CN104003922A - 取代吡咯烷类衍生物及其制备方法和在医药上的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的吡咯烷类衍生物由通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法以及该化合物作为药物的应用，尤其是作为二肽基肽酶(DPPIV)抑制剂来治疗糖尿病。R1、R2、R3的定义见说明书。
Description
技术领域
本发明涉及新吡咯烷类衍生物、其制备方法以及该化合物作为药物的应用，尤其是作为二肽基肽酶(DPPIV)抑制剂来治疗糖尿病。
背景技术
糖尿病是一种以高血糖为主要特征、严重危害健康的内分泌代谢疾病，是世界上第三大非传染性慢性疾病。据国际糖尿病联盟(IDF)最新数据显示，2007年全球约有2.39亿糖尿病患者。预计2030年将达到4.38亿。目前我国糖尿病患者人数已居世界第二位，预计2025年将达到5931万。2006年，糖尿病位居中国住院患者病因第十位、城市居民死亡原因第六位。因此，糖尿病的防治是国际糖尿病界研究的重大课题。
目前抗糖尿病药物种类繁多，类型各异，临床上使用的II型糖尿病治疗药物主要有磺酰脲类和非磺酰脲类促胰岛素分泌剂、双胍类、噻唑烷二酮类等胰岛素增敏剂、肝糖生成抑制剂、葡萄糖苷酶抑制剂及新型降糖药二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制剂，但这些药物的治疗效果还不理想或存在较大副作用，因此，研发具有新颖化学结构、高效低毒的糖尿病药物仍然是糖尿病防治工作中的重要任务。
二肽基肽酶IV(DPPIV)是一种丝氨酸蛋白酶，它可以在次末端含有一个脯氨酸残基的肽链里裂解N-末端二肽酶。GLP-1是一种内源性的激素，随着餐后血糖的升高，由小肠中的L细胞分泌产生，进而刺激胰岛素的分泌(Drug Discov Today Ther Strateg，2004，1(2)，207-212)DPPIV在体内可以迅速且特异性地裂解GLP-1肽链N末端第二位的脯氨酸或丙胺酸，导致GLP-1的失活(Crit Rev Clin Lab Sci，2003，40(3)，209-294)，因此，抑制DPPIV就可以增强GLP-1的活性，从而提高葡萄糖耐受水平。
目前已有多个DPPIV抑制剂在世界各国上市。DPPIV抑制剂有如下特点1、血糖依赖性促胰岛素分泌；2、抑制胰高血糖素分泌；3、平稳地控制血糖水平不会产生低血糖；4、维持甚至改善2型糖尿病患者的B细胞，延缓疾病进程；5、降低患者的体重。但是此类分子大多存在化学稳定性差的特点。因此，有必要开发出化学稳定性更好的新一代DPPIV抑制剂。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种吡咯烷类衍生物及相应的中间体；目的之二在于提供所述化合物的制备方法；目的之三在于提供所述化合物在医药上的用途，尤其是抗糖尿病方面的。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
1.本发明涉及一种由通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自烷基、环烷基、双环烷基、三环烷基、羟基环烷基、羟基双环烷基、羟基三环烷基、芳基或杂芳基的基团；
R2、R3各选自氢原子、氨基、叠氮基、羟基、直链烷基、支链烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-NR4R5、-OR6、氟原子、氯原子、溴原子；
或者R2与R3共同代表3到10个碳的环烷基、烯基；
R4、R5、R6各选自氢原子、直链烷基、支链烷基、环烷基、酰基、磺酰基、芳基、杂芳基、杂环基；
或者R4与R5共同代表含2到10个碳的环烷基；
1号碳与2号碳为光学纯的手性碳或者消旋的碳。
进一步，本发明包括下述通式(IA)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R2、R3各选自氢原子、氨基、叠氮基、羟基、直链烷基、支链烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-NR4R5、-OR6、氟原子、氯原子、溴原子；
或者R2与R3共同代表3到10个碳的环烷基、烯基；
R4、R5、R6各选自氢原子、直链烷基、支链烷基、环烷基、酰基、磺酰基、芳基、杂芳基、杂环基；
或者R4与R5共同代表含2到10个碳的环烷基；
R7、R8各选自氢原子或羟基。
进一步，所述的盐为选自下列酸的盐：盐酸、三氟乙酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、乙酸。
具体地，本发明通式(I)所述的化合物及其中间体包括以下化合物并不仅限于此：
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(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-氟-2-氰基吡咯烷；
(2S，4S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-氟-2-氰基吡咯烷；
(2S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4，4-二氟-2-氨基甲酰基吡咯烷；
(2S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4，4-二氟-2-氰基吡咯烷；
(2S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4，4-二氟-2-氰基吡咯烷；
(2S，4S)-1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-4-叠氮基-2-氨基甲酰基吡咯烷；
(2S，4S)-4-叠氮基-2-氨基甲酰基吡咯烷；
(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-叠氮基-2-氨基甲酰基吡咯烷；
(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-叠氮基-2-氰基吡咯烷；
(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-氨基-2-氰基吡咯烷；
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(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-乙酰氨基-2-氰基吡咯烷；
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(2S，4S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-甲磺酰基氨基-2-氰基吡咯烷；
(2S，4S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-对甲苯磺酰基氨基-2-氰基吡咯烷；
(2S，4S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-(1-吡咯烷基)-2-氰基吡咯烷；
