-(庚基甲基氨基)-1，1-二氧代-[1，2，5]-噻二唑-3-基]氨基]苯基 7.16(d，2H，J＝8.8Hz)，7.11(d，2H，J＝8.8Hz)，5.01(dd，J＝3.2Hz，9.9Hz)，2.92(m，2H)，1.68(m，2H)
88 4-(1-辛基-2.4-咪唑啉二酮-3-基)苯基 4.09(s，2H)，3.41(t，2H，7hz)，1.65-1.56(m，2H)，1.30-1.25(m，10H)，0.91-0.86(m，3H).
89 4-[3-(3-硝基苯基)-5-吡唑酮-1-基]苯基 8.55(t，1H，J＝1.9Hz)，8.47(d，1H，J＝2.0Hz)，8.37(dd，1H，J＝3.2Hz)，8.14(d，2H，J＝8.9Hz)，8.08(t，2H，J＝8.5Hz)，7.74(d，3H，J＝8.9Hz)，7.56(t，1H，J＝8.0Hz)，7.33(dd，1H，J＝4.8Hz)，7.04(dd，4H，J＝6.6Hz)，4.75(t，1H，J＝2.1Hz)，2.83-2.69(m，6H)
由市售的(R)-苯乙烯环氧化物作为起始原料，按照实施例17、18和25所述的方法，制备表3中所列的化合物。
                         表3
Figure A9519282100781
实施例 R 选择的1H NMR(CD3OD)数据
90 4-碘苯基三氟乙酸盐 7.84(d，2H，J＝8.6Hz)，7.45(d，2H，J＝8.5Hz)
91 2-萘基，三氟乙酸盐 8.31(s，1H)，7.96-7.90(m，3H)，7.74(dd，1H，J＝1.8，8.7Hz)，7.63(t.1H)，7.58(t，1H)
92 3-喹啉基，三氟乙酸盐 9.01(d，1H，J＝2.2Hz)，8.75(d，1H，J＝2.1Hz)，8.07(d，1H，J＝8.4Hz)，8.03(d，1H，J＝8.3Hz)，7.92(t，1H，J＝7.0Hz)，7.72(t，1H，J＝7.1Hz)
                    实施例93(R)-N-[4-[2-[[2-羟基-2-(吡啶-3-基)乙基]氨基]-2-甲基丙基]苯基]-4-(3-己基-2-咪唑啉酮-1-基)苯磺酰胺
将实施例16的吡啶环氧化物(160mg，1.32mmol)和4-氨基-a，a-二甲基苯乙胺(1.2g，7.3mmol，按J.Biol.Chem.1981，256，11944-50所述制备)的甲醇(8ml)溶液加热回流16小时，冷却后，浓缩反应混合物，用快速色谱纯化(硅胶，95∶5 CH2Cl2：10％ NH4OH/CH3OH)得到23mg(0.080mmol)油状产物。
将上述产物(18mg，0.063mmol)溶于CH2Cl2(1ml)和吡啶(0.05ml)中，所得溶液冷却至0℃，用4-(3-己基-2-咪唑啉酮-1-基)苯磺酰氯(22mg，0.063mmol)处理，混合物在0℃下搅拌20小时，然后用快速色谱纯化(硅胶，95∶5  CH2Cl2：10％ NH4OH/CH3OH)得到所需的油状产物(21mg，0.035mmol)：1HNMR(CD3OD)δ8.53(s，1H)，8.44(d，1H，J＝5.0)，7.83(d，1H，J＝7.9)，7.63(m，4H)，7.40(dd，1H，J＝5.0，7.9)，6.98(m，4H)，4.72(dd，1H，J＝4.0，8.4)，3.80(m，2H)，3.49(m，2H)，3.22(t，2H，J＝7.2)，2.78(m，2H)，2.62(m，2H)，1.55(m，2H)，1.31(m，6H)，1.01(s，3H)，0.99(s，3H)，0.89(m，3H).
