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CN1004351B - 带有次苯基的斯柏格埃林有关化合物的制备方法 - Google Patents

带有次苯基的斯柏格埃林有关化合物的制备方法 Download PDF

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CN1004351B
CN1004351B CN85101425.9A CN85101425A CN1004351B CN 1004351 B CN1004351 B CN 1004351B CN 85101425 A CN85101425 A CN 85101425A CN 1004351 B CN1004351 B CN 1004351B
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triazadecane
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guanidinophenyl
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Abstract

本发明是关于斯伯格埃林（Ｓｐｅｒｇｕａｌｉｎ）有关化合物及其盐类和它们的制备方法，所述化合物的结构式如下：式中Ｒ１是可以被羟甲基取代的低级烷撑；Ｘ是氢原子或卤原子；ｍ和ｎ各为０或１～５的整数。

Description

带有亚苯基的斯柏格埃林有关化合物的制备方法
本发明涉及新型的有关斯伯格埃林化合物及其制备方法。本发明特别涉及具有式（Ⅰ）的关于斯伯格埃林化合物及其盐类和含亚苯基的式（Ⅰ）的有关斯伯格埃林化合物及其盐类的制备方法。结构式（Ⅰ）如下：
Figure 85101425_IMG8
式中R1是可以被羟甲基取代的低级烷撑;X为氢原子或卤原子;m与n各为0或1～5的整数。该方法的特点是从受保护的斯伯格埃林（Spergualin）有关化合物（Ⅱ）中去除保护基团。
式中R1′是可以被羟甲基取代的低级烷撑，其中的羟基可以被保护;R2是氨基保护基;R2是被保护的氨基;X、m和n与上述定义相同。
斯伯格埃林（Spergualin）是本发明的发明者之一Umezawa及其同事从能产生斯伯格埃林（Spergualin）的芽胞杆菌属细菌培养滤液中分离出来的一个化合物。斯伯格埃林（Spergualin）具有下列结构式
Figure 85101425_IMG10
斯伯格埃林（Spergualin）能抑制革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的生长。对小白鼠白血病L1210、白血病EL-4和Ehrlich癌、肉瘤180的治疗试验证明，它具有明显的抗肿瘤作用。因此斯伯格埃林（Spergualin）被认为是一种有希望的抗肿瘤药物（见Japanese Patent Kokai No.48957/1982）。
Umezawa等还发现斯伯格埃林（Spergualin）衍生物，如在15位上酰化的化合物，也具有类似的作用（Japanese Pateut Kokai No.185254/1982和62152/1983）。
但是，斯伯格埃林（Spergualin）及其已知的衍生物在水中是不稳定的。
为寻找在水溶液中稳定并且保持高效的斯伯格埃林（Spergualin）有关化合物，发明人进行了各种研究。结果发现了通式（Ⅰ）化合物，它们具有较好的稳定性和生物活性，从而取得本发明的成就。
附图说明在毒性试验中，大白鼠体重下降的速率和服用本发明化合物天数之间的相互关系。
发明的化合物具有很好的抗肿瘤作用，毒性较低，并且在水溶液中很稳定。在水溶液中稳定对于制成水剂，如注射液，是十分重要的。因此，该类化合物被认为是有希望的抗肿瘤药物。
本发明的斯伯格埃林（Spergualin）有关化合物（Ⅰ）详述如下：R1是可以被羟甲基取代的低级烷撑，如甲撑、乙撑、甲代乙撑、羟甲基甲撑、1-羟甲基乙撑、2-羟甲基乙撑、1，2-二（羟甲基）乙撑、1-羟甲基甲代乙撑、2-羟甲基甲代乙撑、3-羟甲基甲代乙撑、1，2-二（羟甲基）甲代乙撑，1，3-二（羟甲基）甲代乙撑、2，3-二（羟甲基）甲代乙撑和1，2，3-三（羟甲基）甲代乙撑;X为氢原子或卤原子（如氯、溴、氟或碘）;m或n各为0或1～5的整数;通式（Ⅰ）中二个甲撑基可以处在苯环的邻、间或对位。
斯伯格埃林（Spergualin）有关化合物（Ⅰ）列举如下，此处GP、GMP、GPro和TAD分别为“guanidinophenyl”（胍基苯基）、“guanidinomethylphenyl”（胍基甲基苯基）、“guanidinopropyl”（胍基丙基）“triazadecane”（三氮杂癸烷）的缩写。
10-｛N-〔4-（3-胍基苯基）丁酰基〕甘氨基〕｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（3-胍基苯基）丁酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氧杂癸烷
10-｛N-〔4-（4-胍基苯基）丁酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（4-胍基苯基）丁酰基〕-L-丝氨酰｝1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（4-胍基苯基）丁酰基〕-β-丙氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（4-胍基苯基）丁酰基〕-γ-氨基丁酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（2-氯-4-胍基苯基）丁酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（2-氯-4-胍基苯基）丁酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（2-氯-4-胍基苯基）丁酰基〕-β-丙氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（2-氯-4-胍基苯基）丁酰基〕-γ-氨基丁酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（3-氯-4-胍基苯基）丁酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（3-氯-4-胍基苯基）丁酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（3-氯-4-胍基苯基）丁酰基〕-β-丙氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（3-氯-4-胍基苯基）丁酰基〕-γ-氨基丁酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（2-氟-4-胍基苯基）丁酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（2-氟-4-胍基苯基）丁酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（3-氟-4-胍基苯基）丁酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（3-氟-4-胍基苯基）丁酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔5-（3-胍基苯基）戊酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔5-（3-胍基苯基）戊酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔5-（4-胍基苯基）戊酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔5-（4-胍基苯基）戊酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔5-（2-氯-4-胍基苯基）戊酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔5-（2-氯-4-胍基苯基）戊酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔5-（3-氯-4-胍基苯基）戊酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔5-（3-氯-4-胍基苯基）戊酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔6-（4-胍基苯基）己酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔6-（4-胍基苯基）己酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔6-（2-氯-4-胍基苯基）己酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔6-（2-氯-4-胍基苯基）己酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔6-（3-氯-4-胍基苯基）己酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔6-（3-氯-4-胍基苯基）己酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔3-（3-胍基甲基苯基）丙酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔3-（3-胍基甲基苯基）丙酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔3-（4-胍基甲基苯基）丙酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔3-（4-胍基甲基苯基）丙酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔3-（2-氯-4-胍基甲基苯基）丙酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔3-（2-氯-4-胍基甲基苯基）丙酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔3-（3-氯-4-胍基甲基苯基）丙酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔3-（3-氯-4-胍基甲基苯基）丙酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（4-胍基甲基苯基）丁酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（4-胍基甲基苯基）丁酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（2-氯-4-胍基甲基苯基）丁酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（2-氯-4-胍基甲基苯基）丁酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（3-氯-4-胍基甲基苯基）丁酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（3-氯-4-胍基甲基苯基）丁酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔5-（2-胍基甲基苯基）戊酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔5-（2-胍基甲基苯基）戊酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔5-（5-胍基甲基苯基）戊酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔5-（4-胍基甲基苯基）戊酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔5-（2-氯-4-胍基甲基苯基）戊酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔5-（2-氯-4-胍基甲基苯基）戊酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔5-（3-氯-4-胍基甲基苯基）戊酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔5-（3-氯-4-胍基甲基苯基）戊酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔3-胍基丙基〕苯甲酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔3-（3-胍基丙基）苯甲酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（3-胍基丙基）苯甲酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（3-胍基丙基）苯甲酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔2-氯-4-（3-胍基丙基）苯甲酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔2-氯-4-（3-胍基丙基）苯甲酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔3-氯-4-（3-胍基丙基）苯甲酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔3-氯-4-（3-胍基丙基）苯甲基酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔3-（4-（3-胍基丙基）苯基）丙酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔3-（4-（3-胍基丙基）苯基）丙酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔3-（2-氯-4-（3-胍基丙基）苯基）丙酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔3-（2-氯-4-（3-胍基丙基）苯基）丙酰基〕-丝氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔3-（3-氯-4-（3-胍基丙基）苯基）丙酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔3-（3-氯-4-（3-胍基丙基）苯基）丙酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
斯伯格埃林（Spergualin）有关化合物（Ⅰ）和酸形成盐。成盐的酸可以是无机或有机酸，但应无毒。任何无毒的无机酸均可，但通常用盐酸、硫酸、硝酸和磷酸。对成盐的有机酸也没有任何特殊的限制，通常用醋酸、丙酸、丁二酸、延胡索酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、戊二酸、柠檬酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、天冬氨酸和谷氨酸。
斯伯格埃林（Spergualin）有关化合物（Ⅰ）可以用已知方法从受保护的斯伯格埃林（Spergualin）有关化合物（Ⅱ）去除保护基因而制得。
原料化合物结构式（Ⅱ）中的符号X、m和n的定义同结构式（Ⅰ）。符号R′1是可以被羟甲基取代的基因，如需要的话，该羟基可以用一般保护基保护。应用已知保护基的实例见：
“Protein Chemistry I：Amino acids.Peptides，”ed.by shiro Akabori，Takeo Kancko and Kozo Narita，Kyoritsu Shuppan，1969;“Peptide Synthe-sis”，ed.by Nobuo Izumiya，Maruzen，1975，E.Schroder and K.Lubke;The Peptides”，Academic press，New York 1965;E.Wusch;“Methoden der Organischem chemie（Houben.Weyl），Syntheses von Peptiden”，Georg Thime Verlag Stuttgart，1974，M.Bodanszky and M.A.Ondetti;“Peptide Synthe-sys”，Interscience Publishers，New York，1976.R2和R3上的氨基保护基可以采用任何已知的氨基保护基（见上述参考文献）。R2和R3上的氨基保护基不一定要相同，可以用不同的基团适当配合。但是，为了便于制备，这两个基团最好相同。氨基或羟基的保护基有（1）任意取代的C1～C5的酰基，（2）苯基单或双羰基，如苯甲酰基或邻苯二甲酰基，（3）任意取代的C1～C5的烷氧羰基，（4）任意取代的C1～C5的烷基，（5）任意取代的苯硫基或C1～C3的烷硫基，和（6）任意取代的苯磺酰基。烷基或烷羟基上的取代基有卤原子、硝基、取代或未经取代的苯基。在苯基上的取代基有卤原子、硝基、C1～C3的烷氧基、C1～C3烷基、任意取代的苯偶氮基。羟基保护基是（1）苄基，（2）苄氧羰基，（3）乙酰基，（4）特丁基，（5）三苯甲基，（6）2-吡喃基，或（7）对-甲苯磺酰基。R2和R3的氨基保护基是（1）甲酰基或三氟乙酰基，（2）苯甲酰基或邻苯二甲酰基，（3）（a）特丁氧羰基，1-甲基乙氧羰基或1-乙基丙氧羰基，（b）未经取代的苄氧羰基或被下列基团取代的苄氧羰基：甲氧基、卤原子、硝基、苯偶氮基或被甲基取代的苯偶氮基，（4）苄基或三苯甲基，（5）邻-硝基苯硫基，（6）三苯甲硫基，或（7）对-甲苯磺酰基。
从被保护的斯伯格埃林（Spergualin）有关化合物（Ⅱ）中去除保护基的方法，随所有保护基的类型而不同。但可以使用任何一个已知的去除保护基的方法（见上述参考文献）。
保护基可以在不超过所用溶剂的沸点的温度下去除，其温度随保护基或溶剂的类型而不同。温度范围通常是-50～150℃，最好在-40～120℃。可以用无机或有机溶剂，无机溶剂有水、液态氨和液态氟化氢;有机溶剂有极性溶剂（如C1～C4醇类、醋酸、二甲基甲酰胺和二氧六环）和醋酸低级烷基酯类。如需要，上述溶剂还可混合使用。
根据被去除的保护基类型，可以从还原（如催化还原或用碱金属和氨还原）、水解、酸分解和肼分解反应中，选择合适的去除保护基的方法。常用的保护基及其去除方法见表1。
表1中，符号“+”表示保护基可以用标有符号“+”的方法去除，符号“-”表示某保护基不能用标有符号“-”的方法去除，“±”表示某保护基可部分去除或分解，标有符号“±”的方法，不适用于去除该保护基。
可用于本发明的保护基不限于表1所示，上述所引关于肽化学的参考文献中，所载的任一保护基团都可采用。
从已经不含保护基的反应混合物中分离斯伯格埃林（Spergualin）有关化合物（Ⅰ）的方法，随去除保护基方法的不同而异。如果用钯黑催化还原去除保护基，则产品可用下述方法分离。滤去催化剂，滤液在减压下浓缩，用CM-CephadexR（Na+）和SephadexRLH-20纯化残留物（见T.Takeuchi et al.，J.Antibiotics，34，1619（1981））。如果用三氟醋酸去除保护基，则分离方法为反应混合物在减压下浓缩，并用上述已知方法纯化残留物。
应用上述纯化方法，可以得到斯伯格埃林（Spergualin）有关化合物（Ⅰ）的盐酸盐，如希望得到其他盐类，可以应用下述方法：将该盐酸盐溶于水中，使其通过强碱性离子交换树脂，合并含有产品的部分。同时将相应的酸溶于水或亲水性有机溶剂（如甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃或二氧六环），进行中和。＊中和液在减压下蒸发至干。残留的有机溶剂在减压下蒸出，残留物冷冻干燥。也可用氢氧化银或氧化银水溶液中和化合物（Ⅰ）盐酸盐中的盐中的盐酸，滤去不溶的氯化银，加入相应的酸，制成新的盐类，然后冷冻干燥。
