CN1098411A

CN1098411A - 噁唑烷二酮衍生物，它们的生产和应用

Info

Publication number: CN1098411A
Application number: CN94103283A
Authority: CN
Inventors: 左右田隆; 池田衡; 百濑祐; 今井佐知子
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-02-26
Filing date: 1994-02-26
Publication date: 1995-02-08
Also published as: GR3025342T3; KR940019699A; ES2108375T3; TW268952B; DE69405425T2; HU9400578D0; EP0612743B1; DE69405425D1; CA2116387C; AU673034B2; EP0612743A1; US6552058B1; JPH07165735A; PH31468A; NO940610L; AU5515894A; JP2000191651A; CA2116387A1; FI940904A7; DK0612743T3

Abstract

新的具有上式的2，4-噁唑烷二酮化合物或其药物上可接受的盐，其中R是可分别被取代的烃基或杂环基；Y是-CO-，-CH(OH)-或-NR³-(其中R³是可被取代的烷基)；m是0或1；n是0，1或2；X是CH 或N；A是具有1-7个碳原子的二价直链或支链烃基；R¹和R²分别是氢或烷基，或R¹和R²结合在一起形成任意地含氮的5-至6-元杂环基；L和M分别是氢，或L和M结合起来形成一个键，具有优良的降血糖和降血脂活性并可用作抗糖尿病或降血脂剂。

Description

本发明涉及新的具有降血糖和血脂作用的噁唑烷二酮衍生物，它的生产方法和用于糖尿病治疗剂，该治疗剂可用于药物领域。

作为糖尿病药物，目前已经使用了各种双胍化合物和磺酰脲化合物。然而，目前几乎不再使用双胍化合物，因为它们可导致乳酸中毒。而磺酰脲化合物，它们具有强的降血糖作用，常导致严重的血糖过低症，使用时需要特别注意。另一方面，已知有些噻唑烷二酮衍生物和噁唑烷二酮衍生物具有降低血糖和血脂的作用，它们没有上面那些缺点。

例如，作为具有5位取代基的2，4-噁唑烷二酮衍生物，JPA H3（1991）-170478和WO 9202520-A₁描述了一系列5-（取代苄基）-2，4-噁唑烷二酮衍生物，JPB S62（1987）-30993描述了5-位脂环取代的2，4-噁唑烷二酮衍生物，JPB S63（1988）-35632描述了5-位芳环取代的2，4-噁唑烷二酮衍生物。

本发明者对2，4-噁唑烷二酮衍生物进行了广泛的研究发现，具有被苯基或吡啶基取代的二价直链或支链烃链残基（该残基作为2，4-噁唑烷二酮环的5-位取代基）如2-（取代苯基或取代吡啶基）乙基，3-（取代苯基或取代吡啶基）丙基，4-（取代苯基或取代吡啶基）丁基，5-（取代苯基或取代吡啶基）戊基等的新衍生物具有降血糖和血脂的作用，从而完成了本发明。

更详细地，本发明涉及：

1.下面通式代表的2，4-噁唑烷二酮衍生物或其药物上可接受的盐

其中R是可分别被取代的烃或杂环基;Y是-CO-，CH（OH）或NR³-（其中R³是可被取代的烷基）;m是0或1;n是0，1或2;X是CH或N;A是具有1-7个碳原子的二价直链或支链烃基;R¹和R²分别是氢或烷基，或R¹和R²结合在一起形成任意含氮的5-至6-元杂环基;L和M分别是氢或L和M结合在一起形成一个键，或其药物上可接受的盐的药物组合物，

2.含有作为有效成份的通式（Ⅰ）代表的2，4-噁唑烷二酮衍生物或其药物上可接受的盐的药物组合物，

3.一种治疗哺乳动物糖尿病或高血脂的方法，该方法包括给哺乳动物施用有效量的式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受的盐，

4.式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受的盐用于生产治疗哺乳动物糖尿病或高血脂的药物，

5.生产通式（Ⅰ）代表的2，4-噁唑烷二酮衍生物的方法。

通式（Ⅰ）代表的化合物包括下列式（Ⅰ-A₁），（Ⅰ-A₂）和（Ⅰ-A₃）所示的化合物

其中每个符号具有上述含义。在化合物（Ⅰ-A₁），（Ⅰ-A₂）和（Ⅰ-A₃）中，从药理活性，毒性和副作用的角度来看，优选化合物（Ⅰ-A₁）和（Ⅰ-A₂），更优选化合物（Ⅰ-A₂）。其中L和M结合起来形成一个键的式（Ⅰ）化合物可由下式表示：

其中每个符号具有上述含义。

其中L和M分别是氢的式（Ⅰ）化合物由下式表示：

其中每个符号具有上述含义。

式（Ⅰ）中，R¹和R²所示的烷基是具有1-4个碳原子的烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基等。

相对于2，4-噁唑烷二酮环的5-位双键，上述通式（Ⅰ-B₁）代表（E）-和（Z）-异构体。

对于上面通式（Ⅰ），当其中R¹和R²结合起来形成任意含有N的5-或6-元杂环时，该化合物的实例包括下列通式代表的化合物。

（1）R¹和R²结合起来形成5-元杂环

（2）R¹和R²结合起来形成6-元杂环

（3）R¹和R²结合起来形成含N5-元杂环

（4）R¹和R²结合起来形成含N6-元杂环

[其中D代表氢或低级烷基，而其它符号具有上述含义。]

在上述化合物（Ⅰ-C₁）至（Ⅰ-C₈）中，优选（Ⅰ-C₁），（Ⅰ-C₂），（Ⅰ-C₃）和（Ⅰ-C₈）代表的化合物。

在上述通式（Ⅰ）中，作为R所示被取代烃基中的烃残基可以是脂族烃基，脂环烃基，脂环-脂族烃基，芳族-脂族烃基，芳族烃基和芳杂环脂族烃基。作为脂族烃基，可以是具有1-8个碳原子的脂族烃基，包括具有1-8个碳原子的饱和脂族烃基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，己基，异己基，庚基和辛基，以及具有2-8个碳原子的不饱和脂族烃基如乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-己烯基，3-己烯基，2，4-己二烯基，5-己烯基，1-庚烯基，1-辛烯基，乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，3-己炔基，2，4-己二炔基，5-己炔基，1-庚炔基和1-辛炔基。作为脂环烃基，可以是具有3-7个碳原子的脂环烃基，包括具有3-7个碳原子的饱和脂环烃如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基，以及具有5-7个碳原子的不饱和脂环烃如1-环戊烯基，2-环戊烯基，3-环戊烯基，1-环己烯基，2-环己烯基，3-环已烯基，1-环庚烯基，2-环庚烯基，3-环庚烯基和2，4-环庚二烯基。作为脂环-脂族烃基，是指具有4-9个碳原子由上述脂环烃基和脂族烃基结合起来形成的基团如环丙甲基，环丙乙基，环丁甲基，环戊甲基，2-环戊烯甲基，3-环戊烯甲基，环己甲基，2-环己烯甲基，3-环己烯甲基，环己烯乙基，环己乙基，环己丙基，环庚甲基和环庚乙基，作为芳族脂族烃基，可以是具有7-9个碳原子的苯烷基如苄基，苯乙基，1-苯乙基，3-苯丙基，2-苯丙基和1-苯丙基，以及具有7-9个碳原子的萘基烷基如α-萘甲基，α-萘乙基，β-萘甲基和β-萘乙基。作为芳烃基，可以是如苯基，萘基（α-萘基，β-萘基）及其它。作为芳杂环-脂族烃基，可以是下述杂环基与上述脂族烃基结合起来形成的基团，它们例举如下。

在上述通式（Ⅰ）中，作为由R所示的被取代杂环基中的杂环基可以是如含有硫原子，氮原子或氧原子的5-至7-元杂环，含有2-4个氮原子的5-至6-元杂环以及含有1-2个氮原子和1个硫原子或氧原子的5-至6-元杂环基。这些杂环基可任意与含有1或2个氮原子的6-元环，苯环或含有1个硫原子的5-元环稠合。这些杂环基的实例包括2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基，3-哒嗪基，4-哒嗪基，2-吡嗪基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，异噻唑基，异噁唑基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，1，2，4-三唑-3-基，1，3，4-三唑-2-基，1，2，3-三唑-4-基，四唑-5-基，苯并咪唑-2-基，吲哚-3-基，苯并吡唑-3-基，1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基，1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基以及1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基等。

在上述通式（Ⅰ）中，R所示的烃基和杂环基可分别在可取代的位置上任意具有1-3个取代基。作为该取代基，可以是脂链烃基，脂环烃基，芳基，芳杂环基，非芳杂环基，卤原子，硝基，任意取代的氨基，任意取代的酰基，任意取代的羟基，任意取代的硫羟基和任意酯化的羧基。作为脂链烃基，可以是具有1-15个碳原子的直链或支链脂族烃基，如烷基，优选具有1-10个碳原子的烷基，链烯基，优选具有2-10个碳原子的链烯基以及炔基，优选具有2-10个碳原子的炔基。

烷基的优选实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，1-乙基丙基，己基，异己基，1，1-二甲丁基，2，2-二甲丁基，3，3-二甲丁基，2-乙基丁基，己基，戊基，辛基，壬基和癸基。链烯基的优选实例包括乙烯基，烯丙基，异丙烯基，1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基和5-己烯基。炔基的优选实施包括乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基。作为脂环烃基，可以是具有3-12个碳原子的饱和或不饱和脂环烃基如环烷基，环烯基和环二烯基。环烷基的优选实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，二环[2、2、1]庚基，二环[2、2、2]辛基，二环[3、2、1]辛基，二环[3、2、1]壬基，二环[3、3、1]壬基，二环[4、2、1]壬基和二环[4、3、1]癸基等。环烯基的优选实施包括2-环戊烯-1-基，3-环戊烯-1-基，2-环己烯-1-基和3-环己烯-1-基。环二烯基的优选实例包括2，4-环戊二烯-1-基，2，4-环己二烯-1-基和2，5-环己二烯-1-基。所说的芳基指单环或稠合多环的芳族烃基。芳基的优选实施包括具有6-14个碳原子的芳基如苯基，萘基，蒽基，菲基和苊基。其中优选苯基，1-萘基和2-萘基。

芳杂环基的优选实例包括芳族单环杂环基如呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，呋咱基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基和三嗪基;以及芳族稠合杂环基如苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲哚基，异吲哚基，1H-吲唑基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，1，2-苯并异噁唑基，苯并噻唑基，1，2-苯并异噻唑基，1H-苯并三唑基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，2，3-二氮杂萘基，萘烷（naphthylidine），嘌呤基，蝶啶基，咔唑基，α-咔啉基，β-咔啉基，γ-咔啉基，吖啶基，吩噁嗪基，吩噻嗪基，吩嗪基，苯氧硫杂环己二烯基（phenoxathiinyl），噻蒽基，菲啶基，菲咯啉基，中氮茚基，吡咯并[1，2-b]哒嗪基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，咪唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-b]哒嗪基，咪唑并[1，2-a]嘧啶基，1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基和1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基等。

非芳族杂环基的优选实施包括环氧乙烷基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁基（oxetanyl），硫杂环丁基（thietanyl），吡咯烷基，四氢呋喃基，硫杂环戊基（thiolanyl），哌啶基，四氢吡喃基，吗啉基，硫代吗啉基，1-吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代基和哌嗪基。卤素的实例包括氟，氯，溴和碘。其中，特别优选氯和氟。任意取代包括未取代氨基和取代氨基。作为取代氨基，可以是在氨基上被1个或2个具有1-10个碳原子的烷基，具有1-10个碳原子的链烯基，芳基或具有2-10个碳原子的酰基取代的氨基（如甲氨基，二甲氨基，乙氨基，二乙氨基，二丁氨基，二烯丙氨基，环己氨基，苯氨基，N-甲基-N-苯基氨基，乙酰氨基，丙酰氨基和苯甲酰氨基等）。任意取代的酰基包括末取代的酰基和取代的酰基。作为末取代的酰基，可以是甲酰基以及（C₁-C₁₀）烷基，（C₁-C₁₀）链烯基或（C₆-C₁₂）芳基与羰基缩合而形成的酰基（如乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基，己酰基，庚酰基，辛酰基，环丁酰基，环戊酰基，环己酰基，环庚酰基，巴豆酰基，2-环己烯羰基，苯甲酰基和烟酰基）。取代酰基包括在未取代的酰基上带有一个或多个取代基的上述酰基，取代基可以是如具有1-3个碳原子的烷基，具有1-3个碳原子的烷氧基，卤素（如氯，溴等），硝基，羟基，氨基等。任意取代的羟基包括未取代的羟基和取代的羟基。作为取代的羟基，可以是在该羟基上带有合适取代基的羟基，特别是可用作羟基保护基的取代基，例如烷氧基，链烯氧基，芳烷氧基，酰氧基和芳氧基。烷氧基的优选实例包括具有1-10个碳原子的烷氧基（如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，异戊氧基，新戊氧基，己氧基，庚氧基，壬氧基，环丁氧基，环戊氧基和环己氧基）。作为链烯氧基，可以是具有1-10个碳原子的链烯氧基，包括如烯丙氧基，巴豆氧基，2-戊烯氧基，3-己烯氧基，2-环戊烯甲氧基和2-环己烯甲氧基，作为芳烷氧基，可以是如苯基-（C₁-C₄）烷氧基（如苄氧基和苯乙氧基）。酰氧基的优选实例包括具有2-4个碳原子的烷酰氧基（如乙酰氧基，丙酰氧基，正丁酰氧基和异丁酰氧基）。作为芳氧基，可是4-氯苯氧基等。

