NO864126L

NO864126L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridon-derivater.

Info

Publication number: NO864126L
Application number: NO864126A
Authority: NO
Inventors: William John Coates
Original assignee: Smith Kline French Lab
Priority date: 1985-10-17
Filing date: 1986-10-16
Publication date: 1987-04-21
Also published as: CN86106546A; DE3677316D1; US4906628A; EP0220044A3; HU196788B; NO864126D0; PT83530B; AU6416686A; ZW20586A1; US5066653A; AU586042B2; PH22428A; FI864193A0; EP0220044A2; CN1009092B; GR3001555T3; IL80296A; PT83530A; NZ217931A; EP0220044B1

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av pyridon-derivater, og særlig slike forbindelser som har en substituert fenylgruppe i 1-stillingen i pyridon-ringen. Oppfinnelsen angår videre mellomprodukter for deres fremstilling. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er selektive fosfodiesterase type III inhibitorer og er nyttige til bekjempelse av slike tilstander hvor slik hemning antas å være gunstig. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er således positive inotrope midler og vasodilatorer og er derfor nyttige til bekjempelse av kardiovaskulære lidelser, særlig kongestiv hjertesvikt. I tillegg hemmer forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen blodplate-aggregasjon og har derfor en antitrombotisk virkning. Videre er forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen bronkodilatorer og er derfor nyttige til bekjempelse av kroniske, reversible tilstoppende lungelidelser såsom astma og bronkitt. Hovednytten av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er for behandling av kongestiv hjertesvikt, og for slik behandling har forbindelsene en meget gunstig aktivitetsprofil.

Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes således en fremgangsmåte

for fremstilling av forbindelser med formel

og farmasøytisk godtagbare salter derav, hvor

A er en gruppe med underformel (a), (b), (c) eller (d):

X er CHR<1>, svovel, oksygen eller NH,

R<1>er hydrogen, eller R<1>og R<2>danner sammen en binding,

R<2>er hydrogen eller metyl, eller R<1>og R<2>danner sammen en binding,

R<3>er hydrogen eller danner sammen med R<4>en metylen- eller

1,2-etandiyl-gruppe,

Y er svovel, oksygen eller NH,

Z er svovel eller oksygen,

R<4>er hydrogen eller danner sammen med R<3>en metylen- eller

1,2-etandiyl-gruppe,

med det forbehold at X er CHR<1>eller svovel når R<3>sammen med R<4>danner en metylen- eller 1,2-etandiyl-gruppe.

Hensiktsmessig er A en gruppe med underformelen (a), slik at det dannes et pyridazin-3-on, dihydropyridazin-3-on, 1,3,4-tiadiazin-2-on, 1,3,4-oksadiazin-2-on,

dihydro-1,2,4-triazin-3-on,

dihydroindeno[1,2-c]pyridazin-3-on,

indeno[1,2-c]pyridazin-3-on,

tetrahydrobenzo[h]cinnolin-3-on,

dihydrobenzo[h]cinnolin-3-on,

dihydroindeno[1,2-e][1,3,4]tiadiazin-2-on eller

dihydronafto[1,2-e][1,3,4]tiadiazin-2-on ringsystem.

Hensiktsmessig er X CHR<1>, svovel eller NH, og fortrinnsvis

er X CHR<1>eller NH.

Særlig er X CHR<1>.

Når X er CHR<1>, danner R<1>og R<2>sammen hensiktsmessig en binding.

Fortrinnsvis er R<2>metyl.

Hensiktsmessig danner R<3>og R<4>sammen en metylengruppe. Fortrinnsvis er R<3>hydrogen.

Hensiktsmessig er A en gruppe med underformel (b), slik at

det dannes et 1,3,4-tiadiazin-5-on, 1,3,4-oksadiazin~5-on eller dihydro-1,2,4-triazin-6-on ringsystem.

Hensiktsmessig er Y svovel eller oksygen, fortrinnsvis svovel.

Hensiktsmessig er A en gruppe med underformel (c) slik at

det dannes et pyrazin-2-on ringsystem.

Hensiktsmessig er A en gruppe med formel (d) slik at det dannes et 1,3,4-tiadiazol-2-on eller 1,3,4-oksadiazol-2-on ringsystem .

Spesielle forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er: 5- metyl-6-[4-(4-okso-l,4-dihydropyridin-l-yl)fenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon,

6- [4-(4-okso-l,4-dihydropyridin-l-yl)fenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon,

6-[4-(4-okso-l,4-dihydropyridin-l-yl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon,

2-[4-(4-okso-l,4-dihydropyridin-l-yl)fenyl]-4H,6H-1,3,4-tiadiazin-5-on,

2-[4-(4-okso-l,4-dihydropyridin-l-yl)fenyl]-4H,6H-1,3,4-oksadiazin-5- on,

6- [4-(4-okso-l,4-dihydropyridin-l-yl)fenyl]-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on,

6- [4-(4-okso-l,4-dihydropyridin-l-yl)fenyl]-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on,

7- (4-okso-l,4-dihydropyridin-l-yl)-9a-metyl-9,9a-dihydroindeno-[1,2-e] [1,3,4]tiadiazin-2(3H)-on,

7-(4-okso-l,4-dihydropyridin-l-yl)-9,9a-dihydroindeno[1,2-e] [1,3,4]-tiadiazin-2(3H)-on,

5-[4-(4-okso-l,4-dihydropyridin-l-yl)fenyl]-6-metyl-3H,6H-1,3,4-tiadiazin-2-on,

5-[4-(4-okso-l,4-dihydropyridin-l-yl)fenyl]-2(1H)pyrazinon,

7- (4-okso-l,4-dihydropyridin-l-yl)-[5H]indeno[1,2-c]pyridazin-3(2H)-on,

8- (4-okso-l,4-dihydropyridin-l-yl)-4,4a,5,6-tetrahydrobenzo[h] - cinnolin-3(2H)-on,

5-[4-(4-okso-l,4-dihydropyridin-l-yl)fenyl]-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-on, og

5-[4-(4-okso-l,4-dihydropyridin-l-yl)fenyl]-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on,

og farmasøytisk godtagbare salter derav.

Oppfinnelsen omfatter fremstilling av alle tautomere former

av forbindelsene med formel (1). Oppfinnelsen omfatter også fremstilling av optiske isomerer av forbindelsene med formel (1)

i spaltet og racemisk tilstand når R<2>er hydrogen og R<3>sammen med R<4>danner en metylen- eller 1,2-etandiyl-gruppe, eller R<2>er metyl. Spesielt når R<2>er metyl og R<1>, R<3>og R<4>alle er hydrogen, foretrekkes (R) isomeren av en forbindelse med formel (1). Når R<2>er metyl, R<3>og R<4>er begge hydrogen og X er svovel, oksygen eller NH, foretrekkes (S) isomeren av en forbindelse med formel (1).

Forbindelsene med formel (1) kan danne farmasøytisk godtagbare salter med slike syrer som saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre og etansulfonsyre.

Forbindelser med formel (1) hvor X er CHR<1>og R<1>og R<2>

sammen danner en binding, eller A er en gruppe med underformlene (c) eller (d), kan danne farmasøytisk godtagbare salter med metallioner, såsom alkalimetaller som for eksempel natrium og kalium, eller jordalkalimetaller såsom kalsium og magnesium,

eller med et ammoniumion.

For å anvende en forbindelse med formel (1) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav for behandling av mennesker og andre pattedyr, tilberedes den normalt i henhold til standard farmasøytisk praksis som et farmasøytisk preparat.

Forbindelser med formel (1) og deres farmasøytisk godtagbare salter kan administreres på standard måte for behandling av de aktuelle sykdommer, for eksempel oralt, parenteralt, transdermalt, rektalt, via inhalering eller via buccal administrering.

Forbindelser med formel (1) og deres farmasøytisk godtagbare salter som er aktive når de gis oralt eller via buccal administrering, kan tilberedes som væsker, sirupper, tabletter, kapsler og pastiller. Et oralt, flytende preparat vil vanligvis bestå av en suspensjon eller oppløsning av forbindelsen eller et salt i et flytende bæremiddel som for eksempel etanol, glycerol eller vann, med et smaksstoff eller farvemiddel. Når preparatet er i form av en tablett, kan et hvilket som helst farmasøytisk middel rutinemessig anvendes for fremstilling av faste preparater. Eksempler på slike bæremidler omfatter magnesiumstearat, stivelse, celluloser, laktose og sukrose. Når preparatet i form av en kapsel, er enhver rutine-innkapsling egnet, for eksempel under anvendelse av de ovennevnte bæremidler i et hardt gelatin-kapsel-skall. Når preparatet er i form av en myk gelatin-skall-kapsel, kan et hvilket som helst farmasøytisk bæremiddel som rutinemessig anvendes for fremstilling av dispersjoner eller suspensjoner, tas i betraktning, for eksempel vandige gummier, celluloser, silikater eller oljer, og disse innarbeides i et mykt gelatin-kapsel-skall.

Typiske parenterale preparater består av en oppløsning eller suspensjon av forbindelsen eller et salt derav i en steril, vandig eller ikke-vandig bærer som eventuelt inneholder en parenteralt godtagbar olje, for eksempel polyetylenglykol, polyvinylpyrrolidon, lecithin, arachinolje eller sesamolje.

Et typisk stikkpille-preparat omfatter en forbindelse med formel (1) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav som er aktivt når det administreres på denne måte, med et bindemiddel og/eller smøremiddel, for eksempel polymere glykoler, gelatiner, kakaosmør eller andre lavtsmeltende vegetabilske vokser eller fett-typer.