受保护的斯伯格埃林（Spergualin）有关化合物（Ⅰ）的典型例子如下，此处biz和diaoc分别是“dibenzyloxycarbonyl”（二苄氧羰基）和“di-tertbutyloxycarbonyl”（二-特丁氧羰基）的缩写。
10-｛N-〔4-（3-胍基苯基）丁酰基〕甘氨酰｝-1，5，-二-苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（3-胍基苯基）丁酰基〕甘氨酰｝-1，5，-二-特丁氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（3-胍基苯基）丁酰基〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（3-胍基苯基）丁酰基〕-＊-特丁基-L-丝氨酰｝-1，5-二-特丁氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（4-胍基苯基）丁酰基〕甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（4-胍基苯基）丁酰基〕甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（4-胍基苯基）丁酰基〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（4-胍基苯基）丁酰基〕-氧特丁基-L-丝氨酰｝-1，5-二-特丁氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（4-胍基苯基）丁酰基〕-β-丙氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（4-胍基苯基）丁酰基〕-γ-氨基丁酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（2-氯-4-胍基苯基）丁酰基〕甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（2-氯-4-胍基苯基）丁酰基〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（2-氯-4-胍基苯基）丁酰基〕-γ-氨基丁酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（3-氯-4-胍基苯基）丁酰基〕甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（3-氯-4-胍基苯基）丁酰基〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（3-氯-4-胍基苯基）丁酰基〕-β-丙氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（2-氟-4-胍基苯基）丁酰基〕甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（2-氟-胍基苯基）丁酰基〕氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（3-氟-4-胍基苯基）丁酰基〕甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（3-氟-4-胍基苯基）丁酰基〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔5-（4-胍基苯基）戊酰基〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔5-（2-氯-4-胍基苯基）戊酰基〕甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔5-（3-氯-4-胍基苯基）戊酰基〕甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔5-（3-氯-4-胍基苯基）戊酰基〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔6-（4-胍基苯基）己酰基〕甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔6-（4-胍基苯基）己酰基〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔6-（3-氯-4-胍基苯基）己酰基〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔3-（3-胍基甲基苯基）丙酰基〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔3-（4-胍基甲基苯基）丙酰基〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔3-（2-氯-4-胍基甲基苯基）丙酰基〕甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔3-（2-氯-4-胍基甲基苯基）丙酰基〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔3-（3-氯-4-胍基甲基苯基）丙酰基〕甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔3-（3-氯-4-胍基甲基苯基）丙酰基〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（4-胍基甲基苯基）丁酰基〕甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（4-胍基甲基苯基）丁酰基〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（3-氯-4-胍基甲基苯基）丁酰基〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔5-（2-胍基甲基苯基）戊酰基〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔5-（4-胍基甲基苯基）戊酰基〕甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔5-（2-氯-4-胍基甲基苯基）戊酰基〕甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔5-（2-氯-4-胍基甲基苯基）戊酰基〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔3-（3-胍基丙基）苯甲酰基〕甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔3-（3-胍基丙基）苯甲酰基〕甘氨酰｝-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（3-胍基丙基）苯甲酰基〕甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔4-（3-胍基丙基）苯甲酰基〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔2-氯-4-（3-胍基丙基）苯甲酰基〕甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔2-氯-4-（3-胍基丙基）苯甲酰基〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔3-（4-（3-胍基丙基）苯基）丙酰氨〕甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔3-（4-（3-胍基丙基）苯基）丙酰氨〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔3-（2-氯-4-（3-胍基丙基）苯基）丙酰基〕甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔3-（2-氯-4-（3-胍基丙基）苯基）丙酰基〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔3-（3-氯-4-（3-胍基丙基）苯基）丙酰氨〕甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-｛N-〔3-（3-氯-4-（3-胍基丙基）苯基）丙酰氨〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
制备本发明最终产品的原料一新的受保护的斯伯格埃林（Spergualin）有关化合物（Ⅱ）可用下法制得，1，5-双保护的-1，5，10-三氮癸烷（Ⅳ）结构式如下：
R6-R6-COOH （Ⅴ）
式中R2和R2与上述定义相同。（Ⅳ）与N-受保护的α，β或γ氨基酸衍生物（Ⅴ）进行反应
R5-R6-COOH （Ⅴ）
式中R5代表氨基保护基，它不同于R2和R3上的氨基保护基;R6是可以被羟甲基取代的α、β或γ氨烷基，而羟基可以任意地受保护，结果得到10-（N-受保护的氨酰基）-1，5-双保护的-1，5，10-三氮癸烷（Ⅵ）。
Figure 85101425_IMG11
（Ⅵ）
式中R2、R3、R5和R6与上述定义相同。从（Ⅵ）中去除保护基R5，即得10-氨酰基-1，5-双保护的-1，5，10-三氮癸烷（Ⅶ）。
Figure 85101425_IMG12
（Ⅶ）
式中R1、R2和R3与上述定义相同。（Ⅶ）进一步和带次苯基的ω-胍基羧酸衍生物（A）进行缩合反应，得到受保护的斯伯格埃林（Spergualin）有关化合物（Ⅱ）。
（A）
式中m、n和X与上述定义相同。