(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-苯甲基氨基-2-氰基吡咯烷；
(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-(氮-苯甲基-氮-甲基氨基)-2-氰基吡咯烷；
(2S，4S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-苯甲基氨基-2-氰基吡咯烷；
(2S，4S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-(氮-苯甲基-氮-甲基氨基)-2-氰基吡咯烷
2.本发明提供了一种制备化合物(I)及其中间体的方法，其特征在于包括如下步骤：
一种吡咯烷类衍生物的合成方法
上式中，R1、R2、R3的定义如前所述。其中1号与2号碳原子可各自为R或S构型，其中二肽化合物可为单一立体构型也可为消旋体或非对应异构体的混合物。
步骤(1)：将氮叔丁氧羰基保护的氨基酸与取代的吡咯烷酰胺反应生成酰胺键，此过程的实现可以通过缩合剂或者通过将羧酸变成酰氯或者酸酐来活化羧酸，其中缩合剂选自DCC、EDC、DCI、BOP、PIC、BDDC、HOBt、HATU、HBTU、HCTU；形成混合酸酐可以与如下试剂反应，异戊酰氯、氯甲酸乙酯、EDDQ、PNP、HOBt、HOAt；形成酰氯可以用二氯亚砜、草酰氯；
步骤(2)：在脱水剂的作用下将酰胺键转换成腈基，其中脱水剂可以为氯化亚砜、五氧化磷、三聚氯氰、三氟乙酸酐、三氯氧磷、五氯化磷；
步骤(3)：在酸的作用下脱去BOC保护基，所用酸选自盐酸、三氟乙酸。
3.本发明对所合成化合物进行DPPIV酶抑制活性的体外检测试验
仪器：酶标仪，SpectraMax M5(Molecular Devices，USA)
材料：人源重组DPPIV酶(Cat：SE434-9090，Biomol)；50mM Tris缓冲液，pH＝7.5；荧光底物GP-AMC(Cat：P189-9090，Biomol)；阳性对照P32/98(Cat：PI142-9090，Biomol)；阳性对照沙格列汀，自制；受试化合物1-13，自制。
方法：
a)将96孔黑板平衡到室温。
b)使用反应缓冲液1∶50倍稀释500μM AMC底物，使得AMC底物的反应终浓度为5μM，每个孔需要50μl稀释好的底物溶液。
c)用反应缓冲液稀释13个待测化合物，使其最终的筛选浓度为10μM和100nM，每个稀释度做一个复孔。
d)向96孔反应板上所有不同浓度的待测化合物测定孔中加入25μl反应缓冲液，并依次加入10μl稀释好的不同浓度的化合物到对应的反应孔中。对于阴性对照和空白对照孔，分别加入35μl和50μl反应缓冲液。对于阳性对照孔，加入25μl反应缓冲液和10μl P32/98。对于阳性对照孔，加入25μl反应缓冲液和10μl P32/98。所有的参考化合物孔和对照孔做一个复孔。
e)使用反应缓冲液1∶50倍稀释DPPIV酶，向所有反应孔中除了空白对照孔外，加入15μl稀释好的DPPIV，使得反应孔中DPPIV的酶量为0.26MU/孔。
f)向所有反应孔中加入50μl稀释好的AMC底物溶液来起始反应。
g)常温孵育10分钟后，在SpectraMax M5上读数Ex：380nm/Em：460nm。
待测化合物抑制率的计算：
a)计算每个样本的平均信号值。
b)每个样本浓度的信号值减去平均背景信号值。
c)计算每个样本的抑制率。计算每个样本的抑制率。将100％活性孔读数分别减去每个待测化合物不同浓度对应孔读数后，除以100％活性孔读数，在乘以100分别得到每个待测化合物不同浓度的的抑制率。
％抑制率＝[100％活性孔-样本孔]/100％活性孔×100
测定DPPIV酶抑制活性的实验表明，本发明通式I化合物具有显著的抑制DPPIV酶活性的作用。上述实验结果提示，本发明化合物或其药学上可接受的盐可以用于制备预防或治疗糖尿病及心血管疾病的药物。
附图说明
图1是(2S，4S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-氟-2-氰基吡咯烷化合物核磁共振氢谱；
图2是(2S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4，4-二氟-2-氰基吡咯烷化合物核磁共振氢谱；
图3是(2S，4S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-氨基-2-氰基吡咯烷化合物核磁共振氢谱；
图4是(2S，4S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-叠氮基-2-氰基吡咯烷化合物核磁共振氢谱；
图5是(2S，4S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-氟-2-氰基吡咯烷化合物质谱
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和质谱(MS)来确定的。NMR的测定是用BrukerAvance AV-300和Bruker Avance AV-500型核磁共振仪。测定溶剂为氘代氯仿、氘代二甲基亚砜、氘代甲醇，内标为三甲基硅烷。MS的测定是采用Waters Q-TOF(ESI)质谱仪。
实施例1
(2S，4S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-氟-2-氰基吡咯烷
(1)(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-氟-2-氨基甲酰基吡咯烷
将0.159mL乙腈，0.0535毫升二异丙基乙胺，0.053mL乙酸乙酯混合均匀待用，令将固体(S)-N-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)甘氨酸53.5mg(0.164mmol)，(2S，4S)-4-氟-2-氨基甲酰基吡咯烷对甲苯磺酸盐50mg(0.164mmol)，1-羟基苯并三唑22.14mg(0.164mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐37.7mg(0.197mmol)混合均匀。在搅拌的情况下将混合好的混合液体慢慢滴加入固体中，加毕，搅拌15小时停止反应。向反应液中加入乙酸乙酯30mL，1mol/L盐酸10mL，震摇分层，保留有机层，再依次用1mol/L氢氧化钠15mL，饱和食盐水15mL洗有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体产品46mg(63.8％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)1.49(s，9H)，1.49-1.72(m，12H)，2.06(br s，2H)，2.23(m，1H)，2.81(m，1H)，3.92-4.10(m，2H)，4.19(d，J＝9.45，1H)，4.74(m，1H)，5.23-5.33(m，2H)，5.78(br s，1H)，6.58(br s，1H)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)28.3，29.66，30.1，33.7，33.9，37.3，37.6，40.6，44.3，45.9，54.8，55.0，58.9，68.4，80.1，91.3，92.7，155.9，172.0，172.5；ESI-MS m/z：440.3[M+H]+.