Typiske transdermale preparater omfatter et vanlig vandig eller ikke-vandig bæremiddel, for eksempel en krem, salve, væske eller pasta eller er i form av et medisin-behandlet plaster, klut eller membran.

Typiske preparater for inhalering er i form av en oppløsning, suspensjon eller emulsjon som kan administreres i form av en aerosol under anvendelse av et vanlig drivmiddel såsom diklor-difluormetan eller triklorfluormetan, eller er i form av et pulver for innblåsning.

Fortrinnsvis er preparatet i enhetsdoseform, for eksempel en

tablett, kapsel eller tilmålt aerosol-dose, slik at pasienten selv kan administrere en enkelt dose.

Hver enhetsdose for oral administrering inneholder hensiktsmessig fra 0,001 mg/kg til 3 mg/kg og fortrinnsvis fra 0,005 mg/kg til 1,5 mg/kg, og hver enhetsdose for parenteral administrering inneholder hensiktsmessig fra 0,001 mg/kg til 1 mg/kg, av en forbindelse med formel (1) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, beregnet som den frie base.

Den daglige dosemengde for oral administrering er hensiktsmessig ca. 0,001 mg/kg til 12 mg/kg av en forbindelse med formel (1) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, beregnet som den frie base. Den daglige dosemengde for parenteral administrering er hensiktsmessig ca. 0,001 mg/kg til 4 mg/kg, for eksempel ca. 0,005 mg/kg til 1 mg/kg, av en forbindelse med formel (1) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, beregnet som den frie base. Den daglige dosemengde for parenteral administrering er hensiktsmessig ca. 0,001 mg/kg til 4 mg/kg, for eksempel ca.

0,005 mg/kg til 1 mg/kg, av en forbindelse med formel (1) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, beregnet som den frie base. Den aktive bestanddel kan administreres fra 1 til 4 ganger daglig, tilstrekkelig til å øke hjertets yteevne. Preparatene har positiv inotrop aktivitet og vasodilator-aktivitet og er nyttige til behandling av kardiovaskulære lidelser som kan behandles med forbindelser som har en av eller begge disse aktiviteter. En slik lidelse er kongestiv hjertesvikt. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er også bronkodilatorer og er nyttige for kroniske, reversible, tilstoppende lungesykdommer som for eksempel astma og bronkitt. Slike tilstander kan behandles ved administrering oralt, lokalt, rektalt, parenteralt eller ved inhalering. For administrering ved inhalering reguleres dosene ved hjelp av en ventil, administreres efter forskriftene og er for en voksen hensiktsmessig i området 0,1 til 5,0 mg av en

forbindelse med formel (1) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres sammen med andre farmasøytisk aktive forbindelser, for eksempel i kombinasjon, vekselvis eller i rekkefølge. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen og den andre aktive forbindelse eller de andre aktive forbindelser tilberedes i et farmasøytisk preparat. Eksempler på forbindelser som kan innarbeides i farmasøytiske preparater sammen med forbindelsene med formel (1), er vasodilatorer som for eksempel hydralazin, angiotensin-omdannende enzym-inhibitorer som for eksempel kaptopril, anti-anginale midler som for eksempel isosorbidnitrat, glyceryltri-nitrat og pentaerytritoltetranitrat, anti-arrytmiske midler som for eksempel kinidin, prokainamid og lignokain, kardioglykosider som for eksempel digoxin og digitoxin, kalsiumantagonister som for eksempel verapamil og nifedipin, diuretika såsom tiazider og beslektede forbindelser såsom bendrofluazid, klortiazid, klor-talidon, hydroklortiazid og andre diuretika såsom furosemid og triamteren, og sedativer som for eksempel nitrazepam, flurazepam og diazepam.

Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (1) eller farmasøytisk godtagbare salter derav, som omfatter:

a) omsetning av en forbindelse med formel (2)

hvor R<4>og A er som ovenfor angitt, med 4H-pyran-4-on eller en kjemisk ekvivalent derav; b) omsetning av en forbindelse med formel (3) hvor R<4>og A er som ovenfor angitt, med 4-hydroksypyridin; c) for fremstilling av forbindelser hvor X er CHR<1>, og R<1>er som ovenfor angitt, omsetning av en forbindelse med formel (4) hvor R2 , R<3>og R<4>er som ovenfor angitt, B er R er en gruppe R<1>som definert ovenfor, eller R kan være OH når R<2>er hydrogen, og X<1>er en utskiftbar gruppe, med hydrazin eller en kjemisk ekvivalent derav, og når R er OH, fulgt av dehydratisering; d) for fremstilling av forbindelser hvor X er NH, omsetning av en forbindelse med formel (5) hvor R<2>er som ovenfor angitt, B er og X<2>er en utgående gruppe, med hydrazin eller en kjemisk ekvivalent derav, e) for fremstilling av forbindelser hvor X er svovel, omsetning av en forbindelse med formel (6) hvor X<3>er halogen, R2 , R<3>og R<4>er som ovenfor angitt, forutsatt at R<2>er hydrogen når R<3>sammen med R<4>danner en metylen- eller 1,2-etandiyl-gruppe, med en forbindelse med formel (7) hvor R<3>er Ci-6alkyl; f) for fremstilling av forbindelser hvor X er svovel, ringslutning av en forbindelse med formel (8) hvor R2 , R<3>og R<4>er som ovenfor angitt, og R<6>er eventuelt beskyttet amino, i nærvær av syre, g) for fremstilling av forbindelser hvor X er oksygen, ringslutning av en forbindelse med formel (9) hvor R<2>og R<3>er som ovenfor angitt; h) for fremstilling av forbindelser hvor Y er svovel, behandling av en forbindelse med formel (10) med en halogen-eddiksyre; i) for fremstilling av forbindelser hvor Y er oksygen, ringslutning av en forbindelse med formel (11)

hvor X<3>er halogen; eller

j) for fremstilling av forbindelser hvor Y er NH, behandling av en forbindelse med formel (12)

hvor R<3>er som ovenfor angitt, med hydrazin eller en kjemisk ekvivalent derav;

og derefter eventuelt:

i) dehydrogenering av en forbindelse med formel (1) hvor X er CHR<1>, R<1>er hydrogen og R<2>er hydrogen, til den tilsvarende forbindelse hvor R<1>og R<2>sammen danner en binding,

ii) fremstilling av et farmasøytisk godtagbart salt.

Omsetningen mellom en forbindelse med formel (2) og 4H-pyran-4-on eller en kjemisk ekvivalent derav foretas hensiktsmessig ved omgivelsestemperatur eller forhøyet temperatur, for eksempel 15 til 190°C, fortrinnsvis 30 til 100°C eller ved tilbakeløps-temperaturen for et egnet oppløsningsmiddel. Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel såsom en Ci-4alkanol, som for eksempel etanol eller n-propanol, vandig eddiksyre eller iseddik, vann eller dimetylsulfoksyd. Hensiktsmessig foretas omsetningen under sure betingelser, og fortrinnsvis foretas omsetningen i vann surgjort med saltsyre eller eddiksyre.

Med en kjemisk ekvivalent av 4H-pyran-4-on skal forstås et reagens som kan omsettes med primært amin for å danne en N-substituert pyridin-4-on forbindelse. Eksempler på kjemiske ekvivalenter av 4H-pyran-4-on omfatter kelidonsyre (13), 1,5-bis-(dimetylamino)-1,4-pentadien-3-on (14) (Synth. Commun. 1983, 13, 1137) eller 1,4-pentadiyn-3-on (15) (Ber. 1963, 96, 2504):

Reaksjonen mellom en forbindelse med formel (2) og kelidonsyre omfatter to dekarboksyleringstrinn. Fortrinnsvis foretas omsetningen på lignende måte som beskrevet av Katritzky et al., Journal Heterocyclic Chemistry 21, 1465-7, (1984), for eksempel i dimetylsulfoksyd ved tilbakeløpstemperatur.

Reaksjonen mellom en forbindelse med formel (3) og 4-hydroksypyridin foretas hensiktsmessig ved forhøyet temperatur,

for eksempel mellom 80 og 150°C. Hensiktsmessig foretas omsetningen i et aprotisk oppløsningsmiddel såsom dimetylformamid eller N-metylpyrrolidin-2-on, i nærvær av en base såsom natriumhydrid eller kalium-tert.-butoksyd.

