CN1009092B

CN1009092B - 吡啶酮衍生物的制备方法

Info

Publication number: CN1009092B
Application number: CN86106546A
Authority: CN
Inventors: 威廉·约翰·科茨
Original assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Current assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Priority date: 1985-10-17
Filing date: 1986-10-16
Publication date: 1990-08-08
Also published as: AU6416686A; EP0220044A3; DK491186D0; NO864126L; US4906628A; HU196788B; FI864193A7; IL80296A; PT83530A; NZ217931A; PT83530B; PH22428A; HUT41769A; AU586042B2; DK491186A; ZW20586A1; NO864126D0; EP0220044A2; FI864193A0; US5066653A

Abstract

式(1)化合物及其药学上可以接受的盐，其中A为基团a、b、c或d。这些基团中，X为CHR¹、硫、氧或NH；R¹为氢，或R¹与R²一起共同形成一个键；R²为氢或甲基，或者R¹与R²一起共同形成一个键；R³为氢或与R⁴一起共同形成亚甲基或1，2-亚乙基；y为硫、氧或NH；Z为硫或氧；R⁴为氢或与R³一起共同形成亚甲基或1，2-亚乙基；条件是当R³与R⁴一起共同形成亚甲基或1，2-亚乙基时，X须为CHR¹或硫。

Description

本发明是关于吡啶酮衍生物，尤其与在吡啶酮环的1位具有取代苯基的吡啶酮衍生物有关。本发明还包括它们的制备方法、制备它们的中间体、它们作为治疗药物的应用以及含有它们的药用组合物。本发明的化合物是有选择的磷酸二酯酶Ⅲ型抑制剂，可用于治疗下述一些疾病，其中该抑制作用被认为对这些疾病的治疗是有益的。本发明化合物是可增强心肌收缩力的药物和血管舒张药，因此用于治疗心血管疾病是有价值的，尤其可用于治疗充血性心力衰竭。此外，本发明化合物可以抑制血小板凝聚，所以本发明化合物具有抗血栓形成的作用。第三，本发明化合物是支气管扩张药，因而可用于治疗可逆的慢性肺梗阻疾病，如哮喘和支气管炎。本发明化合物主要用于治疗充血性心力衰竭，在治疗中本发明化合物具有所需要的活性。

本发明提供了具有式（Ⅰ）的化合物及其药学上可以接受的盐：

其中

A是基团（a）、（b）、（c）或（d）：

X为CHR¹、硫、氧或NH，

R¹为氢，或R¹和R²一起共同形成一个键，

R²为氢或甲基，或R¹和R²一起共同形成一个键，

R³为氢，或和R⁴一起共同形成亚甲基或1，2-亚乙基，

y为硫、氧或NH，

Z为硫或氧，

R⁴为氢或和R³一起共同形成亚甲基或1，2-亚乙基，

条件是当R³和R⁴一起共同形成亚甲基或1，2-亚乙基时，X须是CHR¹或硫。

A可以是基团（a），因此可形成哒嗪-3-酮，二氢哒嗪-3-酮，1，3，4-噻二嗪-2-酮，1，3，4-噁二嗪-2-酮，二氢-1，2，4-三嗪-3-酮，二氢茚并〔1，2-C〕哒嗪-3-酮，茚并〔1，2-C〕哒嗪-3-酮，四氢苯并〔h〕噌啉-3-酮，二氢苯并〔h〕噌啉-3-酮，二氢茚〔1，2-e〕〔1，3，4〕噻二嗪-2-酮或二氢萘并〔1，2-e〕〔1，3，4〕噻二嗪-2-酮环系统。

X可为CHR¹、硫或NH，X优先选用CHR¹或NH。

X最好是CHR¹。

当X是CHR¹时，R¹和R²一起共同形成一个键是合适的。

R²优先选用甲基。

R³和R⁴一起共同形成亚甲基是合适的。

R³优先选用氢。

A可以是基团（b），因此可形成1，3，4-噻二嗪-5-酮，1，3，4-噁二嗪-5-酮或二氢-1，2，4-三嗪-6-酮环系统。

y可为硫或氧，y优先选用硫。

A可以是基团（C），因此可形成吡嗪-2-酮环系统。

A可以是基团（d），因此可形成1，3，4-噻二唑-2-酮或1，3，4-噁二唑-2-酮环系统。

本发明的具体化合物是下述化合物及它们药学上可以接受的盐：

5-甲基-6-〔4-（4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基）苯基〕-4，5-二氢-3（2H）-哒嗪酮，

6-〔4-（4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基）苯基〕-4，5-二氢-3（2H）-哒嗪酮，

6-〔4-（4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基）苯基〕-3（2H）-哒嗪酮，

2-〔4-（4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基）苯基〕-4H，6H-1，3，4-噻二嗪-5-酮，

2-〔4-（4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基）苯基〕-4H，6H-1，3，4-噁二嗪-5-酮，

6-〔4-（4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基）苯基〕-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3（2H）-酮，

6-〔4-（4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基）苯基〕-5-甲基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3（2H）-酮，

7-（4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基）-9a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕噻二嗪-2（3H）-酮，

7-（4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基）-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕噻二嗪-2（3H）-酮，

5-〔4-（4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基）苯基〕-6-甲基-3H，6H-1，3，4-噻二嗪-2-酮，

5-〔4-（4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基）苯基〕-2（1H）-吡嗪酮，

7-（4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基）-〔5H〕茚并〔1，2-C〕-哒嗪-3（2H）-酮，

8-（4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基）-4，4a，5，6-四氢苯并〔h〕噌啉-3（2H）酮，

5-〔4-（4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基）苯基〕-1，3，4-噻二唑-2（3H）-酮，和

5-〔4-（4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基）苯基〕-1，3，4-噁二唑-2（3H）酮。

本发明包括式（1）化合物的各种互变异构形式。本发明也包括式（1）化合物的各种旋光异构体，解析的形式和外消旋的形式，其中R²为氢，R³和R⁴一起共同形成亚甲基或1，2-亚乙基，或者R²为甲基。尤其当R²为甲基，R¹、R³和R⁴均为氢时，优先选用式（1）化合物的（R）异构体。当R²为甲基，R³和 R⁴均为氢并且X为硫、氧或NH时，优先选用式（1）化合物的（S）异构体。

式（1）化合物可以与酸（如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸和乙磺酸）形成药学上可以接受的盐。

其中X为CHR¹并且R¹和R²一起共同形成一个键，或A为基团（c）或（d）的式（1）化合物，可以与金属离子，如碱金属（例如钠或钾）或碱土金属（例如钙或镁），或与铵离子形成药学上可以接受的盐。

为了将式（1）化合物或它的药学上可以接受的盐应用于治疗人或其他哺乳动物疾病，通常按照标准的药物配制方法将其配制成药用组合物。

为了治疗上述疾病，可按一般给药方法服用式（1）化合物及其药学上可以接受的盐，如口服、肠道外注射、经皮肤给药、直肠给药、吸入或含服。

口服或含服有效的式（1）化合物及其药学上可以接受的盐，可以配制成液体剂型、糖浆剂、片剂、胶囊剂或锭剂。口服液体制剂通常包括混悬剂或溶液剂，它们可由化合物或其盐与液体载体（如乙醇、甘油或水）和调味剂或着色剂配制而成。如果该组合物为片剂的形式，那么可以应用配制固体剂型常规的药用载体。该载体的实例有硬脂酸镁、淀粉、纤维素、乳糖和蔗糖。如果该组合物为胶囊剂的形式，那么可以应用任何常规的包囊操作，例如可以在硬明胶胶囊剂中应用前面提到的载体。如果该组合物为软明胶胶囊剂的形式，那么可以考虑应用通常用于配制分散剂或混悬剂的药用载体（例如含水胶、纤维素、硅酸盐或油类），并且将它们加到软明胶胶囊剂中。