按照上面所述的方法，制备表4中的化合物。
                            表4
实施例 R 选择的1H NMR(CD3OD)数据
94 4-碘苯基 7.82(d，2H，J＝8.6)，7.42(d，2H，J＝8.6)
95 4-[[(己基氨基)羰基]氨基]苯基 7.55(d，2H，J＝8.8)，7.42(d，2H，J＝8.8)，3.11(t，2H，J＝7.0)，1.49(m，2H)，1.30(m，6H)，.089(m，3H)
                    实施例96
Figure A9519282100801
(R)-4-氨基-α-(溴甲基)-3，5-二氯苯甲醇二甲基1，1-二甲基乙基甲硅烷基醚
在冰-水浴冷却下，将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.67g，11.1mmol)的DMF(15ml)溶液缓慢加到搅拌着的(R)-4-氨基-α-(溴甲基)-3，5-二氯苯甲醇(2.1g，7.4mmol，参见Judkins等人，欧洲专利申请0460924)和咪唑(0.75g，11.1mmol)的DMF(6ml)溶液中，室温下搅拌3小时后，将反应混合物倾入水(300ml)中，产物用乙醚萃取，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发至干，用硅胶纯化(95/5己烷/乙酸乙酯)粗产物得到标题化合物(2.73g，93％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14(s，2H)，4.67(dd，1H，J＝2.1，6.4Hz)，3.33(m，2H)，0.87(s，9H)，0.89(s，6H)
                    实施例97(R)-N-[2-[4-(氨基苯基)]乙基]-2-[(二甲基-1，1-二甲基乙基甲硅烷基)氧基]-2-(4-氨基-3，5-二氨苯基)乙胺
将实施例96的O-TBDMS溴化合物(2.73g，6.86mmol)溶于CH3CN(50ml)中，加入4-氨基苯乙胺(1.86g，13.72mmol)，接着加入N，N’-二异丙基乙胺(3.58ml，20.6mmol)和碘化钠(1.03g，6.86mmol)，加热回流48小时后，浓缩反应混合物，残余物用硅胶色谱纯化(50/50乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(2.3g，75％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.08(s，2H)，6.94(AA′，2H，J＝8.4Hz)，6.60(BB′，2H，J＝8.4Hz)，4.63(m，1H)，4.37(s，2H)，3.53(br s，2H)，2.87-2.60(m，6H)，0.80(s，9H)，-0.03(s，6H)
                    实施例98
Figure A9519282100811
(R)-N-[2-[4-(氨基苯基)]乙基]-2-羟基-2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)乙胺
在室温下向搅拌着的实施例97的甲硅烷基化合物(2.2g，4.8mmol)的THF(20ml)溶液中一次性加入氟化四丁基铵(10ml，1.0M的THF溶液)。在室温下搅拌2小时后，浓缩反应混合物，用硅胶色谱纯化(10/90 CH3OH/CH2Cl2)得到标题化合物(1.59g，97％)：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.15(s，2H)，6.92(AA′，2H，J＝8.3Hz)，6.60(BB′，2H，8.3Hz)，4.58(m，1H)，2.83-2.65(m，6H)
                    实施例99(R)-N-[4-[2-[[2-羟基-2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(己基氨基羰基氨基)苯磺酰胺
按照实施例18和25所述的方法，由实施例98的苯胺衍生物制备标题化合物。
        NMR(400MHz，CD3OD)7.57(AA′，2H，J＝2.7Hz)，7.42(BB′，2H，J＝2.7Hz)，7.16(s，2H)，7.04(AA′，2H，J＝2.0Hz)，7.00(BB′，2H，J＝2.0Hz)，4.58(t，1H，j＝7.1Hz)，3.14(t，1H，J＝7.0Hz)，2.80(m，2H)，2.73(m，4H)，1.49(m，2H)，1.32(m，6H)，0.90(t，3H，J＝6.7Hz).ESIMS m/z622(M).