(2)(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-氟-2-氰基吡咯烷
将(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-氟-2-氨基甲酰基吡咯烷50mg(0.114mmol)溶解于0.7mL四氢呋喃中，冷却至0度。加入吡啶0.046mL(0.569mmol)，后在搅拌的情况下缓慢加入三氟乙酸酐0.04mL(0.285mmol)，0度搅拌半小时停止反应。将反应液蒸干，将反应混合物溶解于0.7mL甲醇中，室温搅拌的情况下加入10％碳酸钾0.32mL，搅拌12小时停止反应。将反应液用乙酸乙酯和水稀释，分层，保留有机层，依次用1mol/L盐酸、1mol/L氢氧化钠、饱和食盐水洗有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得目标产品38mg(79％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.40-1.76(m，12H)，1.41(s，9H)，2.26(br s，2H)，2.39(m，1H)，2.64(m，1H)，3.99-4.11(m，3H)，5.03(m，1H)，5.23(d，J＝9.33，1H)，5.31-5.48(d，J＝51.9，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)29.66，31.1，31.5，36.5，37.1，37.4，38.2，38.9，42.1，45.7，47.4，55.2，55.5，60.2，69.9，81.6，92.3，94.7，118.7，157.3，172.0；ESI-MS m/z：422.2[M+H]+.
(3)(2S，4S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-氟-2-氰基吡咯烷
将(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-氟-2-氰基吡咯烷28mg(0.0665mmol)溶解于0.7mL二氯甲烷中，在室温搅拌的情况下缓慢加入三氟乙酸0.7mL，室温搅拌半小时后停止反应。将反应液蒸干，用乙醚研磨，过滤，收集滤饼，得目标产品18mg(65％)。1H-NMR(300MHz，CD3OD)1.50-1.78(m，12H)，2.27(br s，2H)，2.35-2.71(m，2H)，3.75-3.96(m，1H)，3.95(s，1H)，4.07-4.18(m，1H)，5.09(d，J＝9.21，1H)，5.31-5.48(d，J＝51，1H)；13C-NMR(75MHz，CD3OD)31.4，35.9，36.6，36.9，37.6，38.0，40.8，44.7，44.9，46.1，46.3，55.1，55.4，59.9，68.6，92.8，95.1，118.8，168.2；ESI-MS m/z：322.2[M+H]+.
实施例2
(2S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4，4-二氟-2-氰基吡咯烷
(1)(2S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4，4-二氟-2-氨基甲酰基吡咯烷
将0.18mL乙腈，0.06毫升二异丙基乙胺，0.06mL乙酸乙酯混合均匀待用，令将固体(S)-N-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)甘氨酸51.35mg(0.158mmol)，(2S，4S)-4，4-二氟-2-氨基甲酰基吡咯烷对甲苯磺酸盐51mg(0.158mmol)，1-羟基苯并三唑23.49mg(0.174mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐36.3mg(0.1896mmol)混合均匀。在搅拌的情况下将混合好的混合液体慢慢滴加入固体中，加毕搅拌15小时停止反应。向反应液中加入乙酸乙酯30mL，1mol/L盐酸10mL，震摇分层，保留有机层，再依次用1mol/L氢氧化钠15mL，饱和食盐水15mL洗有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体产品45mg(62％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.49(s，9H)，1.43-1.66(m，12H)，2.22(br s，2H)，2.56-2.96(m，2H)，3.87-4.29(m，3H)，4.74(m，1H)，5.33(m，1H)，6.05(br s，1H)，6.75(br s，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)28.3，29.6，30.2，35.2，37.1，37.6，41.0，44.2，45.6，54.5，54.9，57.4，58.9，68.6，80.2，125.8，155.6，171.3；ESI-MSm/z：458.2[M+H]+.
(2)(2S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4，4-二氟-2-氰基吡咯烷
将(2S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4，4-二氟-2-氰基吡咯烷61mg(0.1335mmol)溶解于0.8mL四氢呋喃中，冷却至0度。加入吡啶0.054mL(0.667mmol)，后在搅拌的情况下缓慢加入三氟乙酸酐0.05mL(0.334mmol)，0度搅拌半小时停止反应。将反应液蒸干，将反应混合物溶解于0.8mL甲醇中，室温搅拌的情况下加入10％碳酸钾0.38mL，搅拌12小时停止反应。将反应液用乙酸乙酯和水稀释，分层，保留有机层，依次用1mol/L盐酸、1mol/L氢氧化钠、饱和食盐水洗有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得目标产品54mg(90％)。1H-NMR(300MHz，CD3OD)1.42-1.71(m，12H)，1.41(s，9H)，2.29(br s，2H)，2.78-2.94(m，2H)，4.04(s，1H)，4.19(m，2H)，5.06(m，1H)；13C-NMR(75MHz，CD3OD)27.5，28.6，28.7，36.2，36.4，37.5，37.8，38.2，38.4，41.6，45.0，45.2，46.6，54.0，54.5，60.7，68.9，80.9，118.1，157.3，172.2；ESI-MSm/z：440.2[M+H]+.
(3)(2S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4，4-二氟-2-氰基吡咯烷
将(2S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4，4-二氟-2-氰基吡咯烷41mg(0.093mmol)溶解于1mL二氯甲烷中，在室温搅拌的情况下缓慢加入三氟乙酸1mL，室温搅拌半小时后停止反应。将反应液蒸干，用乙醚研磨，过滤，收集滤饼，得目标产品23mg(54.8％)。1H-NMR(300MHz，CD3OD)1.61-1.71(m，12H)，2.27(br s，2H)，2.83-2.95(m，2H)，3.95(s，1H)，4.12-4.22(m，2H)，5.13(m，1H)；13C-NMR(75MHz，CD3OD)31.4，35.9，37.3，37.7，37.8，39.0，40.8，44.7，44.8，45.7，46.1，54.0，54.4，54.8，60.0，68.6，117.6，126.5，168.4；ESI-MS m/z：340.2[M+H]+.
