CN109820830A - 抗破坏性立即释放型制剂类 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种立即释放型固体口服剂型，其包含：(i)活性剂，及(ii)对酸性pH敏感的材料。本发明还涉及制备立即释放型固体口服剂型的方法，以及所述立即释放型固体口服剂型在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。

Description

抗破坏性立即释放型制剂类

本申请是申请号为201380012104.8(PCT/IB2013/000444)、申请日为2013年3月1日、发明名称为“抗破坏性立即释放型制剂类”的中国专利申请的分案申请。

【技术领域】

本发明涉及抗破坏(tampering)及抗滥用的医药剂型的领域。

【背景技术】

医药产品有时成为滥用的对象。举例来说，特定剂量的阿片样物质激动剂当肠胃外给予时，比该相同剂量药物经口服给予时效力更高。有些制剂可被破坏以提供包含在其内的阿片样物质激动剂以供非法使用。意图用于口服用途的阿片样物质激动剂制剂，有时会被药物滥用者压碎或是用溶剂(例如乙醇)萃取以提供包含在其内的阿片样物质以供非法使用(如经鼻或肠胃外给予)。

过去在该领域已企图控制与立即释放型阿片样物质止痛剂相关的滥用风险。例如，喷他佐辛(pentazocine)与纳洛酮(naloxone)的组合被应用于在美国销售的片剂，如Sanofi-Winthrop的Nx。Nx包含相当于50mg碱的喷他佐辛盐酸盐及相当于0.5mg碱的纳洛酮盐酸盐。Nx适用于缓解中度至严重疼痛。在此组合中的纳洛酮的量，当经口服时具有低活性，且极少干预喷他佐辛的药理活性。然而，此量的纳洛酮若肠胃外给予则对麻醉性止痛剂产生显着拮抗作用。因此，包含纳洛酮是意图抑制当该剂型被溶解及注射时会发生的口服喷他佐辛的滥用形式。因此，此剂型比先前的口服喷他佐辛制剂具有较低的肠胃外滥用风险。包含替利定(tilidine)(50mg)与纳洛酮(4mg)的固定组合疗法自1978年即在德国上市，用于处理严重疼痛(N,Goedecke)。组合这些药物的原理是有效疼痛缓解及经由纳洛酮诱导的吗啡受体拮抗以防止替利定成瘾。丁丙诺啡(buprenorphine)与纳洛酮的固定组合于1991年引进新西兰(Nx,Reckitt&Colman)以用于治疗疼痛。

该领域仍然需要抗肠胃外及抗经鼻滥用的包含易于滥用的药物的立即释放型剂型。以阿片样物质止痛剂为例，仍然需要不光依赖在制剂中包含拮抗剂以阻止肠胃外及经鼻滥用的抗破坏性立即释放型制剂。

【发明内容】

本发明的某些实施方案的目的为提供包含活性剂(如阿片样物质止痛剂)的立即释放型固体口服剂型，该剂型具有抗破坏性。

本发明的某些实施方案的目的为提供包含活性剂(如阿片样物质止痛剂)的立即释放型固体口服剂型，该剂型比其他剂型更不易受肠胃外滥用。

本发明的某些实施方案的目的为提供包含活性剂(如阿片样物质止痛剂)的立即释放型固体口服剂型，该剂型比其他剂型更不易受鼻内滥用。

本发明的某些实施方案的其他目的为提供包含活性剂(如阿片样物质止痛剂)的立即释放型固体口服剂型，该剂型比其他剂型更不易受转用。

本发明的某些实施方案的其他目的为通过给予本文公开的立即释放型固体口服剂型给人患者，以治疗有此需求的患者的疾病或失调(如疼痛)。

本发明的某些实施方案的其他目的为提供一种以包含阿片样物质止痛剂的立即释放型固体口服剂型治疗人患者的疼痛，同时减少该剂型的易于滥用的方法。

本发明的某些实施方案的其他目的为提供一种制造如本文所揭示的活性剂(如阿片样物质止痛剂)的立即释放型固体口服剂型的方法。

本发明的某些实施方案的其他目的为提供药物(如阿片样物质止痛剂)于制造用于治疗疾病状态(如疼痛)的本文公开的抗破坏性剂型的用途。

本发明的上述目的及其他可通过本发明实现，其中某些实施方案关于包含多个颗粒的立即释放型固体口服剂型，各颗粒包含(i)活性剂，及(ii)对酸性pH敏感的材料，其中通过在37℃，在500ml 0.1N HCl中，在美国药典设备2(桨式)中，以50rpm进行体外溶出测量，该剂型于45分钟内释放至少约70％的该活性剂。