化合物（Ⅶ）和（A）可以用形成肽键通用的方法进行缩合。例如酰氯法、碳化二亚胺法（用二环己基碳化二亚胺或1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）-碳化二亚胺）、迭氮化物法（用酰＊）、混合酸酐法（用氯代甲酸乙酯或氧代甲酸异丁酯），活性酯法（用氰甲基酯、乙烯基酯、取代或未取代的苯基酯、苯硫基酯、或N-羟基琥珀酰亚胺酯）、氧酰基羟胺衍生物法（用丙＊肟或环己酮肟）和N-酰基化合物法（用羰基二咪唑）。缩合反应所用的溶剂可以从形成肽键常用的溶剂中选择，例如醚类（乙醚、四氢呋喃和二氧六环）、酮类（丙酮和甲基乙基酮）卤代烃类（二氯甲烷和氯仿）、酰胺类（二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺）和腈类（乙腈）。ω-胍基羧酸（A）举例如下：4-（3或4-胍基苯基）丁酸，4-（2或3-氯-4-胍基苯基）丁酸，4-（2或3-氟-4-胍基苯基）丁酸，5-（3或4-胍基苯基）戊酸，5-（2或3-氯-4-胍基苯基）戊酸，5-（2或3-氯-4-胍基苯基）戊酸，6-（2或3-氯或氟-4-胍基苯基）己酸，3-（3或4-胍基甲基苯基）丙酸，3-（2或3-氯或氟-4-胍基甲基苯基）-丙酸，4-（3或4-胍基甲基苯基）丁酸，4-（2或3-氯或氟-4-胍基甲基苯基）丁酸，5-（2，3或4-胍基甲基苯基）戊酸，5-（2或3-氯或氟-4-胍基甲基苯基）戊酸，3或4-（3-胍基丙基）苯甲酸，2或3-氯或氟-（3-胍基丙基）苯甲酸，3-〔3或4-（3-胍基丙基）苯基〕丙酸和3-〔2或3-氯或氟-4-（3-胍基丙基）苯基〕丙酸。通过ω-氨基酸（B）和常用的形成胍基的试剂反应，使氨基转为胍基，从而得到ω-胍基羧酸（A）。
Figure 85101425_IMG14
（B）
式中R7是氢原子或低级烷基，m、n和X与上述定义相同。如果（B）式中R7为低级烷基，则缩合产品再经水解。（B）式中某些ω-氨基酸也是新的化合物，它们由不同的原料用已知的方法合成。
原料化合物（Ⅶ）列举如下：
10-甘氨酰-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-甘氨酰-1，5-二-特丁氧基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-氧苄基-L-丝氨酰-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-特丁基-L-丝氨酰-1，5-二-特丁氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-β-丙氨酰-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-β-丙氨酰-1，5-二-特丁氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-γ-氨基丁酰基-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
10-γ-氨基丁酰基-1，5-二-特丁氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷
化合物（Ⅷ）及其无毒盐为通式（Ⅰ）的首选化合物。
Figure 85101425_IMG15
式中R*是氢原子或羟甲基。
从受保护的斯伯格埃林（Spergualin）有关化合物（Ⅸ）中去除保护基团，得到化合物（Ⅷ）。
Figure 85101425_IMG16
式中R′8是氢原子或受保护的羟甲基，R2是氨基保护基，R3是受保护的氨基。
下面通过实例详细介绍本发明，实例中薄层层析（TLC）Rf值的测定方法如下：硅胶60F354板（厚度为0.25毫米，由Morck ＆ Co.生产）用列举的溶剂系统展开约8厘米，原点到化合物斑点中心的距离，除以原点到溶剂前沿的距离，得Rf值。用紫外光（2537）或三酮或Sakaguchi试剂显色测定斑点的位置。
实例1
10-｛N-〔4-（4-胍基苯基）丁酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷三盐酸盐（化合物1）
406克（4.89mmol）10-｛N-〔4-（4-胍基苯基）丁酰基〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷盐酸盐淡黄色油状物溶于50毫升甲醇和30毫升醋酸的混合溶剂。加入0.4克钯黑，将溶液于55℃加热，在常压下催化还原6小时。反应后滤出催化剂，滤液减压浓缩，得280克油状物。将油状物溶于25毫升混合溶剂（60份甲醇和40份0.3摩尔浓度的氯化钠水溶液），并通过装有350毫升CM-Sephadex*C-25（Na+）的柱子（预先用相同溶剂平衡）。
用2000毫升由60份甲醇和40份0.3摩尔浓度氯化钠水溶液组成的混合液及2000毫升由60份甲醇和40份1.0摩尔浓度氯化钠水溶液组成的混合液进行梯度洗提，合并含有产品的洗提液，减压浓缩至干。加入甲醇，将不溶的氯化钠滤去，用下述方法从油状物中纯化产品。为除去混杂在产品中的少量氯化钠，将油状产品溶于5毫升甲醇，并通过装有100毫升Sephadex*LH-20的柱子。用甲醇洗提，合并含有产品的洗提液，减压浓缩。油状物再溶于5毫升蒸馏水，并通过装有80毫升HP-20*（Mitsubishi Chemical Industries，Ltd.）的柱子，以进一步除去少量杂质。柱子用蒸馏水洗提，合并含有产品的洗提液，减压浓缩，得到的油状产品溶于5毫升蒸馏水，滤去不溶部分。滤液冷冻干燥，得产品1.17克（产率44.0%）。
核磁共振（NMR）（DMSO-d6）
化学位移δ＝1.1～2.5（b，12H），2.5～3.4（b，8H），3.4～3.8（bd，3H），4.0～4.5（b，1H），6.8～7.7（m，8H），7.7～8.8（b，5H），8.8～9.7（b，2H），10.13（bs，1H）。
红外（IR）（KBr）
频率ν（厘米-1）＝3290，2940，2320，1635，1510，1450。
薄层层析（TLC）（正-丙醇∶吡啶∶水∶醋酸＝6∶4∶3∶2ν/ν）。
比移值Rf＝0.34
[a]D19.5-13.8°（C＝1.17，H2O）
在本例中，可用10-｛N-[4-（4-胍基苯基）丁酰基]-氧-特丁基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷盐酸盐代替10-｛N-[4-（4-胍基苯基）丁酰基]-氧-＊基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷。
10-｛N-[4-（4-胍基苯基）丁酰基〕-氧-特丁基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷盐酸盐用三氟乙酸处理，然后还原、纯化（同实例1的方法），可得化合物1。
在本例中，可用10-｛N-[4-（4-胍基苯基）丁酰基]-氧-乙酰基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷盐酸盐代替10-｛N-[4-（4-胍基苯基）丁酰基]-氧-苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷盐酸盐。
10-｛N-[4-（4-胍基苯基）丁酰基]-氧-乙酰基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷盐酸盐用1～2当量浓度氢氧化钠水溶液处理，然后还原、纯化（同实例1的方法），可得化合物1。
实例2
10-｛N-[4-（4-胍基苯基）丁酰基]甘氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷三盐酸盐（化合物2）
3.30克（4.90mmol）10-｛N-〔4-（4-胍基苯基）丁酰基〕-甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷淡黄色油状物溶于40毫升醋酸。加入0.3克钯黑，于50℃加热，在常压下催化还原10小时从过滤出催化剂，滤液减压浓缩，得2.10克油状物。将油状物溶于10毫升蒸馏水，并通过装有220毫升CM-Sephadex*C-25（Na+）的柱子。用1100毫升蒸馏水和1100毫升1.0摩尔浓度氯化钠水溶液进行梯度洗提，合并含有产品的洗提液，减压浓缩至干。向干燥的固体产品中加入甲醇，将不溶的氯化钠滤去。
产品按实例1类似的方法纯化，得产品0.89克（产率35.3%）。
核磁共振（NMR）（DMSO-d6）
化学位移δ＝1.1～2.5（b，12H），2.5～3.3（b，8H），3.5～3.9（bd，2H），6.9～7.7（m，8H），7.7～8.3（b，3H），8.3～10.0（b，5H）。红外（IR）（KBr）
频率ν（厘米-1）＝3290，2940，2320，1＊40，1540，1455。
薄层层析（TLC）（正丙醇∶吡啶∶水∶醋酸＝6∶4∶3∶2ν/ν）。
比移值Rf＝0.26
实例3
10-｛N-3-（4-胍基甲基苯基）丙酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷三盐酸盐（化合物3）
2.60克（3.27mmol）10-｛N-〔3-（4-胍基甲基苯基）丙酰基〕-氧-苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷淡黄色油状物溶于40毫升甲醇和30毫升醋酸的混合液。加入0.20克钯黑，于55℃加热，在常压下催化还原5小时。反应后滤去催化剂，滤液减压浓缩，得1.8克油状物。将油状物溶于10毫升蒸馏水，并通过装有220毫升CM-Sephadex*C-25（Na+）的柱子。用1100毫升蒸馏水和1100毫升摩尔浓度的氯化钠水溶液进行梯度洗提，合并含有产品的洗提液，减压浓缩至干。向干燥固体产品中加入甲醇，将不溶的氯化钠滚去。
按实例1的方法进行纯化，得产品0.84克（产率47.2%）。
核磁共振（NMR）（DMSO-d6）
化学位移δ＝1.1～2.4（b，6H），2.4～3.4（b，12H），3.4～3.9（bd，3H），4.0～4.＊（bd，3H），6.8～7.7（b，4H），7.2（S，4H），7.7～8.7（b，6H），8.7～9.7（b，2H）。红外（IR）（KBr）
频率ν（厘米-1）＝3310 2940 2320 1640 1535 1450。
薄层层析（TLC）（正-丙醇∶吡啶∶水∶醋酸＝6∶4∶3∶2ν/ν）。
比移值Rf＝0.25
〔a〕 D19.5-24.8°（C＝1.0，H2O）。
实例4
10-｛N-〔4-（3-胍基丙基）苯甲酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷三盐酸盐（化合物4）