作为任意取代的硫羟基，可以是除硫羟基外在该硫羟基上具有合适取代基特别是可用作硫羟保护基的硫羟基，如烷硫基，芳烷硫基和酰硫基，烷硫基的优选实例包括具有1-10个碳原子的烷硫基（如甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，异丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，戊硫基，异戊硫基，新戊硫基，己硫基，庚硫基，壬硫基，环丁硫基，环戊硫基，和环己硫基）。作为芳烷硫基，可以是如苯基-（C₁-C₄）烷硫基（如苄硫基和苯乙硫基）。酰硫基的优选实例包括具有2-4个碳原子的烷酰硫基（如乙酰硫基，丙酰硫基，正丁酰硫基和异丁酰硫基）。作为任意酯化的酸基，可以是例如烷氧羰基（如具有2-5个碳原子的烷氧羰基如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基和丁氧羰基），芳烷氧羰基（如苄氧羰基）和芳氧羰基（如苯氧羰基和对甲苯氧羰基）。

在上述通式（Ⅰ）中，在R所示的烃基和杂环基上的取代基，当它们是脂环烃基，芳基，芳族杂环基或非芳族杂环基时，可以分别有1个或多个，优选1-3个合适取代基。这些取代基的实例包括具有1-4个碳原子的低级烷基，具有2-5个碳原子的低级链烯基，具有2-5个碳原子的低级炔基，具有3-7个碳原子的环烷基，芳基（如苯基，萘基等），芳族杂环基（如噻吩基，呋喃基，吡啶基，噁唑基，噻唑基等），非芳族杂环基（如四氢呋喃基，吗啉代基，哌啶子基，1-吡咯烷基，1-哌嗪基等），具有7-9个碳原子的芳烷基，氨基，N-单（C₁-C₄）烷基氨基，N，N-二（C₁-C₄）烷基氨基，脒基，具有2-5个碳原子的酰基，氨基甲酰基，N-单（C₁-C₄）烷基氨基甲酰基，N，N-二（C₁-C₄）烷基氨基甲酰基，氨磺酰基，N-单（C₁-C₄）烷基氨磺酰基，N，N-二（C₁-C₄）烷基氨磺酰基，羧基，具有2-5个碳原子的低级烷氧羰基，羟基，具有1-4个碳原子的低级烷氧基，具有2-5个碳原子的低级链烯氧基，具有3-7个碳原子的环烷氧基，具有7-9个碳原子的芳烷氧基，芳氧基（如苯氧基，萘氧基等），巯基，具有1-4个碳原子的低级烷硫基，具有7-9个碳原子的芳烷硫基，芳硫基（如苯硫基，萘硫基等），磺基，氰基，叠氮基，硝基，亚硝基和卤素（如氟，氯，溴，碘）。

在上面式（Ⅰ）中，当m和n分别是0时，R¹取代的碳可直接连接到R上;当m是0而n是1或2时，R直接连接到（CH₂）_n-上;而当m是1而n是0时，Y直接连接到R²取代的碳上。

Y是-CO-，-CH（OH）-或-N（R³）-，优选-CH（OH）-或-N（R³）-。R³所示的烷基是具有1-4个碳原子的烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基等，作为烷基取代基，可以是卤素原子（如氟，氯，溴，碘），具有1-4个碳原子的烷氧基（如甲氧基，乙氧基，丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基等），羟基，硝基，具有1-4个碳原子的酰基（如甲酰基，乙酰基，丙酰基等）。

A所示的二价直链或支链烃基包括饱和的[如CH₂-，-（CH₂）₂-，-CH（CH₃）-，-（CH₂）₃-，-CH（C₂H₅）-，-（CH₂）₄-，-（CH₂）₅-，-（CH₂）₆-和-（CH₂）₇-]和不饱和的（如-CH＝CH-，-C（CH₃）＝CH-，-CH＝CH-CH₂-，-C（C₂H₅）＝CH-，-CH₂-CH＝CH-CH₂-，-CH₂-CH₂-CH=CH-CH₂-，-CH＝CH-CH＝CH-CH₂-，-CH＝CH-CH＝CH-CH＝CH-CH₂-）。

在式（Ⅰ-C₈）中，D所示的烷基是具有1-4个碳原子的烷基如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基。

作为本发明化合物（Ⅰ）的盐，优选药物上可接受的盐，如与无机碱形成的盐，与有机碱形成的盐，与无机酸形成的盐，与有机酸形成的盐，与碱性或酸性氨基酸形成的盐。无机碱盐的优选实例包括碱金属盐如钠盐和钾盐;碱土金属盐如钙盐和镁盐;及铝盐，铵盐等。有机碱盐的优选实例包括与如三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己胺和N，N′-二苄基亚乙基二胺形成的盐。无机酸盐的优选实例包括与例如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸或磷酸形成的盐。有机酸盐的优选实例包括与如甲酸，乙酸，三氟乙酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸和对甲苯磺酸形成的盐。与碱性氨基酸形成的盐的优选实例包括与精氨酸，赖氨酸和马氨酸形成的盐，以及与酸性氨基酸形成的盐的优选实例包括与例如天冬氨酸和谷氨酸形成的盐。其中，更优选钠盐和钾盐。

本发明化合物（Ⅰ）或其药物上可接受的盐具有降低血糖的作用并具有低的毒性，它们可单独或与如已知的药理上可接受的载体，赋形剂和填充剂的组合物用作哺乳动物包括人的糖尿病的治疗剂。本发明式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受的盐也显示出提高胰岛素耐受力的活性并可用作降压药。

本发明化合物（Ⅰ）毒性很低。例如，以15mg/kg/1天的剂量给小鼠口服实施例18化合物共4天，结果与对照组相比没有引起体重和肝重量的变化。并且，以100mg/kg的剂量口服实施例18生产的化合物或以50mg/kg的剂量腹膜内给药没有杀死试验动物。

给药通常以例如片剂，胶囊（包括软胶囊和微胶囊），粉剂和颗粒剂的形式口服，以及根据情况，例如将注射剂，栓剂和丸剂的形式用于非口服。口服给药时成年人的剂量为每天0.05至10mg/kg，最好每天一至三次。

本发明化合物（Ⅰ）与药物上可接受载体的混合物可以固体制剂如片剂，胶囊，颗粒剂和粉剂的形式或以液体制剂如糖浆和注射剂的形式口服或非口服给药。

作为药物上可接受的载体，可使用药物制剂中常规的有机或无机载体，更详细地，如用于固体制剂的赋形剂，润滑剂，粘结剂和崩解剂;以及溶剂，加溶剂，悬浮剂，等渗剂，缓冲剂和局部麻醉剂。如果需要，可进一步使用如防腐剂，抗氧化剂，着色剂和甜味剂这样的添加剂。赋形剂的优选实例包括乳糖，蔗糖，D-甘露糖醇，淀粉，结晶纤维素和轻二氧化硅，润滑剂的优选实例包括硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石和胶态硅。粘结剂的优选实例包括结晶纤维素，糖，D-甘露糖醇，糊精，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。崩解剂的优选实例包括淀粉，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钙，交联羧甲基纤维素钠（crosscarmelose sodium）和羧甲基淀粉钠。溶剂的优选实例包括注射用蒸馏水，酒精，丙二醇，macrogol，芝麻油和棉花油。加溶剂的优选实例包括聚乙二醇，丙二醇，D-甘露糖醇，苯甲酸苄酯，乙醇，三氨基甲烷，胆甾醇，三乙醇胺，碳酸钠和柠檬酸钠。悬浮剂的优选实例包括表面活性剂如硬脂酰基三乙醇胺，月桂基硫酸钠，氨基丙酸月桂酯，卵磷脂，氯化苄烷铵，苄乙铵，甘油单硬脂酸酯;以及亲水性聚合物如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素和羟丙基纤维素。等溶剂的优选实例包括氯化钠，甘油和D-甘露糖醇。缓冲剂的优选实例包括磷酸盐，乙酸盐，碳酸盐和柠檬酸盐的缓冲溶液。局部麻醉剂的优选实例包括苄醇。防腐剂的优选实例包括对羟基苯甲酸酯，氯丁醇，苄醇，苯乙醇，脱氢乙酸和山梨酸，抗氧化剂的优选实例包括亚硫酸盐和抗坏血酸。

下面是对生产本发明化合物（Ⅰ）的方法的描述。

[其中每个符号具有上面定义的相同含义]。

化合物（Ⅰ-B₁）可通过化合物（Ⅱ）与2，4-噁唑烷二酮的缩合来生产。该反应在溶剂中在碱的存在下进行。作为溶剂，可以是醇如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇和2-甲氧基乙醇;芳烃如苯，甲苯和二甲苯;醚如乙醚，异丙醚，二噁烷和四氢呋喃;N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜和乙酸。作为碱，可使用醇钠（如甲醇钠，乙醇钠等），碳酸钾，碳酸钠，氢化钠，乙酸钠或仲胺如哌啶，哌嗪，吡咯烷，吗啉，二乙胺，二异丙胺等。相对于化合物（Ⅱ）可使用1-10摩尔当量，优选1-5摩尔当量的2，4-噁唑烷二酮。相对于化合物（Ⅱ），可使用0.01-5摩尔当量，优选0.05-2摩尔当量的碱。该反应在0-150℃，优选20-100℃的温度范围内0.5-30小时。

在某些情况下，上述方法生产的化合物（Ⅰ-B₁），相对于2，4-噁唑烷二酮环的5-位双键而言，以（E）-化合物和（Z）-化合物的混合物得到。

（其中Z是氢，低级烷基或芳烷基，其它符号具有上述含义。）

在上述通式（Ⅲ）中，作为由Z所示的低级烷基可以是具有1-4个碳原子的烷基（如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基）。Z所示的芳烷基意指具有芳基取代基的烷基。芳基的实例包括苯基和萘基，它们可被前述的具有1-4个碳原子的烷基，卤原子（如氧，氯，溴，碘），羟基和硝基任意取代。作为芳烷基的烷基部分，可以是具有1-4个碳原子的烷基如甲基，乙基，丙基等。芳烷基的优选实例包括苄基，苯乙基，3-苯丙基，（1-萘基）甲基和（2-萘基）甲基等。其中，优选苄基和苯乙基。

化合物（Ⅰ-B₂）的碱金属盐可以通过化合物（Ⅲ）与碱金属氰酸盐如氰酸钾或氰酸钠的反应来生产。然后，将碱金属盐用酸处理以产生化合物（Ⅰ-B₂）。化合物（Ⅲ）与碱金属氰酸盐的反应可在适量溶剂中进行。作为溶剂，通常使用醇如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，2-甲氧基乙醇和丁醇，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，乙腈或它们的适当混合物。所用碱金属氰酸盐的量为1-10摩尔当量，优选1-5摩尔当量。反应温度为0-150℃，优选10-120℃，而反应时间为0.5-50h。将如此得到的化合物（Ⅰ-B₂）的碱金属盐按常规方法用酸处理以产生化合物（Ⅰ-B₂）。该酸处理反应在有或没有适当溶剂下进行。溶剂的实例包括醇，如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，2-甲氧基乙醇和丁醇;芳烃如苯，甲苯和二甲苯;醚如乙醚，异丙醚，二噁烷和四氢呋喃;卤代烃如氯仿，二氯甲烷和1，1，2，2-四氯乙烷;乙酸乙酯，乙腈或它们的混合物。作为酸，优选使用过量的无机酸如盐酸，硫酸，硝酸和氢溴酸，也可以使用有机酸如乙酸，柠檬酸，酒石酸等。

如此获得的2，4-噁唑烷二酮衍生物（Ⅰ-B₂）可用已知的分离和纯化方法如浓缩，减压浓缩，溶剂萃取，结晶，重结晶，相转移，色谱法等加以分离和纯化。

（其中A¹是具有1-7个碳原子的饱和的二价直链或支链烃基，其它符号具有上述含义。）

A所示的具有1-7个碳原子的饱和的二价直链或支链烃基是如A定义给出的饱和形式。

通过将化合物（Ⅰ-B₁）进行还原可生产出化合物（Ⅰ-B_2a）。该还原反应可按常规方法在催化剂的存在下在氢气压力为1-150个大气压下进行。作为溶剂，可以是醇如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇和2-甲氧基乙醇，芳烃如苯，甲苯和二甲苯，醚如乙醚，异丙醚，二噁烷和四氢呋喃，卤代烃如氯仿，二氯甲烷和1，1，2，2-四氯乙烷，乙酸乙酯，乙酸，N，N-二甲基甲酰胺或它们的适当混合物。优选催化剂的实例包括金属如镍化合物和过渡金属如钯，铂和铑。反应温度为0-100℃，优选10-80℃。反应时间为0.5-50小时。如此获得的2，4-噁唑烷二酮衍生物（Ⅰ-B_2m）可按已知的提纯方法如浓缩，减压浓缩，溶剂萃取，结晶，重结晶，相转移和色谱法加以分离和纯化。

方法D

[其中B代表低级烷氧基，低级烷硫基或低级酰氧基;其它符号如上定义]。

作为分别由B所示的低级烷氧基，低级烷硫基和低级酰氧基，可以分别是具有1-4个碳原子的烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基和丁氧基;具有1-4个碳原子的烷硫基如甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基和丁硫基;具有1-4个碳原子的酰氧基如乙酰氧基和丙酰氧基。根据不同情况，两个B可以结合在一起形成如亚乙二氧基，亚丙二氧基或二硫三亚甲基。另外，式（Ⅳ）的-CH（B）₂意指保护的醛基。