在某些实施方案中，相较于pH范围约1至约5，该对酸性pH敏感的材料较不溶于pH范围约6至约8.5。

在某些实施方案中，该多个颗粒是分散于基材及压缩成片剂或包含于医药上可接受的胶囊内。该基材可包含胶凝剂、崩解剂或填料的至少一种。

在某些实施方案中，通过在37℃，在500ml 0.1N HCl中，在美国药典(USP)设备2(桨式)中，以50rpm进行体外溶出测量，本文公开的固体口服剂型于45分钟内释放至少约70重量％、或至少约75重量％、或至少约80重量％、或至少约85重量％、或至少约90重量％、或至少约95重量％的该药物(如阿片样物质激动剂)。

在某些实施方案中，通过在37℃，在500ml 0.1N HCl中，在美国药典设备2(桨式)中，以50rpm进行体外溶出测量，本文公开的固体口服剂型于60分钟内释放至少约85重量％、至少约90重量％、或至少约95重量％、或至少约98重量％的该药物(如阿片样物质激动剂)。

在其他实施方案中，当通过肠胃外或经鼻途径给予时，混合单位剂量的该剂型与约0.5至约10ml的蒸馏水所产生的黏度防止或减少该药物(如阿片样物质激动剂)被注射器抽起或被全身性吸收的能力。

在包含第一及第二活性剂的实施方案中，当通过肠胃外或经鼻途径给予时，混合单位剂量的该剂型与约0.5至约10ml的蒸馏水所产生的黏度防止或减少该第一活性剂、该第二活性剂或二者被注射器抽起或被全身性吸收的能力。

在某些实施方案中，本发明涉及包含多个颗粒的立即释放型固体口服剂型，各颗粒包含(i)阿片样物质激动剂，及(ii)对酸性pH敏感的材料，其中该多个颗粒是分散于基材，该基材包含(i)胶凝剂，及(ii)任选的崩解剂，其中通过在37℃，在500ml 0.1N HCl中，在美国药典设备2(桨式)中，以50rpm进行体外溶出测量，该剂型于45分钟内释放至少约70％的该阿片样物质激动剂，且其中当通过肠胃外或经鼻途径给予时，与约0.5至约10ml的蒸馏水混合的该剂型的黏度防止或减少该阿片样物质激动剂被注射器抽起或被全身性吸收的能力。

在某些实施方案中，本发明涉及包含超过一种活性剂的立即释放型固体口服剂型。举例说明，该立即释放型固体口服剂型可能包含多个颗粒，各颗粒包含(i)包含第一活性剂的核心，(ii)包含层叠于该核心上的第二活性剂的涂层，及(iii)层叠于该涂层核心上的对酸性pH敏感的材料，其中通过在37℃，在500ml 0.1N HCl中，在美国药典设备2(桨式)中，以50rpm进行体外溶出测量，该剂型于45分钟内释放至少约70％的该第一活性剂、该第二活性剂或该二种活性剂。考虑的活性剂组合包括但不限于阿片样物质止痛剂及非阿片样物质止痛剂。示范性组合包括羟可酮(oxycodone)或其医药上可接受的盐与对乙酰氨基酚；羟可酮或其医药上可接受的盐与阿司匹林(aspirin)；羟可酮或其医药上可接受的盐与布洛芬(ibuprofen)；氢可酮(hydrocodone)或其医药上可接受的盐与对乙酰氨基酚；及氢可酮或其医药上可接受的盐与布洛芬。

在某些实施方案中，本发明涉及包含多个颗粒的固体口服剂型，各颗粒包含(i)阿片样物质激动剂，及(ii)对酸性pH敏感的材料，其中该多个颗粒是分散于基材，该基材包含胶凝剂及崩解剂，其中通过在37℃，在500ml 0.1N HCl中，在美国药典设备2(桨式)中，以50rpm进行体外溶出测量，该剂型于45分钟内释放至少约70％的该阿片样物质激动剂，且其中当通过肠胃外或经鼻途径给予时，与约0.5至约10ml的蒸馏水混合的该剂型的黏度防止该阿片样物质激动剂被全身性吸收，或减少该阿片样物质激动剂被全身性吸收的能力。

