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CN109906082A - 使用免疫dash抑制剂和pge2拮抗剂的组合治疗 - Google Patents

使用免疫dash抑制剂和pge2拮抗剂的组合治疗 Download PDF

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CN109906082A
CN109906082A CN201780068517.6A CN201780068517A CN109906082A CN 109906082 A CN109906082 A CN 109906082A CN 201780068517 A CN201780068517 A CN 201780068517A CN 109906082 A CN109906082 A CN 109906082A
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W.W.巴乔夫钦
赖宏森
吴问根
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Abstract

公开了组合疗法，包括给予I‑DASH抑制剂和PGE2拮抗剂，以及这样的疗法在治疗细胞增殖性疾病中的用途。

Description

使用免疫DASH抑制剂和PGE2拮抗剂的组合治疗
相关申请
本申请要求以下美国临时专利申请序列号的优先权利益：2016年9月7日提交的62/384,403；2016年9月7日提交的62/384,407；和2017年4月7日提交的62/482,750。
背景
免疫DASH(I-DASH)抑制剂，为后脯氨酸裂解酶DPP4、DPP8和DPP9的有效抑制剂，作为涉及DASH酶的新描述的免疫检查点的检查点抑制剂。这些靶酶(包括细胞内和细胞外靶标)的抑制导致(尤其)肿瘤相关巨噬细胞的细胞焦亡，以及IL-1β和可能的其他免疫刺激细胞因子的释放，用I-DASH抑制剂治疗的效果包括肿瘤相关MDSC的重新分布和改变的活性，T细胞和树突细胞的增强的引发，以及T细胞和其他免疫细胞向肿瘤的增强的运输。据报道，使用早期原型I-DASH抑制剂缬氨酸-硼脯氨酸(Talabostat，PT-100)治疗会导致免疫相关不良事件(irAE)，包括肺炎。参见Cunningham 2007Journal Expert Opinion onInvestigational Drugs 16:1459-1465和Uprichard等人(2005)Journal of ClinicalOncology 23:7563。
Talabostat与其他氨基硼二肽一起最初被设计为酶二肽基肽酶IV(DPP-IV或CD26)的高亲和力竞争性抑制剂。发现该化合物通过细胞因子上调刺激造血和抗肿瘤免疫反应。除DPP-IV外，二肽基肽酶8和9(DPP-8和DPP-9)和成纤维细胞活化蛋白(FAP)还随后显示对talabostat的抑制敏感。见Jones B,Uprichard MJ.PT-100Investigator'sBrochure.2004。基于蛋白质结构的相似性和底物特异性，DPP-8和-9和FAP被分类为后脯氨酰裂解丝氨酸蛋白酶DPP-IV样家族的成员。
DPP-8和-9是细胞溶质蛋白酶，它们被talabostat的抑制已显示可引起巨噬细胞中caspase-1激活和IL-1β诱导，从而导致细胞因子和趋化因子的上调，这在体外和荷瘤小鼠内表征对talabostat的反应。talabostat上调的细胞因子和趋化因子的生物学活性表明引发了先天和适应性免疫。在动物模型中，talabostat增强了肿瘤组织和淋巴器官中细胞因子的产生，从而增强了肿瘤特异性T细胞依赖性和T细胞非依赖性免疫。通过与化学治疗剂同时治疗增强了这些抗肿瘤反应，所述化学治疗剂包括顺铂，吉西他滨，紫杉醇，5-氟尿嘧啶和单克隆抗体利妥昔单抗。
基于动物模型的功效，Val-boroPro进入了人类的I期临床试验，其中化合物显得具有良好的耐受性并且观察到了一些活性。在13名接受免疫抑制化疗同时治疗的患者的I期试验中，5名患者显示3级中性粒细胞减少症有所改善，大多数患者血清细胞因子水平升高。Talabostat和利妥昔单抗在利妥昔单抗耐药淋巴瘤中的I期试验表明，大多数患者的细胞因子升高，3名患者有部分反应。然而，在随后的II期试验中，结合标准的细胞毒性化学疗法，Val-boroPro没有达到疗效的终点。
然而，剂量限制性毒性最终限制了在后期试验中可以给予患者的最大剂量，最常报告的与talabostat相关的不良事件是水肿/外周肿胀，低血压或脱水/血容量不足，原来推测可能是刺激IL-6或其他免疫调节作用的结果。在将talabostat结合多西他赛或培美曲塞给予晚期NSCLC患者的III期试验最终在临时评估中停止。据Wall Street Journal,Kennedy VB.“Point Thera puts talabostat trial on hold”Market Watch.2007报道，这些试验在早期终止，因为无论是初级目标还是次级目标都未得到满足，多西他赛组合研究中的患者组的存活率显得低于安慰剂组的存活率。因此，尽管在肿瘤模型中具有有前景的临床前结果，但是Talabostat最终受到临床约束，主要是由于给药毒性阻碍给药达到如果实现则可能有效的水平。
本发明基于以下发现：当与PGE2拮抗剂如环加氧酶抑制剂组合给药时，Talabostat与其它免疫DASH抑制剂一起可用作抗癌疗法的一部分，部分基于本文所述的观察结果，即免疫DASH抑制剂和PGE2拮抗剂的组合对某些免疫DASH抑制剂的安全性产生显著增加(增加最大耐受剂量)，并且在某些情况下，还产生免疫DASH抑制剂的抗肿瘤功效的协同改善，进一步增加这些药物的治疗窗口，达到使患者的治疗变得易于处理的程度，甚至剂量限制毒性原先阻止了疗效并导致放弃Talabostat作为候选药物。
发明概述
本发明的一个方面涉及增强细胞介导的针对癌症的免疫反应的方法，包括向有此需要的哺乳动物给予治疗有效量的免疫DASH(I-DASH)抑制剂和PGE2拮抗剂(即，PGE2途径抑制剂)，其中I-DASH抑制剂抑制DPP8、DPP9和DPP-4以及任选的FAP的酶活性，并且其中免疫DASH抑制剂和PGE2拮抗剂的组合诱导和/或增强针对肿瘤的T细胞介导的免疫反应。
在某些实施方案中，共同配制本发明的免疫DASH抑制剂和PGE2拮抗剂。例如，本发明的免疫DASH抑制剂与PGE2拮抗剂如环加氧酶抑制剂共同配制。在优选的实施方案中，将本发明的免疫DASH抑制剂共同配制，即配制成单剂量制剂，用于与PGE2拮抗剂如环加氧酶抑制剂口服给药。在优选的实施方案中，免疫DASH抑制剂和PGE2拮抗剂以适合每日一次或每日两次剂量的形式例如片剂，胶囊等共同配制。
在某些优选的实施方案中，与不存在PGE2拮抗剂的I-DASH抑制剂的MTD相比，PGE2拮抗剂使I-DASH抑制剂的最大耐受剂量增加至少30％，更优选至少50％，75％，100％，或甚至达至少2、5、10、20、40或甚至超过50倍。
在某些优选的实施方案中，PGE2拮抗剂将I-DASH抑制剂的有效率和/或完全反应率提高至少30％，更优选至少50％，75％，100％，或甚至达至少2,5,10,20,40或甚至超过50倍，与不存在PGE2拮抗剂的I-DASH抑制剂的有效率和/或完全反应率相比。
在某些优选的实施方案中，与单独给予免疫DASH抑制剂相比，PGE2拮抗剂降低所需的免疫DASH抑制剂的剂量，以产生给定的抗肿瘤效果(例如与安慰剂相比肿瘤体积随时间的平均百分比减少和/或与安慰剂相比的平均存活率)。在某些实施方案中，与单独给予免疫DASH抑制剂相比，PGE2拮抗剂将所需的免疫DASH抑制剂的剂量降低10％，更优选至少15％，20％，30％，40％，50％或甚至75％，以产生给定抗肿瘤效果。在某些实施方案中，与单独给予免疫DASH抑制剂相比，PGE2拮抗剂将所需免疫DASH抑制剂的效应剂量(ED)降低10％，更优选至少15％，20％，30％，40％，50％或甚至75％，以产生给定的抗肿瘤效果。在某些实施方案中，与单独给予免疫DASH抑制剂相比，PGE2拮抗剂将所需免疫DASH抑制剂的最小效应剂量降低10％，更优选至少15％，20％，30％，40％，50％或甚至75％，以产生给定的抗肿瘤效果。在某些实施方案中，与单独给予免疫DASH抑制剂相比，PGE2拮抗剂将所需的免疫DASH抑制剂的最大效应剂量降低10％，更优选至少15％，20％，30％，40％，50％或甚至75％，以产生给定的抗肿瘤效果。
在某些优选的实施方案中，与单独给予免疫DASH抑制剂相比，PGE2拮抗剂将免疫DASH抑制剂的治疗指数增加到至少2倍，更优选至少5,10,15,20,25,30,40,50,75或甚至100倍。
在本发明的某些实施方案中，PGE2拮抗剂是环加氧酶(COX)抑制剂，即COX-1，COX-2或两者的抑制剂。在某些优选的实施方案中，COX抑制剂是COX-2选择性抑制剂。在某些优选的实施方案中，COX抑制剂选自塞来考昔，地拉考昔，帕瑞考昔，伐地考昔，罗非考昔，鲁米考昔，艾托考昔，美洛昔康及其混合物和前药。
在本发明的某些实施方案中，PGE2拮抗剂在与I-DASH抑制剂的组合中不以药理学相关浓度与PPARγ结合并调节PPARγ的活性。在本发明的某些实施方案中，PGE2拮抗剂不是吲哚美辛。
在其他实施方案中，PGE2拮抗剂是磷脂酶A2抑制剂，更优选是胞质磷脂酶A2(cPLA2)的抑制剂。
在本发明方法的某些优选实施方案中，免疫DASH-抑制剂具有小于100nM的DPP8和DPP9抑制的细胞内IC50，小于100nM的DPP4抑制的体外IC50，小于100nM的诱导细胞培养中的巨噬细胞的细胞焦亡的IC50，和小于1×10-4/秒的与DPP4相互作用的koff速率。
在本发明方法的某些优选实施方案中，I-DASH抑制剂具有在彼此的2个数量级内的抑制DPP4、DPP8和DPP9的IC50值。
在某些实施方案中，免疫DASH抑制剂具有：i)小于200nM的DPP4抑制的体内IC50，和ii)小于200nM的DPP8和DPP9抑制的细胞内IC50。在某些实施方案中，DPP4抑制的体内IC50小于100nM，10nM，1.0nM，0.1nM，0.01nM或甚至0.001nM。在某些实施方案中，DPP4抑制的体外无细胞IC50小于100nM，10nM，1.0nM，0.1nM，0.01nM或甚至0.001nM。在某些实施方案中，DPP4抑制的EnPlex IC50小于100nM，10nM，1.0nM，0.1nM，0.01nM或甚至0.001nM。
在某些实施方案中，DPP4抑制的体内IC50小于100nM，10nM，1.0nM，0.1nM，0.01nM或甚至0.001nM。在某些实施方案中，DPP4抑制的体外无细胞IC50小于100nM，10nM，1.0nM，0.1nM，0.01nM或甚至0.001nM。在某些实施方案中，DPP4抑制的EnPlex IC50小于100nM，10nM，1.0nM，0.1nM，0.01nM，0.001nM(1皮摩尔每升)或甚至0.0001nM(100飞摩尔每升)。在某些实施方案中，DPP4抑制的Ki小于100nM，10nM，1.0nM，0.1nM，0.01nM，0.001nM(1皮摩尔每升)或甚至0.0001nM(100飞摩尔每升)。
在某些实施方案中，DPP8和/或DPP9(并且优选DPP8和DPP)抑制的体外无细胞IC50小于100nM，10nM，1.0nM，0.1nM，0.01nM或甚至0.001nM。在某些实施方案中，DPP8和/或DPP9(并且优选DPP8和DPP)抑制的EnPlex IC50小于100nM，10nM，1.0nM，0.1nM，0.01nM，0.001nM(1皮摩尔每升)或甚至0.0001nM(100飞摩尔每升)。在某些实施方案中，DPP8和/或DPP9(并且优选DPP8和DPP)抑制的Ki小于100nM，10nM，1.0nM，0.1nM，0.01nM，0.001nM(1皮摩尔每升)或甚至0.0001nM(100飞摩尔每升)。
在某些实施方案中，DPP8和/或DPP9(并且优选DPP8和DPP)抑制的体外无细胞IC50在DPP4抑制的IC50的100倍以内。在某些实施方案中，DPP8和/或DPP9(并且优选DPP8和DPP)抑制的体外无细胞IC50为DPP4抑制的IC50的至多1/5(更有效)，甚至更优选为DPP4抑制的IC50的至多1/10,1/50,1/100,1/500或甚至1/1000(更有效)。
在某些实施方案中，DPP8和/或DPP9(并且优选DPP8和DPP)抑制的EnPlex IC50在DPP4抑制的IC50的100倍之内。在某些实施方案中，DPP8和/或DPP9(并且优选DPP8和DPP)抑制的EnPlex IC50为DPP4抑制的IC50的至多1/5(更有效)，甚至更优选为DPP4抑制的IC50的至多1/10,1/50,1/100,1/500或甚至1/1000(更有效)。
在某些实施方案中，DPP8和/或DPP9(并且优选DPP8和DPP)抑制的Ki在DPP4抑制的Ki的100倍以内。在某些实施方案中，DPP8和/或DPP9(并且优选DPP8和DPP)抑制的Ki为DPP4抑制的Ki的至多1/5(更有效)，甚至更优选为DPP4抑制的Ki的至多1/10,1/50,1/100,1/500或甚至1/1000(更有效)。
在某些实施方案中，本发明的免疫DASH抑制剂还在作为有效抗肿瘤剂的药物的浓度范围内抑制成纤维细胞活化蛋白(FAP)。例如，免疫DASH抑制剂可具有小于100nM，10nM，1.0nM，0.1nM，0.01nM，0.001nM(1皮摩尔每升)或甚至0.0001nM(100飞摩尔每升)的抑制FAP的Ki。
在某些实施方案中，I-DASH抑制剂表现出缓慢的结合抑制动力学。
在某些实施方案中，I-DASH抑制剂具有小于1×10-4/秒，优选小于5×10-5/秒，3×10-5/秒或甚至小于1×10-5/秒的与DPP4相互作用的koff速率。
在某些实施方案中，当以单一口服剂量给予时，I-DASH抑制剂在人类患者或小鼠中的Cmax小于通过口服给予10毫克作为速释制剂的Val-boroPro产生的Cmax的80％，甚至更优选地，Cmax小于通过口服给予10毫克速释Val-boroPro产生的Cmax的70％，60％，50％，40％，30％或甚至20％。
在某些实施方案中，I-DASH抑制剂被配制成中等或延长释放制剂，以便当以单一口服剂量给予时，在人类患者或小鼠中产生Cmax，该Cmax小于由口服给予10毫克配制成速释制剂的Val-boroPro产生的Cmax的80％，甚至更优选Cmax小于口服给予10毫克速释Val-boroPro产生的Cmax的70％，60％，50％，40％，30％或甚至20％。
在某些实施方案中，I-DASH抑制剂的给予量在给予后6小时内产生G-CSF，IL-6，IL-8和/或IL-18中的一种或多种的平均血浆水平至少100％的增加，甚至更优选地，G-CSF，IL-6，IL-8和/或IL-18中的一种或多种的平均血浆水平150％，200％，250％，300％，400％或甚至500％的增加。
在某些实施方案中，I-DASH抑制剂的给予量在给予后6小时内产生G-CSF平均血浆水平至少100％，150％，200％，250％，300％，400％或甚至500％的增加。
在某些实施方案中，单剂量制剂包括一定量的I-DASH抑制剂，其在给药后6小时内产生G-CSF的平均血浆水平至少100％，150％，200％，250％，300％，400％或甚至500％的增加。
在某些实施方案中，I-DASH抑制剂以足够的量给予患者，以引起CXCL10的血清浓度的增加。
在某些实施方案中，I-DASH抑制剂以足够的量给予患者，以引起肿瘤相关巨噬细胞数量的减少。
在某些实施方案中，I-DASH抑制剂以足够的量给予患者，以减少肿瘤中单核细胞髓源性抑制细胞。
在某些实施方案中，I-DASH抑制剂以足够的量给予患者，以降低肿瘤中粒细胞髓源性抑制细胞的T细胞抑制活性。
在某些实施方案中，I-DASH抑制剂以治疗有效量产生完全肿瘤消退，并且治疗有效量小于免疫DASH抑制剂的最大耐受剂量。
在某些实施方案中，I-DASH抑制剂具有至少10，更优选至少20,40,60,80或甚至至少100的治疗指数。
在某些实施方案中，I-DASH抑制剂在C57BL/6小鼠中具有至少50mg的最大耐受剂量，甚至更优选至少100mg，150mg，200mg，250mg或甚至至少300mg的最大耐受剂量，和能够以小于最大耐受剂量的剂量诱导C57BL/6小鼠中的完全肿瘤消退，优选剂量小于最大耐受剂量的75％，甚至更优选剂量小于最大耐受剂量的50％，25％，10％或甚至小于5％。
在某些实施方案中，I-DASH抑制剂单独或与PGE2抑制剂组合时具有最大耐受剂量，在Sprague Dawley大鼠中产生至少50nM的Cmax，甚至更优选至少100nM，500nM，1000nM，1500nM，2000nM，3000nM，5000nM，10,000nM或甚至至少20,000nM，并且能够在C57BL/6小鼠中以小于在那些小鼠中的最大耐受剂量的血清浓度，优选地，以产生小于最大耐受剂量的75％的Cmax的剂量，甚至更优选，以产生小于最大耐受剂量的50％，25％，10％或甚至小于5％的Cmax的剂量，诱导完全肿瘤消退。
在某些实施方案中，用于本发明方法的免疫DASH抑制剂由通式表示；
其中，
A表示4-8元杂环，包括N和Cα碳：
Z表示C或N；
W表示-CN，-CH＝NR5，
R1表示C末端连接的氨基酸残基或氨基酸类似物，或C末端连接的肽或肽类似物，或氨基保护基团，或
R2不存在或表示环A的一个或多个取代基，其中每个取代基可以独立地为卤素，低级烷基，低级烯基，低级炔基，羰基(例如羧基，酯，甲酸酯，或酮)，硫代羰基(如硫代酯，硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)，氨基，酰基氨基，酰氨基，氰基，硝基，叠氮基，硫酸酯，磺酸酯，磺酰胺基，-(CH2)m-R7,-(CH2)m-OH,-(CH2)m-O-低级烷基,-(CH2)m-O-低级烯基,-(CH2)n-O-(CH2)m-R7,-(CH2)m-SH,-(CH2)m-S-低级烷基,-(CH2)m-S-低级烯基,-(CH2)n-S-(CH2)m-R7；
如果X是N，则R3表示氢，如果X是C，则R3表示氢或卤素，低级烷基，低级烯基，低级炔基，羰基(例如羧基，酯，甲酸酯，或酮)，硫代羰基(如硫代酯，硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)，氨基，酰基氨基，酰氨基，氰基，硝基，叠氮基，硫酸酯，磺酸酯，磺酰胺基，-(CH2)m-R7,-(CH2)m-OH,-(CH2)m-O-低级烷基,-(CH2)m-O-低级烯基,-(CH2)n-O-(CH2)m-R7,-(CH2)m-SH,-(CH2)m-S-低级烷基,-(CH2)m-S-低级烯基,-(CH2)n-S-(CH2)m-R7；
R5表示H，烷基，烯基，炔基，-C(X1)(X2)X3,-(CH2)m-R7,-(CH2)n-OH,-(CH2)n-O-烷基,-(CH2)n-O-烯基,-(CH2)n-O-炔基,-(CH2)n-O-(CH2)m-R7,-(CH2)n-SH,-(CH2)n-S-烷基,-(CH2)n-S-烯基,-(CH2)n-S-炔基,-(CH2)n-S-(CH2)m-R7,-C(O)C(O)NH2,-C(O)C(O)OR'7；
R6表示氢，卤素，烷基，烯基，炔基，芳基，-(CH2)m-R7,-(CH2)m-OH,-(CH2)m-O-低级烷基,-(CH2)m-O-低级烯基,-(CH2)n-O-(CH2)m-R7,-(CH2)m-SH,-(CH2)m-S-低级烷基,-(CH2)m-S-低级烯基,-(CH2)n-S-(CH2)m-R7,
R7每次出现表示取代或未取代的芳基，芳烷基，环烷基，环烯基或杂环；
R'7每次出现表示氢，或取代或未取代的烷基，烯基，芳基，芳烷基，环烷基，环烯基或杂环；和
Y1和Y2可以独立地或一起是OH，或者是能够水解成羟基的基团，包括环状衍生物，其中Y1和Y2通过环结构中具有5-8个原子的环连接(例如频哪醇等)，
R50表示O或S；
R51表示N3,SH2,NH2,NO2或OR'7；
R52表示氢，低级烷基，胺，OR'7或药学上可接受的盐，或R51和R52与它们所连接的磷原子一起完成环结构中具有5-8个原子的杂环
X1表示卤素；
X2和X3各自表示氢或卤素
m为0或1至8范围内的整数；和
n是1至8的整数。
本发明的另一方面涉及式I表示的免疫DASH抑制剂或其药用盐：
其中，
环A表示3-10元环结构；
环Z表示包含N和Cα碳的4-10元杂环；
W表示-CN，-CH＝NR4，与靶的活性位点残基反应的官能团，或
X是O或S；
X1表示卤素；
Y1和Y2独立地为OH，或者与它们所连接的硼原子一起表示可水解成硼酸的基团，或者与它们所连接的硼原子一起形成可水解成硼酸的5-8元环；
R1不存在或表示卤素，低级烷基，低级烯基，低级炔基，羰基，硫代羰基，氨基，酰基氨基，酰氨基，氰基，硝基，叠氮基，硫酸酯，磺酸酯，磺酰胺基，-CF3,-(CH2)m-R3,-(CH2)mOH,-(CH2)m-O-低级烷基,-(CH2)m-O-低级烯基,-(CH2)n-O-(CH2)m-R3,-(CH2)m-SH,-(CH2)m-S-低级烷基,-(CH2)m-S-低级烯基,或-(CH2)n-S-(CH2)m-R3；
R2每次出现表示氢，低级烷基，低级炔基，-(CH2)m-R3,-C(═O)-烷基,-C(═O)-烯基,-C(═O)-炔基，或-C(═O)-(CH2)m-R3；
R3每次出现表示氢，或取代或未取代的低级烷基，低级烯基，芳基，芳烷基，环烷基，环烯基或杂环；
R4表示氢，低级烷基，低级烯基，低级炔基，-(CH2)m-R3,-(CH2)n-OH,-(CH2)n-O-低级烷基,-(CH2)n-O-烯基,-(CH2)n-O-炔基,-(CH2)n-O-(CH2)m-R7,-(CH2)n-SH,-(CH2)n-S-低级烷基,-(CH2)n-S-低级烯基,-(CH2)n-S-低级炔基,-(CH2)n-S-(CH2)m-R3,-C(O)C(O)NH2,或-C(O)C(O)OR8；
R5表示O或S；
R6表示N3,SH,NH2,NO2或OR8；
R7表示氢，低级烷基，胺，OR8，或药学上可接受的盐，或R5和R6与它们所连接的磷原子一起完成在环结构中具有5至8个原子的杂环；
R8表示氢，取代或未取代的烷基，烯基，芳基，芳烷基，环烷基，环烯基或杂环基；
R9和R10各自独立地不存在或表示一个，两个或三个它们所连接的环A或环Z的取代基，所述取代基各自可以独立地为卤素，低级烷基，低级烯基，低级炔基，羰基(如羧基，酯，甲酸酯或酮)，硫代羰基(如硫代酯，硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)，氨基，酰基氨基，酰氨基，氰基，异氰基，硫氰基，异硫氰基，氰氧基，硝基，叠氮基，硫酸酯，磺酸酯，磺酰胺基，低级烷基-C(O)OH,-O-(低级烷基)-C(O)OH,-胍基；-(CH2)m-R7,-(CH2)m-OH,-(CH2)m-O-低级烷基,-(CH2)m-O-低级烯基,-(CH2)n-O-(CH2)m-R3,-(CH2)m-SH,-(CH2)m-S-低级烷基,-(CH2)m-S-低级烯基,-(CH2)n-S-(CH2)m-R3；
n为0,1,2或3；和
m为0,1,2或3。
本发明的另一方面涉及式II表示的免疫DASH抑制剂或其药用盐：
其中，
环A与每次出现的R1a一起表示7-12元多环结构；
环Z表示包含N和Cα碳的4-10元杂环；
W表示-CN，-CH＝NR4，与靶的活性位点残基反应的官能团，或
X是O或S；
X1表示卤素；
Y是C或N；
Y1和Y2独立地为OH，或者与它们所连接的硼原子一起表示可水解成硼酸的基团，或者与它们所连接的硼原子一起形成可水解成硼酸的5-8元环；
R1a表示低级烷基,-(CH2)m-,-(CH2)m-O-(CH2)m-；-(CH2)m-N-(CH2)m-；或-(CH2)m-S-(CH2)m-；
R2每次出现表示氢，低级烷基，低级炔基，-(CH2)m-R3,-C(═O)-烷基,-C(═O)-烯基,-C(═O)-炔基,或-C(═O)-(CH2)m-R3；
R3每次出现表示氢，或取代或未取代的低级烷基，低级烯基，芳基，芳烷基，环烷基，环烯基或杂环；
R4表示氢，低级烷基，低级烯基，低级炔基，-(CH2)m-R3,-(CH2)n-OH,-(CH2)n-O-低级烷基,-(CH2)n-O-烯基,-(CH2)n-O-炔基,-(CH2)n-O-(CH2)m-R7,-(CH2)n-SH,-(CH2)n-S-低级烷基,-(CH2)n-S-低级烯基,-(CH2)n-S-低级炔基,-(CH2)n-S-(CH2)m-R3,-C(O)C(O)NH2,或-C(O)C(O)OR8；
R5表示O或S；
R6表示N3,SH,NH2,NO2或OR8；
R7表示氢，低级烷基，胺，OR8，或药学上可接受的盐，或R5和R6与它们所连接的磷原子一起完成在环结构中具有5至8个原子的杂环；
R8表示氢，取代或未取代的烷基，烯基，芳基，芳烷基，环烷基，环烯基或杂环基；
R9和R10各自独立地不存在或表示一个，两个或三个它们所连接的环A或环Z的取代基，所述取代基各自可以独立地为卤素，低级烷基，低级烯基，低级炔基，羰基(如羧基，酯，甲酸酯或酮)，硫代羰基(如硫代酯，硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)，氨基，酰基氨基，酰氨基，氰基，异氰基，硫氰基，异硫氰基，氰氧基，硝基，叠氮基，硫酸酯，磺酸酯，磺酰胺基，低级烷基-C(O)OH,-O-(低级烷基)-C(O)OH,-胍基；-(CH2)m-R7,-(CH2)m-OH,-(CH2)m-O-低级烷基,-(CH2)m-O-低级烯基,-(CH2)n-O-(CH2)m-R3,-(CH2)m-SH,-(CH2)m-S-低级烷基,-(CH2)m-S-低级烯基,-(CH2)n-S-(CH2)m-R3；
n为0,1,2或3；
m为0,1,2或3；和
p是1,2或3。
本发明的另一方面涉及式III表示的免疫DASH抑制剂或其药用盐：
环Z表示包含N和Cα碳的4-10元杂环；
W表示-CN，-CH＝NR4，与靶的活性位点残基反应的官能团，或
X是O或S；
X2不存在或表示卤素或低级烷基；
Y1和Y2独立地为OH，或者与它们所连接的硼原子一起表示可水解成硼酸的基团，或者与它们所连接的硼原子一起形成可水解成硼酸的5-8元环；
R1每次出现时独立地表示卤素，低级烷基，低级烯基，低级炔基，羰基，硫代羰基，氨基，酰基氨基，酰氨基，氰基，硝基，叠氮基，硫酸酯，磺酸酯，磺酰胺基，-CF3,-(CH2)m-R3,-(CH2)mOH,-(CH2)m-O-低级烷基,-(CH2)m-O-低级烯基,-(CH2)n-O-(CH2)m-R3,-(CH2)m-SH,-(CH2)m-S-低级烷基,-(CH2)m-S-低级烯基,或-(CH2)n-S-(CH2)m-R3；
R2每次出现表示氢，低级烷基，低级炔基，-(CH2)m-R3,-C(═O)-烷基,-C(═O)-烯基,-C(═O)-炔基,或-C(═O)-(CH2)m-R3；
R3每次出现表示氢，或取代或未取代的低级烷基，低级烯基，芳基，芳烷基，环烷基，环烯基或杂环；
R4表示氢，低级烷基，低级烯基，低级炔基，-(CH2)m-R3,-(CH2)n-OH,-(CH2)n-O-低级烷基,-(CH2)n-O-烯基,-(CH2)n-O-炔基,-(CH2)n-O-(CH2)m-R7,-(CH2)n-SH,-(CH2)n-S-低级烷基,-(CH2)n-S-低级烯基,-(CH2)n-S-低级炔基,-(CH2)n-S-(CH2)m-R3,-C(O)C(O)NH2,或-C(O)C(O)OR8；
R5表示O或S；
R6表示N3,SH,NH2,NO2或OR8；
R7表示氢，低级烷基，胺，OR8，或药学上可接受的盐，或R5和R6与它们所连接的磷原子一起完成在环结构中具有5至8个原子的杂环；
R8表示氢，取代或未取代的烷基，烯基，芳基，芳烷基，环烷基，环烯基或杂环基；
R10不存在或表示一至三个它们所连接的环Z的取代基，所述取代基各自可以独立地为卤素，低级烷基，低级烯基，低级炔基，羰基(如羧基，酯，甲酸酯或酮)，硫代羰基(如硫代酯，硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)，氨基，酰基氨基，酰氨基，氰基，异氰基，硫氰基，异硫氰基，氰氧基，硝基，叠氮基，硫酸酯，磺酸酯，磺酰胺基，低级烷基-C(O)OH,-O-(低级烷基)-C(O)OH,-胍基；-(CH2)m-R7,-(CH2)m-OH,-(CH2)m-O-低级烷基,-(CH2)m-O-低级烯基,-(CH2)n-O-(CH2)m-R3,-(CH2)m-SH,-(CH2)m-S-低级烷基,-(CH2)m-S-低级烯基,-(CH2)n-S-(CH2)m-R3；
n为0,1,2或3；和
m是0,1,2或3。
本发明的另一方面涉及由式IV表示的免疫DASH抑制剂或其药用盐：
其中，
环A表示包含N的3-10元环结构；
环Z表示包含N和Cα碳的4-10元杂环；
W表示-CN，-CH＝NR4，与靶的活性位点残基反应的官能团，或
X是O或S；
X1表示卤素；
Y1和Y2独立地为OH，或者与它们所连接的硼原子一起表示可水解成硼酸的基团，或者与它们所连接的硼原子一起形成可水解成硼酸的5-8元环；
R1不存在或表示卤素，低级烷基，低级烯基，低级炔基，羰基，硫代羰基，氨基，酰基氨基，酰氨基，氰基，硝基，叠氮基，硫酸酯，磺酸酯，磺酰胺基，-CF3,-(CH2)m-R3,-(CH2)mOH,-(CH2)m-O-低级烷基,-(CH2)m-O-低级烯基,-(CH2)n-O-(CH2)m-R3,-(CH2)m-SH,-(CH2)m-S-低级烷基,-(CH2)m-S-低级烯基,或-(CH2)n-S-(CH2)m-R3；
R2每次出现表示氢，低级烷基，低级炔基，-(CH2)m-R3,-C(═O)-烷基,-C(═O)-烯基,-C(═O)-炔基,或-C(═O)-(CH2)m-R3；
R3每次出现表示氢，或取代或未取代的低级烷基，低级烯基，芳基，芳烷基，环烷基，环烯基或杂环；
R4表示氢，低级烷基，低级烯基，低级炔基，-(CH2)m-R3,-(CH2)n-OH,-(CH2)n-O-低级烷基,-(CH2)n-O-烯基,-(CH2)n-O-炔基,-(CH2)n-O-(CH2)m-R7,-(CH2)n-SH,-(CH2)n-S-低级烷基,-(CH2)n-S-低级烯基,-(CH2)n-S-低级炔基,-(CH2)n-S-(CH2)m-R3,-C(O)C(O)NH2,或-C(O)C(O)OR8；
R5表示O或S；
R6表示N3,SH,NH2,NO2或OR8；
R7表示氢，低级烷基，胺，OR8，或药学上可接受的盐，或R5和R6与它们所连接的磷原子一起完成环结构中具有5至8个原子的杂环；
R8表示氢，取代或未取代的烷基，烯基，芳基，芳烷基，环烷基，环烯基或杂环基；
R9和R10各自独立地不存在或表示一至三个它们所连接的环A或环Z的取代基，其各自可以独立地为卤素，低级烷基，低级烯基，低级炔基，羰基(如羧基，酯，甲酸酯或酮)，硫代羰基(如硫代酯，硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)，氨基，酰基氨基，酰氨基，氰基，异氰基，硫氰基，异硫氰基，氰氧基，硝基，叠氮基，硫酸酯，磺酸酯，磺酰胺基，-(CH2)m-R7,-(CH2)m-OH,-(CH2)m-O-低级烷基,-(CH2)m-O-低级烯基,-(CH2)n-O-(CH2)m-R3,-(CH2)m-SH,-(CH2)m-S-低级烷基,-(CH2)m-S-低级烯基,-(CH2)n-S-(CH2)m-R3；
n为0,1,2或3；并且
m是0,1,2或3。
在某些优选的实施方案中，免疫DASH抑制剂是DASH酶DPP8和DPP9(以及任选地还有DPP-4和/或FAP)的硼酸抑制剂。
在某些优选的实施方案中，免疫DASH抑制剂是DASH酶DPP8和DPP9(以及任选地还有DPP-4和/或FAP)的二肽硼酸抑制剂。在某些优选的实施方案中，免疫DASH抑制剂二肽硼酸在P1位置具有脯氨酸或脯氨酸类似物。本发明的免疫DASH抑制剂可通过免疫介导的机制介导肿瘤消退。本发明的I-DASH抑制剂诱导巨噬细胞的细胞焦亡，并直接或间接具有如免疫原性调节的活性，使肿瘤细胞对抗原特异性CTL杀伤敏感，改变免疫细胞亚群和功能，通过调节树突细胞运输加速T细胞引发，并引起一般的T细胞介导的抗肿瘤活性。
在某些实施方案中，本发明的免疫DASH抑制剂和PGE2拮抗剂的组合可以作为涉及一种或多种其他化学治疗剂，免疫肿瘤剂或放射的治疗的一部分给予。它还可以用于治疗的一部分，该治疗包括肿瘤疫苗，过继细胞疗法，基因疗法，溶瘤病毒疗法等。
在某些优选的实施方案中，PGE2拮抗剂和免疫DASH抑制剂的组合可以作为与其他免疫肿瘤学治疗的更广泛组合疗法的一部分给予，所述其他免疫肿瘤学治疗例如举例说明有PD-1拮抗剂(例如，抗PD-1和抗PD-L1抗体和PD-1/PD-L1信号传导的小分子拮抗剂)，CTLA-4拮抗剂(如抗CTLA4抗体)，VEGF拮抗剂(如抗VEGF-2，如Cyramza)，EGFr拮抗剂(如抗EGFr抗体，如耐昔妥珠单抗)，IDO抑制剂(如NLG919)，IDO1抑制剂(如Epacadostat)，抗B7-H3抗体(例如MGA271)，抗GITR抗体(例如MK-4166)，HDAC抑制剂(例如entiostat)，抗CD137抗体(例如Urelumab或PF-05082566)，抗CD20抗体(例如Ublituximab或Gazyva)，PI3Kdelta抑制剂(如TGR-1202)，IL-15激动剂(如IL15Ra-Fc融合蛋白ALT-803)，CXCR4拮抗剂(如Ulocuplumab,Plerixafor和BL-8040)，CXCL12拮抗剂(如Spiegelmer NOX-A12)，DNMT抑制剂(如阿扎胞苷)，抗LAG3抗体(如BMS-986016或LAG525)，白细胞介素-21，抗KIR抗体(如Lirilumab)，抗CD27抗体(如Varlilumab)，抗CSF-1R抗体(如FPA008或RO5509554)，抗CCR4抗体(如Mogamulizumab)，GMCSF(如沙格司亭)，抗PS抗体(如Bavituximab)，抗CD30抗体-aurstatin E缀合物(如Adcetris)，抗CD19抗体(如MEDI-551)，CD40激动剂(如RO7009789)和抗CEA IL-2抗体(如RG7813)，抗OX40抗体(如RG7888或MEDI-6469)，OX40激动剂(如MEDI6383)，抗NY-ESO-1抗体(如CDX-1401)，抗-NKG2A抗体(例如IPH2201)，STING激动剂，NRLP1和/或NRLP3激动剂，或抗CD73抗体(例如MEDI9447)。
本发明的另一方面涉及增强细胞介导的针对癌症的免疫反应的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给予治疗有效量的PD-1抑制剂和PGE2拮抗剂(即，PGE2途径抑制剂)。
附图简述
图1是由本发明的免疫DASH抑制剂的细胞外和细胞内靶标介导的免疫机制的图示，其中向上和向下箭头(和相关文字)表明抑制或刺激/延长特定效果(直接或间接)。MDSC＝髓源性抑制细胞。TAM＝肿瘤相关巨噬细胞。免疫轮改编自Chen and Mellman 2013,Immunity 39(1):1-10。
图2描绘了肿瘤相关巨噬细胞(TAM)作为肿瘤微环境的中枢免疫调节剂。改编自Noy and Pollard.Immunity(2014)41,49-81。
图3是DPP8和DPP9抑制作为诱导事件和DPP4抑制作为延长事件之间的相互作用的简单图示。
图4显示当用于处理全细胞时DPP8和DPP9的抑制效力(细胞内IC50或IIC50)与用于诱导细胞培养物中巨噬细胞的细胞焦亡的IC50之间的发展的相关性。
图5是显示I-DASH抑制剂被理解为触发物的caspase-1依赖性细胞焦亡途径和IL-1b释放以及与Talabostat的剂量限制性毒性一致的前列腺素途径的诱导的示意图。
图6显示用Val-boroPro(缬氨酸-硼脯氨酸)处理Sprague Dawley大鼠的最大耐受剂量研究结果(单剂量)，与或不与环加氧酶抑制剂塞来考昔(COX-2选择性非甾体抗炎药)、吲哚美辛(COX-1和COX-2的非选择性抑制剂)和SC-560组合。条形图显示在看见动物死亡之前SD大鼠的MTD单剂量。基于血清药物水平，向I-DASH抑制剂中添加环加氧酶抑制剂使该MTD剂量增加到47倍至75倍。还参见图17，使用cPLA2抑制剂代替COX抑制剂进行类似的比较。
图7-10显示了与或不与塞来考昔组合，用Val-boroPro(缬氨酸-硼脯氨酸)处理带有MB49肿瘤的小鼠的结果。图7,8和9显示了随时间测量的肿瘤体积，而图10显示了Val-boroPro(+/-塞来考昔)治疗组的个体动物肿瘤生长曲线。在肿瘤接种后第3天开始用溶媒(对照)或Val-boroPro治疗，并在第4-8,11-15和18-22天给药。
图11描绘了通过EnPlex测量的ARI-5544,ARI-4175CH,ARI-3102C,ARI-5836,ARI-4175,ARI-3102A,ARI-2107和ARI-2054作为DPP8/9抑制剂的高效力(DPP9的IC50<50pM)。
图12表明ARI-4268在MB49小鼠肿瘤模型中以指示改善的治疗指数的剂量显示抗肿瘤活性-即使具有截短的给药方案。
图13和14显示了单独或当与Celebrex(COX抑制剂)或抗PD-1抗体或两者组合时，MB49小鼠肿瘤模型中ARI-5870的抗肿瘤活性。
图15和16显示了单独或当与Celebrex(COX抑制剂)或抗PD-1抗体或两者组合时，MB49小鼠肿瘤模型中ARI-4268的抗肿瘤活性。
图17显示了与和不与cPLA2抑制剂Pyrrophenone和AACOCF3组合时，用Val-boroPro(缬氨酸-硼脯氨酸)处理Sprague Dawley大鼠的最大耐受剂量研究结果(单剂量)。条形图显示在看见动物死亡之前SD大鼠中的MTD单剂量。基于血清药物水平，向I-DASH抑制剂添加cPLA2抑制剂使该MTD剂量增加到至少20倍。
在图10,12,14和16中表明已经“消退”的动物中，超过80％的那些动物保持对MB49肿瘤的免疫力，并且在给予最后剂量的I-DASH抑制剂后30天用MB49肿瘤细胞再攻击时没有新肿瘤生长，表明包括I-DASH抑制剂的治疗引起T细胞介导的免疫反应。
详细说明
I.概述
本发明的组合疗法的免疫DASH(I-DASH)抑制剂是多介体免疫肿瘤剂，其通过DPP8和DPP9抑制靶向涉及巨噬细胞的新型检查点途径，以及通过DPP4和(潜在地)FAP抑制靶向趋化因子/细胞因子信号传导途径(例如CXCL10)。
图1显示了通过用本发明的免疫DASH抑制剂治疗引起的对针对肿瘤的免疫反应的直接和间接作用。例如，仅仅为了说明，本发明的免疫DASH抑制剂能够：
·在巨噬细胞中选择性地诱导程序性细胞死亡；
·减少肿瘤中的单核细胞MDSC；
·降低粒细胞MDSC的T细胞抑制活性；
·加强关键效应器免疫细胞的运输；
·增加NK和树突状细胞的水平；
·加速肿瘤特异性T细胞的扩增；
·使癌细胞对CTL杀伤敏感；
·诱导肿瘤细胞上细胞表面蛋白的表达，增加免疫反应性，如增加MHC I类蛋白、calireticulin和/或肿瘤细胞抗原的表达；
·诱导免疫刺激细胞因子和趋化因子；和
·稳定几种关键细胞因子和趋化因子-包括CXCL10的生物活性形式
在细胞培养物中，只有巨噬细胞(和巨噬细胞衍生的细胞，如AML细胞)被I-DASH抑制剂杀死，并且是通过涉及细胞焦亡的机制。I-DASH抑制剂对非巨噬细胞正常或肿瘤细胞没有直接毒性。如图2所示，肿瘤相关巨噬细胞(TAM)表达一系列抑制抗肿瘤免疫反应的效应分子；这包括细胞表面受体，细胞因子，趋化因子和酶。虽然不希望受任何特定理论的束缚，通过选择性地靶向肿瘤相关巨噬细胞以经历细胞焦亡(借助那些细胞相对于其他细胞而言的对DPP8/DPP9抑制的选择性)，免疫DASH抑制剂可以去除肿瘤微环境中多个免疫检查点。
在所提出的作用机制中，DPP8和DPP9的有效和延长(长Koff速率)抑制诱导免疫刺激细胞因子例如IL-1β的释放，可能涉及巨噬细胞通过细胞焦亡的程序性细胞死亡，这导致刺激免疫反应和去阻抑肿瘤相关巨噬细胞的免疫抑制作用。虽然DPP8和DPP9的抑制表示了反应的诱导，但DPP4和(潜在地)FAP的抑制表示了延长机制，增加了趋化因子和细胞因子(如CXCL10)的血清半衰期，这增强了免疫细胞向肿瘤的运输。见图3。
图4说明了可以通过根据DPP8和DPP9抑制的细胞内IC50(“IIC50”)优化抑制剂来鉴定更有效且可能更安全的免疫DASH抑制剂，并且(仍不希望受任何特别理论约束)，该药剂的效力能够在体外诱导巨噬细胞的细胞焦亡。
然而，在Talabostat临床试验时，引起剂量限制性毒性的潜在作用机制尚不知晓，也没有关于毒性是药物的中靶(on-target)还是脱靶(off-target)作用的结果的任何理解。本发明源于涉及巨噬细胞的选择性细胞焦亡的I-DASH抑制剂的抗肿瘤作用机制的发现。如图5所示，巨噬细胞中DPP8/9活性的抑制选择性地导致caspase-1介导的称为细胞焦亡的免疫原性死亡现象，其导致释放多种抗肿瘤细胞因子，这些细胞因子被认为产生/增强用I-DASH抑制剂观察到的T细胞介导的对肿瘤的免疫反应。本发明基于另外的观察结果：(i)在其他情况下诱导细胞焦亡也导致涉及环加氧酶和磷脂酶的类花生酸生产途径的活化，产生诸如前列腺素E2(PGE2)的炎性类花生酸；(ii)Talabostat临床试验的回顾性分析揭示了两种特征-与炎性类花生酸释放，特别是PGE2一致的剂量限制性毒性，以及在涉及两种不同药物剂量的组的一项2期研究中存在测量的次级终点中的潜在功效(虽然是中等的)的信号，表明可以减轻剂量限制性毒性，并且Talabostat可以原本可能达到研究的初级和次级终点的浓度的2倍，5倍或甚至10倍的浓度给药。
然而，在实验前，加入PGE2拮抗剂(例如COX抑制剂)对I-DASH抑制剂的抗肿瘤活性会产生什么影响既不明显也不可预测。在本文所作的观察之前，本领域技术人员不会了解以下所述(如果存在)，达何种程度：前列腺素释放和/或酶如环加氧酶和磷脂酶的活性是否是I-DASH抑制剂的抗肿瘤活性所需的，或者PGE2途径是否可以被成功抑制而不减轻抗肿瘤活性-特别是I-DASH抑制剂产生肿瘤的完全消退的能力和对肿瘤再攻击的T细胞依赖性免疫。
图6显示用Val-boroPro(缬氨酸-硼脯氨酸)治疗Sprague Dawley大鼠的最大耐受剂量研究结果(单剂量)，具有和不具有各种环加氧酶抑制剂，例如塞来考昔(COX-2选择性非甾体抗炎药)，吲哚美辛(COX-1和COX-2的非选择性抑制剂)和SC-560。条形图显示在看见动物死亡之前SD大鼠中的MTD单剂量。基于血清药物水平，向I-DASH抑制剂添加环加氧酶抑制剂使MTD剂量增加到47倍至75倍。
这些发现表明，I-DASH抑制剂与PGE2拮抗剂，特别是COX抑制剂的组合可通过增加可能给予患者的I-DASH抑制剂的最大耐受剂量来提供增加的安全特性。图7-10表明塞来考昔的添加不仅不会使Val-boroPro的抗肿瘤活性减弱，而且塞来考昔具有增强Val-boroPro抗肿瘤活性的协同作用。单独使用不同浓度的塞来考昔时，与对照(溶媒)相比，没有观察到肿瘤生长速率的差异。见图7。然而，塞来考昔显著地(统计学上显著)并且以剂量依赖性方式增加Val-boroPro的抗肿瘤活性。见图8和9。考虑到个体动物曲线，参见图10，该组合不仅在肿瘤生长速率方面产生显著差异，而且还促进了在20微克剂量的Val-boroPro下肿瘤消退的实现，Val-boroPro自身在该剂量下在该实验中确实产生了该效果。
II.定义
为方便起见，在进一步描述本发明之前，在此汇集说明书、实施例和所附权利要求中使用的某些术语。
术语“烷基”是指饱和脂族基团，包括直链烷基，支链烷基，环烷基(脂环族)，烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在某些实施方案中，直链或支链烷基在其主链中具有30个或更少的碳原子(例如，对于直链为C1-C30，对于支链为C3-C30)，例如，20个或更少。同样，某些环烷基在其环结构中具有3-10个碳原子，例如在环结构中具有5,6或7个碳。在整个说明书和权利要求书中使用的“烷基”(或“低级烷基”)旨在包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”。
如本文所用，术语“芳烷基”是指被芳基(例如芳族或杂芳族基团)取代的烷基。
术语“烯基”和“炔基”是指长度和可能的取代类似上述烷基但分别含有至少一个双键或三键的不饱和脂族基团。
除非另外说明碳原子数，否则本文所用的“低级烷基”是指如上所定义的但在其主链结构中具有1至10个碳原子例如1至4个或1至6个碳原子的烷基。同样，“低级烯基”和“低级炔基”具有相似的链长。在一些实施方案中，烷基是低级烷基。在一些实施方案中，本文中称为烷基的取代基是低级烷基。