将化合物（Ⅳ）2，4-噁唑烷二酮缩合可生产化合（Ⅰ-B₁）。该综合反应按与方法A中化合物（Ⅱ）与2，4-噁唑烷二酮反应的基本相同的方法进行。

[其中Q是离去基团，而其它符号如上定义。]

作为Q所示的离去基团，可以是卤素（如氯，溴，碘），甲磺酰氧基，苯磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基。

将化合物（Ⅴ）与化合物（Ⅵ）缩合可生产化合物（Ⅰ-DⅠ）。该反应可按常见方法在适量溶剂中在碱的存在下进行。溶剂的实例包括芳烃如苯，甲苯和二甲苯;醚如二噁烷，四氢呋喃和二甲氧基乙烷;酮如丙酮和2-丁酮;N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷;以及这些溶剂的适当混合物。作为碱，可以是碱金属盐如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾和碳酸氢钠;胺如吡啶，三乙胺，N，N-二甲基苯胺;金属氢化物如氢化钠和氢化钾;乙醇钠，甲醇钠和叔丁醇钾等。所用的这些碱的量为相对于化合物（Ⅴ）约1至5mol。该反应通常在-50℃至150℃，优选-10℃至100℃的温度范围内进行。反应时间为0.5-30小时。

方法A的起始化合物可以通过例如方法F来制备。

[其中R⁴和R⁵分别代表低级烷基;R⁶代表氢或低级烷基;q代表0，1或2;而其它符号如上定义]。

R⁴，R⁵和R⁶所示的低级烷基的实例包括具有1-4个碳原子的烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基和丁基。

该方法中，首先将甲酰基和酰基衍生物（Ⅶ）与膦酰基乙酸衍生物或ω-膦酰基羧酸衍生物（Ⅷ）反应产生不饱和酯衍生物（Ⅸ）。（Ⅶ）与（Ⅷ）的反应按常规方活在适量溶剂中在碱的存在下进行。溶剂的实例包括芳烃如苯，甲苯和二甲苯;醚如二噁烷，四氢呋喃和二甲氧基乙烷;醇如甲醇，乙醇和丙醇;N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷和1，1，2，2-四氯乙烷，以及它们的适当混合物。碱的实例包括碱金属盐如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钠和碳酸氢钠;胺如吡啶，三乙胺和N，N-二甲基苯胺;金属氢化物如氢化钠和氢化钾;乙醇钠，甲醇钠和叔丁醇钾。相对于化合物（Ⅷ），所用的这些碱的量优选约1-5mol。相对于化合物（Ⅶ），所用化合物（Ⅷ）的量为1-5mol，优选1-3mol。该反应通常在-50℃-150℃，优选约-10℃-100℃的温度范围内进行。反应时间为0.5-30小时。

然后，将化合物（Ⅸ）进行还原以产生醇衍生物（Ⅹ）。该还原反应可按已知方法如金属氢化物还原，金属氢化物复合物还原以及乙硼烷和取代硼烷的还原来进行。另外，该反应可通过用还原剂处理化合物（Ⅸ）来进行。还原剂的实例包括碱金属硼氢化物（如硼氢化钠和硼氢化锂）;金属氢化物复合物如氢化铝锂;和乙硼烷，二异丁基氢化铝的使用对进行该反应是很有利的。该反应可在对反应呈惰性的有机溶剂中进行。该溶剂的实例包括芳烃如苯，甲苯和二甲苯;卤代烃如氯仿，四氯化碳，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷和1，1，2，2-四氯乙烷;醚如乙醚，四氢呋喃和二噁烷;醇如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇和2-甲氧基乙醇;酰胺如N，N-二甲基甲酰胺;或它们的适当混合物，根据还原剂的种类可从这些溶剂中选择使用适当的一种。反应温度从-20℃-150℃，特别优选从0℃-100℃，反应时间为从约1-24小时。

然后，将化合物（Ⅹ）进行氧化以产生不饱和醛衍生物（Ⅱ-1）。该氧化反应可按已知方法如用二氧化锰氧化，用铬酸氧化，用二甲亚砜氧化等来进行。另外，该反应可通过用一种氧化剂处理化合物（Ⅹ）来进行。作为氧化剂，可以使用二氧化锰或铬酸酐，使用前者对进行该反应更为有利。该反应可在对反应呈惰性的有机溶剂中进行。作为溶剂，可使用例如芳烃如苯，甲苯或二甲苯，卤代烃如氯仿，四氯化碳，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷或1，1，2，2-四氯乙烷，醚如乙醚，四氢呋喃或二噁烷，二甲亚砚或其适当的混合溶剂，根据氧化剂的种类可从这些溶剂中选择使用适当的一种。反应温度从-20℃-150℃，特别优选0℃-100℃，反应时间为约1-24小时。

然后，将化合物（Ⅱ-1）进行还原反应以产生化合（Ⅱ-2）。该还原反应可按方法C的相同方式进行。

如此获得的醛衍生物（Ⅱ-1），（Ⅱ-2）可用常规的提纯方法如浓缩，减压浓缩，溶剂萃取，结晶，重结晶，相转移，色谱法等加以分离和纯化。

方法F中的起始化合物，即化合物（Ⅶ）可按下面文献中所述的任何方法来合成，如Chemical & Pharmaceutical Bulletin，Vol. 39，p. 1440（1990），JPA H4（1992）-225978，JPA S61（1986）-85372，JPA S61（1986）-271287， JPA S63（1988）-139182， JPA H3（1991）-170478， WO9119496-A1，EP-428312-A，JPA H1（1989）-299289 and JPA S63 （1988）-230689。

吡啶甲醛衍生物（Ⅶ-1）可按例如方法G来制备。

（其中Q’是卤素原子，其它符号具有上述含义。）

作为Q’所示的卤素原子，可以是氯，溴，碘。

在该方法中，首先将2-氯-5-硝基吡啶与醇衍生物反应以生产出化合物（Ⅶ）。2-氯-5-硝基吡啶与化合物（Ⅺ）的反应可在适当的溶剂中在碱的存在下按常规方法进行。作为溶剂，可以是如芳烃如苯，甲苯或二甲苯，醚如二噁烷，四氢呋喃或二甲氧基乙烷，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷和它们的适当混合溶剂。作为碱，可以是碱金属盐如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钠或碳酸氢钠;胺如吡啶，三乙胺或N，N-二甲基苯胺;金属氢化物如氢化钠或氢化钾;乙醇钠，甲醇钠和叔丁醇钾。相对于化合物（Ⅺ），优选使用这些碱的量为1-约5mol。该反应通常在-50℃-150℃，优选约-10℃-100℃的温度范围内进行。反应时间为0.5-30小时。

然后，将化合物（Ⅻ）进行还原以产生胺衍生物（ⅩⅢ）。该还原反应可按已知方法进行，使用金属催化剂的催化还原对进行还原更加有利。该催化还原反应可按常规方法在催化剂的存在下在氢气压力为1-150的大气压下进行。溶剂的实例包括醇如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇和2-甲氧基乙醇;芳烃如苯，甲苯和二甲苯;醚如乙醚，异丙醚，二噁烷和四氢呋喃;卤代烃如氯仿，二氯甲烷和1，1，2，2-四氯乙烷;乙酰乙酯，乙酸，N，N-二甲基甲酰胺或它们的适当混合溶剂。使用例如金属如镍化合物，过渡金属催化剂如钯，铂或铑作为催化剂对进行该反应是有利的。该反应温度为0-100℃，优选10-80℃，反应时间为0.5-50小时。

然后，将化合物（ⅩⅢ）进行已知的Sandmeyer反应以生产卤素衍生物（ⅩⅣ）。在该反应中，首先通过在一种溶剂中在氢氯酸，氢溴酸或氢碘酸的存在下向其中滴加亚硝酸钠水溶液而将化合物（ⅩⅢ）重氨化，然后将其与卤化钠或卤化钾反应以产生化合物（ⅩⅣ）。作为溶剂，可使用醇如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇和2-甲氧基乙醇;醚如丙酮，2-丁酮，二噁烷和四氢呋喃;或它们的适当混合溶剂。反应温度为-50℃-100℃，优选-20-60℃。反应时间为0.5-50小时。

然后，将化合物（ⅩⅣ）用例如丁基锂，仲丁基锂，叔丁基锂，甲基锂，苯基锂或苯基溴化镁处理，然后将其与N，N-二甲基甲酰胺（DMF）反应以产生化合物（Ⅶ-1）。

方法F中的部分中间体化合物（Ⅸ）也可通过例如方法H来生产。

[其中每个符号如上定义。]

该反应可在适当的溶剂中在碱的存在下进行。作为溶剂，可以是芳烃如苯，甲苯，二甲苯;醚如二噁烷，四氢呋喃和二甲氧基乙烷;醇如甲醇，乙醇和丙醇;乙酸乙酯，乙腈，吡啶，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷;丙酮，2-丁酮，以及它们的适当混合溶剂。作为碱，可以是无机碱包括如碱金属氢氧化物（如氢氧化钠和氢氧化钾），碱土金属氢氧化物（如氢氧化镁和氢氧化钙），碱金属碳酸盐（如碳酸钠和碳酸钾），碱土金属碳酸盐（如碳酸镁和碳酸钙），碱金属碳酸氢盐（如碳酸氢钠和碳酸氢钾）以及碱金属乙酸盐（如乙酸钠和乙酸钾）;以及有机碱包括三烷基胺（如三甲胺和三乙胺），甲基吡啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基吗啉，1，5-二氮杂双环【4，3，0】壬-5-烯，1，4-二氮杂双环[2，2，2]壬-5-烯和1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯。相对于化合物（ⅩⅤ），使用的这些碱的量优选约1-5mol，该反应通常在-20℃-150℃，优选-10℃-100℃的温度范围内进行。

方法H中起始化合物（ⅩⅤ）的合成方法在下列文献中有所描述，例如

Chemical & Pharmaceutical Bulletin，30，p.3563（1982），Chemical & Pharmaceutical Bulletin，30，p.3580（1982），Chemical & Pharmaceutical Bulletin，32，p.2267（1984），Arzneimittel-Forschung/Drug Research 40，p37（1990），Journal of Medicinal Chemistry，35 p.2617（1992），JPA S61（1986）-267580，JPA S61（1986）-286376，JPA S61（1986）-85372，JPA H2（1990）-31079 and JPA S62（1987）-5981.

方法B中所用的化合物（Ⅲ）由例如方法Ⅰ来生产。

[其中A²是一个键或具有1-5个碳原子的二价直链或支链烃基;A³是一个键或具有1-5个碳原子的二价饱和直链或支链烃基，而其它符号如上定义。]

A²所示的二价直链或支链烃基是A所示的二价直链或支链烃基是具有1-5个碳原子的基团，而A³所示的二价饱和直链或支链烃基是A²所示的二价直链或支链烃基中的一个饱和基团。

在该方法中，首先将化合物（Ⅱ-3）与丙酮酸缩合以生产化合物（ⅩⅥ）。化合物（Ⅱ-3）与丙酮酸的缩合反应在醇和水的混合物中用与方法A中化合物（Ⅱ）与2，4-噁唑烷二酮反应的相同的碱来进行。然后，将化合物（ⅩⅥ）酯化以产生化合物（ⅩⅦ）。该酯化反应可按已知方法进行，例如，包括将化合物（ⅩⅦ）直接与醇（R⁴OH）在酸的存在下进行酯化的方法，或包括将化合物（ⅩⅥ）的反应活性衍生物如酸酐，酰卤（酰氯，酰溴），酰咪唑或混合酸酐（如碳酸甲酯酐，碳酸乙酯酐，碳酸异丁酯酐等）与醇（R⁴OH）进行适当反应的方法。然后，将化合物（ⅩⅦ）催化还原以产生化合物（ⅩⅧ）。该催化还原是按与方法C中基本上相同的方法进行的。然后，将化合物（ⅩⅧ）还原以产生化合物（Ⅲ-1）。该还原反应可按已知方法进行。例如，使用金属氢化物的还原，使用金属氢化物复合物的还原，使用乙硼烷或取代乙硼烷的还原，催化氢化等。另外，该反应可通过用还原剂处理化合物（ⅩⅧ）来进行。作为还原剂，可以是碱金属硼氢化物（如硼氢化钠，硼氢化锂等），金属氢化物复合物如氢化铝锂，金属氢化物如氢化钠，有机锡化合物（三苯基锡氢化物等），金属和金属盐包括镍化合物，锌化合物等，过渡金属催化剂包括钯，铂，铑等，它们可与氢气以及乙硼烷等结合使用，其中，优选使用碱金属硼氢化物（如硼氢化钠，硼氢化锂等）。该反应在对反应不产生不利影响的有机溶剂中进行。溶剂的实例包括芳烃如苯，甲苯和二甲苯，卤化烃如氯仿，四氯化碳，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷和1，1，2，2-四氯乙烷;醚如乙醚，四氢呋喃和二噁烷;醇如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇和2-甲氧基乙醇;酰胺如N，N-二甲基甲酰胺;或这些溶剂的适当混合物。根据还原剂的类型可以从其中选择使用适当的一种溶剂。反应温度优选-20℃-150℃，特别是0℃-100℃。反应时间约为1-24小时。

方法D的起始化合物（Ⅳ）以及方法A的起始化合物（Ⅱ）可按例如方法J来制备。

［其中1是1-6的整数，其它符号具有上述含义。]