在某些实施方案中，本发明涉及包含多个颗粒的固体口服剂型，各颗粒包含(i)包含第一活性剂(例如非阿片样物质止痛剂，诸如对乙酰氨基酚、布洛芬或阿司匹林)的核心，(ii)包含层叠于该核心上的第二活性剂(例如阿片样物质激动剂，比如羟可酮、氢可酮或它们的医药上可接受的盐)的涂层，及(iii)层叠于该涂层核心上的对酸性pH敏感的材料，其中该多个颗粒是分散于基材，该基材包含胶凝剂及崩解剂，其中通过在37℃，在500ml 0.1NHCl中，在美国药典设备2(桨式)中，以50rpm进行体外溶出测量，该剂型于45分钟内释放至少约70％的该阿片样物质激动剂，且其中当通过肠胃外或经鼻途径给予时，与约0.5至约10ml的蒸馏水混合的该剂型的黏度防止该阿片样物质激动剂被全身性吸收，或减少该阿片样物质激动剂被全身性吸收的能力。

在某些实施方案中，本发明涉及一种制备立即释放型固体口服剂型的方法，该方法包含(i)制备多个颗粒，各颗粒包含活性剂及对酸性pH敏感的材料，及(ii)分散该多个颗粒于基材中，其中通过在37℃，在500ml 0.1N HCl中，在美国药典设备2(桨式)中，以50rpm进行体外溶出测量，该剂型于45分钟内释放至少约70％的该活性剂。

在某些实施方案中，本发明涉及一种制备立即释放型固体口服剂型的方法，该方法包含(i)使活性剂及对酸性pH敏感的材料颗粒化以获得颗粒，及(ii)压缩该颗粒成为片剂或使该颗粒包含于胶囊中，其中通过在37℃，在500ml 0.1N HCl中，在美国药典设备2(桨式)中，以50rpm进行体外溶出测量，该剂型于45分钟内释放至少约70％的该活性剂。

在某些实施方案中，本发明涉及一种制备如本文公开的剂型的方法，当通过在37℃，在500ml 0.1N HCl中，在美国药典设备2(桨式)中，以50rpm进行体外溶出测量，该剂型于45分钟内释放至少约70重量％、或至少约75重量％、或至少约80重量％、或至少约85重量％、或至少约90重量％、或至少约95重量％的该药物(如阿片样物质激动剂)。

在某些实施方案中，本发明涉及一种制备如本文公开的固体口服剂型的方法，当通过在37℃，在500ml 0.1N HCl中，在美国药典设备2(桨式)中，以50rpm进行体外溶出测量，该剂型于60分钟内释放至少约85重量％、或至少约90重量％、或至少约95重量％、或至少约98重量％的该药物(如阿片样物质激动剂)。

在某些实施方案中，本发明涉及一种制备如本文公开的固体口服剂型的方法，该方法包含(a)制备多个颗粒，各颗粒包含(i)包含第一活性剂(如非阿片样物质止痛剂)的核心，(ii)包含第二活性剂(如阿片样物质止痛剂)的涂层，及(iii)层叠于该涂层核心上的对酸性pH敏感的材料，其中通过在37℃，在500ml 0.1N HCl中，在美国药典设备2(桨式)中，以50rpm进行体外溶出测量，该剂型于45分钟内释放至少约70％的该第一活性剂、该第二活性剂或该二种活性剂。

在其他实施方案中，本发明涉及一种制备如本文公开的剂型的方法，其中当通过肠胃外或经鼻途径给予时，混合单位剂量的该剂型(压碎或未压碎)与约0.5至约10ml的蒸馏水所产生的黏度防止或减少该药物(如阿片样物质激动剂)被注射器抽起或被全身性吸收的能力。

在说明本发明时，下列术语是如下述的使用。本文所使用的单数形式“一(a,an)”及“该(the)”包括复数引用，除非上下文另外清楚说明。因此，举例来说，提及“一活性剂”或“活性剂”包括单一活性剂及二或多种不同活性剂的混合物，提及“一胶凝剂”或“胶凝剂”包括单一胶凝剂及二或多种不同胶凝剂的混合物等类似情况。

本文使用的术语“活性剂”、“活性成分”、“医药剂”及“药物”是指任何意图产生治疗性、预防性或其他期望效应的物质，不论是否经政府机构批准用于该目的。关于特定剂的这些术语包括该剂的所有医药活性形式，包括该剂的游离碱形式，及所有医药上可接受的盐、复合物、立体异构物、结晶形式、共结晶、醚、酯、水合物、溶剂合物及其混合物，其中该形式具医药活性。