Omsetningen mellom forbindelser med formlene (4), (5) eller (12) og hydrazin eller en kjemisk ekvivalent derav foretas hensiktsmessig ved omgivelsestemperatur eller forhøyet temperatur, for eksempel 15 til 120°C, fortrinnsvis ca. 30 til 80°C eller ved tilbakeløpstemperaturen for et egnet oppløsningsmiddel. Omsetningen foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel såsom vann, en Ci-4alkanol såsom metanol, etanol eller n-propanol, eller vandig eddiksyre eller iseddik. De forbindelsene med formel (4) er X"<*>"hensiktsmessig hydroksy, Ci-6alkoksy, amino eller Ci - 6alkylamino. Når R er OH i forbindelsene med formelen (4) , finner dehydratisering enten sted under omsetningen eller et ytterligere dehydratiserings-trinn (for eksempel behandling med den syre såsom saltsyre i eddiksyre) foretas. I en forbindelse med formel (5) er X<2>hensiktsmessig Ci-6alkoksy. I en forbindelse med formel (12) er R<3>hensiktsmessig metyl eller etyl. ;Med en kjemisk ekvivalent av hydrazin skal forstås hydrazin-hydrat, hydrazin-etanolat eller et lignende solvat. Fortrinnsvis anvendes hydrazin i form av hydrazin-hydrat. ;Omsetningen av forbindelsene med formlene (6) og (7) foretas hensiktsmessig i et organisk oppløsningsmiddel som for eksempel en Ci-4alkanol såsom etanol, eller i acetonitril. Omsetningen foretas hensiktsmessig ved forhøyet temperatur, for eksempel under tilbakeløpsbetingelser. X<3>er hensiktsmessig brom eller klor, fortrinnsvis brom. R<3>er hensiktsmessig metyl. ;Ringslutningen av en forbindelse med formel (8) foretas hensiktsmessig i en vandig uorganisk syre, for eksempel saltsyre, eller i et organisk oppløsningsmiddel inneholdende en vandig uorganisk syre, for eksempel i en Ci-4alkanol, såsom etanol, blandet med saltsyre. Ringslutningen foretas hensiktsmessig ved forhøyet temperatur, for eksempel 60 til 140°C, fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperatur av praktiske grunner. ;Ringslutningen kan foretas med en forbindelse med formel (8) hvor R<6>er amino, eller en beskyttet variant av forbindelsen med formel (8), for eksempel beskyttet på hydrazin-funksjonen ved hjelp av en syre-labil beskyttelsesgruppe, for eksempel isopropyliden eller benzyliden, dvs. at R<6>er -N=C(CH3)2eller ;-N=CHC6 Hs .;Ringslutningen av en forbindelse med formel (9) foretas hensiktsmessig i nærvær av en base, for eksempel natriumetoksyd, ;i et oppløsningsmiddel, for eksempel etanol, ved omgivelsestemperatur . ;En forbindelse med formel (10) behandles hensiktsmessig med klor- eller bromeddiksyre i vandig oppløsning i nærvær av en base, for eksempel natriumhydroksyd, ved omgivelsestemperatur, fulgt av surgjøring av reaksjonsblandingen med for eksempel eddiksyre. ;Generelt foretas ringslutningen av en forbindelse med formel (11) i nærvær av en base, for eksempel natriumhydrid, i et dipolart aprotisk oppløsningsmiddel såsom dimetylformamid, eller med et alkalimetallkarbonat såsom kaliumkarbonat i aceton, ved forhøyet temperatur, for eksempel under tilbakeløpsbetingelser. ;I en forbindelse med formel (11) er X<3>hensiktsmessig brom eller klor. ;Metoder for dehydrogenering av en forbindelse med formel (1) hvor X er CHR<1>, og R<1>og R<2>begge er hydrogen, omfatter behandling med m-nitrobenzensulfonsyre og base eller med brom i eddiksyre. ;Forbindelsene med formlene (2) og (3) hvor X er CHR<1>, og R<1>,R<2>,R<3>og R<4>har de ovenfor angitte betydninger, er kjente eller de kan fremstilles på vanlig måte, i henhold til Curran et al., J. Medicinal Chemistry, 17, s. 273, (1974) og europeiske patent-ansøkninger 0150937 og 0181145. ;Forbindelsene med formlene (2) og (3) hvor X er oksygen, svovel eller NH, og R<3>og R<4>begge er hydrogen, eller Y er oksygen, svovel eller NH, er kjente eller de kan fremstilles på vanlig måte i henhold til europeiske patentansøkninger 52442 og 123254. ;Forbindelsene med formlene (2) og (3) hvor X er svovel, og R<3>sammen med R<4>er en metylen- eller 1,2-etandiyl-gruppe er kjente, eller de kan fremstilles på vanlig måte i henhold til europeisk patentansøkning 145 236. ;Forbindelsene med formlene (2) og (3) hvor A er en pyrazinon-ring, er kjent eller kan fremstilles på vanlig måte i henhold til europeisk patentansøkning 96517. ;Forbindelsene med formel (2) hvor Z er oksygen eller svovel, kan fremstilles ved reduksjon av en forbindelse med formel (16) ; ; hvor Z er oksygen eller svovel.;Når Z er svovel foretas reduksjonen hensiktsmessig med natriumsulfid i en blanding av dioksan og vann. Når Z er oksygen, foretas reduksjonen hensiktsmessig med hydrogen i nærvær av palladium på kull i et egnet oppløsningsmiddel såsom etanol. ;Forbindelsene med formlene (3) og (16) hvor Z er svovel, er kjent eller kan fremstilles på vanlig måte i henhold til Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther., 1985, 20, No. 1, 33-36. ;Forbindelsene med formlene (3) og (16) hvor Z er oksygen, fremstilles hensiktsmessig fra en forbindelse med formel (17) ; hvor C er fluor eller nitro, og R<B>er Ci -ealkyl, ved suksessiv behandling med i) hydrazin eller en kjemisk ekvivalent derav, og ii) karbonyldiimidazol. (-) og (+) isomerene av en forbindelse med formel (2) hvor R<2>er hydrogen og R<3>sammen med R<4>danner en metylen- eller 1,2-etandiyl-gruppe, eller R<2>er metyl, kan separeres ved å føre den racemiske forbindelse over en chiral fase-kromatografikolonne. ;De passende fraksjoner oppsamles, kromatograferes på ny i den grad det er nødvendig, oppløsningsmidlet avdampes, og den ønskede isomer isoleres på vanlig måte. (-) og (+) isomerene av en forbindelse med formel (2) hvor R<2>er metyl, og R<1>, R<3>og R<4>alle er hydrogen, er henholdsvis (R) og (S) isomerene. ;Den spaltede form av en forbindelse med formel (1) kan fremstilles ved omsetning av den tilsvarende spaltede form av en forbindelse med formel (2) med 4H-pyran-4-on eller en kjemisk ;ekvivalent derav.;Forbindelsene med formel (4) hvor B er ; ; kan frem- ;stilles ved de følgende generelle metoder:;a) ved omsetning av en forbindelse med formel (18) ; hvor R,R<2>, R3 , R<4>og X<1>er som ovenfor angitt, med 4H-pyran-4-on eller en kjemisk ekvivalent derav, på analog måte som beskrevet for omsetning av en forbindelse med formel (2) med 4H-pyran-4-on eller en kjemisk ekvivalent derav; eller ;b) for fremstilling av forbindelser hvor X<1>er amino, hydroksy eller Ci-6alkoksy, ved omsetning av en forbindelse med ;formel (4); hvor B er fluor, X"*- er amino, hydroksy eller Ci-ealkoksy, og R, R2 ,R3 og R<4>er som ovenfor angitt, med 4-hydroksypyridin. Hensiktsmessig foretas omsetningen ved forhøyet temperatur, for eksempel ved ca. 80 til 150°C, særlig ved 100 til 140°C. Omsetningen utføres hensiktsmessig i et aprotisk oppløsnings-middel såsom dimetylformamid, fortrinnsvis i N-metylpyrrolidin-2-on i nærvær av en base såsom natriumhydrid eller kalium-tert.-butoksyd. Alternativt foretas omsetningen i en vandig Ci - 4 - alkanol, for eksempel n-butanol, i nærvær av en base såsom natriumhydroksyd ved forhøyet temperatur, for eksempel under tilbakeløpsbetingelser. Når X<1>er hydroksy, foretas omsetningen fortrinnsvis i vann i nærvær av en base såsom natriumhydroksyd ved forhøyet temperatur, for eksempel under tilbakeløpsbetingelser eller i en autoklav ved en temperatur på ca. 140°C. Forbindelsene med formel (4) hvor B er fluor eller

kan fremstilles ved de følgende generelle metoder:

a) for fremstilling av forbindelser hvor X<1>er hydroksy, R er hydroksy og R<2>er hydrogen, eller R og R<2>sammen danner en binding, ved omsetning av en forbindelse med formel (19) hvor B er fluor eller og R<3>og R<4>er som ovenfor angitt, med glyoksylsyre eller en kjemisk ekvivalent derav. Med en kjemisk ekvivalent av glyoksylsyre skal forstås et solvat såsom hydratet eller en kombinasjon av reagenser som kan danne glyoksylsyre in situ, for eksempel en blanding av vinsyre og natrium-metaperjodat. Fortrinnsvis smeltes en forbindelse med formel (19) med glyoksylsyre for å danne en forbindelse med formel (4) som oppløses i vandig ammoniakk til pH 8 og omsettes med hydrazin ved forhøyet temperatur for å danne en forbindelse med formel (1) eller (3) hvor X er CHR<1>, R<1>og R<2>sammen danner en binding, og R<3>og R<4>er som ovenfor angitt; b) for fremstilling av forbindelser hvor X<1>er C^ ,-alkoksv 1-6 J eller hydroksy og R er hydrogen, ved fremstilling av natrium derivatet av en forbindelse med formel (20)

hvor B er fluor eller

ogR2, R<3>og R<4>er som ovenfor

angitt, og omsetning med et Ci - 6alkyl-bromacetat, fulgt av

eventuell hydrolyse. Hensiktsmessig dannes natriumderivatet ved omsetning med natriumhydrid. Fortrinnsvis er alkyl-bromacetatet etyl-bromacetat. Hensiktsmessig foretas hydrolysen under vandige, sure betingelser;

c) for fremstilling av forbindelser hvor X<1>er hydroksy

eller amino, R er hydrogen, og R<2>, R<3>og R<4>er som ovenfor

angitt, forutsatt at R<2>er hydrogen når R<3>sammen med R<4>danner en metylen- eller 1,2-etandiyl-gruppe, ved omsetning av en forbindelse med formel (20) som angitt ovenfor, forutsatt at R 2 er hydrogen når R<3>sammen med R<4>danner en metylen- eller 1,2-etandiylgruppe, med et Mannich-reagens for å danne et mellomprodukt med formel (21) hvor R<3>er Ci-salkyl, eventuelt fulgt av kvarterisering for å danne et mellomprodukt med formel (22) hvor X<4>er et halogenid eller metylsulfat, behandling med kaliumcyanid for å danne et nitril med formel (23) og hydrolyse.