本文所用的术语“芳基”包括5-，6-和7-元单环芳族基团，其可包含0至4个杂原子，例如苯，吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，噁唑，噻唑，三唑，吡唑，吡啶，吡嗪，哒嗪和嘧啶等。在环结构中具有杂原子的那些芳基也可称为“芳基杂环”或“杂芳族化合物”。芳族环可以在一个或多个环位置被如上所述的取代基取代，例如卤素，叠氮化物，烷基，芳烷基，烯基，炔基，环烷基，羟基，氨基，硝基，巯基，亚氨基，酰氨基，phosphionate，亚膦酸酯，羰基，羧基，甲硅烷基，醚，烷硫基，磺酰基，磺酰胺基，酮，醛，酯，杂环基，芳族或杂芳族部分，-CF3，-CN等。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环状环的多环体系，所述环状环中两个或更多个碳对于两个相邻的环是共同的(所述环是“稠环”)，其中至少一个环是芳族的，例如，其他环状环可以是环烷基，环烯基，环炔基，芳基和/或杂环基。
术语“杂环基”或“杂环基团”是指3至10元环结构，例如3至7元环，其环结构包括1至4个杂原子。杂环也可以是多环。杂环基包括，例如，噻吩，噻蒽，呋喃，吡喃，异苯并呋喃，色烯，呫吨，吩噁噻，吡咯，咪唑，吡唑，异噻唑，异噁唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，吲嗪，异吲哚，吲哚，吲唑，嘌呤，喹嗪，异喹啉，喹啉，酞嗪，萘啶，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，蝶啶，咔唑，咔啉，菲啶，吖啶，嘧啶，菲咯啉，吩嗪，吩砒嗪，吩噻嗪，呋咱，吩噁嗪，吡咯烷，氧杂环戊烷，硫杂环戊烷，噁唑，哌啶，哌嗪，吗啉，内酯，内酰胺如氮杂环丁酮和吡咯烷酮，磺内酰胺，磺内酯等。杂环可以在一个或多个位置被如上所述的取代基取代，例如卤素，烷基，芳烷基，烯基，炔基，环烷基，羟基，氨基，硝基，巯基，亚氨基，酰氨基，膦酸酯，亚膦酸酯，羰基，羧基，甲硅烷基，醚，烷硫基，磺酰基，酮，醛，酯，杂环基，芳族或杂芳族部分，-CF3，-CN等。
术语“杂芳基”是指单价芳族单环系统，其中至少一个环原子是独立地选自O，N和S的杂原子。术语5-元杂芳基是指其中环原子数为5的杂芳基。5-元杂芳基的实例包括吡咯基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，呋咱基，咪唑啉基和三唑基。
术语“杂环烷基”是指单环或双环单价饱和或非芳族不饱和环系，其中1至4个环原子是独立地选自O，N和S的杂原子。术语“3至10元杂环烷基”是指其中环原子数为3至10的杂环烷基。3至10元杂环烷基的实例包括3至6元杂环烷基。双环系统包括稠合，桥接和螺环系统。杂环烷基的更具体实例包括氮杂环庚烷基，氮杂环丁烷基，氮丙啶基，咪唑烷基，吗啉基，噁唑烷基，噁唑烷基，哌嗪基，哌啶基，吡唑烷基，吡咯烷基，奎宁环基和硫代吗啉基。
术语“多环基”或“多环基团”是指两个或更多个环(例如，环烷基，环烯基，环炔基，芳基和/或杂环基)，其中两个或更多个碳对于两个相邻的环是共同的，例如，所述环是“稠环”。通过非相邻原子连接的环被称为“桥接”环。多环的每个环可以用如上所述的取代基取代，例如卤素，烷基，芳烷基，烯基，炔基，环烷基，羟基，氨基，硝基，巯基，亚氨基，酰氨基，膦酸酯，亚膦酸酯，羰基，羧基，甲硅烷基，醚，烷硫基，磺酰基，酮，醛，酯，杂环基，芳族或杂芳族部分，-CF3，-CN等。
如本文所用，术语“碳环”是指芳族或非芳族环，其中环的每个原子是碳。
本文所用的术语“杂原子”是指除碳或氢之外的任何元素的原子。示例性杂原子是氮，氧，硫和磷。
如本文所用，术语“硝基”表示-NO2；术语“卤素”表示-F，-Cl，-Br或-I；术语“巯基”是指-SH；术语“羟基”表示-OH；术语“磺酰基”表示-SO2-。
“卤素”或“卤代”本身或作为另一取代基的一部分是指氟、氯、溴和碘，或氟代、氯代、溴代和碘代。
应理解，“取代”或“被......取代”包括隐含的条件，即这种取代与取代的原子和取代基的允许的化合价一致，并且取代产生稳定的化合物，例如，该化合物不会自发地进行转化，例如通过重排，环化，消除等。如本文所用，术语“取代的”意图包括有机化合物的所有允许的取代基。在广义方面，允许的取代基包括有机化合物的无环和环状，支链和非支链，碳环和杂环，芳族和非芳族取代基。说明性的取代基包括例如上文所述的那些。对于合适的有机化合物，允许的取代基可以是一个或多个，相同或不同。取代基可包括，例如，卤素，羟基，羰基(如羧基，酯，甲酰基或酮)，硫代羰基(如硫代酯，硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)，烷氧基，磷酰基，膦酸酯，亚膦酸酯，氨基，酰胺基，脒，亚胺，氰基，硝基，叠氮基，巯基，烷硫基，硫酸酯，磺酸酯，氨磺酰基，磺酰胺基，磺酰基，杂环基，芳烷基或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员将理解，如果合适，烃链上取代的部分本身可以被取代。例如，取代烷基的取代基可包括取代和未取代形式的氨基，叠氮基，亚氨基，酰氨基，磷酰基(包括膦酸酯和亚膦酸酯)，磺酰基(包括硫酸酯，磺酰胺基，氨磺酰基和磺酸酯)和甲硅烷基，以及醚，烷硫基，羰基(包括酮，醛，羧酸酯和酯)，-CF3，-CN等。示例性的取代的烷基如下所述。环烷基可以进一步被烷基，烯基，烷氧基，烷硫基，氨基烷基，羰基取代的烷基，-CF3，-CN等取代。出于本发明的目的，杂原子如氮可以具有氢取代基和/或本文所述的有机化合物的任何允许的取代基，其满足杂原子的化合价。本发明不意图以任何方式受有机化合物的允许的取代基限制。
术语“氨基酸残基”和“肽残基”是指不含其羧基的-OH的氨基酸或肽分子。通常，本文中用于表示氨基酸和保护基团的缩写基于IUPAC-IUB生物化学命名委员会的建议(参见Biochemistry(1972)11：1726-1732)。例如，Met,Ile,Leu,Ala和Gly分别表示甲硫氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，丙氨酸和甘氨酸的“残基”。残基是指通过消除羧基的OH部分和α-氨基的H部分而衍生自相应的α-氨基酸的基团。术语“氨基酸侧链”是不包括--CH(NH2)COOH部分的氨基酸部分，如K.D.Kopple,"Peptides and Amino Acids",W.A.Benjamin Inc.,New Yorkand Amsterdam,1966,和33页中所定义。
在大多数情况下，本发明应用中使用的氨基酸是在蛋白质中发现的那些天然存在的氨基酸，或含有氨基和羧基的这种氨基酸的天然存在的合成代谢或分解代谢产物。特别合适的氨基酸侧链包括选自下列氨基酸的侧链：甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，半胱氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，丝氨酸，苏氨酸，甲硫氨酸，谷氨酸，天冬氨酸，谷氨酰胺，天冬酰胺，赖氨酸，精氨酸，脯氨酸，组氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸和色氨酸，以及已被鉴定为肽基聚糖细菌细胞壁成分的那些氨基酸和氨基酸类似物。
术语氨基酸残基还包括本文提及的任何特定氨基酸的类似物，衍生物和同类物，例如，本发明化合物可包括氨基酸类似物，例如氰基丙氨酸，刀豆氨酸，黎豆氨酸，正亮氨酸，3-磷酸丝氨酸，高丝氨酸，二羟基-苯丙氨酸，5-羟色氨酸，1-甲基组氨酸，3-甲基组氨酸，二氨基庚二酸，鸟氨酸或二氨基丁酸。具有本文合适的侧链的其他天然存在的氨基酸代谢物或前体将被本领域技术人员认识并包括在本发明的范围内。
当氨基酸的结构允许立体异构形式时，还包括这些氨基酸的(D)和(L)立体异构体。本文中氨基酸和氨基酸残基的构型用适当的符号(D)，(L)或(DL)表示，此外，当未指定构型时，氨基酸或残基可具有构型(D)，(L)或(DL)。应注意，本发明的一些化合物的结构包括不对称碳原子。因此应理解，由这种不对称性产生的异构体包括在本发明的范围内。这些异构体可以通过经典分离技术和立体控制合成以基本上纯的形式获得。为了本申请的目的，除非明确地相反指出，否则命名的氨基酸应被解释为包括(D)或(L)立体异构体。
如上所述，本发明的某些化合物可以以特定的几何或立体异构形式存在。本发明考虑了落在本发明的范围内的所有这些化合物，包括顺式和反式异构体，R-和S-对映体，非对映体，(D)-异构体，(L)-异构体，其外消旋混合物，以及它们的其它混合物。另外的不对称碳原子可以存在于取代基如烷基中。所有这些异构体及其混合物都意图包括在本发明中。
例如，如果需要本发明化合物的特定对映体，可以通过不对称合成来制备，或通过用手性助剂衍生来制备，其中所得的非对映体混合物被分离并且辅助基团被解离以提供纯的所需对映体。或者，当分子含有碱性官能团(例如氨基)或酸性官能团(例如羧基)时，用适当的光学活性酸或碱形成非对映体盐，然后通过本领域熟知的分级结晶或色谱法拆分由此形成的非对映异构体，并随后回收纯对映体。
本文使用的术语“前药”包括在生理条件下转化为治疗活性剂的化合物。制备前药的常用方法是包括在生理条件下水解以给出所需分子的选定部分。在其他实施方案中，前药通过宿主动物的酶活性转化。
术语“IC50”是指当反应(或结合)减少一半时的抑制剂的浓度，并且可以在全细胞、动物或体外无细胞(纯化酶)系统中测量。无细胞酶的抑制也可以通过一些形式动力学测量报告为Ki值。
术语“ICIC50”或“IIC50”是在全细胞环境中DPP8和DPP9抑制的量度，全细胞环境使得细胞渗透性成为因素(DPP8和DPP9，其是细胞可渗透的，纯化的酶忽略了测量IC50的细胞可渗透的要求)。
术语“DPP4”是指蛋白质二肽基肽酶4。
术语“DPP8”是指蛋白质二肽基肽酶8。
术语“DPP9”是指蛋白质二肽基肽酶9。
为了本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本，Handbook of Chemistryand Physics,第67版,1986-87,内扉确定。同样为了本发明的目的，术语“烃”意图包括所有允许的具有至少一个氢和一个碳原子的化合物。在广义方面，允许的烃包括非环状和环状，支链和非支链，碳环和杂环，芳族和非芳族有机化合物，其可以是取代的或未取代的。
术语“EnPlex”是指Bachovchin等人Nature Chemical Biology 10,656–663(2014)中描述的纯化的酶活性测定法。简言之，将纯化的酶与Luminex微球偶联，每种酶具有不同的珠色。在用基于生物素化活性的探针和链霉亲和素R-藻红蛋白缀合物(SAPE)处理之前，将多重珠子复合物与化合物一起培养。在Luminex流式细胞仪上扫描混合物，其中一个激光器检测珠子颜色(酶同一性)，第二个激光器检测R-藻红蛋白信号(酶活性)。假设100％的蛋白质与珠子偶联，计算酶浓度。
“Enplex IC50”是使用EnPlex测量的酶抑制的IC50。
在二肽(或二肽类似物)的情况下，术语“P1位置”和“P2位置”分别指羧基和氨基末端残基。在本发明的I-DASH抑制剂的情况下，P1位置是其中硼酸取代羧基末端的氨基酸(或氨基酸类似物)。
III.示例性实施方案
本发明的一个方面涉及增强细胞介导的针对癌症的免疫反应的方法，包括向有此需要的哺乳动物给予治疗有效量的免疫DASH(I-DASH)抑制剂和PD-1拮抗剂，其中I-DASH抑制剂抑制DPP8、DPP9和DPP4的酶活性，I-DASH抑制剂具有在彼此2个数量级内的抑制DPP4、DPP8和DPP9的IC50值；其中免疫DASH抑制剂和PD-1途径抑制剂的组合诱导和/或增强针对肿瘤的细胞介导的免疫反应。
在本发明方法的某些优选实施方案中，免疫DASH-抑制剂具有小于100nM的DPP8和DPP9抑制的细胞内IC50，小于100nM的DPP4抑制的体外IC50，小于100nM的诱导细胞培养物中巨噬细胞的细胞焦亡的IC50，以及小于1×10-4/秒的与DPP4相互作用的koff速率。
本发明的另一方面涉及前述方法中的任一种，其中所述癌症选自基底细胞癌，胆道癌，膀胱癌，骨癌，脑癌，乳腺癌，宫颈癌，绒毛膜癌，中枢神经系统癌，结肠和直肠癌，结缔组织癌，消化系统癌，子宫内膜癌，食道癌，眼癌，头颈癌，胃癌，上皮内肿瘤，肾癌，喉癌，白血病，急性髓性白血病，急性淋巴细胞白血病，慢性髓性白血病，慢性淋巴细胞白血病，肝癌，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，黑色素瘤，骨髓瘤，骨髓增生疾病，神经母细胞瘤，口腔癌，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤，直肠癌，肾癌，呼吸系统癌，肉瘤，皮肤癌，胃癌，睾丸癌，甲状腺癌，子宫癌和泌尿系统癌症。
本发明的另一方面涉及前述方法中的任一种，其中：免疫DASH抑制剂在C57BL/6小鼠中的最大耐受剂量为至少10mg/kg；并且免疫DASH抑制剂以小于C57BL/6小鼠中的最大耐受剂量的剂量诱导C57BL/6小鼠中的填充癌症消退。
在一些实施方案中，免疫DASH抑制剂口服或肠胃外给予。
在一些实施方案中，免疫DASH抑制剂口服给予。
在一些实施方案中，免疫DASH抑制剂肠胃外给予。
在一些实施方案中，免疫DASH抑制剂局部给予。
在一些实施方案中，免疫DASH抑制剂以固体剂型给予。
在一些实施方案中，固体剂型是片剂、胶囊或丸剂。
在一些实施方案中，固体剂型是片剂。
在一些实施方案中，免疫DASH抑制剂以足以刺激免疫系统而没有剂量限制性毒性的量给予。
A.示例性免疫DASH抑制剂
用于本发明方法的代表性类别的免疫DASH抑制剂由以下通式表示；
其中
A表示4-8元杂环，包括N和Cα碳：
Z表示C或N；
W表示-CN，-CH＝NR5，
R1表示C末端连接的氨基酸残基或氨基酸类似物，或C末端连接的肽或肽类似物，或氨基保护基团，或
R2不存在或表示环A的一个或多个取代基，其中每个取代基可以独立地为卤素，低级烷基，低级烯基，低级炔基，羰基(例如羧基，酯，甲酸酯，或酮)，硫代羰基(如硫代酯，硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)，氨基，酰基氨基，酰氨基，氰基，硝基，叠氮基，硫酸酯，磺酸酯，磺酰胺基，-(CH2)m-R7,-(CH2)m-OH,-(CH2)m-O-低级烷基,-(CH2)m-O-低级烯基,-(CH2)n-O-(CH2)m-R7,-(CH2)m-SH,-(CH2)m-S-低级烷基,-(CH2)m-S-低级烯基,-(CH2)n-S-(CH2)m-R7；
如果X是N，则R3表示氢，如果X是C，则R3表示氢或卤素，低级烷基，低级烯基，低级炔基，羰基(例如羧基，酯，甲酸酯，或酮)，硫代羰基(如硫代酯，硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)，氨基，酰基氨基，酰氨基，氰基，硝基，叠氮基，硫酸酯，磺酸酯，磺酰胺基，-(CH2)m-R7,-(CH2)m-OH,-(CH2)m-O-低级烷基,-(CH2)m-O-低级烯基,-(CH2)n-O-(CH2)m-R7,-(CH2)m-SH,-(CH2)m-S-低级烷基,-(CH2)m-S-低级烯基,-(CH2)n-S-(CH2)m-R7；
R5表示H，烷基，烯基，炔基，-C(X1)(X2)X3,-(CH2)m-R7,-(CH2)n-OH,-(CH2)n-O-烷基,-(CH2)n-O-烯基,-(CH2)n-O-炔基,-(CH2)n-O-(CH2)m-R7,-(CH2)n-SH,-(CH2)n-S-烷基,-(CH2)n-S-烯基,-(CH2)n-S-炔基,-(CH2)n-S-(CH2)m-R7,-C(O)C(O)NH2,-C(O)C(O)OR'7；
R6表示氢，卤素，烷基，烯基，炔基，芳基，-(CH2)m-R7,-(CH2)m-OH,-(CH2)m-O-低级烷基,-(CH2)m-O-低级烯基,-(CH2)n-O-(CH2)m-R7,-(CH2)m-SH,-(CH2)m-S-低级烷基,-(CH2)m-S-低级烯基,-(CH2)n-S-(CH2)m-R7,
R7每次出现表示取代或未取代的芳基，芳烷基，环烷基，环烯基或杂环；
R'7每次出现表示氢，或取代或未取代的烷基，烯基，芳基，芳烷基，环烷基，环烯基或杂环；和
Y1和Y2可以独立地或一起是OH，或者是能够水解成羟基的基团，包括环状衍生物，其中Y1和Y2通过环结构中具有5-8个原子的环连接(例如频哪醇等)，
R50表示O或S；
R51表示N3,SH2,NH2,NO2或OR'7；
R52表示氢，低级烷基，胺，OR'7或药学上可接受的盐，或R51和R52与它们所连接的磷原子一起完成环结构中具有5-8个原子的杂环
X1表示卤素；
X2和X3各自表示氢或卤素
m为0或1至8范围内的整数；和
n是1至8的整数。
在优选的实施方案中，环A是5,6或7元环，例如，由下式表示：
更优选5或6元环(即，n为1或2，但n也可以为3或4)。任选地，该环可以进一步被取代。
在优选的实施方案中，W表示
在优选的实施方案中，W表示
在优选的实施方案中，R1是
其中R36是小的疏水基团，例如低级烷基或卤素，R38是氢，或者R36和R37一起形成4-7元杂环，包括N和Cα碳，如上面A所定义；R40表示C末端连接的氨基酸残基或氨基酸类似物，或C末端连接的肽或肽类似物，或氨基保护基团。在某些优选的实施方案中，R36是低级烷基(C1-C6)，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基或叔丁基，R38和R40各自是氢。在某些优选的实施方案中，R1是缬氨酸氨基酸残基。在某些优选的实施方案中，R1是叔丁基(t-bytyl)甘氨酸残基。
在优选的实施方案中，R2不存在，或表示小的疏水基团，例如低级烷基或卤素。
在优选的实施方案中，R3是氢，或小的疏水基团，例如低级烷基或卤素。
在优选的实施方案中，R5是氢或卤代低级烷基。
在优选的实施方案中，X1是氟，X2和X3，如果是卤素，则是氟。
还被认为是等同物的是可以水解转化成任何上述化合物的任何化合物，包括硼酸酯和卤化物，和羰基等同物，包括缩醛，半缩醛，缩酮和半缩酮，和环状二肽类似物。
在某些优选的实施方案中，本发明方法使用氨基酸的硼酸类似物作为免疫DASH抑制剂。例如，本发明考虑在本发明方法中使用硼-脯氨酰衍生物。本发明的示例性硼酸衍生的抑制剂由通式表示：
其中，
R1表示C末端连接的氨基酸残基或氨基酸类似物，或末端连接的肽或肽类似物，或
R6表示氢，卤素，烷基，烯基，炔基，芳基，-(CH2)m-R7,-(CH2)m-OH,-(CH2)m-O-低级烷基,-(CH2)m-O-低级烯基,-(CH2)n-O-(CH2)m-R7,-(CH2)m-SH,-(CH2)m-S-低级烷基,-(CH2)m-S-低级烯基,-(CH2)n-S-(CH2)m-R7,
R7表示芳基，环烷基，环烯基或杂环；
R8和R9各自独立地表示氢，烷基，烯基，-(CH2)m-R7,-C(═O)-烷基,-C(═O)-烯基,-C(═O)-炔基,-C(═O)-(CH2)m-R7,
或R8和R9与它们所连接的N原子一起完成环结构中具有4-8个原子的杂环；
R11和R12各自独立地表示氢，烷基，或药学上可接受的盐，或R11和R12与它们所连接的O-B-O原子一起完成在环结构中具有5-8个原子的杂环；
m为0或1至8范围内的整数；和
n是1至8的整数。
在某些优选的实施方案中，R1是
其中R36是小的疏水基团，例如低级烷基或卤素，R38是氢，或者R36和R37一起形成4-7元杂环，包括N和Cα碳，如上面A所定义；R40表示C末端连接的氨基酸残基或氨基酸类似物，或C末端连接的肽或肽类似物，或氨基保护基团。在某些优选的实施方案中，R36是低级烷基(C1-C6)，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基或叔丁基，R38和R40各自是氢。在某些优选的实施方案中，R1是缬氨酸氨基酸残基。在某些优选的实施方案中，R1是叔丁基甘氨酸残基。
在某些实施方案中，免疫DASH抑制剂是肽或肽模拟物，包括P1特异性位置中的脯氨酰基团或其类似物，和P2特异性位置中的非极性(优选疏水)氨基酸，例如非极性氨基酸，例如丙氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸，脯氨酸，苯丙氨酸，色氨酸或甲硫氨酸或其类似物。在其他实施方案中，P2位置为具有带电侧链的氨基酸，例如精氨酸，赖氨酸，天冬氨酸或谷氨酸。例如，免疫DASH抑制剂可包括Ala-Pro或Val-Pro二肽序列或其等同物，并在以下通式中表示：
在优选的实施方案中，环A是5,6或7元环，例如，由下式表示：
在某些优选的实施方案中，R32是小的疏水基团，例如低级烷基或卤素。
在某些优选的实施方案中，R32是-低级烷基-胍，-低级-烷基-胺，低级-烷基-C(O)OH，例如-(CH2)m-NH-C(＝N)(NH2),-(CH2)m-NH2或-(CH2)m-COOH，其中m为1-6，优选为1-3。
在优选的实施方案中，R30表示C-末端连接的氨基酸残基或氨基酸类似物，或C-末端连接的肽或肽类似物，或氨基保护基团。
在优选的实施方案中，R2不存在，或表示小的疏水基团，例如低级烷基或卤素。
在优选的实施方案中，R3是氢，或小的疏水基团，例如低级烷基或卤素。
在某些实施方案中，本方法的免疫DASH抑制剂由式I或其药用盐表示：
其中
环A表示3-10元环结构；
环Z表示包含N和Cα碳的4-10元杂环；
W表示-CN，-CH＝NR4，与靶的活性位点残基反应的官能团，或
X是O或S；
X1表示卤素；
Y1和Y2独立地为OH，或者与它们所连接的硼原子一起表示可水解成硼酸的基团，或者与它们所连接的硼原子一起形成可水解成硼酸的5-8元环；
R1不存在或表示卤素，低级烷基，低级烯基，低级炔基，羰基，硫代羰基，氨基，酰基氨基，酰氨基，氰基，硝基，叠氮基，硫酸酯，磺酸酯，磺酰胺基，-CF3,-(CH2)m-R3,-(CH2)mOH,-(CH2)m-O-低级烷基,-(CH2)m-O-低级烯基,-(CH2)n-O-(CH2)m-R3,-(CH2)m-SH,-(CH2)m-S-低级烷基,-(CH2)m-S-低级烯基,或-(CH2)n-S-(CH2)m-R3；
R2每次出现表示氢，低级烷基，低级炔基，-(CH2)m-R3,-C(═O)-烷基,-C(═O)-烯基,-C(═O)-炔基，或-C(═O)-(CH2)m-R3；
R3每次出现表示氢，或取代或未取代的低级烷基，低级烯基，芳基，芳烷基，环烷基，环烯基或杂环；
R4表示氢，低级烷基，低级烯基，低级炔基，-(CH2)m-R3,-(CH2)n-OH,-(CH2)n-O-低级烷基,-(CH2)n-O-烯基,-(CH2)n-O-炔基,-(CH2)n-O-(CH2)m-R7,-(CH2)n-SH,-(CH2)n-S-低级烷基,-(CH2)n-S-低级烯基,-(CH2)n-S-低级炔基,-(CH2)n-S-(CH2)m-R3,-C(O)C(O)NH2,或-C(O)C(O)OR8；
R5表示O或S；
R6表示N3,SH,NH2,NO2或OR8；
R7表示氢，低级烷基，胺，OR8，或药学上可接受的盐，或R5和R6与它们所连接的磷原子一起完成在环结构中具有5至8个原子的杂环；
R8表示氢，取代或未取代的烷基，烯基，芳基，芳烷基，环烷基，环烯基或杂环基；
R9和R10各自独立地不存在或表示一个，两个或三个它们所连接的环A或环Z的取代基，所述取代基各自可以独立地为卤素，低级烷基，低级烯基，低级炔基，羰基(如羧基，酯，甲酸酯或酮)，硫代羰基(如硫代酯，硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)，氨基，酰基氨基，酰氨基，氰基，异氰基，硫氰基，异硫氰基，氰氧基，硝基，叠氮基，硫酸酯，磺酸酯，磺酰胺基，低级烷基-C(O)OH,-O-(低级烷基)-C(O)OH,-胍基；-(CH2)m-R7,-(CH2)m-OH,-(CH2)m-O-低级烷基,-(CH2)m-O-低级烯基,-(CH2)n-O-(CH2)m-R3,-(CH2)m-SH,-(CH2)m-S-低级烷基,-(CH2)m-S-低级烯基,-(CH2)n-S-(CH2)m-R3；
n为0,1,2或3；和
m为0,1,2或3。
在某些实施方案中，式I的免疫DASH抑制剂在式Ia中表示，或者是其药用盐：
其中X,W,Z,R1,R2,R9和R10如上对式I所定义，并且p为1,2或3。
在Ia的某些优选的实施方案中：R1是低级烷基；R9不存在，或者每次出现时独立地为低级烷基,-OH,-NH2,-N3,-(低级烷基)-C(O)OH,-O-低级烷基,-O-(低级烷基)-C(O)OH,-胍基；X是O；每个R2是氢，R10不存在，或表示-OH,-NH2,-CN或-N3的单一取代；W是-B(OH)2或-CN(更优选-B(OH)2)。
在某些实施方案中，式I的免疫DASH抑制剂在式Ib中表示，或者是其药用盐：
其中X,W,R1,R2,R9和R10如上对式I所定义，并且p为1,2或3。
在Ib的某些优选实施方案中：R1是低级烷基；R9不存在，或者每次出现时独立地为低级烷基,-OH,-NH2,-N3,-(低级烷基)-C(O)OH,-O-低级烷基,-O-(低级烷基)-C(O)OH,-胍基；X是O；每个R2是氢，R10不存在，或表示-OH,-NH2,-CN或-N3的单一取代；W是-B(OH)2或-CN(更优选-B(OH)2)。
在某些实施方案中，式I的免疫DASH抑制剂在式Ic中表示，或者是其药用盐：
其中X,W,R1,R2,R9和R10如上对式I所定义，并且p为1,2或3。
在Ic的某些优选实施方案中：R1是低级烷基；R9不存在，或者每次出现时独立地为低级烷基,-OH,-NH2,-N3,-(低级烷基)-C(O)OH,-O-低级烷基,-O-(低级烷基)-C(O)OH,-胍基；X是O；每个R2是氢，R10不存在，或表示-OH,-NH2,-CN或-N3的单一取代；W是-B(OH)2或-CN(更优选-B(OH)2)。
在一些实施方案中，免疫DASH抑制剂由下式表示：
本发明的另一方面涉及式II表示的免疫DASH抑制剂或其药用盐：
其中，
环A与每次出现的R1a一起表示7-12元多环结构；
环Z表示包含N和Cα碳的4-10元杂环；
W表示-CN，-CH＝NR4，与靶的活性位点残基反应的官能团，或
X是O或S；
X1表示卤素；
Y是C或N；
Y1和Y2独立地为OH，或者与它们所连接的硼原子一起表示可水解成硼酸的基团，或者与它们所连接的硼原子一起形成可水解成硼酸的5-8元环；
R1a表示低级烷基,-(CH2)m-,-(CH2)m-O-(CH2)m-；-(CH2)m-N-(CH2)m-；或-(CH2)m-S-(CH2)m-；
R2每次出现表示氢，低级烷基，低级炔基，-(CH2)m-R3,-C(═O)-烷基,-C(═O)-烯基,-C(═O)-炔基,或-C(═O)-(CH2)m-R3；
R3每次出现表示氢，或取代或未取代的低级烷基，低级烯基，芳基，芳烷基，环烷基，环烯基或杂环；
R4表示氢，低级烷基，低级烯基，低级炔基，-(CH2)m-R3,-(CH2)n-OH,-(CH2)n-O-低级烷基,-(CH2)n-O-烯基,-(CH2)n-O-炔基,-(CH2)n-O-(CH2)m-R7,-(CH2)n-SH,-(CH2)n-S-低级烷基,-(CH2)n-S-低级烯基,-(CH2)n-S-低级炔基,-(CH2)n-S-(CH2)m-R3,-C(O)C(O)NH2,或-C(O)C(O)OR8；
R5表示O或S；
R6表示N3,SH,NH2,NO2或OR8；
R7表示氢，低级烷基，胺，OR8，或药学上可接受的盐，或R5和R6与它们所连接的磷原子一起完成在环结构中具有5至8个原子的杂环；
R8表示氢，取代或未取代的烷基，烯基，芳基，芳烷基，环烷基，环烯基或杂环基；
R9和R10各自独立地不存在或表示一个，两个或三个它们所连接的环A或环Z的取代基，所述取代基各自可以独立地为卤素，低级烷基，低级烯基，低级炔基，羰基(如羧基，酯，甲酸酯或酮)，硫代羰基(如硫代酯，硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)，氨基，酰基氨基，酰氨基，氰基，异氰基，硫氰基，异硫氰基，氰氧基，硝基，叠氮基，硫酸酯，磺酸酯，磺酰胺基，低级烷基-C(O)OH,-O-(低级烷基)-C(O)OH,-胍基；-(CH2)m-R7,-(CH2)m-OH,-(CH2)m-O-低级烷基,-(CH2)m-O-低级烯基,-(CH2)n-O-(CH2)m-R3,-(CH2)m-SH,-(CH2)m-S-低级烷基,-(CH2)m-S-低级烯基,-(CH2)n-S-(CH2)m-R3；
n为0,1,2或3；
m为0,1,2或3；和
p是1,2或3。
在某些实施方案中，式II的免疫DASH抑制剂在式IIa中表示，或者是其药用盐：
其中X,W,Z,R2,R9和R10如上对式II所定义。
在IIa的某些优选实施方案中，R9每次出现时独立地为低级烷基,-OH,-NH2,-N3,-(低级烷基)-C(O)OH,-O-低级烷基,-O-(低级烷基)-C(O)OH,-胍基；X是O；每个R2是氢，R10不存在，或表示-OH,-NH2,-CN或-N3的单一取代；W是-B(OH)2或-CN(更优选-B(OH)2)。
在某些实施方案中，式II的免疫DASH抑制剂在式IIb中表示，或者是其药用盐：
其中X,W,R2,R9和R10如上对式II所定义。
在IIb的某些优选实施方案中：R9每次出现时独立地为低级烷基,-OH,-NH2,-N3,-(低级烷基)-C(O)OH,-O-低级烷基,-O-(低级烷基)-C(O)OH,-胍基；X是O；每个R2是氢，R10不存在，或表示-OH,-NH2,-CN或-N3的单一取代；W是-B(OH)2或-CN(更优选-B(OH)2)。
在某些实施方案中，式II的免疫DASH抑制剂在式IIc中表示，或者是其药用盐：
其中X,W,R2,R9和R10如上对式II所定义。
在IIc的某些优选实施方案中：R9每次出现时独立地为低级烷基,-OH,-NH2,-N3,-(低级烷基)-C(O)OH,-O-低级烷基,-O-(低级烷基)-C(O)OH,-胍基；X是O；每个R2是氢，R10不存在，或表示-OH,-NH2,-CN或-N3的单一取代；W是-B(OH)2或-CN(更优选-B(OH)2)。
在某些实施方案中，式II的免疫DASH抑制剂在式IId中表示，或者是其药用盐：
其中X,W,R2,R9和R10如上对式II所定义。
在IId的某些优选实施方案中：R9每次出现时独立地为低级烷基,-OH,-NH2,-N3,-(低级烷基)-C(O)OH,-O-低级烷基,-O-(低级烷基)-C(O)OH,-胍基；X是O；每个R2是氢，R10不存在，或表示-OH,-NH2,-CN或-N3的单一取代；W是-B(OH)2或-CN(更优选-B(OH)2)。
在某些实施方案中，式II的免疫DASH抑制剂在式IIe中表示，或者是其药用盐：
其中X,W,Z,R2,R9和R10如上对式II所定义。
在IIe的某些优选实施方案中：R9每次出现时独立地为低级烷基,-OH,-NH2,-N3,-(低级烷基)-C(O)OH,-O-低级烷基,-O-(低级烷基)-C(O)OH,-胍基；X是O；每个R2是氢，R10不存在，或表示-OH,-NH2,-CN或-N3的单一取代；Z是吡咯烷或哌啶环(更优选吡咯烷环)；W是-B(OH)2或-CN(更优选-B(OH)2)。
在一些实施方案中，免疫DASH抑制剂是以下之一：
本发明的另一方面涉及式III表示的免疫DASH抑制剂或其药用盐：
环Z表示包含N和Cα碳的4-10元杂环；
W表示-CN，-CH＝NR4，与靶的活性位点残基反应的官能团，或
X是O或S；
X2不存在或表示卤素或低级烷基；
Y1和Y2独立地为OH，或者与它们所连接的硼原子一起表示可水解成硼酸的基团，或者与它们所连接的硼原子一起形成可水解成硼酸的5-8元环；
R1每次出现时独立地表示卤素，低级烷基，低级烯基，低级炔基，羰基，硫代羰基，氨基，酰基氨基，酰氨基，氰基，硝基，叠氮基，硫酸酯，磺酸酯，磺酰胺基，-CF3,-(CH2)m-R3,-(CH2)mOH,-(CH2)m-O-低级烷基,-(CH2)m-O-低级烯基,-(CH2)n-O-(CH2)m-R3,-(CH2)m-SH,-(CH2)m-S-低级烷基,-(CH2)m-S-低级烯基,或-(CH2)n-S-(CH2)m-R3；
R2每次出现表示氢，低级烷基，低级炔基，-(CH2)m-R3,-C(═O)-烷基,-C(═O)-烯基,-C(═O)-炔基,或-C(═O)-(CH2)m-R3；
R3每次出现表示氢，或取代或未取代的低级烷基，低级烯基，芳基，芳烷基，环烷基，环烯基或杂环；
R4表示氢，低级烷基，低级烯基，低级炔基，-(CH2)m-R3,-(CH2)n-OH,-(CH2)n-O-低级烷基,-(CH2)n-O-烯基,-(CH2)n-O-炔基,-(CH2)n-O-(CH2)m-R7,-(CH2)n-SH,-(CH2)n-S-低级烷基,-(CH2)n-S-低级烯基,-(CH2)n-S-低级炔基,-(CH2)n-S-(CH2)m-R3,-C(O)C(O)NH2,或-C(O)C(O)OR8；
R5表示O或S；
R6表示N3,SH,NH2,NO2或OR8；
R7表示氢，低级烷基，胺，OR8，或药学上可接受的盐，或R5和R6与它们所连接的磷原子一起完成在环结构中具有5至8个原子的杂环；
R8表示氢，取代或未取代的烷基，烯基，芳基，芳烷基，环烷基，环烯基或杂环基；
R10不存在或表示一至三个它们所连接的环Z的取代基，所述取代基各自可以独立地为卤素，低级烷基，低级烯基，低级炔基，羰基(如羧基，酯，甲酸酯或酮)，硫代羰基(如硫代酯，硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)，氨基，酰基氨基，酰氨基，氰基，异氰基，硫氰基，异硫氰基，氰氧基，硝基，叠氮基，硫酸酯，磺酸酯，磺酰胺基，低级烷基-C(O)OH,-O-(低级烷基)-C(O)OH,-胍基；-(CH2)m-R7,-(CH2)m-OH,-(CH2)m-O-低级烷基,-(CH2)m-O-低级烯基,-(CH2)n-O-(CH2)m-R3,-(CH2)m-SH,-(CH2)m-S-低级烷基,-(CH2)m-S-低级烯基,-(CH2)n-S-(CH2)m-R3；
n为0,1,2或3；和
m是0,1,2或3。
在某些优选的实施方案中，X2或F或Cl，更优选F，R1和R2各自为低级烷基，更优选为甲基，Z为5元环，R10不存在，W为-B(OH)2，X是O，R2每次出现是氢。
B.代表性PGE2拮抗剂
在某些实施方案中，免疫DASH抑制剂与抑制PGE2产生的药剂组合给予。PGE2合成过程涉及从细胞膜动员花生四烯酸的磷脂酶A2(PLA2)家族成员，将花生四烯酸转化为前列腺素H2(PGH2)的环加氧酶(组成型活性COX1和诱导型COX2)和最终形成PGE2所需的前列腺素E合成酶(PGES)。虽然PGE2合成速率和所产生的炎症过程可能受到其他因素的影响，例如AA的局部可用性，但在大多数生理条件下，PGE2合成的速率受COX2局部表达和活性的控制。
在其他实施方案中，本发明的免疫DASH抑制剂与促进PGE2降解的药剂组合给药。PGE2降解的速率由15-羟基前列腺素脱氢酶(15-PGDH)控制，表明除了PGE2合成的速率之外，PGE2衰变的速率也构成了本发明的免疫DASH抑制剂组合中治疗干预的靶标。
在其他实施方案中，本发明的免疫DASH抑制剂与降低PGE2反应性的药剂组合给药。四种不同的PGE2受体是EP1，EP2，EP3和EP4。通过这两种Gs-偶联受体EP2和EP4的信号传导由腺苷酸环化酶触发的cAMP/PKA/CREB途径介导，介导PGE2的抗炎和抑制活性的主要方面。虽然认为EP2以基本上cAMP依赖性方式传导信号，但EP4也激活PI3K依赖性ERK1/2途径。然而，已显示EP2和EP4均激活GSK3/β-连环蛋白途径。如在患有特发性肺纤维化的患者中观察到的，通过高甲基化可以抑制EP2的表达和产生的对PGE2的反应性。这些观察结果提出了这样的可能性，即除了调节PGE2产生及其降解之外，在个体PGE2受体表达水平上对PGE2反应性的调节也可以造成人类疾病的发病机理并在其治疗中被利用。作为支持，优选影响EP2，EP3或EP4信号传导的合成抑制剂的使用允许差异地抑制PGE2活性的不同方面。
降低PGE2反应性的药剂还包括前列腺素(PG)信号传导抑制剂。前列腺素通过许多受体传导信号，关键的免疫抑制作用是通过腺苷酸环化酶的活化，产生的细胞内环状(c)AMP、PKA的升高和PKA/CREB途径的下游活化所介导。
PG反应性的另一个干扰水平包括干扰它们与PG受体的结合。在PGE2的情况下，两种关键的cAMP活化受体是EP2和EP4，对其存在许多特异性抑制剂。
前列腺素或其他因子诱导的cAMP水平的增加可以通过磷酸二酯酶(PDE；目前已知6种类型，PDE1-PDE5和PDE10，其降低细胞内cAMP的水平)来预防。PDE可以通过磷酸二酯酶抑制剂来控制，磷酸二酯酶抑制剂包括例如以下的物质：黄嘌呤(咖啡因，氨茶碱，IBMX，戊氧基茶碱(pentoxyphylline)，可可碱，茶碱或副黄嘌呤)，它们都会增加细胞内cAMP的水平，和更具选择性的合成和天然因子，包括长春西汀，西洛他唑，inaminone，西洛他唑，秋叶菊碱，咯利普兰，异丁司特，屈他维林，吡拉米特，sildafenil，他达拉非，verdenafil或罂粟碱。
此外，通过抑制cAMP的下游信号，例如PKA或CREB，可以实现对PGE2信号传导的干扰(或干扰β-肾上腺素能激动剂的其他cAMP升高因子，例如组胺的信号传导)。
环甲氧酶抑制剂
在某些优选的实施方案中，本发明的免疫DASH抑制剂与一种或多种前列腺素(PG)合成抑制剂组合给药。笼统地抑制PG的合成或抑制特定类型PG的合成的因子。PG合成抑制剂包括COX-1和COX-2(PG合成途径中的两种关键酶)的非选择性抑制剂，以及COX-2的选择性抑制剂(其被认为对COX-2更具特异性且毒性更低)。非选择性PG抑制剂的实例包括阿司匹林，吲哚美辛或布洛芬(Advil，Motrin)。COX-2-选择性抑制剂的实例包括塞来考昔(Celebrex)和罗非考昔(Vioxx)。COX-1特异性抑制剂的实例是舒林酸(Clinoril)。抑制前列腺素合成的其他药物包括类固醇(例如：氢化可的松，皮质醇，泼尼松或地塞米松)和对乙酰氨基酚(泰诺，Panadol)，通常用作抗炎、解热和镇痛药物。最常用的选择性COX2抑制剂的实例包括塞来考昔，阿来考昔，伐地考昔和罗非考昔。在某些实施方案中，PGE2拮抗剂不是吲哚美辛。
最常用的非选择性COX1和COX2抑制剂的实例包括：乙酰水杨酸(阿司匹林)和其他水杨酸盐，对乙酰氨基酚(泰诺)，布洛芬(Advil，Motrin，Nuprin，Rufen)，萘普生(Naprosyn，Aleve)，萘丁美酮(Relafen)，或双氯芬酸(Cataflam)。
本发明的组分是Cox-2抑制剂。可以在本文中互换使用的术语“环加氧酶-2抑制剂”或“Cox-2抑制剂”包括抑制Cox-2酶的化合物，无论Cox-1酶的抑制程度如何，并且包括药学上可接受的那些化合物的盐。因此，出于本发明的目的，化合物被认为是Cox-2抑制剂，而不论化合物抑制Cox-2酶的程度等于、大于还是小于Cox-1酶。
在本发明的一个实施方案中，优选Cox-2抑制剂化合物是非甾体抗炎药(NSAID)。因此，可用作本发明的Cox-2抑制剂的优选材料包括非甾体抗炎药物化合物，其药学上可接受的盐，或其纯(-)或(+)光学异构形式。
可用于本发明的NSAID化合物的实例包括阿西美辛，乙酰水杨酸，阿氯芬酸，阿明洛芬，阿扎丙酮，贝诺酯，苯噁洛芬，布氯酸，卡洛芬，三水杨酸胆碱镁，环氯茚酸，clopinac，氨苯砜，双氯芬酸，二氟尼柳，屈噁昔康，依托度酸，非诺洛芬，芬布芬，fenclofenec，双苯噻酸，夫洛非宁，氟苯沙酸，氟比洛芬，(r)-氟比洛芬，(s)-氟比洛芬，呋罗芬酸，非泼拉酮，氟灭酸，氟洛芬，异丁芬酸，布洛芬，吲哚美辛，吲哚美辛，吲哚洛芬，伊索克酸，异噁噻酰胺，酮洛芬，酮咯酸，米洛芬，吡罗昔康，美洛昔康，甲芬那酸，甲芬那酸，甲氯芬那酸，meclofen，萘丁美酮，萘普生，尼氟酸，噁丙嗪，oxipinac，羟基保泰松，保泰松，鬼臼毒素衍生物，丙谷美辛，piprofen，吡洛芬，prapoprofen，水杨酸，水杨酸酯，舒多昔康，舒洛芬，舒林酸，替诺昔康，噻洛芬酸，硫平酸，硫噁洛芬，托芬那酸，托美丁，齐多美辛，佐美酸和2-氟-a-甲基[1,1'-联苯]-4-乙酸4-(硝基氧基)丁酯。
在优选的实施方案中，Cox-2抑制剂是Cox-2选择性抑制剂。术语“Cox-2选择性抑制剂”包括相对于Cox-1酶选择性抑制Cox-2酶的化合物，还包括那些化合物的药学上可接受的盐和前药。
在实践中，Cox-2抑制剂的选择性根据进行测试的条件和待测试的抑制剂而变化。然而，出于本说明书的目的，Cox-2抑制剂的选择性可以作为体外或体内抑制Cox-1的IC50值除以抑制Cox-2的IC50值的比率(Cox-1IC50/Cox-2IC50)测量。Cox-2选择性抑制剂是Cox-1IC50与Cox-2IC50之比大于1的任何抑制剂。在优选的实施方案中，该比率大于2，更优选大于5，还更优选大于10，还更优选大于50，进一步更优选大于100。
如本文所用，术语“IC50”是指产生50％环加氧酶活性抑制所需的化合物浓度。本发明优选的Cox-2选择性抑制剂具有小于约1μM，更优选小于约0.5μM，甚至更优选小于约0.2μM的Cox-2IC50。
优选的Cox-2选择性抑制剂的Cox-1 IC50大于约1μM，更优选大于20μM。这种优选的选择性可表明降低常见NSAID诱导的副作用发生率的能力。
还包括在本发明范围内的是作为Cox-2-选择性抑制剂的前药的化合物。如本文所用，关于Cox-2选择性抑制剂，术语“前药”是指可通过受试者体内的代谢或简单化学过程转化为活性Cox-2选择性抑制剂的化合物。用于Cox-2选择性抑制剂的前药的一个实例是帕瑞考昔，其是三环Cox-2选择性抑制剂伐地考昔的治疗有效的前药。优选的Cox-2选择性抑制剂前药的实例是帕瑞考昔钠。一类Cox-2抑制剂的前药描述于美国专利No.5,932,598(通过引用并入)。
本发明的Cox-2选择性抑制剂可以是，例如，Cox-2选择性抑制剂美洛昔康，(CAS登记号71125-38-7)，或其药学上可接受的盐或前药。
在本发明的另一个实施方案中，Cox-2选择性抑制剂可以是Cox-2选择性抑制剂RS57067,6-[[5-(4-氯苯甲酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-哒嗪酮，(CAS登记号179382-91-3)，或其药学上可接受的盐或前药。
如本文所用，术语“烷基”，单独或在其他术语如“卤代烷基”和“烷基磺酰基”中，包括具有1至约20个碳原子的直链或支链基团。低级烷基具有1至约10个碳原子。例如，该碳原子数也可以表示为“C1-C5”。低级烷基的实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基，辛基等。
术语“烯基”是指不饱和的无环烃基，直链或支链的，只要它含有至少一个双键。烯基可任选地被如下定义的基团取代。合适的烯基的实例包括丙烯基，2-氯丙烯基，丁烯-1-基，异丁烯基，戊烯-1-基，2-甲基丁烯-1-基，3-甲基丁烯-1-基，己烯-1-基，3-羟基己烯-1-基，庚烯-1-基，辛烯-1-基等。
术语“炔基”是指不饱和的无环烃基，直链或支链的，只要它含有一个或多个三键，这类基团优选含有2至约6个碳原子，更优选含有2至约3个碳原子。炔基可任选地被如下所述的基团取代。合适的炔基的实例包括乙炔基，丙炔基，羟基丙炔基，丁炔-1-基，丁炔-2-基，戊炔-1-基，戊炔-2-基，4-甲氧基戊炔-2-基，3-甲基丁炔-1-基，己炔-1-基，己炔-2-基，己炔-3-基，3,3-二甲基丁炔-1-基等。
术语“氧代”指单个双键氧。
术语“氢基”，“-H”或“氢”指单个氢原子(H)。该氢基可以连接到例如氧原子上以形成羟基，或者两个氢基可以连接到碳原子上以形成亚甲基(-CH2-)。
术语“卤”指卤素，例如氟、氯和溴或碘原子。术语“卤代烷基”包括其中任何一个或多个烷基碳原子被如上定义的卤素取代的基团。具体包括单卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基。举例来说，单卤代烷基可在基团内具有溴、氯或氟原子。二卤代烷基可以具有两个或更多个相同的卤原子或不同卤代基团的组合，并且多卤代烷基可以具有多于两个相同的卤原子或不同的卤素基团的组合。
术语“羟烷基”包括具有1至约10个碳原子的直链或支链烷基，其中任何一个碳原子可被一个或多个羟基取代。
术语“烷氧基”和“烷氧基烷基”包括直链或支链含氧基团，每个基团具有1至约10个碳原子的烷基部分，例如甲氧基。术语“烷氧基烷基”还包括具有两个或更多个与烷基连接的烷氧基的烷基，即形成单烷氧基烷基和二烷氧基烷基。“烷氧基”或“烷氧基烷基”基团可以进一步被一个或多个卤原子取代，例如氟、氯或溴，以提供“卤代烷氧基”或“卤代烷氧基烷基”基团。“烷氧基”基团的实例包括甲氧基，丁氧基和三氟甲氧基。
术语“芳基”，无论单独使用还是与其它术语一起使用，是指含有一个，两个或三个环的碳环芳族体系，其中这些环可以以侧接方式连接在一起，或者可以是稠合的。术语“芳基”包括芳族基团，例如苯基，萘基，四氢萘基，茚满和联苯基。术语“杂环基”是指饱和或不饱和的单环或多环碳环，其中一个或多个碳原子被N，S，P或O替代。这包括例如如下结构：