实施例3
(2S，4S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-叠氮基-2-氰基吡咯烷
(1)(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-叠氮基-2-氨基甲酰基吡咯烷
将3mL乙腈，0.826毫升二异丙基乙胺，1mL乙酸乙酯混合均匀待用，令将固体(S)-N-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-2-(3-羟基金刚烷基-1-基)甘氨酸700mg(2.154mmol)，(2S，4S)-4-叠氮基-2-氨基甲酰基吡咯烷对甲苯磺酸盐704.4mg(2.154mmol)，1-羟基苯并三唑290mg(2.154mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐495.5mg(2.585mmol)混合均匀。在搅拌的情况下将混合好的混合液体慢慢滴加入固体中，加毕搅拌15小时停止反应。向反应液中加入乙酸乙酯300mL，1mol/L盐酸100mL，震摇分层，保留有机层，再依次用1mo1/L氢氧化钠150mL，饱和食盐水150mL洗有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体产品829mg(83.3％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.49(s，9H)，1.49-1.67(m，12H)，2.22(br s，2H)，2.48(m，2H)，3.50(m，1H)，4.08-4.21(m，3H)，4.60(m，1H)，5.40(d，J＝9.42，1H)，6.12(br s，1H)，6.76(br s，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)28.3，30.1，32.4，35.2，37.3，37.7，40.8，44.2，45.7，53.2，58.8，59.0，68.4，79.9，155.8，171.5，172.6；ESI-MSm/z：463.3[M+H]+.
(2)(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-叠氮基-2-氰基吡咯烷
将(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-叠氮基-2-氨基甲酰基吡咯烷776mg(1.68mmol)溶解于11.5mL四氢呋喃中，冷却至0度。加入吡啶0.677mL(8.398mmol)，后在搅拌的情况下缓慢加入三氟乙酸酐0.58mL(4.199mmol)，0度搅拌半小时停止反应。将反应液蒸干，将反应混合物溶解于11.5mL甲醇中，室温搅拌的情况下加入10％碳酸钾5.17mL，搅拌12小时停止反应。将反应液用乙酸乙酯和水稀释，分层，保留有机层，依次用1mol/L盐酸、1mol/L氢氧化钠、饱和食盐水洗有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得目标产品593mg(77％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.40-1.77(m，12H)，1.40(s，9H)，2.25(br s，2H)，2.46(m，2H)，3.72(m，2H)，3.99(m，1H)，4.10(d，J＝9.9，1H)，4.40(m，1H)，4.87(m，1H)，5.26(d，J＝9.33，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)28.3，30.1，34.5，35.1，36.8，37.5，40.7，44.3，44.4，46.0，52.5，58.8，59.8，68.5，80.2，117.2，155.9，170.5；ESI-MSm/z：445.2[M+H]+.
(3)(2S，4S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-叠氮基-2-氰基吡咯烷
将(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-叠氮基-2-氰基吡咯烷35mg溶解于0.85mL二氯甲烷中，在室温搅拌的情况下缓慢加入三氟乙酸0.85mL，室温搅拌半小时后停止反应。将反应液蒸干，用乙醚研磨，过滤，收集滤饼，得目标产品30mg(84％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)1.30-1.59(m，12H)，2.15(br s，2H)，2.30(m，2H)，3.75-3.82(m，2H)，3.80(s，1H)，4.65(m，2H)，4.93(m，1H)；13C-NMR(75MHz，DMS0-d6)29.4，33.9，34.7，35.9，36.4，44.0，44.2，44.7，44.8，52.6，57.7，59.7，66.3，118.0，166.9；ESI-MS m/z：345.2[M+H]+.
实施例4
(2S，4S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-氨基-2-氰基吡咯烷
(1)(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-氨基-2-氰基吡咯烷
将(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-叠氮基-2-氰基吡咯烷429mg溶解于16mL乙醇中，加入10％钯碳42.9mg，通氢气室温搅拌1.5小时停止反应。过滤除去钯碳，浓缩反应液得321mg(78％)目标产品。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)1.36-1.54(m，12H)，1.36(s，9H)，1.88(m，1H)，2.08(br s，2H)，2.34(m，1H)，3.48(m，1H)，3.78(m，1H)，4.00(d，J＝9.3，1H)，4.40(m，1H)，4.67(m，1H)，6.69(d，J＝9.33，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)28.3，30.2，35.1，37.1，37.2，37.9，41.0，44.3，44.4，44.6，46.3，51.3，55.7，58.8，68.4，79.9，118.4，155.8，170.5；ESI-MSm/z：419.3[M+H]+.
(2)(2S，4S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-氨基-2-氰基吡咯烷
将(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-氨基-2-氰基吡咯烷40mg溶解于1mL二氯甲烷中，在室温搅拌的情况下缓慢加入三氟乙酸1mL，室温搅拌半小时后停止反应。将反应液蒸干，用乙醚研磨，过滤，收集滤饼，得目标产品45mg(86.5％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)1.30-1.70(m，12H)，2.15(br s，2H)，2.28(m，1H)，2.83(m，1H)，3.73(m，1H)，3.90(s，1H)，4.04(m，1H)，4.22(m，1H)，4.77(m，1H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)29.4，32.5，34.7，36.2，36.5，44.0，44.9，45.1，47.1，49.9，58.1，66.3，117.8，167.0；ESI-MSm/z：319.2[M+H]+.
实施例5
(2S，4S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-乙酰氨基-2-氰基吡咯烷
(1)(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-乙酰氨基-2-氰基吡咯烷
将12.4mg(0.158mmol)乙酰氯溶解于1mL二氯甲烷中待用，将(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-氨基-2-氰基吡咯烷60mg(0.144mmol)溶解于1mL无水二氯甲烷中，加入0.04mL三乙胺。在0度下将准备好的乙酰氯溶液加入反应体系中，搅拌1小时停止反应。用二氯甲烷和水稀释反应液，后分层保留有几层，并依次用1N HCl、1N NaOH、饱和食盐水洗有机层，无水硫酸镁干燥，通过柱层析分离(CH2Cl2/MeOH＝50/1)得到纯品50mg(78％)。1H-NMR(500MHz，CDCl3)1.46-1.69(m，12H)，1.46(s，9H)，2.06(s，3H)，2.24(br s，2H)，2.29(m，1H)，2.52(m，1H)，3.67(m，1H)，4.06(m，1H)，4.12(d，J＝9.75，1H)，4.60(m，1H)，4.80(m，1H)，5.34(d，J＝9.05，1H)，6.5(d，J＝5.55，1H)；13C-NMR(125MHz，CDCl3)23.1，28.3，30.2，35.0，35.1，36.3，37.7，40.9，44.3，44.7，46.0，49.6，52.6，58.9，68.6，80.1，118.5，155.7，170.7；ESI-MSm/z：461.3[M+H]+.