在该方法中，首先将化合物（Ⅶ）与化合物（ⅩⅨ）缩合以产生化合物（Ⅳ-1）。该缩合反应可按与方法F中化合物（Ⅶ）与化合物（Ⅷ）反应的基本上相同的方法进行。然后，将化合物（Ⅳ-1）进行还原反应得到（Ⅳ-2）。该还原反应可按与方法C中化合物（Ⅰ-B₁）催化还原反应的基本上相同的方法进行。通过将化合物（Ⅳ-2）用一种在含水溶剂中的酸处理以脱去保护而得到醛衍生物（Ⅱ-4）。作为含水溶剂，可以是醇如甲醇，乙醇和丙醇;醚如四氢呋喃和二噁烷;乙腈，丙酮，2-丁酮，乙酸等与水的混合物。作为酸，可以是例如对甲苯磺酸，以及无机酸如盐酸，硫酸，硝酸和氢溴酸。

化合物（Ⅱ）和（Ⅳ）部分可用方法K来制备。

[其中W是- （B具有上述含义），其它符号具有上述含义。]

该反应可按类似于方法E的方法进行。

可将方法E生产的化合物部分还原得到化合物（Ⅰ-B_2m2）。

（其中每个符号具有上述含义。）

该反应可按类似于方法Ⅰ的还原反应来进行，方法Ⅰ中化合物（ⅩⅧ）被还原成化合物（Ⅲ-1）。

化合物（Ⅱ-2）和（Ⅱ-4）也可按方法M来制备。

（其中每个符号具有上述含义。）

将化合物（Ⅺ）催化氢化产生的化合物（ⅩⅦ）转化成化合物（ⅩⅩⅢ）。该反应可按类似于方法F中将化合物（Ⅸ）转化为化合物（Ⅹ）的方法来进行。可将化合物（ⅩⅩⅢ）氧化得到化合物（Ⅱ-2）和（Ⅱ-4）。

该氧化反应可按已知的常规方法进行，如用硫酸-吡啶的Jone的氧化，用氧化铬-吡啶复合物的Collins氧化，用吡啶鎓氯铬酸盐（PCC），吡啶鎓重铬酸盐（PDC）的氧化，用活化的二甲亚砜（DMSO）的氧化，用氧代铵盐的氧化等。当进行氧化的起始化合物具有光学活性时，优选使用活化的DMSO。使用活化DMSO的氧化可在DMSO和亲电试剂的存在下在溶剂中进行。作为溶剂，可以是醚（如乙醚，异丙醚，四氢呋喃，二噁烷等），芳烃（如苯，甲苯，二甲苯等），N，N-二甲基甲酰胺（DMF），卤代烃（如氯仿，二氯甲烷等），吡啶和二甲亚砜。根据所用的亲电试剂的种类可从这些溶剂中选择适当的溶剂。

作为用DMSO的氧化，有二环己基硫化二亚胺法，乙酸酐法，五氧化二磷法，氯法，三氧化硫-吡啶法，烯酮imire-烯胺法，乙酸汞（Ⅱ）法等。其中，优选使用三氧化硫-吡啶法。三氧化硫-吡啶法通过用三氧化硫-吡啶复合物作DMSO的活化剂在三乙胺的存在下进行。该方法可以用过量的DMSO作溶剂。相对于1摩尔当量的化合物（ⅩⅩⅢ），分别使用1-10mol当量，优选2-5mol当量的三乙胺和三氧化硫-吡啶复合物。反应温度为-70℃-80℃，优选-20℃-40℃，反应时间通常为0.5-10小时。

如此获得的醛衍生物（Ⅱ-2），（Ⅱ-4）可按常规的提纯方法分离和纯化，如浓缩，减压浓缩，溶剂萃取，结晶，重结晶，相转移，色谱法等。

化合物（Ⅱ-2）和（Ⅱ-4）可通过缩醛化作用或二硫缩醛化作用而转化成化合物（Ⅳ-2）。

在化合物（ⅩⅫ）中，苯并噁唑衍生物（Ⅻ-1）可按方法N来制备。

（其中每个符号具有上述含义）

该反应在对反应惰性的有机溶剂中进行。所述溶剂例子包括芳香烃如甲苯，二甲苯，苯等，醚如四氢呋喃，二噁烷等，卤代烃如二氯苯，氯苯，二氯甲烷等。可以使用单一溶剂，也可使用两种或多种溶剂的混合物。

该反应通常通过加热化合物（ⅩⅩⅣ）和（ⅩⅩⅤ）的混合物在适宜的溶剂中进行。温度通常约为30℃-200℃，优选约50℃-180℃。

该反应可在脱水剂存在下进行。作为脱水剂，被提到磷化合物如五氧化二磷和磷酰氯。相对于化合物（ⅩⅩⅣ），脱水剂用量约为1-10摩尔当量，优选约1-4摩尔当量，当使用磷酰氯时，它可大大过量作为溶剂使用。当使用五氧化二磷时，加入六甲基二硅氧烷｛[CH₃）₃Si]₂O}有利于进行反应。在这种情况下，相对于五氧化二磷，六甲基二硅氧烷的用量约为2-4摩尔当量是优选的。反应时间通常约为1-30小时，优选1-10小时。

本发明化合物（Ⅰ）具有优良的降血糖和降血脂活性。

试验实施例

对小鼠的降血糖和降血脂作用

将混有0.005%试验化合物的粉末状食物（CE-2，Japan Clea）随意喂养KKV^Y小鼠（9-14周龄）4天。在此期间，动物可自由喝到水。从眶静脉丛采集血。通过用Iatrochem-GLU（A）和Iatro-MA701TG Kit （Iatron Inc.）进行酶定量测定血浆中的葡萄糖和甘油三酯。其相应值为药物剂量组与不接受试验化合物的对照组的百分减少（%），列于[表1]中。

[表1]

化合物（实施例号）	降血糖作用％减少	降血脂作用％减少
			18	49	41
19	50	36
			23	39	33
24	56	53
			26	42	32
27	53	15
			29	61	83
30	57	70
			32	63	60
33	45	59
			34	43	51
35	42	32
			36	56	48
43	58	75
			52	54	82
56	32	24
			60	34	77

如上所述，本发明的2，4-噁唑烷二酮衍生物显示了优良的降血糖和降血脂活性，并且在药学上用作糖尿病，高血脂和高血压的治疗剂。

实施例1

将（E）-4-[2-[5-甲基-2-（3-甲基苯基）-4-噁唑基]乙氧基]肉桂醛（1.20g），2，4-噁唑烷二酮（0.525g），哌啶（0.09g）和乙醇（20ml）的混合物加热回流5小时。将反应混合物倒入水中，用2N盐酸酸化，接着用乙酸乙酯萃取。用水洗涤乙酸乙酯相，干燥（MgSO₄）然后浓缩。用硅胶柱色谱法纯化浓缩液、从氯仿-甲醇（50∶1）洗脱组分得到5-[4-[2-[5-甲基-2-（3-甲基苯基）-4-噁唑基]乙氧基]亚肉桂基]-2，4-噁唑烷二酮（0.51g，34%）。从二氯甲烷-甲醇中重结晶得到淡黄色棱晶，m.p.213-214℃。

实施例2-实施例7

用与实施例1基本相同的方法，得到[表2]中所示化合物。

注释1） 1/2水合物

实施例8

用与实施例1基本相同的方法，得到5-[3-[2-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）乙氧基]-5-吡啶基]-2-亚丙烯基]-2，4-噁唑烷二酮。从乙醇-氯仿-异丙醚中重结晶得到淡黄色晶体，m.p. 204-205℃。

实施例9

将2-[3-[4-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）乙氧基]苯基]丙基]-1，3-二噁烷（2.0g），2，4-噁唑烷二酮（0.99g），哌啶（0.21g）和乙酸（50ml）的混合物加热回流24小时。减压浓缩反应混合物，向其中加入乙酸乙酯。连续用碳酸氢钠水溶液，2N HCl和水洗涤乙酸乙酯相，然后干燥（MgSO₄），接着浓缩。用硅胶柱色谱法纯化浓缩液。从氯仿-乙酸乙酯（5∶1）洗脱组分得到5-[4-[4-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）乙氧基]苯基]亚丁基]-2，4-噁唑烷二酮（0.55g，26%）。从乙醚-甲醇中重结晶得到无色针状结晶是，m.p.152-153℃。

实施例10-实施例13

用与实施例1基本相同的方法，得到[表3]中所示化合物。

实施例14

用与实施例1基本相同的方法，将（E）-3-[2-[5-甲基-2-苯基-4噁唑甲基）苯并呋喃-5-基]丙烯醛与2，4-噁唑烷二酮反应得到5-[3-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲基）苯并呋喃-5-基]-2-亚丙烯基]-2，4噁唑烷二酮。产率44%。从二氯甲烷-甲醇中重结晶得到淡黄色针状结晶，m.p. 237-239℃。

实施例15

用与实施例1基本相同的方法，将（E，E）-5-[4-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）乙氧基]苯基]-2，4-戊二烯-1-醛与2，4-噁唑烷二酮反应得到5-[5-[4-[2-[5-甲基-2-苯基-4-噁唑基]乙氧基]苯基]-2，4-亚戊二烯基]-2，4-噁唑烷二酮。产率31%。从二氯甲烷-甲醇中重结晶得到黄色针状结晶，m.p. 209-211℃。

实施例16

将5-[4-[2-[5-甲基-2-（3-甲基苯基）-4-噁唑基]乙氧基]亚肉桂基]-2，4-噁唑烷二酮（0.29g），钯-炭（10%，0.1g）和二噁烷（50ml）混合物在室温及大气压下进行催化氢化。滤除催化剂，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法纯化浓缩液。从氯仿-甲醇（100∶3）洗脱组分得到5-[3-[4-[2-[5-甲基-2-（3-甲基苯基）-4-噁唑基]乙氧基]苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮（0.28g，96%）。将该产品从二氯甲烷-甲醇中重结晶得到无色棱晶，m.p. 149-150℃。

C₂₅H₂₆N₂O₅的元素分析：

计算值：C， 69.11; H 6.03;N，6.45

实测值：C， 69.18; H 6.01;N，6.46

实施例17-实施例22

用与实施例16基本相同的方法，得到[表4]中所示化合物。

实施例23

用与实施例16基本相同的方法，将5-[3-[2-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）乙氧基]-5-吡啶基]-2-亚丙烯基]-2，4-噁唑烷二酮进行催化氢化得到5-[3-[2-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）乙氧基]-5-吡啶基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮。将该产品从氯仿-甲醇-异丙醚中重结晶得到无色结晶，m.p. 169-171℃。

C₂₃H₂₃N₃O₅·1/2H₂O元素分析：

计算值：C， 64.18;H，5.62;N，9.76

实测值：C， 64.31;H，5.70;N，9.48

实施例24

将2-羟基-4-[4-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）乙氧基]苯基]丁酸乙酯（0.45g），粉末氰酸钾（0.24g）和丁醇（20ml）的混合物加热回流4天。减压蒸馏除去溶剂，用2N HCl 酸化残余物，接着用乙酸乙酯萃取。用水洗涤乙酸乙酯相，干燥（MgSO₄），并浓缩。用硅胶柱色谱法纯化浓缩液。从氯仿-甲醇（100∶3）洗脱组分得到5-[2-[4-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）乙氧基]苯基]乙基]-2，4-噁唑烷二酮（0.28g，63%）。将该产品从二氯甲烷-乙醇中重结晶得到无色棱晶，m.p. 193-194℃。

C₂₃H₂₂N₂O₅的元素分析：

计算值：C， 67.97;H，5.46;N，6.89

实测值：C， 67.92;H，5.61;N，6.64

实施例25

将5-[4-[4-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）乙氧基]苯基]亚丁基]-2，4-噁唑烷二酮（0.38g），钯-炭（10%，0.2g）和四氢呋喃（40ml）在室温及3atom下进行催化氢化。滤除催化剂。减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法纯化浓缩物。从氯仿-甲醇（100∶3）洗脱组分得到5-[4-[4-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）乙氧基]苯基]丁基]-2，4-噁唑烷二酮（0.25g，65%）。将该产品从二氯甲烷-甲醇中重结晶得到无色棱晶，m.p. 136-137℃。

实施例26-29

用与实施例16基本相同的方法，得到表5中所示化合物

实施例30

用与实施例16基本相同的方法，得到5-[3-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲基）苯并呋喃-5-基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮。产率80%。将该产品从二氯甲烷-甲醇中重结晶得到无色针状结晶，m.p. 184-185℃。

实施例31

用与实施例16基本相同的方法，得到5-[5-[4-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）乙氧基]苯基]-2，4-亚戊二烯基]-2，4-噁唑烷二酮进行催化氢化得到5-[5-[4-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）乙氧基]苯基]戊基]-2，4-噁唑烷二酮。产率77%。从二氯甲烷-甲醇中重结晶得到无色针状结晶，m.p. 157-158℃。

实施例32

用与实施例24基本相同的方法，得到5-[2-[4-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲氧基）苯基]乙基]-2，4-噁唑烷二酮。产率35%。从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到无色棱晶，m.p. 158-159℃。