Eksempler på Mannich-reagenser er en blanding av dimetylamin og formaldehyd, og bis(dimetylamino)metan. Fortrinnsvis anvendes et lite overskudd av Mannich-reagens, for eksempel 1,3 mol-ekvivalenter. Omsetningen utføres fortrinnsvis i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel som for eksempel Ci - 4alkanoler. Fortrinnsvis utføres omsetningen ved forhøyet temperatur, for eksempel 60 til 100°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.

Kvarterisering foretas fortrinnsvis ved omsetning med et alkylhalogenid eller et dialkylsulfat.

Behandlingen med kaliumcyanid utføres fortrinnsvis i nærvær av et oppløsningsmiddel, for eksempel vann, Ci - 4alkanoler, eddiksyre eller vandige blandinger derav.

Syrene (4) hvor X<1>er hydroksy, kan fremstilles ved hydrolyse av nitrilene (23), under anvendelse av vandige syrer eller baser, utført ved forhøyede temperaturer, for eksempel 100°C.

Amidene (4) hvor X<1>er amino, fremstilles ved hydrolyse av nitrilene (23), under anvendelse av konsentrerte syrer, fortrinnsvis konsentrert svovelsyre, utført ved moderate temperaturer;

d) for fremstilling av forbindelser hvor X<1>er hydroksy og R er hydrogen, ved omsetning av en forbindelse med formel (24) hvor B er fluor eller

R2 ,R3 og R<4>er som ovenfor angitt,

og X<3>er en utgående gruppe, med natriumderivatet av et dialkyl-malonat (fortrinnsvis dietylmalonat) for å danne en forbindelse med formel (25) hvor R<3>er Ci-salkyl, som derefter hydrolyseres og dekarboksyleres.

Hensiktsmessig er X<3>klor eller brom, fortrinnsvis klor.

Hensiktsmessig utføres hydrolysen under vandige, sure betingelser, fortrinnsvis når B er fluor med et med-oppløsnings-middel såsom dioksan.

Forbindelsene med formel (24) hvor X<5>er brom, kan fremstilles ved bromering av en forbindelse med formel (20). Hensiktsmessig utføres bromeringen under anvendelse av brom eller N-brom-succinimid i et egnet oppløsningsmiddel, fortrinnsvis under anvendelse av brom i eddiksyre.

Forbindelsene med formel (24) hvor X<5>er klor og R<3>og R<4>begge er hydrogen, kan fremstilles ved acylering av fluorbenzen eller N-fenylpyridin-4-on med et a-kloracylklorid med formel (26)

hvor R<2>er hydrogen eller metyl.

Hensiktsmessig utføres acyleringen i nærvær av en Lewis syre katalysator såsom aluminiumtriklorid. Hensiktsmessig utføres acyleringen i et egnet oppløsningsmiddel såsom diklormetan eller

triklorbenzen.

Forbindelsene med formel (20) hvor B er

kan frem-

stilles ved de følgende generelle metoder:

a) ved omsetning av en forbindelse med formel (20) hvor B er fluor, med 4-hydroksypyridin. Hensiktsmessig utføres omsetningen

ved forhøyet temperatur, for eksempel ved ca. 80 til 150°C. Hensiktsmessig foretas omsetningen i et aprotisk oppløsningsmiddel såsom dimetylformamid eller N-metylpyrrolidin-2-on i nærvær av en base såsom natriumhydrid eller kalium-tert.-butoksyd, eller

b) ved omsetning av en forbindelse med formel (27)

hvor R<2>, R<3>og R<4>er som ovenfor angitt, med 4H-pyran-4-on eller en kjemisk ekvivalent derav analogt med omsetningen av en forbindelse med formel (2) med 4H-pyran-4-on eller en kjemisk ekvivalent derav. Forbindelsene med formel (20) hvor B er fluor og forbindelsene med formlene (18) og (27) er kjent eller kan fremstilles på vanlig måte, i henhold til Curran et al., J. Medicinal Chemistry, 17, s. 273, (1974) og europeiske patentansøkninger 0 150 937 og 0 181 145. En forbindelse med formel (5) hvor B er

kan frem-

stilles ved omsetning av en forbindelse med formel (5) hvor B er fluor, med 4-hydroksypyridin, analogt med hva som er beskrevet ovenfor for omsetningen av en forbindelse med formel (4) hvor B

er fluor, med 4-hydroksypyridin.

En forbindelse med formel (5) hvor B er

eller fluor, kan fremstilles fra en forbindelse med formel (24) hvor B, R<2>og X<3>er som ovenfor angitt, og R<3>og R<4>er begge hydrogen, ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i EP-52442, for eksempel ved omsetning med natriumazid, fulgt av reduksjon av et azido-mellomprodukt for å danne en aminoforbindelse som omsettes med alkylklorformiat. En forbindelse med formel (8) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (24) hvor B er med en forbindelse med formel (28): hvor R<6>er som ovenfor angitt, og M<+>er et mot-ion, for eksempel et alkalimetall-ion såsom kalium eller natrium, eller er et ammonium-ion, ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i EP-A-145 236. En forbindelse med formel (6) (som er en forbindelse med formel (24) hvor B er X<3>er halogen og R2 ,R3ogR4er som ovenfor angitt, forutsatt at R<2>er hydrogen når R<3>sammen med R<4>danner en metylen- eller 1,2-etandiyl-gruppe) kan fremstilles som beskrevet ovenfor for en forbindelse med formel (24). En forbindelse med formel (9) kan fremstilles fra en forbindelse med formel (24) hvor B er

og R<3>og R<4>begge

er hydrogen, eller en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i EP-52442, for eksempel ved omsetning med kaliumacetat i eddiksyre for å danne en acetoksy-forbindelse som hydrolyseres ved behandling med vandig saltsyre og derefter omsettes med et alkylkarbazat.

En forbindelse med formel (10) kan fremstilles fra 4-(4-okso-1,4-dihydropyridin-l-yl)benzaldehyd ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i EP-52442, for eksempel ved suksessiv behandling med i) svovel og piperidin, ii) bromeddiksyre, iii) hydrogensulfid og iv) hydrazin eller en kjemisk ekvivalent derav. 4-(4-okso-l,4-dihydropyridin-l-yl)benzaldehyd kan fremstilles ved omsetning av 4-fluorbenzaldehyd med 4-hydroksypyridin.

En forbindelse med formel (11) kan fremstilles fra etyl-4-fluorbenzoat ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i U.S.P. 4 508 718 og EP-52442, for eksempel ved suksessiv behandling med i) 4-hydroksypyridin i nærvær av en base såsom natriumhydrid, ii) hydrazin eller en kjemisk ekvivalent derav og iii) et halogenacetylhalogenid såsom kloracetylklorid i nærvær av en base såsom kaliumkarbonat eller trietylamin.

En forbindelse med formel (12) kan fremstilles ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i EP-52442, for eksempel fra 4-(4-okso-l,4-dihydropyridin-l-yl)benzoylklorid ved suksessiv behandling med i) et alkylglycinat og ii) et oksoniumtetrafluor- borat med formelen (R3)3 0BF4 hvor R<9>er Ci-6alkyl. Hensiktsmessig fremstilles det 4-substituerte benzoylklorid ved behandling av 4-aminobenzoesyre med 4H-pyran-4-on eller en kjemisk ekvivalent derav, for å danne 4-(4-okso-l,4-dihydropyridin-l-yl)benzoesyre som behandles med tionylklorid.

Farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel (1) kan fremstilles fra den tilsvarende base av forbindelsene med formel (1) på vanlig måte. For eksempel kan basen omsettes med en syre i en Ci-4alkanol, eller en ionebytter-harpiks kan anvendes. Saltene av forbindelsene med formel (1)

kan omdannes til andre salter under anvendelse av ionebytter-harpikser. Farmasøytisk ikke-godtagbare salter er derfor nyttige eftersom de kan omdannes til farmasøytisk godtagbare salter.

Farmasøytisk godtagbare base-addisjonssalter av forbindelsene med formel (1) kan fremstilles ved standard metoder, for eksempel ved omsetning av en oppløsning av forbindelsen med formel (1) med en oppløsning av basen.

De følgende biologiske prøvemetoder, data, beskrivelse og eksempler tjener til å illustrere oppfinnelsen.

Hjertestimulerende aktivitet - in vivo (bedøvede katter)

I bedøvede katter forhåndsbehandlet med en ganglion-blokker (mekamylamin eller pempidin) og propranolol, forårsaker forbindelsen ifølge eksemplene en økning i venstre hjertekammer dp/dt maks (dette er et tegn på venstre hjertekammer kontraktilitet) ved intravenøs administrering. Den dose som er nødvendig for å

øke venstre hjertekammer dp/dt maks med 50 %, er gitt som ED30.

Minimale endringer i blodtrykk og hjertetakt ble iakttatt.