其中Z,Z1,Z2,或Z3是C,S,P,O或N，条件是Z，Z1，Z2或Z3中的一个不是碳，但当通过双键与另一个Z原子连接时或当与另一个O或S原子连接时不是O或S。此外，任选的取代基应理解为仅当Z,Z1,Z2或Z3各自为C时与其连接。术语“杂环”还包括完全饱和的环结构，例如哌嗪基，二噁烷基，四氢呋喃基，环氧乙烷基，氮丙啶基，吗啉基，吡咯烷基，哌啶基，噻唑烷基等。
术语“杂芳基”包括不饱和的杂环基团。不饱和杂环基的实例包括噻吩基，吡咯基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，咪唑基，噻唑基，吡喃基和四唑基。该术语还包括其中杂环基团与芳基稠合的基团。这种稠合双环基团的实例包括苯并呋喃，苯并噻吩等。
术语“磺酰基”，无论是单独使用还是与其他术语如烷基磺酰基关联，分别指二价基团-SO2-。“烷基磺酰基”包括与磺酰基连接的烷基，其中烷基如上所定义。术语“芳基磺酰基”包括被芳基取代的磺酰基。术语“氨基磺酰基”指被胺基取代的磺酰基，形成磺酰胺(-SO2-NH2)。
术语“羧基”或“羧基”，无论是单独使用还是与其他术语一起使用，例如“羧基烷基”，指-CO2-H。术语“羧基烷基”包括具有连接至烷基的如上定义的羧基的基团。术语“羰基”，无论是单独使用还是与其他术语一起使用，例如“烷基羰基”，指-(C＝O)-。术语“烷基羰基”包括具有被烷基取代的羰基的基团。“烷基羰基”基团的实例是CH3-(CO)-。术语“烷氧基羰基”是指含有通过氧原子与羰基(C＝O)基团连接的如上定义的烷氧基的基团。这种“烷氧基羰基”基团的实例包括(CH3)3-C-O-C═O)-和-(O═)C-OCH3。术语“氨基”，无论是单独使用还是与其他术语一起使用，例如“氨基羰基”，指-NH2。
术语“杂环烷基”包括杂环取代的烷基，例如吡啶基甲基和噻吩基甲基。术语“芳烷基”或“芳基烷基”包括芳基取代的烷基，例如苄基，二苯甲基，三苯甲基，苯乙基和二苯乙基。术语苄基和苯基甲基是可互换的。术语“环烷基”包括具有3至10个碳原子的基团，例如环丙基环丁基，环戊基，环己基和环庚基。术语“环烯基”包括具有3至10个碳原子的不饱和基团，例如环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基和环庚烯基。
术语“烷硫基”包括含有与二价硫原子连接的1-10个碳原子的直链或支链烷基的基团。“烷硫基”的实例是甲硫基(CH3-S-)。术语“烷基亚磺酰基”包括含有连接至二价-S(-O)-原子的1至10个碳原子的直链或支链烷基的基团。术语“酰基”，无论是单独使用，还是在术语如“酰基氨基”中使用，指在从有机酸中除去羟基后由残基提供的基团。
术语“氰基”，单独使用或与其他术语一起使用，例如“氰基烷基”，指C≡N。术语“硝基”指-NO2。
在本发明的一个实施方案中，Cox-2选择性抑制剂是色烯/色满结构类型，其包括取代的苯并吡喃或取代的苯并吡喃类似物，以及具有任何一个下所示通式结构的取代的苯并噻喃，二氢喹啉或二氢萘，及其非对映异构体，对映异构体，外消旋体，互变异构体，盐，酯，酰胺和前药。
可用作本发明的Cox-2选择性抑制剂的苯并吡喃包括在美国专利6,271,253和6,492,390(两者均通过引用并入)中描述的取代的苯并吡喃衍生物。一类这样的化合物由下面所示的通式定义：
其中X1选自O，S，CRcRb和NRa；
其中Ra选自氢，C1-C3-烷基，(任选取代的苯基)-C1-C3-烷基，酰基和羧基-C1-C6-烷基；
其中Rb和Rc各自独立地选自氢，C1-C3-烷基，苯基-C1-C3-烷基，C1-C3-全氟烷基，氯，C1-C6-烷硫基，C1-C6-烷氧基，硝基，氰基和氰基-C1-C3-烷基；或其中CRbRc形成3-6元环烷基环；
其中R1选自羧基，氨基羰基，C1-C6烷基磺酰基氨基羰基和C1-C6烷氧基羰基；
其中R2选自氢，苯基，噻吩基，C1-C6-烷基和C2-C6-烯基；
其中R3选自C1-C3-全氟烷基，氯，C1-C6-烷硫基，C1-C6-烷氧基，硝基，氰基和氰基-C1-C3-烷基；
其中R4是一个或多个独立地选自以下的基团：氢，卤素，C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，卤代-C2-C6-炔基，芳基-C1-C3-烷基，芳基-C2-C6-炔基，芳基-C2-C6-烯基，C1-C6-烷氧基，亚甲二氧基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-烷基亚磺酰基，芳氧基，芳硫基，芳基亚磺酰基，杂芳氧基，C1-C6-烷氧基-C1-C6烷基，芳基-C1-C6-烷氧基，杂芳基-C1-C6-烷氧基，芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，C1-C6-卤代烷氧基，C1-C6-卤代烷硫基，C1-C6-卤代烷基亚磺酰基，C1-C6-卤代烷基磺酰基，C1-C3-(卤代烷基-1-C3-羟基烷基，C1-C6-羟基烷基，羟基亚氨基-C1-C6-烷基，C1-C6-烷基氨基，芳基氨基，芳基-C1-C6-烷基氨基，杂芳基氨基，杂芳基-C1-C6-烷基氨基，硝基，氰基，氨基，氨基磺酰基，C1-C6-烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，杂芳基氨基磺酰基，芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基，杂芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基，杂环基磺酰基，C1-C6-烷基磺酰基，芳基-C1-C6-烷基磺酰基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，芳基-C1-C6-烷基羰基，杂芳基-C1-C6-烷基羰基，杂芳基羰基，芳基羰基，氨基羰基，C1-C1-烷氧基羰基，甲酰基，C1-C6-卤代烷基羰基和C1-C6-烷基羰基；和
其中A环原子A1，A2，A3和A4独立地选自碳和氮，条件是A1，A2，A3和A4中的至少两个是碳；
或其中R4与环A一起形成选自萘基，喹啉基，异喹啉基，喹嗪基，喹喔啉基和二苯并呋喃基的基团；或其异构体或药学上可接受的盐。
可用作本发明的Cox-2选择性抑制剂的另一类苯并吡喃衍生物包括具有以下结构的化合物：
其中X2选自O，S，CRcRb和NRa；
其中Ra选自氢，C1-C3-烷基，(任选取代的苯基)-C1-C3-烷基，烷基磺酰基，苯磺酰基，苄基磺酰基，酰基和羧基-C1-C6-烷基；
其中Rb和Rc各自独立地选自氢，C1-C3-烷基，苯基-C1-C3烷基，C1-C3-全氟烷基，氯，C1-C6-烷硫基，C1-C6-烷氧基，硝基，氰基和氰基-C1-C3-烷基；或其中CRcRb形成环丙基环；
其中R5选自羧基，氨基羰基，C1-C6-烷基磺酰基氨基羰基和C1-C6-烷氧基羰基；
其中R6选自氢，苯基，噻吩基，C2-C6-炔基和C2-C6-烯基：
其中R7选自C1-C3-全氟烷基，氯，C1-C6-烷硫基，C1-C6-烷氧基，硝基，氰基和氰基-C1-C3-烷基；
其中R8是一个或多个独立地选自以下的基团：氢，卤素，C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，C2-C6-炔基，卤代-C2-C6-炔基，芳基-C1-C3-烷基，芳基-C2-C6-炔基，芳基-C2-C6-烯基，C1-C6-烷氧基，亚甲二氧基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-烷基亚磺酰基，-O(CF2)2O-，芳氧基，芳硫基，芳基亚磺酰基，杂芳氧基，C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，芳基-C1-C6-烷氧基，杂芳基-C1-C6-烷氧基，芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，C1-C6-卤代烷氧基，C1-C6-卤代烷硫基，C1-C6-卤代烷基亚磺酰基，C1-C6-卤代烷基磺酰基，C1-C3-(卤代烷基-C1-C3-羟烷基)，C1-C6-羟烷基，羟基亚氨基-C1-C6-烷基，C1-C6-烷基氨基，芳基氨基，芳基-C1-C6烷基氨基，杂芳基氨基，杂芳基-C1-C6-烷基氨基，硝基，氰基，氨基，氨基磺酰基，C1-C6-烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，杂芳基氨基磺酰基，芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基，杂芳基-C1-C6-烷基氨基磺酰基，杂环基磺酰基，C1-C6-烷基磺酰基，芳基-C1-C6-烷基磺酰基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，芳基-C1-C6烷基羰基，杂芳基-C1-C6烷基羰基，杂芳基羰基，芳基羰基，氨基羰基，C1-C6烷氧基羰基，甲酰基，C1-C6卤代烷基羰基和C1-C6烷基羰基；
其中D环原子D1，D2，D3和D4独立地选自碳和氮，条件是D1，D2，D3和D4中的至少两个是碳；或
其中R8与环D一起形成选自萘基，喹啉基，异喹啉基，喹嗪基，喹喔啉基和二苯并呋喃基的基团；或其异构体或药学上可接受的盐。
可用于本发明实践的其它苯并吡喃Cox-2选择性抑制剂描述于美国专利No.6,034,256和6,077,850(两者均通过引用并入)。这些化合物的通式为：
其中X3选自O或S或NRa；
其中Ra是烷基；
其中R9选自H和芳基；
其中R10选自羧基，氨基羰基，烷基磺酰基氨基羰基和烷氧基羰基；
其中R11选自卤代烷基，烷基，芳烷基，环烷基和芳基，任选被一个或多个选自烷硫基，硝基和烷基磺酰基的基团取代；和
其中R12选自一个或多个选自以下的基团：H，卤素，烷基，芳烷基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，芳烷氧基，杂芳烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基氨基，芳基氨基，芳烷基氨基，杂芳基氨基，杂芳基烷基氨基，硝基，氨基，氨基磺酰基，烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，杂芳基氨基磺酰基，芳烷基氨基磺酰基，杂芳烷基氨基磺酰基，杂环磺酰基，烷基磺酰基，羟基芳基羰基，硝基芳基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，芳烷基羰基，杂芳基羰基，芳基羰基，氨基羰基和烷基羰基；或
其中R12与环E一起形成萘基；或其异构体或药学上可接受的盐；并包括其非对映异构体，对映异构体，外消旋体，互变异构体，盐，酯，酰胺和前药。
用作本发明中Cox-2选择性抑制剂的相关类型化合物由以下结构描述：
其中X4选自O或S或NRa；
其中Ra是烷基；
其中R13选自羧基，氨基羰基，烷基磺酰基氨基羰基和烷氧基羰基；
其中R14选自卤代烷基，烷基，芳烷基，环烷基和芳基，任选被一个或多个选自烷硫基，硝基和烷基磺酰基的基团取代；和
其中R15是一个或多个选自以下的基团：氢，卤素，烷基，芳烷基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，芳烷氧基，杂芳烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基氨基，芳基氨基，芳烷基氨基，杂芳基氨基，杂芳基烷基氨基，硝基，氨基，氨基磺酰基，烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，杂芳基氨基磺酰基，芳烷基氨基磺酰基，杂芳烷基氨基磺酰基，杂环磺酰基，烷基磺酰基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，芳烷基羰基，杂芳基羰基，芳基羰基，氨基羰基和烷基羰基；
或其中R15与环G一起形成萘基；或其异构体或药学上可接受的盐。
在本发明中用作Cox-2选择性抑制剂的另一类相关化合物由以下结构描述：
其中：
X5选自O或S或NRb；
Rb是烷基；
R16选自羧基，氨基羰基，烷基磺酰基氨基羰基和烷氧基羰基；
R17选自卤代烷基，烷基，芳烷基，环烷基和芳基，其中卤代烷基，烷基，芳烷基，环烷基和芳基各自独立地任选地被一个或多个选自烷硫基，硝基和烷基磺酰基的基团取代；和
R18是选自以下的一个或多个基团：氢，卤素，烷基，芳烷基，烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，芳烷氧基，杂芳烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基氨基，芳基氨基，芳烷基氨基，杂芳基氨基，杂芳基烷基氨基，硝基，氨基，氨基磺酰基，烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，杂芳基氨基磺酰基，芳烷基氨基磺酰基，杂芳烷基氨基磺酰基，杂环磺酰基，烷基磺酰基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，芳烷基羰基，杂芳基羰基，芳基羰基，氨基羰基和烷基羰基；或其中R18与环A一起形成萘基；
或其异构体或药学上可接受的盐。
Cox-2选择性抑制剂也可以是上式的化合物，其中：
X5选自氧和硫；
R16选自羧基，低级烷基，低级芳烷基和低级烷氧基羰基；
R17选自低级卤代烷基，低级环烷基和苯基；和
R18是选自以下的一个或多个基团：氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷基，低级卤代烷氧基，低级烷基氨基，硝基，氨基，氨基磺酰基，低级烷基氨基磺酰基，5-元杂芳基烷基氨基磺酰基，6-元杂芳基烷基氨基磺酰基，低级芳烷基氨基磺酰基，5-元含氮杂环磺酰基，6-元含氮杂环磺酰基，低级烷基磺酰基，任选取代的苯基，低级芳烷基羰基和低级烷基羰基；或
其中R18与环A一起形成萘基；或其异构体或药学上可接受的盐。
Cox-2选择性抑制剂也可以是上式的化合物，其中：
X5选自氧和硫；
R16是羧基；
R17是低级卤代烷基；和
R18是选自以下的一个或多个基团：氢，卤素，低级烷基，低级卤代烷基，低级卤代烷氧基，低级烷基氨基，氨基，氨基磺酰基，低级烷基氨基磺酰基，5-元杂芳基烷基氨基磺酰基，6-元杂芳基烷基氨基磺酰基，低级芳烷基氨基磺酰基，低级烷基磺酰基，6-元含氮杂环磺酰基，任选取代的苯基，低级芳烷基羰基和低级烷基羰基；或其中R18与环A一起形成萘基；
或其异构体或药学上可接受的盐。
Cox-2选择性抑制剂也可以是上式的化合物，其中：
X5选自氧和硫；
R16选自羧基，低级烷基，低级芳烷基和低级烷氧基羰基；
R17选自氟甲基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，五氟乙基，七氟丙基，二氟乙基，二氟丙基，二氯乙基，二氯丙基，二氟甲基和三氟甲基；和
R18是选自以下的一个或多个基团：氢，氯，氟，溴，碘，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，丁基，异丁基，戊基，己基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，叔丁氧基，三氟甲基，二氟甲基，三氟甲氧基，氨基，N,N-二甲基氨基，N,N-二乙基氨基，N-苯基甲基氨基磺酰基，N-苯基乙基氨基磺酰基，N-(2-呋喃基甲基)氨基磺酰基，硝基，N,N-二甲基氨基磺酰基，氨基磺酰基，N-甲基氨基磺酰基，N-乙基磺酰基，2,2-二甲基乙基氨基磺酰基，N,N-二甲基氨基磺酰基，N-(2-甲基丙基)氨基磺酰基，N-吗啉代磺酰基，甲基磺酰基，苄基羰基，2,2-二甲基丙基羰基，苯乙酰基和苯基；或其中R2与环A一起形成萘基；或其异构体或药学上可接受的盐。
Cox-2选择性抑制剂也可以是上式的化合物，其中：
X5选自氧和硫；
R16选自羧基，低级烷基，低级芳烷基和低级烷氧基羰基；
R17选自三氟甲基和五氟乙基；
R18是选自以下的一个或多个基团：氢，氯，氟，溴，碘，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，N-苯基甲基氨基磺酰基，N-苯基乙基氨基磺酰基，N-(2-呋喃基甲基)氨基磺酰基，N,N-二甲基氨基磺酰基，N-甲基氨基磺酰基，N-(2,2-二甲基乙基)氨基磺酰基，二甲基氨基磺酰基，2-甲基丙基氨基磺酰基，N-吗啉代磺酰基，甲基磺酰基，苄基羰基和苯基：或其中R18与环A一起形成萘基；
或其异构体或前药。
本发明的Cox-2选择性抑制剂也可以是具有以下结构的化合物：
其中：
X6选自O和S；
R19是低级卤代烷基；
R20选自氢和卤素；
R21选自氢，卤素，低级烷基；低级卤代烷氧基，低级烷氧基，低级芳烷基羰基，低级二烷基氨基磺酰基，低级烷基氨基磺酰基，低级芳烷基氨基磺酰基，低级杂芳烷基氨基磺酰基，5-元含氮杂环磺酰基和6-元含氮杂环磺酰基；
R22选自氢，低级烷基，卤素，低级烷氧基和芳基；和
R23选自氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基和芳基；
或其异构体或前药。
Cox-2选择性抑制剂也可以是具有上式结构的化合物，其中：
X6选自O和S；
R19选自三氟甲基和五氟乙基；
R20选自氢，氯和氟；
R21选自氢，氯，溴，氟，碘，甲基，叔丁基，三氟甲氧基，甲氧基，苄基羰基，二甲基氨基磺酰基，异丙基氨基磺酰基，甲基氨基磺酰基，苄基氨基磺酰基，苯乙基氨基磺酰基，甲基丙基氨基磺酰基，甲基磺酰基和吗啉代磺酰基；
R22选自氢，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，氯，甲氧基，二乙氨基和苯基；和
R23选自氢，氯，溴，氟，甲基，乙基，叔丁基，甲氧基和苯基；
或其异构体或前药。
实例包括:
在优选的实施方案中，色烯Cox-2抑制剂选自(S)-6-氯-7-(1,1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸,(2S)-6,8-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-甲酸,(2S)-6-氯-8-甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-甲酸,(2S)-8-乙基-6-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-甲酸,(S)-6,8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸,(2S)-6-氯-5,7-二甲基-2-(三氟甲基)-2H-色烯-3-甲酸,及其混合物。
在本发明的优选实施方案中，Cox-2抑制剂可选自由以下通用结构表示的三环Cox-2选择性抑制剂类别：
其中，
Z1选自部分不饱和或不饱和的杂环基和部分不饱和或不饱和的碳环；
R24选自杂环基，环烷基，环烯基和芳基，其中R24任选地在可取代的位置上被一个或多个选自以下的基团取代：烷基，卤代烷基，氰基，羧基，烷氧基羰基，羟基，羟烷基，卤代烷氧基，氨基，烷基氨基，芳基氨基，硝基，烷氧基烷基，烷基亚磺酰基，卤代，烷氧基和烷硫基；
R25选自甲基或氨基；和
R26选自以下基团：H，卤素，烷基，烯基，炔基，氧代，氰基，羧基，氰基烷基，杂环氧基，烷氧基，烷硫基，烷基羰基，环烷基，芳基，卤代烷基，杂环基，环烯基，芳烷基，杂环基烷基，酰基，烷硫基烷基，羟烷基，烷氧基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，芳烯基，烷氧基烷基，芳硫基烷基，芳氧基烷基，芳烷硫基烷基，芳烷氧基烷基，烷氧基芳烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，氨基羰基，氨基羰基烷基，烷基氨基羰基，N-芳基氨基羰基，N-烷基-N-芳基氨基羰基，烷基氨基羰基烷基，羧基烷基，烷基氨基，N-芳基氨基，N-芳烷基氨基，N-烷基-N-芳烷基氨基，N-烷基-N-芳基氨基，氨基烷基，烷基氨基烷基，N-芳基氨基烷基，N-芳烷基氨基烷基，N-烷基-N-芳烷基氨基烷基，N-烷基-N-芳基氨基烷基，芳氧基，芳烷氧基，芳硫基，芳烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，氨基磺酰基，烷基氨基磺酰基，N-芳基氨基磺酰基，芳基磺酰基，N-烷基-N-芳基氨基磺酰基；
或其前药。
在本发明的优选实施方案中，由上式表示的Cox-2选择性抑制剂选自包括以下的化合物：塞来考昔(B-21)，伐地考昔(B-22)，地拉考昔(B-23)，罗非考昔(B-24)，艾托考昔(MK-663；B-25)，JTE-522(B-26)或其前药。
关于上文讨论的Cox-2选择性抑制剂的所选实例的另外信息可以见于以下：塞来考昔(CAS RN 169590-42-5,C-2779,SC-58653,和见于U.S.Pat.No.5,466,823(通过引用并入))；地拉考昔(CAS RN 169590-41-4)；罗非考昔(CAS RN 162011-90-7)；化合物B-24(U.S.Pat.No.5,840,924)；化合物B-26(WO 00/25779(通过引用并入))；和艾托考昔(CASRN 202409-33-4,MK-663,SC-86218,和见于WO 98/03484(通过引用并入))。
结构式
在本发明更优选的实施方案中，Cox-2选择性抑制剂选自塞来考昔，罗非考昔和艾托考昔。
在优选的实施方案中，帕瑞考昔(参见美国专利号5,932,598(通过引用并入))具有B-27中所示的结构，并且是三环Cox-2选择性抑制剂伐地考昔B-22的治疗有效前药(参见美国专利No.5,633,272(通过引用并入))可有利地用作本发明的Cox-2抑制剂。
帕瑞考昔的优选形式是帕瑞考昔钠。
可用于本发明的另一种三环Cox-2选择性抑制剂是化合物ABT-963，其具有如下所示的式B-28，其先前已在国际公开号WO 00/24719(通过引用并入)中描述。
在本发明的另一个实施方案中，Cox-2抑制剂可选自由以下通用结构表示的苯乙酸衍生物Cox-2选择性抑制剂类别：
其中：
R27是甲基，乙基或丙基；
R28是氯或氟；
R29为氢，氟或甲基；
R30为氢，氟，氯，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基或羟基；
R31为氢，氟或甲基；和
R32是氯，氟，三氟甲基，甲基或乙基，
条件是当R27为乙基且R30为H时，R28，R29，R30和R31不全为氟。
WO99/11605(通过引用并入)中描述的示例性苯乙酸衍生物Cox-2选择性抑制剂是具有上式所示结构的化合物，
其中：
R27是乙基；
R28和R30是氯；
R29和R31为氢；和
R32是甲基。
另一种苯乙酸衍生物Cox-2选择性抑制剂是具有上式所示结构的化合物，
其中：
R27是丙基；
R28和R30是氯；
R29和R31是甲基；和
R32是乙基。
WO02/20090中公开的另一种苯乙酸衍生物Cox-2选择性抑制剂是称为COX-189的化合物(也称为鲁米考昔；CAS Reg.No.220991-20-8)，具有上式所示的结构，其中：
R27是甲基；
R28是氟；
R32是氯；和
R29，R30和R31是氢。
可用作本发明的Cox-2选择性抑制剂的具有与上式中所示结构相似的结构的化合物描述于U.S.Pat.Nos.6,451,858,6,310,099,6,291,523和5,958,978(均通过引用并入)。
可用于本发明的其他Cox-2选择性抑制剂具有如下所示的通用结构，其中J基团是碳环或杂环。优选实施方案具有以下结构：
其中：
X7是0；J是1-苯基；R33是2-NHSO2CH3；R34是4-NO2；没有R35基团,(尼美舒利),或
X7是0；J是1-氧代-茚-5-基；R33是2-F；R34是4-F；且R35是6-NHSO2CH3,(氟舒胺)；或
X7是O；J是环己基；R33是2-NHSO2CH3；R34是5-NO2；没有R35基团,(NS-398)；或
X7是S；J是1-氧代-茚-5-基；R33是2-F；R34是4-F；且R35是6-N-SO2CH3.Na+,(L-745337)；或
X7是S；J是噻吩-2-基；R33是4-F；没有R34基团；且R35是5-NHSO2CH3,(RWJ-63556)；或
X7是0；J是2-氧代-5(R)-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)呋喃-(5H)-3-基；R33是3-F；R34是4-F；且R35是4-(p-SO2CH3)C6H4,(L-784512)。
Cox-2选择性抑制剂NS-398，也称为N-(2-环己基氧基硝基苯基)甲磺酰胺(CAS RN123653-11-2)，具有如下式B-29所示的结构，已描述于例如Yoshimi,N.等人,JapaneseJ.Cancer Res.,90(4):406-412(1999)中。
Kirchner等人,在J Pharmacol Exp Ther 282,1094-1101(1997)中描述了Cox-2选择性抑制剂RWJ63556在炎症的犬模型中的抗炎活性的评价。
可用作本发明的Cox-2选择性抑制剂的物质包括二芳基亚甲基呋喃衍生物，其描述于美国专利No.6,180,651(通过引用并入)。这种二芳基亚甲基呋喃衍生物具有如下所示通用结构：
其中：
环T和M独立地为苯基，萘基，衍生自包含5至6个成员且具有1至4个杂原子的杂环的基团，或衍生自具有3至7个碳原子的饱和烃环的基团；
取代基Q1,Q2,L1或L2中的至少一个是-S(O)n-R基团，其中n是等于0,1或2的整数，R是具有1-6个碳原子的低级烷基，具有1-6个碳原子的低级卤代烷基，或-SO2NH2基团；
并位于对位，
其它独立地为氢原子，卤原子，具有1至6个碳原子的低级烷基，三氟甲基或具有1至6个碳原子的低级O-烷基，或Q1和Q2或L1和L2为亚甲二氧基；和
R36，R37，R38和R39独立地为氢原子，卤原子，具有1至6个碳原子的低级烷基，具有1至6个碳原子的低级卤代烷基，或选自苯基，萘基，噻吩基，呋喃基和吡啶基的芳族基团；或
R36，R37或R38，R39是氧原子；或
R36，R37或R38，R39与它们所连接的碳原子一起形成具有3-7个碳原子的饱和烃环；
或其异构体或前药。
可用作本发明的Cox-2选择性抑制剂的特定二芳基亚甲基呋喃衍生物包括例如N-(2-环己基氧基硝基苯基)甲磺酰胺，和(E)-4-[(4-甲基苯基)(四氢-2-氧代-3-亚呋喃基)甲基]苯磺酰胺。
可用于本发明的其他Cox-2选择性抑制剂包括达布非龙(Pfizer),CS-502(Sankyo),LAS 34475(Almirall Profesfarma),LAS 34555(Almirall Profesfarma),S-33516(Servier),SD 8381(Pharmacia,描述于U.S.Pat.No.6,034,256),BMS-347070(Bristol Myers Squibb,描述于U.S.Pat.No.6,180,651),MK-966(Merck),L-783003(Merck),T-614(Toyama),D-1367(Chiroscience),L-748731(Merck),CT3(AtlanticPharmaceutical),CGP-28238(Novartis),BF-389(Biofor/Scherer),GR-253035(GlaxoWellcome),6-二氧代-9H-嘌呤-8-基-肉桂酸(Glaxo Wellcome),和S-2474(Shionogi)。
可用作本发明的Cox-2选择性抑制剂的化合物包括含有2-10个配体的多结合化合物，所述配体共价连接于一个或多个接头，如美国专利No.6,395,724(通过引用并入)中所述。
共轭亚油酸，如美国专利No.6,077,868(通过引用并入)中所述，可用作本发明中的Cox-2选择性抑制剂。
可用作本发明的Cox-2选择性抑制剂的化合物包括美国专利No.5,994,381(通过引用并入)和6,362,209(通过引用并入)中描述的杂环芳族噁唑化合物。这种杂环芳族噁唑化合物具有如下式所示的通式：
其中：
Z2是氧原子；
R40和R41中的一个是下式的基团
其中：
R43是低级烷基，氨基或低级烷基氨基；和
R44，R45，R46和R47相同或不同，各自为氢原子，卤原子，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，羟基或氨基，条件是R44，R45，R46和R47至少一个不是氢原子，另一个是任选取代的环烷基，任选取代的杂环基或任选取代的芳基；和
R30是低级烷基或卤代低级烷基，
及其药学上可接受的盐。
可用于本发明的方法和组合物的Cox-2选择性抑制剂包括美国专利No.6,080,876(通过引用并入)和6,133,292(通过引用并入)中描述的化合物，并通过下式描述：
其中：
Z3选自直链或支链C1-C6烷基，直链或支链C1-C6烷氧基，未取代的单-，二-或三-取代的苯基或萘基，其中取代基选自氢，卤素，C1-C3烷氧基，CN，C1-C3氟烷基C1-C3烷基和-CO2H；
R48选自NH2和CH3，
R49选自未取代或被C3-C6环烷基取代的C1-C6烷基，和C3-C6环烷基；
R50选自：未取代的或被一个、两个或三个氟原子取代的C1-C6烷基，和C3-C6环烷基；
条件是R49和R50不相同。
U.S.Pat.No.6,596,736,6,369,275,6,127,545,6,130,334,6,204,387,6,071,936,6,001,843和6,040,450(均通过引用并入)中描述的并且可以作为本发明的Cox-2选择性抑制剂的吡啶具有下式所述的通式：
其中：
R51选自CH3,NH2,NHC(O)CF3,和NHCH3；
Z4是单-，二-或三取代的苯基或吡啶基(或其N-氧化物)，其中取代基选自氢，卤素，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，CN，C1-C6烷基，C1-C6氟烷基，N3，-CO2R53，羟基，-C(R54)(R55)-OH，-C1-C6烷基-CO2-R56，C1-C6氟烷氧基；
R52选自：卤素，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，CN，C1-C6烷基，C1-C6氟烷基，N3，-CO2R57，羟基，-C(R58)(R59)-OH，-C1-C6烷基-CO2-R60，C1-C6氟烷氧基，NO2，NR61R62和NHCOR63；
R53,R54,R55,R56,R57,R58,R59,R60,R61,R62和R63各自独立地选自氢和C1-C6烷基；
或R54和R55,R58和R59,或R61和R62与它们所连接的原子一起形成3,4,5,6或7个原子的饱和的单环。
可用作本发明的Cox-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利No.6,340,694(通过引用并入)中描述的二芳基苯并吡喃衍生物。这种二芳基苯并吡喃衍生物具有下式：
其中：
X8是氧原子或硫原子；
R64和R65彼此相同或不同，独立地为氢原子，卤原子，C1-C6低级烷基，三氟甲基，烷氧基，羟基，硝基，腈基或羧基；
R66是下式的基团：S(O)nR68，其中n是0-2的整数，R68是氢原子，C1-C6低级烷基，或者下式的基团：NR69R70，其中R69和R70彼此相同或不同，独立地为氢原子或C1-C6低级烷基；和
R67是噁唑基，苯并[b]噻吩基，呋喃基，噻吩基，萘基，噻唑基，吲哚基，吡咯基，苯并呋喃基，吡唑基，被C1-C6低级烷基取代的吡唑基，茚满基，吡嗪基或以下结构表示的取代的基团：
其中：
R71至R75彼此相同或不同，独立地为氢原子，卤素原子，C1-C6低级烷基，三氟甲基，烷氧基，羟基，羟烷基，硝基，下式的基团：S(O)nR68，下式的基团：NR69R70，三氟甲氧基，腈基，羧基，乙酰基，或甲酰基，
其中n，R68，R69和R70具有与上述R66所定义相同的含义；和
R76为氢原子，卤原子，C1-C6低级烷基，三氟甲基，烷氧基，羟基，三氟甲氧基，羧基或乙酰基。
可用作本发明的Cox-2选择性抑制剂的物质包括1-(4-氨磺酰基芳基)-3-取代-5-芳基-2-吡唑啉，其描述于美国专利No.6,376,519(通过引用并入)。这种1-(4-氨磺酰基芳基)-3-取代-5-芳基-2-吡唑啉具有下式：
其中：
X9选自C1-C6三卤代甲基，优选三氟甲基；C1-C6烷基；和下式的任选取代或二取代的苯基：
其中：
R77和R78独立地选自氢，卤素，优选氯、氟和溴；羟基；硝基；C1-C6烷基，优选C1-C3烷基；C1-C6烷氧基，优选C1-C3烷氧基；羧基；C1-C6三卤代烷基，优选三卤代甲基，最优选三氟甲基；和氰基；
Z5选自取代和未取代的芳基。
可用作本发明的Cox-2选择性抑制剂的化合物包括美国专利No.6,153,787(通过引用并入)中描述的杂环。这种杂环具有如下所示的通式：
其中：
R79是单-，二-或三-取代的C1-C12烷基，或单取代或未取代的或单-，二-或三-取代的直链或支链C2-C10烯基，或未取代的或单-，二-或三-取代的直链或支链C2-C10炔基，或未取代的或单-，二-或三-取代的C3-C12环烯基，或未取代的或单-，二-或三-取代的C5-C12环炔基，其中取代基选自卤素，卤素选自F，Cl，Br和I；OH，CF3，C3-C6环烷基，＝O，二氧戊环，CN；
R80选自CH3,NH2,NHC(O)CF3和NHCH3；
R81和R82独立地选自氢和C1-C10烷基；
或R81和R82与它们所连接的碳一起形成3,4,5,6或7个原子的饱和单环碳环。
另一个实例是结构：
其中X10是氟或氯。
可用作本发明的Cox-2选择性抑制剂的物质包括2,3,5-三取代的吡啶，其描述于美国专利No.6,046,217(通过引用并入)。这种吡啶具有如下所示的通式：
或其药学上可接受的盐，
其中：
X11选自O，S和键；
n为0或1；
R83选自CH3,NH2和NHC(O)CF3；
R84选自卤素，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，CN，C1-C6烷基，C1-C6氟代烷基，N3，-CO2R92，羟基，-C(R93)(R94)-OH，-C1-C6烷基-CO2-R95，C1-C6氟代烷氧基，NO2，NR96R97和NHCOR98；
R85至R89独立地选自氢和C1-C6烷基；
或R85和R89，或R89和R90与它们所连接的原子一起形成3,4,5,6或7个原子的碳环，或R85和R87连接形成键。
可用作本发明的Cox-2选择性抑制剂的化合物包括二芳基双环杂环，其描述于美国专利No.6,329,421(通过引用并入)。这种二芳基双环杂环具有如下所示的通式：
或其药学上可接受的盐，其中：
-A5＝A6-A7＝A8-选自：
(a)-CH═CH-CH═CH-,
(b)-CH2-CH2-CH2-C(O)-,-CH2-CH2-C(O)-CH2-,-CH2-C(O)-CH2-CH2,-C(O)-CH2-CH2-CH2,
(c)-CH2-CH2-C(O)-,-CH2-C(O)-CH2-,-C(O)-CH2-CH2-
(d)-CH2-CH2-O-C(O)-,CH2-O-C(O)-CH2-,-O-C(O)-CH2-CH2-,
(e)-CH2-CH2-C(O)-O-,-CH2-C(O)-OCH2-,-C(O)-O-CH2-CH2-,
(f)-C(R105)2-O-C(O)-,-C(O)-O-C(R105)2,-O-C(O)-C(R105)2-,-C(R105)2-C(O)-O-,
(g)-N═CH-CH═CH-,
(h)-CH═N-CH═CH-,
(i)-CH═CH-N═CH-,
(j)-CH═CH-CH═N-,
(k)-N═CH-CH═N-,
(l)-N═CH-N═CH-,
(m)-CH═N-CH═N-,
(n)-S-CH═N-,
(o)-S-N═CH-,
(p)-N═N-NH-,
(q)-CH═N-S-,和
(r)-N═CH-S-；
R99选自S(O)2CH3,S(O)2NH2,S(O)2NHCOCF3,S(O)(NH)CH3,S(O)(NH)NH2,S(O)(NH)NHCOCF3,P(O)(CH3)OH,和P(O)(CH3)NH2；
R100选自：
(a)C1-C6烷基，
(b)C3-C7环烷基，
(c)单取代或二取代的苯基或萘基，其中取代基选自：
(1)氢，
(2)卤素，包括F，Cl，Br，I，
(3)C1-C6烷氧基，
(4)C1-C6烷硫基，
(5)CN，
(6)CF3，
(7)C1-C6烷基，
(8)N3，
(9)-CO2H，
(10)-CO2-C1-C4烷基，
(11)-C(R103)(R104)-OH,
(12)-C(R103)(R104)-O-C1-C4烷基,和
(13)-C1-C6烷基-CO2-R106；
(d)单-或二-取代的杂芳基，其中杂芳基是具有5个原子的单环芳族环，所述环具有一个杂原子，其为S，O或N，并且任选地具有1,2或3个另外的N原子；或者杂芳基是具有6个原子的单环，所述环具有一个杂原子，其为N，并且任选地具有1,2,3或4个另外的N原子；所述取代基选自：
(1)氢，
(2)卤素，包括氟，氯，溴和碘，
(3)C1-C6烷基，
(4)C1-C6烷氧基，
(5)C1-C6烷硫基，
(6)CN，
(7)CF3,
(8)N3,
(9)-C(R103)(R104)-OH,和
(10)-C(R103)(R104)-O-C1-C4烷基；
(e)苯并杂芳基，其包括(d)的苯并稠合类似物；
R101和R102是位于-A5＝A6-A7＝A-的任何位置上的取代基，并且独立地选自：
(a)氢,
(b)CF3,
(c)CN,
(d)C1-C6烷基,
(e)-Q3，其中Q3是Q4,CO2H,C(R103)(R104)OH,
(f)-O-Q4,
(g)-S-Q4,和
(h)任选取代的:
(1)-C1-C5烷基-Q3,
(2)-O-C1-C5烷基-Q3,
(3)-S-C1-C5烷基-Q3,
(4)-C1-C3烷基-O-C1-3烷基-Q3,
(5)-C1-C3烷基-S-C1-3烷基-Q3,
(6)-C1-C5烷基-O-Q4,
(7)-C1-C5烷基-S-Q4,
其中取代基位于烷基链上，取代基是C1-C3烷基，Q3是Q4,CO2H,C(R103)(R104)OH，Q4是CO2-C1-C4烷基,四唑基-5-基,或C(R103)(R104)O-C1-C4烷基；
R103，R104和R105各自独立地选自氢和C1-C6烷基；或
R103和R104与它们所连接的碳一起形成3,4,5,6或7个原子的饱和单环碳环，或在相同碳上的两个R105基团形成3,4,5,6或7个原子的饱和单环碳环；
R106是氢或C1-C6烷基；
R107为氢，C1-C6烷基或芳基；
X7是O,S,NR107,CO,C(R107)2,C(R107)(OH),-C(R107)═C(R107)-；-C(R107)═N-；或-N═C(R107)-。
可用作Cox-2选择性抑制剂的化合物包括5-氨基或取代的氨基1,2,3-三唑化合物的盐，其描述于美国专利No.6,239,137(通过引用并入)。该盐是一类下式化合物：
其中：
R108是：
其中：
p是0到2；m是0到4；n为0到5；
X13是O，S，SO，SO2，CO，CHCN，CH2或C＝NR113，其中R113是氢，低级烷基，羟基，低级烷氧基，氨基，低级烷基氨基，二低级烷基氨基或氰基；
R111和R112独立地为卤素，氰基，三氟甲基，低级烷酰基，硝基，低级烷基，低级烷氧基，羧基，低级烷氧羰基，三氟甲氧基，乙酰氨基，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，三氯乙烯基，三氟甲硫基，三氟甲基亚磺酰基或三氟甲基磺酰基；
R109是氨基，单或二低级烷基氨基，乙酰氨基，乙酰亚氨基，脲基，甲酰胺基或胍基；和
R110是氨基甲酰基，氰基，咔唑基，脒基或N-羟基氨基甲酰基；
其中低级烷基，低级烷基，低级烷氧基和低级烷酰基含有1-3个碳原子。
吡唑衍生物，例如美国专利No.6,136,831(通过引用并入)中所述的那些可以用作本发明的Cox-2选择性抑制剂。这种吡唑衍生物具有下式：
其中：
R114是氢或卤素；
R115和R116各自独立地为氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基，羟基或低级烷酰氧基；
R117是低级卤代烷基或低级烷基：
X14是硫，氧或NH；和
Z6为低级烷硫基，低级烷基磺酰基或氨磺酰基；
或其药学上可接受的盐。
可用作本发明的Cox-2选择性抑制剂的物质包括描述于美国专利No.6,297,282(通过引用并入)中的苯磺酰胺的取代衍生物。这种苯磺酰胺衍生物具有下式：
其中：
X15表示氧，硫或NH：
R118是任选不饱和的烷基或烷氧基烷基，任选地被卤素，烷氧基，氧代或氰基单取代或多取代或混合取代，环烷基，芳基或杂芳基，任选被卤素，烷基，CF3，氰基或烷氧基单取代或多取代或混合取代；
R119和R120彼此独立地表示氢，任选地多氟化烷基，芳烷基，芳基或杂芳基或基团(CH2)n-X16；或
R119和R120与N原子一起表示具有一个或多个杂原子N，O或S的3至7元饱和，部分或完全不饱和的杂环，其可任选地被氧代，烷基，烷芳基或芳基或基团(CH2)n-X16取代；
X16表示卤素，NO2,-OR121,-COR121,-CO2R121,-OCO2R121,-CN,-CONR121R122,-CONR121R122,-SR121,-S(O)R121,-S(O)2R121,-NR121R122,-NHC(O)R121,-NHS(O)2R121；
n表示从0到6的整数；
R123表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，环烷基，烷基羧基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳烷基，其可任选地被卤素或烷氧基单取代或多取代或混合取代；
R124表示卤素，羟基，具有1-6个C原子的直链或支链烷基，烷氧基，酰氧基或烷氧基羰基，其可任选被卤素，NO2,-OR121,-COR121,-CO2R121,-OCO2R121,-CN,-CONR121R122,-CONR121R122,-SR121,-S(O)R121,-S(O)2R121,-NR121R122,-NHC(O)R121,-NHS(O)2R121或多氟烷基单取代或多取代；
R121和R122彼此独立地表示氢，烷基，芳烷基或芳基；和
m表示从0到2的整数；
及其药学上可接受的盐。
可用作本发明的Cox-2选择性抑制剂的化合物包括苯基杂环，其描述于美国专利No.5,474,995(通过引用并入)和6,239,173(通过引用并入)。这种苯基杂环化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐，其中：
X17-Y1-Z7-选自：
(a)-CH2CH2CH2-,
(b)-C(O)CH2CH2-,
(c)-CH2CH2C(O)-,
(d)-CR129(R129′)-O-C(O)-,
(e)-C(O)-O-CR129(R129′)-,
(f)-CH2-NR127-CH2-,
(g)-CR129(R129′)-NR127-C(O)-,
(h)-CR128═CR128′-S-,
(i)-S-CR128═CR128′-,
(j)-S-N═CH-,
(k)-CH═N-S-,
(l)-N═CR128-O-,
(m)-O-CR128═N-,
(n)-N═CR128-NH-,
(o)-N═CR128-S-,和
(p)-S-CR128═N-,
(q)-C(O)-NR127-CR129(R129′)-,
(r)-R127N-CH═CH-条件是R122不是-S(O)2CH3,
(s)-CH═CH-NR127-条件是R125不是-S(O)2CH3；
当b边为双键且a和c边为单键时；和
X17-Y1-Z7-选自：
(a)═CH-O-CH═,和
(b)═CH-NR127-CH═,
(c)═N-S-CH═,
(d)═CH-S-N═,
(e)═N-O-CH═,
(f)═CH-O-N═,
(g)═N-S-N═,
(h)═N-O-N═,
当a和c边为双键且b边为单键时；
R125选自：
(a)S(O)2CH3,
(b)S(O)2NH2,
(c)S(O)2NHC(O)CF3,
(d)S(O)(NH)CH3,
(e)S(O)(NH)NH2,
(f)S(O)(NH)NHC(O)CF3,
(g)P(O)(CH3)OH,和
(h)P(O)(CH3)NH2；
R126选自
(a)C1-C6烷基,
(b)C3,C4,C5,C6和C7环烷基,
(c)单-，二-或三-取代的苯基或萘基，其中取代基选自：
(1)氢,
(2)卤素,
(3)C1-C6烷氧基,
(4)C1-C6烷硫基,