按照实施例96-99所述的方法，制备表5中的化合物。
                            表  5
Figure A9519282100821
实施例 R  选择的1H NMR(CD3OD)数据
100 1-[(辛基氨基)羰基]二氢吲哚-5-基 7.82(d，1H，J＝9.2Hz)，7.47(m，2H)，3.93(t，2H，J＝9.0Hz)，3.18(m，4H)，1.53(m，2H)，1.31(m，10H)，0.88(t，3H，J＝7.1Hz)
101 4-(3-己基-2-咪唑啉酮-1-基)苯基 7.68-7.60(AA′BB′，4H)，3.82(t，2H，J＝6.2Hz)，3.52(t，2H，J＝6.2Hz)，3.30(t，2H，J＝6.0Hz)，1.54(m，2H)，1.31(m，6H)，0.89(t，3HJ＝6.0Hz)
102 4-(3-辛基2-咪唑啉酮-1-基)苯基 7.65-7.60(AA′BB′，4H)，3.82(t，2H，J＝6.2Hz)，3.52(t，2H，J＝6.2Hz)，3.29(t，2H，J＝6.0Hz)，154(m，2H)，1.30(m，10H)，0.87(t，3H，J＝6.1HZ)
                    实施例103(R)-N-[4-[2-[[2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]氨基]乙基]苯基]苯磺酰胺
在室温下用5.5g叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMS-Cl)和2.5g咪唑甲硅烷基化5g 4-氨基苯乙基醇的50ml DMF溶液一夜。萃取产物，接着用氯化铵水溶液处理得到6.6g O-TBDMS醚，然后将该苯胺衍生物与在吡啶-二氯甲烷中的苯磺酰氯偶合得到磺酰胺，色谱纯化后产率大于80％，在室温下用甲醇的HCl除去磺酰胺的TBDMS基团，历时30分钟。用Jones试剂的丙酮溶液氧化粗醇得到相应的羧酸(室温30分钟，乙酸乙酯萃取)。
向180mg(R)-真蛸胺和300mg所得的4-N-苯磺酰氨基苯乙酸的7ml DMF溶液中加入0.5ml三乙胺和490mg苯并三唑基-N-氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐。反应混合物在室温下搅拌2小时，用硅胶快速色谱纯化，用95∶5氯仿-甲醇洗脱，得到322mg纯酰胺。
将220mg上述酰胺的13ml 1.0M甲硼烷-THF溶液在氩气氛下回流2小时，接着加入3ml N，N-二甲基氨基乙醇，再回流1小时，真空除去溶剂和过量的挥发物，将残余的固体溶于丙酮中，用硅胶PLC纯化(9∶1乙酸乙酯∶甲醇)得到61mg标题化合物：1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.73(dt，2H，J＝2.1，8.2Hz)，7.53(tt，1H，J＝1.4，7.6Hz)，7.44(t，2H，J＝8Hz)，7.18(d，2H，J＝8.4Hz)，7.05(ABq，4H，Jab＝8.5Hz)，6.76(d，2H，J＝8.4Hz)，4.75(dd，1H，J＝7.5，7.6Hz)，3.05-2.90(m，4H)，2.81(t，2H，J＝7.6Hz).质谱：计算值.412.5实测值413.2.
                    实施例104
Figure A9519282100841
(R)-N-[4-[2-[[2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-碘苯磺酰胺
按照实施例103所述的方法，制备标题化合物：
                1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.77(d，2H，J＝8.5Hz)，7.43(d，2H，J＝8.5Hz)，7.15(d，2H，J＝8.5Hz)，7.02(ABq，4H，Jab＝8.7Hz)，6.75(d，2H，J＝8.5Hz)，4.67(dd，1H，J＝4.4，6.6Hz)，2.90-2.66(m，6H).质谱：计算值.538.4实测值538.9.
                    实施例105
Figure A9519282100842
3-(2-溴乙酰基)苄腈
向1.02g(7.04mmol)3-乙酰基苄腈的70ml乙醚中加入1.02g(3.52mmol，0.5eq.)二溴巴比妥酸。混合物在室温下搅拌过夜，过滤所得的白色浆状液，浓缩滤液，用快速色谱纯化(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)得到1.28g(81％)白色固体标题化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ.8.26(t，1H，J＝1.4Hz)，8.20(td，1H，J＝1.5，8.0Hz)，7.87(dd，1H，J＝1.3，7.8Hz)，7.64(t，1H，J＝7.9Hz)，4.40(s，2H).