Hjertestimulerende aktivitet - in vivo (bevisste hunder)

Forbindelsen ifølge eksempel 1 øket venstre ventrikulære dp/dt maks i bevisste hunder efter intravenøs administrering i doser under 0,02 mg/kg. Oral administering forårsaket positive inotrope reaksjoner i doser på 0,05 mg/kg og lavere. Disse positive inotrope reaksjoner varte i mer enn 3 timer (maksimal varighet av målingen) uten forandringer i blodtrykk eller hjertetakt. Denne forbindelse er derfor særlig gunstig med hensyn til "force-rate" selektivitet. I motsetning er amrinon mindre aktiv og har kortere varighet.

Hemning av fosfodiesteraser

Tre topper for cyklisk nukleotid fosfodiesterase-aktivitet [PDE (topp I), PDE (topp II) og PDE (topp III)] fra kattehjerte ble separert ved kromatografi på DEAE Sepharose<®>CL-6B (dietylamino etylcellulose med en perlestørrelse på 45 til 165 mikron). Hurtig-supernatanten fra et kattehjerte-homogenisat (2 g vev i

20 ml 20 mM PIPES (piperazin-N-N'-bis[2-etansulfonsyre]), 50 mM Na-acetat, pH 6,5) ble satt på en 15 x 1,5 cm kolonne av DEAE-"Sepharose" brakt i likevekt ved homogeniseringsbufferen. PDE aktivitetene ble eluert med en gradient på 0,05 til 1 M Na-acetat i 20 mM PIPES. Det var tre hovedtopper som hadde følgende karakteristika:

PDE (topp I) har høy affinitet for cyklisk AMP og cyklisk GMP og kjennetegnes ved en aktivering ved Ca<2+>/kalmodulin-komplekset.

PDE (topp II) viser forholdsvis lave affiniteter for både cyklisk AMP og cyklisk GMP og påvirkes ikke av Ca<2+>/kalmodulin-komplekset

PDE (topp III) har høy affinitet for cyklisk AMP. Det kan også hydrolysere cyklisk GMP selv om det foretrukne substrat er cyklisk AMP. Denne aktivitet er også ufølsom for Ca<2+>/kalmodulin-aktivering.

Enzym-måling

Enzymet ble målt ved inkubering ved 37°C i 4 til 30 minutter i 50 mM Tris, 5 mM MgCl2, pH 7,5 med [3-H] cyklisk nukleotid (4 x IO<5>desintegrasjoner pr. min.) og [14-C] nukleotid 5'-monofosfat (3 x IO<3>desintegrasjoner pr. min.). Målingen ble stoppet ved kokning, og [3-H] 5'-monofosfat-produktet ble skilt fra substratet på borat-kolonner (Davis, C.W. og Daly, J.W. (1979) J. Cyclic Nucleotide Res., 5, 65-74). Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 0,5 ml 100 mM HEPES (N-2-hydroksyetylpiperazin-N'-2-etansulfonsyre), 100 mM NaCl, pH 8,5, og satt på kolonnen. Kolonnen ble omhyggelig vasket med samme buffer, og 5'-nukleo-tidet ble eluert med 6 ml 0,25 M eddiksyre. Utvinning av produktet som bedømt ved [14-C] gjenvinning var omtrentlig 80 %. Alle målinger var lineære med inkuberingstiden og enzym-konsentrasjonen over det område som ble anvendt i disse forsøk.

Beregning av ICso-verdier

ICso-verdier (konsentrasjonen av inhibitor som er nødvendig for 50 % hemning av aktivitet) ble oppnådd for PDE (topp III) ved inkubering av enzymet med 1 uM cyklisk AMP og et inhibitor-konsentrasjonsområde fra 0,1 x ICso til 100 x ICso.

Spesifikk karakter

Forbindelsene beskrevet i eksemplene viste ingen hemning ved opp til 10-<4>M ved inkubering med PDE (topp I) og enten ingen eller svak hemning med hensyn til PDE (topp II), dvs. de var selektive PDE (topp III) inhibitorer. Denne spesifikke karakter er et tegn på at forbindelsene sannsynligvis har en styrke/grad (force/rate) selektivitet i sin hjertestimulerende aktivitet med et lavt potensiale for fremkalling av arrytmier.

Vasodilator aktivitet

Forbindelsene ifølge eksemplene ble undersøkt i autoperfuserte bakparter hos bedøvede katter (autoperfusert ved konstant blodstrøm). Den i.v. dose som er nødvendig for å øke bakpart-perfusjonstrykket (vasodilatering) med 15 %, er gitt som EDi s .

Bronkodilatasjon - in vivo

Hann-marsvin av Dunkin Hartley-stammen (530 g ± 6 g) ble bedøvet med "Sagatal" (pentobarbital-natrium) (90 mg/kg i.p.). Luftveimotstanden ble målt under anvendelse av en modifikasjon av den klassiske Konzett-Rossler-teknikk (Versuchsanordnung zu Untersuchungen an der Bronchialmuskulatur. Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmak., 195 : s. 71-74, (1940)). En dose av histamin som ga ca. 150 %økning i luftveimotstanden ble valgt for i.v. administrering. Doser av forbindelsen ifølge eksempel 1 ble administrert (i.v.) ett minutt før behandlingen med histamin.

Forbindelsen ifølge eksempel 1 reduserte den histamin-fremkalte bronkokonstriksjon. Terskeldosen for denne forbindelse var 1 x IO-<8>mol/kg. Den dose av forbindelsen ifølge eksempel 1 som reduserte histamin-bronkokonstriksjonen med 50 % (EDso) var 1,8 x 10 -<6>mol/kg, hvilket viser in vivo anti-bronkokonstriktor-aktivitet.

Blodplateaggregasjonshemning - in vitro Blodplaterikt plasma (PRP) ble fremstilt fra menneske-fullblod som var antikoagulasjons-behandlet med 1/10 volum sur citrat-dekstrose. Det citrat-behandlede blod ble sentrifugert ved 700 g i 5 minutter, og PRP ble fjernet. De gjenværende røde blodlegemer og plasma ble sentrifugert i ytterligere 15 minutter ved 900 g, og blodplatefattig plasma ble fjernet. Dette ble derefter blandet med PRP for å gi en endelig blodplate-telling på 2-3 x 10fl celler/ml.

PRP ble delt opp i 0,5 ml porsjoner som ble forhåndsinkubert

i 2 minutter til 37°C før de ble anbrakt i prøvekammeret i et HG aggregometer forbundet med et Teckman registreringsapparat.

Aspirin ble tilsatt til en konsentrasjon på 100 uM.

Aggregasjon til det endoperoksyd-mimetiske U44069 (9,11-epoksymetano-PGH2) ble derefter undersøkt i fravær og nærvær av en rekke konsentrasjoner av forbindelsen ifølge eksempel 1.

Forbindelsen ifølge eksempel 1 hemmet aggregasjonen fremkalt av det endoperoksyd-mimetiske U44069 (10 mM) i aspirin-behandlet, blodplaterikt plasma med en ICa0-verdi på 0,08 ± 0,01 uM.

Beskrivelse 1

og (-)- 6-( 4- aminofenyl)- 5- metyl- 4, 5- dihydro- 3( 2H)- pyridazinon

Racemisk 6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (2,0 g) oppløst i en blanding av acetonitril (80 ml) og diklormetan (30 ml) ble satt til en kolonne av ionisk bundet (R)-N-(3,5-di-nitrobenzoylfenyl)glycin på 40 pm^-aminopropylsilanisert kiselsyre (2,1 kg), pakket ved 1104 kPa (ved oppslemning med diklormetan (1,5 liter) i et Jobin-Yvon middeltrykk-væskekromatografisystem. Kolonnen ble eluert med diklormetan/metanol (199:1) i løpet av 9 timer med en hastighet på 80 ml pr. minutt. Påvisning fant sted ved u.v. ved 280 nm. En bred topp ble oppnådd, og fra denne ble fraksjoner oppsamlet. De første fraksjonene var anriket (-) enantiomer. Disse fraksjoner ble samlet og kromatografert på ny gjennom den samme kolonne med samme elueringsmiddel.

De utvalgte kolonnefraksjoner ble inndampet, utgnidd med dietyleter, filtrert, og det resulterende, faste stoff ble vasket med dietyleter og tørret ved 80°C i 18 timer for å gi (-)-6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, i ca. 100 % enantiomert overskudd, smp. 203-204°C; [a]8 3 = -399° [konsentrasjon 0,74 % i etanol:vann:kons. HC1 (17:2:1)].

En prøve av (-)-isomeren ble omsatt med 3-brompropionyl-klorid for å gi enantiomert rent (-)-6-[4-(3-brompropionamid)-fenyl]-5-metyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, hvis absolutte konfigurasjon ble ved røntgendiffraksjon funnet å være (R).

De senere fraksjoner fra den første kolonne var anriket (+)-enantiomer (ca. 75 % anrikning) som ble underkastet middeltrykk-væskekromatografi (Jobin-Yvon-system) over en kolonne av ionisk bundet (S) -N- (3 , 5-dinitrobenzoyl) f enylglycin på 25 til 40 pm f-aminopropylsilanisert kiselsyre (55 g), med eluering med diklormetan/metanol (199:1). De passende fraksjoner ble blandet med fraksjoner fra et annet forsøk og kromatografert på ny gjennom den samme kolonnen.