实施例33

向5-[5-（4-羟基苯基）戊基]-2，4-噁唑烷二酮（0.9g）的N，N-二甲基甲酰胺（DMF）（40ml）溶液中加入氢化钠（60%的油，0.28g）。将上述混合物在室温搅拌15分钟，然后向其中加入4-氯甲基-5-甲基-2-苯基噁唑（0.85g）并将混合物在70℃搅拌2小时。将反应混合物倒入水中，用2N HCl酸化，并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤乙酸乙酯相，干燥（MgSO₄），然后蒸除溶剂。将油状残余物进行硅胶柱色谱法分离。从乙酸乙酯-氯仿（1∶5，V/V）洗脱组分得到5-[5-[4-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲氧基）苯基]戊基]-2，4-噁唑烷二酮（0.86g，58%）。从二氯甲烷-异丙醚中重结晶得到无色棱晶，m.p. 120-121℃。

实施例34

用与实施例33基本相同的方法，得到5-[4-[4-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲氧基）苯基]丁基]-2，4-噁唑烷二酮。产率32%。从二氯甲烷-异丙醚中重结晶得到无色棱晶，m. p. 186-187℃。

实施例35

将4-[4-[2-（1，3-二氧戊环-2-基）乙基]苯氧基乙酰基]-5-甲基-2-苯基噁唑（1.8g），2，4-噁唑烷二酮（0.925g），哌啶（0.12g）和乙酸（30ml）的混合物加热回流15小时。减压浓缩反应混合物。向浓缩物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，接着用氯仿萃取。用水洗涤氯仿相，干燥（MgSO₄），接着蒸出溶剂。将油状残余物进行硅胶柱色谱分离。从甲醇-氯仿（1∶30，V/V）洗脱组分得到5-[3-[4-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）-2-氧乙氧基]苯基]亚丙基]-2，4-噁唑烷二酮。将该化合物溶解在四氢呋喃（THF）（30ml）中，向其中加入钯-炭（5%，0.3g）。将该混合物进行催化氢化。滤除催化剂，并减压浓缩滤液。将油状残余物进行硅胶柱色谱法分离。从乙酸乙酯-己烷（1∶1，V/V）洗脱组分得到5-[3-[4-[2-（5-甲基-5-苯基-4-噁唑基）-2-氧乙氧基]苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮（0.32g，16%），为油状产物。

NMR （δppm CDCL₃）：1.7-2.1（4H，m），2.63（2H，t，J＝7Hz），2.74（3H，s），4.84（1H，dd，J＝7&4.5Hz），5.37（2H，s），6.92（2H，d，J＝9Hz），7.09（2H，d，J＝9Hz），7.45-7.55（3H，m），7.95-8.1（3H，m）。

实施例36

向5-[3-[4-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）-2-氧乙氧基]苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮（0.2g）的四氢呋喃（THF）（5ml）-乙醇（5ml）溶液中加入硼氢化钠（0.03g）。将上述混合物在室温搅拌1小时。向反应混合物中加入2N HCl和水，接着用乙酸乙酯萃取。用水洗涤乙酸乙酯相并干燥（MgSO₄），然后蒸除溶剂。将油状残余物进行硅胶柱色谱法分离。从氯仿-甲醇（50∶1，V/V）洗脱部分得到5-[3-[4-[2-羟基-2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）乙氧基]苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮（0.16g，80%）。从二氯甲烷-异丙醚中重结晶得到无色针状结晶，m. p. 146-147℃。

实施例37-实施例50

用与实施例33基本相同的方法，得到表6中所示化合物。

注释1）NMR（δ ppm in CDCl₃）：1.7-2.1（4H，m），2.50（3H，s），2.62（2H，t，J＝7Hz），4.79（1H，dd，J＝6.5&4.5Hz），5.07（2H，s），6.99（2H，d，J=8.5Hz），7.10（2H，d，J＝8.5Hz）， 7.45-7.7（3H，m），7.85-8.0（2H，m），8.15（1H，dd，J＝7&1Hz），9.21（1H，d，J＝8.5Hz）.

Me∶甲基，2-萘∶2-萘基，1-萘∶1-萘基

实施例51

将4-[2-[N-甲基-N-（2-吡啶基）氨基]乙氧基]肉桂醛（4.00g），2，4-噁唑烷二酮（2.86g），哌啶（0.60g）和乙醇（50ml）的混合物加热回流2小时。浓缩反应混合物并将残余物进行硅胶柱色谱分离。用乙酸乙酯-氯仿（1∶4）洗脱得到晶体。将晶体溶解在四氢呋喃（100ml）中。向该溶液中加入钯-炭（5%，1.40g）。将该混合物在室温及大气压下进行催化氢化。滤除催化剂减压浓缩滤液。将残余物进行硅胶柱色谱法分离。从氯仿-甲醇（100∶2）洗脱组分得到5-[3-[4-[2-[N-甲基-N-（2-吡啶基）氨基]乙氧基]苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮（1.10g，21%）。从二氯甲烷-异丙醚中重结晶得到无色棱晶。熔点：126-127℃。

实施例52

用与实施例51基本相同的方法，得到油状5-[3-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲氧基）-5-吡啶基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮。产率22%。

NMR （δ ppm CDCl₃）：1.7-2.15（4H，m），2.48（3H，s），2.61（2H，t，J＝7Hz），4.84（1H，dd，J＝6.5&4.5Hz），5.27（2H，s），6.76（1H，d，J＝8.5Hz），7.3-7.5（4H，m），7.95-8.1（3H，m），8.84（1H，brs）.

实施例53

用与实施例35基本相同的方法，得到5-[4-[4-[5-甲基-2-（2-萘基）-4-噁唑甲氧基）苯基]丁基]-2，4-噁唑烷二酮。产率22%。从二氯甲烷-甲醇中重结晶得到无色棱晶。熔点：163-164℃。

实施例54

用与实施例35基本相同的方法，得到5-[3-[2-（2-萘甲基）苯并噁唑-5-基）丙基]-2，4-噁唑烷二酮。产率13%。从二氯甲烷-甲醇中重结晶得到无色棱晶。熔点：151-152℃。

实施例55

用与实施例1基本相同的方法，得到5-[3-[3-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲氧基）苯基]-2-亚丙烯基]-2，4-噁唑烷二酮。从氯仿-甲醇中重结晶得到无色针状结晶。熔点：229-230℃。

实施例56

用与实施例16基本相同的方法，得到5-[3-[3-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲氧基）苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮。从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到无色针状结晶。熔点：134-135℃。

实施例57

用与实施例51基本相同的方法，得到油状物质5-[3-（4-异丙氧苯基）丙基]-2，4-噁唑烷二酮。

NMR （δ ppm CDCl₃）∶1.32（6H，d，J＝6Hz），1.65-2.15（4H，m），2.62（2H，t，J＝7Hz），4.4-4.6（1H，m），4.84（1H，dd，J=7&4.5Hz），6.81（2H，d，J＝8.5Hz），7.06（2H，d，J＝8.5Hz），8.00（1H，bs）.

实施例58

用与实施例51基本相同的方法，得到油状物质5-[5-（4-异丙氧苯基）戊基]-2，4-噁唑烷二酮。

NMR （δ ppm CDCl₃）：1.32（6H，d，J＝6Hz），1.3-2.1（8H，m），2.54（2H，t，J＝7.5Hz），4.4-4.6（1H，m），4.84（1H，dd，J＝7.5&4.5Hz），6.80（2H，d，J＝8.5Hz），7.05（2H，d，J＝8.5Hz），7.98（1H，brs）.

实施例59

用与实施例35基本相同的方法，通过2-[3-（4-异丙氧苯基）丙基]-1，3-二氧戊环与2，4-噁唑烷二酮反应，接着使其产物进行催化氢化得到5-[4-（4-异丙氧苯基）丁基]-2，4-噁唑烷二酮。从二氯甲烷-异丙醚中重结晶得到无色棱晶。熔点：81-82℃。

实施例60

用与实施例51基本相同的方法，得到淡黄色非晶型粉末5-[3-[4-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲氧基）苯基]丁基]-2，4-噁唑烷二酮。

NMR（δ ppm CDCl₃）:1.25（3H，d，J＝6.8Hz），1.30-2.00（4H，m），2.43（3H，s），2.55-2.80（1H，m），4.67-4.83（1H，m），4.97（2H，s），6.95（2H，d，J＝8.8Hz），7.09（2H，d，J＝8.8Hz），7.35-7.53（3H，m），7.92-8.10（2H，m）.

实施例61

用与实施例33基本相同的方法，得到5-[3-[4-[2-（2-苯并（b）噻吩基）-5-甲基-4-噁唑甲氧基]苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮。产率76%。从二氯甲烷-异丙醚中重结晶得到无色棱晶，m. p. 154-155℃。

实施例62

用与实施例33基本相同的方法，得到5-[3-[4-[2-（2-苯并（b）呋喃基）-5-甲基-4-噁唑甲氧基]苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮。产率70%。从二氯甲烷-异丙醚中重结晶得到无色针状结晶，m. p. 165-166℃。

制剂实施例1（片剂）

（1）5-[3-[2-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）乙氧基]-5-吡啶基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮 10g

（2）乳糖 50g

（3）玉米淀粉 15g

（4）羧甲基纤维素钙 44g

（5）硬脂酸镁 1g

1000片 120g

将全部上述（1），（2）和（3），和30g（4）与水捏和，并进行真空干燥，接着粒化。将这些成粒粉与14g（4）和1g（5）混合，随后用成片机进行成片制得1000片，每片含10mg（1）。

制剂实施例2（片剂）

（1）5-[2-[4-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）乙氧基]苯基]乙基]-2，4-噁唑烷二酮 30g

（2）乳糖 50g

（3）玉米淀粉 15g

（4）羧甲基纤维素钙 44g

（5）硬脂酸镁 1g

1000片 140g

将全部上述（1），（2）和（3），及30g（4）与水捏和，并进行真空干燥，接着粒化。将这些成粒粉与14g（4）和1g（5）混合，用成片机进行成片制得1000片，每片含30mg（1）。

参考实施例1

在0℃向膦酰基乙酸三乙酯（1.79g）的N，N-二甲基甲酰胺（40ml）中一点一点加入氢化钠（60%的油，0.32g）。将该混合物在相同温度下搅拌15分钟，向反应混合物中加入4-[2-[5-甲基-2-（3-甲基苯基）-4-噁唑基]乙氧基]苯甲醛（2.44g），并将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物倒入冰水中，用2N HCl酸化，过滤收集所得结晶沉淀。从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到无色针状结晶（E）-4-[2-[5-甲基-2-（3-甲基苯基）-4-噁唑基]乙氧基]肉桂酸乙酯（2.52g，85%），m. p. 90-91℃。

参考实施例2-参考实施例6

用与参考实施例1基本相同的方法，得到[表7]中所示化合物。

参考实施例7

将二异丁基氢化铝的甲苯溶液（1.5M，9.3ml）在0℃滴加到（E）-4-[2-[5-甲基-2-（3-甲基苯基）-4-噁唑基]乙氧基]肉桂酸乙酯（2.48g）的二氯甲烷（50ml）悬浮液中。将上述混合物在室温搅拌2小时，然后在冰冷却下向其中加入甲醇（3ml），再加水（30ml）。将该混合物通过硅藻土层进行过滤。用水洗涤有机相，干燥（MgSO₄），然后浓缩。用柱色谱法纯化浓缩液。从乙酸乙酯-己烷（1∶1）洗脱组分得到（E）-3-[4-[2-[5-甲基-2-（3-甲基苯基）-4-噁唑基]乙氧基]苯基]-2-丙烯-1-醇（1.44g，65%）。从二氯甲烷-异丙醚中重结晶得到无色棱晶，m. p. 116-117℃。

参考实施例8-参考实施例13

用与参考实施例7基本相同的方法，得到[表8]中所示化合物。

注释1）NMR（δ ppm CDCl₃）：1.24（3H，t，J＝7.5Hz），2.63（2H，q，J＝7.5Hz），3.23（2H，t，J＝7Hz），4.25-4.4（4H，m），6.23（1H，dt，J＝16&6Hz），6.55（1H，d，J＝16Hz），6.86（2H，d，J＝9Hz），7.19（1H，d，J＝8Hz），7.30（2H，d，J＝9Hz），7.46（1H，dd，J＝8&2Hz），8.40（1H，d，J＝2Hz）.