(5)CN,
(6)CF3,
(7)C1-C6烷基,
(8)N3,
(9)-CO2H,
(10)-CO2-C1-C4烷基,
(11)-C(R129)(R130)-OH,
(12)-C(R129)(R130)-O-C1-C4烷基,和
(13)-C1-C6烷基-CO2-R129；
(d)单-，二-或三-取代的杂芳基，其中杂芳基是5个原子的单环芳族环，所述环具有一个杂原子，其为S，O或N，并且任选地具有1,2或3个另外的N原子；或者杂芳基是具有6个原子的单环，所述环具有一个杂原子，其为N，并且任选地具有1,2,3或4个另外的N原子；所述取代基选自：
(1)氢,
(2)卤素,包括氟，氯，溴和碘，
(3)C1-C6烷基,
(4)C1-C6烷氧基,
(5)C1-C6烷硫基,
(6)CN,
(7)CF3,
(8)N3,
(9)-C(R129)(R130)-OH,和
(10)-C(R129)(R130)-O-C1-C4烷基；
(e)苯并杂芳基，其包括(d)的苯并稠合类似物；
R127选自：
(a)氢,
(b)CF3,
(c)CN,
(d)C1-C6烷基,
(e)羟基C1-C6烷基,
(f)-C(O)-C1-C6烷基,
(g)任选取代的:
(1)-C1-C5烷基-Q5,
(2)-C1-C5烷基-O-C1-C3烷基-Q5,
(3)-C1-C3烷基-S-C1-C3烷基-Q5,
(4)-C1-C5烷基-O-Q5,或
(5)-C1-C5烷基-S-Q5,
其中取代基位于烷基上，取代基是C1-C3烷基；
(h)-Q5；
R128和R128'各自独立地选自：
(a)氢,
(b)CF3,
(c)CN,
(d)C1-C6烷基,
(e)-Q5,
(f)-O-Q5；
(g)-S-Q5,和
(h)任选取代的:
(1)-C1-C5烷基-Q5,
(2)-O-C1-C5烷基-Q5,
(3)-S-C1-C5烷基-Q5,
(4)-C1-C3烷基-O-C1-C3烷基-Q5,
(5)-C1-C3烷基-S-C1-C3烷基-Q5,
(6)-C1-C5烷基-O-Q5,
(7)-C1-C5烷基-S-Q5,
其中取代基位于烷基上，取代基是C1-C3烷基，且
R29,R29,R30,R3和R132各自独立地选自：
(a)氢，
(b)C1-C6烷基；
或R129和R130或R131和R132与它们所连接的碳一起形成3,4,5,6或7个原子的饱和单环碳环；
Q5为CO2H,CO2-C1-C4烷基,四唑基-5-基,C(R131)(R132)(OH),或C(R131)(R132)(O-C1-C4烷基)；
条件是当X-Y-Z为-S-CR128═CR128′时，则R128和R128′不是CF3。
公开于美国专利No.6,239,173的示例性苯基杂环是3-苯基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(2H)-呋喃酮。
双环羰基吲哚化合物，例如美国专利No.6,303,628(通过引用并入)中所述的那些可用作本发明的Cox-2选择性抑制剂。这种双环羰基吲哚化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐，其中：
A9是C1-C6亚烷基或-NR133-；
Z8为C(＝L3)R134,或SO2R135；
Z9为CH或N；
Z10和Y2独立地选自-CH2-,O,S和-N-R133；
m是1,2或3；
q和r独立地为0,1或2；
X18独立地选自卤素，C1-C4烷基，卤素取代的C1-C4烷基，羟基，C1-C4烷氧基，卤素取代的C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，硝基，氨基，单-或二-(C1-C4烷基)氨基和氰基；
n为0,1,2,3或4：
L3是氧或硫；
R133是氢或C1-C4烷基；
R134是羟基，C1-C6烷基，卤素取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素取代的C1-C6烷氧基，C3-C7环烷氧基，C1-C4烷基(C3-C7环烷氧基)，-NR136R137，C1-C4烷基苯基-O-或苯基-O-，所述苯基任选被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，C1-C4烷基，羟基，C1-C4烷氧基和硝基；
R135是C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷基；和
R136和R137独立地选自氢，C1-6烷基和卤素取代的C1-C6烷基。
可用作本发明的Cox-2选择性抑制剂的物质包括苯并咪唑化合物，其描述于美国专利No.6,310,079(通过引用并入)。这类苯并咪唑化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐，其中：
A10是选自以下的杂芳基
具有一个选自O，S和N的杂原子并且除所述杂原子外还任选含有一至三个N原子的5元单环芳族环，或
具有一个N原子且除了所述N原子外还任选含有一至四个N原子的6元单环芳族环；并且所述杂芳基通过杂芳基环上的碳原子与苯并咪唑上的氮原子连接；
X20独立地选自卤素，C1-C4烷基，羟基，C1-C4烷氧基，卤素取代的C1-C4烷基，羟基取代的C1-C4烷基，(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基，卤素取代的C1-C4烷氧基，氨基，N-(C1-C4烷基)氨基，N,N-二(C1-C4烷基)氨基，[N-(C1-C4烷基)氨基]C1-C4烷基，[N,N-二(C1-C4烷基)氨基]C1-C4烷基，N-(C1-C4烷酰基)氨基，N-(C1-C4烷基)(C1-C4烷酰基)氨基，N-[(C1-C4烷基)磺酰基]氨基，N-[(卤素取代的C1-C4烷基)磺酰基]氨基，C1-C4烷酰基，羧基，(C1-C4烷氧基)羰基，氨基甲酰基，[N-(C1-C4烷基)氨基]羰基，[N,N-二(C1-C4烷基)氨基]羰基，氰基，硝基，巯基，(C1-C4烷基)硫基，(C1-C4烷基)亚磺酰基，(C1-C4烷基)磺酰基，氨基磺酰基，[N-(C1-C4烷基)氨基]磺酰基和[N,N-二(C1-C4烷基)氨基]磺酰基；
X21独立地选自卤素，C1-C4烷基，羟基，C1-C4烷氧基，卤素取代的C1-C4烷基，羟基取代的C1-C4烷基，(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基，卤素取代的C1-C4烷氧基，氨基，N-(C1-C4烷基)氨基，N,N-二(C1-C4烷基)氨基，[N-(C1-C4烷基)氨基]C1-C4烷基，[N,N-二(C1-C4烷基)氨基]C1-C4烷基，N-(C1-C4烷酰基)氨基，N-(C1-C4烷基)-N-(C1-C4烷酰基)氨基，N-[(C1-C4烷基)磺酰基]氨基，N-[(卤素取代的C1-C4烷基)磺酰基]氨基，C1-C4烷酰基，羧基，(C1-C4烷氧基)羟基，氨基甲酰基，[N-(C1-C4烷基)氨基]羰基，[N,N-二(C1-C4烷基)氨基]羰基，N-碳酰基(carbomoyl)氨基，氰基，硝基，巯基，(C1-C4烷基)硫基，(C1-C4烷基)亚磺酰基，(C1-C4烷基)磺酰基，氨基磺酰基，[N-(C1-C4烷基)氨基]磺酰基和[N,N-二(C1-C4烷基)氨基]磺酰基；
R138选自：
氢；
任选被一至三个取代基取代的直链或支链C1-C4烷基，其中所述取代基独立地选自卤素，羟基，C1-C4烷氧基，氨基，N-(C1-C4烷基)氨基和N,N-二(C1-C4烷基)氨基；
任选被一至三个取代基取代的C3-C8环烷基，其中所述取代基独立地选自卤素，C1-C4烷基，羟基，C1-C4烷氧基，氨基，N-(C1-C4烷基)氨基和N,N-二(C1-C4烷基)氨基；
任选被一至三个取代基取代的C4-C8环烯基，其中所述取代基独立地选自卤素，C1-C4烷基，羟基，C1-C4烷氧基，氨基，N-(C1-C4烷基)氨基和N,N-二(C1-C4烷基)氨基；
任选被一至三个取代基取代的苯基，其中所述取代基独立地选自卤素，C1-C4烷基，羟基，C1-C4烷氧基，卤素取代的C1-C4烷基，羟基取代的C1-C4烷基，(C1-C4烷氧基)C1-C4烷基，卤素取代的C1-C4烷氧基，氨基，N-(C1-C4烷基)氨基，N,N-二(C1-C4烷基)氨基，[N-(C1-C4烷基)氨基]C1-C4烷基，[N,N-二(C1-C4烷基)氨基]C1-C4烷基，N-(C1-C4烷酰基)氨基，N-[C1-C4烷基)(C1-C4烷酰基)]氨基，N-[(C1-C4烷基)磺酰基]氨基，N-[(卤素取代的C1-C4烷基)磺酰基]氨基，C1-C4烷酰基，羧基，(C1-C4烷氧基)羰基，碳酰基，[N-(C1-C4烷基)氨基]羰基，[N,N-二(C1-C4烷基)氨基]羰基，氰基，硝基，巯基，(C1-C4烷基)硫基，(C1-C4烷基)亚磺酰基，(C1-C4烷基))磺酰基，氨基磺酰基，[N-(C1-C4烷基)氨基]磺酰基和[N,N-二(C1-C4烷基)氨基]磺酰基；和
杂芳基选自：具有一个选自O，S和N的杂原子且除所述杂原子外还任选含有一至三个N原子的5元单环芳族环：或具有一个N原子且除所述N原子外还任选含有1-4个N原子的6元单环芳族环；所述杂芳基任选被1-3个选自X20的取代基取代；
R139和R140独立地选自：氢；卤素；C1-C4烷基；任选被一至三个取代基取代的苯基，其中所述取代基独立地选自卤素，C1-C4烷基，羟基，C1-C4烷氧基，氨基，N-(C1-C4烷基)氨基和N,N-二(C1-C4烷基)氨基；
或者R138和R139可以与它们所连接的碳原子一起形成C3-C7环烷基环；
m为0,1,2,3,4或5；和
n为0,1,2,3或4。
可用作本发明的Cox-2选择性抑制剂的化合物包括美国专利No.6,300,363(通过引用并入)中描述的吲哚化合物。这种吲哚化合物具有下式：
及其药学上可接受的盐，其中：
L4是氧或硫；
Y3是直接键或C1-C4亚烷基；
Q6是：
(a)C1-C6烷基或卤素取代的C1-C6烷基，所述烷基任选被至多三个独立地选自羟基，C1-C4烷氧基，氨基和单-或二-(C1-C4烷基)氨基的取代基取代，
(b)任选被至多三个独立地选自羟基，C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代的C3-C7环烷基，
(c)苯基或萘基，所述苯基或萘基任选被至多四个独立地选自下列的取代基取代：
(c-1)卤素，C1-C4烷基，卤素取代的C1-C4烷基，羟基，C1-C4烷氧基，卤素取代的C1-C4烷氧基，S(O)mR143,SO2NH2,SO2N(C1-C4烷基)2,氨基,单-或二-(C1-C4烷基)氨基,NHSO2R143,NHC(O)R143,CN,CO2H,CO2(C1-C4烷基),C1-C4烷基-OH,C1-C4烷基-OR143,CONH2,CONH(C1-C4烷基),CON(C1-C4烷基)2和-O-Y-苯基,所述苯基任选被一个或两个独立地选自卤素，C1-C4烷基，CF3，羟基，OR143，S(O)mR143，氨基，单-或二-(C1-C4烷基)氨基和CN的取代基取代；
(d)具有5个原子的单环芳族基团，所述芳族基团具有一个选自O，S和N的杂原子，并且除所述杂原子外还任选地含有至多三个N原子，并且所述芳族基团被至多三个取代基取代，该取代基独立地选自：
(d-1)卤素,C1-C4烷基,卤素取代的C1-C4烷基,羟基,C1-C4烷氧基,卤素取代的C1-C4烷氧基,C1-C4烷基-OH,S(O)mR143,SO2NH2,SO2N(C1-C4烷基)2,氨基,单-或二-(C1-C4烷基)氨基,NHSO2R143,NHC(O)R143,CN,CO2H,CO2(C1-C4烷基),C1-C4烷基-OR143,CONH2,CONH(C1-C4烷基),CON(C1-C4烷基)2,苯基,和单-、二-或三-取代的苯基，其中取代基独立地选自卤素,CF3,C1-C4烷基,羟基,C1-C4烷氧基,OCF3,SR143,SO2CH3,SO2NH2,氨基,C1-4烷基氨基和NHSO2R143；
(e)具有6个原子的单环芳族基团，所述芳族基团具有一个杂原子，其为N，并且除所述杂原子外还任选地含有至多三个原子，并且所述芳族基团被至多三个独立地选自上述基团(d-1)的取代基取代；
R141是氢或任选被独立地选自以下的取代基取代的C1-C6烷基：羟基，OR143，硝基，氨基，单-或二-(C1-C4烷基)氨基，CO2H,CO2(C1-C4烷基),CONH2,CONH(C1-C4烷基)和CON(C1-C4烷基)2；
R142是：
(a)氢，
(b)C1-C4烷基，
(c)C(O)R145，
其中R145选自：
(c-1)C1-C22烷基或C2-C22烯基，所述烷基或烯基任选被至多四个取代基取代，所述取代基独立地选自：
(c-1-1)卤素,羟基,OR143,S(O)mR143,硝基,氨基,单-或二-(C1-C4烷基)氨基,NHSO2R143,CO2H,CO2(C1-C4烷基),CONH2,CONH(C1-C4烷基),CON(C1-C4烷基)2,OC(O)R143,噻吩基，萘基和下式基团：
(c-2)C1-C22烷基或C2-C22烯基，所述烷基或烯基任选被5-45个卤原子取代，
(c-3)-Y5-C3-C7环烷基或-Y5-C3-C7环烯基，所述环烷基或环烯基任选被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自：
(c-3-1)C1-C4烷基,羟基,OR143S(O)mR143,氨基,单或二-(C1-C4烷基)氨基,CONH2,CONH(C1-C4烷基)和CON(C1-C4烷基)2,
(c-4)苯基或萘基，所述苯基或萘基任选被至多7个(优选至多7个)取代基取代，所述取代基独立地选自：
(c-4-1)卤素,C1-C8烷基,C1-C4烷基-OH,羟基,C1-C8烷氧基,卤素取代的C1-C8烷基,卤素取代的C1-C8烷氧基,CN,硝基,S(O)mR143,SO2NH2,SO2NH(C1-C4烷基),SO2N(C1-C4烷基)2,氨基,C1-C4烷基氨基,二-(C1-C4烷基)氨基,CONH2,CONH(C1-C4烷基),CON(C1-C4烷基)2,OC(O)R143,和任选被至多三个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素,C1-C4烷基,羟基,OCH3,CF3,OCF3,CN,硝基,氨基,单-或二-(C1-C4烷基)氨基,CO2H,CO2(C1-C4烷基)和CONH2,
(c-5)如上文(d)和(e)中定义的单环芳族基团，所述芳族基团任选被至多三个独立地选自以下的取代基取代：
(c-5-1)卤素,C1-C8烷基,C1-C4烷基-OH,羟基,C1-C8烷氧基,CF3,OCF3,CN,硝基,S(O)mR43,氨基,单-或二-(C1-C4烷基)氨基,CONH2,CONH(C1-C4烷基),CON(C1-C4烷基)2,CO2H和CO2(C1-C4烷基),和-Y-苯基,所述苯基任选被至多三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素,C1-C4烷基,羟基,C1-C4烷氧基,CF3,OCF3,CN,硝基,S(O)mR143,氨基,单-或二-(C1-C4烷基)氨基,CO2H,CO2(C1-C4烷基),CONH2,CONH(C1-C4烷基)和CON(C1-C4烷基)2,
(c-6)下式基团：
X22是卤素,C1-C4烷基,羟基,C1-C4烷氧基,卤素取代的C1-C4烷氧基,S(O)mR143,氨基,单-或二-(C1-C4烷基)氨基,NHSO2R143,硝基,卤素取代的C1-C4烷基,CN,CO2H,CO2(C1-C4烷基),C1-C4烷基-OH,C1-C4烷基OR143,CONH2,CONH(C1-C4烷基)或CON(C1-C4烷基)2；
R143是C1-C4烷基或卤素取代的C1-C4烷基；
m是0,1或2；n是0,1,2或3；p是1,2,3,4或5；q是2或3；
Z11是氧,硫或NR144；且
R144是氢,C1-C6烷基,卤素取代的C1-C4烷基或-Y5-苯基,所述苯基任选被至多两个独立地选自以下的取代基取代：卤素,C1-C4烷基,羟基,C1-C4烷氧基,S(O)mR143,氨基,单-或二-(C1-C4烷基)氨基,CF3,OCF3,CN和硝基；
条件是当X22是氢时，式-Y5-Q的基团不是甲基或乙基；
L4是氧；
R141是氢；且
R142是乙酰基。
描述于美国专利No.6,077,869(通过引用并入)中的芳基苯基酰肼可用作本发明的Cox-2选择性抑制剂。这种芳基苯基酰肼具有下式：
其中：
X23和Y6选自氢，卤素，烷基，硝基，氨基，羟基，甲氧基和甲基磺酰基；
或其药学上可接受的盐。
可用作本发明的Cox-2选择性抑制剂的物质包括2-芳氧基,4-芳基呋喃-2-酮，其描述于美国专利No.6,140,515(通过引用并入)。这种2-芳氧基,4-芳基呋喃-2-酮具有下式：
或其药用盐，其中：
R146选自SCH3,-S(O)2CH3和-S(O)2NH2；
R147选自OR150，单或二取代的苯基或吡啶基，其中取代基选自甲基，氯和F；
R150是未取代的或单或二取代的苯基或吡啶基，其中取代基选自甲基，氯和F；
R148是H，任选被1至3个F，Cl或Br基团取代的C1-C4烷基；并且
R149是H，任选被1至3个F，Cl或Br基团取代的C1-C4烷基，条件是R148和R149不相同。
可用作本发明的Cox-2选择性抑制剂的物质包括美国专利No.5,994,379(通过引用并入)中描述的双芳基化合物。这种双芳基化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐，酯或互变异构体，其中：
Z13是C或N；
当Z13为N时，R151表示H或不存在，或者如下所述与R152结合：
当Z13为C时，R151表示H，R152为具有以下特征的部分：
(a)它是含有0-2个双键的3-4个原子的直链，它可以采用能量稳定的反式构型，如果存在双键，则键是反式构型，
(b)它是亲脂性的，除了直接与环A键合的原子，其是亲脂性或非亲脂性的，和
(c)存在能量稳定的构型，与环A平面在约15度之内；
或R151和R152结合并表示与环A稠合的5-或6-元芳族或非芳族环D，所述环D含有0-3个选自O，S和N的杂原子；
所述环D是亲脂性的，除了直接连接到环A的原子，其是亲脂性或非亲脂性的，并且所述环D具有能量稳定的构型，与环A平面在约15度之内；
所述环D进一步被1个选自以下的Ra基团取代：C1-C2烷基,-OC1-C2烷基,-NHC,-C2烷基,-N(C1-C2烷基)2,-C(O)C1-C2烷基,-S-C1-C2烷基和-C(S)C1-C2烷基；
Y7表示N，CH或C-OC1-C3烷基，并且当Z13为N时，Y7也可表示羰基；
R153表示H，Br，Cl或F；和
R154表示H或CH3。
可用作本发明的Cox-2选择性抑制剂的化合物包括1,5-二芳基吡唑，其描述于美国专利No.6,028,202(通过引用并入)中。这种1,5-二芳基吡唑具有下式：
其中：
R155，R156，R137和R158独立地选自氢，C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，苯基，卤素，羟基，C1-C5烷基磺酰基，C1-C5烷硫基，三卤代C1-C5烷基，氨基，硝基和2-喹啉基甲氧基；
R159为氢，C1-C5烷基，三卤代C1-C5烷基，苯基，取代的苯基，其中苯基取代基为卤素，C1-C5烷氧基，三卤代C1-C5烷基或硝基或R159为5-7个环成员的杂芳基，其中至少一个环成员是氮，硫或氧；
R160是氢，C1-C5烷基，苯基C1-C5烷基，取代的苯基C1-C5烷基，其中苯基取代基是卤素，C1-C5烷氧基，三卤代C1-C5烷基或硝基，或R160是C1-C5烷氧基羰基，苯氧基羰基，取代的苯氧基羰基，其中苯基取代基是卤素，C1-C5烷氧基，三卤代C1-C5烷基或硝基；
R161是C1-C10烷基，取代的C1-C10烷基，其中取代基是卤素，三卤代C1-C5烷基，C1-C5烷氧基，羧基，C1-C5烷氧基羰基，氨基，C1-C5烷基氨基，二C1-C5烷基氨基，二C1-C5烷基氨基C1-C5烷基氨基，C1-C5烷基氨基C1-C5烷基氨基或含有4-8个环原子的杂环，其中一个或多个环原子是氮，氧或硫，其中所述杂环可以任选地被C1-C5烷基取代；或R161是苯基，取代的苯基(其中苯基取代基是C1-C5烷基，卤素，C1-C5烷氧基，三卤代C1-C5烷基或硝基中的一个或多个)，或R161是具有5-7个环原子的杂芳基，其中一个或多个原子是氮，氧或硫，稠合杂芳基，其中一个或多个5-7元芳族环与杂芳基稠合；或
R161是NR163R164，其中R163和R164独立地选自氢和C1-5烷基或R163和R164可以与所描述的氮一起形成5-7个环成员的杂芳基环，其中一个或多个环成员是氮，硫或氧，其中所述杂芳基环可任选地被C1-C5烷基取代；R162是氢，C1-C5烷基，硝基，氨基和卤素；
或其药学上可接受的盐。
可用作本发明的Cox-2选择性抑制剂的物质包括2-取代的咪唑，其描述于美国专利No.6,040,320(通过引用并入)中。这种2-取代的咪唑具有下式：
其中：
R154是苯基，杂芳基，其中杂芳基含有5-6个环原子，或
取代的苯基；
其中取代基独立地选自C1-5烷基，卤素，硝基，三氟甲基和腈中的一个或多个成员；
R165是苯基，杂芳基，其中杂芳基含有5-6个环原子，
取代的杂芳基；
其中取代基独立地选自C1-C5烷基和卤素中的一个或多个成员，或
取代的苯基，
其中取代基独立地选自C1-C5烷基，卤素，硝基，三氟甲基和腈中的一个或多个成员；
R166是氢,2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基),C1-C5烷氧基羰基,芳氧基羰基,芳基C1-C5烷基氧基羰基,芳基C1-C5烷基,邻苯二甲酰亚氨基C1-C5烷基,氨基C1-C5烷基,二氨基C1-C5烷基,琥珀酰亚胺基C1-C5烷基,C1-C5烷基羰基,芳基羰基,C1-C5烷基羰基C1-C5烷基,芳氧基羰基C1-C5烷基,杂芳基C1-C5烷基，其中杂芳基含有5至6个环原子,或取代的芳基C1-C5烷基,其中芳基取代基独立地选自C1-C5烷基,C1-C5烷氧基,卤素,氨基,C1-C5烷基氨基和二C1-C5烷基氨基中的一个或多个成员；
R167是(A11)n-(CH165)q-X24，其中：
A11是硫或羰基；
n为0或1；
q是0-9：
X24选自氢，羟基，卤素，乙烯基，乙炔基，C1-C5烷基，C3-C7环烷基，C1-C5烷氧基，苯氧基，苯基，芳基C1-C5烷基，氨基，C1-C5烷基氨基，腈，邻苯二甲酰亚氨基，酰氨基，苯基羰基，C1-C5烷基氨基羰基，苯基氨基羰基，芳基C1-C5烷基氨基羰基，C1-C5烷硫基，C1-C5烷基磺酰基，苯基磺酰基，
取代的磺酰胺基，
其中磺酰基取代基选自C1-C5烷基，苯基，芳基C1-C5烷基，噻吩基，呋喃基和萘基；取代的乙烯基，
其中取代基独立地选自以下中的一个或多个成员：氟，溴，氯和碘，取代的乙炔基，
其中取代基独立地选自氟，溴，氯和碘中的一个或多个成员，
取代的C1-C5烷基，
其中取代基选自一个或多个C1-C5烷氧基，三卤代烷基，邻苯二甲酰亚氨基和氨基，
取代的苯基，
其中苯基取代基独立地选自C1-C5烷基，卤素和C1-C5烷氧基中的一个或多个成员，
取代的苯氧基，
其中苯基取代基独立地选自C1-C5烷基，卤素和C1-C5烷氧基中的一个或多个成员，
取代的C1-C5烷氧基，
其中烷基取代基选自邻苯二甲酰亚氨基和氨基，
取代的芳基C1-C5烷基，
其中烷基取代基是羟基，
取代的芳基C1-C5烷基，
其中苯基取代基独立地选自C1-C5烷基，卤素和C1-C5烷氧基中的一个或多个成员，
取代的酰胺基，
其中羰基取代基选自C1-C5烷基，苯基，芳基C1-C5烷基，噻吩基，呋喃基和萘基，
取代的苯基羰基，
其中苯基取代基独立地选自C1-C5烷基，卤素和C1-C5烷氧基中的一个或多个成员，
取代的C1-C5烷硫基，
其中烷基取代基选自羟基和邻苯二甲酰亚氨基，
取代的C1-C5烷基磺酰基，
其中烷基取代基选自羟基和邻苯二甲酰亚氨基，
取代的苯基磺酰基，
其中苯基取代基独立地选自溴，氟，氯，C1-C5烷氧基和三氟甲基中的一个或多个成员，
条件是：
如果A11是硫且X24不是氢，C1-C5烷基氨基羰基，苯基氨基羰基，芳基C1-C5烷基氨基羰基，C1-C5烷基磺酰基或苯基磺酰基，那么q必须等于或大于1；
如果A11是硫且q是1，那么X24不能是C1-C2烷基；
如果A11是羰基且q是0，则X24不能是乙烯基，乙炔基，C1-C5烷基氨基羰基，苯基氨基羰基，芳基C1-C5烷基氨基羰基，C1-C5烷基磺酰基或苯基磺酰基；
如果A11是羰基，q是0且X24是H，则R166不是2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基；
如果n为0且q为0，则X24不能为氢；
或其药学上可接受的盐。
可用作本发明的Cox-2选择性抑制剂的物质包括1,3-和2,3-二芳基环烷并和环烯并吡唑，它们描述于美国专利No.6,083,969(通过引用并入)中。这种1,3-和2,3-二芳基吡唑化合物具有以下两个式所示的通式：
其中：
R168和R169独立地选自氢，卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，硝基，氨基，羟基，三氟，-S(C1-C6)烷基，-SO(C1-C6)烷基和-SO2(C1-C6)烷基；和
稠合部分M是选自具有下式的任选取代的环己基和环庚基的基团：
其中：
R170选自氢，卤素，羟基和羰基；
或R170和R171一起形成选自-OCOCH2-,-ONH(CH3)COCH2-,-OCOCH═和-O-的部分：
R171和R172独立地选自氢，卤素，羟基，羰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，═NOH,-NR174R175,-OCH3,-OCH2CH3,-OSO2NHCO2CH3,═CHCO2CH2CH3,-CH2CO2H,-CH2CO2CH3,-CH2CO2CH2CH3,-CH2CON(CH3)2,-CH2CO2NHCH3,-CHCHCO2CH2CH3,-OCON(CH3)OH,-C(COCH3)2,二(C1-C6)烷基和二(C1-C6)烷氧基；
R173选自氢，卤素，羟基，羰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基和任选取代的羧基苯基，其中羧基苯基上的取代基选自：卤素，羟基，氨基，(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；
或R172和R173一起形成选自以下的部分：-O-和
R174选自氢，OH，-OCOCH3，-COCH3和(C1-C6)烷基；和
R175选自氢，OH，-OCOCH3，-COCH3，(C1-C6)烷基，-CONH2和-SO2CH3；
条件是
如果M是环己基，那么R170至R173不可都是氢；及其药学上可接受的盐，酯和前药形式。
描述于美国专利No.6,306,890(通过引用并入)中的衍生自吲哚链烷醇的酯和衍生自吲哚烷基酰胺的新型酰胺可用作本发明的Cox-2选择性抑制剂。这些化合物具有下式：
其中：
R176是C1-C6烷基，C1-C6支链烷基，C4-C8环烷基，C1-C6羟烷基，支链C1-C6羟烷基，羟基取代的C4-C8芳基，伯，仲或叔C1-C6烷基氨基，伯，仲或叔支链C1-C6烷基氨基，伯，仲或叔C4-C8芳基氨基，C1-C6烷基羧酸，支链C1-C6烷基羧酸，C1-C6烷基酯，支链C1-C6烷基酯，C4-C8芳基，C4-C8芳基羧酸，C4-C8芳基酯，C4-C8芳基取代的C1-C6烷基，环中具有O，N或S的C4-C8杂环烷基或芳基，环中具有O，N或S的烷基取代或芳基取代的C4-C8杂环烷基或芳基，或其卤代取代形式，其中卤素是氯，溴，氟或碘；
R177是C1-C6烷基，C1-C6支链烷基，C4-C8环烷基，C4-C8芳基，C4-C8芳基取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6支链烷氧基，C4-C8芳氧基或其卤素取代形式，或R177是卤素，其中卤素是氯，氟，溴或碘；
R178是氢，C1-C6烷基或C1-C6支链烷基；
R179是C1-C6烷基，C4-C8芳酰基，C4-C8芳基，环中具有O，N或S的C4-C8杂环烷基或芳基，C4-C8芳基取代的C1-C6烷基，环中具有O，N或S的烷基取代的或芳基取代的C4-C8杂环烷基或芳基，烷基取代的C4-C8芳酰基，或烷基取代的C4-C8芳基或其卤素取代的形式，其中卤素是氯，溴或碘；
n是1,2,3或4；和
X25是O，NH或N-R180，其中R180是C1-C6或C1-C6支链烷基。
可用作本发明的Cox-2选择性抑制剂的物质包括美国专利No.6,307,047(通过引用并入)中描述的哒嗪酮化合物。这种哒嗪酮化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐，酯或前药，其中：
X26选自O，S，-NR185,-NORa和-NNRbRc；
R185选自烯基，烷基，芳基，芳烷基，环烯基，环烯基烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环烷基；
Ra，Rb和Rc独立地选自烷基，芳基，芳烷基，环烷基和环烷基烷基；
R181选自烯基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基亚氨基烷氧基，烷基，烷基羰基烷基，烷基磺酰基烷基，炔基，芳基，芳基烯基，芳基烷氧基，芳基烷基，芳基炔基，芳基卤代烷基，芳基羟基烷基，芳氧基，芳氧基卤代烷基，芳氧基羟基烷基，芳基羰基烷基，羧基烷基，氰基烷基，环烯基，环烯基烷基，环烷基，环烷基烷基，亚环烷基烷基，卤代烯基，卤代烷氧基羟烷基，卤代烷基，卤代炔基，杂环基，杂环烷氧基，杂环烷基，杂环氧基，羟烷基，羟基亚氨基烷氧基，-(CH2)nC(O)R186,-(CH2)nCH(OH)R186,-(CH2)nC(NORd)R186,-(CH2)nCH(NORd)R186,-(CH2)nCH(NRdRe)R186,-R187R188,-(CH2)nC≡CR188,-(CH2)n[CH(CX26′ 3)]m(CH2)pR188,-(CH2)n(CX26′2)m(CH2)pR188和-(CH2)n(CHX26′)m(CH2)mR188；
R186选自氢，烯基，烷基，炔基，芳基，芳烷基，环烯基，环烷基，卤代烯基，卤代烷基，卤代炔基，杂环基和杂环烷基；
R187选自亚烯基，亚烷基，卤素取代的亚烯基和卤素取代的亚烷基；
R188选自氢，烯基，烷基，炔基，芳基，芳烷基，环烷基，环烯基，卤代烷基，杂环基和杂环烷基；
Rd和Re独立地选自氢，烯基，烷基，炔基，芳基，芳烷基，环烯基，环烷基，卤代烷基，杂环基和杂环烷基；
X26是卤素；
m是0-5的整数；
n是0-10的整数；
p是0-10的整数；
R182，R183和R184独立地选自氢，烯基，烷氧基烷基，烷氧基亚氨基烷氧基，烷氧基亚氨基烷基，烷基，炔基，烷基羰基烷氧基，烷基羰基氨基，烷基羰基氨基烷基，氨基烷氧基，氨基烷基羰基氧基烷氧基氨基羰基烷基，芳基，芳基烯基，芳基烷基，芳基炔基，羧基烷基羰基氧基烷氧基，氰基，环烯基，环烷基，亚环烷基烷基，卤代烯基氧基，卤代烷氧基，卤代烷基，卤素，杂环基，羟基烷氧基，羟基亚氨基烷氧基，羟基亚氨基烷基，巯基烷氧基，硝基，膦酰基烷氧基，Y8和Z14；条件是R182，R183或R184中的一个必须为Z14，并且进一步的条件是R182，R183或R184中的仅一个为Z14；
Z14选自：
X27选自S(O)2,S(O)(NR191),S(O),Se(O)2,P(O)(OR192)和P(O)(NR193R194)；
X28选自氢，烯基，烷基，炔基和卤素；
R190选自烯基，烷氧基，烷基，烷基氨基，烷基羰基氨基，炔基，氨基，环烯基，环烷基，二烷基氨基，-NHNH2和-NCHN(R191)R192；
R191，R192，R193和R194独立地选自氢，烷基和环烷基，或者R193和R194可以与它们所连接的氮一起形成3-6元环，其含有1或2个选自O，S和NR188的杂原子；
Y8选自-OR195,-SR195,-C(R197)(R198)R195,-C(O)R195,-C(O)OR195,-N(R197)C(O)R195,-NC(R197)R195和-N(R197)R195；
R195选自氢，烯基，烷氧基烷基，烷基，烷硫基烷基，炔基，环烯基，环烯基烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂环基，杂环烷基，羟烷基和NR199R200；和
R97，R198，R199和R200独立地选自氢，烯基，烷氧基，烷基，环烯基，环烷基，芳基，芳烷基，杂环基和杂环烷基。
描述于美国专利No.6,004,948(通过引用并入)中的苯磺酰胺衍生物可用作本发明的Cox-2选择性抑制剂。这种苯磺酰胺衍生物具有下式：
其中：
A12表示氧，硫或NH；
R201表示环烷基，芳基或杂芳基，任选地被卤素，烷基，CF3或烷氧基单取代或多取代；
D5表示两个式中的一个的基团：
R202和R203彼此独立地表示氢，任选多氟化烷基，芳烷基，芳基或杂芳基或基团(CH2)n-X29；或
R202和R203与N原子一起表示具有一个或多个杂原子N，O或S的三至七元饱和，部分或完全不饱和的杂环，其可任选地被氧代，烷基，烷芳基或芳基或基团(CH2)n-X29取代，R202'表示氢，任选多氟化烷基，芳烷基，芳基或杂芳基或基团(CH2)n-X29，
其中：
X29表示卤素，NO2,-OR204,-COR204,-CO2R204,-OCO2R204,-CN,-CONR204OR205,-CONR204R205,-SR204,-S(O)R204,-S(O)2R204,-NR204R205,-NHC(O)R204,-NHS(O)2R204；
Z15表示-CH2-,-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH═CH-,-CH═CH-CH2-,-CH2-CO-,-CO-CH2-,-NHCO-,-CONH-,-NHCH2-,-CH2NH-,-N═CH-,-NHCH-,-CH2-CH2-NH-,-CH═CH-,>N-R203,>C═O,>S(O)m；
R204和R205彼此独立地表示氢，烷基，芳烷基或芳基；
n是0至6的整数；
R206是直链或支链的C1-C4烷基，其可任选被卤素或烷氧基单取代或多取代，或R206表示CF3；和
m表示0至2的整数；
条件是如果R206表示CF3，则A12不表示0；
及其药学上可接受的盐。
可用作本发明的Cox-2选择性抑制剂的物质包括美国专利No.6,583,321(通过引用并入)中描述的甲磺酰基-联苯衍生物。这种甲磺酰基-联苯衍生物具有下式：
其中：
R207和R208分别为氢；
被卤素取代或未被卤素取代的C1-C4烷基；
C3-C7环烷基；
含有1-3个醚键和/或芳基取代基的C1-C5-烷基；
取代或未取代的苯基；
或者取代或未取代的含有多于一个选自氮，硫和氧的杂原子的五或六元环状杂芳基(其中苯基或杂芳基可以被选自氢，甲基，乙基和异丙基的取代基单取代或多取代)。
描述于美国专利No.6,599,929(通过引用并入)中的Cox-2选择性抑制剂如IH-吲哚衍生物可用于本发明。这种IH-吲哚衍生物具有下式：
其中：
X30是-NHSO2R209，其中R209表示氢或C1-C3-烷基；
Y9是氢，卤素，被卤素取代或未被卤素取代的C1-C3烷基，NO2，NH2,OH,OMe,CO2H或CN；和
Q7是C═O,C═S或CH2。
可用作本发明的Cox-2选择性抑制剂的化合物包括美国专利No.6,436,967(通过引用并入)和6,613,790(通过引用并入)中描述的Cox-2抑制剂的前药。这种Cox-2抑制剂的前药具有下式：
其中：
A13是选自部分不饱和的杂环，杂芳基，环烯基和芳基的环取代基，其中A13是未取代的或被一个或多个选自以下的基团取代：烷基羰基，甲酰基，卤素，烷基，卤代烷基，氧代，氰基，硝基，羧基，烷氧基，氨基羰基，烷氧基羰基，羧烷基，氰基烷基，羟烷基，卤代烷基磺酰氧基，烷氧基烷氧基烷基，羧基烷氧基烷基，环烷基烷基，烯基，炔基，杂环氧基，烷硫基，环烷基，芳基，杂环基，环烯基，芳烷基，杂环基烷基，烷硫基烷基，芳基羰基，芳烷基羰基，芳烯基，烷氧基烷基，芳硫基烷基，芳氧基烷基，芳烷硫基烷基，芳烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，氨基羰基烷基，烷基氨基羰基，N-芳基氨基羰基，N-烷基-N-芳基氨基羰基，烷基氨基羰基烷基，烷基氨基，-芳基氨基，N-芳烷基氨基，N-烷基-N-芳烷基氨基，N-烷基-N-芳基氨基，氨基烷基，烷基氨基烷基，N-芳基氨基烷基，N-芳烷基氨基烷基，N-烷基-N-芳基氨基烷基，芳氧基，芳烷氧基，芳硫基，芳烷硫基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，氨基磺酰基，烷基氨基磺酰基，N-芳基氨基磺酰基，芳基磺酰基和N-烷基-N-芳基氨基磺酰基；
R210选自杂环基，环烷基，环烯基和芳基，其中R210未被取代或被一个或多个选自以下的基团取代：烷基，卤代烷基，氰基，羧基，烷氧基羰基，羟基，羟基烷基，卤代烷氧基，氨基，烷基氨基，芳基氨基，硝基，烷氧基烷基，烷基亚磺酰基，卤素，烷氧基和烷硫基；
R211选自氢和烷氧基羰基烷基；
R212选自烷基，羧基烷基，酰基，烷氧基羰基，杂芳基羰基，烷氧基羰基烷基羰基，烷氧基羰基羰基，氨基酸残基和烷基羰基氨基烷基羰基；前提是A13不是四唑鎓或吡啶鎓；进一步的前提是当R212为烷基或羧基烷基时，A13不是茚满酮；进一步的前提是当R210是4-氟苯基时，当R211是氢时，和当R212是甲基或酰基时，A13不是噻吩基；和
R213是氢；
或其药学上可接受的盐。
可用于本发明的美国专利No.6,436,967(通过引用并入)中公开的Cox-2抑制剂的取代磺酰胺前药的具体非限制性实例包括：
N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺；
N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丁酰胺；
N-[[4-[1,5-二甲基)-3-苯基-1H-吡唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；
N-[[4-(2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；
N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；
N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；
N-[[4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丁酰胺；
N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丁酰胺；
N-[[4-[2-(3-氯-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；
N-[[4-[3-(3-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；
2-甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺；
N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺；
N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]苯甲酰胺；
2,2-二甲基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺；
N-[[4-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丁酰胺；
N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]戊酰胺；
N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]己酰胺；
3-甲氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺；
2-乙氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；
N-[[4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；
N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺；
N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]丁酰胺；
N-[[4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；
N-[[4-[3-(二氟甲基)-6-氟-1,5-二氢-7-甲氧基-[2]苯并噻喃并[4,3-c]吡唑-1-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；
N-[[4-[6-氟-1,5-二氢-7-甲氧基-3-(三氟甲基)-[2]苯并噻喃并[4,3-c]吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；
N-[[4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；
N-[[4-(2-甲基-4-苯基噁唑-5-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；
[[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]氧代乙酸甲酯；
2-甲氧基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；
N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺；
N-[[4-[5-(二氟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丁酰胺；
N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]甲酰胺；
N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯；
N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]甘氨酸；
2-氨基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；
2-(乙酰基氨基)-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；
4-[[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]-4-氧代丁酸甲酯；
N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基甲酸甲酯；
N-乙酰基-N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]甘氨酸,乙酯；
N-[[4-(5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；
3-[[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]氨基]-3-氧代丙酸甲酯；
4-[5-(3-溴-5-氟-4-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)噁唑-4-基]-N-甲基苯磺酰胺；
N-(11,1-二甲基乙基)-4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯磺酰胺；
4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-N-甲基苯磺酰胺；
N-甲基-4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯磺酰胺；
N-[[4-[5-(羟基甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺:
N-[[4-[5-(乙酰氧基甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]乙酰胺；
N-[[4-[2-(3-氯-4-氟苯基)环戊烯-1-基)苯基]磺酰基]乙酰胺；