2.00克（2.52mmol）10-｛N-〔4-（3-胍基丙基）苯甲酰基〕-氧苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷油状物溶于4毫升甲醇和20毫升醋酸的混合液。加入0.3克钯黑，于50℃加热，在常压下催化还原6小时。反应后滤去催化剂，滤液减压浓缩，得2.60克油状物。将油状物溶于10毫升蒸馏水，并通过装有300毫升CM-Sephadex*C-25（Na+）的柱子。用1100毫升蒸馏水和1100毫升1.3摩尔浓度氯化钠水溶液进行梯度洗提，合并含有产品的洗提液，减压浓缩至干。加入甲醇，将不溶的氯化钠滤去。所得产品按实例1类似的方法纯化，得产品0.642克（产率49.9%）。
核磁共振（NMR）（DMSO-d6）
化学位移δ＝1.2～2.4（b，8H），2.6～3.4（b，12H），3.4～4.2（bd，3H），4.2～4.7（b，1H，7.1～7.5（b，4H），7.33（d，2H，偶合常数J＝8Hz），7.7～8.8（b，6H），7.90（d，2H，偶合常数J＝8Hz），8.8～9.7（b，2H）。
红外（IR）（KBr）
频率ν（厘米-1）＝3300，3150，2950，1640，1535，1500，1460，1290，1060。
薄层层析（TLC）（正-丙醇∶吡啶∶水∶醋酸＝6∶4∶3∶2ν/ν）。
比移值Rf＝0.31
〔a〕D19.5+24.4°（C＝0.97，H2O）。
实例5
10-｛N-〔3-（3-胍基甲基苯基）丙酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷三盐酸盐（化合物5）
1.61克（2.03mmol）10-｛N-〔3-（3-胍基甲基苯基）丙酰基〕-氧-苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷淡黄色油状物按实例3处理，得产品0.54克产率4.82%。
核磁共振（NMR）（DMSO-d6）
化学位移δ＝1.1～2.3（b，6H），2.3～3.4（b，12H），3.4～3.8（bd，3H），4.0～4.6（bd，3H），6.8～7.8（m，8H），7.8～8.8（b，6H）8.8～9.7（b，2H）。
红外（IR）（KBr）
频率ν（厘米-1）＝3240，2320，1630，1530，1450。
薄层层析（TLC）（正-丙醇∶吡啶∶水∶醋酸＝6∶4∶3∶2ν/ν）。
比移值Rf＝0.30
〔a〕D19.5-22.0°（C＝1.0，H2O）。
实例6
10-｛N-〔5-（4-胍基苯基）戊酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷三盐酸盐（化合物6）
2.42克（3.00mmol）10-｛N-〔5-（4-胍基苯基）戊酰基〕-氧-苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷淡黄色油状物按实例3处理，得产品0.69克（产率41.1%）。
核磁共振（NMR）（DMSO-d6）
化学位移δ＝1.1～2.5（b，14H），2.5～3.3（b，8H），3.4～3.7（bd，3H），4.0～4.4（b，＊H），6.8～7.7（m，8H），7.7～8.7（b，5H），8.7～9.7（b，2H），10.05（bs，1H）。
红外（IR）（KBr）
频率ν（厘米-1）＝3300，2940，2330，1640，1510，1450。
薄层层析（TLC）（正-丙醇∶吡啶∶水∶醋酸＝6∶4∶3∶2ν/ν）。
比移值Rf＝0.31
〔a〕D19.5-13.9°（C＝1.07，H2O）。
实例7
10-｛N-〔4-（3-胍基丙基）苯甲酰基〕甘氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷三盐酸盐（化合物7）
1.34克（1.99mmol）10-｛N-〔4-（3-胍基丙基）苯甲酰基〕甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷油状物溶于5毫升醋酸，并在冷却下加入10毫升25%溴化氢醋酸溶液，在室温下搅拌30分钟。加入无水乙醚，析出的油状物用倾析法洗涤二次以上，油层进行真空干燥，得油状产品1.64克。然后按实例2处理，得产品0.477克（产率39%）。
核磁共振（NMR）（DMSO-d6）
化学位移δ＝1.1～2.4（b，8H），2.5～3.4（b，12H），3.7～4.0（bd，2H），7.1～7.5（b，4H，7.33（d，2H，偶合常数J＝8Hz），7.7～8.5（b，8H），7.90（d，2H，偶合常数J＝8Hz），8.5～8.9（b，1H），8.9～9.6（b，2H）。
红外（IR）（KBr）
频率ν（厘米-1）＝3270，2950，2930，1640，1540，1500，1460，1300。
薄层层析（TLC）（正-丙醇∶吡啶∶水∶醋酸＝6∶4∶3∶2ν/ν）。
比移值Rf＝0.33
实例8
10-｛N-〔5-（2-胍基甲基苯基）戊酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷三盐酸盐（化合物8）
2.78克（3.38mmol）10-｛N-〔5-（2-胍基甲基苯基）戊酰基〕-氧-苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷淡黄色油状物按实例3处理，得产品0.81克（产率41.8%）。
核磁共振（NMR）（DMSO-d6）
化学位移δ＝1.1～2.5（b，14H），2.5～3.4（b，8H），3.4～3.8（bd，3H），4.0～4.6（bd，3H，6.8～7.7（m，8H），7.7～8.8（b，6H），8.8～9.6（b，2H）。
红外（IR）（KBr）
频率ν（厘米-1）＝3280，2930，2320，1640，1540，1450。
薄层层析（TLC）（正-丙醇∶吡啶∶水∶醋酸＝6∶4∶3∶2ν/ν）。
比移值Rf＝0.50
〔a〕D19.5-13.9°（C＝1.02，H2O）。
实例9
10-｛N-〔3-（2-氯-4-胍基甲基苯基）丙酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷三盐酸盐（化合物9）
1.60克（1.86mmol）10-｛N-〔3-（2-氯-4-胍基甲基苯基）丙酰基〕-氧-苄基-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷，1/3磷酸盐油状物在冰冷却下与20毫升含有3.00克三氟甲磺酸和2.48克茴香硫醚的三氟醋酸溶液混合，在室温下搅拌2小时。
反应后加入100毫升无水乙醚，析出的油状物用倾析法洗涤二次以上，油层在减压下浓缩。加入100毫升蒸馏水，将不溶部分滤去，滤液直接通过装有300毫升CM-Sephadex C-25（Na+）的柱子。该柱按实例3处理，得产品0.528克（产率49.0%）。
核磁共振（NMR）（DMSO-d6）
化学位移δ＝1.2～2.3（b，6H），2.5～3.3（b，12H），3.3～3.7（bd，3H），4.1～4.6（bd，3H），7.1～7.7（m，7H），7.7～8.6（b，6H），8.6～9.5（b，2H）。
红外（IR）（KBr）
频率ν（厘米-1）＝3300，3150，3050，2950，1645，1540，1450，1050。
薄层层析（TLC）（正-丙醇∶吡啶∶水∶醋酸＝6∶4∶3∶2ν/ν）。
比移值Rf＝0.35
〔a〕D19.5-26.1°（C＝11，H2O）。
实例10
10-｛N-〔6-（4-胍基苯基）己酰基〕-L-丝氨酰｝-1，5，10-三氮杂癸烷三盐酸盐（化合物10）
1.13克（1.31mmol）10-｛N-〔6-（4-胍基苯基）己酰基〕-氧-苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷淡黄色油状物按实例3处理，得产品0.15克（产率63.9%）。
熔点m.p.159.5°～161.5℃
核磁共振（NMR）（DMSO-d6）
化学位移δ＝1.00～1.90（b，12H），1.90～2.38（b，4H），2.57～3.22（b，8H），3.22～3.85（b，3H），3.85～4.55（b，1H），4.55～5.38（b，1H），6.95～7.40（m，4H），7.40～7.72（b，4H），7.72～8.15（b，2H），8.15～9.32（b，4H），9.32～10.53（b，1H）。
红外（IR）（KBr）
频率ν（厘米-1）＝3280，2930，2775，1640，1555，1510，1450，1295，1245，1060。
薄层层析（TLC）（正-丙醇∶吡啶∶水∶醋酸＝6∶4∶3∶2ν/ν）。
比移值Rf＝0.43
〔a〕D20.5-13.7°（C＝1.28，H2O）。
参考例1
10-｛N-〔4-（4-胍基苯基）丁酰基〕-氧-苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷盐酸盐的合成。
（1）10-（N-特丁氧羰基-氧-苄基-L-丝氨酰）-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷：
4.76克（11.5mmol）1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷溶于50毫升乙酸乙酯。在冰冷却下，加入1.04克（10.3mmol）三乙胺，然后加入5.87克（约15mmol）N-特丁氧羰基-氧-苄基-L-丝氨酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯，在室温下反应过夜。再加入50毫升乙酸乙酯，乙酸乙酯溶液依次用5%碳酸氢钠水溶液、0.1N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂。滤液在减压下浓缩，得产品8.34克（产率：理论量）。薄层分析（TLC）（氯仿∶甲醇＝9∶1ν/ν）。
比移值Rf＝0.80
（2）10-（氧-苄基-L-丝氨酰）-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷：
8.00克（11.5mmol）10-（N-特丁氧羰基-氧-苄基-L-丝氨酰）-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷溶于8.0毫升三氟醋酸，并在室温下反应3小时。反应混合物在减压下浓缩，得到的油状物溶于200毫升乙酸乙酯，依次用5%碳酸氢钠水溶液和蒸馏水洗涤。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂。滤液在减压下浓缩得油状产品6.82克（产率理论量）。
薄层分析（TLC）（氯仿∶甲醇＝9∶1ν/ν）。
比移值Rf＝0.50