De valgte kolonnefraksjoner ble inndampet, utgnidd med dietyleter, filtrert, og det resulterende, faste stoff ble vasket med dietyleter og tørret ved 80°C i 18 timer for å gi (+)-6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, i ca. 100 % enantiomert overskudd, smp. 206-208°C; [ot] 3 3 = +376°

[konsentrasjon 0,74 % i etanol:vann:kons. HC1 (17:2:1)].

Eksempel 1

5- metyl- 6-[ 4-( 4- okso- l, 4- dihydropyridin- l- yl) fenyl]- 4, 5- dihydro-3( 2H)- pyridazinon

En omrørt blanding av 6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (1,0 g), 4H-pyran-4-on (0,52 g), vann (20 ml)

og konsentrert saltsyre (0,41 ml) ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 3,5 timer. Det resulterende, faste stoff ble oppløst i en minimumsmengde varmt vann, og oppløsningen ble nøytralisert med vandig ammoniakk for å gi det rå produkt, 1,16 g, smp. 249-256°C. Produktet ble omkrystallisert først fra vann som var tilsatt litt 2N NaOH, og derefter fra vann alene for å gi den rene tittelforbindelse, 0,82 g, smp. 254-256°C (efter smelting og størkning på ny ved ca. 150°C).

Eksempel 2

6- [ 4-( 4- okso- l, 4- dihydropyridin- l- yl) fenyl]- 4, 5- dihydro- 3( 2H) - pyridazinon

En omrørt blanding av 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon-hydroklorid (1,5 g), 4H-pyran-4-on (0,7 g), og vann (20 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4,5 timer. Det resulterende, faste stoff ble oppløst i en minimumsmengde varmt vann, og oppløsningen ble nøytralisert med ammoniakk for å gi råproduktet. Omkrystallisering fra vann ga tittelforbindelsen, 0,73 g, smp. 270-272°C.

Eksempel 3

6-[ 4-( 4- okso- l, 4- dihydropyridin- l- yl) fenyl]- 3( 2H)- pyridazinon

En omrørt blanding av 6-(4-aminofenyl)-3(2H)-pyridazinon-hydroklorid (1,5 g), 4H-pyran-4-on (0,71 g) og vann (20 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. pH i den varme oppløsning ble regulert til 8 med vandig ammoniakk, og blandingen ble avkjølt for å gi råproduktet, 1,84 g, smp. 338-340°C. Omkrystallisering fra vandig etanol ga tittelforbindelsen, 1,4 g, smp. 339-341°C.

Eksempel 4

2-[ 4-( 4- okso- l, 4- dihydropyridin- l- yl) fenyl]- 4H, 6H- 1, 3, 4- tiadiazin-5- on

En omrørt blanding av 2-(4-aminofenyl)-4H,6H-1,3,4-tiadiazin-5- on (1,0 g), 4H-pyran-4-on (0,51 g), vann (20 ml) og konsentrert saltsyre (0,42 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Den varme oppløsning ble nøytralisert med konsentrert, vandig ammoniakk og avkjølt for å gi et fast stoff, 1,33 g. Omkrystallisering fra metanol ga tittelforbindelsen, 0,89 g, smp. 289-291° C.

Eksempel 5

2- [ 4-( 4- okso- l, 4- dihydropyridin- l- yl) fenyl]- 4H, 6H- 1, 3, 4- oksa-diazin- 5- on

Ved en fremgangsmåte lik den som er angitt i eksempel 4 ga 2-(4-aminofenyl)-4H,6H-1,3,4-oksadiazin-5-on (1,4 g) et råprodukt som ble omkrystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelsen, 0,48 g, smp. dekomponerte >290°C.

Eksempel 6

6- [ 4-( 4- okso- l, 4- dihydropyridin- l- yl) fenyl]- 4, 5- dihydro- l, 2, 4-triazin- 3( 2H)- on

Ved en fremgangsmåte lik den som er angitt i eksempel 4, men under en nitrogenatmosfære, ga 6-(4-aminofenyl)-4,5-dihydro- 1,2,4-triazin-3(2H)-on (0,7 g) et fast stoff, 0,95 g, smp. 285-290°C (dekomp.). Omkrystallisering fra vandig etanol ga tittelforbindelsen, 0,67 g, smp. 334-335°C (dekomp.).

Eksempel 7

6- [ 4-( 4- okso- l, 4- dihydropyridin- l- yl) fenyl]- 5- metyl- 4, 5- dihydro-1, 2, 4- triazin- 3( 2H)- on

På lignende måte som i eksempel 6 ga 6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on (0,7 g) et fast stoff 0,83 g, smp. 314-317°C (dekomp.). Omkrystallisering fra vandig etanol ga tittelforbindelsen, 0,57 g, smp. 330-331°C (dekomp.).

Eksempel 8

7- ( 4- okso- l, 4- dihydropyridin- l- yl)- 9a- metyl- 9, 9a- dihydroindeno-[ 1, 2- e][ 1, 3, 4] tiadiazin- 2-( 3H)- on

En omrørt blanding av 7-amino-9a-metyl-9,9a-dihydroindeno-[1,2-e][1,3,4]tiadiazin-2(3H)-on-hydroklorid (1,4 g), 4H-pyran-4-on (0,55 g) og vann (20 ml) ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 5,5 timer. En delvis oppløsning av det rå, faste stoff i varmt vann ble nøytralisert med vandig ammoniakk, og det resulterende, faste stoff ble omkrystallisert to ganger fra vandig dimetylformamid for å gi tittelforbindelsen, 0,45 g, smp. dekomponerte >250°C.

Eksempel 9

7-( 4- okso- l, 4- dihydropyridin- l- yl)- 9, 9a- dihydroindeno[ 1, 2- e]-[ 1, 3, 4] tiadiazin- 2( 3H)- on

Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 8 ga 7-amino-9,9a-dihydroindeno[1,2-e][1,3,4]tiadiazin-2(3H)-on-hydroklorid (1,0 g) et fast stoff, 0,87 g, som ble omkrystallisert fra vandig eddiksyre for å gi tittelforbindelsen, 0,38 g, smp. dekomponerte >245°C.

Eksempel 10

5-[ 4-( 4- okso- l, 4- dihydropyridin- l- yl) fenyl]- 6- metyl- 3H, 6H- 1, 3, 4-tiadiazin- 2- on

En omrørt blanding av 5-(4-aminofenyl)-6-metyl-3H,6H-1,3,4-tiadiazin-2-on (0,54 g), 4H-pyran-4-on (0,26 g), iseddik (0,15 g) og vann (20 1) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 24 timer for å gi et fast stoff, 0,54 g. Omkrystallisering fra vandig etanol ga tittelforbindelsen, 0,28 g, som mørknet ved 265°C og sublimerte ved 273-275°C.

Eksempel 11

5-[ 4-( 4- okso- l, 4- dihydropyridin- l- yl) fenyl]- 2( 1H)- pyrazin- on

En omrørt blanding av 5-(4-aminofenyl)-2-(1H)pyrazinon-hydroklorid (1,5 g, fra hydrolyse av det tilsvarende acetamido-derivat med saltsyre), 4H-pyran-4-on (0,71 g) og vann (15 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer under en nitrogenatmosfære. Den resulterende oppløsning ble nøytralisert for å gi et fast stoff, 1,79 g, smp. 345°C (dekomp.). Omkrystallisering fra vandig etanol ga tittelforbindelsen, 0,93 g, smp. 354-357°C (dekomp.).

Eksempel 12

7-( 4- okso- l, 4- dihydropyridin- l- yl)-[ 5H] indeno[ 1, 2- c] pyridazin-3( 2H)- on

En omrørt blanding av 7-amino-[5H]indeno[1,2-c]pyridazin-3(2H)-on-hydroklorid (1,0 g) og 4H-pyran-4-on (0,48 g) i vann (10 1) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time i en nitrogenatmosfære. Den varme blanding ble nøytralisert med vandig ammoniakk for å gi et fast stoff, 0,9 g, smp. >300°C. Dette faste stoff ble utgnidd med varm, fortynnet saltsyre og vasket med varmt vann for å gi tittelforbindelsen, 0,42 g, smp.

>300° C.

Eksempel 13

8-( 4- okso- l, 4- dihydropyridin- l- yl)- 4, 4a, 5, 6- tetrahydrobenzo[ h]-cinnolin- 3( 2H)- on

En omrørt blanding av 8-amino-4,4a,5,6-tetrahydrobenzo[h]-cinnolin-3(2H)-on-hydroklorid (1,5 g) og 4H-pyran-4-on (0,84 g) i vann (40 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer i en nitrogenatmosfære. Det resulterende, faste stoff ble vasket med fortynnet saltsyre for å gi et råprodukt, 0,5 g. Rensning ved kolonnekromatografi (silikagel, 9:1 kloroform:metanol) ga tittelforbindelsen, 0,18 g, smp. >300°C.