                 实施例106
Figure A9519282100851
(R)-α-溴甲基-3-氰基苯基甲醇
在0℃下向181mg(0.623mmol)(R)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2c][1，32]oxazaborole-甲硼烷(R-OAB催化剂)的6ml THF悬浮液中滴加入6.24ml(6.24mmol)1M甲硼烷的THF溶液，所得的澄清溶液搅拌5分钟，然后在1小时内缓慢加入1.27g(5.67mmol)实施例1O5的溴酮的6ml THF溶液，反应混合物搅拌30多分钟后，滴加入6ml甲醇终止反应并浓缩反应混合物，快速色谱纯化(硅胶，20-25％乙酸乙酯/己烷)，结晶后得到944mg(74％)标题化合物，为澄清的油状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.7O(d，1H，J＝1.5Hz)，7.62-7.60(m，2H)，7.48(t，1H，J＝7.7Hz)，4.95(dd，1H，J＝3.4，8.4Hz)，3.63(dd，1H，J＝3.4Hz)，3.49(dd，1H，J＝8.4Hz).
                    实施例107(R)-(3-氰基苯基)环氧乙烷
向937mg(4.14mmol)实施例106的溴醇的8ml甲醇溶液中加入601mg(4.35mmol，1.05eq.)碳酸钾。反应混合物在室温下搅拌7小时，然后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩，用快速色谱纯化(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)得到573mg(95％)标题化合物：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ.7.59-7.55(m，2H)，7.49(dd，1H，J＝1.6，7.9Hz)，7.44(t，1H，J＝7.7Hz)，3.87(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，3.17(dd，1H，J＝4.1，5.5Hz)，2.74(dd，1H，J＝2.5，5.4Hz).
                    实施例108(R)-N-[2-[4-(氨基苯基)]乙基]-2-羟基-2-(3-氰基苯基)乙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯
按照实施例17和18所述的方法，由实施例107的环氧化物制备标题化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58-7.52(br m，3H)，7.41(t，1H，J＝7.5Hz)，6.89(br d，2H，J＝7.6Hz)，6.65(br d，2H，J＝7.8Hz)，4.82(br dd，1H，J＝2.7，7.9Hz)，3.42-3.05(br m，4H)，2.75-2.55(br m，2H).
                  实施例109(R)-N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-氰基苯基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(己基氨基羰基氨基)苯磺酰胺
按照实施例25所述的方法，由实施例108的Boc苯胺衍生物制备标题化合物：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.70(s，1H)，7.63-7.57(m，4H)，7.48(t，1H，J＝7.7Hz)，7.43(d，2H，J＝8.9Hz)，7.06(d，2H，J＝8.5Hz)，6.99(d，2H，J＝8.5Hz)，4.77(dd，1H，J＝3.9，8.5Hz)，3.15(t，2H，J＝7.0Hz)，2.86-2.69(m，6H)，1.49(brm，2H)，1.31(brm，6H)，0.90(brt，3H).
                      实施例110
Figure A9519282100871
(R)-N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-氰基苯基)乙基]氨基]乙基]苯基]-3-喹啉磺酰胺
按照实施例25所述的方法，由实施例108的Boc苯胺衍生物和3-喹啉磺酰氯制备标题化合物：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.02(d，1H，J＝2.3Hz)，8.68(d，1H，J＝1.9Hz)，8.06(d，1H，J＝8.3Hz)，8.02(d，1H，J＝7.9Hz)，7.90(ddd，1H，J＝1.4，7.0，8.4Hz)，7.72-7.69(m，2H)，7.62-7.58(m，2H)，7.47(t，1H，J＝7.7Hz)，7.07(d，2H，J＝8.7Hz)，7.03(d，2H，J＝8.7Hz)，4.76(dd，1H，J＝4.0，8.5Hz)，2.85-2.68(m，6H).
按照实施例14-31所述的方法，制备表6中所列的化合物。
                                  表6
Figure A9519282100881
实施例 R 选择的1H NMR(CD3OD)数据
111 4-(3-己基-2，4-咪唑啉二酮-1-基)苯基 4.40(s，2H)，3.54(m，2H)，1.68-1.59(m，2H)，1.37-1.28(m，6H)，0.91(m，3H).