(2)(2S，4S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-乙酰氨基-2-氰基吡咯烷
将(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-乙酰氨基-2-氰基吡咯烷50mg溶解于1.2mL二氯甲烷中，在室温搅拌的情况下缓慢加入三氟乙酸1.2mL，室温搅拌半小时后停止反应。将反应液蒸干，用乙醚研磨，过滤，收集滤饼，得目标产品46mg(90％)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)1.40-1.57(m，12H)，1.83(s，3H)，2.10(m，1H)，2.12(brs，2H)，2.61(m，1H)，3.21(m，1H)，3.96(s，1H)，4.12(m，1H)，4.21(m，1H)，4.75(m，1H)，8.19(d，J＝6.65，1H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)22.5，28.3，29.4，33.6，34.7，36.2，36.4，44.0，44.1，44.6，45.1，47.4，51.4，58.0，66.3，118.2，166.8，169.5；ESI-MSm/z：361.2[M+H]+.
实施例6
(2S，4S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-(2-苯基乙酰基氨基)-2-氰基吡咯烷
(1)(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-(2-苯基乙酰基氨基)-2-氰基吡咯烷
将0.0174mL(0.1316mmol)乙酰氯溶解于0.8mL二氯甲烷中待用，将(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-氨基-2-氰基吡咯烷50mg(0.12mmol)溶解于0.8mL无水二氯甲烷中，加入0.03mL三乙胺。在0度下将准备好的苯乙酰氯溶液加入反应体系中，搅拌1小时停止反应。用二氯甲烷和水稀释反应液，后分层保留有几层，并依次用1N HCl、1N NaOH、饱和食盐水洗有几层，无水硫酸镁干燥，通过柱层析分离(CH2Cl2/MeOH＝80/1)得到纯品45mg(70％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.40-1.67(m，12H)，1.40(s，9H)，2.21(m，3H)，2.48(m，1H)，3.60(m，1H)，3.61(s，2H)，4.00(m，1H)，4.07(d，J＝9.51，1H)，4.57(m，1H)，4.75(m，1H)，5.24(d，J＝9.33，1H)，6.00(m，1H)，7.27-7.37(m，5H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)28.3，29.7，30.1，34.9，35.1，36.9，37.1，40.8，43.5，44.3，44.6，46.0，49.8，52.7，58.8，68.5，80.1，118.1，127.6，129.2，129.4，134.0，155.7，170.6，171.3；ESI-MSm/z：537.3[M+H]+.
(2)(2S，4S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-(2-苯基乙酰基氨基)-2-氰基吡咯烷将(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-(2-苯基乙酰基氨基)-2-氰基吡咯烷45mg溶解于0.9mL二氯甲烷中，在室温搅拌的情况下缓慢加入三氟乙酸0.9mL，室温搅拌半小时后停止反应。将反应液蒸干，用乙醚研磨，过滤，收集滤饼，得目标产品40mg(89.9％)。1H-NMR(500MHz，CD3OD)1.59-1.70(m，12H)，2.23(br s，2H)，2.30(m，1H)，2.71(m，1H)，3.46(m，1H)，3.54(s，2H)，3.96(s，1H)，4.11(m，1H)，4.37(m，1H)，7.23-7.31(m，5H)；13C-NMR(75MHz，CD3OD)31.4，35.0，35.9，37.8，37.9，40.6，43.6，44.8，46.2，46.3，50.1，52.8，60.2，68.6，118.8，128.0，129.6，130.1，136.5，168.2，174.6；ESI-MSm/z：437.3[M+H]+.
实施例7
(2S，4S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-甲磺酰基氨基-2-氰基吡咯烷
(1)(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-甲磺酰基氨基-2-氰基吡咯烷
将0.009mL(0.12mmol)甲基磺酰氯溶解于0.75mL二氯甲烷中待用，将(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-氨基-2-氰基吡咯烷45mg(0.11mmol)溶解于0.75mL无水二氯甲烷中，加入0.03mL三乙胺。在0度下将准备好的苯乙酰氯溶液加入反应体系中，搅拌1小时停止反应。用二氯甲烷和水稀释反应液，后分层保留有几层，并依次用1N HCl、饱和食盐水洗有机层，无水硫酸镁干燥，通过柱层析分离(CH2Cl2/MeOH＝70/1)得到纯品45mg(84％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.40-1.68(m，12H)，1.42(s，9H)，2.25(br s，2H)，2.44-2.64(m，2H)，3.06(s，3H)，3.73(m，1H)，4.16(m，3H)，4.77(m，1H)，5.39(d，J＝9.3，1H)，6.19(m，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)28.3，30.1，30.2，35.0，35.4，35.9，41.0，41.5，44.2，44.3，44.5，46.3，52.4，52.9，59.1，68.6，80.1，118.0，155.8，170.7；ESI-MSm/z：497.2[M+H]+.
(2)(2S，4S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-甲磺酰基氨基-2-氰基吡咯烷
将(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-甲磺酰基氨基-2-氰基吡咯烷33.5mg溶解于0.73mL二氯甲烷中，在室温搅拌的情况下缓慢加入三氟乙酸0.73mL，室温搅拌半小时后停止反应。将反应液蒸干，用乙醚研磨，过滤，收集滤饼，得到目标产品30mg(87.2％)。1H-NMR(300MHz，CD3OD)1.57-1.72(m，12H)，2.23(br s，2H)，2.23(m，1H)，2.76(m，1H)，3.01(s，3H)，3.57(m，1H)，3.97(s，1H)，4.00-4.13(m，2H)，4.82(m，1H)；13C-NMR(75MHz，CD3OD)31.4，35.9，37.8，37.9，40.6，44.8，46.1，46.2，53.0，54.0，60.2，68.6，118.6，168.1；ESI-MSm/z：397.2[M+H]+.