本文使用的术语“治疗有效”是指产生期望治疗结果所需的药物的量或药物给予速率。

本文使用的术语“预防有效”是指产生期望预防结果所需的药物的量或药物给予速率。

本文使用的术语“立体异构物”是个别分子的所有异构物的总称，这些异构物的差异只有它们的原子在空间中的方向性不同。其包括对映异构物及具有一或多个手性中心但互不为镜像的化合物的异构物(非对映异构物)。

术语“对映异构物”或“对映异构”是指不能与其镜像完全重迭因此具有光学活性的分子，其中该对映异构物在一方向上将平面偏振光转动某个角度，其镜像则在相反方向上将平面偏振光转动相同角度。

术语“手性中心”是指连接四个不同基团的碳原子。

术语“外消旋”是指对映异构物的混合物。

术语“拆分”是指分离或浓缩或除尽分子的两个对映异构形式的一者。

术语“患者”是指个体，特别是人，该个体呈现一个特定症状或多个特定症状的临床表征，这暗示需要治疗，该个体经预防性或防范性治疗某一病症，或该个体经诊断为具有欲治疗的病症。术语“个体”包含术语“患者”的定义，且不排除在各方面或在特定病症方面完全正常的个体。

医药上可接受的盐包括但不限于无机酸盐(诸如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐及其类似物)、有机酸盐(诸如甲酸盐、醋酸盐、三氟乙酸盐、顺丁烯二酸盐、酒石酸盐及其类似物)、磺酸盐(诸如甲烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐及其类似物)、氨基酸盐(诸如精胺酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐及其类似物)、金属盐(诸如钠盐、钾盐、铯盐及其类似物)、碱土金属(诸如钙盐、镁盐及其类似物)、有机胺盐(诸如三乙胺盐、吡啶盐、甲吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N,N'-二苯甲基乙二胺盐及其类似物)。

本文使用的术语“ppm”是指“百万分之一”。以14-羟基可待因酮为例，“ppm”代表14-羟基可待因酮在特定样品产品中的百万分的份数。14-羟基可待因酮的量可通过该领域已知的任何方法测定，优选为利用UV检测的HPLC分析。

术语“层叠”是指完全或部分覆盖至基质上(例如惰性核心)。

术语“生物利用度”依本发明的目的是定义为药物(如羟可酮)自单位剂型被吸收的有关程度。生物利用度也指AUC(即血浆浓度/时间曲线下面积)。

术语“C_max”表示在给药间隔期间所获得的最高血浆浓度。

术语“T_max”表示达到最高血浆浓度(C_max)的时间。

术语“患者群体”或“个体群体”或“健康个体群体”是指该讨论(或主张)涉及至少二个患者、个体或健康个体；至少六个患者、个体或健康个体；或至少十二个患者、个体或健康个体的平均药物动力学参数。

就本发明的目的而言，本文公开的制剂优选为与剂量成正比。在剂量正比制剂中，药物动力学参数(如AUC及C_max)及/或体外释放自一剂量强度线性增加至另一剂量强度。因此，特定剂量的药物动力学及体外参数可自该相同制剂的不同剂量的参数推导。

【附图说明】

图1为本发明的制剂的图形化说明。

图2为本发明的制剂的另一图形化说明。

图3为制备本发明的实施方案的方法的图形化说明。

图4是实施例5的药物动力学结果的图形化说明。

图5是实施例8的制剂6B的溶出数据的图形化说明。

图6是实施例8的制剂6C的溶出数据的图形化说明。

图7是实施例8的制剂7的溶出数据的图形化说明。

图8是用于层叠第一活性剂与第二活性剂的制备方法的流程图。

图9是制备方法的流程图，所述方法用于将对酸性pH敏感的物质层叠在根据本发明的实施方案的基质上。

图10是制备方法的流程图，所述方法用于制备根据本发明的实施方案的片剂。

图11是实施例10的溶出数据的图形化说明。

发明详述

【实施方式】

活性剂的颗粒基制剂利用不同物质以控制该活性剂在经口给予后的释放。举例来说，聚合物基活性剂制剂可根据pH依赖性差别释放，经设计以在延长时期释放该活性剂，或在特定时间点释放该活性剂于胃肠道系统。