Eksempel 14

5-[ 4-( 4- okso- l, 4- dihydropyridin- l- yl) fenyl]- 1, 3, 4- tiadiazol-2( 3H)- on

i) En oppløsning av 5-(4-nitrofenyl)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-on (2,82 g) og natriumsulfid (2,53 g) i dioksan (20 ml) og vann (20 ml) ble omrørt ved 85°C i 2,5 timer. pH i den avkjølte reaksjonsblanding ble regulert til 14 med vandig natriumhydroksyd (2N), og den resulterende oppløsning ble ekstrahert med diklormetan (3 x 20 ml). Den vandige fase ble nøytralisert med fortynnet saltsyre, og det resulterende blekgule, faste stoff ble omkrystallisert fra vandig saltsyre for å gi 5-(4-aminofenyl)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-on-hydroklorid, 1,65 g, smp. >250°C.

ii) En blanding av 5-(4-aminofenyl)-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-on— hydroklorid (1,25 g), 4H-pyran-4-on (0,58 g), etanol (10 ml) og vann (50 ml) ble omrørt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 3,5 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble filtrert, og det oppsamlede, oransje, faste stoff ble vasket med vandig kaliumhydrogenkarbonat og vann og ble tørret. Råproduktet (1,35 g) ble behandlet med kokende dimetylformamid (200 ml), og den resulterende suspensjon ble avkjølt og filtrert. Det oppsamlede, faste stoff ble vasket med etanol og eter, tørret og suspendert i vann (100 ml). Tilstrekkelig vandig natriumhydroksyd (2N) ble satt til suspensjonen til å danne en oppløsning som ble filtrert. Filtratet ble surgjort til pH 6 med saltsyre som forårsaket utfelning av tittelforbindelsen som et gult, fast stoff (0,96 g), sm.p. 343-4°C (dekomp.).

Eksempel 15

5-[ 4-( 4- okso- l, 4- dihydropyridin- l- yl) fenyl]- 1, 3, 4- oksadiazol-2( 3H)- on

i) En oppløsning av metyl-4-nitrobenzoat (20 g) og hydrazin-hydrat (11 g) i etanol (200 ml) ble omrørt under tilbakeløpskjøling i 5 timer for å gi 4-nitrobenzoyl-hydrazid, 16,8 g, sm.p 217-219°C

ii) En oppløsning av karbonyldiimidazol (2,87 g) og 4-nitrobenzoyl-hydrazid (1,32 g) i dimetylformamid (30 ml) ble omrørt ved 100°C i 1 time. Oppløsningsmiddelet ble fjernet ved avdampning, og det resulterende, fast stoff ble omkrystallisert fra etanol for å gi 5-(4-nitrofenyl)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on, 0,75 g, sm.p. 251-252°C.

iii) 5-(4-nitrofenyl)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on, (0,65 g) i etanol (100 ml) ble hydrogenert ved 276 kPa i nærvær av palladium på kull ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonblandingen ble filtrert, filtratet ble inndampet til tørrhet, og det resulterende, gule faste stoff ble omkrystallisert fra etanol for å gi 5-(4-aminofenyl)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on, 0,46 g, sm.p. 172-1773°C.

iv) En blanding av 5-(4-aminofenyl)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on (0,41 g), 4H-pyran-4-on (0,24 g) og saltsyre (2N, 1,15 ml) i vann (25 ml) ble omrørt under tilbakeløpskjøling i 3 timer for å

gi et gult, fast stoff. Dette faste stoff ble satt til varmt vann ved omrøring, og den resulterende suspensjon ble gjort alkalisk (pH 8) med vandig ammoniakk og ble derefter filtrert.

Det oppsamlede, faste stoff ble oppløst i vandig kaliumkarbonat,

og den resulterende oppløsning ble nøytralisert med fortynnet eddiksyre for å gi en emulsjon fra hvilken man efter sentrifugering fikk tittelforbindelsen, 0,47 g, sm.p. 220°C (dekomp.), forurenset med kaliumacetat.

Eksempel 16

( R) - 5- metyl- 6-[ 4-( 4- okso- l, 4- dihydropyridin- l- yl) f enyl] - 4 , 5- dihydro-3( 2H)- pyridazinon

En blanding av (R)-6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (100 mg), 4H-pyran-4-on (52 mg) og saltsyre (0,1 N, 1 ml) i vann (1,3 ml) ble omrørt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 3 timer. Vandig ammoniakk (spesifikk vekt 0,880, 0,01 ml) ble satt til den avkjølte reaksjonsblanding for å gi tittelforbindelsen som ble oppsamlet, vasket med vann og tørret, 91 mg, sm.p. 257-8°C (mykner ved 120°C), [a]^5=-369.5°

(1,07% i dimetylformamid).

Eksempel 17

( S)- 5- metyl- 6-[ 4-( 4- okso- l, 4- dihydropyridin- l- yl) fenyl]- 4, 5-dihydro- 3( 2H)- pyridazinon

En blanding av (S)-6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (147 mg), 4H-pyran-4-on (78 mg) og saltsyre (0,1 N, 1,5 ml) i vann (2 ml) ble omrørt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt for å gi tittelforbindelsen, som ble oppsamlet, vasket med vann og tørret, 110 mg, sm.p. 256-7°C (mykner ved 80°C), [a]8<3>=+354°

(1,03% i dimetylformamid).

Eksempel 18

i) En oppløsning av 2-klorpropionylklorid (49 ml) i diklormetan (50 ml) ble satt til en blanding av vannfritt aluminiumtriklorid (55,5 g) i diklormetan (120 ml). Blandingen ble omrørt i 10 minutter ved romtemperatur, og derefter ble en oppløsning av fluorbenzen (39,5 ml) i diklormetan (30 ml) tilsatt dråpevis. Den resulterende blanding ble omrørt i 1 time, fikk stå i 16 timer og ble derefter hellet i en is-saltsyre-blanding. 2-fase-blandingen ble kraftig omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer, separert, og det vandige lag ble vasket med diklormetan (2 x 50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble derefter vasket med vandig natriumhydroksyd (3N, 2 x 100 ml), vann (1 x 100 ml) og saltoppløsning (1 x 100 ml) , tørret (MgSG-4 ) og inndampet under

redusert trykk for å gi 2-klor-l-(4-fluorfenyl)-1-propanon,

71,3 g.

ii) Natriumhydrid (50% oljedispersjon, 3,5 g) ble satt forsiktig til en avkjølt oppløsning av dietylmalonat (11,85 ml) i dimetylformamid (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter før en oppløsning av 2-klor-l-(4-fluorfenyl)-1-propanon (12,13 g) i dimetylformamid (50 ml) ble tilsatt i små porsjoner. Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur, og derefter ble vann (35 ml) tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med petroleter (k.p. 40-

60°C) (3 x 50 ml), og de samlede organiske ekstrakter ble inndampet under redusert trykk for å gi etyl-2-etoksykarbonyl-3-(4-fluorbenzoyl)butanoat (15,92 g).

iii) Vandig saltsyre (50%, 50 ml) ble satt til en oppløsning av noe av produktet fra ii) (10 g) i dioksan (50 ml). Den resulterende 2-fase-blanding ble omrørt under tilbakeløpskjøling i 28 timer, avkjølt og ekstrahert med diklormetan (3 x 50 ml).

De samlede organiske ekstrakter ble vasket med vandig natriumhydroksyd (2N, 1 x 100 ml, 2 x 50 ml) og de samlede basiske vaskevæsker ble surgjort med konsentrert saltsyre til pH 1. Den surgjorte, vandige blanding, som inneholdt en utfelt olje, ble ekstrahert med diklormetan (3 x 50 ml). Diklormetan-ekstraktene ble samlet, vasket med vann, tørret (MgSCM ) og inndampet til tørrhet for å gi en olje (4,87 g) som ved utgnidning med cykloheksan ga 3-(4-fluorbenzoyl)smørsyre som et fast stoff, sm.p. 75-78°C.

iv) En oppløsning av 3-(4-fluorbenzoyl)smørsyre (8 g), 4-hydroksypyridin (8 g) og natriumhydroksyd (4,6 g) i vann (80 ml) ble oppvarmet i en autoklav ved 140°C i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og ved surgjøring til pH 3 med fortynnet saltsyre fikk man som et hvitt, krystallinsk bunnfall 3-[4-(4-okso-1,4-dihydropyridin-l-yl)benzoyl]smørsyre, 9,45 g, sm.p. 250-252° C.

v) Hydrazin-hydrat (1,8 g) ble satt til en suspensjon av 3-[4-(4-okso-l,4-dihydropyridin-l-yl)benzoyl]-smørsyre (5 g) i

vann (60 ml). Den resulterende oppløsning ble omrørt under tilbakeløpskjøling i 2 timer og avkjølt for å gi tittelforbindelsen som et blekgult, fast stoff, 4,45 g, sm.p. 255-258°C.

Eksempel 19

5- metyl- 6-[ 4-( 4- okso- l, 4- dihydropyridin- l- yl) fenyl- 4, 5- dihydro-3( 2H)- pyridazinon

En blanding av 6-(4-aminofenyl)-5~metyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (101 mg), 1,5-bis(dimetylamino)-1,4-pentadien-3-on (84 mg) og saltsyre (IN, 0,5 ml) i vann (1,5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Mer saltsyre (IN, 0,5 ml) ble tilsatt,

og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og derefter under tilbakeløpskjøling i 4 timer for å gi en mengde av et rødt, uoppløselig materiale. Det varme, vandige oppløsnings-middel ble dekantert av fra det uoppløselige materiale, fikk avkjøles og ble kimpodet for å gi tittelforbindelsen, 41 mg,

sm.p. 245-249°C.

Eksempel 20

Et farmasøytisk preparat for parenteral administrering fremstilles ved å oppløse tittelforbindelsen ifølge eksempel 1 (0,025 g) i vann (100 ml) under oppvarmning. Oppløsningen avkjøles og steriliseres derefter ved filtrering gjennom et 0,22 mikron membranfilter og innesluttes i sterile beholdere egnet for injeksjoner Ph. Eur.

Preparater inneholdende forbindelsen ifølge eksempel 1 (0,05

g) i vann (100 ml) fremstilles på analog måte.