典型的肠道外注射剂组合物包括溶液剂和混悬剂，它们可由化合物或其盐以无菌水为载体配制而成，或以非含水载体（有选择地包含肠道外注射剂可以接受的油，如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油）配制而成。

典型的栓剂配方包括以栓剂给药有效的式（1）化合物或其药学上可以接受的盐及粘合剂和/或润滑剂，如聚乙二醇、明胶、可可脂或其他低熔点的植物蜡或植物油脂。

典型的经皮肤给药的配方包括普通含水非含水赋形剂，例如可配制成乳油、软膏、洗剂或糊剂，或者可配制成医用硬膏药剂、软膏药剂或膜剂。

典型的吸入剂配方可以是溶液剂、混悬剂或乳剂，可以应用普通的推进剂（如二氯二氟甲烷或三氯一氟甲烷）使它们以气雾剂形式服用，或者它们可为粉剂，以吹入剂形式服用。

组合物最好为单位剂量的形式，如片剂、胶囊剂或计量的气雾剂的剂量最好为单位剂量，以便病人自己可以按单次剂量服用。

口服剂型的各剂量单位可以含有0.001毫克/公斤～3毫克/公斤式（1）化合物或其药学上可以接受的盐（按游离碱基计算），最好含0.005毫克/公斤～1.5毫克/公斤，非经肠道注射剂型的剂量单位可以含有0.001毫克/公斤～1毫克/公斤式（1）化合物或其药学上可以接受的盐（按游离碱基计算）。

每天可以按0.001毫克/公斤～12毫克/公斤剂量口服式（1）化合物或其药学上可以接受的盐（按游离碱基计算）。每天可以按0.001毫克/公斤～4毫克/公斤剂量（例如按0.005毫克/公斤～1毫克/公斤剂量）注射式（1）化合物或其药学上可以接受的盐（按游离碱基计算）。一天可服用有效成分1～4次，以便充分增加心输出量。本发明的配方具有增加心肌收缩力的作用和血管舒张剂的作用，因此可以用具有上述作用之一或具有上述两个作用的化合物治疗心血管疾病。充血性心力衰竭属于心血管疾病。本发明化合物也是支气管扩张药，因此可用于可逆的慢性肺梗阻疾病，如哮喘和支气管炎。上述疾病可通过口服、局部用药、直肠用药、注射或吸入药物进行治疗。吸入药物的剂量可通过一阀门进行控制，需要时吸入，对于成人而言，剂量一般为0.1～5.0毫克式（1）化合物或其药学上可以接受的盐。

本发明化合物可以与药学上其他有效化合物并用，例如可以组成复方、同时服用或先后地服用。本发明化合物通常与另外的一个或一个以上有效化合物配制成药用组合物。可以与式（1）化合物配制成药用组合物的实例有血管舒张药，如肼酞嗪;血管紧张素转化酶抑制剂，如卡托普利;抗心绞痛剂，如硝异山梨醇、硝酸甘油和戊四硝酯;抗心律不齐剂，如奎尼丁、普鲁卡因胺和利多卡因;强心甙，如地高辛和洋地黄毒甙;钙桔抗剂，如维拉帕米和硝苯啶;利尿剂，如噻嗪类和有关化合物（例如苄氟噻嗪、氯噻嗪、双氢克尿塞）和其他利尿剂（例如呋喃苯胺酸和氨苯蝶啶）;镇静剂，如硝基安定、氟西潘和安定。

另一方面，本发明提供了制备式（1）化合物或它的药学上可以接受的盐的方法，该方法包括：

a）使式（2）化合物和4H-吡喃-4-酮或它的化学上的等同物反应，

其中R⁴和A的定义同上：

b）使式（3）化合物和4-羟基吡啶反应，

其中R⁴和A的定义同上;

C）为制备其X为CHR¹的化合物（R¹的定义同前），使式（4）化合物和肼或它的化学上的同等物反应，并且当R为OH时，接着进行脱水

其中R²、R³和R⁴的定义同前，B为，R为前面所定义的基团R¹，或当R²为氢时，R可为OH，并且X¹为可置换的基团;

d）为制备其X为NH的化合物，使式（5）化合物和肼或它的化学上的同等物反应，

其中R²的定义同前，B为

，X²为离去基团;

e）为制备其X为硫的化合物，使式（6）化合物和式（7）化合物反应，

式（6）中X³为卤素，R²、R³和R⁴的定义同前，条件是当R³和R⁴一起共同形成亚甲基或1，2-亚乙基时，R²须为氢，

式（7）中R⁵为C_1～6烷基;

f）为制备其X为硫的化合物，在酸存在下使化合物（8）环合，

其中R²、R³和R⁴的定义同前，R⁶为有选择的氨基保护基;

g）为制备其X为氧的化合物，使式（9）化合物环合，

其中R²和R⁵的定义同前;

h）为制备其y为硫的化合物，使式（10）化合物与卤代醋酸反应;

i）为制备其y为氧的化合物，使式（11）化合物环合，

其中X³为卤素;或者

j）为制备其y为NH的化合物，使式（12）化合物和肼或它的化学上的等同物反应，

其中R⁵的定义同前;

然后有选择地：

Ⅰ）使其X为CHR¹、R¹为氢、R²为氢的式（1）化合物进行脱氢，转变为其中R¹和R²一起共同形成一个键的相应化合物，

Ⅱ）制备药学上可以接受的盐。

式（2）化合物和4H-吡喃-4-酮或它的化学上的同等物之间的反应可在室温或提高的温度（例如15°-190°）下进行，最好在30°～100℃下进行，或在适当溶剂回流的温度下进行。反应通常在溶剂，如C_1～4链烷醇（例如乙醇或正-丙醇）、含水醋酸或冰醋酸、水或二甲基亚砜中进行。反应可在酸性条件下进行，最好在用盐酸或醋酸酸化的水中进行。

用4H-吡喃-4-酮化学上的等同物进行反应，其意思是指能与伯胺反应以生成N-取代吡啶-4-酮的试剂。4H-吡喃-4-酮化学上的等同物的实例有白屈菜酸（13）、1，5-双（二甲基氨基）-1，4-戊二烯-3-酮（14）（Synth.Commun.1983，13，1137）或1，4-戊二炔-3-酮（15）（Ber.1963，96，2504）：

化合物（2）和白屈菜酸之间的反应包括两步脱羧。反应最好按Katritzky等〔Journal Heterocyclic chemistry21，1465～7，（1984）〕所述的类似方法进行，例如反应可在二甲基亚砜中于回流温度下进行。

式（3）化合物和4-羟基吡啶之间的反应通常在升高的温度，如在80°～150℃下进行。反应可在非质子传递溶剂（如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮）中，在碱（如氢化钠或叔-丁醇钾）存在下进行。