112 4-(3-辛基-2，4-咪唑啉二酮-1-基)苯基 4.40(s，2H)，3.52(m，2H)，1.68-1.59(m，2H)，1.38-1.23(m，10H)，0.89(m，3H).
113 4-[2-(4-环己基丁基)-噁唑-5-基]苯基，三盐酸盐 7.66(s，1H)，5.35(m，1H)，3.22-3.32(m，5H)，2.95(m，2H)，2.90(t，J＝6.5Hz，2H)，1.8(m，2H)，1.69(m，5H)，1.45(m，2H)，1.24(m，6H)，0.89(m.2H)
114 4-[2-[2-(4-氟苯基)乙基]-噁唑5-基]苯基 7.49(s，1H)，7.2(m，2H)，6.99(m，2H)，4.90(m，1H)，3.05(m，4H)，2.70-2.85(m，6H)
115 4-[2-(3-环戊基丙基)-噁唑-5-基]苯基 7.51(s，1H)，4.90(m，1H)，2.65-2.90(m，8H)，1.80(m，5H)，1.46-1.62(m，4H)，1.05(m，2H)
116 4-(4-己基-3-氧代-[1，2，4]-三唑-2-基)苯基 8.04(s，1H)，3.69(m，2H)，1.78-1.69(m，2H)，1.39-1.28(m，6H)，0.90(m，3H).
117 4-(4-辛基-3-氧代-[1，2，4]-三唑-2-基)苯基 8.03(s，1H)，3.69(m，2H)，1.77-1.69(m，2H)，1.38-1.25(m，10H)，0.89(m，3H).
118 4-(4-庚基-5-甲基-[1，2，3]-三唑-2-基)苯基 2.28(s，3H)，1.67(t，2H，J＝6.9Hz)，1.36-1.34(m，4H)，1.31-1.29(m，2H)，1.18(d，4H，J＝2.5Hz)，0.88(t，3H，J＝7.0Hz)

Claims (17)

1.具有式I的化合物或其可药用盐：其中n为0至5；m为0或1；r为0至3；A为(1)含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环，
(2)与含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环稠合的苯环，
(3)与含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元环杂环稠合的含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环，
(4)苯基，或
(5)与C3-C8环烷环稠合的苯环；R1为(1)羟基
(2)氧代，
(3)卤素，
(4)氰基，
(5)NR8R8，
(6)SR8，
(7)三氟甲基，
(8)C1-C10烷基，
(9)OR8，
(10)SO2R9，
(11)OCOR9，
(12)NR8COR9，
(13)COR9，
(14)NR8SO2R9，
(15)NR8CO2R8，或
(16)由羟基、卤素、氰基、NR8R8、SR8、三氟甲基、OR8、C3-C8环烷基、苯基、NR8COR9，COR9、SO2R9、OCOR9、NR8SO2R9或NR8CO2R8取代的C1-C10烷基；R2和R3独立地为
(1)氢，
(2)C1-C10烷基，或
(3)含1至4个选自羟基、C1-C10烷基和卤素的C1-C10烷基；X为(1)-CH2-，
(2)-CH2-CH2-，
(3)-CH＝CH-，或
(4)-CH2O-；R4和R5独立地为
(1)氢，
(2)C1-C10烷基，
(3)卤素，
(4)NHR8，
(5)OR8，
(6)SO2R9，或
(7)NHSO2R9；R6为(1)氢，或
(2)C1-C10烷基；R7为Z-(R1a)n；R1a为(1)R1，只是当A为苯基时，R1a不是C1-C10烷基，
(2)C3-C8环烷基，
(3)由多至4个独立地选自R8、NR8R8、OR8、SR8和卤素的基团任意取代的苯基，
(4)由多至4个独立地选自氧代、R8、NR8R8、OR8、SR8和卤素的基团任意取代的含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环；Z为(1)苯基，
(2)萘基，
(3)含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环，
(4)与C3-C8环烷环稠合的苯环，
(5)与含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环稠合的苯环，
(6)与含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环稠合的含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环，或
(7)与C3-C8环烷环稠合的含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环；R8为(1)氢，
(2)C1-C10烷基，
(3)C3-C8环烷基，
(4)可任选具有1至4个选自卤素、硝基、氧代、NR10R10、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基以及含1至4个选自羟基、卤素、CO2H、CO2-C1-C10烷基、SO2-C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C1-C10烷氧基的取代基的C1-C10烷基的取代基的Z，以及可任选由1至3个卤素、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基基团取代的Z，或
(5)具有1至4个选自羟基、卤素、CO2H、CO2-C1-C10烷基、SO2-C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基的取代基的C1-C10烷基，以及任意由1至4个卤素、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基基团取代的Z；R9为(1)R8，或
(2)NR8R8；R10为(1)C1-C10烷基，或
(2)与N一起连接成可任选由C1-C10烷基取代的5或6元环的两个R10基团。
2.权利要求1的化合物，其中n为0至3；m为1；r为0至2；A为苯基或含1至4个氮原子的5-或6-元杂环，X为-CH2-；R1为(1)羟基
(2)卤素，
(3)氰基，
(4)三氟甲基，
(5)NR8R8，
(6)NR8SO2R9，
(7)NR8COR9，
(8)NR8CO2R8，
(9)由羟基任选取代的C1-C10烷基；R2和R3独立地为
(1)氢，或
(2)甲基；R4、R5和R6各自为氢；R7为Z-(R1a)n；以及R8、R9、Z和R1a如权利要求1中的定义，当R1为R1a定义的部分时，具有权利要求1中的定义。
3.具有式Ia的权利要求1的化合物：其中n为0至3；m为1；R1为(1)卤素，或