此外，胶凝剂被考虑用于医药制剂，以防含有易于滥用的药物的剂型被滥用。滥用形式之一为压碎控制释放剂型以释放其内含的药物以供非法使用，比如肠胃外给予或经由黏膜表面吸收。当含有胶凝剂的剂型被压碎然后与溶液混合时，所产生的黏度可能抑制该药物被注射器吸起，由此防止肠胃外滥用。同样地，当该压碎剂型被施用至黏膜表面(如鼻腔)，该组合物接触到黏膜湿气时将胶化，由此抑制吸收。

滥用药物的控制释放剂型受到高度关注以期发展抗破坏技术，因为压碎该剂型可能释放原本意图延长(如在12至24小时)释放的活性剂的量。

立即释放剂型也可能被滥用，当经由非意图途径给予时成为公共安全议题。将聚合物及/或胶凝剂并入立即释放剂型所要克服的问题之一是控制释放特征，即当并入足以抑制破坏的量时，该剂可能赋予剂型的所述控制释放特征。

在某些情况中，立即释放剂型可能不经压碎就被滥用，例如使该完整剂型与液体接触以溶解包含在其内的活性剂。以颗粒形式的完整立即释放剂型而言，这个问题可能特别严重，因为该剂型具有较大的表面积及增加的溶出。

立即释放剂型在管理急性和慢性病症(例如阿片样物质止痛剂的疼痛管理)方面皆扮演重要角色。因此，重要的是，提供易于滥用的药物的抗破坏性剂型，以维持其立即释放特性。在某些实施方案中，该立即释放特性是，通过美国药典设备2(桨式)在37℃500ml0.1NHCl或模拟不含酶的胃液(SGF)中以50rpm进行体外溶出测量，该剂型于45分钟内释放至少约70％重量(w/w)比的该药物。在其他实施方案中，该立即释放特性是，通过美国药典设备1(篮式)在37℃900ml蒸馏水中以50rpm进行体外溶出测量，该剂型于45分钟内释放至少约70％重量比的该药物。

在某些实施方案中，本发明涉及包含多个颗粒的立即释放型固体口服剂型，各颗粒包含：(i)活性剂，及(ii)对酸性pH敏感的物质，其中通过美国药典设备2(桨式)在37℃500ml模拟0.1N HCl或模拟不含酶的胃液(SGF)中以50rpm进行体外溶出测量，该剂型于45分钟内释放至少约70％的该活性剂。或者，通过美国药典设备1(篮式)在37℃900ml蒸馏水中以50rpm进行体外溶出测量，该实施方案可以于45分钟内可释放至少约70％w/w的该药物。

在某些实施方案中，本发明涉及包含多个颗粒的立即释放型固体口服剂型，各颗粒包含：(i)易于滥用的活性剂(如阿片样物质激动剂)，及(ii)对酸性pH敏感的物质，其中该多个颗粒是分散于基材，该基材包含(i)胶凝剂，及(ii)任选的崩解剂，其中通过美国药典设备2(桨式)在37℃500ml 0.1N HCl或模拟不含酶的胃液(SGF)中以50rpm进行体外溶出测量，该剂型于45分钟内释放至少约70％的该活性剂。或者，通过美国药典设备1(篮式)在37℃900ml蒸馏水中以50rpm进行体外溶出测量，该实施方案于45分钟内可释放至少约70％w/w的该药物。

在某些实施方案中，该活性剂(如阿片样物质激动剂)在水中的释放速率比在0.1NHCL中慢。举例来说，通过美国药典设备2(桨式)在37℃500ml蒸馏水中以50rpm进行体外溶出测量，活性剂在选自5、10、15、30、45或60分钟的一或多个时间点释放的量，少于通过美国药典设备1(篮式)在37℃900ml 0.1N HCl中以50rpm进行体外溶出测量所确定的、活性剂在相同时间点释放的量。在某些实施方案中，各时间点释放于水中的量相较于释放于0.1NHCl中的量的比例是约1:10至小于1:1、约1:5至约9:10、约3:10至约4:5、或约2:5至约7:10或约1:2至约3:5。在其他实施方案中，该比例是约1:10、约9:10、约3:10、约9:10、约1:2、约9:10、约7:10、约9:10或约4:5至约9:10。在其他实施方案中，该比例是约1:10、约1:5、约3:10、约2:5、约1:2、约3:5、约7:10、约4:5或约9:10。

本发明的立即释放剂型的单位剂量可能包括但不限于约2至约75个颗粒、约10至约50个颗粒，或约15至约25个颗粒。在其他实施方案中，本发明的立即释放剂型的单位剂量可能包括但不限于约50至约500个颗粒、约75至约350个颗粒、约100至约300个颗粒，或约150至约250个颗粒。