式（4）、（5）或（12）化合物和肼或它的化学上的等同物之间的反应，可在室温或升高的温度下（如15℃～120℃）进行最好在30°～80℃或在合适溶剂的回流温度下进行。反应通常在溶剂，如水、C_1～4链烷醇（如甲醇、乙醇或正-丙醇）、含水醋酸或冰醋酸中进行。在式（4）化合物中，X¹可为羟基、C_1～6烷氧基、氨基或C_1～6烷基氨基。在式（4）化合物中，当R为 OH时，脱水作用或者在反应过程中进行，或者另外进行脱水作用〔如在醋酸中用酸（例如盐酸）进行处理〕。在式（5）化合物中，X²可为C_1～6烷氧基。在式（12）化合物中，R⁵可为甲基或乙基。

用肼化学上的等同物进行反应，其意思是指用水合肼、肼乙醇化物或类似的溶剂化物。肼最好以水合肼的形式应用。

式（6）化合物和式（7）化合物的反应可以在有机溶剂，如C_1～4链烷醇（例如乙醇）或乙腈中进行。反应通常在升高的温度，如回流下进行。合适的X³为溴或氯，最好为溴。合适的R⁵为甲基。

可以在含水无机酸（如盐酸）或含水无机酸的有机溶剂〔如C_1～4链烷醇（例如乙醇）与盐酸的混合物〕中环合式（8）化合物。环合作用通常在升高的温度，如60°～140℃下进行，为了方便起见，最好在回流温度下进行。

其R⁶为氨基或氨基保护基的式（8）化合物可以进行环合作用，例如在肼官能团上可用对酸不稳定的保护基（如异亚丙基或亚苄基）保护，即R⁶为-N＝C（CH₃）₂或-N＝CHC₆H₅，

可以在碱（如乙醇钠）存在下，于溶剂（如乙醇）中，在室温下使式（9）化合物环合。

可以在碱（如氢氧化钠）存在下，在水溶液中，于室温使式（10）化合物与氯代醋酸或溴代醋酸反应，接着用醋酸等将反应混合物酸化。

式（11）化合物的环合作用通常是在碱（如氢化钠）存在下，于偶极的非质子传递溶剂（如二甲基甲酰胺）中，或者在丙酮中，用碱金属碳酸盐（如碳酸钾），于升高的温度（如回流条件）下进行。式（11）化合物中，合适的X³为溴或氯。

其X为CHR¹、R¹和R²均为氢的式（1）化合物的脱氢的方法，是用间-硝基苯磺酸和碱进行处理，或者在醋酸中用溴进行处理。

其X为CHR¹，R¹、R²、R³和R⁴的定义同前的式（2）和式（3）化合物是已知的，或者可以按照Curran等〔J.Medicinal chemistry，17，P273，（1974）〕和欧洲专利申请0150937，0181145所述的通法制备。

其X为氧、硫或NH，R³和R⁴均为氢，或者y为氧、硫或NH的式（2）和式（3）化合物是已知的，或者可以按照欧洲专利申请52442、123254所述的通法制备。

其X为硫并且R³和R⁴一起共同形成亚甲基或1，2-亚乙基的式（2）和式（3）化合物是已知的，或者可以按照欧洲专利申请145236所述的通法制备。

其中A为吡嗪酮环的式（2）和式（3）化合物是已知的，或者可以按照欧洲专利申请96517所述的通法制备。

其Z为氧或硫的式（2）化合物可以通过还原式（16）化合物制得：

其中Z为氧或硫。

当Z为硫时，可以在二噁烷和水混合物中，用硫化钠进行还原。当Z为氧时，可以在适宜的溶剂（如乙醇）中，在钯炭存在下用氢进行还原。

其中Z为硫的式（3）和式（16）化合物是已知的，或者可以按照Eur.J.Med.chem.-chim.Ther，1985，20NO.1，33-36所述的通法制备。

其中Z为氧的式（3）和式（16）化合物可以由式（17）化合物依次ⅰ）与肼或它的化学上的等同物反应，ⅱ）与羰基二咪唑反应而制得，

其中C为氟或硝基，R⁵为C_1～6烷基。

其R²为氢，R³和R⁴一起共同形成亚甲基或1，2-亚乙基，或者R²为甲基的式（2）化合物的（-）和（+）异构体，可以用将外消旋化合物通过有手性相吸附剂的层析柱而分离得到。收集适当的馏分，如果需要，可再次进行层析，蒸发溶剂，按通法可以分离得到所需要的异构体。其中R²为甲基并且R¹、R³和R⁴均为氢的式（2）化合物的（-）和（+）异构体分别为（R）和（S）异构体。

解析形式的式（1）化合物，可以由相应解析形式的式（2）化合物与4H-吡喃-4-酮或它的化学上的等同物反应而制得。

其中B为

的式（4）化合物可以由下述一般方法制备：

a）按照式（2）化合物与4H-吡喃-4-酮或它的化学上的等同物反应的类似方法，使式（18）化合物与4H-吡喃-4-酮或它的化学上的等同物进行反应，

其中R、R²、R³、R⁴和X¹的定义同前;或者

b）为制备其中X¹为氨基、羟基或C_1～6烷氧基的化合物，使式（4）化合物与4-羟基吡啶反应，

其中B为氟，X¹为氨基、羟基或C_1～6烷氧基，R、R²、R³ 和R⁴的定义同前。可在升高的温度下，如在80-150℃，尤其是在100～140℃进行反应。在非质子传递溶剂，如二甲基甲酰胺，最好在N-甲基吡咯烷-2-酮中，于碱（如氢化钠或叔-丁醇钾）存在下进行反应是适宜的。另外，反应可在含水的C_1～4链烷醇（如正-丁醇）中，于碱（如氢氧化钠）存在下，在升高的温度（如回流条件）下进行。当X¹为羟基时，反应最好在水中，于碱（如氢氧化钠）存在下，在升高的温度（如回流条件）下或在高压釜中于约140℃进行。

其中B为氟或的式（4）化合物，可由下述一般方法制得：

a）为制备其中X¹为羟基，R为羟基并且R²为氢，或者R和R²一起共同形成一个键的化合物，可使式（19）化合物与二羟乙酸或它的化学上的等同物反应，

其中B为氟或，R³和R⁴的定义同前，用二羟乙酸化学上的同等物进行反应，意思是指其溶剂化物（如水合物）或指能在反应中产生二羟乙酸的各种试剂混合物（例如酒石酸和偏过碘酸钠的混合物）。最好将式（19）化合物与二羟乙酸一起熔融，以制备式（4）化合物，将式（4）化合物溶解在氨水中，使PH为8，并与肼在升高的温度下反应，得到其中X为CHR¹，R¹和R²一起共同形成一个键，及R³和R⁴定义同前的式（1）或式（3）化合物;

b）为制备其中X¹为C_1～6烷氧基或羟基，R为氢的化合物，首先制备式（20）化合物的钠衍生物，然后与溴代醋酸（C_1～6烷基）酯反应，接着还可进行水解，

其中B为氟或，R²、R³和R⁴的定义同前。可通过与氢化钠反应制备钠衍生物。溴代醋酸烷基酯最好为溴代醋酸乙酯。可在含水酸条件下进行水解;

c）为制备其中X¹为羟基或氨基，R为氢和R²、R³及R⁴定义同前（条件是当R³和R⁴一起共同形成亚甲基或1，2-亚乙基时，R²须为氢）的化合物，可使前面所定义的式（20）化合物（条件是当R³与R⁴一起共同形成亚甲基或1，2-亚乙基时R²须为氢），与Mannich试剂反应，得到中间体式（21）（其中R⁵为C_1～6烷基），接着还可进行季铵化作用，得到中间体式（22）（其中X⁴为卤化物或硫酸二甲酯），再与氰化钾反应，得到腈（式23），然后进行水解。