参考实施例14

将活化二氧化锰（2.8g）加到（E）-3-[4-[2-[5-甲基-2-（3-甲基苯基）-4-噁唑基]乙氧基]苯基]-2-丙烯-1-醇（1.4g）的二氯甲烷（50ml）溶液中。将该混合物在室温搅拌2小时，用硅藻土进行过滤。浓缩滤液得到（E）-4-[2-[5-甲基-2-（3-甲基苯基）-4-噁唑基]乙氧基]肉桂醛（1.27g，91%）。从二氯甲烷-异丙醚中重结晶得到无色针状结晶，m. p. 110-111℃。

参考实施例15-参考实施例20

用与参考实施例14基本相同的方法，得到[表9]中所示化合物。

参考实施例21

向4-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）乙氧基]苯甲醛（3.0g）和丙酮酸（3.44g）的甲醇（80ml）溶液中滴加碳酸钠（4.14g）的水（80ml）溶液。将该混合物在温度70-80℃范围内搅拌24小时，倒入水中，接着用乙酸乙酯洗涤。用浓HCl酸化水相，然后过滤收集所得结晶沉淀。将结晶加到含氯化氢的乙醇（5%，15ml）中，并将该混合物加热回流30分钟。减压蒸除溶剂，将残余物溶解在氯仿中。用水洗涤该溶液，干燥（MgSO₄），然后浓缩。用硅胶柱色谱法纯化浓缩液。从乙酸乙酯-氯仿（1∶9）洗脱组分得到（E）-4-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）乙氧基]亚苄基丙酮酸乙酯（1.0g，25%）。从二氯甲烷-乙醇中重结晶得到淡黄色针状结晶，m. p. 99-100℃。

参考实施例22

将（E）-4-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）乙氧基]亚苄基丙酮酸乙酯（0.85g），钯-炭（10%，0.1g）和二噁烷（80ml）的混合物在室温及大气压下进行催化氢化。滤除催化剂。减压浓缩滤液。将浓缩液溶解在乙醇（20ml）中。在冰冷却下，向该溶液中加入硼氢化钠（0.08g），并将混合物在室温搅拌1小时。将该反应混合物倒入水中并用1N HCl中和，接着用乙酸乙酯萃取。用水洗涤乙酸乙酯相，干燥（MgSO₄），然后浓缩。用硅胶柱色谱法纯化浓缩液。从氯仿-乙酸乙酯（9∶1）洗脱组分得到2-羟基-4-[4-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）乙氧基]苯基]丁酸乙酯（0.55g，64%）。从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到无色针状结晶，m. p. 67-68℃。

参考实施例23

向搅拌的2-氯-5-硝基吡啶（25g），2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）乙醇（32.1g）的THF（250ml）溶液中在冰冷却下分批加入氢化钠（60%的油，6.92g）。将反应混合物在室温下再搅拌15小时，倒入水中，接着用乙酸乙酯萃取。用水洗涤乙酸乙酯相并干燥（MgSO₄），然后减压蒸除溶剂。过滤收集残余的结晶。从乙醇中重结晶得到黄棕色晶体2-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）乙氧基]-5-硝基吡啶（25.4g，49%），m. p. 110.5-111.5℃。

C₁₇H₁₅N₃O₄的元素分析：

计算值：C， 62.76;H，4.65;N，12.92

实测值：C， 62.80;H，4.58;N，12.96

参考实施例24

将2-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）乙氧基]-5-硝基吡啶（13.4g），钯-炭（5%，1.5g）和乙酸乙酯（200ml）-甲醇（150ml）的混合物在室温及1个大气压下进行催化氢化。滤除催化剂，减压浓缩滤液。过滤收集残余的结晶得到5-氨基-2-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）乙氧基]吡啶（11.4g，93%）。从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到棕色结晶，m. p. 107.0-108.0℃。

C₁₇H₁₇N₃O₂的元素分析：

计算值：C，69.14;H，5.80;N，14.23

实测值：C，69.01;H，5.94;N，13.99

参考实施例25

在10℃以下，向5-氨基-2-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）乙氧基]吡啶（10.0g），浓HCl（8.47ml）和丙酮（100ml）的混合物中滴加亚硝酸钠（NaNO₂）（2.46g）的水（10ml）溶液。将上述混合物在10℃搅拌30分钟，在10℃向其中滴加碘化钾（KI）（2.46g）的水（10ml）溶液。将反应混合物在温度30-35℃范围内搅拌1小时，在温度35-40℃范围内搅拌1小时，接着减压浓缩。将浓缩液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤乙酸乙酯相并干燥（MgSO₄），然后减压蒸除溶剂。将残余的油状产物进行硅胶色谱分离。从乙酸乙酯-己烷（1∶3，V/V）洗脱组分得到5-碘-2-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）乙氧基]吡啶（7.22g，52%）。从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到无色结晶，m. p. 105-106℃。

C₁₇H₁₅N₂O₂I的元素分析：

计算值：C，50.26;H，3.72;N，6.90

实测值：C，50.22;H，3.89;N，6.78

参考实施例26

在-65℃及氮气流下，向5-碘-2-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）乙氧基]吡啶（2.5g）的四氢呋喃（40ml）溶液中滴加正丁基锂的己烷溶液（1.6M，4.61ml）。将混合物在相同温度下搅拌15分钟，向其中滴加N，N-二甲基甲酰胺（0.71ml）。除去冷却浴，然后将反应混合物再搅拌30分钟，向其中加入饱和氯化铵水溶液（6ml）。将反应混合物倒入水中，接着用乙酸乙酯萃取。用水洗涤乙酸乙酯相并干燥（MgSO₄），然后减压蒸除溶剂得到5-甲酰基-2-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）乙氧基]吡啶（1.5g，79%）。从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到无色结晶，m. p. 99-100℃。

C₁₆H₁₈N₂O₃的元素分析：

计算值：C， 70.12; H， 5.23; N，9.09

实测值：C， 69.94; H， 5.38; N，8.94

参考实施例27

用与参考实施例1基本相同的方法，得到3-[2-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）乙氧基]-5-吡啶基]丙烯酸甲酯。从乙酸乙酯中重结晶得到无色结晶，m. p. 138-139℃。

参考实施例28

用与实施例7基本相同的方法，得到（E）-3-[2-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）乙氧基]-5-吡啶基]-2-丙烯-1-醇。从乙酸乙酯-异丙醚中重结晶得到无色结晶，m. p. 115-116℃。

参考实施例29

用与实施例14基本相同的方法，得到（E）-3-[2-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）乙氧基]-5-吡啶基]丙烯醛。从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到无色结晶，m. p. 138-139℃。

参考实施例30

将2-溴-3-[4-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）乙氧基]苯基]丙酸甲酯（15.0g），1，8-二氮杂双环[5.40]-7-十一碳烯（DBU）（6.2g）和甲苯（200ml）的混合物在70℃搅拌2小时。将反应混合物倒入乙酸乙酯（200ml），用2N HCl和饱和盐水溶液洗涤，接着干燥（MgSO₄）。减压蒸除溶剂得到4-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）乙氧基]肉桂酸甲酯（10.8g，88%）。从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到无色结晶，m. p. 114-115℃。

参考实施例31

将氢化钠（60%的油，0.78g）在室温下限量加到[2-（1，3-二噁烷-2-基）乙基]三苯基溴化鏻（8.9g）的二甲基甲酰胺（100ml）溶液中。将混合物在相同温度下搅拌30分钟，向其中加入4-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）乙氧基]苯甲醛（5.0g）。将该混合物在室温搅拌15分钟，然后在70℃搅拌5小时。将反应混合物倒入冰水中，用2N HCl 酸化，接着用乙酸乙酯萃取。用水洗涤乙酸乙酯相并干燥（MgSO₄）。用硅胶柱色谱法纯化残余物。从己烷-乙酸乙酯（3∶1）洗脱组分得到（Z）-2-[3-[4-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）乙氧基]苯基]-2-丙烯基]-1，3-二噁烷（5.1g，77%），为油状产物。

NMR （δ ppm CDCl₃）∶1.25-1.4（1H，m），1.95-2.25（1H，m），2.37（3H，s），2.66（1H，ddd，J＝7&5&2Hz），2.98（2H，t，J＝6.5Hz），3.7-3.85（2H，m），4.0-4.3（4H，m），4.63（1H，t，J＝5Hz），5.64（1H，dt，J＝11.5&7Hz），6.48（1H，brd，J＝11.5Hz），6.85（2H，d，J＝9Hz），7.22（2H，d，J＝9Hz），7.35-7.5（3H，m），7.9-8.0（2H，m）.

参考实施例32

将（Z）-2-[3-[4-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）乙氧基]苯基]-2-丙烯基]-1，3-二噁烷（5.0g），钯-炭（5%，0.1g）和乙醇（100ml）的混合物在室温及1个大气压下进行催化氢化。滤除催化剂，并减压浓缩浓液，用硅胶柱色谱法纯化浓缩液。从己烷-乙酸乙酯（1∶1）洗脱组分得到2-[3-[4-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）乙氧基]苯基]丙基]-1，3-二噁烷（4.8g，96%）。

NMR （δ ppm CDCl₃）∶1.25-1.4（1H，m），1.5-1.8（4H，m），1.9-2.2（1H，m），2.37（3H，s），2.54（2H，t，J＝7Hz），2.96（2H，t，J＝6.5Hz），3.65-3.85（2H，m），4.0-4.15（2H，m），4.21（2H，t，J＝6.5Hz），4.50（1H，t，J＝5Hz），6.80（2H，d，J＝9Hz），7.06（2H，d，J＝9Hz），7.35-7.5（3H，m），7.9-8.0（2H，m）.

参考实施例33-参考实施例36

用与参考实施例1基本相同的方法，得到[表10]中所示化合物。

2.25（3H，s），2.70（2H，q，J＝7.5Hz），2.88（1H，t，J＝7Hz），4.20（2H，t，J＝7Hz），4.25（2H，q，J＝7.5Hz），6.29（1H，d，J＝16Hz），6.88（2H，d，J＝9Hz），7.45（2H，d，J＝9Hz），7.63（1H，d，J＝16Hz）.

参考实施例37

用与参考实施例1基本相同的方法，通过5-甲酰基-2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲基）苯并呋喃与膦酰基乙酸三乙酯反应，得到（E）-3-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲基）苯并呋喃-5-基]丙烯酸乙酯。产率74%。从乙醚-己烷中重结晶得到无色棱晶，m. p. 150-151℃。

参考实施例38

用与参考实施例1基本相同的方法，通过（E）-4-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）乙氧基]肉桂醛与膦酰基乙酸三乙酯反应，得到（E）-5-[4-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）乙氧基]苯基]-2，4-戊二烯酸乙酯。产率56%。从乙醚-己烷中重结晶得到无色针状结晶，m. p. 102-103℃。

参考实施例39

将4-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲氧基）苯甲醛（2.9g），丙酮酸钠（3.3g），碳酸钠（3.2g），水（80ml）和甲醇（80ml）的混合物搅拌加热回流6小时。将反应混合物回流下浓缩至原体积的约1/3。用乙酸乙酯萃取浓缩液。用浓HCl酸化水相。过滤收集所得结晶沉淀得到（E）-4-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲氧基）亚苄基丙酮酸（1.6g，44%）。从氯仿-甲醇中重结晶得到无色针状结晶，m. p. 197-198℃。

参考实施例40

向（E）-4-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲氧基）亚苄基丙酮酸（1.3g）及乙醇（50ml）的混合物中加入浓硫酸（0.1ml）。将上述混合物加热回流8小时，然后将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤乙酸乙酯相并干燥（MgSO₄），接着蒸除溶剂。将残余物经过硅胶柱色谱分离。从乙酸乙酯-己烷（1∶3，V/V）洗脱组分得到（E）-4-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲氧基）亚苄基丙酮酸乙酯（1.2g，86%）。从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到淡黄色棱晶。熔点：110-111℃。

参考实施例41

用与参考实施例22基本相同的方法，从（E）-4-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲氧基）亚苄基丙酮酸乙酯得到2-羟基-4-[4-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲氧基）苯基]丁酸乙酯。产率89%。

NMR（δ ppm CDCl₃）∶1.28（3H，t，J＝7Hz），1.8-2.2（2H，m），2.43（3H，s），2.71（2H，t，J＝7Hz），2.84（1H，d，J＝5.2Hz），4.1-4.3（1H，m），4.21（2H，q，J＝7Hz），4.97（2H，s），6.94（2H，d，J＝9Hz），7.13（2H，d，J=9Hz），7.4-7.5（3H，m），7.95-8.1（2H，m）.

参考实施例42-参考实施例45

用与参考实施例7基本相同的方法，得到[表11]所示化合物。

注释1）NMR（δ ppm，CDCl₃）∶1.30（3H，t，J＝7.5Hz），1.3-1.5（1H，m），2.45（3H，s），2.70（2H，q，J＝7.5Hz），2.87（2H，t，J＝7Hz），4.17（2H，t，J=7Hz），4.25-4.35（2H，m），6.23（1H，dt，J＝16&6Hz），6.55（1H，d，J＝16Hz），6.83（2H，d，J＝9Hz），7.30（2H，d，J＝9Hz）.

参考实施例46

用与参考实施例7基本相同的方法，将（E）-3-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲基）苯并呋喃-5-基]丙烯酸乙酯进行还原得到（E）-3-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲基）苯并呋喃-5-基]-2-丙烯-1-醇。产率57%。从二氯甲烷-己烷中重结晶得到无色针状结晶，m. p. 156-157℃。

参考实施例47

用与参考实施例7基本相同的方法，将（E，E）-5-[4-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）乙氧基]苯基]-2，4-戊二烯酸乙酯进行还原得到（E，E）-5-[4-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）乙氧基]苯基]-2，4-戊二烯-1-醇。产率63%。从二氯甲烷-己烷中重结晶得到无色鳞晶，m. p. 132-133℃。

参考实施例48-参考实施例51

用与参考实施例14基本相同的方法，得到[表12]所示化合物。

注释1）NMR（δ ppm，CDCl₃）：1.30（3H，t，J＝7.5Hz），2.25（3H，s），2.71（2H，q，J＝7.5Hz），2.90（2H，t，J＝6.5Hz），4.23（2H，t，J＝6.5Hz），6.60（1H，dd，J＝16&7.5Hz），6.93（2H，d，J＝9Hz），7.41（1H，d，J＝16Hz），7.50（2Hd，J＝9Hz），9.65（1H，d，J＝7.5Hz）.