(2)NR8R8；R2和R3独立地为氢或甲基；R1a为(1)卤素，
(2)C1-C10烷基，
(3)NR8R8；
(4)NR8COR9，
(5)NR8CO2R8，
(6)COR9，
(7)OCOR9，或
(8)由多至4个独立地选自氧代、卤素、R8、NR8R8、OR8和SR8的基团任意取代的含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环；Z为(1)苯基，
(2)萘基，
(3)含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环，
(4)与含1至3个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环稠合的苯环，或
(5)与C3-C8环烷环稠合的含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环；X为-CH2-；和R8和R9如权利要求1中的定义。
4.权利要求3的化合物，其中R2和R3各自为氢。
5.具有式Ib的权利要求1的化合物：
Figure A9519282100061
其中n为0至3；m为1；R1为(1)羟基，
(2)氰基，
(3)NR8R8，或
(4)卤素；R1a为(1)卤素，
(2)NR8R8；
(3)NR8COR9，
(4)NR8CO2R8，
(5)OCOR9，或
(6)由多至3个独立地选自氧代、卤素、R8、NR8R8、OR8和SR8的基团任意取代的含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环；Z为(1)苯基，
(2)萘基，或
(3)与含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环稠合的苯环；X为-CH2-；和R2和R3独立地为氢或甲基。
6.具有式Id的权利要求1的化合物：n为0或1；R1为NR8R8；R2和R3独立地为
(1)氢，或
(2)甲基；B为(1)氢，
(2)苯与苯环稠合形成的萘基，或
(3)与苯环稠合的含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环；R1a为(1)卤素，
(2)C1-C10烷基，
(3)NR8R8；
(4)NR8COR9，
(5)NR8CO2R8，
(6)COR9，或
(7)由多至4个独立地选自氧代、R8、SR8、OR8和N8R8的基团任意取代的含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环；当B和苯环形成稠合的环系时，R1a与其中的一个环相连；R8为(1)氢，
(2)C1-C10烷基，
(3)任选具有1至4个选自硝基、氧代和NR10R10的取代基的Z；或
(5)含1至4个选自羟基、卤素、C1-C10烷基、C3-C8环烷基取代基的C1-C10烷基以及被由1至4个卤素、C1-C10烷基或C1-C10烷氧基基团任意取代的Z；R9为(1)R8，或
(2)NR8R8；R10为(1)C1-C10烷基，或
(2)与N一起连接成由C1-C10烷基任意取代的5或6元环的两个R10基团；或Z为(1)苯基，
(2)含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环，
(3)与含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环稠合的苯环，或
(4)与C3-C8环烷环稠合的含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子的5或6元杂环。
7.权利要求1的化合物，其选自：N-[4-[2-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]乙基]苯基]-4-碘代苯磺酰胺；N-[4-[2-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]乙基]苯基]-2-萘磺酰胺；和N-[4-[2-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]乙基]苯基]-3-喹啉磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(己基氨基羰基氨基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-[(辛基氨基)羰基氨基]-5-二氢吲哚磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(3-己基-2-咪唑啉酮-1-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(4-氨基-3，5-二氯苯基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(3-辛基-2-咪唑啉酮-1-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]氨基]乙基]苯基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(4-羟基苯基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-碘代苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-氰基苯基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(己基氨基羰基氨基)苯磺酰胺，和N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-氰基苯基)乙基]氨基]乙基]苯基]-3-喹啉磺酰胺
8.权利要求1的化合物，其选自：N-[4-[2-[[2-羟基-2-(6-氨基吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(己基氨基羰基氨基)苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(6-氨基吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-碘代苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(6-氨基吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(6-氨基吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-2-萘磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(6-氨基吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