Eksempel 21

Farmasøytiske preparater for oral administrering fremstilles ved å blande de følgende komponenter:

Preparatene fylles derefter i individuelle myke gelatinkapsler.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel I

eller farmasøytisk godtagbare salter derav, hvor A er en gruppe med underformlene (a), (b), (c) eller (d):

X er CHR <1> , svovel, oksygen eller NH, R <1> er hydrogen, eller R <1> og R <2> danner sammen en binding, R <2> er hydrogen eller metyl, eller R <1> og R <2> danner sammen en binding, R <3> er hydrogen eller danner sammen med R <4> en metylen- eller 1,2-etandiyl-gruppe, Y er svovel, oksygen eller NH, Z er svovel eller oksygen, R <4> er hydrogen eller danner sammen med R <3> en metylen- eller 1,2-etandiyl-gruppe, med det forbehold at X er CHR <1> eller svovel når R <3> sammen med R <4> danner en metylen- eller 1,2-etandiyl-gruppe, karakterisert veda) omsetning av en forbindelse med formel (2)

hvor R <4> og A er som ovenfor angitt, med 4H-pyran-4-on eller en kjemisk ekvivalent derav;b) omsetning av en forbindelse med formel (3)

hvor R <4> og A er som ovenfor angitt, med 4-hydroksypyridin;c) for fremstilling av forbindelser hvor X er CHR1 , og R <1> er som ovenfor angitt, omsetning av en forbindelse med formel (4):

hvor R2 , R <3> og R <4> er som ovenfor angitt, B er

R er en gruppe R <1> som angitt ovenfor, eller R kan være OH når R <2> er hydrogen, og X <1> er en utskiftbar gruppe, med hydrazin eller en kjemisk ekvivalent derav, og når R er OH, fulgt av dehydratisering; d) for fremstilling av forbindelser hvor X er NH, omsetning av en forbindelse med formel (5)

hvor R <2> er som ovenfor angitt, B er

og X <2> er en utgående gruppe, med hydrazin eller en kjemisk ekvivalent derav, e) for fremstilling av forbindelser hvor X er svovel, omsetning av en forbindelse med formel (6)

hvor X <3> er halogen, R <2> , R <3> og R <4> er som ovenfor angitt, forutsatt atR<2> er hydrogen når R <3> sammen med R <4> danner en metylen- eller 1,2-etandiyl-gruppe, med en forbindelse med formel (7)

hvor R <3> er Ci -ealkyl; f) for fremstilling av forbindelser hvor X er svovel, ringslutning av en forbindelse med formel (8)

hvor R2 , R <3> og R <4> er som ovenfor angitt, og R <6> er eventuelt beskyttet amino, i nærvær av syre,g) for fremstilling av forbindelser hvor X er oksygen, ringslutning av en forbindelse med formel (9)

hvor R <2> og R <3> er som ovenfor angitt; h) for fremstilling av forbindelser hvor Y er svovel, behandling av en forbindelse med formel (10)

med en halogen-eddiksyre;i) for fremstilling av forbindelser hvor Y er oksygen, ringslutning av en forbindelse med formel (11)

hvor X <3> er halogen; eller j) for fremstilling av forbindelser hvor Y er NH, behandling av en forbindelse med formel (12):

hvor R <3> er som ovenfor angitt, med hydrazin eller en kjemisk ekvivalent derav; og derefter eventuelt: i) dehydrogenering av en forbindelse med formel (1) hvor X er CHR <1> , R <1> er hydrogen og R <2> er hydrogen, til den tilsvarende forbindelse hvor R <1> og R <2> sammen danner en binding, ii) fremstilling av et farmasøytisk godtagbart salt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved fremstilling av en forbindelse hvor X er CHR <1> eller NH.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved fremstilling av en forbindelse hvor R <2> er metyl.

4. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 til 3, karakterisert ved fremstilling av en forbindelse hvor R <3> er hydrogen.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved fremstilling av en forbindelse hvor Y er svovel eller oksygen.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved fremstilling av en forbindelse som er:

5- metyl-6-[4-(4-okso-l,4-dihydropyridin-l-yl)fenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon,

6- [4-(4-okso-l,4-dihydropyridin-l-yl)fenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, 6-[4-(4-okso-l,4-dihydropyridin-l-yl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon, 2-[4-(4-okso-l,4-dihydropyridin-l-yl)fenyl]-4H,6H-1,3,4-tiadiazin-5-on, 2-[4-(4-okso-l,4-dihydropyridin-l-yl)fenyl]-4H,6H-1,3,4-oksadiazin-5- on,

6- [4-(4-okso-l,4-dihydropyridin-l-yl)fenyl]-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on,

6- [4-(4-okso-l,4-dihydropyridin-l-yl)fenyl]-5-metyl-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-3(2H)-on,

7- (4-okso-l,4-dihydropyridin-l-yl)-9a-metyl-9,9a-dihydroindeno-[1,2-e][1,3,4]tiadiazin-2(3H)-on, 7-(4-okso-l,4-dihydropyridin-l-yl)-9,9a-dihydroindeno[1,2-e][1,3,4]-tiadiazin-2(3H)-on, 5-[4-(4-okso-l,4-dihydropyridin-l-yl)fenyl]-6-metyl-3H,6H-1,3,4-tiadiazin-2-on, 5-[4-(4-okso-l,4-dihydropyridin-l-yl)fenyl]-2(1H)pyrazinon, 7-(4-okso-l,4-dihydropyridin-l-yl)-[5H]indeno[1,2-c]pyridazin-3(2H)-on, 8-(4-okso-l,4-dihydropyridin-l-yl)-4,4a,5,6-tetrahydrobenzo[h]-cinnolin-3(2H)-on, 5-[4-(4-okso-l,4-dihydropyridin-l-yl)fenyl]-1,3,4-tiadiazol-2(3H)-on, eller

5- [4-(4-okso-l,4-dihydropyridin-l-yl)fenyl]-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on, eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 5-metyl-6[4-(4-okso-l,4-dihydropyridin-l-yl)fenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, karakterisert ved at 6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon med 4H-pyran-4-on eller en kjemisk ekvivalent derav, og eventuelt fremstilles et farmasøytisk godtagbart salt derav.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 5-metyl-6-[4-(4-okso-l,4-dihydropyridin-l-yl)fenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, karakterisert ved at 3-[4-(4-okso-l,4-dihydropyridin-l-yl)-benzoyl]-smørsyre omsettes med hydrazin-hydrat eller en kjemisk ekvivalent derav, og eventuelt fremstilles et farmasøytisk godtagbart salt derav.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (R)-5-metyl-6- [4-(4-okso-l,4-dihydropyridin-l-yl)fenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazin-on eller farmasøytisk godtagbart salt derav, karakterisert ved at (R)-6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon omsettes med 4H-pyran-4-on eller en kjemisk ekvivalent derav, og eventuelt fremstilles et farmasøytisk godtagbart salt derav.

10. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (4) :

hvor R er hydrogen, eller R og R <2> sammen danner en binding, eller R kan være OH når R <2> er hydrogen, R <2> er hydrogen eller metyl, eller R og R <2> sammen danner en binding, R <3> er hydrogen eller sammen med R" danner en metylen- eller 1,2- etandiyl-gruppe, R <4> er hydrogen eller sammen med R <3> danner en metylen- eller 1,2- etandiyl-gruppe, B er

X <1> er en utskiftbar gruppe, karakterisert ved :a) omsetning av en forbindelse med formel (18):

hvor R, R2 , R <3> , R <4> og X <1> er som ovenfor angitt, med 4H-pyran-4-on eller en kjemisk ekvivalent derav;b) for fremstilling av forbindelse hvor X <1> er amino, hydroksy eller Ci - 6-alkoksy, omsetning av en forbindelse med formel (4):

hvor B er fluor, X <1> er amino, hyd roksy eller Ci-e-alkoksy, og R, R <2> , R <3> og R <4> er som ovenfor angitt, med 4-hydroksypyridin;c) for fremstilling av forbindelser hvor X <1> er hydroksy, R er hydroksy og R <2> er hydrogen, eller R og R <2> sammen danner en binding, omsetning av en forbindelse med formel (19):

hvor B er

og R <3> og R <4> er som ovenfor angitt, med glyoksyl syre eller en kjemisk ekvivalent derav;d) for fremstilling av en forbindelse hvor X <1> er Ci -e-alkoksy eller hydroksy, og R er hydrogen, fremstilling av natriumderivatet av en forbindelse med formel (20):

hvor B er

og R2 , R <3> og R <4> er som ovenfor angitt, og omsetning med et Ci - 6-alkylbromacetat, fulgt av eventuell hydrolyse;e) for fremstilling av forbindelser hvor X <1> er hydroksy eller amino, R er hydrogen og R2 , R <3> og R <4> er som ovenfor angitt, forutsatt at R <2> er hydrogen når R <3> sammen med R <4> danner en metylen- eller 1,2-etandiyl-gruppe, hydrolyse av en forbindelse med formel (23):

hvor B er

og R2 ,R<3> og R <4> er som ovenfor angitt, forutsatt at R <2> er hydrogen når R <3> sammen med R <4> danner en metylen- eller 1,2-etandiyl-gruppe; ellerf) for fremstilling av forbindelser hvor X <1> er hydroksy og R er hydrogen, hydrolyse og dekarboksylering av en forbindelse med formel (25):

hvor B er

R2 , R <3> og R <4> er som ovenfor angitt, og R <3> er Ci - e-alkyl.