4-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯-1-基]-N-甲基苯磺酰胺；
N-[[4-(3,4-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基]苯基]磺酰基]丙酰胺；
N-[[4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-三氟甲基咪唑-1-基]苯基]磺酰基]丙酰胺；
4-[2-(4-氟苯基)环戊烯-1-基]-N-甲基苯磺酰胺；和
N-[[4-(3-苯基-2,3-二氢-2-氧代呋喃-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺。
美国专利No.6,613,790(通过引用并入)中公开的那些前药具有上式中所示的通式，其中：
A13是在可取代的位置任选被每次出现时独立地选自以下的一个或多个基团取代的吡唑基团：烷基羰基，甲酰基，卤素，烷基，卤代烷基，氧代，氰基，硝基(intro)，羧基，烷氧基，氨基羰基，烷氧基羰基，羧烷基，氰基烷基，羟烷基，卤代烷基磺酰氧基，烷氧基烷氧基烷基，羧基烷氧基烷基，烯基，炔基，烷硫基，烷硫基烷基，烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，氨基羰基烷基，烷基氨基羰基，烷基氨基羰基烷基，烷基氨基，氨基烷基，烷基氨基烷基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，氨基磺酰基和烷基氨基磺酰基；
R210是在可取代的位置任选被每次出现时独立地选自以下的一个或多个基团取代的苯基：烷基，卤代烷基，氰基，羧基，烷氧基羰基，羟基，羟烷基，卤代烷氧基，氨基，烷基氨基，硝基，烷氧基烷基，烷基亚磺酰基，卤素，烷氧基和烷硫基；
R211和R212独立地选自羟烷基和氢，但R211和R212中的至少一个不是氢；和
R213选自氢和氟。
美国专利No.6,613,790(通过引用并入)中公开的可用作本发明的Cox-2抑制剂的前药化合物的实例包括但不限于N-(2-羟乙基)-4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，N,N-双(2-羟乙基)-4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺或其药学上可接受的盐。
Cox-2选择性抑制剂，例如美国专利No.6,583,321(通过引用并入)中描述的氨磺酰基杂芳基吡唑化合物可以用作本发明的Cox-2抑制剂。这种氨磺酰基杂芳基吡唑化合物具有下式：
其中：
R214是呋喃基，噻唑基或噁唑基；
R215是氢，氟或乙基；和
X31和X32独立地为氢或氯。
杂芳基取代的脒基和咪唑基化合物，例如美国专利No.6,555,563(通过引用并入)中所述的那些可用作本发明的Cox-2选择性抑制剂。这种杂芳基取代的脒基和咪唑基化合物具有下式：
其中：
Z16是O或S，
R216是任选取代的芳基，
R217是任选被氨基磺酰基取代的芳基，和
R218和R219结合形成任选取代的5-元环。
可用作本发明的Cox-2选择性抑制剂的物质包括在美国专利No.6,432,999(通过引用并入),6,512,121(通过引用并入)和6,515,014(通过引用并入)中描述的取代的异羟肟酸衍生物。这些化合物也可作为脂氧合酶-5酶的抑制剂。这种取代的异羟肟酸衍生物具有下式之一中所示的通式：
美国专利No.6,432,999中描述的吡唑取代的异羟肟酸衍生物具有上面所示的通式，其中：
A14是任选被选自以下的取代基取代的吡唑基：酰基，卤素，羟基，低级烷基，低级卤代烷基，氧代，氰基，硝基，羧基，低级烷氧基，氨基羰基，低级烷氧基羰基，低级羧基烷基，低级氰基烷基和低级羟烷基；
Y10选自低级亚烯基和低级亚炔基；
R220是选自5-和6-元杂环，低级环烷基，低级环烯基和芳基的取代基，芳基选自苯基，联苯基和萘基，其中R220在可取代的位置任选被一个或多个选自以下的取代基取代：低级烷基，低级卤代烷基，氰基，羧基，低级烷氧基羰基，羟基，低级羟烷基，低级卤代烷氧基，氨基，低级烷基氨基，苯基氨基，硝基，低级烷氧基烷基，低级烷基亚磺酰基，卤素，低级烷氧基和低级烷硫基；
R221选自低级烷基和氨基；和
R222选自氢，低级烷基，苯基，5-和6-元杂环和低级环烷基；或其药学上可接受的盐。
美国专利No.6,432,999(通过引用并入)中描述的吡唑取代的异羟肟酸衍生物也可具有上式中所示的通式，其中：
A15是任选被选自以下的取代基取代的吡唑基：酰基，卤素，羟基，低级烷基，低级卤代烷基，氧代，氰基，硝基，羧基，低级烷氧基，氨基羰基，低级烷氧基羰基，低级羧基烷基，低级氰基烷基和低级羟烷基；
Y11选自低级亚烷基，低级亚烯基和低级亚炔基；
R223是选自5-和6-元杂环，低级环烷基，低级环烯基和芳基的取代基，芳基选自苯基，联苯基和萘基，其中R223在可取代的位置任选被一个或多个选自以下的取代基取代：低级烷基，低级卤代烷基，氰基，羧基，低级烷氧基羰基，羟基，低级羟烷基，低级卤代烷氧基，氨基，低级烷基氨基，苯基氨基，硝基，低级烷氧基烷基，低级烷基亚磺酰基，卤素，低级烷氧基和低级烷硫基；
R224选自低级烷基和氨基；和
R225选自氢，低级烷基；
或其药学上可接受的盐。
美国专利No.6,512,121(通过引用并入)中描述的杂环取代的异羟肟酸衍生物具有上式中所示的通式：
其中：
A14是选自以下的环取代基：噁唑基，呋喃基，吡咯基，噻唑基，咪唑基，异噻唑基(isochiazolyl)，异噁唑基，环戊烯基，苯基和吡啶基；其中A14任选被选自以下的取代基取代：酰基，卤素，羟基，低级烷基，低级卤代烷基，氧代，氰基，硝基，羧基，低级烷氧基，氨基羰基，低级烷氧基羰基，低级羧基烷基，低级氰基烷基和低级羟烷基；
Y10是低级亚烷基，低级亚烯基和低级亚炔基；
R220是选自5-和6-元杂环，低级环烷基，低级环烯基和芳基的取代基，芳基选自苯基，联苯基和萘基，其中R220在可取代的位置任选被一个或多个选自以下的取代基取代：低级烷基，低级卤代烷基，氰基，羧基，低级烷氧基羰基，羟基，低级羟烷基，低级卤代烷氧基，氨基，低级烷基氨基，苯基氨基，硝基，低级烷氧基烷基，低级烷基亚磺酰基，卤素，低级烷氧基和低级烷硫基；
R221选自低级烷基和氨基；和
R222选自氢，低级烷基，苯基，5-和6-元杂环和低级环烷基；或其药学上可接受的盐。
美国专利No.6,512,121(通过引用并入)中描述的杂环取代的异羟肟酸衍生物也可具有上式中所示的通式，其中：
A15是选自以下的环取代基：噁唑基，呋喃基，吡咯基，噻唑基，咪唑基，异噻唑基，异噁唑基，环戊烯基，苯基和吡啶基；其中A任选被选自以下的取代基取代：酰基，卤素，羟基，低级烷基，低级卤代烷基，氧代，氰基，硝基，羧基，低级烷氧基，氨基羰基，低级烷氧基羰基，低级羧基烷基，低级氰基烷基和低级羟烷基；
Y11选自低级烷基，低级烯基和低级炔基；
R223是选自5-和6-元杂环，低级环烷基，低级环烯基和芳基的取代基，芳基选自苯基，联苯基和萘基，其中R223在可取代的位置任选被一个或多个选自以下的取代基取代：低级烷基，低级卤代烷基，氰基，羧基，低级烷氧基羰基，羟基，低级羟烷基，低级卤代烷氧基，氨基，低级烷基氨基，苯基氨基，硝基(nitto)，低级烷氧基烷基，低级烷基亚磺酰基，卤素，低级烷氧基和低级烷硫基；
R224选自低级烷基和氨基；和
R225选自氢和烷基；或其药学上可接受的盐。
美国专利No.6,515,014(通过引用并入)中描述的噻吩取代的异羟肟酸衍生物具有上式中所示的通式，其中：
A14是任选被选自以下的取代基取代的噻吩基：酰基，卤素，羟基，低级烷基，低级卤代烷基，氧代，氰基，硝基，羧基，低级烷氧基，氨基羰基，低级烷氧基羰基，低级羧基烷基，低级氰基烷基和低级羟烷基；
Y10是亚乙基，亚异丙基，亚丙基，亚丁基，低级亚烯基和低级亚炔基；
R220是选自5-和6-元杂环，低级环烷基，低级环烯基和芳基的取代基，芳基选自苯基，联苯基和萘基，其中R220在可取代的位置任选被一个或多个选自以下的取代基取代：低级烷基，低级卤代烷基，氰基，羧基，低级烷氧基羰基，羟基，低级羟烷基，低级卤代烷氧基，氨基，低级烷基氨基，苯基氨基，硝基，低级烷氧基烷基，低级烷基亚磺酰基，卤素，低级烷氧基和低级烷硫基；
R221选自低级烷基和氨基；和
R222选自氢，低级烷基，苯基，5-和6-元杂环和低级环烷基；或其药学上可接受的盐。
美国专利No.6,515,014(通过引用并入)中描述的噻吩取代的异羟肟酸衍生物也可具有上式中所示的通式，其中：
A15是任选被选自以下的取代基取代的噻吩基：酰基，卤素，羟基，低级烷基，低级卤代烷基，氧代，氰基，硝基，羧基，低级烷氧基，氨基羰基，低级烷氧基羰基，低级羧基烷基，低级氰基烷基和低级羟烷基；
Y11选自低级烷基，低级烯基和低级炔基；
R223是选自5-和6-元杂环，低级环烷基，低级环烯基和芳基的取代基，芳基选自苯基，联苯基和萘基，其中R223在可取代的位置任选被一个或多个选自以下的取代基取代：低级烷基，低级卤代烷基，氰基，羧基，低级烷氧基羰基，羟基，低级羟烷基，低级卤代烷氧基，氨基，低级烷基氨基，苯基氨基，硝基，低级烷氧基烷基，低级烷基亚磺酰基，卤素，低级烷氧基和低级烷硫基；
R224选自低级烷基和氨基；和
R225选自氢和烷基；或其药学上可接受的盐。
可用作本发明的Cox-2选择性抑制剂的化合物包括美国专利No.6,498,166(通过引用并入)中描述的吡唑并吡啶化合物。这种吡唑并吡啶化合物具有下式：
其中：
R226和R227独立地选自H，卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基和被一个或多个氟原子取代的C1-C6烷氧基；
R228是卤素，CN，CONR230R231,CO2H,CO2C1-C6烷基或NHSO2R230；
R229是C1-C6烷基或NH2；且
R225和R225独立地选自H，C1-C6烷基，苯基，被一个或多个选自以下的原子或基团取代的苯基：卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基和被一个或多个氟原子取代的C1-C6烷氧基，
或其药学上可接受的盐，溶剂合物，酯，或这样的酯的盐或溶剂合物。
可用作本发明的Cox-2选择性抑制剂的物质包括4,5-二芳基-3(2H)-呋喃酮衍生物，其描述于美国专利No.6,492,416(通过引用并入)中。这种4,5-二芳基-3(2H)-呋喃酮衍生物具有下式：
其中：
X33表示卤素，氢或烷基；
Y12表示烷基磺酰基，氨基磺酰基，烷基亚磺酰基，(N-酰基氨基)磺酰基，(N-烷基氨基)磺酰基或烷硫基；
Z17表示氧或硫原子；R223和R234独立地选自低级烷基；R232表示5-10个原子的取代或未取代的芳族基团；
或其药学上可接受的盐。
可用于本发明的Cox-2选择性抑制剂包括2-苯基-1,2-苯并异硒杂氮杂环戊二烯-3(2H)-酮衍生物和2-苯基碳酰基-苯基硒基衍生物，它们描述于美国专利No.6,492,416(通过引用并入)中。这种2-苯基-1,2-苯并异硒杂氮杂环戊二烯-3(2H)-酮衍生物和2-苯基碳酰基-苯基硒基衍生物具有下式之一中以下所示的通式：
其中：
R235是氢原子或具有1-3个碳原子的烷基；
R236是氢原子，羟基，通过其硫原子与硒原子结合的有机巯基，或者R235和R236通过单键彼此连接；
R237为氢原子，卤原子，具有1-3个碳原子的烷基，具有1-3个碳原子的烷氧基，三氟甲基或硝基；
R238和R239彼此相同或不同，各自为氢原子，卤原子，具有1-4个碳原子的烷氧基，三氟甲基或R238和R239彼此连接形成亚甲二氧基，
其盐或其水合物。
吡喃酮，例如美国专利No.6,465,509(通过引用并入)中公开的那些也可用作本发明的Cox-2抑制剂。这些吡喃酮化合物具有下式：
其中：
X34选自：
(a)键,
(b)-(CH2)m-,其中m是1或2,
(c)-C(O)-,
(d)-O-,
(e)-S-,和
(f)-N(R244)-；
R240选自：
(a)C1-C10烷基，任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自：羟基，卤素，C1-C10烷氧基，C1-C10烷硫基和CN，
(b)苯基或萘基，和
(c)杂芳基，其由具有一个杂原子并且任选地具有1,2或3个另外的N原子的5个原子的单环芳族环组成，所述杂原子为S，O或N；或
具有6个原子的单环，其具有一个杂原子，其为N，并且任选地具有1,2或3个另外的N原子，其中上述基团(b)和(c)各自任选地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤素，C1-C10烷氧基，C1-C10烷硫基，CN，C1-C10烷基，任选被卤素取代至其最大限度，和N3；
R241选自：
(a)C1-C6烷基，任选被卤素取代至其最大限度，
(b)NH2，和
(c)NHC(O)C1-C10烷基，任选被卤素取代至其最大限度；
R242和R243各自独立地选自：氢，卤素和C1-C6烷基，任选被卤素取代至其最大限度；和
R244选自：氢和C1-C6烷基，任选被卤素取代至其最大限度。
可用作本发明的Cox-2选择性抑制剂的吡喃酮化合物的实例包括但不限于：
4-(4-甲基磺酰基)苯基-3-苯基-吡喃-2-酮,
3-(4-氟苯基)-6-甲基-4-(4-甲基磺酰基)苯基-吡喃-2-酮,
3-(3-氟苯基)-6-甲基-4-(4-甲基磺酰基)苯基-吡喃-2-酮,
6-甲基-4-(4-甲基磺酰基)苯基-3-苯基-吡喃-2-酮,
6-二氟甲基-4-(4-甲基磺酰基)苯基-3-苯基-吡喃-2-酮,
6-氟甲基-4-(4-甲基磺酰基)苯基-3-苯基-吡喃-2-酮,
6-甲基-4-(4-甲基磺酰基)苯基-3-苯基硫基-吡喃-2-酮,
6-甲基-4-(4-甲基磺酰基)苯基-3-苯氧基-吡喃-2-酮,
6-甲基-4-(4-甲基磺酰基)苯基-3-吡啶-3-基-吡喃-2-酮,
3-异丙基硫基-6-甲基-4-(4-甲基磺酰基)苯基-吡喃-2-酮,
4-(4-甲基磺酰基)苯基)-3-苯基硫基-6-三氟甲基-吡喃-2-酮,
3-异丙基硫基-4-(4-甲基磺酰基)苯基-6-三氟甲基-吡喃-2-酮,
4-(4-甲基磺酰基)苯基-3-苯基-6-(2,2,2-三氟乙基)-吡喃-2-酮,和
3-(3-羟基-3-甲基丁基)-6-甲基-4-(4-甲基磺酰基)苯基-吡喃-2-酮。
有机合成或从植物来源纯化的游离B-环类黄酮，如美国公开的申请No.2003/0165588(通过引用并入)中所述的那些，可用作本发明的Cox-2选择性抑制剂。这种游离B-环类黄酮具有通用结构：
其中：
R246,R247,R248,R249和R250独立地选自：-H,-OH,-SH,-OR,-SR,-NH2,-NHR245,-N(R245)2,-N(R245)3 +X35-,碳，氧，氮或硫，单个或多个糖的组合的糖苷，所述糖包括戊醛糖，甲基戊醛糖，己醛糖，己酮糖及其化学衍生物；其中R245是具有1-10个碳原子的烷基；X35选自药学上可接受的抗衡阴离子，包括羟基，氯离子，碘离子，硫酸根，磷酸根，乙酸根，氟离子和碳酸根。
杂环-烷基磺酰基吡唑如欧洲专利申请No.EP 1312367中描述的那些可用作本发明的Cox-2选择性抑制剂。这种杂环-烷基磺酰基吡唑具有下式：
或其药学上可接受的盐，其中：式(R255)-A-(SOmR254)的环选自：
m为0,1或2；
X35是>CR255或>N；R251是选自以下的基团：H,NO2,CN,(C1-C6)烷基,(C1-C6)烷基-SO2-,(C6-C10)芳基-SO2-,H-(C═O)-,(C1-C6)烷基-(C═O)-,(C1-C6)烷基-)-(C═O)-,(C1-C9)杂芳基-(C═O)-,(C1-C9)杂环基-(C═O)-,H2N-(C═O)-,(C1-C6)烷基-NH-(C═O)-,[(C1-C6)烷基]2-N-(C═O)-,[(C6-C10)芳基]2-NH-(C═O)-,[(C1-C6)烷基]-[((C6-C10)芳基-N]-(C═O)-,HO-NH-(C═O)-和(C1-C6)烷基-O-NH-(C═O)-；
R252是选自以下的基团：H,-NO2,-CN,(C2-C6)烯基,(C2-C6)炔基,(C3-C7)环烷基,(C6-C10)芳基,(C1-C9)杂芳基,(C1-C9)杂环基,(C1-C6)烷基-O-,(C3-C7)环烷基-O-,(C6-C10)芳基-O-,(C1-C9)杂芳基-O-,(C6-C9)杂环基-O-,H-(C═O)-,(C1-C6)烷基-(C═O)-,(C3-C7)环烷基-(C═O)-,(C6-C10)芳基-(C═O)-,(C1-C9)杂芳基-(C═O)-,(C1-C9)杂环基-(C═O)-,(C1-C6)烷基-O-(C═O)-,(C3-C7)环烷基-O-(C═O)-,(C6-C10)芳基-O-(C═O)-,(C1-C9)杂芳基-O-(C═O)-,(C1-C9)杂环基-O-(C═O)-,(C1-C6)烷基-(C═O)-O-,(C3-C7)环烷基-(C═O)-O-,(C6-C10)芳基-(C═O)-O-,(C1-C9)杂芳基-(C═O)-O-,(C1-C9)杂环基-(C═O)-O-,(C1-C6)烷基-(C═O)-NH-,(C3-C7)环烷基-(C═O)-NH-,(C6-C10芳基-(C═O)-NH-.(C1-C9)杂芳基-(C═O)-NH-,(C1-C9)杂环基-(C═O)-NH-,(C1-C6)烷基-O-(C═O)-NH-,(C1-C6)烷基-NH,[(C1-C6)烷基]2-N-,(C3-C7)环烷基-NH-.[(C3-C7)环烷基]2-N-,[(C6-C10)芳基]-NH-,[(C6-C10)芳基]2-N-,[(C1-C6)烷基]-[((C6-C10)芳基)-N]-,[(C1-C9)杂芳基]-NH-,[(C1-C9)杂芳基]2-N-,[(C1-C9)杂环基]-NH-,[(C1-C9)杂环基]2-N-,H2N-(C═O)-,HO-NH-(C═O)-,(C1-C6)烷基-O-NH-(C═O)-,[(C1-C6)烷基]-NH-(C═O)-,[(C1-C6)烷基]2-N-(C═O)-,[(C3-C7)环烷基]-NH-(C═O)-,[(C3-C7)环烷基]2-N-(C═O)-,[(C6-C10)芳基]-NH-(C═O)-,[(C6-C10芳基]2-N-(C═O)-,[(C1-C6)烷基]-[((C6-C10)芳基)-N]-(C═O)-,[(C1-C9)杂芳基]-NH-(C═O)-,[(C1-C9)杂芳基]2-N-(O═O)-,[(C1-C9)杂环基]-NH-(C═O)-,(C1-C6)烷基-S-和任选被一个-OH取代基或被1至4个氟取代基取代的(C1-C6)烷基；
R253是饱和(3-至4-元)-杂环基；或饱和，部分饱和或芳族(7-至9-元)-杂环基；
其中所述饱和(3-至4-元)-杂环基或所述饱和，部分饱和或芳族(7-至9-元)-杂环基可任选地含有一至四个环杂原子，所述环杂原子独立地选自-N＝，-NH-，-O-和-S-；
其中所述饱和(3-至4-元)-杂环基；或者所述饱和，部分饱和或芳族(7-至9-元)-杂环基可以任选地在任何环氮原子上被每个环1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素,-OH,-CN,-NO2,(C2-C6)烯基,(C2-C6)炔基,(C3-C7)环烷基,(C6-C10)芳基,(C2-C9)杂环基,(C1-C6)烷基-O-,H-(C═O)-,(C1-C6)烷基-(C═O)-,HO-(C═O)-,(C1-C6)烷基-O-(C═O)-,-NH2,(C1-C6)烷基-NH-,[(C1-C6)烷基]2-N-,(C3-C7)环烷基-NH-,(C6-C10)芳基-NH-,[(C1-C6)烷基]-[((C6-C10)芳基)-N]-,(C1-C9)杂芳基-NH-,H2N-(C═O)-[(C1-C6)烷基]-NH-(C═O)-,[(C1-C6)烷基]2-N-(C═O)-,[(C6-C10)芳基]-NH-(C═O)-,[(C1-C6)烷基]-[((C6-C10)芳基)-N]-(C═O)-,(C1-C6)烷基-O-NH-(C═O)-,(C1-C6)烷基-(C═O)-HN-,(C1-C6)烷基-(C═O)-[(C1-C6)烷基-N]-,-SH,(C1-C6)烷基-S-,(C1-C6)烷基-(S═O)-,(C1-C6)烷基-SO2-和任选被一至四个氟基团取代的(C1-C6)烷基；
其中所述饱和(3-至4-元)-杂环基；或者所述饱和，部分饱和或芳族(7-至9-元)-杂环基也可以任选地在任何环氮原子上被每个环1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自(C3-C7)环烷基,(C6-C10)芳基,(C2-C9)杂环基,H-(C═O)-,(C1-C6)烷基-(C═O)-,(C1-C6)烷基-O-(C═O)-,H2N-(C═O)-,[(C1-C6)烷基]-NH-(C═O)-,[(C1-C6)烷基]2-N-(C═O)-,[(C6-C10)芳基]-NH-(C═O)-,[(C1-C6)烷基]-[((C6-C10)芳基)-N]-(C═O)-,(C1-C6)烷基-O-NH-(C═O)-,和任选被一至四个氟基团取代的(C1-C6)烷基。
R254是任选被1-4个氟取代基取代的(C1-C6)烷基；和
R255是选自以下的基团：H,卤素,-OH,(C1-C6)烷基-O-,(C2-C6)烯基,(C2-C6)炔基,(C3-C7)环烷基,-CN,H-(C═O)-,(C1-C6)烷基-(C═O)-,(C1-C6)烷基-(C═O)-O-,HO-(C═O)-,(C1-C6)烷基-O-(C═O)-,(C1-C6)烷基-NH-.[(C1-C6)烷基]2-N-,(C3-C7)环烷基-NH-,(C6-C10)芳基-NH-,[(C1-C6)烷基]-[((C6-C10)芳基)-N]-,(C1-C9)杂芳基-NH-,H2N-(C═O)-,(C1-C6)烷基-NH-(C═O)-.[(C1-C6)烷基]2-N-(C═O)-,(C6-C10)芳基-(C═O)-,[(C1-C6)烷基]-[((C6-C10)芳基)-N]-(C═O)-,(C1-C6)烷基-O-NH-(C═O)-,(C1-C6)烷基-S-,和任选被1-4个氟取代基取代的(C1-C6)烷基。
2-苯基吡喃-4-酮衍生物，例如美国专利No.6,518,303(通过引用并入)中所述的那些，也可用作本发明的Cox-2选择性抑制剂。这种2-苯基吡喃-4-酮衍生物具有下式：
其中：
R256表示烷基或-NR259R260基团，其中R259和R260各自独立地表示氢原子或烷基；
R257表示烷基，C3-C7环烷基，萘基，四氢萘基或茚满基，或可以是未取代的或被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素原子或烷基，三氟甲基，羟基，烷氧基，甲硫基，氨基，单-或二烷基氨基，羟烷基或羟基羰基；
R258表示甲基，羟甲基，烷氧基甲基，C3-C7环烷氧基甲基，苄氧基甲基，羟基羰基，腈，三氟甲基或二氟甲基或CH2-R261基团，其中R261表示烷基；和
X36表示单键，氧原子，硫原子或亚甲基；或其药学上可接受的盐。
可用于本发明的2-苯基吡喃-4-酮衍生物的实例包括但不限于：
3-(4-氟苯基)-2-(4-甲烷磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮,
3-(2-氟苯基)-2-(4-甲烷磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮,
3-(4-氯苯基)-2-(4-甲烷磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮,
3-(4-溴苯基)-2-(4-甲基磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮,
3-(2,4-二氟苯基)-2-(4-甲烷磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮,
3-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲烷磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮,
3-(3-氯-4-甲基苯基)-2-(4-甲烷磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮,
2-(4-甲烷磺酰基苯基)-6-甲基-3-苯氧基吡喃-4-酮,
3-(4-氟苯氧基)-2-(4-甲烷磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮,
3-(2-氟苯氧基)-2-(甲烷磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮,
3-(4-氯苯氧基)-2-(甲烷磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮,
3-(2-氯苯氧基)-2-(甲烷磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮,
3-(4-溴苯氧基)-2-(4-甲烷磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮,
2-(4-甲烷磺酰基苯基)-6-甲基-3-(4-甲基苯氧基)吡喃-4-酮,
3-(2,4-二氟苯氧基)-2-(4-甲烷磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮,
3-(2,5-二氟苯氧基)-2-(甲烷磺酰基苯基)-6-甲基吡喃-4-酮,
3-(4-氯苯基)-2-(4-甲烷磺酰基苯基)-6-甲氧基甲基吡喃-4-酮,
3-(4-氯苯基)-6-二氟甲基-2-(4-甲烷磺酰基苯基)吡喃-4-酮,
或其药学上可接受的盐。
可用于本发明方法和组合物的Cox-2选择性抑制剂可包括美国专利No.6,472,416(磺酰基苯基吡唑)；U.S.Pat.No.6,451,794(2,3-二芳基-吡唑并[1,5-b]哒嗪)；U.S.Pat.No.6,169,188,6,020,343和5,981,576((甲基磺酰基)苯基呋喃酮)；U.S.Pat.No.6,222,048(二芳基-2-(5H)-呋喃酮)；U.S.Pat.No.6,057,319(3,4-二芳基-2-羟基-2,5-二氢呋喃)；U.S.Pat.No.6,046,236(碳环磺酰胺)；U.S.Pat.No.6,002,014和5,945,539(噁唑衍生物)；和U.S.Pat.No.6,359,182和6,538,116(C-亚硝基化合物)(所有这些都通过引用并入)中所述的化合物。
可用作Cox-2选择性抑制剂的具体化合物的实例包括但不限于：
a1)8-乙酰基-3-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基)苯基-咪唑并(1,2-a)吡啶；
a2)5,5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基)苯基-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮；
a3)5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)吡唑；
a4)4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑；
a5)4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺
a6)4-(3,5-双(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
a7)4-(5-(4-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
a8)4-(3,5-双(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
a9)4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
a10)4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
b1)4-(5-(4-氯苯基)-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；
b2)4-(4-氯-3,5-二苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺
b3)4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
b4)4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
b5)4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
b6)4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
b7)4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
b8)4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
b9)4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
b10)4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
c1)4-[3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
c2)4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
c3)4-[3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
c4)4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
c5)4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
c6)4-[4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
c7)4-[5-(4-氯苯基)-3-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
c8)4-[5-(4-(N,N-二甲基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
c9)5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；
c10)4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；
d1)6-(4-氟苯基)-7-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[3.4]辛-6-烯；
d2)5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；
d3)4-[6-(3-氯-4-甲氧基苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；
d4)5-(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；
d5)5-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；
d6)4-[6-(3,4-二氯苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；
d7)2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)噻唑；
d8)2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)噻唑；
d9)5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-甲基噻唑；
d10)4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基噻唑；
e1)4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-噻吩基)噻唑；
e2)4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-苄基氨基噻唑；
e3)4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(1-丙基氨基)噻唑；
e4)2-[(3,5-二氯苯氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噻唑；
e5)5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基噻唑；
e6)1-甲基磺酰基-4-[1,1-二甲基-4-(4-氟苯基)环戊-2,4-二烯-3-基]苯；
e7)4-[4-(4-氟苯基)-1,1-二甲基环戊-2,4-二烯-3-基]苯磺酰胺；
e8)5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-4,6-二烯；
e9)4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-4,6-二烯-5-基]苯磺酰胺；
e10)6-(4-氟苯基)-2-甲氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡啶-3-甲腈；
f1)2-溴-6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡啶-3-甲腈；
f2)6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-吡啶-3-甲腈；
f3)4-[2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；
f4)4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；
f5)4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；
f6)3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；
f7)2-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；
f8)2-甲基-4-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；
f9)2-甲基-6-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；
f10)4-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；
g1)2-(3,4-二氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；
g2)4-[2-(4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；
g3)2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-甲基-1H-咪唑；
g4)2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-苯基-1H-咪唑；
g5)2-(4-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1H-咪唑；
g6)2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；
g7)1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑；
g8)2-(4-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑；
g9)4-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；
g10)2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；
h1)4-[2-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；
h2)2-(3-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑；
h3)4-[2-(3-甲基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；
h4)1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑；
h5)4-[2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；
h6)4-[2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；
h7)4-[2-(4-甲氧基-3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；
h8)1-烯丙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；
h9)4-[1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]苯磺酰胺；
i1)N-苯基-[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；
i2)[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯；
i3)4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑；
i4)4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)吡唑；
i5)1-乙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；
i6)5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基-1H-咪唑；
i7)4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(2-噻吩基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑；
i8)5-(4-氟苯基)-2-甲氧基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；
i9)2-乙氧基-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；
i10)5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(2-丙炔基氧基)-6-(三氟甲基)吡啶；
j1)2-溴-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；
j2)4-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4,5-二氟苯基]苯磺酰胺；
j3)1-(4-氟苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]苯；
j4)5-二氟甲基-4-(4-甲基磺酰基苯基)-3-苯基异噁唑；
j5)4-[3-乙基-5-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
j6)4-[5-二氟甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
j7)4-[5-羟基甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
j8)4-[5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
j9)1-[2-(4-氟苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；
j10)1-[2-(4-氟-2-甲基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；
k1)1-[2-(4-氯苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；
k2)1-[2-(2,4-二氯苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；
k3)1-[2-(4-三氟甲基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；
k4)1-[2-(4-甲基噻吩基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；
k5)1-[2-(4-氟苯基)-4,4-二甲基环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；
k6)4-[2-(4-氟苯基)-4,4-二甲基环戊烯-1-基]苯磺酰胺；
k7)1-[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；
k8)4-[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环戊烯-1-基]苯磺酰胺；
k9)4-[2-(4-氟苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；
k10)4-[2-(4-氯苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；
l1)1-[2-(4-甲氧基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；
l2)1-[2-(2,3-二氟苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；
l3)4-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；
l4)1-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)环戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；
l5)4-[2-(3-氯-4-氟苯基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；
l6)4-[2-(2-甲基吡啶-5-基)环戊烯-1-基]苯磺酰胺；
l7)2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑-2-基]-2-苄基-乙酸乙酯；
l8)2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑-2-基]乙酸；
l9)2-(叔丁基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑；
l10)4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基噁唑；
m1)4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑；和
m2)4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺酰胺.