（3）10-｛N-〔4-（4-胍基苯基）丁酰基〕-氧-苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷盐酸盐：
1.26克（4.89mmol）4-（4-胍基苯基）丁酸盐酸盐棕色结晶溶于20毫升二甲基甲酰胺。在冷却下加入0.68克（5.87mmol）N-羟基琥珀酰亚胺和1.20克（5.87mmol）N，N′-二环己基碳化二亚胺，混合物在室温下反应过夜。滤去N，N′-二环己基脲，滤液直接用于下步反应。3.54克（6.00mmol）10-（氧-苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷淡黄色油状物溶于30毫升二甲基甲酰胺，在冰冷却下，加入0.61克（6.00mmol）三乙胺，然后再加入预先制备的4-（4-胍基苯基）丁酸盐酸盐N-羟基琥珀酰亚胺酯的二甲基四酰胺溶液，混合物在室温下反应过夜，并减压浓缩，油状物溶于150毫升乙酸乙酯和150毫升氯仿的混合液，该溶液依次川5%碳酸钠水溶液、0.5N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤。分出有机层，并用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，在减压下浓缩，得淡黄色油状产品4.10克（产率理论量）。
核磁共振（NMR）（DMSO-d6）
化学位移δ＝1.1～2.8（b，12H），2.8～3.8（b，10H），4.2～4.8（bS，3H），5.02（S，2H），5.06（S，2H），7.3（S，15H），7.7～10.1（b，12H）。
薄层分析（TLC）（氯仿∶甲醇∶17%氨水＝6∶1.5∶0.25ν/ν）。
比移值Rf＝0.16
4-（4-胍基苯基）丁酸盐酸盐用下法制备。
1.60克（8.93mmol）4-（4-氨基苯基）丁酸棕色结晶溶于40毫升四氢呋喃，加入2.70克（13.4mmol）1-脒基-3，5-二甲基吡唑硝酸盐和2.19克（17.0mmol）N，N-二异丙基-乙胺，混合物回流过夜。过滤，收集结晶，并依次用丙酮、甲醇和四氢呋喃洗涤，然后干燥。干燥的棕色结晶悬浮在10毫升蒸馏水中，加入1N盐酸直至结晶完全溶解，并在减压下浓缩至干。残留物用乙醚和丙酮各洗二次，得棕色结晶1.54克（产率67.0%），熔点m.p.157～160℃。
核磁共振（NMR）（D2O+Dcl，外标TMS）
化学位移δ＝2.1～2.6（m，2H），2.6～3.3（m，4H），7.5～7.9（m，4H）。
红外（IR）（KBr）
频率ν（厘米-1）＝3370，3170，2330，1730，1680，1660，1620，1600，1575，1510，1240，1220。
参考例2
10-｛N-〔4-（4-胍基苯基）丁酰基〕甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷的合成。
（1）10-（N，N，-邻苯二四酰甘氨酰）-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷：
12.4克（30.0mmol）1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷溶于200毫升四氢呋喃。在冰冷却下，加入4.90毫升（35.0mmol）三乙胺，然后加入10.6克（35.0mmol）邻苯二甲酰甘氨酸N-羧基琥珀酰亚胺酯，混合物在室温下反应过夜。
反应混合物在减压下蒸发至干。残留物溶于1200毫升乙酸乙酯，并依次用5%碳酸氢钠水溶液、0.5N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤。分出乙酸乙酯层，并用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂。滤液在减压下浓缩，加入乙酸乙酯和乙醚，析出结晶。过滤，收集结晶，干燥，得产品14.6元（产率81.0%）。
熔点m.p.102°～104℃
薄层分析（TLC）（氯仿∶甲醇∶醋酸＝95∶5∶3ν/ν）。
比移值Rf＝0.4
（2）10-甘氨酰-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷：将370毫升乙醇和6.00克（120mmol）水和肼加到14.4克（24.0mmol）10-（N，N-邻苯二甲酰甘氨酰）-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷中。加热回流2小时。反应后滤去不溶部分，滤液在减压下浓缩。得到的油状物溶于300毫升乙酸乙酯。依次用5%碳酸氢钠水溶液和蒸馏水洗涤。分出乙酸乙酯层。用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，滤液在减压下浓缩，得油状产品12.5克（产率理论）。
薄层层析（TLC）（氯仿∶甲醇∶醋酸＝95∶5∶3ν/ν）。
比移值Rf＝0.10
（3）10-｛N-〔4-（4-胍基苯基）丁酰基〕甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷：
1.56克（6.05mmol）4-（4-胍基苯基）丁酸盐酸盐棕色结晶溶于20毫升二甲基甲酰胺。在冷却下加入0.84克（7.26mmol）N-羟基琥珀酰亚胺和1.50克（7.26mmol）N，N′-二环己基碳化二亚胺，混合物在室温下反应过夜。滤去N，N′-二环己基脲滤液直接用于下步反应。
2.59克（5.5mmol）10-甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷淡黄色油状物于30毫升二甲基甲酰胺。在冰冷却下加入0.61克（6.05mmol）三乙胺，然后再加入预先制备的4-（4-胍基苯基）丁酸盐酸盐N-羟基琥珀酰亚胺酯的二甲基甲酰胺溶液。混合物在室温下反应过夜，并在减压下浓缩。油状残留物溶于300毫升乙酸乙酯和60毫升乙醇的混合溶剂，依次用5%磷酸、5%碳酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。在洗涤中析出的油状物加少量乙醇溶解，有机层用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂，滤液在减压下浓缩，得到淡黄色油状产品3.30克（产率89.1%）
核磁共振（NMR）（CDcl3）
化学位移δ＝1.1～2.8（b，12H），2.8～4.1（b，10H），5.04（S，4H），4.8～8.1（b，11H），7.3（S，10H）。
薄层层析（TLC）（氯仿∶甲醇∶17%氨水＝6∶3.5∶1ν/ν）。
比移值Rf＝0.59
参考例3
10-｛N-〔3-（4-胍基甲基苯基）丙酰基〕-氧-苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷的合成。
将1.00克（4.52mmol）3-（4-胍基甲基苯基）丙酸淡黄色结晶在冰冷却下分次加到3毫升亚硫酰氯中，并在冰冷却下反应15分钟，反应混合物在减压下浓缩至干。
2.00克（3.38mmol）10-（氧-苄基-L-丝氨酰）-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷溶于10毫升二甲基甲酰胺，加入0.92克（9.04mmol）三乙胺，然后再加入预先制备的3-（4-胍基甲基苯基）丙酰氯盐酸盐在4毫升二甲基甲酰胺中的溶液，在冰冷却下，混合物反应30分钟，并在减压下浓缩。油状残留物溶于300毫升乙酸乙酯和50毫升乙醇的混合溶剂，依次用5%磷酸，5%碳酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。洗涤中析出的油状物，加入少量乙醇溶解，有机层用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂。然后滤液在减压下浓缩，得淡黄色油状物2.67克（产率：理论量）。
核磁共振（NMR）（CDcl3）
化学位移δ＝1.0～2.0（b，6H），2.0～3.9（b，14H），4.0～4.8（bd，5H），5.0（S，2H），5.05（S，2H），5.1～8.3（b，11H），7.2（S，15H。
薄层层析（TLC）（氯仿∶甲醇∶17%氨水＝6∶15∶0.25ν/ν）。
比移值Rf＝0.27
3-（4-胍基甲基苯基）丙酸的合成方法如下。
（1）3-（4-氨甲基苯基）丙酸甲酯：
4.30克（22.97mmol）3-（4-氰基苯基）丙烯酸甲酯溶于350毫升含饱和氨的甲醇，加入3克阮来（Raney）镍，在60大气压，室温下，氢化2小时。反应后滤去催化剂，滤液在减压下浓缩，得油状产品4.02克（产率90.54%）。
核磁共振（NMR）（CDcl3）
化学位移δ＝2.4～3.2（m，6H），3.63（S，3H，3.8～4.7（b，2H），7.16（S，4H）。
薄层层析（TLC）（氯仿∶甲醇＝10∶1ν/ν）。
比移值Rf＝0.16
（2）3-（4-胍基甲基苯基）丙酸：
3.70克（19.14mmol）3-（4-氨甲基苯基）丙酸甲酯油状物溶于150毫升四氢呋喃。加入5.80克（28.71mmol）1-脒基-3，5-二甲基吡唑硝酸盐和4.70克（36.37mmol）N，N-二异丙基乙胺，混合物回流过夜。反应混合物在减压下深缩，得油状物。然后加入70毫升5%盐酸，回流3小时。过滤，滤液用冰冷却，加入10%氢氧化钠水溶液，调节pH到6.4。在冰冷却下缓和搅拌30分钟，过滤，收集析出的结晶。结晶先用蒸馏水后用四氢呋喃洗涤，干燥，得淡黄色结晶产品2.85克（产率67.4%）。
熔点m.p.≥300℃
核磁共振（NMR）（D2O+Ccl，外标TMS）
化学位移δ＝3.0～3.6（m，4H），4.84（S，2H，7.7（S，4H）。
红外（IR）（KBr）
频率ν（厘米-1）＝3350，3060，2330，1675，1610，1550，1460，1405，1150。
薄层层析（TLC）（氯仿∶甲醇∶17%氨水＝4∶4∶2ν/ν）。
比移值Rf＝0.60
参考例4
10-｛N-〔4-（3-胍基丙基）苯甲酰基〕-氧-苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮癸烷的合成。