Mannich试剂的实例有二甲胺和甲醛的混合物，双（二甲基氨基）甲烷。最好应用稍微过量的Mannich试剂（例如应用1.3摩尔）。反应最好在惰性有机溶剂（如C_1～4链烷醇）存在下进行。反应优先选用在升高的温度（如60～100℃）下进行，最好在反应混合物的回流温度下进行。

季铵化作用最好通过与烷基卤化物或硫酸（二烷基）酯的反应来进行。

与氰化钾的反应最好在溶剂（如水、C_1～4链烷醇、醋酸及其含水混合物）存在下进行。

其中X¹为羟基的酸（式4）可通过应用含水酸或碱，在升高的温度（如100℃）下使腈（式23）水解而制得。

其中X¹为氨基的酰胺（式4）可通过应用浓酸，最好为浓硫酸，在适当温度下使腈（式23）水解而制得;

d）为制备其中X¹为羟基，R为氢的化合物，将式（24）化合物与丙二酸（二烷基）酯钠（最好为丙二酸二乙酯钠）反应，得到其中R⁵为C_1～6烷基的式（25）化合物，然后再进行水解和脱羧。式（24）化合物中，B为氟或

，R²、R³和R⁴的定义同前，X⁵为离去基团。

X⁵可为氯或溴，最好为氯。

水解可在含水酸条件下进行，当B为氟时，最好用共溶剂（如二噁烷）。

其中X⁵为溴的式（24）化合物，可通过溴化式（20）化合物而制得。可以在合适的溶剂中，应用溴N-溴琥珀酰亚胺进行溴化，最好在醋酸中，应用溴进行溴化。

其中X⁵为氯并且R³和R⁴均为氢的式（24）化合物，可以用α-氯代酰基氯（式26）使氟苯或N-苯基-吡啶-4-酮酰化而制得，

其中R²为氢或甲基。

酰化可以在路易斯酸催化剂，如三氯化铝存在下进行。可在合适的溶剂（如二氯甲烷或三氯苯）中进行酰化。

其中B为

的式（20）化合物，可由下述一般方法制备：

a）使其中B为氟的式（20）化合物与4-羟基吡啶反应。反应可在升高的温度，如80～150℃下进行。可在非质子传递溶剂（如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮）中，于碱（如氢化钠或叔-丁醇钾）存在下进行反应。

b）按照式（2）化合物与4H-吡喃-4-酮或它的化学上的等同物反应的类似方法，使式（27）化合物与4H-吡喃-4-酮或它的化学上的等同物进行反应，

其中R²、R³和R⁴的定义同前。

其中B为氟的式（20）化合物、式（18）化合物和式（27）化合物是已知的，或者可以按照Curran等，J.Medicinal chemistry，17，P273，（1974）和欧洲专利申请0150937、0181145所述通法制备。

其中B为

的式（5）化合物，可按照上述其中B为氟的式（4）化合物与4-羟基吡啶反应的类似方法，使其中B为氟的式（5）化合物与4-羟基吡啶反应制得。

其中B为或氟的式（5）化合物，可按照欧洲专利-52442所述的类似方法，由其中B、R²和X⁵定义同前并且R³和R⁴均为氢的式（24）化合物制备，例如，首先与叠氮化钠反应，然后还原叠氮基中间体，得到的氨基化合物再与氯代甲酸烷基酯进行反应。

式（8）化合物可按照欧洲专利-52442和欧洲专利申请145236所述的类似方法，使其中B为

的式（24）化合物与式（28）化合物反应制得，

其中R⁶的定义同前，M⁺为相反离子，如碱金属（例如钾或钠）离子，或为铵离子。

式（6）化合物〔为具有下列条件的化合物（24）：在化合物（24）中B为，X⁵为卤素，R²、R³和R⁴的定义同前，条件是当R³与R⁴一起共同形成亚甲基或1，2-亚乙基时， R²须为氢〕可按照上述制备化合物（24）的方法制得。

式（9）化合物可以按照欧洲专利-52442所述的类似方法，由其中B为

并且R³和R⁴均为氢的式（24）化合物制得，例如在醋酸中与醋酸钾反应，得到的乙酰氧基化合物用含水盐酸处理，然后再与肼基甲酸烷基酯反应。

式（10）化合物可以按照欧洲专利-52442所述的类似方法，由4-（4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基）苯甲醛制得，例如，依次用ⅰ）硫或哌啶处理，ⅱ）溴代醋酸处理，ⅲ）硫化氢处理，ⅳ）肼或它的化学上的等同物处理。4-（4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基）苯甲醛可通过4-氟苯甲醛与4-羟基吡啶反应制得。

式（11）化合物可以按照美国专利4，508，718和欧洲专利52442所述的类似方法，由4-氟苯甲酸乙酯制得，例如，依次ⅰ）在碱（如氢化钠）存在下，用4-羟基吡啶处理，ⅱ）用肼或它的化学上的等同物处理，ⅲ）在碱（如碳酸钾或三乙胺）存在下，用卤代乙酰卤（如氯代乙酰氯）处理。

式（12）化合物可以按照欧洲专利-52442所述的类似方法制备，例如由4-（4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基）苯甲酰氯，通过依次用ⅰ）甘氨酸烷基酯处理，ⅱ）四氟硼酸酯氧鎓〔（R⁵）₃OBF₄，其中R⁵为C_1～6烷基〕处理。4-取代苯甲酰氯可由下法制得：使4-氨基苯甲酸与4H-吡喃-4-酮或它的化学上的等同物反应，得到4-（4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基）苯甲酸，再与亚硫酰氯反应。

药学上可以接受的式（1）化合物的酸加成盐，可由式（1）化合物相应的碱基按通法制得。例如，可在C_1～4链烷醇中使碱基与酸反应，或者可以应用离子交换树脂。应用离子交换树脂可以使式（1）化合物的盐相互转换。因此，药学上不能接受的盐是有用的，因为它们可以转换成药学上可以接受的盐。

药学上可以接受的式（1）化合物的碱加成盐可按一般的方法制备，例如使式（1）化合物的溶液与碱溶液反应。

下述生物试验方法，数据，说明书及实例是为了举例叙述本发明。

心脏兴奋作用（麻醉猫体内试验）

在予先用神经节阻断剂（美加明或潘必定）和心得安处理的麻醉猫上，静脉注射受试化合物时，可增加左室内压变化速率峰值（dp/dt max）（这是左室心脏肌肉收缩性能的指标）。使左室内压峰值增加50%的剂量，用ED₅₀表示。