本发明所使用的颗粒可能具有约0.1mm至约10mm、约0.5mm至约8mm、约1mm至约6mm、或约2mm至约4mm的平均直径。

在包含胶凝剂的某些实施方案中，当通过肠胃外或经鼻途径给予时，该剂型(压碎或完整)与约0.5至约10ml的蒸馏水混合的黏度防止或减少该活性剂被注射器抽起或被全身性吸收的能力。

在某些实施方案中，关于本发明的该多个颗粒，各颗粒包含(i)包含该活性剂的核心，及(ii)层叠于该核心上的对酸性pH敏感的物质。在该实施方案中，该核心可能包含(i)与该活性剂层叠的惰性赋形剂(如糖球)或(ii)分散于医药上可接受的赋形剂中的该活性剂。或者，该核心可包含该活性剂但不含赋形剂或包含极少赋形剂。

在其他实施方案中，关于该多个颗粒，各颗粒包含(i)包含惰性赋形剂的核心，及(ii)包含层叠于该核心上的该活性剂及对酸性pH敏感的物质的涂层。

在其他实施方案中，关于该多个颗粒，各颗粒包含分散于对酸性pH敏感的物质中的该活性剂(例如呈混合或颗粒形式)。在该实施方案中，该颗粒可能具有任选的涂层，如膜涂层。

在其他实施方案中，该多个颗粒的各核心可包含取代惰性赋形剂的另一活性剂，或在惰性赋形剂之外包含另一活性剂。例如，第一活性剂可被用来作为供涂覆第二活性剂于其上的基质。该第一活性剂可为实质上纯的活性医药成分，或可在经该第二活性剂涂覆之前，与医药上可接受的赋形剂混合。被用来作为基质的该第一活性剂可呈例如粉剂或颗粒的形式。该第二活性剂可通过任何方法如喷雾涂覆施用至该第一活性剂。

在其他实施方案中，该核心可能包含层叠于惰性赋形剂上的第一活性剂，且该第二活性剂层叠于该核心上。或者，该第一活性剂可被分散于医药上可接受的赋形剂中以形成多个基质，且该第二活性剂可层叠于所述基质上。膜形成物质(如羟丙基甲基纤维素或聚乙烯醇)的任选内层可被层叠于该第一及第二活性剂之间。

在其他实施方案中，该核心可包含与涂层层叠的惰性赋形剂，该涂层包含该第一活性剂与该第二活性剂的混合物。或者，该第一活性剂及该第二活性剂皆可被分散于医药上可接受的赋形剂中以形成多个基质，且该对酸性pH敏感的物质可层叠于所述基质上。

本发明的对酸性pH敏感的物质可能是聚合物。在某些实施方案中，该聚合物在pH约1至约5是可溶的。在其他实施方案中，该聚合物在pH约6至约8.5是不溶的。在其他实施方案中，与在pH范围约1至约5的情况相比，该聚合物在pH范围约6至约8.5是更不溶的。

在某些实施方案中，相较于给予后在胃系统中的溶出，对酸性pH敏感的物质提供，活性剂(如阿片样物质激动剂)在通常用于非法萃取的量的溶剂(如0.5至约10ml的水)中的更少溶出。这可通过美国药典设备2(桨式)在37℃500ml蒸馏水中以50rpm进行体外溶出被测试，及通过美国药典设备1(篮式)在37℃900ml 0.1N HCl中以50rpm进行体外溶出试验被测试。在选自5、10、15、30、45或60分钟的一或多个时间点释放于水中的量相较于释放于0.1N HCl中的量的比例是约1:10至小于1:1、约1:5至约9:10、约3:10至约4:5、或约2:5至约7:10或约1:2至约3:5。在其他实施方案中，该比例是约1:10、约9:10、约3:10、约9:10、约1:2、约9:10、约7:10、约9:10或约4:5至约9:10。在其他实施方案中，该比例是约1:10、约1:5、约3:10、约2:5、约1:2、约3:5、约7:10、约4:5或约9:10。