参考实施例52

用与参考实施例14基本相同的方法，从（E）-3-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲基）苯并呋喃-5-基]-2-丙烯-1-醇得到（E）-3-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲基）苯并呋喃-5-基]丙烯醛。产率93%。从二氯甲烷-己烷中重结晶得到无色针状结晶，m.p.136-137℃。

参考实施例53

用与参考实施例14基本相同的方法，将（E，E）-5-[4-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）乙氧基]苯基]-2，4-戊二烯-1-醇得到（E，E）-5-[4-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）乙氧基]苯基]-2，4-戊二烯-1-醛，产率82%。从二氯甲烷-己烷中重结晶得到黄色棱晶，m.p. 133-134℃。

参考实施例54

将4-溴乙酰基-5-甲基-2-苯基噁唑（2.60g），4-[2-（1，3-二氧戊环-2-基）乙基]苯酚（1.28g）。碳酸钾（1.28g）和2-丁酮（60ml）的混合物在温度70-80℃范围内搅拌20小时。将反应混合物倒入水中。过滤收集所得结晶沉淀，用硅胶柱色谱法纯化。从氯仿-甲醇（100∶1，V/V）洗脱组分得到4-[4-[2-（1，3-二氧戊环-2-基）乙基]苯氧基乙酰基]-5-甲基-2-苯基噁唑（2.08g，57%）。从二氯甲烷-异丙醚中重结晶得到无色棱晶，m.p. 119-120℃。

参考实施例55

用与参考实施例1基本相同的方法，得到4-[2-[N-甲基-N-（2-吡啶基）氨基]乙氧基]肉桂酸乙酯。产率：97%。从二氯甲烷-异丙醚中重结晶得到无色棱晶。

熔点：80-81℃。

参考实施例56

用与参考实施例1基本相同的方法，得到（E）-3-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲氧基）-5-吡啶基]丙烯酸乙酯。产率：86%。从二氯甲烷-异丙醚中重结晶得到无色棱晶。

熔点：109-110℃。

参考实施例57

用与参考实施例7基本相同的方法，得到油状物质（E）-3-[4-[2-[N-甲基-N-（2-吡啶基）氨基]乙氧基]苯基]-2-丙烯-1-醇。产率：87%。

NMR（δppm CDCl₃）：3.14（2H，s），3.98（2H，t，J＝5.5Hz），4.19（2H，t，J＝5.5Hz），4.29（2H，br d，J＝5.5Hz），6.22（1H，dt，J＝16&6Hz），6.45-6.6（3H，m），6.85（2H，d，J＝9Hz），7.30（2H，d，J＝9Hz），7.45（1H，ddd，J＝8.5&7&2Hz），8.1-8.2（1H，m）.

参考实施例58

用与参考实施例7基本相同的方法，得到（E）-3-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲氧基）-5-吡啶基]-2-丙烯-1-醇。产率57%。从二氯甲烷-异丙醚中重结晶得到无色棱晶。

熔点：116-117℃。

参考实施例59

用与参考实施例14基本相同的方法，得到油状物质4-[2-[N-甲基-N-（2-吡啶基）氨基]乙氧基]肉桂醛。产率：100%。

NMR（δppm CDCl₃）：3.15（3H，s），4.01（2H，t，J＝5.5Hz），4.25（2H，t，J＝5.5Hz），6.5-6.7（3H，m），6.95（2H，d，J＝9Hz），7.41（1H，d，J＝16Hz），7.4-7.55（3H，m），8.16（1H，ddd，J＝5&2&1Hz），9.65（1H，d，J＝8Hz）.

参考实施例60

用与参考实施例14基本相同的方法，得到（E）-3-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲氧基）-5-吡啶基]丙烯醛。产率：92%。从二氯甲烷-异丙醚中重结晶得到无色棱晶。

熔点：147-148℃。

参考实施例61

将正-丁基锂的己烷溶液（1.62M，25.9ml）在-20℃滴加到[2-（1，3-二氧戊环-2-基）乙基]三苯基溴化鏻（18.6g）的四氢呋喃（180ml）悬浮液中。将上述混合物搅拌2小时。向反应混合物中加入4-[2-（2-萘基）-5-甲基-4-噁唑甲氧基]苯甲醛（12.0g）。将该混合物在50-55℃搅拌4小时。将反应混合物倒入冰水中，接着用乙酸乙酯萃取。依次用0.1N盐酸和水洗涤乙酸乙酯相并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂。将残余物进行硅胶柱色谱法分离。从氯仿-甲醇（100∶5）洗脱组分得到结晶（14.8g）。将该结晶溶在四氢呋喃（250ml）中。向该溶液中加入钯-炭（5%，3.0g）。将混合物在室温及大气压下进行催化氢化。滤除催化剂。回流下浓缩滤液，得到4-[4-[3-（1，3-二氧戊环-2-基）丙基]苯氧基甲基]-5-甲基-2-（2-萘基）噁唑（12.1g，81%）。从二氯甲烷-异丙醚中重结晶得到无色棱晶。

熔点：141-142℃。

参考实施例62

用与参考实施例1基本相同的方法，通过4-羟基-3-硝基苯甲醛与膦酰基乙酸三乙酯反应得到（E）-4-羟基-3-硝基肉桂酸乙酯。从二氯甲烷-异丙醚中重结晶得到淡黄色针状结晶。

熔点：114-115℃。

参考实施例63

用与参考实施例24基本相同的方法，将（E）-4-羟基-3-硝基肉桂酸乙酯进行催化还原得到油状物质3-（3-氨基-4-羟基苯基）丙酸乙酯。

NMR（δ ppm CDCl₃）∶1.24（3H，t，J＝7Hz），2.5-2.9（4H，m），4.12（2H，q，J＝7Hz），6.49（1H，dd，J＝8&2Hz），6.60（1H，d，J＝2Hz），6.64（1H，d，J＝8Hz）.

参考实施例64

将五氧化二磷（P₂O₅）（12.9g），六甲基二硅氧烷（29.5g）和1，2-二氯苯的混合物加热回流10分钟。向该混合物中加入3-（3-氨基-4-闳基苯基）丙酸乙酯（4.75g）和2-萘基乙酸（4.23g）。将该混合物加热回流3小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤乙酸乙酯相并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，并将残余物进行硅胶柱色谱分离。从乙酸乙酯-己烷（1∶4，V/V）洗脱组分得到3-[2-（2-萘甲基）苯并噁唑-5-基]丙酸乙酯（5.95g，73%）。从乙醚-异丙醚中重结晶得到无色针状结晶。

熔点：81-82℃。

参考实施例65

向3-[2-（2-萘甲基）苯并噁唑-5-基]丙酸乙酯（5.8g）的乙醚（100ml）-四氢呋喃（100ml）溶液中加入氢化铝锂（0.73g），并将上述混合物在室温搅拌1小时。向反应混合物中加入水（4ml）。滤除不溶物。减压浓缩滤液，并将残余物进行硅胶柱色谱分离。从乙酸乙酯-己烷（1∶1，V/V）洗脱组分得到3-[2-（2-萘甲基）苯并噁唑-5-基]丙醇（2.1g，41%）。从二氯甲烷-异丙醚中重结晶得到无色棱晶。

熔点102-103℃。

参考实施例66

将草酰氯[（COCl）₂]（0.88g）在-30℃滴加到二甲亚砜（DMSO）（1.0g）的二氯甲烷（30ml）溶液中。向上述混合物中加入3-[2-（2-萘甲基）苯并噁唑-5-基]-丙醇（2.0g）。将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。向混合物中加入三乙胺（3.19g）。将该混合物搅拌30分钟，温热至0℃并倒入2N HCl中。分离有机相，用水洗涤并用硫酸镁（MgSO₄）干燥。蒸除溶剂，并将残余物进行硅胶柱色谱法分离。从乙酸乙酯-己烷（1∶2，V/V）洗脱组分得到3-[2-（2-萘甲基）苯并噁唑-5-基]丙醛（1.54g，77%）。从乙醚-异丙醚中重结晶得到无色针状结晶。

熔点：81-82℃。

参考实施例67

将3-[2-（2-萘甲基）苯并噁唑-5-基]丙醛（2.9g），乙二醇（0.685g），对-甲苯磺酸单水合物（0.175g）和苯（50ml）的混合物加热回流3小时。用碳酸氢钠水溶液和水连续洗涤反应混合物，并用硫酸镁（MgSO₄）干燥。蒸除溶剂，从而得到5-[2-（1，3-二氧戊环-2-基）乙基]-2-（2-萘甲基）苯并噁唑（2.95g，89%）。从二氯甲烷-异丙醚中重结晶得到无色棱晶。

熔点85-86℃。

参考实施例68

将2-氯甲基-5-甲基-2-苯基噁唑（20.8g），3-羟基苯甲醛（12.2g），碳酸钾（27.6g）和N，N-二甲基甲酰胺（DMF）（200ml）的混合物在90℃加热2小时。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤乙酸乙酯相并用硫酸镁（MgSO₄）干燥。蒸除溶剂，从而得到3-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲氧基）苯甲醛（26.5g，90%）。从乙醇中重结晶得到无色棱晶。

熔点：67-68℃。

参考实施例69

用与参考实施例1基本相同的方法，得到（E）-3-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲氧基）肉桂酸乙酯。从乙醇中重结晶得到无色棱晶。熔点：91-92℃。

参考实施例70

向（E）-3-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲氧基）肉桂酸乙酯（14.0g）的二氯甲烷（200ml）溶液中在冰冷却下滴加二异丁基氢化铝的甲苯溶液（1.5M，51ml）。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，向该混合物中滴加2N-HCl（150ml）。分离有机相，用水洗涤并用硫酸镁（MgSO₄）干燥。蒸除溶剂，从而得到（E）-[3-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲氧基）苯基]-2-丙烯-1-醇（11.5g，92%）。从乙酸乙酯中重结晶得到无色棱晶。

熔点：120-121℃。

参考实施例71

用与参考实施例14基本相同的方法，得到（E）-3-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲氧基）肉桂醛。从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到无色棒状结晶，

熔点：103-104℃。

参考实施例72

用与参考实施例23基本相同的方法，得到2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲氧基）-5-硝基吡啶。从二氯甲烷-异丙醚中重结晶得到淡黄色棱晶。

熔点：142-143℃。

参考实施例73

用与参考实施例24基本相同的方法，得到5-氨基-2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲氧基）吡啶。从甲醇-异丙醚中重结晶得到无色棱晶。

熔点：106-107℃。

参考实施例74

用与参考实施例25基本相同的方法，得到5-碘-2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲氧基）吡啶。从乙酸乙酯中重结晶得到无色棱晶。

熔点：129-130℃。

参考实施例75

用与参考实施例26基本相同的方法，得到5-甲酰基-2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲氧基）吡啶。从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到无色棱晶。

熔点：116-117℃。

参考实施例76

向4-苄氧基苯甲醛（4.5g），（1，3-二氧戊环-2-基甲基）三苯基溴化鏻和N，N-二甲基甲酰胺（DMF）（50ml）的混合物中加入氢化钠（60%的油，0.935g）。将该混合物在60℃搅拌3小时。将反应混合物倒入冰水中并用2N-HCl中和。将该混合物用乙酸乙酯进行萃取。用水洗涤乙酸乙酯相并用硫酸镁（MgSO₄）干燥。蒸除溶剂，将残余物用硅胶柱色谱法进行分离。从氯仿洗脱部分得到油状物质2-乙烯基-1，3-二氧戊环衍生物（5.7g）。将油状物质溶在乙醇（150ml）中。向该溶液中加入钯-炭（5%，2.0g），并将该混合物在室温及大气压下进行催化氢化。滤除催化剂，减压浓缩滤液。将残余物用硅胶柱色谱法分离。从氯仿-乙酸乙酯（50∶1，V/V）洗脱组分得到油状物质2-[2-（4-羟基苯基）乙基]-1，3-二氧戊环。

NMR（δ ppm CDCl₃）：1.85-2.0（2H，m），2.6-2.75（2H，m），3.8-4.15（4H，m），4.82（1H，bs），4.88（1H，t，J＝4.5Hz），6.75（2H，d，J＝8.5Hz），7.07（2H，d，J＝8.5Hz）.

参考实施例77

用与参考实施例1基本相同的方法，得到粗的（E）-4-异丙氧基肉桂酸乙酯。将粗品进行硅胶柱色谱法分离，用乙醚-己烷（1∶5，V/V）洗脱。

NMR（δ ppm CDCl₃）∶1.33（3H，t，J＝7Hz），1.35（6H，d，J＝6Hz），4.25（2H，q，J＝7Hz），4.5-4.7（1H，m），6.30（1H，d，J＝16Hz），6.87（2H，d，J＝9Hz），7.46（2H，d，J＝9Hz），7.63（1H，d，J＝16Hz）.

参考实施例78

用与参考实施例7基本相同的方法，得到粗的（E）-3-（4-异丙氧基苯基）-2-丙烯-1-醇。将粗品进行硅胶柱色谱法分离，用乙酸乙酯-己烷（1∶4，V/V）洗脱。

NMR（δ ppm CDCl₃）：1.33（6H，d，J＝6Hz），1.38（1H，t，J＝6Hz），4.30（2H，dt，J＝6&1.5Hz），4.45-4.65（1H，m），6.23（1H，dt，J＝16&6Hz），6.56（1H，d，J＝16Hz），6.84（2H，d，J＝8.5Hz），7.31（2H，d，J＝8.5Hz）.

参考实施例79

用与参考实施例14基本相同的方法，得到油状物质（E）-4-异丙氧基肉桂醛。

NMR（δ ppm CDCl₃）：1.37（6H，d，J＝6Hz），4.5-4.7（1H，m），6.61（1H，dd，J＝16&8Hz），6.92（2H，d，J＝9Hz），7.42（1H，d，J＝16Hz），7.51（2H，d，J＝9Hz）.