实施例8
(2S，4S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-对甲苯磺酰基氨基-2-氰基吡咯烷
(1)(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-对甲苯磺酰基氨基-2-氰基吡咯烷
将(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-氨基-2-氰基吡咯烷60mg(0.144mmol)溶解于1.5mL无水二氯甲烷中，加入0.04mL三乙胺。在0度下将固体对甲苯磺酰氯30.1mg(0.158mmol)加入反应体系中，搅拌1小时停止反应。用二氯甲烷和水稀释反应液，后分层保留有机层，并依次用1N HCl、饱和食盐水洗有机层，无水硫酸镁干燥，通过柱层析分离(CH2Cl2/MeOH＝80/1)得到纯品60mg(73.2％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.41-1.66(m，12H)，1.41(s，9H)，2.23(br s，2H)，2.23-2.44(m，2H)，2.44(s，3H)，3.63(m，1H)，3.96(m，2H)，4.07(d，J＝9，1H)，4.67(m，1H)，5.33(d，J＝6，1H)，6.16(m，1H)，7.35(d，J＝9，2H)，7.79(d，J＝9，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)21.5，28.3，30.1，30.2，35.0，36.3，37.7，40.9，44.1，44.2，44.5，46.3，52.2，52.7，59.0，68.6，80.0，117.8，127.2，130.0，136.7，144.1，155.7，170.7；ESI-MSm/z：573.3[M+H]+.
(2)(2S，4S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-对甲苯磺酰基氨基-2-氰基吡咯烷
将(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-对甲苯磺酰基氨基-2-氰基吡咯烷40mg溶解于0.75mL二氯甲烷中，在室温搅拌的情况下缓慢加入三氟乙酸0.75mL，室温搅拌半小时后停止反应。将反应液蒸干，用乙醚研磨，过滤，收集滤饼，得目标产品35mg(82％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)1.44-1.54(m，12H)，2.01(m，1H)，2.08(br s，2H)，2.32(m，1H)，2.36(s，3H)，3.32(m，1H)，3.84(s，1H)，3.92(m，1H)，4.68(m，1H)，7.42(d，J＝9，2H)，7.71(d，J＝9，2H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)21.4，28.7，29.8，34.4，35.2，36.6，37.0，44.6，45.0，45.5，51.5，52.4，58.5，66.8，118.5，127.1，130.2，137.8，143.6，167.3；ESI-MSm/z：473.2[M+H]+.
实施例9
(2S，4S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-(1-吡咯烷基)-2-氰基吡咯烷
(1)(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-(1-吡咯烷基)-2-氰基吡咯烷
将(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-氨基-2-氰基吡咯烷40mg(0.096mmol)溶解于1mL氮氮二甲基甲酰胺中，加入三乙胺0.053mL(0.38mmol)，1，4二溴丁烷0.023mL(0.191mmol)。将此混合液加热至60度，6小时后停止反应，将反应液冷却至零度，搅拌下加入少量饱和碳酸氢钠溶液，后加入乙酸乙酯，分层，保留有机层，干燥。柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH＝60∶1)得到纯品35.9mg(79.8％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.43-1.87(m，12H)，1.43(s，9H)，2.20-2.26(m，5H)，2.30-2.65(m，7H)，2.84-2.89(m，1H)，3.54(m，1H)，3.98(m，1H)，4.20(d，J＝9，1H)，4.65(m，1H)，5.30(d，J＝9，1H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)23.5，28.3，29.7，30.2，35.0，35.1，37.0，37.4，41.2，44.3，45.0，46.2，52.6，52.9，58.8，62.7，68.5，79.9，117.6，155.8，170.3；ESI-MSm/z：473.3[M+H]+.
(2)(2S，4S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-(1-吡咯烷基)-2-氰基吡咯烷
将(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-(1-吡咯烷基)-2-氰基吡咯烷25mg溶解于0.55mL二氯甲烷中，在室温搅拌的情况下缓慢加入三氟乙酸0.55mL，室温搅拌半小时后停止反应。将反应液蒸干，用乙醚研磨，过滤，收集滤饼，得到目标产品20mg(77.2％)。1H-NMR(300MHz，CD3OD)1.62-1.72(m，12H)，2.14(m，4H)，2.28(br s，2H)，2.47-2.55(m，1H)，3.00-3.09(m，1H)，3.30-3.32(m，4H)，3.67-3.73(m，1H)，3.89-3.96(m，1H)，4.07(s，1H)，4.51-4.56(m，1H)，4.87-4.90(m，1H)；13C-NMR(75MHz，CD3OD)24.1，31.5，33.0，35.9，37.8，37.9，40.8，44.8，46.1，46.4，50.2，54.9，60.3，62.1，68.6，117.8，168.3；ESI-MSm/z：373.3[M+H]+.
实施例10
(2S，4S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-苯甲基氨基-2-氰基吡咯烷
(1)(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-苯甲基氨基-2-氰基吡咯烷
将(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-氨基-2-氰基吡咯烷102mg(0.244mmol)溶解于2mL甲醇中，搅拌下加入苯甲醛0.027mL(0.268mmol)。室温搅拌一小时后加入腈基硼氢化钠33mg(2.5mmol)，继续搅拌18个小时。减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯稀释残留反应物，饱和食盐水洗一遍，干燥。柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH＝80∶1)得到纯品100mg(80.6％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.42-1.75(m，12H)，1.43(s，9H)，2.22(br s，2H)，2.22-2.41(m，2H)，3.52(m，2H)，3.79(m，2H)，3.90(m，2H)，4.20(d，J＝9，1H)，4.75(m，1H)，5.28(d，J＝9，1H)，7.30(m，5H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)28.3，30.2，35.1，35.2，36.9，37.4，41.0，44.3，44.4，44.7，46.2，51.9，53.5，56.7，58.7，68.5，79.9，118.2，127.4，128.1，128.6，139.2，155.7，170.5；ESI-MSm/z：509.3[M+H]+.