受试化合物 ED₅₀相对作用＃

（微摩尔/公斤）时间

1 0.04 ＊＊＊

2 0.40 ＊

3 0.47 ＊

4 0.06 ＊

5 0.22 ＊＊＊

6 0.23 ＊

7 0.11 ＊＊＊

8 0.07 ＊

9 0.05 ＊

10 0.07 ＊

13 0.78 ＊

14 0.82 ＊

氨利酮 5.6 ＊

＃相对作用时间，是将受试化合物静脉注入麻醉猫后测定的。

＊＊＊表示相对作用时间长;＊表示相对作用时间短

观察到的血压或心率的变化很小。

心脏兴奋作用（清醒狗体内试验）

用低于0.02毫克/公斤体重的剂量静脉注射实例1化合物时，可使清醒狗的左室内压变化速率峰值增加。按0.05毫克/公斤体重和低于此剂量口服时，可引起增强收缩力的反应，这种作用可持续3小时以上（最长的持续时间），而血压或心率未见变化。在“心肌力量-连率”的选择性作用方面，该化合物特别有用。与之相比，氨利酮的作用较弱，作用时间也较短。

对磷酸＝酯酶的抑制作用

由猫心脏提取的环核苷酸磷酸＝酯酶，用色谱法在二乙氨乙基取代琼脂糖凝胶（DEAE Sepharose CL-6B）（微粒大小为45～165微米的二乙氨乙基纤维素）上可分离得到三个峰：PDE峰Ⅰ，PDE峰Ⅱ，PDE峰Ⅲ。Sepharose（琼脂糖凝胶）是Pharmacia Fine chemicals lnc.的注册商品名。将猫心匀浆（取2克猫心组织，置于20毫升20mM PIPES〔哌嗪-N，N′-双（2-乙磺酸）〕、50mM醋酸钠溶液中，PH6.5）高速离心的上清液加到用匀化缓冲液平衡的DEAE-Sepherose层析柱上（15×1.5厘米），PDE的活性物用0.05～1M醋酸钠的20mM PIPES溶液进行梯度洗脱，有三个主峰，它们具有下列特点：

PDE峰Ⅰ-用0.15M醋酸钠洗脱

50微克/毫升

底物钙调蛋白（+代 K_m（μM）相对V_max

表加入）

CAMP - 0.5 1

环腺苷酸

CGMP

环磷酸鸟 - 1.8 1.1

嘌呤

CAMP + 0.7 6.3

CGMP + 1.4 7.2

PDE峰Ⅱ-用0.3M醋酸钠洗脱

底物 Km（μM）相对V_max

CAMP 6 1

CGMP 28 0.2

PDE峰Ⅲ-用0.5M醋酸钠洗脱

底物 Km（μM）相对V_max

CAMP 0.6 1

CGMP 2.9 0.4

PDE峰Ⅰ对CAMP和CGMP具有较高的亲合力，其特点是可被Ca²⁺/钙调蛋白复合物激活。

PDE峰Ⅱ对CAMP和CGMP的亲合力都较低，不受Ca⁺⁺/钙调蛋白复合物的影响

PDE峰Ⅲ对CAMP的亲合力较高，虽然优先选用的底物是CAMP，但它也能水解CGMP。对Ca⁺⁺/钙调蛋白的激活作用不敏感。

酶测定

酶用³H-环核苷酸（每分钟衰变4×10⁵）和¹⁴C-5′-单磷酸核苷酸（每分钟衰变3×10³），在50mM Tris、5mM Mgcl₂及pH7.5于37℃条件下孵育4～30分钟，测定酶的活性。孵育结束时用煮沸而终止反应，³H-5′-单磷酸产物用硼酸盐柱从底物中分离出来（Davis，C.W.and Daly，J.W.（1979）：J.cyclic Nucleotide.Res.，5，65～74）。反应混合物用0.5毫升100mM（N-2-羟基乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸）（HEPES）、100mM Nacl（pH8.5）稀释，并将其过柱。用同样的缓冲液充分清洗层析柱，用6毫升0.25M醋酸洗脱5′-核苷酸。其回收率用回收的¹⁴C校正，大约为80%，测定结果与孵育的时间和酶的浓度呈线性关系。

IC₅₀值的计算

IC₅₀是抑制50%活性所需要的抑制剂的浓度，PDE峰Ⅲ的IC₅₀是在1μM CAMP孵育酶的条件下测定的，抑制剂浓度范围为0.1×IC₅₀～100×IC₅₀。

实例化合物 IC₅₀×10^-6M

1 0.41

2 5.09

3 3.99

4 1.59

5 4.33

6 1.75

7 0.54

8 1.32

9 1.25

10 0.44

11 2.64

13 6.60

14 2.26

16 0.23

17 2.58

氨利酮 51.8

米尔瑞龙（Milrinone） 2.2

特异性

受试化合物同PDE峰Ⅰ一起孵育时，即使浓度高达10^-4M，也未显示抑制作用，而对PDE峰Ⅱ来说，或无抑制作用或抑制作用很微弱，即它们是PDE峰Ⅲ有选择的抑制剂。该特异性表明，受试化合物对于心脏的刺激作用可能具有很好的心肌力量/速率选择性，而对心律不齐仅有很弱的作用。

血管舒张作用

麻醉猫的后肢，用自动恒速灌流的方法来测定受试化合物的舒血管作用。用使后肢灌流压（血管舒张）降低15%的静注化合物的剂量（即ED₁₅）比较各化合物的舒血管作用。

受试化合物 ED₁₅（μM/公斤）

1 0.05

2 0.38

3 0.64

5 0.24

7 0.15

8 0.04

支气管扩张作用（体内试验）

Dunkin Hartley种雄性豚鼠（530克±6克），用戊巴比妥钠麻醉（9毫克/公斤i.p.），用改良的konzett-Rossler经典技术（Versuchsa-nordnung zu Untersuchungen an der Bronchialmuskulatur. Naunyn-schmiedebergs.Arch.Exp.Path.Pharmak.，195：PP71-74，1940）。来测定气管阻力。静注组胺的剂量使气管阻力增加150%。静注实例1化合物之后一分钟给予组胺。

实例1化合物可降低组胺的支气管收缩作用，该化合物的阈剂量为1×10^-8M/公斤。实例1化合物减少组胺50%支气管收缩作用的剂量（ED₅₀）为1.8×10^-6M/公斤。本试验证明，在体内试验中实例1化合物具有抗支气管收缩的作用。

抑制血小板凝集的作用（体外试验）

多血小板血浆（PRP）的制备：抽取人血，加入1/10体积的柠檬酸葡萄糖抗凝血，并于700克下离心5分钟，取出PRP。剩下的红血球和血浆（于900克下）再离心15分钟，吸出血小板少的血浆，将其与PRP混合，使最后得到的血小板数为2～3×10⁸细胞/毫升。

将PRP分成0.5毫升的等份，在37℃孵育2分钟，然后置于与Teckman记录仪相连接的血小板聚集仪的样品槽内。

加入阿司匹林的浓度为100μM。

不加入和加入不同浓度的实例1化合物，观察类似U44069的内过氧化物9，11-环氧甲烷并-PGH₂）所产生的凝集作用。

结果表明，阿司匹林处理的血小板多的血浆中，实例1化合物1对类似U44069的内过氧化物（10μM）所产生的凝集作用具有明显的抑制作用，其IC₅₀值为0.08±0.01μM。