m3)6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
m4)6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
m5)8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
m6)6-氯-7-(1,1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
m7)6-氯-8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
m8)2-三氟甲基-3H-萘并吡喃-3-甲酸；
m9)7-(1,1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
m10)6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
n1)8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
n2)6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
n3)5,7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
n4)8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
n5)7,8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
n6)6,8-双(二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
n7)7-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
n8)7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
n9)6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
n10)6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
o1)6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
o2)6,7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
o3)6,8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
o4)2-三氟甲基-3H-萘并[2,1-b]吡喃-3-甲酸；
o5)6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
o6)8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
o7)8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
o8)6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
o9)8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
o10)8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
p1)8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
p2)6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
p3)6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
p4)6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
p5)6-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
p6)6-[(甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
p7)6-[(4-吗啉代)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
p8)6-[(1,1-二甲基乙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
p9)6-[(2-甲基丙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
p10)6-甲基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
q1)8-氯-6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
q2)6-苯基乙酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
q3)6,8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
q4)8-氯-5,6-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
q5)6,8-二氯-(S)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
q6)6-苄基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
q7)6-[[N-(2-呋喃基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
q8)6-[[N-(2-苯基乙基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
q9)6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
q10)7-(1,1-二甲基乙基)-2-五氟乙基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；
r1)5,5-二甲基-3-(3-氟苯基)-4-(4-甲基-磺酰基-2(5H)-呋喃酮；
r2)6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸；
r3)4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
r4)4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
r5)4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；
r6)3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶；
r7)2-甲基-5-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶；
r8)4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；
r9)4-[5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
r10)4-[5-羟基甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；
s1)[2-三氟甲基-5-(3,4-二氟苯基)-4-噁唑基]苯磺酰胺；
s2)4-[2-甲基-4-苯基-5-噁唑基]苯磺酰胺；或
s3)4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基-2-三氟甲基)-4-噁唑基]苯磺酰胺；
或其药学上可接受的盐或前药。
可用于本发明方法和组合物的Cox-2抑制剂可以通过任何来源提供，只要Cox-2抑制剂是药学上可接受的。同样地，可用于本发明组合物和方法的Cox-2抑制剂可以通过例如根据实施例1中的描述合成。适用于本发明组合物和方法的几种Cox-2抑制剂可以通过例如Talley等人的美国专利No.5,466,823(通过引用并入)中描述的方法合成。Cox-2抑制剂也可以从天然来源中分离和纯化。Cox-2抑制剂应具有在医药产品中使用的商业中的常规质量和纯度。
优选的Cox-2选择性抑制剂化合物是选自以下的那些化合物：塞来考昔，帕瑞考昔，地拉考昔，伐地考昔，艾托考昔，美洛昔康，罗非考昔，鲁米考昔，RS 57067,T-614,BMS-347070(Bristol Meyers Squibb,描述于U.S.Pat.No.6,180,651(通过引用并入)),JTE-522(Japan Tabacco),S-2474(Shionogi),SVT-2016,CT-3(Atlantic Pharmaceutical),ABT-963(Abbott),SC-58125(GD Searle),尼美舒利,氟舒胺,NS-398(TaishoPharmaceutical),L-745337(Merck),RWJ-63556,L-784512(Merck),达布非龙(Pfizer),CS-502(Sankyo),LAS-34475(Almirall Prodesfarma),LAS-34555(AlmirallProdesfarma),S-33516(Servier),SD-8381(Pharmacia,描述于U.S.Pat.No.6,034,256(通过引用并入)),MK-966(Merck),L-783003(Merck),T-614(Toyama),D-1376(Chiroscience),L-748731(Merck),CGP-28238(Novartis),BF-389(Biofor/Scherer),GR-253035(Glaxo Wellcome)，它们中的任何一种的前药，以及它们的混合物。
更优选的是，Cox-2选择性抑制剂选自塞来考昔，帕瑞考昔，地拉考昔，伐地考昔，鲁米考昔，艾托考昔，罗非考昔，它们中的任何一种的前药，以及它们的混合物。
甚至更优选的是Cox-2选择性抑制剂是塞来考昔。
可用于本发明的各种类别的Cox-2抑制剂可如下制备。吡唑可以通过WO95/15316(通过引用并入)中描述的方法制备。吡唑可以进一步通过WO95/15315(通过引用并入)中描述的方法制备。吡唑也可以通过WO96/03385(通过引用并入)中描述的方法制备。
可用于本发明的噻吩类似物可通过WO95/00501(通过引用并入)中描述的方法制备。噻吩类似物的制备也描述于WO94/15932(通过引用并入)。
可用于本发明的噁唑可通过WO95/00501(通过引用并入)中所述的方法制备。噁唑的制备也描述于WO94/27980(通过引用并入)。
可用于本发明的异噁唑可通过WO96/25405(通过引用并入)中描述的方法制备。
可用于本发明的咪唑可通过WO96/03388(通过引用并入)中描述的方法制备。咪唑的制备也描述于WO96/03387(通过引用并入)。
可用于本发明的环戊烯Cox-2抑制剂可以通过美国专利No.5,344,991(通过引用并入)中描述的方法制备。环戊烯Cox-2抑制剂的制备也描述于WO95/00501(通过引用并入)中。
可用于本发明的三联苯化合物可通过WO96/16934(通过引用并入)中所述的方法制备。
可用于本发明的噻唑化合物可通过WO96/03392(通过引用并入)中所述的方法制备。
可用于本发明的吡啶化合物可通过WO96/03392(通过引用并入)中所述的方法制备。吡啶化合物的制备也描述于WO96/24585(通过引用并入)。
可用于本发明的苯并吡喃并吡唑基化合物可通过WO96/09304(通过引用并入)中描述的方法制备。
可用于本发明的色烯化合物可通过WO98/47890(通过引用并入)中描述的方法制备。色烯化合物的制备也描述于WO00/23433(通过引用并入)。色烯化合物还可以通过美国专利No.6,077,850(通过引用并入)中描述的方法制备。美国专利No.6,034,256(通过引用并入)中进一步描述了色烯化合物的制备。
可用于本发明的芳基哒嗪酮可通过WO00/24719(通过引用并入)中描述的方法制备。芳基哒嗪酮的制备也描述于WO99/10332(通过引用并入)。芳基哒嗪酮还可以通过WO99/10331(通过引用并入)中描述的方法制备。
可用于本发明的5-烷基-2-芳基氨基苯乙酸和衍生物可通过WO99/11605(通过引用并入)中所述的方法制备。
可用于本发明的二芳基亚甲基呋喃衍生物Cox-2选择性抑制剂可以通过美国专利No.6,180,651(通过引用并入)中描述的方法制备。
用于本发明组合物和方法的塞来考昔可以按美国专利No.5,466,823(通过引用并入)中所述的方式制备。
用于本发明组合物和方法的伐地考昔可以按美国专利No.5,633,272(通过引用并入)中所述的方式制备。
用于本发明组合物和方法的帕瑞考昔可以按美国专利No.5,932,598(通过引用并入)中所述的方式制备。
用于本发明组合物和方法的罗非考昔可以按美国专利No.5,474,995(通过引用并入)中所述的方式制备。
用于本发明组合物和方法的地拉考昔可以按美国专利No.5,521,207(通过引用并入)中所述的方式制备。
用于本发明组合物和方法的艾托考昔可以按WO 98/03484(通过引用并入)中所述的方式制备。
用于本发明组合物和方法的美洛昔康可以按美国专利No.4,233,299(通过引用并入)中所述的方式制备。
用于本发明组合物和方法的化合物4-(4-环己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺可以按美国专利No.5,994,381(通过引用并入)中所述的方式制备。
用于本发明组合物和方法的化合物2-(3,4-二氟苯基)-4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮可以按WO 00/24719(通过引用并入)中所述的方式制备。
用于本发明组合物和方法的化合物2-(3,5-二氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-环戊烯-1-酮可以按EP 0863134中所述的方式制备。
用于本发明组合物和方法的化合物2-[(2-氯-6-氟苯基)氨基]-5-甲基-苯乙酸可以按WO 99/11605(通过引用并入)中所述的方式制备。
用于本发明组合物和方法的化合物N-[2-(环己基氧基)-4-硝基苯基]甲烷磺酰胺可以按美国专利No.4,885,367(通过引用并入)中所述的方式制备。
用于本发明组合物和方法的化合物(3Z)-3-[(4-氯苯基)[4-(甲基磺酰基)苯基]亚甲基]二氢-2(3H)-呋喃酮可以按美国专利No.6,180,651(通过引用并入)中所述的方式制备。
细胞溶质磷脂酶A2(cPLA2)抑制剂
在某些实施方案中，PGE2拮抗剂是细胞溶质磷脂酶A2(cPLA2)的抑制剂，例如，仅用于说明，花生四烯基三氟甲基酮，
C.进一步的组合-代表性检查点抑制剂
在某些实施方案中，涉及PGE2拮抗剂和I-DASH抑制剂组合的组合疗法可以通过用一种或多种另外的药剂(例如其他免疫肿瘤剂(即，其他检查点抑制剂)，化学治疗剂，佐剂和/或进一步使肿瘤细胞对化学或免疫杀伤敏感的药剂)治疗来进一步补充。
例如，治疗可以进一步包括给予免疫检查点分子的抑制剂或共刺激分子的活化剂，或其组合。免疫检查点的示例性抑制剂包括以下中的一种或多种的抑制剂：PD-1,CTLA-4,TIM-3,LAG-3,CEACAM,VISTA,BTLA,TIGIT,LAIR1,CD160,2B4,NLRP1,NRLP3,STING或TGFRβ。共刺激分子的示例性活化剂包括以下中的一种或多种的激动剂：OX40,CD2,CD27,CDS,ICAM-1,LFA-1(CD11a/CD18),ICOS(CD278),4-1BB(CD137),GITR,CD30,CD40,BAFFR,HVEM,CD7,LIGHT,NKG2C,SLAMF7,NKp80,CD160,B7-H3或CD83配体。免疫检查点的示例性抑制剂和共刺激分子的示例性活化剂可以在PCT公开WO2016/054555中找到，其通过引用并入本文。
抗体：抗体可以选自任何抗体，例如本领域已知的任何重组产生的或天然存在的抗体，特别是适合于治疗目的的抗体。本文中，术语“抗体”以其最广泛的含义使用，并且具体涵盖单克隆和多克隆抗体(包括拮抗剂和阻断或中和抗体)和具有多表位特异性的抗体种类。根据本发明，“抗体”通常包含本领域已知的任何抗体(例如，IgM，IgD，IgG，IgA和IgE抗体)，例如天然存在的抗体，通过宿主生物体中的免疫产生的抗体，从天然存在的抗体或通过宿主生物体中的免疫产生的和通过本领域已知的生物分子方法重组产生的抗体分离和鉴定的抗体，以及嵌合抗体，人抗体，人源化抗体，双特异性抗体，胞内抗体，即细胞中表达并任选地定位于特定细胞区室中的抗体，以及前述抗体的片段和变体。通常，抗体由轻链和重链组成，两者都具有可变区和恒定区。轻链由N-末端可变结构域VL和C-末端恒定结构域CL组成。相反，IgG抗体的重链例如由N-末端可变结构域VH和三个恒定结构域CH1，CH2和CH3组成。根据本发明也可以使用单链抗体。如上所述，抗体可优选包含全长抗体，即由全重链和全轻链组成的抗体。然而，根据本发明，抗体的衍生物例如抗体片段、变体或加合物也可用作PD-1、CTLA-4或其他免疫检查点途径抑制剂。抗体片段可选自上述(全长)抗体的Fab,Fab',F(ab')2,Fc,Facb,pFc',Fd和Fv片段。通常，抗体片段是本领域已知的。例如，Fab(“片段，抗原结合”)片段由重链和轻链中的每一个的一个恒定结构域和一个可变结构域组成。两个可变结构域结合特定抗原上的表位。这两条链通过二硫键连接。例如，scFv(“单链可变片段”)片段通常由轻链和重链的可变结构域组成。结构域通过人工键连接，通常是多肽键，例如由15-25个甘氨酸，脯氨酸和/或丝氨酸残基组成的肽。
多克隆抗体：多克隆抗体通常是指针对特定抗原或免疫原或通过宿主生物体(例如哺乳动物，例如包括山羊，牛，猪，狗，猫，驴，猴，猿，啮齿动物如小鼠，仓鼠和兔)免疫产生的蛋白质的表位的抗体的混合物。多克隆抗体通常不相同，因此通常识别来自相同抗原的不同表位或区域。因此，在这种情况下，通常使用不同抗体的混合物(组合物)，每种抗体针对特定抗原或免疫原或蛋白质的表位，仅用于说明，特别是针对PD-1,PD-L1,PD-L2,CTLA-4或其他免疫检查点蛋白。
单克隆抗体：本文中的术语“单克隆抗体”通常是指从基本上同质的抗体群体获得的抗体，即除了可能以少量存在的可能的天然发生的突变之外，构成群体的各抗体是相同的。单克隆抗体是高度特异性的，针对单个抗原位点。而且，与通常包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的常规(多克隆)抗体制剂相反，每种单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。例如，如上定义的单克隆抗体可以通过Kohler and Milstein,Nature,256:495(1975)首次描述的杂交瘤方法制备，或者可以通过重组DNA方法制备，例如，如美国专利No.4,81 6,567(通过引用并入)中所述。“单克隆抗体”也可以从使用例如McCafferty等人,Nature,348:552-554(1990)中描述的技术产生的噬菌体库中分离。根据Kohler和Milstein，将感兴趣的免疫原(抗原)注射到宿主例如小鼠中，并在一段时间后收获响应免疫原产生的B细胞淋巴细胞。将B细胞与从小鼠获得的骨髓瘤细胞组合并导入允许B细胞与骨髓瘤细胞融合的培养基中，产生杂交瘤。然后将这些融合细胞(杂交瘤)置于微量滴定板的单独的孔中并培养以产生单克隆抗体。测试单克隆抗体以确定它们中的哪些适合于检测目标抗原。选择后，单克隆抗体可以在细胞培养物中培养或通过将杂交瘤注射到小鼠中培养。在本发明的上下文中，仅用于说明，特别优选的是针对PD-1,PD-L1,PD-L2,CTLA-4或其他免疫检查点蛋白的单克隆抗体。
嵌合抗体：根据本发明可用作PD-1、CTLA-4或免疫检查点途径抑制剂的嵌合抗体优选为其中上述抗体的恒定结构域被来自其他生物体的抗体序列，优选人序列替代的抗体。
人源化抗体：根据本发明可用作PD-1、CTLA-4或免疫检查点途径抑制剂的人源化(非人)抗体是其中抗体的恒定和可变结构域(除了高变结构域之外)被人序列替代的抗体。
人抗体：人抗体可以从人组织或免疫的人IgG基因位点转基因的非人宿主生物体中分离。另外，可以通过使用噬菌体展示提供人抗体。
双特异性抗体：本发明上下文中的双特异性抗体优选为通过两个不同的F^-结构域作为效应子和相应靶标之间的衔接子的抗体，例如，用于募集效应分子如毒素，药物，细胞因子等，靶向效应细胞如CTL，NK细胞，巨噬细胞，粒细胞等(参见综述：Kontermann R.E.,Acta Pharmacol.Sin,2005,26(1):1-9)。通常，如本文所述的双特异性抗体被配置为通过两种不同的F^-结构域识别例如两种不同的抗原，免疫原，表位，药物，细胞(或细胞上的受体)或其他分子(或结构)，如上所述。双特异性在此意味着抗体的抗原结合区对两种不同的表位具有特异性。因此，可以使不同的抗原、免疫原或表位等靠近在一起，任选地，允许两种组分的直接相互作用。例如，可以通过双特异性抗体连接不同的细胞，例如效应细胞和靶细胞。本发明包括但不限于抗体或其片段，其一方面结合可溶性抗原，另一方面结合位于细胞，例如肿瘤细胞表面上的抗原或受体，例如PD-1或其配体PD-L1和PD-L2。
胞内抗体：胞内抗体可以是如上定义的抗体。这些抗体是细胞内表达的抗体，因此这些抗体可以由核酸编码以用于表达编码的抗体。因此，编码抗体(优选如上定义的抗体，特别是针对PD-1途径成员(例如PD-1，PD-L1或PD-L2)的抗体)的核酸可用作根据本发明的PD-1途径抑制剂。
PD-1拮抗剂
PD-1基因是55kDa的I型跨膜蛋白，是Ig基因超家族的一部分(Agata等人(1996)Int Immunol 8:765-72)。PD-1含有膜近端免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)和膜远端酪氨酸基转换基序(ITSM)(Thomas,M.L.(1995)J Exp Med 181:1953-6；Vivier,E and Daeron,M(1997)Immunol Today 18:286-91)。已经鉴定出两种PD-1配体，PD-L1和PD-L2，已显示在与PD-1结合后下调T细胞活化(Freeman等人(2000)J Exp Med 192:1027-34；Latchman等人(2001)Nat Immunol 2:261-8；Carter等人(2002)Eur J Immunol 32:634-43)。PD-L1和PD-L2都是与PD-1结合的B7同源物，但不与其他CD28家族成员结合。PD-L1在多种人类癌症中大量存在(Dong等人(2002)Nat.Med.8:787-9)。PD-1和PD-L1之间的相互作用导致肿瘤浸润淋巴细胞的减少，T细胞受体介导的增殖的减少和癌细胞的免疫逃逸(Dong等人(2003)J.Mol.Med.81:281-7；Blank等人(2005)Cancer Immunol.Immunother.54:307-314；Konishi等人(2004)Clin.Cancer Res.10:5094-100)。通过抑制PD-1与PD-L1的局部相互作用可以逆转免疫抑制，并且当PD-1与PD-L2的相互作用也被阻断时，效果是相加的(Iwai等人(2002)Proc.Nat'l.Acad.Sci.USA 99:12293-7；Brown等人(2003)J.Immunol.170:1257-66)。
如本文所用，术语“程序性死亡1”，“程序性细胞死亡1”，“蛋白质PD-1”，"PD-1,"PD1,""PDCD1,""hPD-1"和"hPD-I"可互换使用，包括人PD-1的变体，同种型，物种同源物，以及与人PD-1具有至少一个共同表位的类似物。完整的人PD-1序列可以在GenBankAccession No.U64863下找到。
如本文所用，术语“程序性细胞死亡1配体1”，"PD-L1","PDL1","PDCD1L1","PDCD1LG1","CD274","B7同源物1","B7-H1","B7-H"和"B7H1"可互换使用，包括人PDL-1的变体，同种型，物种同源物，和与人PDL-1具有至少一个共同表位的类似物。完整的人PD-L1氨基酸序列-同种型a前体-可以在GenBank Accession No.NP_054862.1下找到。完整的人PD-L1氨基酸序列-同种型b前体-可以在GenBank Accession No.NP_001254635.1下找到。
术语“PD-1轴结合拮抗剂”是抑制PD-1轴结合配偶体与其一种或多种结合配偶体相互作用的分子，以便去除由PD-1信号轴上的信号传导引起的T细胞功能障碍，其结果是恢复或增强T细胞功能(例如，增殖，细胞因子产生，靶细胞杀伤)。如本文所用，PD-1轴结合拮抗剂包括PD-1结合拮抗剂，PD-L1结合拮抗剂和PD-L2结合拮抗剂。
术语“PD-1结合拮抗剂”是降低，阻断，抑制，消除或干扰由PD-1与其一种或多种结合配偶体(例如PD-L1，PD-L2)相互作用引起的信号转导的分子。在一些实施方案中，PD-1结合拮抗剂是抑制PD-1与其结合配偶体结合的分子。在特定方面，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1与PD-L1和/或PD-L2的结合。例如，PD-1结合拮抗剂包括抗PD-1抗体，其抗原结合片段，免疫粘附素，融合蛋白，寡肽和其他分子，其减少，阻断，抑制，消除或干扰由PD-1与PD-L1和/或PD-L2相互作用引起的信号转导。在一个实施方案中，PD-1结合拮抗剂减少细胞表面蛋白介导的或通过细胞表面蛋白介导的负共刺激信号，该细胞表面蛋白表达在T淋巴细胞上(通过PD-1介导的信号传导)，从而使功能失调的T细胞较少功能失调(例如，增强对于抗原识别的效应子反应)。在一些实施方案中，PD-1结合拮抗剂是抗PD-1抗体。在具体方面，PD-1结合拮抗剂是本文所述的MDX-1106。在另一个具体方面，PD-1结合拮抗剂是本文所述的Merck3745。在另一个具体方面，PD-1结合拮抗剂是本文所述的CT-011。
术语“PD-L1结合拮抗剂”是降低，阻断，抑制，消除或干扰由PD-L1与其一种或多种结合配偶体如PD-1，B7-1相互作用引起的信号转导的分子。在一些实施方案中，PD-L1结合拮抗剂是抑制PD-L1与其结合配偶体结合的分子。在具体方面，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1与PD-1和/或B7-1的结合。在一些实施方案中，PD-L1结合拮抗剂包括抗PD-L1抗体，其抗原结合片段，免疫粘附素，融合蛋白，寡肽和其他分子，其减少，阻断，抑制，消除或干扰由PD-L1与其一种或多种结合配偶体如PD-1，B7-1的相互作用引起的信号转导。在一个实施方案中，PD-L1结合拮抗剂减少细胞表面蛋白介导的或通过细胞表面蛋白介导的负共刺激信号，该细胞表面蛋白表达在T淋巴细胞上(介导通过PD-L1的信号传导)，从而使功能失调的T细胞较少功能失调(例如，增强对于抗原识别的效应子反应)。在一些实施方案中，PD-L1结合拮抗剂是抗PD-L1抗体。在具体方面，抗PD-L1抗体是本文描述的YW243.55.S70。在另一个具体方面，抗PD-L1抗体是本文所述的MDX-1105。在另一个具体方面，抗PD-L1抗体是本文所述的MPDL3280A。
术语“PD-L2结合拮抗剂”是降低，阻断，抑制，消除或干扰由PD-L2与其一种或多种结合配偶体如PD-1相互作用引起的信号转导的分子。在一些实施方案中，PD-L2结合拮抗剂是抑制PD-L2与其结合配偶体结合的分子。在具体方面，PD-L2结合拮抗剂抑制PD-L2与PD-1的结合。在一些实施方案中，PD-L2拮抗剂包括抗PD-L2抗体，其抗原结合片段，免疫粘附素，融合蛋白，寡肽和其他分子，其减少，阻断，抑制，消除或干扰由PD-L2与其一种或多种结合配偶体如PD-1的相互作用引起的信号转导。在一个实施方案中，PD-L2结合拮抗剂减少细胞表面蛋白介导的或通过细胞表面蛋白介导的负共刺激信号，该细胞表面蛋白表达在T淋巴细胞上(介导通过PD-L2的信号传导)，从而使功能失调的T细胞较少功能失调(例如，增强对于抗原识别的效应子反应)。在一些实施方案中，PD-L2结合拮抗剂是免疫粘附素。
PD-1途径：PD-1途径的成员是与PD-1信号传导相关的所有蛋白质。一方面，这些可能是在PD-1上游诱导PD-1信号传导的蛋白质，例如PD-1PD-L1和PD-L2的配体和信号转导受体PD-1。另一方面，这些可能是PD-1受体下游的信号转导蛋白。在本发明的上下文中作为PD-1途径的成员特别优选的是PD-1，PD-L1和PD-L2。
PD-1途径抑制剂：在本发明的上下文中，PD-1途径抑制剂优选在本文中定义为能够削弱PD-1途径信号传导，优选由PD-1受体介导的信号传导的化合物。因此，PD-1途径抑制剂可以是能够拮抗PD-1途径信号传导的针对PD-1途径的任何成员的任何抑制剂。在本文上下文中，抑制剂可以是如本文所定义的拮抗性抗体，靶向PD-1途径的任何成员，优选针对PD-1受体，PD-L1或PD-L2。该拮抗性抗体也可以由核酸编码。此类编码的抗体也称为本文定义的“胞内抗体”。此外，PD-1途径抑制剂可以是阻断PD1配体活性的PD-1受体的片段或PD1受体。B7-1或其片段也可以作为PD1抑制配体。此外，PD-1途径抑制剂可以是针对PD-1途径成员，优选PD-1，PD-L1或PD-L2的si NA(小干扰RNA)或反义RNA。另外，PD-1途径抑制剂可以是包含能够结合PD-1但阻止PD-1信号传导的氨基酸序列的蛋白质(或编码该氨基酸序列的核酸)，例如通过抑制PD-1和B7-H1或B7-DL相互作用来阻止。另外，PD-1途径抑制剂可以是能够抑制PD-1途径信号传导的小分子抑制剂，例如PD-1结合肽或小有机分子。
在某些实施方案中，本发明的PD-1拮抗剂包括与PD-1的配体结合并干扰，减少或抑制一种或多种配体与PD-1受体结合或直接结合PD-1受体而不参与通过PD-1受体的信号转导的药剂。在一个实施方案中，PD-1拮抗剂直接结合PD-1并阻断PD-1抑制性信号转导。在另一个实施方案中，PD-1拮抗剂结合PD-1的一种或多种配体(例如，PD-L1和PD-L2)并减少或抑制配体以免触发通过PD-1的抑制性信号转导。在一个实施方案中，PD-1拮抗剂直接结合PD-L1，抑制或阻止PD-L1结合PD-1，从而阻断PD-1抑制性信号转导。
用于本发明方法和组合物的PD-1拮抗剂包括PD-1结合支架蛋白，包括但不限于PD-配体，抗体和多价试剂。在具体实施方案中，拮抗剂是融合蛋白，例如AMP-224。在另一个实施方案中，拮抗剂是抗PD-1抗体(“PD-1抗体”)。适用于本发明的抗人PD-1抗体(或由其衍生的VH和/或VL结构域)可以使用本领域熟知的方法产生。或者，可以使用本领域公认的抗PD-1抗体。例如，可以使用抗体MK-3475或CT-011。另外，可以使用WO2006/121168(其教导在此通过引用并入)中描述的单克隆抗体5C4,17D8,2D3,4H1,4A11,7D3和5F4。也可以使用与任何这些本领域公认的抗体竞争结合PD-1的抗体。
在另一个实施方案中，PD-1拮抗剂是抗PD-L1抗体。适用于本发明的抗人PD-L1抗体(或由其衍生的VH和/或VL结构域)可以使用本领域熟知的方法产生。或者，可以使用本领域公认的抗PD-L1抗体。例如，可以使用MEDI4736(也称为抗-B7-Hl)或MPDL3280A(也称为RG7446)。另外，可以使用WO2007/005874和美国专利No.7,943,743(其教导在此通过引用并入)中描述的单克隆抗体12A4,3G10,10A5,5F8,10H10,1B12,7H1,11E6,12B7和13G4。也可以使用与任何这些本领域公认的抗体竞争结合PD-L1的抗体。
示例性的抗PD-L1抗体是12A4(WO2007/005874和美国专利No.7,943,743)。在一个实施方案中，抗体包含12A4的重链和轻链CDR或VR。因此，在一个实施方案中，抗体包含具有SEQ ID NO:1所示的序列的12A4的VH区的CDR1，CDR2和CDR3结构域，和具有SEQ ID NO:3所示的序列的12A4的VL区的CDR1，CDR2和CDR3结构域。在另一个实施方案中，抗体包含分别具有SEQ ID NO:5,6,和7中所示序列的重链CDR1，CDR2和CDR3结构域，以及分别具有SEQ IDNO:8,9,和10中所示序列的轻链CDR1，CDR2和CDR3结构域。在另一个实施方案中，抗体包含分别具有SEQ ID NO:1和/或SEQ ID NO:3所示氨基酸序列的VH和/或VL区。在另一个实施方案中，抗体包含分别由SEQ ID NO:2和/或SEQ ID NO:4所示的核酸序列编码的重链可变(VH)和/或轻链可变(VL)区。在另一个实施方案中，抗体与上述抗体竞争结合和/或结合与上述抗体所结合的相同的PD-L1上的表位。在另一个实施方案中，抗体与上述抗体具有至少约90％的可变区氨基酸序列同一性(例如，与SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:3具有至少约90％，95％或99％的可变区同一性)。
抗PD-1或抗PD-L1抗体可分别与PD-1或PD-L1结合，KD为10-7M,5x10-8M,10-8M,5x10-9M,10-9M,5x10-10M,10-10M或更小。
在一个实施方案中，PD-1抑制剂是选自纳武单抗、派姆单抗或Pidilizumab的抗PD-1抗体。优选的PD-1抑制剂是纳武单抗。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体是纳武单抗。纳武单抗的另一名称包括MDX-1106,MDX-1106-04,ONO-4538或BMS-936558。在一些实施方案中，抗PD-1抗体是纳武单抗(CAS登记号：946414-94-4)。纳武单抗是一种完全人IgG4单克隆抗体，其特异性阻断PD1。纳武单抗(克隆5C4)和特异性结合PD1的其他人单克隆抗体公开于US8,008,449(通过引用并入)和WO2006/121168(通过引用并入)。在其他实施方案中，抗PD-1抗体是派姆单抗。派姆单抗(商品名KEYTRUDA，以前称为Lambrolizumab，也称为Merck 3745,MK-3475或SCH-900475)是与PD1结合的人源化IgG4单克隆抗体。派姆单抗公开于例如Hamid,O.等人(2013)New EnglandJournal of Medicine 369(2):134-44,WO 2009/114335(通过引用并入)和US 8,354,509(通过引用并入)。
在一些实施方案中，抗PD-1抗体是Pidilizumab。Pidilizumab (CT-011；CureTech)是与PD1结合的人源化IgGlk单克隆抗体。Pidilizumab和其他人源化抗PD-1单克隆抗体公开于WO2009/101611。其他抗PD1抗体公开于US 8,609,089,US 2010028330和/或US20120114649。其他抗PD1抗体包括AMP 514(Amplimmune)。
在一些实施方案中，PD-1抑制剂是免疫粘附素(例如，包含与恒定区(例如，免疫球蛋白序列的Fc区)融合的PD-L1或PD-L2的细胞外或PD-1结合部分的免疫粘附素)。在一些实施方案中，PD-1抑制剂是AMP-224。在一些实施方案中，PD-L1抑制剂是抗PD-L1抗体。在一些实施方案中，抗PD-L1抑制剂是YW243.55.S70,MPDL3280A,MEDI-4736,MSB-0010718C或MDX-1105。
在一个实施方案中，PD-L1抑制剂是MDX-1105。MDX-1105，也称为BMS-936559，是WO2007/005874中描述的抗PD-L1抗体。在一个实施方案中，PD-L1抑制剂是YW243.55.S70。YW243.55.S70抗体是WO2010/077634(通过引用并入)中描述的抗PD-L1(分别在SEQ IDNo.20和21中显示的重链和轻链可变区序列)。
在一个实施方案中，PD-L1抑制剂是MDPL3280A(Genentech/Roche)。MDPL3280A是与PD-L1结合的人Fc优化的IgG1单克隆抗体。MDPL3280A和其他针对PD-L1的人单克隆抗体公开在美国专利No.:7,943,743(通过引用并入)和U.S公开No.:2012/0039906(通过引用并入)中。在其他实施方案中，PD-L2抑制剂是AMP-224。AMP-224是PD-L2Fc融合可溶性受体，其阻断PD1和B7-H1之间的相互作用(B7-DCIg；Amplimmune；例如公开于WO 2010/027827(通过引用并入)和WO 2011/066342(通过引用并入))。
在某些实施方案中，PD-1途径抑制剂是PD-1途径信号传导的小分子拮抗剂。此类小分子拮抗剂包括与PD-1，PD-1L和/或PD-1L2中的一种或多种结合并抑制PD-1与PD-1L1和/或PD-1L2相互作用的那些药剂。
PD-1途径信号传导的示例性小分子拮抗剂尤其可以在公布的美国申请2014/0294898和2014/0199334以及公布的PCT申请WO 2013/132317和WO 2012/168944中找到，其各自通过引用并入本文。
仅仅为了说明，可以用选自以下的小分子拮抗剂实施本发明的组合疗法
在其他实施方案中，小分子拮抗剂由以下通式表示
其中，
R1是Ser的游离C-末端或酰胺化C-末端；
L是选自-NH(CH2)nNH-或-NH(CH2CH2O)nNH-的连接基；
R4选自氢，氨基(C1-C20)烷基，-NHCOCH3或-NHCONH2；
或其逆向模拟物或药学上可接受的立体异构体或药学上可接受的盐。
在其他实施方案中，小分子拮抗剂以以下通式表示
其中，
R1是Ser的N末端；或被Ser的羟基或氨基取代的(C1-C20)酰基；
L是选自以下的连接基：-NH(CH2)nNH-,-NH(CH2)nCH(NH2)CO-,-OOC(CH2)mCOO-,-NH(CH2)nCO-,-NH(CH2CH2O)nNH-,-NH(CH2CH2O)nCO-或-CO(CH2CH2O)nCO-；
R2是Am2的游离的C-末端，酰胺化的C-末端或N-末端；或Y-R5；
Y是选自以下的任选的连接基：-OOC(CH2)mCOO-,-CO(CH2)nNH-,-CO(CH2CH2O)nNH-或-COCH2(OCH2CH2)nNH-；
R5是白蛋白结合部分，例如马来酰亚胺基丙酸；
R3是OH或NH2；
R4是Phe的苯基上的取代基，选自氢，氨基(C1-C20)烷基，-NHCOCH3或-NHCONH2；
n是整数，其值选自2到10，包括2和10；
m是整数，其值选自0到8，包括0和8；且
Ser-Asn，Asn-Thr或Thr-Ser的肽键(-CONH-)之一可被的修饰的肽键替换，
其中Q是氢，-CO(C1-C20)烷基或-COO(C1-C20)烷基；其中一个或多个或所有氨基酸可以是D-构型；
或其逆向模拟物或药学上可接受的立体异构体或药学上可接受的盐。
例如，小分子拮抗剂可选自:
CTLA-4拮抗剂
在某些实施方案中，本文描述的组合还包括CTLA-4抑制剂。示例性的抗-CTLA-4抗体包括曲美母单抗(可从Pfizer获得的IgG2单克隆抗体，以前称为ticilimumab,CP-675,206)；和伊匹单抗(CTLA-4抗体，也称为MDX-010，CAS No.477202-00-9)。
关于用于本文提供的方法的曲美母单抗(或其抗原结合片段)的信息可以在US6,682,736(通过引用并入)中找到(其中其被称为11.2.1)，其公开内容通过引用整体并入本文。曲美母单抗(也称为CP-675,206,CP-675,CP-675206和ticilimumab)是人IgG2单克隆抗体，对CTLA-4具有高选择性，阻断CTLA-4与CD80(B7.1)和CD86(B7.2)的结合。已经显示其在体外导致免疫激活，并且一些用曲美母单抗治疗的患者显示肿瘤消退。
用于本文提供的方法的曲美母单抗包含重链和轻链或重链可变区和轻链可变区。在具体方面，用于本文提供的方法的曲美母单抗或其抗原结合片段包含轻链可变区和重链可变区，所述轻链可变区包含上文所示的氨基酸序列，所述重链可变区包含上文所示的氨基酸序列。在具体方面，用于本文提供的方法的曲美母单抗或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中重链可变区包含上文所示的Kabat定义的CDR1，CDR2和CDR3序列，其中轻链可变区包含上文所示的Kabat定义的CDR1，CDR2和CDR3序列。本领域普通技术人员将能够容易地识别Chothia定义的、Abm定义的或本领域普通技术人员已知的其他CDR定义。在具体方面，用于本文提供的方法的曲美母单抗或其抗原结合片段包含抗体的可变重链和可变轻链CDR序列，如US6,682,736中所公开，其通过引用整体并入本文。
本发明还考虑使用CTLA-4的小分子抑制剂，如Huxley等人2004Cell ChemicalBiology 11:1651-1658所述，包括下式的化合物：
其他小分子CTLA-4拮抗剂包括
在一个实施方案中，所述组合包括免疫DASH抑制剂，抗PD-1抗体分子，例如本文所述，和抗-CTLA-4抗体，例如伊匹单抗。可以使用的示例性剂量包括剂量约1至10mg/kg，例如3mg/kg的抗PD-1抗体分子，和剂量约3mg/kg的抗CTLA-4抗体，例如伊匹单抗。
其他示例性抗-CTLA-4抗体公开于例如美国专利No.5,811,097。
D.进一步组合-化疗
PD-1拮抗剂/免疫DASH抑制剂的本发明组合疗法可与以下示例性类型的化疗药物一起用于进一步的组合疗法，所述示例性类型的化疗药物包括：DNA-烷基化药物(例如环磷酰胺，异环磷酰胺，顺铂，卡铂，达卡巴嗪)，抗代谢物(5-氟尿嘧啶，卡培他滨，6-巯基嘌呤，甲氨蝶呤，吉西他滨，阿糖胞苷，氟达拉滨)，有丝分裂抑制剂(如紫杉醇，多西他赛，长春碱，长春新碱)，抗癌抗生素(如柔红霉素，多柔比星，表柔比星，伊达比星，米托蒽醌)，拓扑异构酶I和/或II抑制剂(如拓扑替康，伊立替康，依托泊苷，替尼泊苷)和激素治疗(如他莫昔芬，氟他胺)。