0.85克（3.84mmol）4-（3-胍基丙基）苯甲酸溶于8.0毫升亚硫酰氯。加入催化量的干燥吡啶，在室温下搅拌6小时，反应混合物在减压下浓缩。将得到的4-（3-胍基丙基）苯甲酰氯盐酸盐溶于6毫升干燥的二甲基甲酰胺。上述溶液在冰冷却下滴加到15毫升含有1.90克（3.18mmol）10-（氧-苄基-L-丝氨酰）-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷和1.16克（11.5mmol）三乙胺的干燥四氢呋喃溶液中，在冰冷却下搅拌1小时，然后加入数滴蒸馏水，减压浓缩。油状残留物溶于300毫升乙酸乙酯，得到的溶液依次用10%碳酸钠水溶液，5%磷酸水溶液，10%碳酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。洗涤中析出的油状物加入少量乙醇溶解。有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得油状产品2.20克（产率87.1%）。
核磁共振（NMR）（CDcl3）
化学位移δ＝1.3～2.1（b，8H），2.5～4.1（b，12H），4.5（S，2H），5.02（S，2H），5.05（S，2H），6.9～8.9（b，11H），7.3（S，15H）。
薄层层析（TLC）（氯仿∶甲醇∶17%氨水＝6∶15∶0.25ν/ν）。
比移值Rf＝0.32
4-（3′-胍基丙基）苯甲酸的合成方法如下。
4.00克（20.7mmol）4-（3-氨基丙＊）苯甲酸甲＊溶于150毫升四氢呋喃。加入6.25克（31.0mmol）1-脒基-3，5-二甲基吡唑硝酸盐和5.08克（39.3mmol）N，N-二异丙基乙胺，混合物回流过液。
反应混合物在减压下浓缩，得油状物。
向油状物中加入100毫升6N盐酸，加热回流4小时，用50毫升乙酸乙酯洗涤二次。水层用20%氢氧化钠水溶液调节pH到6.0，冷却后过滚，收集析出的结晶，得产品2.53克（产率55.1%）。
熔点m.p.285°～289℃
核磁共振（NMR）（DMSO-d2O+Dcl，外标TM）
化学位移δ＝2.0～2.7（m，2H），3.1～3.5（m，2H），3.5～4.0（m，2H），7.9（d，2H，偶合常数J＝8Hz），8.4（d，2H，偶合常数J＝8Hz）。
参考例5
10-｛N-〔3-（3-胍基甲基苯基）丙酰基〕-氧-苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷的合成。
0.55克（2.49mmol）3-（3-胍基甲基苯基）丙酸淡黄色结晶和1.20克（2.03mmol）10-（氧-苄基-L-丝氨酰）-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷淡黄色油状物按参考例3处理，得淡黄色油状产品1.63克（产率理论量）。
核磁共振（NMR）（CDcl3）
化学位移δ＝1.1～2.1（b，6H），2.1～3.9（b，14H），3.9～4.7（bd，5H），5.0（S，2H），5.05（S，2H），6.3～8.5（b，11H），7.2（S，15H）。
薄层层析（TLC）（氯仿∶甲醇∶17%氨水＝6∶1.5∶0.25V/V）。
比移值Rf＝0.42
3-（3-胍基甲基苯基）丙酸的合成方法如下。
（1）3-（3-氨甲基苯基）丙酸甲酯：
4.3克（22.97mmol）3-（3-氰基苯基）-丙酸甲酯①白色结晶按参考例3～（1）处理，得油状产品4.40克（产率：理论量）。
核磁共振（NMR）（CDcl3）
化学位移δ＝2.3～3.2（m，6H），3.67（S，3H，4.2～6.5（b，2H），6.7～7.5（m，4H）。
薄层层析（TLC）（氯仿∶甲醇＝10∶1V/V）。
比移值Rf＝0.24
（2）3-（3-胍基甲基苯基）丙酸：
4.40克（22.77mmol）3-（3-氨甲基苯基）丙酸甲酯油状物按参考例3～（2）处理，得淡黄色结晶2.1克（产率41.7%）。
熔点m.p.273°～276℃
核磁共振（NMR）（D2O+Dcl，外标TMS）
化学位移δ＝2.8～3.5（m，4H），48（S，2H），
7.3～7.9（m，4H）。
红外（IR）（KBr）
频率ν＝（厘米-1）＝3340，3100，2330，1645，1535，1400，1330。
薄层层析（TLC）（氯仿∶甲醇∶17%氨水＝4∶4∶2V/V）。
比移值Rf＝0.5
参考例6
10-｛N-[5-（4-胍基苯基）戊酰基]-氧-苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷的合成。
0.80克（3.40mmol）5-（4-胍基苯基）戊酸淡黄色结晶和1.80克（3.05mmol）10-（氧-苄基-L-丝氨酰）-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷淡黄色油状物按参考例3处理，得淡黄色油状产品2.42克（产率：理论量）。
核磁共振（NMR）（CDcl3）
化学位移δ＝0.9～2.8（b，14H），2.8～3.9（b，10H），4，47（bS，3H），5.03（S，2H），5.06（S，2H），5.0～7.9（b，11H），7.3（S，15H。
薄层层析（TLC）（氯仿∶甲醇∶17%氨水＝6∶1.5∶0.25V/V）。
比移值Rf＝0.38
①[注]*4.3克（22.97mmol）3-（3-氰基苯基-丙烯酸甲酯白色结晶按参考例3～（1）处理。
5-（4-胍基苯基）戊＊的合成方法如下。
7.42克（35.80mmol）5-（4-氨基苯基）戊酸甲酯油状物按参考例3处理，得黄色结晶3.72克（产率44.1%）。
熔点m.p.254°～256℃
核磁共振（NMR）（D2O+Dcl，外标TMS）
化学位移δ＝1.7～2.4（m，4H），2.5～3.4（m，4H），7.5～8.0（m，4H）。
红外（IR）（KBr）
频率ν＝（厘米-1）＝3330，2940，2330，1680，1630，1570，1515，1400，1305，1265。
薄层层析（TLC）（氯仿∶甲醇∶17%氨水＝4∶4∶2V/V）。
比移值Rf＝0.50
参考例7
10-｛N-[4-（3-胍基苯基）苯甲酰基]甘氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷的合成。
0.66克（2.98mmol）4-（3-胍基丙基）苯甲酸溶于60毫升亚硫酰氯。加入催化量的干燥吡啶，在室温下将混合物搅拌4小时，并在减压下浓缩。
得到的酰氯盐酸盐溶于4毫升干燥的二甲基甲酰胺。在冰冷却下，将其滴加到10毫升含有1.27克（2.70mmol）10-甘氨酰-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷和0.46克（4.5mmol）三乙胺的干燥四氢呋喃溶液中。
混合物按参考例4处理，得油状产品1.46克（产率80.3%）。
核磁共振（NMR）（DMSO-d6）
化学位移δ＝1.1～2.1（b，8H），2.1～3.5（b，12H），3.7～4.0（b，2H），5.01（S，2H），5.05（S，2H）。6.8～8.9（b，11H），7.30（S，10H）。
薄层层析（TLC）（氯仿∶甲醇∶17%氨水＝6∶1.5∶0.25V/V）。
比移值Rf＝0.34
参考例8
10-｛N-[5-（2-胍基甲基苯基）戊酰基]-氧-苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷的合成。
1.20克（4.81mmol）5-（2-胍基甲基苯基）戊＊淡黄色结晶和2.00克（3.38mmol）10-（氧-苄基-L-丝氨酰）-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷淡黄色油状物按参考例3处理，得淡黄色油状产品2.90克（产率：理论量）。
核磁共振（NMR）（CDcl3）
化学位移δ＝1.1～2.8（b，14H），2.8～4.0（b，10H），4.2～4.7（b，5H），5.0（S，2H），5.04（S，2H），5.0～8.8（b，11H），7.2（S，15H。
薄层层析（TLC）（氯仿∶甲醇∶17%氨水＝6∶1.5∶0.25V/V）。
比移值Rf＝0.30
5-（2-胍基甲基苯基）戊酸的合成方法如下：
（1）5-（2-氰基苯基）戊酸甲酯：
15.2克（71.4mmol）5-（2-氰基苯基）-2-4-戊二烯酸甲酯溶于600毫升甲醇。加入0.6克钯黑，在室温和常压下，催化还原6小时。反应后滤去催化剂，滤液在减压下浓缩，得到油状产品16.47克（产率：理论量）。
核磁共振（NMR）（CDcl3）
化学位移δ＝1.4～2.1（m，4H），2.1～2.6（m，2H），2.6～3.2（m，2H），3.7（S，3H），7.0～（m，4H）。
（2）5-（2-氨甲基苯基）戊酸甲酯：
15.5克（71.4mmol）5-（2-氰基苯基）戊酸甲酯油状物按参考例3～（1）处理，得淡黄色油状产品14.7克（产率92.9%）。
核磁共振（NMR）（CDcl3）
化学位移δ＝1.35（S，2H），1.3～2.0（m，4H，2.1～2.9（m，4H），3.63～（S，3H），3.85（S，2H），7.0～7.5（m，4H）。
薄层层析（TLC）（氯仿∶甲醇＝10∶1V/V）。
比移值Rf＝0.26
（3）5-（2-胍基甲基苯基）戊酸：
8.00克（36.1mmol）5-（2-氨甲基苯基）戊酸甲酯按参考例3～（2）处理，得淡黄色结晶6.41克（产率71.2%）。
熔点m.p.275°～277℃
核磁共振（NMR）（D2O+Dcl，外标TMS）
化学位移δ＝1.7～2.4（m，4H），2.6～3.3（m，4H）;4.8（S，2H），7.5～7.9（m，4H）.
红外（IR）（KBr）
频率ν＝（厘米-1）＝3350，3020，2950，2320，1675，1620，1540，1445，1395，1145。
薄层层析（TLC）（氯仿∶甲醇∶17%氨水＝6∶3∶0.5V/V）。
比移值Rf＝0.24
参考例9
10-｛N-[3-（2-氯-4-胍基甲基苯基）丙酰基]-氧-苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷1/3磷酸盐的合成。
0.767克（3.00mmol）3-（2-氯-4-胍基甲基苯基）丙酸在冷却下溶于8.0毫升亚硫酰氯。搅拌反应30分钟后，减压浓缩。得到的3-（2-氯-4-胍基甲基苯基）丙酰氯盐酸盐溶于10毫升干燥的二甲基甲酰胺，在冰冷却下将其滴加到15毫升含有1.61克（2.73mmol）10-氧-苄基-L-丝氨酰-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷和0.91克三乙胺的干燥二甲基甲酰胺溶液中。在冰冷却下搅拌1小时后，加数滴蒸馏水，然后将反应混合物溶于300毫升乙酸乙酯和少量乙醇的混合溶剂，依次用5%碳酸钠水溶液，5%磷酸水溶液和氯化钠水溶液洗涤。洗涤中析出的油状物加少量乙醇溶解。有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得油状产品1.97克（产率83.8%）。