说明1

（+）和（-）-6-（4-氨基苯基）-5-甲基-4，5-二氢-3（2H）-哒嗪酮

将溶于乙腈（80毫升）和二氯甲烷（30毫升）混合物中的（±）6-（4-氨基苯基）-5-甲基-4，5-二氢-3（2H）-哒嗪酮（2.0克）加到Jobin-yvon中等压力液相色谱仪的层析柱中，该层析柱于1104千帕（160磅/英寸²）压力下，装有在40微米γ-氨基丙基硅烷化二氧化硅（2.1公斤）上离子化键合的（R）-N-（3，5-二硝基苯甲酰基苯基）甘氨酸（与1.5升二氯甲烷一起调成浆状）。该柱在9小时内以80毫升/分的速度用二氯甲烷/甲醇（199∶1）洗脱。用紫外光于280毫微米处进行测定，从收集的馏分测得宽峰。较先下来的馏分主要为（-）对映体。合并这些组分，并通过同一柱再次层析，以相同的洗脱液洗脱。

将经柱层析选择收集的各馏分进行蒸发，用乙醚研磨，过滤，得到的固体用乙醚洗涤，于80℃干燥18小时，得到（-）-6-（4-氨基苯基）-5-甲基-4，5-二氢-3（2H）-哒嗪酮，对映体含量约为100%过量，熔点为203～204℃;〔α〕²⁵ _D＝-399°〔浓度为0.74%，乙醇∶水∶浓盐酸（17∶2∶1）〕

（-）异构体样品与3-溴丙酰氨反应，得到纯的对映异构体（-）-6-〔4-（3-溴丙酰胺基）苯基〕-5-甲基-4，5-二氢-3（2H）-哒嗪酮，它的绝对构型通过X衍射研究显示为（R）。

从Jobin-yvon中等压力液相色谱仪经第一根层析柱后流下来的馏分主要为（+）对映体（浓度约为75%），该层析柱装有在25～40微米γ-氨基丙基硅烷化二氧化硅（55克）上离子化键合的（S）-N-（3，5-二硝基苯甲酰基）苯基甘氨酸，并以二氯甲烷/甲醇（199∶1）洗脱，将适当的馏分合并，并经同一柱再次层析分离。

将经柱层析选择收集的各馏分进行蒸发，和乙醚一起研磨，过滤得到的固体用乙醚洗涤，于80℃干燥18小时，得到（+）-6-（4-氨基苯基）-5-甲基-4，5-二氢-3（2H）哒嗪酮，对映体含量约为100%过量，熔点为206～208℃;〔α〕²⁵ _D＝+376°〔浓度为0.74%，乙醇∶水∶浓盐酸（17∶2∶1）〕。

实例1

5-甲基-6-〔4-（4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基）苯基〕-4，5-二氢-3（2H）-哒嗪酮

将6-（4-氨基苯基）-5-甲基-4，5-二氢-3（2H）-哒嗪酮（1.0克），4H-吡喃-4-酮（0.52克），水（20毫升）和浓盐酸（0.41毫升）的搅拌混合物加热回流31/2小时，得到的固体溶于最少量的热水中，溶液用氨水中和，得到粗产品1.16克，熔点为249～256℃。该产品首先用含有少量2N NaOH的水重结晶，然后再用水重结晶，得到0.82克纯的标题化合物，熔点为254～256℃（在约150℃融熔并重新固化）。

实例2

6-〔4-（4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基）苯基-4，5-二氢-3（2H）-哒嗪酮

将6-（4-氨基苯基）-4，5-二氢-3（2H）-哒嗪酮盐酸盐（1.5克），4H-吡喃-4-酮（0.7克）和水（20毫升）的搅拌混合物加热回流41/2小时，得到的固体溶于最少量的热水中，溶液用氨水中和，得到粗产品。用水重结晶，得到0.73克标题化合物，熔点为270～272℃

实例3

6-〔4-（4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基）苯基〕-3（2H）-哒嗪酮

将6-（4-氨基苯基）-3（2H）-哒嗪酮盐酸盐（1.5克），4H-吡喃-4-酮（0.71克）和水（20毫升）的搅拌混合物加热回流2小时，用氨水将热溶液的pH调至8，混合物经冷却，得到1.84克粗产品，熔点为338～340℃，用含水乙醇重结晶，得到1.4克标题化合物，熔点为339～341℃。

实例4

2-〔4-（4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基）苯基〕-4H，6H-1，3，4-噻二嗪-5-酮

将2-（4-氨基苯基）-4H，6H，-1，3，4-噻二嗪-5-酮（1.0克），4H-吡喃-4-酮（0.51克），水（20毫升）和浓盐酸（0.42毫升）的搅拌混合物加热回流3小时，用浓氨水将温热的溶液中和并冷却，得到1.33克固体。用甲醇重结晶，得到0.89克标题化合物，熔点为289～291℃。

实例5

2-〔4-（4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基）苯基〕-4H， 6H-1，3，4-噁二嗪-5-酮

以2-（4-氨基苯基）-4H，6H-1，3，4-噁二嗪-5-酮（1.4克）为原料，用与实例4相似的方法，可得到粗产品。用乙醇重结晶，得到0.48克标题化合物，熔点＞290℃（分解）。

实例6

6-〔4-（4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基）苯基〕-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3（2H）-酮

用与实例4相似的方法，所不同之处是在氮气流下进行反应，并使用6-（4-氨基苯基）-4，5-二氢-1，2，4三嗪-3（2H）-酮（0.7克）为原料，得到0.95克固体，熔点为285～290℃（分解）。用含水乙醇重结晶，得到0.67克标题化合物，熔点为334～335℃（分解）。

实例7

6-〔4-（4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基）苯基〕-5-甲基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3（2H）-酮

以6-（4-氨基苯基）-5-甲基-4，5-二氢-1，2，4-三嗪-3（2H）-酮（0.7克）为原料，用与例6相似的方法，得到0.83克固体，熔点为314～317℃（分解）。用含水乙醇重结晶，得到0.57克标题化合物，熔点为330～331℃（分解）。

实例8

7-（4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基）9a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕噻二嗪-2（3H）-酮

将7-氨基-9a-甲基-9，9a-二氢茚并〔1，2，e〕〔1，3，4〕噻二嗪-2（3H）-酮盐酸盐（1.4克），4H-吡喃-4-酮（0.55克）和水（20毫升）加热回流51/2小时，粗制固体在热水中的部分溶液用氨水中和，所生成的固体用含水二甲基甲酰胺重结晶二次，得到0.45克标题化合物，熔点为＞250℃（分解）。

实例9

7-（4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基）-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕噻二嗪-2（3H）-酮

以7-氨基-9，9a-二氢茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕噻二嗪-2（3H）-酮盐酸盐（1.0克）为原料，用与实例8相似的方法，得到0.87克固体，该固体用含水醋酸重结晶，得到0.38克标题化合物，熔点＞245℃（分解）。

实例10

5-〔4-（4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基）苯基）-6-甲基-3H，6H-1，3，4-噻二嗪-2-酮

将5-（4-氨基苯基）-6-甲基-3H，6H-1，3，4-噻二嗪-2-酮（0.54克），4H-吡喃-4-酮（0.26克），冰醋酸（0.15克）和水（20毫升）的搅拌混合物加热回流24小时，得到0.54克固体。用含水乙醇重结晶，得到0.28克标题化合物，该化合物于265℃颜色变深，于273～275℃升华。