使用于本发明的聚合物可为例如聚丙烯酸酯(或盐)、多醣、离子交换树脂或其混合物。

可被用于本发明的聚丙烯酸酯(或盐)的实例是包含氨基及/或烷基氨基及/或二烷基氨基的共聚物，例如包含甲基丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯的共聚物，如可购自BASF的Kollicoat Smartseal30另一实例为包含甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯及甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯的共聚物，如可购自Evonik的Eudragit E (颗粒)或Eudragit E (粉剂)。在某些实施方案中，该聚丙烯酸酯(或盐)是以提供重量增加约10％(w/w)至约90％(w/w)、或约20％(w/w)至约80％(w/w)、或约30％(w/w)至约70％(w/w)、或约40％(w/w)至约60％(w/w)的量施用于该颗粒。

可用于本发明的多醣的实例为聚氨基葡糖。

可用于本发明的离子交换树脂的实例包括聚克立林树脂(polacrilex resin)、波尔阿克里林(polacrilin)盐、聚苯乙烯磺酸钠、考来烯胺树脂(cholestyramine resin)或其混合物。

在该基材包含胶凝剂的实施方案中，该胶凝剂的量可为该剂型总量的约0.25％至约50％(w/w)或约0.25％至约10％(w/w)。

用于本发明的立即释放剂型中的胶凝剂可选自糖、糖衍生的醇(如甘露醇、山梨醇及类似物)、淀粉、淀粉衍生物、纤维素衍生物(如微晶纤维素、羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素)、绿坡缕石(attapulgite)、膨润土(bentonite)、糊精、海藻酸盐或酯、角叉菜胶、胶(如黄蓍胶、阿拉伯胶、瓜尔胶及黄原胶)、果胶、明胶、高岭土、卵磷脂、硅酸铝镁、卡波姆(carbomer)、聚羧乙烯(carbopol)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、二氧化硅、产碱杆菌多糖(curdlan)、红藻胶(furcelleran)、蛋白粉、乳白蛋白、大豆蛋白、聚氨基葡糖、表面活性剂、混合的表面活性剂/润湿剂系统、乳化剂、其他高分子材料或其混合物。在某些实施方案中，该胶凝剂是黄原胶。在其他实施方案中，该胶凝剂是果胶。该果胶或果胶物质包括自例如苹果、柑橘或甜菜残余物的来源纯化或分离的果胶酸酯(或盐)及粗制天然果胶，若需要，所述来源是经酯化或去酯化(例如通过碱或酶)。果胶亦可衍生自柑橘水果，如莱姆(lime)、柠檬、葡萄柚及橘子。在特定实施方案中，该胶凝剂可选自预糊化淀粉(如购自Asahi Kasei的)、羟乙基纤维素(如购自Ashland Inc.的)、瓜尔胶(如购自Ashland Inc.的)、黄原胶、藻酸盐或酯、角叉菜胶、聚环氧乙烷或其混合物。

优选将该胶凝剂包含于该剂型中，使得当通过肠胃外或经鼻途径给予时，该剂型(压碎或完整)与约0.5至约10ml的蒸馏水混合的黏度防止或减少该活性剂(如阿片样物质激动剂)被注射器抽起或被全身性吸收的能力。该黏度可为例如约10cP至约100cP、约25cP至约75cP、至少约20cP、至少约40cP或至少约60cP。

在某些实施方案中，本发明的立即释放剂型所包含的胶凝剂的重量不超过药物(如阿片样物质激动剂)的重量。在其他实施方案中，本发明的立即释放剂型所包含的胶凝剂的重量少于药物的重量。在其他实施方案中，本发明的立即释放剂型所包含的胶凝剂的重量超过药物的重量。

在某些实施方案中，本发明的立即释放剂型包含胶凝剂与药物(如阿片样物质激动剂)的重量比约10:1至约1:10、约5:1至约1:5、约3:1至约1:3、约1:1至约1:1.5、约1.5:1至约1:1、约1:1.25、或约1.25:1。

在该基材包含崩解剂的实施方案中，该崩解剂的量可为该剂型总量的约0.2％至约25％(w/w)或约1％至约10％(w/w)。

该崩解剂可选自交联羧基甲基纤维素钠、淀粉、淀粉乙醇酸钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联聚维酮或其混合物。

在该基材包含填料的实施方案中，该填料的量可为该剂型总量的约15％至约95％(w/w)或约25％至约50％(w/w)。

该填料可为糖，例如选自蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、甘露醇、纤维素衍生物和其混合物。在特定实施方案中，该填料可为乳糖(如购自Foremost Farms的Fast)或微晶纤维素(如购自FMC BioPolymer的)。