参考实施例80

在0℃，向5-[3-（4-异丙氧基苯基）丙基]-2，4-噁唑二酮（1.5g）的二氯甲烷（70ml）溶液中滴加四氯化钛（TiCl₄）（4.1g）。将反应混合物在相同温度搅拌1小时。将反应混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤乙酸乙酯相并用硫酸镁（MgSO₄）干燥。蒸除溶剂，将残余物用硅胶柱色谱法进行分离。从乙酸乙酯-己烷（1∶4，V/V）洗脱组分得到5-[3-（4-羟基苯基）丙基]-2，4-噁唑烷二酮（0.755g，59%）。从丙酮-己烷中重结晶得到无色棱晶。

熔点：132-133℃。

参考实施例81

向4-异丙氧基苯甲醛（15.0g），4-膦酰基巴豆酸三乙酯（27.3g）和N，N-二甲基甲酰胺（DMF）（100ml）的混合物中加入油状氢化钠（60%，4.38g），并将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物倒入冰水中，用2N-HCl中和。用乙酸乙酯萃取该反应混合物。用水洗涤乙酸乙酯相并用硫酸镁（MgSO₄）干燥。蒸除溶剂并将残余物用硅胶柱色谱法进行分离。从乙醚-己烷洗脱组分得到（E，E）-5-（4-异丙氧基苯基）-2，4-戊二烯酸乙酯（13.7g，58%）。从乙醚-己烷中重结晶得到无色棱晶。

熔点64-65℃。

参考实施例82

用与参考实施例7基本相同的方法，用二异丁基氢化铝还原（E，E）-5-（4-异丙氧基苯基）-2，4-戊二烯酸乙酯得到（E，E）-5-（4-异丙氧基苯基）-2，4-戊二烯-1-醇。从异丙醚中重结晶得到无色针状结晶。

熔点：91-92℃。

参考实施例83

用与参考实施例14基本相同的方法，用二氧化锰氧化（E，E）-5-（4-异丙氧基苯基）-2，4-戊二烯-1-醇得到油状物质（E，E）-5-（4-异丙氧基苯基）-2，4-戊二烯-1-醛。

NMR（δ ppm CDCl₃）∶1.36（6H，d，J＝6Hz），4.5-4.7（1H，m），6.22（1H，dd，J＝15&8Hz），6.8-7.05（4H，m），7.26（1H，dd，J＝J＝15&10Hz），7.44（2H，d，J＝9Hz），9.59（1H，d，J＝8Hz）.

参考实施例84

用与参考实施例80基本相同的方法，得到5-[5-（4-羟基苯基）戊基]-2，4-噁唑烷二酮。从乙醚-异丙醚中重结晶得到无色棱晶。

熔点：96-97℃。

参考实施例85

向冰冷却的[2-（1，3-二氧戊环-2-基）乙基]三苯基溴化鏻（51.0g）的N，N-二甲基甲酰胺（DMF）（200ml）溶液中分批加入氢化钠（60%的油，4.6g），并将该混合物搅拌15分钟。向混合物中加入4-异丙氧基苯甲醛（18.0g），将混合物在80-85℃搅拌5小时。将反应混合物倒入冰水中，并用2N-HCl中和。用乙醚萃取该混合物。用水洗涤乙醚相并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂并将残余物用硅胶柱色谱法分离。从乙酸乙酯-己烷（1∶4，V/V）洗脱组分得到油状物质1，3-二氧戊环衍生物（14.5g）。

将油状物质溶在乙醇（250ml）中。用钯-炭（5%，5.0g）作为催化剂，将该溶液在室温及大气压下进行催化还原。滤除催化剂并减压浓缩滤液。将残余物进行硅胶柱色谱法分离。从乙酸乙酯-己烷（1∶5，V/V）洗脱组分得到油状物质2-[3-（4-异丙氧基苯基）丙基]-1，3-二氧戊环（6.7g，24%）。

NMR（δ ppm CDCl₃）：1.32（6H，d，J＝6Hz），1.6-1.8（4H，m），2.5-2.65（2H，m），3.8-4.0（4H，m），4.4-4.6（1H，m），4.8-4.9（1H，m），6.8（2H，d，J＝8.5Hz），7.07（2H，d，J＝8.5Hz）.

参考实施例86

用与参考实施例80基本相同的方法，得到5-[4-（4-羟基苯基）丁基]-2，4-噁唑烷二酮。从二氯甲烷-甲醇中重结晶得到无色棱晶。

熔点：151-152℃。

参考实施例87

用与参考实施例68基本相同的方法，通过4-氯甲基-5-甲基-2-苯基噁唑与对羟基苯乙酮反应得到4-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲氧基）苯乙酮。从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到无色结晶。

熔点：126-127℃。

参考实施例88

用与参考实施例1基本相同的方法，通过4-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲氧基）苯乙酮与膦酰基乙酸三乙酯反应得到（E）-3-[4-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲氧基）苯基]-2-丁烯酸甲酯。从乙酸乙酯-乙醚中重结晶得到无色晶体。

熔点：125-126℃。

参考实施例89

用与参考实施例7基本相同的方法，通过用二异丁基氢化铝还原（E）-3-[4-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲氧基）苯基]-2-丁烯酸甲酯得到（E）-3-[4-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲氧基）苯基]-2-丁烯-1-醇。从乙酸乙酯-乙醚中重结晶得到无色晶体。

熔点：126-127℃。

参考实施例90

用与参考实施例14基本相同的方法，通过用二氧化锰氧化（E）-3-[4-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲氧基）苯基]-2-丁烯-1-醇得到（E）-3-[4-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲氧基）苯基]-2-丁烯-1-醛。从乙酸乙酯-乙醚中重结晶得到无色晶体。

熔点：94-95℃。

Claims

1、下式2，4-噁唑烷二酮化合物或其药物上可接受的盐

其中R是可分别被取代的烃基或杂环基；Y是-CO-，CH(OH)-或-NR³(其中R³是可被取代的烷基)；m是0或1；n是0，1或2；X是CH或N；A是具有1-7个碳原子的二价直链或支链烃基；R¹和R²分别是氢或烷基，或R¹和R²结合在一起形成任意地含有氮的5-至6-元杂环基；L和M分别是氢，或L和M结合在一起形成一个键。

2、下式2，4-噁唑烷二酮化合物或其药物上可接受的盐

其中R是可分别被取代的烃基或杂环基;Y是-CO-，-CH（OH）-或-NR³-（其中R³是可被取代的烷基）;m是0或1;n是0，1或2;X是CH或N;A是具有1-7个碳原子的二价直链或支链烃基;R¹和R²分别是氢或烷基，或R¹和R²结合在一起形成任意地含有氮的5-至6-元杂环;L和M分别是氢，或L和M结合在一起形成一个键。

3、权利要求2所要求的化合物，其中n是0或1;R是可被取代的杂环基;A是具有1-4个碳原子的饱和二价直链或支链烃基;L和M分别是氢;R¹和R²分别是氢或R¹和R²结合在一起形成含氮的5-无杂环基。

4、权利要求3所要求的化合物，其中A是-CH₂CH₂-。

5、权利要求3所要求的化合物，其中R是可被取代的杂环基。

6、权利要求3所要求的化合物，其中R是可被取代的噁唑基。

7、权利要求3所要求的化合物，其中R是可被苯基，萘基，呋喃基，噻吩基或（C₁-C₃）烷基取代的噁唑基。

8、权利要求2所要求的化合物，其中Y是-CO-;n是0;A是具有1-4个碳原子的饱和二价直链烃基;L和M分别是氢。

9、权利要求8所要求的化合物，其中R¹和R²分别是氢。

10、权利要求8所要求的化合物，其中A是-CH₂-或-CH₂CH₂-。

11、权利要求8所要求的化合物，其中X是CH。

12、权利要求8所要求的化合物，其中X是氨。

13、下式的2，4-噁唑烷二酮化合物或其药物上可接受的盐：

其中R是可分别被取代的烃基或杂环基;Y是-CO-，-CH（OH）-或-NR³-（其中R³是可被取代的烷基）;m是0或1;n是0，1或2;X是CH或N;A是具有1-7个碳原子的二价直链或支链烃基;R¹和R²分别是氢或烷基，或R¹和R²结合在一起形成任意地含氮的5-至6-元杂环基;L和M分别是氢，或L和M一起形成一个键。

14、权利要求1所要求的化合物，其中的化合物为5-[3-[4-[2-（5-甲基-2-萘基-4-噁唑基）乙氧基]苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮或其药物上可接受的盐。

15、权利要求1所要求的化合物，其中的化合物为5-[3-[4-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲氧基）苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮或其药物上可接受的盐。

16、5-[3-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲氧基）-5-吡啶基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮或其药物上可接受的盐。

17、5-[3-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲基）苯并呋喃-5-基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮或其药物上可接受的盐。

18、5-[3-[2-（2-萘基甲基）苯并噁唑-5-基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮或其药物上可接受的盐。

19、5-[3-[4-（5-甲基-4-苯基-2-噻唑甲氧基）苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮或其药物上可接受的盐。

20、5-[5-[4-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲氧基）苯基]戊基]-2，4-噁唑烷二酮或其药物上可接受的盐。

21、5-[4-[4-[2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）乙氧基]苯基]亚丁基]-2，4-噁唑烷二酮或其药物上可接受的盐。

22、5-[3-[4-[2-羟基-2-（5-甲基-2-苯基-4-噁唑基）乙氧基]苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮或其药物上可接受的盐。

23、5-[3-[4-[2-[N-甲基-N-（2-吡啶基）氨基]乙氧基]苯基]丙基]-2，4-噁唑烷二酮或其药物上可接受的盐。

24、一种药物组合物，它包含作为有效成分的以下通式代表的2，4-噁唑烷二酮衍生物或其药物上可接受的盐：

其中R是可分别被取代的烃基或杂环基;Y是-CO-，-CH（OH）-或-NR³-（其中R³是可被取代的烷基）;m是0或1;n是0，1或2;X是CH或N;A是具有1-7个碳原子的二价直链或支链烃基;R¹和R²分别是氢或烷基，或R¹和R²结合在一起形成任意地含氮的5-至6-元杂环基;L和M分别是氢，或L和M结合起来形成一个键。

25、一种药物组合物，它包含作为有效成分的以下通式代表的2，4-噁唑烷二酮衍生物或其药物上可接受的盐：

其中R是可分别被取代的烃基或杂环基;Y是-CO-，-CH（OH）-或-NR³-（其中R³是可被取代的烷基）;m是0或1;n是0，1或2;X是CH或N;A是具有1-7个碳原子的二价直链或支链烃基;R¹和R²分别是氢或烷基，或R¹和R²结合在一起形成任意地含氮的5-至6-元杂环基;L和M分别是氢，或L和M结合一起形成一个键。

26、权利要求25所要求的药物组合物，它是一种糖尿病治疗剂。

27、权利要求25所要求的药物组合物，它是一种高血脂治疗剂。

28、一种治疗哺乳动物糖尿病或高血脂的方法，该方法包括给哺乳动物施用有效量的下式2，4-噁唑烷二酮化合物或其药物上可接受的盐：

其中R是可分别被取代的烃基或杂环基;Y是-CO-，-CH（OH）-或-NR³-（其中R²是可被取代的烷基）;m是0或1;n是0，1或2;X是CH或N;A是具有1-7个碳原子的二价直链或支链烃基;R¹和R²分别是氢或烷基，或R¹和R²结合在一起形成任意地含氮的5-至6-元杂环;L和M分别是氢，或L和M结合一起形成一个键。

29、一种生产下面通式代表的2，4-噁唑烷二酮衍生物的方法：

其中R是分别被取代的烃基或杂环基;Y是-CO-，-CH（OH）-或-NR³-（其中R³是可被取代的烷基）;m是0或1;n是0，1或2;X是CH或N;A是具有1-7个碳原子的二价直链或支链烃基;R¹和R²分别是氢或烷基，或R¹和R²结合起来形成任意地含氮的5-至6-元杂环;该方法包括将下面通式代表的化合物

其中Z是氢，低级烷基或芳烷基，其它符号如上定义，与碱金属氰酸盐反应，随后将反应产物在酸性条件下放置。

30、一种生产下面通式代表的2，4-噁唑烷二酮衍生物的方法：

其中R是分别被取代的烃基或杂环基;Y是-CO-，-CH（OH）-或-NR³-（其中R³是可被取代的烷基）;m是0或1;n是0，1或2;X是CH或N;A′是具有1-7个碳原子的二价直链或支链烃基;R¹和R²分别是氢或烷基，或R¹和R²结合起来形成任意地含氮的5-至6-元杂环基;该方法包括将下面通式代表的化合物还原：

其中A是具有1-7个碳原子的二价直链或支链烃基，其它符号具有上述含义。

31、一种生产下面通式代表的2，4-噁唑烷二酮衍生物的方法：

其中R是分别被取代的烃基或杂环基;m是0或1;A是具有1-7个碳原子的二价直链或支链烃基;L和M分别是氢，或L和M结合起来形成一个键;该方法包括将下面通式代表的化合物

其中每个符号均具有上述含义，与下面通式代表的化合物反应

其中Q是离去基团，而其它符号具有上述含义。

32、一种生产下面通式代表的2，4-噁唑烷二酮衍生物的方法：

其中T是甲酰基或-CH₂-CH（B）₂（其中B是低级烷氧基，低级烷硫基或低级酰氧基，或两个B结合起来形成亚乙二氧基，三亚甲基二氧基或二硫三亚甲基环），而其它符号均具有上述含义，与2，4-噁唑烷二酮反应。