实例11

5-〔4-（4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基）苯基〕-2（1H）-吡嗪酮

将5-（4-氨基苯基）-2（1H）吡嗪酮盐酸盐（1.5克，从相应的乙酰氨基衍生物用盐酸水解而得），4H-吡喃-4-酮（0.71克）和水（15毫升）的搅拌混合物在氮气流下加热回流21/2小时，所生成的溶液经中和得到1.79克固体，熔点为345℃（分解），用含水乙醇重结晶，得到0.93克标题化合物，熔点为354～357℃（分解）。

实例12

7-（4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基）-〔5H〕茚并〔1，2-c〕-哒嗪-3（2H）-酮

将7-氨基-〔5H〕茚并〔1，2-c〕-哒嗪-3〔2H）-酮盐酸盐（1.0克）和4H-吡喃-4-酮（0.48克）和水（10毫升）的搅拌混合物在氮气流下加热回流1小时。温热的混合物用氨水中和，得到0.9克固体，熔点＞300℃。该固体和温热的稀盐酸一起研磨，用水洗涤，得到0.42克标题化合物，熔点＞300℃。

实例13

8-（4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基）4，4a，5，6-四氢苯并〔h〕噌啉-3（2H）-酮

将8-氨基-4，4a，5，6-四氢苯并〔h〕噌啉-3（2H）-酮盐酸盐（1.5克）和4H-吡喃-4-酮（0.84克）及水（40毫升）的搅拌混合物在氮气流下加热回流2小时，生成的固体用稀盐酸洗涤，得到0.5克粗制品，经柱层析（硅胶，以氯仿∶甲醇＝9∶1为洗脱剂）纯化，得到0.18克标题化合物，熔点＞300℃。

实例14

5-〔4-（4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基）苯基〕-1， 3，4-噻二唑-2（3H）-酮

ⅰ）将5-（4-硝基苯基）-1，3，4-噻二唑-2（3H）-酮（2.82克）和硫化钠（2.53克）在二噁烷（20毫升）与水（20毫升）中的溶液在85℃搅拌21/2小时，经冷却的反应混合物的pH用氢氧化钠水溶液（2N）调节至14，得到的溶液用二氯甲烷提取三次，每次20毫升。水相用稀盐酸中和，生成的淡黄色固体用含水盐酸重结晶，得到1.65克5-（4-氨基苯基）-1，3，4-噻二唑-2（3H）-酮盐酸盐，熔点＞250℃。

ⅱ）将5-（4-氨基苯基）-1，3，4-噻二唑-2（3H）-酮盐酸盐（1.25克），4H-吡喃-4-酮（0.58克），乙醇（10毫升）和水（50毫升）的混合物在氮气流下搅拌回流31/2小时。过滤冷却的反应混合物，收集的橙色固体用碳酸氢钾水溶液和水洗涤，干燥。粗制品（1.35克）用沸腾的二甲基甲酰胺（200毫升）处理，将得到的悬浮液冷却并过滤。收集的固体用乙醇和乙醚洗涤，干燥，并悬浮于水（100毫升）中，向悬浮液中加入足够量的氢氧化钠水溶液（2N），形成的溶液过滤，滤液用盐酸酸化至pH6，析出0.96克标题化合物，为黄色固体，熔点为343～344℃（分解）。

实例15

5-〔4-（4-氧代-1，4二氢吡啶-1-基）苯基〕-1，3，4-噁二唑-2（3H）-酮

ⅰ）将4-硝基苯甲酸甲酯（20克）和水合肼（11克）在乙醇（200毫升）中的溶液在回流下搅拌5小时，得到16.8克4-硝基苯甲酰基酰肼，熔点为217～219℃。

ⅱ）将羰基二咪唑（2.87克）和4-硝基苯甲酰基酰肼（1.32克）在二甲基甲酰胺（30毫升）中的溶液于100℃搅拌1小时，蒸去溶剂，得到的固体用乙醇重结晶，得到0.75克5-（4-硝基苯基）-1，3，4-噁二唑-2（3H）-酮，熔点为251～252℃。

ⅲ）5-（4-硝基苯基）1，3，4-噁二唑-2（3H）-酮（0.65克）在乙醇（100毫升）中的溶液在钯-炭存在下，于276千帕（40磅/英寸²）和室温下氢化1小时，过滤反应混合物，滤液蒸发至干，得到的黄色固体用乙醇重结晶，得到0.46克5-（4-氨基苯基）-1，3，4-噁二唑-2（3H）-酮，熔点为172～173℃。

ⅳ）将5-（4-氨基苯基）-1，3，4-噁二唑-2（3H）-酮（0.41克），4H-吡喃-4-酮（0.24克），盐酸（2N，1.15毫升）和水（25毫升）的混合物在回流下搅拌3小时，得到黄色固体。边搅拌边将该固体加到热水中，生成的悬浮液用氨水碱化（pH8），然后过滤。收集的固体溶于碳酸钾水溶液中，得到的溶液用稀醋酸中和，得到乳浊液，乳浊液经离心后得到0.47克标题化合物，熔点为220℃（分解），混有醋酸钾杂质。

实例16

（R）-5-甲基-6-〔4-（4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基）苯基〕-4，5-二氢-3（2H）-哒嗪酮

将（R）-6-（4-氨基苯基）-5-甲基-4，5-二氢-3（2H）-哒嗪酮（100毫克），4H-吡喃-4-酮（52毫克），盐酸（0.1N，1毫升）和水（1.3毫升）的混合物在氮气流下搅拌回流3小时，向冷却的反应混合物中加入氨水（密度0.880，0.01毫升），得到标题化合物，经收集、水洗涤和干燥，得91毫克，熔点为257～258℃（120℃变软），〔α〕²⁵ _D＝-369.5°（1.07%，二甲基甲酰胺）。

实例17

（S）-5-甲基-6-〔4-（4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基）苯基〕-4，5-二氢-3（2H）-哒嗪酮

将（S）-6-（4-氨基苯基）-5-甲基-4，5-二氢-3（2H）-哒嗪酮（147毫克），4H-吡喃-4-酮（78毫克），盐酸（0.1N，1.5毫升）和水（2毫升）的混合物在氮气流下搅拌回流3小时。反应混合物经冷却，得到标题化合物，经收集、水洗涤和干燥，得110毫克，熔点为256～257℃（80℃变软），〔α〕²⁵ _D＝+354°（1.03%，二甲基甲酰胺）

实例18

ⅰ）将2-氯丙酰氯（49毫升）在二氯甲烷（50毫升）中的溶液加到无水三氯化铝（55.5克）和二氯甲烷（120毫升）的混合物中。混合物于室温搅拌10分钟，然后滴加氟苯（39.5毫升）在二氯甲烷（30毫升）中的溶液，得到的混合物搅拌1小时，静置16小时，然后倒入冰-盐酸混合物中。两相混合物于室温剧烈搅拌11/2小时，分离，水相用二氯甲烷萃取两次，每次50毫升，合并的有机萃取液用氢氧化钠水溶液（3N，2×100毫升），水（1×100毫升）和盐水（1×100毫升）洗涤，干燥（MgSO₄）并减压蒸发，得到71.3克2-氯-1-（4-氟苯基）-1-丙酮。