在一些实施方案中，化学治疗剂选自维罗非尼，GDC-0879，PLX-4720，5-氟尿嘧啶，阿地白介素，氨蝶呤，天冬酰胺酶，硫酸博来霉素，卡培他滨，卡铂，苯丁酸氮芥，顺铂，克拉屈滨，氯法拉滨，环磷酰胺，阿糖胞苷，达卡巴嗪，放线菌素，盐酸柔红霉素，地西他滨，多西他赛，多柔比星，盐酸多柔比星，盐酸表柔比星，依托泊苷，磷酸依托泊苷，氟尿苷，氟达拉滨，氟尿嘧啶，吉西他滨，盐酸吉西他滨，羟基脲，盐酸伊达比星，异环磷酰胺，干扰素，干扰素-α2a，干扰素-α2b，干扰素-αn3，干扰素-α1b，白细胞介素，异丙铂，伊立替康，洛铂，盐酸氮芥，美法仑，巯基嘌呤，甲氨蝶呤，甲氨蝶呤钠，丝裂霉素，米托蒽醌，奈达铂，ormiplatin，奥沙利铂，紫杉醇，培美曲塞，培门冬酶，喷司他丁，泼尼松，卟吩姆钠，盐酸丙卡巴肼，雷替曲塞，沙铂，紫杉醇，泰索帝，替尼泊苷，硫鸟嘌呤，盐酸拓扑替康，四硝酸三铂(BBR3464)，四铂，硫酸长春碱，硫酸长春新碱和酒石酸长春瑞滨。
最近的证据表明某些抗癌药物，如蒽环类，诱导免疫原性类型的细胞焦亡，群殴刺激树突状细胞(DC)吞噬凋亡小体和通过交叉启动激活细胞毒性CD8+T细胞。在一些实施方案中，化学治疗剂是诱导肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡(例如，抗原性细胞焦亡)的药剂。例如，化学治疗剂的作用可包括增加钙网蛋白和/或热休克蛋白70(HSP70)的细胞表面表达。这种示例性化学治疗剂包括蒽环类，例如多柔比星。
在优选的实施方案中，本发明涉及PD-1拮抗剂/免疫DASH抑制剂与抗肿瘤铂配位络合物用于癌症治疗中的组合，更具体地用于选自以下的癌症治疗：肺癌，肉瘤，恶性黑色素瘤，前列腺癌，胰腺癌，胃癌，卵巢癌，肝癌，乳腺癌，结直肠癌，肾癌，脑癌和淋巴瘤。该化学治疗组包括但不限于顺铂，奥沙利铂，卡铂，四硝酸三铂(BBR3464)，沙铂，四铂，ormiplatin，异丙铂，奈达铂和洛铂。特别优选的是免疫DASH抑制剂或其药学上可接受的盐与顺铂，奥沙利铂，卡铂，四硝酸三铂，沙铂，四铂，ormiplatin，异丙铂，奈达铂和洛铂的组合，甚至更优选与顺铂和奥沙利铂组合治疗癌症，尤其是治疗选自以下的癌症：肺癌，肉瘤，恶性黑色素瘤，前列腺癌，胰腺癌，胃癌，卵巢癌，肝癌，乳腺癌，结直肠癌，肾癌和脑癌。在另一个优选的实施方案中，本发明涉及免疫DASH抑制剂或其药学上可接受的盐与抗代谢物的组合用于治疗癌症，更具体地用于治疗选自以下的癌症：肺癌，肉瘤，恶性黑色素瘤，膀胱癌，前列腺癌，胰腺癌，胃癌，卵巢癌，肝癌，乳腺癌，结直肠癌，肾癌，食道癌，脑癌，肛门癌，白血病和淋巴瘤。该化学治疗组包括但不限于5-氟尿嘧啶，吉西他滨，阿糖胞苷，卡培他滨，地西他滨，氟尿苷，氟达拉滨，氨蝶呤，甲氨蝶呤，培美曲塞，雷替曲塞，克拉屈滨，氯法拉滨，巯基嘌呤，喷司他丁和硫鸟嘌呤。特别优选的是免疫DASH抑制剂或其药学上可接受的盐与5-氟尿嘧啶，吉西他滨，阿糖胞苷，卡培他滨，地西他滨，氟尿苷，氟达拉滨，氨蝶呤，甲氨蝶呤，培美曲塞，雷替曲塞，克拉屈滨，氯法拉滨，巯基嘌呤，喷司他丁和硫鸟嘌呤的组合，甚至更优选的是与5-氟尿嘧啶，吉西他滨，阿糖胞苷和甲氨蝶呤组合，用于治疗癌症，更特别地用于治疗选自以下的癌症：肺癌，肉瘤，恶性黑色素瘤，前列腺癌，胰腺癌，胃癌，卵巢癌，肝癌，乳腺癌，结直肠癌，肾癌，脑癌，白血病和淋巴瘤。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及PD-1拮抗剂/免疫DASH抑制剂与有丝分裂抑制剂的组合，用于治疗癌症，更具体地用于治疗选自以下的癌症：肺癌，肉瘤，前列腺癌，胃癌，卵巢癌，肝癌，乳腺癌，结直肠癌，肾癌，脑癌，白血病和淋巴瘤。该化学治疗组包括但不限于紫杉醇，多西他赛，长春碱，长春新碱，长春地辛和长春瑞滨。特别优选的是免疫DASH抑制剂或其药学上可接受的盐与紫杉醇，多西他赛，长春碱，长春新碱，长春地辛和长春瑞滨的组合，甚至更优选与紫杉醇，多西他赛，长春新碱和长春瑞滨的组合，用于治疗癌症，更特别是治疗选自以下的癌症：肺癌，肉瘤，前列腺癌，胃癌，卵巢癌，肝癌，乳腺癌，结直肠癌，肾癌和脑癌。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及PD-1拮抗剂/免疫DASH抑制剂与抗癌抗生素的组合，用于治疗癌症，更具体地用于治疗选自以下的癌症：肺癌，肉瘤，恶性黑色素瘤，膀胱癌，前列腺癌，胰腺癌，甲状腺癌，胃癌，卵巢癌，肝癌，乳腺癌，结直肠癌，肾癌，神经母细胞瘤，脑癌，肛门癌，睾丸癌，白血病，多发性骨髓瘤和淋巴瘤。该化学治疗组包括但不限于柔红霉素，多柔比星，表柔比星，伊达比星，米托蒽醌，匹杉琼，戊柔比星，丝裂霉素C，博来霉素，放线菌素A和光神霉素。特别优选的是免疫DASH抑制剂或其药学上可接受的盐与柔红霉素，多柔比星，表柔比星，伊达比星，米托蒽醌，匹杉琼，戊柔比星，丝裂霉素C，博来霉素，放线菌素D和光神霉素的组合，甚至更优选的是与柔红霉素，多柔比星，丝裂霉素C和放线菌素D的组合，用于治疗癌症，更特别是用于治疗选自以下的癌症：肺癌，肉瘤，恶性黑色素瘤，前列腺癌，胰腺癌，胃癌，卵巢癌，肝癌，乳腺癌，结直肠癌，肾癌，脑癌，白血病和淋巴瘤。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及PD-1拮抗剂/免疫DASH抑制剂与拓扑异构酶I和/或II抑制剂的组合，用于治疗癌症，更特别是用于治疗选自以下的癌症：肺癌，肉瘤，恶性黑色素瘤，前列腺癌，胰腺癌，胃癌，卵巢癌，肝癌，乳腺癌，结直肠癌，肾癌，神经母细胞瘤，脑癌，宫颈癌，睾丸癌，白血病和淋巴瘤。该化学治疗组包括但不限于拓扑替康，SN-38，伊立替康，喜树碱，鲁比替康，依托泊苷，安吖啶和替尼泊苷。特别优选的是PM00104或其药学上可接受的盐与拓扑替康，SN-38，伊立替康，喜树碱，鲁比替康，依托泊苷，安吖啶和替尼泊苷的组合，甚至更优选与托泊替康，伊立替康和依托泊苷的组合，用于治疗癌症，更特别是用于治疗选自以下的癌症：肺癌，肉瘤，恶性黑色素瘤，前列腺癌，胰腺癌，胃癌，卵巢癌，肝癌，乳腺癌，结直肠癌，肾癌和脑癌。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及PD-1拮抗剂/免疫DASH抑制剂与蛋白酶体抑制剂的组合，用于治疗癌症，更特别是用于治疗选自以下的癌症：肺癌，前列腺癌，胰腺癌，胃癌，肝癌，结直肠癌，脑癌，多发性骨髓瘤和淋巴瘤。该化学治疗组包括但不限于硼替佐米，双硫仑，表没食子儿茶素没食子酸酯和盐酸孢菌酰A。特别优选的是免疫DASH抑制剂或其药学上可接受的盐与硼替佐米，双硫仑，表没食子儿茶素没食子酸酯和盐酸孢菌酰A的组合，甚至更优选的是与硼替佐米的组合，用于治疗癌症，更特别是用于治疗选自以下的癌症：肺癌，前列腺癌，胰腺癌，胃癌，肝癌，结直肠癌和脑癌。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及PD-1拮抗剂/免疫DASH抑制剂与组蛋白脱乙酰酶抑制剂的组合，用于治疗癌症，更特别是用于治疗选自以下的癌症：肺癌，肉瘤，前列腺癌，胰腺癌，胃癌，卵巢癌，乳腺癌，结直肠癌，肾癌，脑癌和淋巴瘤。该化学治疗组包括但不限于罗米地辛，panobinostat，伏立诺他，mocetinostat，贝利司他，恩替诺特，resminostat，PCI-24781，AR-42，CUDC-101，和丙戊酸。特别优选的是免疫DASH抑制剂或其药学上可接受的盐与罗米地辛，panobinostat，伏立诺他，mocetinostat，贝利司他，恩替诺特，resminostat，PCI-24781，AR-42，CUDC-101，和丙戊酸的组合，甚至更优选的是与伏立诺他的组合，用于治疗癌症，更特别是用于治疗选自以下的癌症：肺癌，肉瘤，前列腺癌，胰腺癌，胃癌，卵巢癌，乳腺癌，结直肠癌，肾癌和脑癌。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及PD-1拮抗剂/免疫DASH抑制剂与氮芥烷基化剂的组合，用于治疗癌症，更特别是用于治疗选自以下的癌症：肺癌，肉瘤，膀胱癌，胃癌，卵巢癌，肝癌，乳腺癌，结直肠癌，肾癌，白血病，多发性骨髓瘤和淋巴瘤。该化学治疗组包括但不限于美法仑，异环磷酰胺，苯丁酸氮芥，环磷酰胺，氮芥，乌拉莫司汀，雌莫司汀和苯达莫司汀。特别优选的是免疫DASH抑制剂或其药学上可接受的盐与美法仑，异环磷酰胺，苯丁酸氮芥，环磷酰胺，氮芥，乌拉莫司汀，雌莫司汀和苯达莫司汀的组合，甚至更优选与环磷酰胺的组合，用于治疗癌症，更特别是用于治疗选自以下的癌症：肺癌，肉瘤，胃癌，卵巢癌，肝癌，乳腺癌，结直肠癌和肾癌。在另一个优选的实施方案中，本发明涉及免疫DASH抑制剂或其药学上可接受的盐与亚硝基脲烷化剂的组合，用于治疗癌症，更特别是用于治疗选自以下的癌症：肺癌，卵巢癌，乳腺癌，脑癌，多发性骨髓瘤和淋巴瘤。该化学治疗组包括但不限于洛莫司汀，司莫司汀，卡莫司汀，福莫司汀和链脲佐菌素。特别优选的是免疫DASH抑制剂或其药学上可接受的盐与洛莫司汀，司莫司汀，卡莫司汀，福莫司汀和链脲佐菌素的组合，甚至更优选与卡莫司汀的组合，用于治疗癌症，更特别是用于治疗选自以下的癌症：肺癌，卵巢癌和乳腺癌。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及PD-1拮抗剂/免疫DASH抑制剂与非经典烷化剂的组合，用于治疗癌症，更特别是用于治疗选自以下的癌症：肺癌，肉瘤，恶性黑色素瘤，胰腺癌，胃癌，卵巢癌，乳腺癌，结直肠癌，肾癌，脑癌，白血病和淋巴瘤。该化学治疗组包括但不限于丙卡巴肼，达卡巴嗪，替莫唑胺和六甲蜜胺。特别优选的是免疫DASH抑制剂或其药学上可接受的盐与丙卡巴肼，达卡巴嗪，替莫唑胺和六甲蜜胺的组合，甚至更优选与达卡巴嗪和替莫唑胺的组合，用于治疗肺癌，肉瘤，恶性黑色素瘤，胃癌，卵巢癌，乳腺癌，结直肠癌，肾癌和脑癌。在另一个优选的实施方案中，本发明涉及PD-1拮抗剂/免疫DASH抑制剂与雌激素拮抗剂的组合，用于治疗癌症，更特别是用于治疗乳腺癌。该化学治疗组包括但不限于托瑞米芬，氟维司群，他莫昔芬和萘福昔定。特别优选的是免疫DASH抑制剂或其药学上可接受的盐与托瑞米芬，氟维司群，他莫昔芬和萘福昔定的组合，甚至更优选的是与他莫昔芬的组合，用于治疗乳腺癌。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及PD-1拮抗剂/免疫DASH抑制剂与雄激素拮抗剂的组合，用于治疗癌症，更特别是用于治疗前列腺癌。该化学治疗组包括但不限于比卡鲁胺，氟他胺，MDV3100和尼鲁米特。特别优选的是免疫DASH抑制剂或其药学上可接受的盐与比卡鲁胺，氟他胺，MDV3100和尼鲁米特的组合，甚至更优选与氟他胺的组合，用于治疗前列腺癌。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及PD-1拮抗剂/免疫DASH抑制剂与mTOR抑制剂的组合，用于治疗癌症，更特别是用于治疗选自以下的癌症：肺癌，肉瘤，恶性黑色素瘤，前列腺癌，胰腺癌，胃癌，卵巢癌，乳腺癌，结直肠癌，肾癌和脑癌。该化学治疗组包括但不限于西罗莫司，替西罗莫司，依维莫司，ridaforolimus，KU-0063794和WYE-354。特别优选的是免疫DASH抑制剂或其药学上可接受的盐与西罗莫司，替西罗莫司，依维莫司，ridaforolimus，KU-0063794和WYE-354的组合，甚至更优选的是与替西罗莫司的组合，用于治疗肺癌，肉瘤，恶性黑色素瘤，前列腺癌，胰腺癌，胃癌，卵巢癌，乳腺癌，结直肠癌和脑癌。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及PD-1拮抗剂/免疫DASH抑制剂与酪氨酸激酶抑制剂的组合，用于治疗癌症，更特别是用于治疗选自以下的癌症：肺癌，肉瘤，前列腺癌，胰腺癌，胃癌，卵巢癌，肝癌，乳腺癌，结直肠癌，肾癌和脑癌。该化学治疗组包括但不限于厄洛替尼，索拉非尼，阿西替尼，博舒替尼，西地尼布，克唑替尼，达沙替尼，吉非替尼，伊马替尼，卡奈替尼，拉帕替尼，来他替尼，奈拉替尼，尼罗替尼，塞马替尼，舒尼替尼，瓦他拉尼和凡德他尼。特别优选的是免疫DASH抑制剂或其药学上可接受的盐与厄洛替尼，索拉非尼，阿西替尼，博舒替尼，西地尼布，克唑替尼，达沙替尼，吉非替尼，伊马替尼，卡奈替尼，拉帕替尼，来他替尼，奈拉替尼，尼罗替尼，塞马替尼，舒尼替尼，瓦他拉尼和凡德他尼的组合，甚至更优选的是与厄洛替尼的组合，用于治疗癌症，更特别是用于治疗选自以下的癌症：肺癌，肉瘤，前列腺癌，胰腺癌，胃癌，卵巢癌，肝癌，乳腺癌，结直肠癌，肾癌和脑癌。
本发明的另一方面涉及前述方法中的任一种，进一步包括向患者给予MAP激酶途径抑制剂或WNT途径抑制剂。
在一些实施方案中，MAP激酶途径抑制剂选自BRAF抑制剂，MEK抑制剂，PI3K抑制剂和c-KIT抑制剂。
在一些实施方案中，BRAF抑制剂选自GDC-0879，PLX-4720，索拉非尼甲苯磺酸盐，达拉非尼和LGX818。
在一些实施方案中，MEK抑制剂选自GSK1120212，司美替尼和MEK162。
在一些实施方案中，WNT途径抑制剂是β-连环蛋白抑制剂或卷曲抑制剂(frizzledinhibitor)。
在一些实施方案中，β-连环蛋白抑制剂选自氯硝柳胺，XAV-939，FH535和ICG001。
本发明的另一方面涉及前述方法中的任一种，还包括向患者给予癌症疫苗。在一些实施方案中，癌症疫苗是树突细胞疫苗。
本发明的另一方面涉及前述方法中的任一种，还包括向患者给予过继细胞转移。
在一些实施方案中，过继细胞转移是CAR-T细胞疗法。
本发明的另一方面涉及前述方法中的任一种，还包括向患者给予抗体疗法。
本发明的另一方面涉及前述方法中的任一种，其中免疫DASH抑制剂的给予增强抗体疗法的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。
在一些实施方案中，抗体疗法选自曲妥珠单抗，西妥昔单抗，贝伐单抗和利妥昔单抗。
IV.药物组合物
在此提供了示例性的药学上可接受的赋形剂，包括例如粘合剂，崩解剂，润滑剂，矫味剂，增溶剂，悬浮助剂，乳化剂，包衣剂，环糊精和/或缓冲剂。尽管剂量可以根据患者的症状，年龄和体重，待治疗或预防的疾病的性质和严重程度，给药途径和药物的形式而变化，通常对于成年人类患者推荐使用0.01至3000mg化合物的每日剂量，并且这可以以单剂量或分剂量给药。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常是产生治疗效果的化合物的量。
在给定患者中治疗功效方面产生最有效结果的精确给药时间和/或组合物的量将取决于特定化合物的活性，药代动力学和生物利用度，患者的生理状况(包括年龄，性别，疾病类型和阶段，一般身体状况，对给定剂量的反应性和药物类型)，给药途径等。然而，上述指南可用作微调治疗，例如，确定给药的最佳时间和/或量的基础，这仅需要监测受试者和调整剂量和/或时机组成的常规实验。
在某些实施方案中，给予组合物的个体是哺乳动物，例如人或非人哺乳动物。当给予动物如人时，该组合物或化合物优选作为药物组合物给药，所述药物组合物包含例如本发明化合物和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体是本领域公知的，包括，例如，水溶液，例如水或生理缓冲盐水或其他溶剂或溶媒，例如二醇，甘油，油例如橄榄油，或可注射的有机酯。在优选的实施方案中，当这样的药物组合物用于人类给药时，特别是对于侵入性给药途径(即，避免通过上皮屏障的转运或扩散的途径，例如注射或植入)，水溶液是无菌的和无热原的或基本上无热原的。可以选择赋形剂，例如，以实现药剂的延迟释放或选择性地靶向一种或多种细胞，组织或器官。药物组合物可以是剂量单位形式，例如片剂，胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)，颗粒，用于重构的冻干物，粉末，溶液，糖浆，栓剂，注射剂等。该组合物还可以存在于透皮递送系统中，例如皮肤贴剂。该组合物还可以存在于适于通过眼粘膜给药或角膜上皮的渗透局部给药的溶液中，例如滴眼剂。
药学上可接受的载体可含有生理学上可接受的试剂，其用于例如稳定化合物，增加化合物溶解度或增加化合物的吸收，所述化合物例如本发明化合物。这些生理学上可接受的试剂包括，例如，碳水化合物，如葡萄糖，蔗糖或葡聚糖，抗氧化剂，如抗坏血酸或谷胱甘肽，螯合剂，低分子量蛋白质或其它稳定剂或赋形剂。药学上可接受的载体(包括生理学上可接受的试剂)的选择取决于例如组合物的给药途径。制剂或药物组合物可以是自乳化药物递送系统或自微乳化药物递送系统。药物组合物(制剂)也可以是脂质体或其他聚合物基质，其可以在其中包含例如本发明的化合物。例如，包含磷脂或其他脂质的脂质体是制备和给予相对简单的无毒的，生理学上可接受的和可代谢的载体。
短语“药学上可接受的”在本文中用于指在合理的医学判断范围内适合用于与人类和动物的组织接触而没有过度毒性，刺激，过敏反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的那些化合物，材料，组合物和/或剂型。
本文所用的短语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料，组合物或溶媒，例如液体或固体填充剂，稀释剂，赋形剂，溶剂或包封材料。在与制剂的其他成分相容并且对患者无害的意义上，每种载体必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，例如乳糖，葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉末黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；(9)油，如花生油，棉籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油，山梨糖醇，甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)药物制剂中使用的其他无毒相容性物质。在某些实施方案中，本发明的药物组合物是无热原的，即当给予患者时不引起显著的温度升高。
术语“药学上可接受的盐”是指化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者单独通过使游离碱形式的纯化化合物与合适的有机或无机酸反应，并分离由此形成的盐来制备。代表性的盐包括氢溴酸盐，盐酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，硝酸盐，乙酸盐，戊酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，硬脂酸盐，月桂酸盐，苯甲酸盐，乳酸盐，磷酸盐，甲苯磺酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，萘二甲酸盐，甲磺酸盐，葡庚糖酸盐，乳糖酸盐，十二烷基磺酸盐和氨基酸盐等。结晶盐的制备详述于下面的实例中(参见，例如Berge等人(1977)“PharmaceuticalSalts”,J.Pharm.Sci.66:1-19.)。
在其他情况下，可用于本发明方法的化合物可含有一个或多个酸性官能团，因此能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。在这些情况下，术语“药学上可接受的盐”是指化合物的相对无毒的无机和有机碱加成盐。这些盐同样可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者单独通过使游离酸形式的纯化化合物与合适的碱(例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物，碳酸盐或碳酸氢盐)，与氨，或与药学上可接受的有机伯、仲或叔胺反应来制备。代表性的碱金属或碱土金属盐包括锂盐，钠盐，钾盐，钙盐，镁盐和铝盐等。其他代表性盐包括铜盐和铁盐。可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺，二乙胺，乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺，哌嗪等(参见，例如Berge等人，同上)。
药物组合物(制剂)可以通过多种给药途径的任一种给予受试者，包括例如口服(例如，在水性或非水性溶液或悬浮液中的浸液，片剂，胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)，大丸剂，粉末，颗粒，施用于舌头的糊剂)；通过口腔粘膜吸收(例如，舌下或口腔)；肛门，直肠或阴道(例如，作为栓剂，乳膏或泡沫)；肠胃外(包括肌肉内，静脉内，皮下或鞘内，例如，作为无菌溶液或悬浮液)；鼻；腹膜内；皮下；透皮(例如作为施用在皮肤上的贴剂)；和局部的(例如，作为施用在皮肤上的乳膏，软膏或喷雾剂，或作为滴眼剂)。该化合物也可配制用于吸入。在某些实施方案中，化合物可以简单地溶解或悬浮在无菌水中。合适的给药途径和适合于该给药途径的组合物的细节可以在例如美国专利No.6,110,973,5,763,493,5,731,000,5,541,231,5,427,798,5,358,970和4,172,896以及其中引用的专利中找到。
制剂可以方便地以单位剂型提供，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主，特定的给药方式而变化。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常是产生治疗效果的化合物的量。通常，基于百分之百中，该量为约1％至约99％的活性成分，优选约5％至约70％，最优选约10％至约30％。
制备这些制剂或组合物的方法包括使活性化合物(例如本发明化合物)与载体和任选的一种或多种辅助成分结合的步骤。通常，通过将本发明化合物与液体载体或细碎固体载体或两者均匀且紧密地结合，然后如果需要，使产物成形，制备制剂。
适用于口服给药的本发明制剂可以是胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)，扁囊剂，丸剂，片剂，锭剂(使用调味的基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)，冻干物，粉末，颗粒的形式，或作为水性或非水性液体中的溶液或悬浮液，或作为水包油或油包水液体乳液，或作为酏剂或糖浆，或作为锭剂(使用惰性基质，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)，和/或作为漱口剂等，各自含有预定量的本发明化合物作为活性成分。组合物或化合物也可以以大丸剂，药糖剂或糊剂形式给药。
为了制备用于口服给药胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)，片剂，丸剂，糖衣丸，粉末，颗粒等的固体剂型，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或下列任何一种混合：(1)填充剂或增量剂，如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液缓凝剂，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，例如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，十二烷基硫酸钠及其混合物；(10)络合剂，如改性和未改性的环糊精；和(11)着色剂。在胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)，片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可包含缓冲剂。类似类型的固体组合物也可用作软和硬填充的明胶胶囊中的填充剂，使用诸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)等赋形剂，以及高分子量聚乙二醇等。
片剂可以通过压缩或模塑制成，任选地含有一种或多种辅助成分。可以使用粘合剂(例如，明胶，微晶纤维素或羟丙基甲基纤维素)，润滑剂，惰性稀释剂，防腐剂，崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)，表面活性剂或分散剂制备压缩片剂。模塑片剂可以通过在合适的机器中模塑用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物来制备。
药物组合物的片剂和其它固体剂型，例如糖衣丸，胶囊(包括分散型胶囊和明胶胶囊)，丸剂和颗粒，可以任选地刻痕或用涂层和外壳(例如肠溶衣和在药物配方领域中熟知的其他涂层)制备。它们也可以配制成使其中的活性成分缓慢或受控释放，例如，使用不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供所需的释放曲线，其它聚合物基质，脂质体和/或微球。它们可以通过例如通过细菌截留过滤器过滤，或通过包含可以在即将使用前溶解于无菌水或一些其他无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌。这些组合物还可以任选地含有遮光剂，并且可以是仅在或优先在胃肠道的某部分任选以延迟的方式释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。如果合适，活性成分也可以是具有一种或多种上述赋形剂的微胶囊形式。
可用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液，用于重构的冻干物，微乳液，溶液，悬浮液，糖浆和酏剂。除活性成分外，液体剂型还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，环糊精及其衍生物，增溶剂和乳化剂，如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，油(特别是棉籽油，花生油，玉米油，胚芽油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢呋喃醇，聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。
除惰性稀释剂外，本发明的组合物还可包括佐剂，如润湿剂，润滑剂，乳化剂和悬浮剂，如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，或甜味剂，调味剂，着色剂，芳香剂，防腐剂或抗氧化剂。
除活性化合物外，悬浮液可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇，聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝，膨润土，琼脂和黄蓍胶，以及它们的混合物。
用于直肠，阴道或尿道给药的药物组合物的制剂可以栓剂形式提供，其可以通过将一种或多种活性化合物与一种或多种合适的无刺激性赋形剂或载体混合来制备，所述赋形剂或载体包括例如可可脂，聚乙二醇，栓剂蜡或水杨酸盐，在室温下为固体，但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔内融化并释放活性化合物。
用于口腔给药的药物组合物的制剂可以以漱口水，口腔喷雾剂或口服软膏的形式提供。
可选地或另外地，可以配制组合物用于经由导管，支架，线或其他腔内装置递送。通过这种装置递送可能对于递送至膀胱，尿道，输尿管，直肠或肠尤其有用。
适用于阴道给药的制剂还包括阴道栓剂，棉塞，用于持续释放的阴道环(例如聚合阴道环)，乳膏，凝胶，糊剂，泡沫或喷雾制剂，含有本领域已知的适当载体。
用于局部或透皮给药的剂型包括粉末，喷雾剂，软膏，糊剂，乳膏，洗剂，凝胶，溶液，贴剂和吸入剂。活性化合物可以在无菌条件下与药学上可接受的载体混合，并与可能需要的任何防腐剂，缓冲剂或推进剂混合。
除活性化合物外，软膏，糊剂，乳膏和凝胶还可含有赋形剂，例如动物和植物脂肪，油，蜡，石蜡，淀粉，黄蓍胶，纤维素衍生物，聚乙二醇，硅酮，膨润土，硅酸，滑石和氧化锌，或其混合物。
除活性化合物外，粉末和喷雾剂可含有赋形剂，例如乳糖，滑石，硅酸，氢氧化铝，硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常规推进剂，例如氯氟烃和挥发性未取代的烃，例如丁烷和丙烷。
或者，本文所述的化合物还可通过气溶胶给药。这通过制备水性气溶胶，脂质体制剂或含有该组合物的固体颗粒来实现。可以使用非水(例如碳氟化合物推进剂)悬浮液。声波喷雾器是优选的，因为它们使药剂对可导致化合物降解的剪切的暴露最小化。
通常，通过将药剂的水溶液或悬浮液与常规的药学上可接受的载体和稳定剂一起配制来制备水性气溶胶。载体和稳定剂随特定组合物的要求而变化，但通常包括非离子表面活性剂(吐温，Pluronics，脱水山梨糖醇酯，卵磷脂，Cremophors)，药学上可接受的共溶剂如聚乙二醇，无害蛋白质如血清白蛋白，油酸，氨基酸，如甘氨酸，缓冲剂，盐，糖或糖醇。气溶胶通常由等渗溶液制备。
透皮贴剂具有提供本发明化合物控制递送至身体的附加优点。这些剂型可以通过将活性化合物溶解或分散在适当的介质中来制备。吸收促进剂也可用于增加化合物经皮肤的流通。可以通过提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制这种流通的速率。
眼科制剂，眼用软膏，粉末，溶液等也包括在本发明的范围内。示例性的眼科制剂描述于U.S.Publication Nos.2005/0080056,2005/0059744,2005/0031697和2005/004074以及U.S.Patent No.6,583,124，其内容通过引用并入本文。如果需要，液体眼科制剂具有与泪液，房水或玻璃体液相似的性质或与这些液体相容。眼科给药途径包括局部的给药(例如，局部给药，例如滴眼剂，或通过植入物给药)。
本文所用的短语“肠胃外给药”和“胃肠外给药”是指除肠内和局部给药以外的给药方式，通常通过注射给药，包括但不限于静脉内，肌肉内，动脉内，鞘内，囊内，眶内，心内，皮内，腹膜内，经气管，皮下，表皮下，关节内，包膜下，蛛网膜下，脊柱内，玻璃体内和胸骨内注射和输注。适于肠胃外给药的药物组合物包含一种或多种活性化合物与一种或多种药学上可接受的无菌等渗的水或非水溶液，分散液，悬浮液或乳液，或无菌粉末，其可在即将使用前重构成无菌可注射溶液或分散液，其可含有抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂，使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质，或悬浮剂或增稠剂。
本文所用的短语“全身给药”，“全身地给药”，“外周给药”和“外周地给药”是指配体、药物或其他物质除直接进入中枢神经系统的给药，使其进入患者的系统并因此经历代谢和其他类似过程，例如皮下给药。
可用于本发明药物组合物中的合适的水性和非水性载体的实例包括水，乙醇，多元醇(如甘油，丙二醇，聚乙二醇等)及其合适的混合物，植物油，如橄榄油，和可注射的有机酯，如油酸乙酯。例如，通过使用包衣材料如卵磷脂，通过在分散体的情况下保持所需的粒度，以及通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。
这些组合物还可含有佐剂，如防腐剂，润湿剂，乳化剂和分散剂。通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯，氯丁醇，苯酚山梨酸，间甲酚，苯甲酸等，可以确保防止微生物的作用。还可能需要在组合物中包含等渗剂，例如糖，氯化钠等。此外，可以通过包含延迟吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶来延长可注射药物形式的吸收。
在某些情况下，为了延长药物的作用，希望减慢药物从皮下，玻璃体内或肌内注射的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。则药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又可能取决于晶体尺寸和晶形。或者，通过将药物溶解或悬浮在油溶媒中来实现胃肠外给药的药物形式的延迟吸收。
通过在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成本发明化合物的微囊化基质来制备可注射的储库形式。取决于药物与聚合物的比例和所用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储库可注射制剂。
药物的制剂可以口服，胃肠外，局部或直肠给药。当然，它们是由适合每种给药途径的形式提供的。例如，它们以片剂或胶囊形式，通过注射，吸入，眼用洗剂，软膏，栓剂，输注给药；用洗剂或软膏局部给药；和通过栓剂直肠给药。口服给药是优选的。
为了用于本发明的方法，活性化合物可以本身或作为药物组合物给药，该药物组合物含有例如0.1-99.5％(更优选0.5-90％)活性成分和药学上可接受的载体。
引入方法也可由可再填装或可生物降解的装置提供。近年来，已开发出各种缓释聚合物装置并在体内测试药物的控制递送，包括蛋白质生物药物。多种生物相容性聚合物(包括水凝胶)，包括可生物降解和不可降解的聚合物，可用于形成用于在特定靶位点持续释放化合物的植入物。
这些化合物可以通过任何合适的给药途径给予人和其他动物用于治疗，包括口服，经鼻(例如通过喷雾)，直肠，阴道内，肠胃外，脑内和局部，如通过粉末，软膏或滴剂，包括口腔和舌下。
无论选择何种给药途径，通过本领域技术人员已知的常规方法将本发明的化合物(可以合适的水合形式使用)和/或药物组合物配制成药学上可接受的剂型。
药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化，以便获得有效实现对于特定患者，组合物和给药方式的所需治疗反应而不会对患者具有毒性的活性成分的量。
选择的剂量水平取决于多种因素，包括所用特定化合物或化合物的组合或其酯，盐或酰胺的活性，给药途径，给药时间，使用的特定化合物的代谢或排泄速率，治疗的持续时间，与所用特定化合物组合使用的其他药物，化合物和/或材料，被治疗的患者的年龄，性别，体重，病症，一般健康状况和既往医疗史，以及医学领域众所周知的类似因素。
具有本领域普通技能的医生或兽医可以容易地确定和开出治疗有效量的所需药物组合物。例如，医生或兽医可以以低于为了达到所需的治疗效果所需剂量的水平开始药物组合物或化合物的剂量，并逐渐增加剂量直至达到所需效果。关于本发明治疗方法，化合物的“治疗有效量”是指当作为所需剂量方案的一部分给药时(给予哺乳动物，优选人)，根据待治疗障碍或病症或美容目的的临床上可接受的标准，例如以适用于任何医学治疗的合理的益处/风险比，缓解症状，改善病症或减缓疾病病症发作的制剂中化合物的量。通常理解的是，化合物的有效量将根据受试者的体重，性别，年龄和医疗史而变化。影响有效量的其他因素可包括但不限于患者病情的严重程度，所治疗的病症，化合物的稳定性，以及如果需要，与本发明化合物一起给予的另一类治疗剂。通过多次给予药剂可以递送更大的总剂量。确定功效和剂量的方法是本领域技术人员已知的(Isselbacher等人(1996)Harrison’sPrinciples of Internal Medicine第13版,1814-1882,在此通过引用并入)。
通常，在本发明的组合物和方法中使用的活性化合物的合适日剂量将是有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量或最大耐受剂量。这种有效剂量通常取决于上述因素。
如果需要，活性化合物的有效日剂量可以作为一个，两个，三个，四个，五个，六个或更多个亚剂量给药，在一天中以适当的间隔分开给药，任选地，以单位剂型给药。在本发明的某些实施方案中，活性化合物可以每天给药两次或三次。在优选的实施方案中，活性化合物每天给药一次。
接受该治疗的患者是任何需要的动物，包括灵长类动物，特别是人类，以及其他哺乳动物，如马，牛，猪和绵羊；和一般的家禽和宠物。
在某些实施方案中，本发明涉及任何一种上述方法，其中将化合物长期给予哺乳动物。在某些实施方案中，长期给予或慢性给药在一段时间内发生。在某些实施方案中，该时间段大于约2周，大于约3周，大于约4周，大于约5周，大于约6周，大于约7周，大于约8周，大于约9周，或大于约10周。在某些实施方案中，长期剂量为约0.1mg/kg/天,约0.2mg/kg/天,约0.3mg/kg/天,约0.4mg/kg/天,约0.5mg/kg/天,约0.6mg/kg/天,约0.7mg/kg/天,约0.8mg/kg/天,约0.9mg/kg/天,约1mg/kg/天,约1.5mg/kg/天,约2mg/kg/天,约2.5mg/kg/天,约3mg/kg/天,约3.5mg/kg/天,约4mg/kg/天,约4.5mg/kg/天,或约5mg/kg/天，经历一段时间。在某些实施方案中,长期剂量是约0.5μmole/kg/天,约1μmole/kg/天,约1.5μmole/kg/天,约2μmole/kg/天,约2.5μmole/kg/天,约3μmole/kg/天,约3.5μmole/kg/天,约4μmole/kg/天,约4.5μmole/kg/天,约5μmole/kg/天,约5.5μmole/kg/天,约6μmole/kg/天,约6.5μmole/kg/天,约7μmole/kg/天,约7.5μmole/kg/天,约8μmole/kg/天,约8.5μmole/kg/天,约9μmole/kg/天,约9.5μmole/kg/天,约10μmole/kg/天,约11μmole/kg/天,约12μmole/kg/天,约13μmole/kg/天,约14μmole/kg/天,或约15μmole/kg/天，经历一段时间。
在某些实施方案中，本发明化合物可以单独使用或与另一种类型的治疗剂共同给予。如本文所用，短语“共同给予”是指两种或更多种不同治疗化合物的任何形式的给予，使得给予第二种化合物同时，先前给予的治疗化合物在体内仍然有效(例如，两种化合物同时在患者中有效，其可包括两种化合物的协同作用)。例如，不同的治疗化合物可以在相同的制剂中给药或在单独的制剂中同时或相继给药。在某些实施方案中，不同的治疗化合物可以在彼此相差1小时，12小时，24小时，36小时，48小时，72小时或一周内给予。因此，接受这种治疗的个体可受益于不同治疗化合物的组合效果。
本发明包括本发明化合物的药学上可接受的盐在本发明组合物和方法中的用途。在某些实施方案中，本发明的预期的盐包括但不限于烷基，二烷基，三烷基或四烷基铵盐。在某些实施方案中，本发明的预期的盐包括但不限于L-精氨酸，benenthamine，苄星，甜菜碱，氢氧化钙，胆碱，二甲基乙醇胺，二乙醇胺，二乙胺，2-(二乙基氨基)乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-甲基葡糖胺，海巴明，1H-咪唑，锂，L-赖氨酸，镁，4-(2-羟乙基)吗啉，哌嗪，钾，1-(2-羟乙基)吡咯烷，钠，三乙醇胺，氨丁三醇和锌盐。在某些实施方案中，本发明的预期的盐包括但不限于Na,Ca,K,Mg,Zn,Cu,Fe或其他金属盐。
药学上可接受的酸加成盐也可以各种溶剂合物存在，例如与水，甲醇，乙醇，二甲基甲酰胺，二氯甲烷，乙腈，丙酮，乙酸乙酯，环戊基甲基醚等的溶剂合物。也可以制备这些溶剂合物的混合物。这种溶剂合物的来源可以是来自结晶溶剂，在制备或结晶的溶剂中固有的，或者是对于这种溶剂而言外来的。
润湿剂，乳化剂和润滑剂，例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂，脱模剂，包衣剂，甜味剂，调味剂和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸，半胱氨酸盐酸盐，硫酸氢钠，偏亚硫酸氢钠，亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，如抗坏血酸棕榈酸酯，丁基化羟基苯甲醚(BHA)，丁基化羟基甲苯(BHT)，卵磷脂，没食子酸丙酯，α-生育酚等；(3)金属螯合剂，如柠檬酸，乙二胺四乙酸(EDTA)，山梨糖醇，酒石酸，磷酸等。
现在一般性地描述了本发明，通过参考以下实施例将更容易理解本发明，所述实施例仅用于说明本发明的某些方面和实施方案的目的，并不意图限制本发明。
实施例
实施例1.合成方案
本发明化合物的合成可以包括使用偶联剂如HATU等的偶联反应，然后在必要时去保护，例如使用例如BCl3的试剂或HCl-PhB(OH)2方法(必要时)。一些目标化合物使用Varian半制备系统用Discovery C18 569226-U RP-HPLC柱通过RP-HPLC纯化。流动相通常通过将水(0.1％TFA)与乙腈(0.08％TFA)以梯度浓度混合制备。化合物代码，结构和表征如表1所示。
方案1.一般合成方法
Gly(1-金刚烷基)-boroPro(ARI-5544或3102A-2C)的示例合成程序
方案2.ARI-5544a的合成方法
a试剂和条件：i.L-boroPro-pn,HATU,DIEA,DMF,0℃至r.t.,93％；ii.4N HCl(g)/二噁烷,0℃至r.t.；iii.PhB(OH)2,MTBE-H2O,67％，两步。
Gly(1-金刚烷基)-boroPro(ARI-5544)的合成。在干冰/丙酮冷却下，将4N HCl(g)的二噁烷(5mL，20mmol)溶液加到化合物1(0.86g，1.6mmol)，然后让其在室温下搅拌3小时。减压浓缩反应混合物，然后与乙醚(3×15mL)共蒸发，得到(+)-蒎烷二醇保护的ARI-5544)，将其用预冷的0.08N HCl(10mL)溶解。然后，加入叔丁基甲基醚(MTBE)(10mL)和苯基硼酸(0.22g，1.7mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，分离水相。用0.08N HCl(5mL)萃取MTBE层，并用乙醚(3×10ml)洗涤合并的水萃取物。在旋转蒸发仪(<30℃)上浓缩水相，并通过制备型HPLC(洗脱液：溶剂A，0.1％TFA/水；溶剂B，0.08％TFA/乙腈)纯化粗产物。收集所需级分并浓缩至约10mL并冷冻干燥，得到化合物ARI-5544，为TFA盐(0.45g，67％，两步)。1H NMR(D2O):δ1.60-1.75(m,14H),1.85-2.15(m,6H),3.07(dd,J＝11.1,6.9Hz,1H),3.46-3.52(m,1H),3.76(t,J＝9.4Hz,1H),3.91(s,1H).MS(ESI+)：C16H27BN2O3m/z(相对强度):577.5([2x(M-H2O)+H]+,76),307.4 2([M+H]+,100),289.4([M-H2O+H]+,24).