核磁共振（NMR）（DMSO-d6）
化学位移δ＝1.0～2.0（b，6H），2.2～3.5（b，12H），3.5～3.8（bd，2H），4.3～4.8（bm，5H），5.02（S，2H），5.05（S，2H），6.8～8.8（b，11H），7.10（S，5H），7.30（S，10H）。
薄层层析（TLC）（氯仿∶甲醇∶17%氨水＝6∶1.5∶0.25V/V）。
比移值Rf＝0.21
3-（2-氯-4-胍基甲基苯基）丙酰的合成方法如下。
（1）3-（2-氯-4-乙酰基氨甲基苯基）-丙酰甲酯：
5.00克（21.25mmol）3-（4-乙酰基甲基苯基）丙酰甲酯在-25℃加到14.2克（106mmol）无水三氯化铝溶于85毫升硫酰氯的溶液中。混合物的温度逐渐上升到5℃，在该温度下将混合物搅拌24小时。
将反应混合物注入大量冰中，析出的不溶部分用约1000毫升氯仿提取。氯仿层依次用蒸馏水5%碳酸钠水溶液，5%磷酸钠水溶液和蒸馏水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得棕色油状物6.0克，油状物6.0克油状物通过300克的硅胶（Wako Gei C-200）柱，并用甲苯-乙酸乙酯混合液（1∶1V/V）洗涤，合并含产品的洗提液，浓缩至干，得产品1.93克（产率33.7%）。
熔点m.p.91°～93℃
核磁共振（NMR）（CDcl3，400MHz）
化学位移δ＝2.03（S，3H），2.63（t，2H，偶合常数J＝7.7Hz），3.04（t，2H，偶合常数J＝7.7Hz），3.67（S，3H），4.37（d，2H，偶合常数J＝5.9Hz），5.85（bS，1H）7.10（d，1H，偶合常数J＝7.8Hz），7.20（d，1H，偶合常数J＝7.8Hz），7.26（S，1H）。
（2）3-（2-氯-4-氨甲基苯基）丙酸盐酸盐：20毫升ZN盐酸和10毫升二氧六环的混合液加到1.10克（4.08mmol）3-（2-氯-4-乙酰基-氨甲基苯基）丙酸甲酯中，加热回流8小时。反应混合物在减压下浓缩至干，得固体产品1.05克（产率：理论量）。
熔点m.p.191°～194℃
核磁共振（NMR）（D2O，外标TMS）
化学位移δ＝2.9～3.7（m，4H），4.60（S，2H，7.6～8.1（m，3H）。
薄层层析（TLC）（氯仿∶甲醇∶17%氨水＝6∶3∶0.5V/V）。
比移值Rf＝0.20
（3）3-（2-氯-4-胍基甲基苯基）丙酸：
1.00克（4.00mmol）3-（2-氯-4-氨甲基苯基）丙酸盐酸盐溶于40毫升甲醇。加入1.03克（5.12mmol）1-基-3，5-二甲基吡唑硝酸盐和1.10克（8.51mmol）N，N-二异丙基乙胺，在80℃加热搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩，残留物溶于100毫升蒸馏水。用50毫升氯仿洗涤二次，水层用1N盐酸调节pH到6.1，在减压下浓缩。
残留物用丙酮、蒸馏水洗涤，析出的结晶真空干燥，得结晶0.75克（产率73.3%）。
熔点m.p.260°～264℃
核磁共振（NMR）（D2O+Dcl，外标TMS）
化学位移δ＝2.8～3.7（m，4H），4.82（S，2H，7.5～7.9（m，3H）。
薄层层析（TLC）（氯仿∶甲醇∶17%氨水＝6∶3∶0.5V/V）。
比移值Rf＝0.06
参考例10
10-｛N-[6-（4-胍基苯基）己酰基]-氧-苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷的合成。
0.65克（2.61mmol）6-（4-胍基苯基）己酸淡黄色结晶和1.29克（2.19mmol）10-氧-苄基-L-丝氨酰｝-1，5-二苄氧羰基-1，5，10-三氮杂癸烷按参考例3处理，得油状产品192克（产率：理论量）。
核磁共振（NMR）（CDcl3）
化学位移δ＝0.80～1.95（b，14H），1.95～2.30（b，2H），2.30～2.85（b，2H），2.85～3.45（b，8H），3.45～4.00（bm，2H），4.30～4.80（b，1H），4.67～（S，2H），5.50（S，4H）5.60～7.50（b，8H），7.50（bS，4H），7.25～（S，5H），7.28（S，10H）。
红外（IR）（Ncat）
频率ν＝（厘米-1）3320，2940，1670，1650，1540，1515，1475，1450，1425，1255，1210，740，700。
薄层层析（TLC）（氯仿∶甲醇∶17%氨水＝6∶1.5∶0.25V/V）。
比移值Rf＝0.25
6-（4-胍基苯基）己酸由6-（4-氨基苯基）己酸甲酯按参考例6合成5-（4-胍基苯基）戊酸的方法制得。
本发明所述化合物在水溶液中的稳定性、对大白鼠的毒性和抗小白鼠白血病L1210延长存活效果的数据叙述如下。
1化合物在水溶液中的稳定性
（1）实验方法：
实验化合物溶于水中，配成0.5%（W/W）的浓度，水溶液于40±1℃保存并按一定的时间间隔取样，进行高压液相色谱分析。通过测量峰面积比计算每个化合物的残留百分数。
（2）实验结果：
实验化合物在一定时间间隔的残留百分数见表2，实验开始的数值定为100%。
表2化合物在水溶液中的残留百分数
2化合物在体外抑制小白鼠白血病L1210细胞生长的能力
（1）实验方法：
将白血病L1210l×105细胞/0.2毫升移植到DBA/2种雌性小白鼠的腹腔内。4天后取腹水，离心得到L1210细胞。将这些细胞悬浮在加有小牛血清和2-巯基乙醇的PRMI1640介质中，最终达到5×104细胞/0.9毫升的浓度。
本发明所述的每个化合物均溶于上述介质。
0.9毫升L1210细胞悬浮液与0.1毫升0.62～1000微克/毫升实验化合物溶液混合，混合物在37℃、5%CO2气压下孵化48小时。测定孵化前和孵化后的细胞数，并测定与对照组相比抑制50%L1210细胞生长的浓度（IC50）。
（2）实验结果：
化合物抑制小白鼠白血病L1210细胞生长能力的典型实例见表3，以（IC50）表示。
表3在体外化合物对小白鼠白血病L1210细胞生长的抑制
3对大白鼠的毒性
（1）实验方法：
将化合物1溶于生理盐水（化合物1的浓度：6.25毫克/毫升）给大白鼠腹腔注射上述溶液，注射量为0.2毫升/100克（体重）。每天一次，连续10天。
大白鼠体重下降的速度按下式计算：
体重下降的速率%
＝（给药后大白鼠体重的平均值/给药前大白鼠体重的平均值）×100
（2）实验结果：
结果见附图。
大白鼠体重下降的速率很慢，因此，化合物1的毒性很小。
4化合物抗小白鼠白血病L1210延长存活效果和毒性
（1）实验方法：
给CDF1-SLC雌性小白鼠（每组6只）腹腔接种白血病细胞L1210（1×105细胞/0.2毫升）。将本发明中的二个化合物各自用生理盐水稀释成各种浓度，从接种的第二天开始每种稀释浓度按0.1毫升/10克（体重）给药，连续9天。
接种后30天，计算各治疗组动物平均存活时间（天），除以对照组动物平均存活时间，再乘以100，即得延长存活百分率（T/C）。（T/C）值大于125认为是有效的。
（2）实验结果：
化合物抗小白鼠白血病L1210典型实例的T/C值见表4。
Figure 85101425_IMG18
Figure 85101425_IMG19
Figure 85101425_IMG20
Figure 85101425_IMG22

Claims (9)

1、制备带有一个亚苯基的斯伯格埃林（Spergualin）有关化合物及其盐的方法，该化合物用下式表示：
式中R1是可以被羟甲基取代的低级烷撑，X是氢原子或卤原子;m与n各为0或1～5的整数，该方法的特点是（1）将具有下式的化合物
（其中R'1是可被羟甲基取代的低级烷撑，其中羟基可以被保护起来;R2是氨基保护基;R3是被保护的氨基）与具有下式的化合物
（A）
Figure 85101425_IMG4
（其中m.n和X的定义同上）反应，得到如下通式的化合物;
Figure 85101425_IMG5
式中R'1是可以被羟甲基取代的低级烷撑，其中的羟基可以被保护;R2是氨基保护基;R3是被保护的氨基;X、m和n与上述定义相同。
（2）从受保护的斯柏格埃林有关化合物（式Ⅱ）中除去保护基。
2、按照权利要求1所述的方法，其特点是其中起始原料中的R1是甲撑或被羟甲基取代的甲撑，R'1是甲撑或被受保护的羟甲基取代的甲撑。
3、按照权利要求1所述的方法，其特征是其中起始原料中的m为0并且n为2～5的整数。
4、按照权利要求1所述的方法，其特点是起始原料的R'1中羟基的保护基是（1）苄基，（2）苄氧羰基，（3）乙酰基，（4）特丁基，（5）三苯甲基，（6）吡喃基，或（7）对-甲苯磺酰基。
5、按照权利要求1所述的方法，其特征是起始原料中R2及R3的氨基保护基是（1）任意取代的C1～C5的酰基，（2）苯基单或双羰基，（3）任意取代的C1～C5的烷氧羰基，（4）任意取代的C1～C5的烷基，（5）任意取代的苯硫基，（6）任意取代的C1～C3的烷硫基，或（7）任意取代的苯磺酰基。
6、按照权利要求1所述的方法，其特征是去除保护基的方法是还原，水解，酸分解，或者肼分解。
7、按照权利要求1所述的方法，其特征是除去保护基的反应在溶剂中于-50℃到150℃进行的。
8、按照权利要求1所述的方法，其特征是起始原料中R'1是（1）甲撑或（2）被羟甲基取代的甲撑，其中羟基可用下述基团来保护：①苄基，②苄氧基羰基，③乙酰基，④特丁基，⑤三苯甲基，⑥2-吡喃基，或⑦对-甲苯磺酰基，而起始原料中R2和R3的氨基保护基是（1）甲酰基或三氟乙酰基，（2）苯甲酰基或邻苯二甲酰基，（3）a）特丁氧羰基，1-甲基乙氧羰基或1-乙基-丙氧羰基，b）未经取代的苄氧羰基或被下列基团取代的苄氧羰基：甲氧基、卤原子、硝基、苯偶氮基或被甲基取代的苯偶氮基，（4）苄基或三苯甲基，（5）邻-硝基苯硫基，（6）三苯甲硫基，或（7）对-甲苯磺酰基。
9、按照权利要求1的方法，其特征是起始原料中的R′是其中羟基被保护的羟甲基亚甲基或亚甲基，X为氢，m＝0，n＝3，其中由（1）步骤得到具有下式的被保护的化合物：
Figure 85101425_IMG6
式中R'8是氢原子或受保护的羟甲基，R2和R3的定义同上，由（2）步骤得到具有下式的化合物：
Figure 85101425_IMG7
式中R8是氢原子或羟甲基。
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