ⅱ）将氢化钠（50%油分散剂，3.5克）小心地加到丙二酸二乙酯（11.85毫升）在二甲基甲酰胺（10毫升）的冷却溶液中，反应混合物于室温搅拌30分钟，然后分次少量地加入2-氯-1-（4-氟苯基）-1-丙酮（12.13克）在二甲基甲酰胺（50毫升）中的溶液。得到的反应混合物于室温搅拌2小时，然后加入水（35毫升）。混合物用石油醚（沸点40～60℃）萃取三次，每次50毫升，合并的有机萃取液经减压蒸发，得到2-乙氧基羰基-3-（4-氟苯甲酰基）丁酸乙酯（15.92克）。

ⅲ）将盐酸水溶液（50%，50毫升）加到由ⅱ）制得的产品（10克）在二噁烷（50毫升）的溶液中，生成的两相混合物在回流下搅拌28小时，冷却，用二氯甲烷萃取（3×50毫升）。合并的有机萃取液用氢氧化钠水溶液（2N，1×100毫升，2×50毫升）洗涤，合并的碱洗涤液用浓盐酸酸化至pH为1。经酸化的混合物水溶液（混有析出的油）用二氯甲烷萃取（3×50毫升），将二氯甲烷萃取液合并，用水洗涤，干燥（MgSO₄），蒸发至干，得到4.87克油状物，该油状物和环己烷一起研磨，得到3-（4-氟苯甲酰基）丁酸，为固体，熔点为75～78℃。

ⅳ）将3-（4-氟苯甲酰基）丁酸（8克），4-羟基吡啶（8克）和氢氧化钠（4.6克）在水（80毫升）中的溶液在高压釜中于140℃加热20小时，冷却反应混合物，并用稀盐酸酸化至pH为3，得到9.45克3-〔4-（4-氧代-1，4二氢吡啶-1-基）苯甲酰基〕丁酸，为白色结晶，熔点为250～252℃。

Ⅴ）将水合肼（1.8克）加到3-〔4-（4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基）苯甲酰基〕丁酸（5克）在水（60毫升）的悬浮液中，生成的溶液在回流下搅拌2小时，冷却，得到4.45克标题化合物，为淡黄色固体，熔点为255～258℃。

实例19

6-（4-氨基苯基）-5-甲基-4，5-二氢-3（2H）-哒嗪酮（101毫克），1，5-双（二甲基氨基）-1，4-戊二稀-3-酮（84毫克）和盐酸（1N，0.5毫升）在水（1.5毫升）中的混合物于室温搅拌4小时，再加入盐酸（1N，0.5毫升），反应混合物于室温搅拌18小时，然后在回流下搅拌4小时，得到红色不溶物。从不溶物中倾出热的含水溶剂，并冷却，加入晶种，得到41毫克标题化合物，熔点为245～249℃。

Claims

1、制备式(1)化合物或其药学上可以接受的盐的方法，

其中A为基团(a)、(b)、(c)或(d)：

X为CHR¹、硫、氧或NH，

R¹为氢，或R¹和R²一起共同形成一个键，

R²为氢或甲基，或R¹和R²一起共同形成一个键，

R³为氢或与R⁴一起共同形成亚甲基或1，2-亚乙基，

y为硫、氧或NH，

Z为硫或氧，

R⁴为氢或与R³一起共同形成亚甲基或1，2-亚乙基，条件是当R³与R⁴一起共同形成亚甲基或1，2-亚乙基时，X须是CHR¹或硫，

该方法包括：

a)使式(2)化合物与4H-吡喃-4-酮或它的化学上的等同物反应，

其中R⁴和A的定义同前；

b)使式(3)化合物与4-羟基吡啶反应，

其中R⁴和A的定义同前；

c)为制备其中X为CHR¹，R¹定义同前的化合物，使式(4)化合物与肼或它的化学上的等同物反应，并且当R为oH时，接着进行脱水，

其中R²、R³和R⁴的定义同前，B为

，R为前所定义的R¹，或当R²为氢时，R可为oH，并且X¹为可置换的基团；

d)为制备其中X为NH的化合物，使式(5)化合物与肼或它的化学上的等同物反应，

其中R²的定义同前，B为，X²为离去基团；

e)为制备其中X为硫的化合物，使式(6)化合物与式(7)化合物反应，

式(6)中X³为卤素，R²、R³和R⁴的定义同前，条件是当R³与R⁴一起共同形成亚甲基或1，2-亚乙基时，R²须为氢，

式(7)中R⁵为C_1～6烷基；

f)为制备其中X为硫的化合物，在酸存在下使式(8)化合物进行环合，

其中R²、R³和R⁴的定义同前，R⁶为有选择的氨基保护基；

g)为制备其中X为氧的化合物，使式(9)化合物进行环合，

其中R²和R⁵的定义同上；

h)为制备其中y为硫的化合物，使式(10)化合物与卤代醋酸进行反应；

i)为制备其中y为氧的化合物，使式(11)化合物进行环合，

其中X³为卤素；

j)为制备其中y为NH的化合物，使式(12)化合物与肼或它的化学上的等同物进行反应，

其中R⁵的定义同前所述；

然后，

i)使其中X为CHR¹，R¹为氢，R²为氢的式(1)化合物有选择地进行脱氢，得到其中R¹和R²一起共同形成一个键的相应化合物，

ii)有选择地制备药学上可以接受的盐。

2、按照权利要求1所述的方法，其原料中的X为CHR¹或NH。

3、按照权利要求1所述的方法，其中原料中的X为CHR¹，R²和R³一起共同形成一个键。

4、按照权利要求1或2所述的方法，其中原料中的R²为甲基。

5、按照权利要求1或2所述的方法，其中原料中的R³与R一起共同形成亚甲基。

6、按照权利要求1或2所述的方法，其中原料中的R³为氢。

7、按照权利要求1所述的方法，其中原料中的Y为硫或氧。

8、按照权利要求1所述的方法，其中在式（4）化合物中X¹为羟基，C_1～6烷氧基，氨基或C_1～6烷基氨基。

9、按照权利要求1所述的方法，其中在式（5）化合物中X²为C_1～6烷氧基。

10、按照权利要求1所述的方法，其中在式（6）和式（11）化合物中X³为溴或氯。

11、制备5-甲基-6-〔4-（4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基）苯基〕-4，5-二氢-3（2H）-哒嗪酮或它的药学上可以接受的盐的方法，该方法包括使6-（4-氨基苯基）-5-甲基-4，5-二氢-3（2H）-哒嗪酮与4H-吡喃-4-酮或它的化学上的等同物反应，并且有选择地制成它的药学上可以接受的盐。

12、制备5-甲基-6-〔4-（4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基〕苯基〕-4，5-二氢-3（2H）哒嗪酮或它的药学上可以接受的盐的方法，该方法包括使3-〔4-（4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基）苯甲酰基〕-丁酸与水合肼或它的化学上的等同物反应，并且有选择地制成它的药学上可以接受的盐。

13、制备（R）-5-甲基-6-〔4-（4-氧代-1，4-二氢吡啶-1-基）苯基〕-4，5-二氢-3（2H）-哒嗪酮或它的药学上可以接受的盐的方法，该方法包括使（R）-6-（4-氨基苯基）-5-甲基-4，5-二氢-3（2H）-哒嗪酮与4H-吡喃-4-酮或它的化学上的等同物反应，并且有选择地制成它的药学上可以接受的盐。

14、按照权利要求1所述的方法，其中原料中的R²为甲基，R³和R⁴均为氢，X为硫、氧或NH，且式（2）中间体主要为（S）异构体。

15、按照权利要求1的方法C，其中制备式（4）化合物的方法，