-3-喹啉磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(6-氨基吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-5-苯并异噁唑磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(6-氨基吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[(己基甲基氨基羰基)氨基]苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(6-氨基吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(二甲基氨基羰基)氨基]苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(6-氨基吡啶-3-基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(3-己基-2-咪唑酮-1-基)苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(己基氨基羰基氨基)苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-异丙基苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-2-萘磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-3-喹啉磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[(己基甲基氨基羰基)氨基]苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(3-己基-2-咪唑酮-1-基)苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-碘代苯磺酰胺；N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[3-(3-环戊基丙基)-2-咪唑酮-1-基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(3-辛基-2-咪唑啉酮-1-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(3-己基-2-咪唑啉酮-1-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(3-辛基-2-咪唑啉酮-1-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[3-(3-环戊基丙基)-2-咪唑啉酮-1-基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-1-(4-辛基噻唑-2-基)-5-二氢吲哚磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(5-戊基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(5-己基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(5-庚基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(5-辛基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[5-(2-环戊基乙基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[5-(3-环戊基丙基)-[ 1，2，4]-噁二唑-3-基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(2-戊基噁唑-5-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(2-己基噁唑-5-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(2-庚基噁唑-5-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(2-辛基噁唑-5-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[2-(2-环戊基乙基)噁唑-5-基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[2-(3-环戊基丙基)噁唑-5-基]苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(4-己基-5-四唑酮-1-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-(4-辛基-5-四唑酮-1-基)苯磺酰胺N-[4-[2-[[2-羟基-2-(3-吡啶基)乙基]氨基]乙基]苯基]-4-[(3-环戊基丙基)-5-四唑酮-1-基]苯磺酰胺
9.具有结构式Ic的权利要求的化合物：
Figure A9519282100121
其中n、m、r、A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和X如权利要求1中的定义。
10.一种治疗糖尿病的方法，其包括给糖尿病患者施用有效量的权利要求1的化合物。
11.一种治疗肥胖症的方法，其包括给肥胖症患者施用有效量的权利要求1的化合物。
12.一种降低甘油三酯水平及胆固醇水平或升高高密度脂蛋白水平的方法，其包括给需要降低甘油三酯水平及胆固醇水平或升高高密度脂蛋白水平的患者施用有效量的权利要求1的化合物。
13.一种降低肠动力的方法，其包括给需要降低肠动力的患者施用有效量的权利要求1的化合物。
14.一种降低导气管神经原性炎症的方法，其包括给需要降低导气管神经原性炎症的患者施用有效量的权利要求1的化合物。
15.一种降低抑郁的方法，其包括给抑郁患者施用有效量的权利要求1的化合物。
16.一种治疗胃肠疾病的方法，其包括给具有胃肠疾病的患者施用有效量的权利要求1的化合物。
17.一种用于治疗糖尿病或肥胖症或用于降低甘油三酯水平或胆甾醇水平或用于升高高密度脂蛋白水平或用于降低肠动力或用于降低神经原性炎症或用于治疗抑郁或用于治疗胃肠疾病的组合物，该组合物含有惰性载体和有效量的权利要求1的化合物。
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