(2)(2S，4S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-苯甲基氨基-2-氰基吡咯烷
将(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-苯甲基氨基-2-氰基吡咯烷25mg溶解于0.5mL二氯甲烷中，在室温搅拌的情况下缓慢加入三氟乙酸0.5mL，室温搅拌半小时后停止反应。将反应液蒸干，用乙醚研磨，过滤，收集滤饼，得目标产品20mg(72.2％)。1H-NMR(300MHz，CD3OD)1.62-1.76(m，12H)，2.29(br s，2H)，2.30(m，1H)，3.00(m，1H)，3.62(m，1H)，3.93(m，1H)，4.01(s，1H)，4.30(s，2H)，4.50(m，1H)，7.46-7.54(m，5H)；13C-NMR(75MHz，CD3OD)31.5，33.1，35.9，37.9，40.8，44.8，46.2，46.4，50.5，51.9，55.4，60.4，68.6，118.0，130.4，130.8，132.6，168.3；ESI-MSm/z：409.3[M+H]+.
实施例11
(2S，4S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-(氮-苯甲基-氮-甲基氨基)-2-氰基吡咯烷
(1)(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-(氮-苯甲基-氮-甲基氨基)-2-氰基吡咯烷
将(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-苯甲基氨基-2-氰基吡咯烷25mg(0.05mmol)溶解1mL甲醇中，搅拌下加入多聚甲醛3mg(0.1mmol)。室温搅拌四小时后加入腈基硼氢化钠7.8mg(0.125mmol)，继续搅拌18个小时。减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯稀释残留反应物，饱和食盐水洗一遍，干燥。柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH＝80∶1)得到纯品20mg(74％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.43-1.67(m，12H)，1.43(s，9H)，2.23(s，5H)，2.30-2.34(m，1H)，2.54-2.59(m，1H)，3.13(m，1H)，3.47-3.61(m，3H)，3.13-3.20(m，2H)，4.62-4.67(m，1H)，5.26(d，J＝9，1H)，7.33(m，5H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)28.3，29.7，30.2，35.1，37.0，37.4，39.7，41.1，44.3，44.9，46.2，51.2，58.9，60.2，62.6，68.5，79.9，117.7，127.5，128.5，128.8，155.8，170.5；ESI-MSm/z：523.3[M+H]+.
(2)(2S，4S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-(氮-苯甲基-氮-甲基氨基)-2-氰基吡咯烷
将(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-(氮-苯甲基-氮-甲基氨基)-2-氰基吡咯烷20mg溶解于0.4mL二氯甲烷中，在室温搅拌的情况下缓慢加入三氟乙酸0.4mL，室温搅拌半小时后停止反应。将反应液蒸干，用乙醚研磨，过滤，收集滤饼，得目标产品15mg(70％)。1H-NMR(500MHz，CD3OD)1.62-1.75(m，12H)，2.28(br s，2H)，2.55(m，1H)，2.72(s，3H)，3.07(m，1H)，3.76-3.80(m，1H)，3.91(m，1H)，4.01(s，1H)，4.33(s，2H)，4.50(m，1H)，7.49-7.53(m，5H)；13C-NMR(125MHz，CD3OD)31.5，32.4，35.9，37.9，39.1，40.8，44.8，46.2，46.4，50.2，60.3，60.7，63.3，68.6，118.0，130.4，131.0，132.0，168.3；ESI-MSm/z：423.3[M+H]+.
实施例12
本发明化合物对DPPIV酶抑制活性的体外检测试验
仪器：酶标仪，SpectraMax M5(Molecular Devices，USA)
材料：人源重组DPPIV酶(Cat：SE434-9090，Biomol)；50mM Tris缓冲液，pH＝7.5；荧光底物GP-AMC(Cat：P189-9090，Biomol)；阳性对照P32/98(Cat：PI142-9090，Biomol)，阳性对照沙格列汀，自制；受试化合物1-13，自制。
方法：
a)将96孔黑板平衡到室温。
b)使用反应缓冲液1∶50倍稀释500μM AMC底物，使得AMC底物的反应终浓度为5μM，每个孔需要50μl稀释好的底物溶液。
c)用反应缓冲液稀释13个待测化合物，使其最终的筛选浓度为10μM和100nM，每个稀释度做一个复孔。
d)向96孔反应板上所有不同浓度的待测化合物测定孔中加入25μl反应缓冲液，并依次加入10μl稀释好的不同浓度的化合物到对应的反应孔中。对于阴性对照和空白对照孔，分别加入35μl和50μl反应缓冲液。对于阳性对照孔，加入25μl反应缓冲液和10μl P32/98。对于阳性对照孔，加入25μl反应缓冲液和10μl P32/98。所有的参考化合物孔和对照孔做一个复孔。
e)使用反应缓冲液1∶50倍稀释DPPIV酶，向所有反应孔中除了空白对照孔外，加入15μl稀释好的DPPIV，使得反应孔中DPPIV的酶量为0.26MU/孔。
f)向所有反应孔中加入50μl稀释好的AMC底物溶液来起始反应。
g)常温孵育10分钟后，在SpectraMax M5上读数Ex：380nm/Em：460nm。
待测化合物抑制率的计算：
a)计算每个样本的平均信号值。
b)每个样本浓度的信号值减去平均背景信号值。
c)计算每个样本的抑制率。计算每个样本的抑制率。将100％活性孔读数分别减去每个待测化合物不同浓度对应孔读数后，除以100％活性孔读数，在乘以100分别得到每个待测化合物不同浓度的的抑制率。
％抑制率＝[100％活性孔-样本孔]/100％活性孔×100
DPPIV酶抑制活性结果
本发明代表性化合物的DPPIV酶抑制率测试结果如表1所示：
表113个待测化合物抑制率
Claims (9)
1.本发明提供下述通式(I)表示的化合物及其药学上可接受的盐作为DPPIV抑制剂的用途：
其中：
R1选自烷基、环烷基、双环烷基、三环烷基、羟基环烷基、羟基双环烷基、羟基三环烷基、芳基或杂芳基的基团；
R2、R3各选自氢原子、氨基、叠氮基、羟基、直链烷基、支链烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-NR4R5、-OR6、氟原子、氯原子、溴原子；
或者R2与R3共同代表3到10个碳的环烷基、烯基；
R4、R5、R6各选自氢原子、直链烷基、支链烷基、环烷基、酰基、磺酰基、芳基、杂芳基、杂环基；
或者R4与R5共同代表含2到10个碳的环烷基；
1号碳与2号碳为光学纯的手性碳或者消旋的碳。