ARI-3102C的示例合成程序
方案3. 3102Ca的合成方法
a试剂和条件：i.L-boroPro-pn,HATU,DIEA,DMF,0℃至r.t.,90％；ii.BCl3/CH2Cl2,-78℃至r.t.,55％。
3102C的合成。用与上述1的制备类似的偶联反应从N-Boc-L-3-羟基-1-金刚烷基-甘氨酸开始，制备化合物2。将该产物(0.28g，0.5mmol)溶于无水二氯甲烷(5.0mL)中并冷却至-78℃，同时滴加BCl3(1M/二氯甲烷,5.0mL)。将混合物在-78℃下搅拌1小时，升至室温，然后真空浓缩。将残余物在乙醚(5mL)和水(5mL)之间分配。将水层用更多的乙醚(2×5mL)洗涤两次，真空浓缩，并通过半制备型RP-HPLC进一步纯化，得到3102C，为TFA盐(0.13g，55％)。
ARI-4175的示例合成程序
制备ARI-4175的合成方案总结在下面的方案中。简而言之，市售的N-Boc保护的非天然氨基酸N-Boc-L-叔亮氨酸1(CAS NO 62965-35-9)与L-boroPro-pn 2((R)-BoroPro-(+)-蒎烷二醇-HCl,CAS NO 147208-69-3)使用HATU偶联，产生受保护的二肽硼酸酯Boc-Tle-boroPro-pn 3。通过两步法除去(+)-蒎烷二醇和N-Boc保护基团后，通过反相HPLC纯化粗产物，得到目标化合物ARI-4175，为HCl盐。
a试剂和条件：(i)HATU,DIPEA,DMF；(ii)4N HCl/1,4-二噁烷；(iii)PhB(OH)2,叔丁基甲基醚(MTBE),0.01N HCl。
实验部分
化合物3的合成
在氮气下0℃，向N-Boc-L-叔亮氨酸(925mg,4mmol)在无水DMF(20mL)中的搅拌的溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，1.5mL，8.5mmol)，HATU(1.6g，4.2mmol)和L-boroPro-pn.HCl(1.2g,4.2mmol)。移去冷却浴，将所得混合物在室温下搅拌2小时。然后在30℃下真空除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(200mL)中，依次用KHSO4(0.1N,3×40mL),aq.NaHCO3(5％,3×40mL),盐水(2×20mL)洗涤，并用MgSO4干燥，过滤。真空除去溶剂，得到的粗产物直接用于下一步骤。
化合物4的合成
将4M氯化氢的二噁烷溶液(10mL，10当量)加入到上面得到的化合物3的无水二噁烷悬浮液(5mL)中，同时在0-5℃冷却。添加后，将反应混合物在环境温度下搅拌3小时，然后真空浓缩。将得到的固体悬浮在乙醚(10mL)中并过滤。将固体用乙醚洗涤并真空干燥，得到化合物4，将其直接用于下一步骤。
ARI-4175的合成
将上面获得的化合物4溶解在叔丁基甲基醚(MTBE，20mL)和0.01N HCl(20mL)的混合物中。加入PhB(OH)2(0.61g,5mmol)，并将混合物在环境温度下剧烈搅拌2至4小时。在通过HPLC/MS分析进行反应完成的过程中测试后，保留水(产物层)，并用水(10mL)萃取有机层。合并的水层用乙醚(2×10mL)洗涤，水层真空浓缩，然后通过制备型HPLC纯化(流动相A：5mM HCl/水；流动相B：4mM HCl/乙腈)并冻干，得到ARI-4175，为白色粉末(620mg，总产率为58％，3步)。
其他示例性合成方案
实施例.一般合成方案
本发明化合物的合成可以包括使用偶联剂如HATU等的偶联反应，然后在必要时去保护，例如使用例如BCl3的试剂或必要时HCl-PhB(OH)2方法。一些目标化合物使用Varian半制备系统用Discovery C18 569226-U RP-HPLC柱通过RP-HPLC纯化。流动相通常通过将水(0.1％TFA)与乙腈(0.08％TFA)以梯度浓度混合制备。化合物代码，结构和表征如表1所示。
方案1.一般合成方法
Gly(1-金刚烷基)-boroPro(ARI-5544或3102A-2C)的示例合成程序
方案2.ARI-5544a的合成方法
a试剂和条件：i.L-boroPro-pn,HATU,DIEA,DMF,0℃至r.t.,93％；ii.4N HCl(g)/二噁烷,0℃至r.t.；iii.PhB(OH)2,MTBE-H2O,67％，两步。
Gly(1-金刚烷基)-boroPro(ARI-5544)的合成。在干冰/丙酮冷却下，将4N HCl(g)的二噁烷溶液(5mL，20mmol)加到化合物1(0.86g，1.6mmol)，然后让其在室温下搅拌3小时。减压浓缩反应混合物，然后与乙醚(3×15mL)共蒸发，得到(+)-蒎烷二醇保护的ARI-5544)，将其用预冷的0.08N HCl(10mL)溶解。然后，加入叔丁基甲基醚(MTBE)(10mL)和苯基硼酸(0.22g，1.7mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时，分离水相。用0.08N HCl(5mL)萃取MTBE层，并用乙醚(3×10ml)洗涤合并的水萃取物。在旋转蒸发仪(<30℃)上浓缩水相，并通过制备型HPLC(洗脱液：溶剂A，0.1％TFA/水；溶剂B，0.08％TFA/乙腈)纯化粗产物。收集所需级分并浓缩至约10mL并冷冻干燥，得到化合物ARI-5544，为TFA盐(0.45g，67％，两步)。1H NMR(D2O):δ1.60-1.75(m,14H),1.85-2.15(m,6H),3.07(dd,J＝11.1,6.9Hz,1H),3.46-3.52(m,1H),3.76(t,J＝9.4Hz,1H),3.91(s,1H)。MS(ESI+)：C16H27BN2O3m/z(相对强度):577.5([2x(M-H2O)+H]+,76),307.4 2([M+H]+,100),289.4([M-H2O+H]+,24)。
3102C的示例合成程序
方案3. 3102Ca的合成方法
a试剂和条件：i.L-boroPro-pn,HATU,DIEA,DMF,0℃至r.t.,90％；ii.BCl3/CH2Cl2,-78℃至r.t.,55％。
3102C的合成。用与上述1的制备类似的偶联反应从N-Boc-L-3-羟基-1-金刚烷基-甘氨酸开始，制备化合物2。将该产物(0.28g，0.5mmol)溶于无水二氯甲烷(5.0mL)中并冷却至-78℃，同时滴加BCl3(1M/二氯甲烷,5.0mL)。将混合物在-78℃下搅拌1小时，升至室温，然后真空浓缩。将残余物在乙醚(5mL)和水(5mL)之间分配。将水层用更多的乙醚(2×5mL)洗涤两次，真空浓缩，并通过半制备型RP-HPLC进一步纯化，得到3102C，为TFA盐(0.13g，55％)。
5870的合成。合成方案：i.DAST；ii.LiOH；iii.L-boroPro-pn,HATU,DIEA；iv.BCl3。
5871的合成。合成方案：i.MeI,K2CO3,DMF；ii.4eq.DAST和高温；iii.LiOH；iv.L-boroPro-pn,HATU,DIEA；v.HCl然后PhB(OH)2。
5873的合成。合成方案：i.L-boroPro-pn,HATU,DIEA；ii.BCl3
5874的合成。合成方案：i.1eq.DAST，在低温下；ii.LiOH；iii.L-boroPro-pn,HATU,DIEA；iv.HCl然后PhB(OH)2。
Gly(3-羟基-5,7,-二甲基-金刚烷基)-boroPro的合成。合成方案：i.MeI,K2CO3；ii.TrisylN3,KHMDS；iii.H2/Pd-C,Boc2O；iv.KOH；v.KMnO4；vi.L-boroPro-pn,HATU,DIEA；vii.HCl然后PhB(OH)2。
5879的合成。合成方案：i.DAST；ii.LiOH；iii.L-boroPro-pn,HATU,DIEA；iv.BCl3。
5880的合成。合成方案：i.L-boroPro-pn,HATU,DIEA；ii.BCl3。
6067的合成。合成方案：i.氧化；ii.DAST；iii.H2/Pd-C；iv.L-boroPro-pn,HATU,DIEA；v.HCl；vi.PhB(OH)2。
表1.化合物代码，结构和化学表征
实施例2.示例性DASH抑制剂
实施例3.用于确定293T细胞中针对DPP活性的细胞内IC50的方案。
由于293T细胞表达低水平的内源性DPP8/9但不表达DPP IV,DPP II,或FAP，这允许评估细胞内DPP8/9抑制而不受来自其他背景DPP活性的干扰。(Danilova,O.等人(2007)Bioorg.Med.Chem.Lett.17,507-510；Wang,X.M.等人(2005)Hepatology 42,935-945)。该信息允许评估化合物的细胞渗透性。
材料
-293T细胞(ATCC,Cat.No.CRL-11268)
-不含酚红的RPMI 1640细胞培养基(VWR,Cat.No.45000-410)，补充有2mM L-谷氨酰胺(VWR,Cat.No.45000-676),10mM HEPES(VWR,Cat.No.45000-690),1mM丙酮酸钠(VWR,Cat.No.45000-710),4500mg/L葡萄糖(VWR,Cat.No.45001-116),1x青霉素-链霉素(VWR,Cat.No.45000-652)
-抑制剂或前药
-4000x底物溶液(100mM Ala-Pro-AFC(Bachem,Cat.No.I-1680)/DMSO)
-96孔黑色透明底板(BD Biosciences,Cat.No.353948)
仪器
-板振摇器
-Molecular DevicesM2e微孔板读板仪
方案
检测设置
来自75cm2或更大烧瓶的胰蛋白酶化并旋下细胞，用PBS洗涤并重悬于RPMI 1640中。计数所得悬浮液中的细胞并调节体积，使其每75μL含有100,000个细胞。在96孔黑色透明底板中，将100μL的单独的RPMI 1640添加到第1列的A-C行中。将75μL细胞悬浮液添加到第2-10列剩余的孔中。将板在37℃下平衡过夜。
样品制备
1.为了制备用于检测的化合物，将其溶解在DMSO中，或者如果怀疑环化，则溶解在pH2.0水(0.01N HCl)中至终浓度为100mM。对于pH2.0的原液，在室温下培养至少4小时，直至过夜。由此，制备了在RPMI 1640中的4mM原液。如果抑制剂在该浓度下不溶，则将100mM原液1:10稀释至10mM。使用该原液，如上所述制备0.4mM原液。应确认各稀释样品的pH为细胞培养基的pH(pH7-8)。
2.为步骤3中制备的化合物制备稀释板。为此，将先前制备的4或0.4mM原液添加到96孔板的A行中。由此，如下所示，在RPMI 1640中进行1:10的连续稀释直至G行。H行应仅仅具有RPMI 1640细胞培养基：
3.在适当的情况下，将来自步骤4中制备的稀释板的25μL化合物加入到检测板第2-10列。每个样品应一式三份进行测试。将板短暂摇动并使其在37℃下培养2小时。
4.在此期间，应制备底物。为此，将100mM原液1：400稀释到RPMI 1640中至其最终工作浓度250μM。
5.在37℃培养完成后，向每个孔中加入10μL步骤5中制备的底物。将板短暂摇动并使其在37℃下培养10分钟。一旦完成，读取λex:400,λem:505处的荧光。
数据分析
1.将荧光值直接导入Prism作为y值。对于抑制剂浓度(x值)，一定要将稀释板中的浓度除以4，以考虑它们在检测中的稀释。必须将x值转换为log值再将它们导入Prism。无抑制剂孔(H行)的浓度应输入-14(等于10-14M)。
2.输入值后，在“分析”下，选择“非线性回归(曲线拟合)”。在随后的提示中，选择“log(抑制剂)vs.反应”。这将计算IC50值，可在“结果”部分中找到。
实施例4.二肽基肽酶IV，二肽基肽酶8，二肽基肽酶9，二肽基肽酶II，成纤维细胞活化蛋白或脯氨酰寡肽酶的体外抑制检测方案
该检测可用于确定针对重组人二肽基肽酶IV(DPPIV)，二肽基肽酶8(DPP8)，二肽基肽酶9(DPP9)，二肽基肽酶II，成纤维细胞活化蛋白(FAP)或脯氨酰寡肽酶(PREP)的各种抑制剂的IC50。
材料
酶
-重组人DPPIV(R&D Systems,Cat.No.1180-SE)
-重组人DPP8(Enzo Life Sciences,Cat.No.BML-SE527)
-重组人DPP9(R&D Systems,Cat.No.5419-SE)
-重组人DPPII(R&D Systems,Cat.No.3438-SE)
-重组人FAP(R&D Systems,Cat.No.3715-SE)
-重组人PREP(R&D Systems,Cat.No.4308-SE)
检测缓冲剂
-25mM Tris,pH 8.0(DPPIV和DPP9)
-50mM Tris,pH 7.5(DPP8)
-25mM MES,pH 6.0(DPPII)
-50mM Tris,140mM NaCl,pH 7.5(FAP)
-25mM Tris,0.25M NaCl,pH 7.5(PREP)
底物
-4000x底物溶液(100mM Gly-Pro-AMC(VWR,Cat.No.100042-646)/DMSO,DPPIV,DPP8和DPP9)
-4000x底物溶液(100mM Lys-Pro-AMC(Bachem,Cat.No.I-1745)/DMSO,DPPII)
-100x底物溶液(2.5mM Z-Gly-Pro-AMC(VWR,Cat.No.I-1145.0050BA)/DMSO,FAP和PREP)
一般材料
-化合物
-96孔黑色透明底板(Costar,Cat.No.3603)
仪器
-板振摇器
-Molecular DevicesM2e微孔板读板仪
方案
1.为了制备用于检测的化合物，将其溶解在DMSO中，或者如果怀疑环化，则溶解在pH2.0水(0.01N HCl)中至终浓度为100mM。对于pH2.0的原液，在室温下培养至少4小时，直至过夜。由此，制备了50mM Tris中pH 7.4的1mM原液。如果抑制剂在该浓度下不溶，则将100mM原液1:10稀释至10mM。使用该原液，如上所述制备0.1mM原液。
2.制备待测的化合物原液的稀释板。将先前制备的0.1和/或1mM原液添加到96孔板的A行中。由此，如下所示，沿着该列在适当的检测缓冲剂中进行1:10连续稀释。
3.通过将DMSO原液稀释到适当的检测缓冲剂中来制备20x底物溶液。
4.将酶稀释到其适当的检测缓冲剂中。稀释因子取决于批次，必须在进行检测之前确定。最终酶浓度对于DPPIV,8,9,II,FAP和PREP分别应为0.1,0.8,0.4,0.2,1.2和0.6nM。向第2-10列中所需的每个孔添加180μL。第1列应如下所示制备：
5.在适当的情况下，将20μL来自步骤2中制备的稀释板的关注的化合物加到检测板的第2-10列。每个样品应一式三份进行测试。将其在室温下培养10分钟，在前两分钟摇动板。
6.向每个孔中加入10μL步骤3中制备的20x底物，并使其在室温下培养15分钟，在前两分钟摇动板。
7.读取λex:380,λem:460处的荧光。
数据分析
1.将孔A1，B1和C1中空白的值平均，并从剩余的孔中减去该值。将得到的荧光值导入Prism作为y值。对于化合物浓度(x值)，一定要将稀释板中的浓度除以10.5，以考虑它们在检测板中的稀释。这些必须转换为log值再将其导入Prism。
2.输入值后，在“分析”下选择“非线性回归(曲线拟合)”。在随后的提示中，选择“log(抑制剂)vs.反应”。这将计算IC50值，可在“结果”部分中找到。
实施例5.小鼠血清细胞因子诱导的评估
方法：
动物
对于一般筛选目的，使用大约8周龄的雄性BALB/c小鼠，但是可以替换为其他小鼠(如果对该特定的品系感兴趣的话)，注意它们的细胞因子谱可能不同。
材料
-化合物
-溶媒
o pH 2.0水(0.01N HCl,口服)
o PBS(Mediatech,Cat.No.21-030-CV,IP或SC)
-Cytokine Quantikine ELISA试剂盒
o G-CSF(R&D Systems,Cat.No.MCS00)
o CXCL1(R&D Systems,Cat.No.MKC00B)
o IL-18(R&D Systems,Cat.No.7625)
o IL-1β(R&D Systems,Cat.No.MLB00C)
o IFN-γ(R&D Systems,Cat.No.MIF00)
o IL-6(R&D Systems,Cat.No.M6000B)
仪器
-Molecular DevicesM2e微孔板读板仪
方案
1.在给药前使小鼠(n＝5)适应环境一周。
2.如果要对小鼠进行口服治疗，它们应禁食至少两小时，直至过夜(不超过15小时)。
3.关注的化合物在用于口服(PO)的pH2.0水中或用于腹膜内(IP)或皮下(SC)给药的PBS中制备。IP和SC样品还必须通过0.22μmPVDF过滤器过滤灭菌。应制备浓度使得以200μL/动物的体积给予合适的剂量。
4.对于BALB/c小鼠，在Rx后三或六小时通过心脏穿刺收集血液样品。将血液样品收集在Eppendorf管中并使其在室温下培养30分钟，然后在4℃以14,000rpm离心15分钟以进行血清分离和收集。
5.在等待分析时，血清样品应储存在-80℃。
6.细胞因子水平按照随市售试剂盒提供的说明进行测量。
结果：
对于BALB/c小鼠G-CSF诱导选择抑制剂的一般筛选
结论：
缬氨酸-硼脯氨酸和ARI-4175均在小鼠中产生强烈的细胞因子反应并且也表现出抗癌活性，因此认为细胞因子反应可能与这种现象有关。已证明G-CSF可作为总体反应的代表性细胞因子，因此其通常用于初步筛选目的。迄今已筛选了几种抑制剂，其导致G-CSF诱导特征(profiles)与缬氨酸-硼脯氨酸和ARI-4175接近(如果不相似)，表明它们也可能是有效的抗癌剂。
还针对一组选择的细胞因子，特别是G-CSF,CXCL1,IL-18,IL-1β,IFN-γ和IL-6筛选了ARI-4175。虽然各种细胞因子间的反应程度不同，但与单独的溶媒相比，ARI-4175导致每种更高的水平。这表明在确定反应水平以在这类化合物中选择抑制剂时，有可能存在许多生物标记物供追踪。
最后，在caspase-1KO和C57BL/6NJ野生型小鼠中比较了缬氨酸-硼脯氨酸和ARI-4175。这是基于相信这些抑制剂通过涉及IL-1β的途径起作用。为了被激活，IL-1β必须首先通过caspase-1从其前体形式处理。由于缺乏caspase-1会阻止这一步骤的发生，因此假设缬氨酸-硼脯氨酸会在野生型小鼠中产生细胞因子刺激，但在caspase-1KO小鼠中则不会。事实上这是实情，从而进一步加强了这些抑制剂通过涉及IL-1β的途径起作用的结论。
实施例6.MB49功效研究(图7-10和12-16)
概述
这些实验的目的是确定各种小分子抑制剂与COX抑制剂或PD-1抑制剂或两者组合在免疫活性小鼠模型中的效果。所有动物研究均在批准的IACUC方案下进行。
描述
材料
-雌性BALB/c小鼠，理想情况下10-12周龄(n＝10/组)
-MB49鼠尿路上皮癌细胞系
-不含酚红的RPMI 1640细胞培养基(VWR,Cat.No.45000-410)，补充有2mM L-谷氨酰胺(VWR,Cat.No.45000-676),10mM HEPES(VWR,Cat.No.45000-690),1mM丙酮酸钠(VWR,Cat.No.45000-710),4500mg/L葡萄糖(VWR,Cat.No.45001-116),1x青霉素-链霉素(VWR,Cat.No.45000-652)
-溶媒(10％EtOH，2％吐温80,2％Solutol HS-15，pH2.0)
o口服(PO)给药：pH2.0水(0.01N HCl)
o腹膜内(IP)给药：无菌PBS
-小分子抑制剂
-检查点抗体
方案
订购小鼠并在接种前使其适应环境一周。理想地，它们在接种时应该重约至少18g。小鼠在右侧皮下接种1x106MB49细胞每只动物。
在早晨I-DASH抑制剂与+/-CBX PO共同给予
在晚上溶媒或CBX单独PO给予(剂量间隔4小时)
在第7,10,13和16天每天一次(IP)给予PD-1抗体
所有组均以5天进行/2天停止的计划给药
个体动物的实验终点如下：
a.身体状况差(严重嗜睡，呼吸费力等)
b.从给药开始，体重减轻>15％
c.一个方向上肿瘤测量>14mm
d.一个方向上肿瘤溃疡测量>5mm
e.死亡
实施例7.ARI化合物的EnPlex IC50值；DPP4,7,8,9和FAP的体外抑制
方法
如前所述进行EnPlex检测(Bachovchin等人,Nature Chemical Biology,2014)。化合物一式三份进行检测。
结果
ARI-5544,ARI-4175CH,ARI-3102C,ARI-5836和ARI-4175都是DPP8/9的高效抑制剂(DPP9的IC50<50pM)。这些化合物在体外具有高效的细胞焦亡诱导活性(<10nM)。除ARI-5836外，这些化合物对DPP4均具有相同或更强的效力，ARI-5836对DPP9具有>10倍的优先作用。
实施例8.在小鼠中ARI-5544和ARI-4175CH的口服PK特征
在正常小鼠中口服给予ARI-5544和ARI-4175CH后测量血浆药物浓度
方法
小鼠：
BALB/c小鼠,雄性,Charles River Laboratories,10周龄。
制剂：
药物以0.3mg/mL溶解在pH2的水中。给予10mL/kg产生3mg/kg的剂量。
治疗组：
3mg/kg ARI-5544，经口强饲,n＝3,剂量＝3mg/kg。
3mg/kg ARI-4175CH，经口强饲,n＝3,剂量＝3mg/kg。
样品：
1.在给药后5,10,20,30,40,60,120和240min从尾静脉收集血液到Li-肝素管中。
2.通过离心制备血浆。
3.通过LCMS测量药物浓度。
结果
血浆药物浓度：
NS：没有样品
实施例9.酶促检测
SID 53179:3102A-2C rhDPP4抑制活性
IC50s pH 2＝1.2nM,pH 7.8＝0.1uM
SID 74561体外DPP IV,DPP8,DPP9,DPPII,FAP和PREP抑制检测
DPP IV IC50＝4.3nM(pH 2.0),460nM(pH 7.4)
DPP8IC50＝2.5nM(pH 2.0),1.4uM(pH 7.4)
DPP9IC50＝3.5nM(pH 2.0),1.5uM(pH 7.4)
DPPII IC50＝21nM(pH 2.0),630nM(pH 7.4)
FAP IC50＝66nM(pH 2.0),9.2uM(pH 7.4)
PREP IC50＝62nM(pH 2.0),5.7uM(pH 7.4)
注：在进行检测之前，将化合物在室温下在pH2.0或pH7.4下培养过夜
用293T细胞进行SID 75066细胞内DPP8/9抑制检测
IIC50＝3.3nM。

Claims (31)

1.一种增强针对肿瘤的免疫反应的方法，包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的I-DASH抑制剂和PGE2拮抗剂，其中I-DASH抑制剂抑制DPP8、DPP9和DPP4的酶活性，并且免疫DASH抑制剂和PGE2拮抗剂的组合诱导和/或增强针对肿瘤的细胞介导的免疫反应。
2.一种用于增强针对肿瘤的免疫反应的药物制剂，其包含(i)治疗有效量的I-DASH抑制剂；(ii)一定量的PGE2拮抗剂，其有效地允许安全地给予患者治疗有效量的I-DASH抑制剂，
其中I-DASH抑制剂抑制DPP8、DPP9和DPP4的酶活性，且免疫DASH抑制剂和PGE2拮抗剂的组合诱导和/或增强针对肿瘤的细胞介导的免疫反应。
3.用于口服给予患者的单一口服制剂，其包含(i)I-DASH抑制剂；(ii)PGE2拮抗剂；和(iii)一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中I-DASH抑制剂以足以在治疗上抑制DPP8、DPP9和DPP4的酶活性的量提供，并且PGE2拮抗剂以减少I-DASH抑制剂的类花生酸诱导并增加I-DASH抑制剂的最大耐受剂量到至少5倍的量存在。
4.权利要求1的方法、权利要求2或3的制剂，其中PGE2拮抗剂是环加氧酶抑制剂。
5.权利要求4的方法或制剂，其中环加氧酶抑制剂是环加氧酶2(COX-2)抑制剂的选择性抑制剂，如塞来考昔或罗非考昔。
6.权利要求1的方法、权利要求2或3的制剂，其中PGE2拮抗剂是磷脂酶2抑制剂。
7.权利要求1的方法、权利要求2或3的制剂，其中PGE2拮抗剂是磷脂酶2抑制剂。
8.前述权利要求中任一项的方法或制剂，其中在治疗有效量下，I-DASH抑制剂具有小于100nM的DPP8和DPP9抑制的细胞内IC50，或I-DASH抑制剂具有小于100nM的DPP4抑制的体内IC50，或具有两者。
9.前述权利要求中任一项的方法或制剂，其中I-DASH抑制剂具有小于1×10-4/秒的与DPP4相互作用的koff速率。
10.前述权利要求中任一项的方法或制剂，其中I-DASH抑制剂具有小于100nM的DPP8和DPP9抑制的细胞内IC50，小于100nM的DPP4抑制的体外IC50，小于100nM的诱导细胞培养物中巨噬细胞的细胞焦亡的IC50，以及小于1 x 10-4/秒的与DPP4相互作用的koff速率。
11.前述权利要求中任一项的方法或制剂，其中I-DASH抑制剂是分子量小于1500amu的有机分子。
12.前述权利要求中任一项的方法或制剂，其中I-DASH抑制剂具有500nM或更低的肿瘤生长抑制的EC50。
13.前述权利要求中任一项的方法或制剂，其中在治疗有效量下，I-DASH抑制剂增加CXCL10血清浓度。
14.前述权利要求中任一项的方法或制剂，其中在治疗有效量下，I-DASH抑制剂减少癌症相关巨噬细胞的数量。
15.前述权利要求中任一项的方法或制剂，其中在治疗有效量下，I-DASH抑制剂减少癌症中的单核细胞髓源性抑制细胞。
16.前述权利要求中任一项的方法或制剂，其中在治疗有效量下，I-DASH抑制剂降低癌症中粒细胞髓源性抑制细胞的T细胞抑制活性。
17.前述权利要求中任一项的方法或制剂，其中I-DASH抑制剂以这样的量提供：在给药的6小时内产生G-CSF、IL-6、IL-8和/或IL-18中一种或多种的平均血浆水平至少100％的增加，优选G-CSF的平均血浆水平至少100％的增加。
18.前述权利要求中任一项的方法或制剂，其中I-DASH抑制剂以这样的量提供：产生的血清药物浓度为DPP8、DPP9和/或DPP4抑制的EC50的1-10倍。
19.前述权利要求中任一项的方法或制剂，其中I-DASH抑制剂以这样的量提供：产生的血清药物浓度为诱导IL-1β平均血浆水平的统计学显著增加的EC50的1-10倍。
20.前述权利要求中任一项的方法或制剂，其中I-DASH抑制剂以这样的量提供：产生的血清药物浓度为诱导肿瘤相关的巨噬细胞焦亡的EC50的1-10倍。
21.前述权利要求中任一项的方法或制剂，其中在治疗有效量下，I-DASH抑制剂和PGE2拮抗剂的组合产生完全癌症消退，并且所述治疗有效量至多为组合的最大耐受剂量的二分之一。
22.权利要求1-30中任一项所述的方法或制剂，其中I-DASH检查点抑制剂由以下通式表示：
其中
A表示4-8元杂环，包括N和Cα碳；
Z表示C或N；
W表示-CN，-CH=NR5，
；
R1表示C末端连接的氨基酸残基或氨基酸类似物，或C末端连接的肽或肽类似物，或氨基保护基团，或
；
R2不存在或表示环A的一个或多个取代基，其中每个取代基可以独立地为卤素，低级烷基，低级烯基，低级炔基，羰基(如羧基，酯，甲酸酯，或酮)，硫代羰基(如硫代酯，硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)，氨基，酰基氨基，酰氨基，氰基，硝基，叠氮基，硫酸酯，磺酸酯，磺酰胺基，-(CH2)m-R7, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-低级烷基, -(CH2)m-O-低级烯基, -(CH2)n-O-(CH2)m-R7, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-低级烷基, -(CH2)m-S-低级烯基, -(CH2)n-S-(CH2)m-R7；
如果X是N，则R3表示氢，如果X是C，则R3表示氢或卤素，低级烷基，低级烯基，低级炔基，羰基(如羧基，酯，甲酸酯，或酮)，硫代羰基(如硫代酯，硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)，氨基，酰基氨基，酰氨基，氰基，硝基，叠氮基，硫酸酯，磺酸酯，磺酰胺基，-(CH2)m-R7, -(CH2)m-OH,-(CH2)m-O-低级烷基, -(CH2)m-O-低级烯基, -(CH2)n-O-(CH2)m-R7, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-低级烷基, -(CH2)m-S-低级烯基, -(CH2)n-S-(CH2)m-R7；
R5表示H，烷基，烯基，炔基，-C(X1)(X2)X3, -(CH2)m-R7, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-O-烷基, -(CH2)n-O-烯基, -(CH2)n-O-炔基, -(CH2)n-O-(CH2)m-R7, -(CH2)n-SH, -(CH2)n-S-烷基, -(CH2)n-S-烯基, -(CH2)n-S-炔基, -(CH2)n-S-(CH2)m-R7, -C(O)C(O)NH2, -C(O)C(O)OR'7；
R6表示氢，卤素，烷基，烯基，炔基，芳基，-(CH2)m-R7, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-O-低级烷基, -(CH2)m-O-低级烯基, -(CH2)n-O-(CH2)m-R7, -(CH2)m-SH, -(CH2)m-S-低级烷基, -(CH2)m-S-低级烯基, -(CH2)n-S-(CH2)m-R7；
R7每次出现表示取代或未取代的芳基，芳烷基，环烷基，环烯基或杂环；
R'7每次出现表示氢，或取代或未取代的烷基，烯基，芳基，芳烷基，环烷基，环烯基或杂环；和
Y1和Y2可以独立地或一起是OH，或者是能够水解成羟基的基团，包括环状衍生物，其中Y1和Y2通过环结构中具有5-8个原子的环连接(如频哪醇等)；
R50表示O或S；
R51表示N3, SH2, NH2, NO2或OR'7；
R52表示氢，低级烷基，胺，OR'7或药学上可接受的盐，或R51和R52与它们所连接的磷原子一起完成环结构中具有5-8个原子的杂环；
X1表示卤素；
X2和X3各自表示氢或卤素；
m为0或1至8范围内的整数；和
n是1至8的整数。
23.权利要求1-30中任一项的方法或制剂，其中I-DASH检查点抑制剂由式I、II或III表示，或是其药学上可接受的盐：
其中每个的取代基如本文所述。
24.权利要求1-23中任一项的方法或制剂，其中I-DASH检查点抑制剂是DPP8、DPP9和DPP4的二肽硼脯氨酸抑制剂，并且PGE2拮抗剂是选择性COX-2抑制剂。
25.权利要求1-24中任一项的方法或制剂，其中I-DASH检查点抑制剂和PGE2拮抗剂共同配制用于口服给药，包括PGE2拮抗剂的立即释放部分和I-DASH检查点抑制剂的延迟，中等和/或延长释放剂量部分，和(任选的)PGE2拮抗剂的另外的延迟，中等和/或延长释放剂量部分。
26.一种输注泵，包括I-DASH抑制剂和PGE2拮抗剂，配制在一起或配制在单独的储库中，和用于给患者输注I-DASH抑制剂和PGE2拮抗剂二者的装置。
27.权利要求1-25中任一项的方法或制剂，其中I-DASH抑制剂和PGE2拮抗剂与一种或多种另外的检查点抑制剂组合给予，所述另外的检查点抑制剂如PD-1, CTLA-4, TIM-3,LAG-3, CEACAM, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, NLRP1, NRLP3, STING或TGFR β中的一种或多种的抑制剂。
28.权利要求1-25和27中任一项的方法或制剂，其中I-DASH抑制剂和PGE2拮抗剂与一种或多种共刺激分子组合给予，所述共刺激分子如OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM,CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3或CD83配体中的一种或多种的激动剂。
29.前述权利要求中任一项的方法或制剂，其中I-DASH抑制剂和PGE2拮抗剂用作治疗方案的一部分，所述治疗方案包括一种或多种其他化学治疗剂、免疫肿瘤剂或放射。
30.前述权利要求中任一项的方法或制剂，其中I-DASH抑制剂和PGE2拮抗剂用作治疗方案的一部分，所述治疗方案包括肿瘤疫苗、过继细胞疗法、基因疗法或溶瘤病毒疗法。
31.权利要求1-30中任一项的方法或制剂，其中I-DASH检查点抑制剂是缬氨酸-硼脯氨酸，PGE2拮抗剂是选择性COX-2抑制剂。
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