2.根据权利要求1的化合物或其盐，进一步，本发明包括下述通式(IA)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R2、R3各选自氢原子、氨基、叠氮基、羟基、直链烷基、支链烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-NR4R5、-OR6、氟原子、氯原子、溴原子；
或者R2与R3共同代表3到10个碳的环烷基、烯基；
R4、R5、R6各选自氢原子、直链烷基、支链烷基、环烷基、酰基、磺酰基、芳基、杂芳基、杂环基；
或者R4与R5共同代表含2到10个碳的环烷基；
R7、R8各选自氢原子或羟基。
3.根据权利要求1、2的化合物或其盐，所述的盐为选自下列酸的盐：盐酸、三氟乙酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、乙酸。
4.根据权利要求1、2和3的化合物或其盐，本发明通式(I)所述的化合物及其中间体包括以 下化合物并不仅限于此：
(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-氟-2-氨基甲酰基吡咯烷；
(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-氟-2-氰基吡咯烷；
(2S，4S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-氟-2-氰基吡咯烷；
(2S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4，4-二氟-2-氨基甲酰基吡咯烷；
(2S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4，4-二氟-2-氰基吡咯烷；
(2S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4，4-二氟-2-氰基吡咯烷；
(2S，4S)-1-(1，1-二甲基乙氧基羰基)-4-叠氮基-2-氨基甲酰基吡咯烷；
(2S，4S)-4-叠氮基-2-氨基甲酰基吡咯烷；
(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-叠氮基-2-氨基甲酰基吡咯烷；
(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-叠氮基-2-氰基吡咯烷；
(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-氨基-2-氰基吡咯烷；
(2S，4S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-氨基-2-氰基吡咯烷；
(2S，4S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-叠氮基-2-氰基吡咯烷；
(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-乙酰氨基-2-氰基吡咯烷；
(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-(2-苯基乙酰基氨基)-2-氰基吡咯烷；
(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-甲磺酰基氨基-2-氰基吡咯烷；
(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-对甲苯磺酰基氨基-2-氰基吡咯烷；
(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-(1-吡咯烷基)-2-氰基吡咯烷；
(2S，4S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-乙酰氨基-2-氰基吡咯烷；
(2S，4S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-(2-苯基乙酰基氨基)-2-氰基吡咯烷；
(2S，4S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-甲磺酰基氨基-2-氰基吡咯烷；
(2S，4S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-对甲苯磺酰基氨基-2-氰基吡咯烷；
(2S，4S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-(1-吡咯烷基)-2-氰基吡咯烷；
(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-苯甲基氨 基-2-氰基吡咯烷；
(2S，4S)-1-((S)-2-(1，1-二甲基乙氧基羰基氨基)-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-(氮-苯甲基-氮-甲基氨基)-2-氰基吡咯烷；
(2S，4S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-苯甲基氨基-2-氰基吡咯烷；
(2S，4S)-1-((S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基)-4-(氮-苯甲基-氮-甲基氨基)-2-氰基吡咯烷。
5.一种制备化合物(I)及其中间体的方法，其特征在于包括如下步骤：
一种吡咯烷类衍生物的合成方法
上式中，R1、R2、R3的定义如前所述。其中1号与2号碳原子可各自为R或S构型，其中二肽化合物可为单一立体构型也可为消旋体或非对应异构体的混合物。
步骤(1)：将氮叔丁氧羰基保护的氨基酸与取代的吡咯烷酰胺反应生成酰胺键，此过程的实现可以通过缩合剂或者通过将羧酸变成酰氯或者酸酐来活化羧酸，其中缩合剂选自DCC、EDC、DCI、BOP、PIC、BDDC、HOBt、HATU、HBTU、HCTU；形成混合酸酐可以与如下试剂反应，异戊酰氯、氯甲酸乙酯、EDDQ、PNP、HOBt、HOAt；形成酰氯可以用二氯亚砜、草酰氯；
步骤(2)：在脱水剂的作用下将酰胺键转换成腈基，其中脱水剂可以为氯化亚砜、五氧化磷、三聚氯氰、三氟乙酸酐、三氯氧磷、五氯化磷；
步骤(3)：在酸的作用下脱去BOC保护基，所用酸选自盐酸、三氟乙酸。
6.一种药物组合，其特征在于，它含有权利要求1至4所述化合物，通式(I)及其药学上可接受的盐、溶剂合物、各种晶型及医学上可接受的赋形剂或载体混合，其形式可为片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸和注射剂。
7.一种权利要求1至4所述化合物，通式(I)及其药学上可接受的盐、溶剂合物、各种晶型的用途，其特征在于，用于制备二肽基肽酶(DPPIV)的抑制剂。
8.一种权利要求1至4所述化合物，通式(I)及其药学上可接受的盐、溶剂合物、各种晶型的用途，其特征在于，用于治疗、预防以及缓解与二肽基肽酶(DPPIV)相关的疾病的药物。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的与二肽基肽酶(DPPIV)相关的疾病选自糖尿病、肥胖症或高血脂。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140827 |