在某些实施方案中，该剂型的颗粒可采用屏障层层叠。该屏障层可被包含，以例如提供稳定性或预防该活性剂移动至基材中。在采用屏障层的实施方案中，使用的物质及/或该物质的量优选实质上不干扰该活性剂自该剂型的释放特性。该屏障层的物质可为例如丙烯酸聚合物、纤维素聚合物或乙烯聚合物。本发明的优选屏障层包括羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮或其混合物。在某些实施方案中，该屏障层是以提供重量增加约1％(w/w)至约10％(w/w)、或约4％(w/w)至约7％(w/w)的量施用于该颗粒。

本发明的剂型可包括厌恶剂(aversive)，以进一步防止非法使用包含于其内的活性剂。该厌恶剂可被包含于该多个颗粒、该基材或该剂型的该两种成分中。该厌恶剂可为例如催吐剂、拮抗剂、苦味剂(bittering agent)、刺激剂或其混合物。

该催吐剂可选自例如甲基吐根酚碱(methyl cephaeline)、吐根酚碱(cephaeline)、盐酸依米丁(emetine hydrochloride)、吐根微碱(psychotrine)、邻甲基吐根微碱(O-methyl psychotrine)、吐根胺(emetamine)、吐根碱(ipecamine)、氢化吐根碱(hydro-ipecamine)、吐根酸(ipecacunhic acid)及其混合物。在特定实施方案中，该催吐剂是吐根。

该拮抗剂可选自例如纳曲酮(naltrexone)、纳洛酮(naloxone)、纳美芬(nalmefene)、环佐辛(cyclazacine)、左洛啡烷(levallorphan)、它们的医药上可接受的盐及上述物质的混合物。

该苦味剂可选自例如调味油、调味芳香剂、油树脂、植物萃取物、树叶萃取物、花萃取物、水果萃取物、蔗糖衍生物、三氯蔗糖(chlorosucrose)衍生物、硫酸奎宁、苯甲地那铵及其混合物。在某些实施方案中，该苦味剂是留兰香油、薄荷油、桉树油、肉豆蔻油、多香果、多香果油、肉豆蔻干皮(mace)、肉豆蔻干皮油、苦杏仁油、薄荷醇及其混合物。在其他实施方案中，该苦味剂是萃取自选自柠檬、橘子、莱姆、葡萄柚及其混合物的水果。在特定实施方案中，该苦味剂是苯甲地那铵。

该刺激剂可选自例如表面活性剂、辣椒辣素(capsaicin)或辣椒辣素类似物。辣椒辣素类似物可选自树脂毒素(resiniferatoxin)、亭牙毒素(tinyatoxin)、庚酰基异丁基酰胺、庚酰基愈创木基酰胺、异丁基酰胺、愈创木基酰胺、二氢辣椒辣素、高香草基辛基酯、壬酰基香草基酰胺或其混合物。

该表面活性剂可选自泊洛沙姆(poloxamer)、脱水山梨糖醇单酯、单油酸甘油酯、月桂基硫酸钠或其混合物。

在某些实施方案中，通过美国药典设备2(桨式)在37℃500ml0.1N HCl或不含酶的模拟胃液(SGF)中以50rpm进行体外溶出测量，本发明的立即释放型固体口服剂型于45分钟内释放例如至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％或至少约95％的该活性剂(如阿片样物质激动剂)。

在某些实施方案中，通过美国药典设备2(桨式)在37℃500ml0.1N HCl或不含酶的模拟胃液(SGF)中以50rpm进行体外溶出测量，本发明的立即释放型固体口服剂型于60分钟内释放例如至少约85％、至少约90％、至少约95％或至少约98％的该活性剂(如阿片样物质激动剂)。

在某些实施方案中，通过美国药典设备1(篮式)在37℃900ml蒸馏水中以50rpm进行体外溶出测量，本发明的立即释放型固体口服剂型于45分钟内释放例如至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％或至少约95％的该活性剂(如阿片样物质激动剂)。

在某些实施方案中，通过美国药典设备1(篮式)在37℃900ml蒸馏水中以50rpm进行体外溶出测量，本发明的立即释放型固体口服剂型于60分钟内释放例如至少约85％、至少约90％、至少约95％或至少约98％的该活性剂(如阿片样物质激动剂)。

在某些实施方案中，通过美国药典设备2(桨式)在37℃500ml蒸馏水中以50rpm进行体外溶出测量，本发明的立即释放型固体口服剂型的释放为例如下列的一种或多种：(i)于15分钟释放至少约15％、至少约25％、或至少约35％的该活性剂(如阿片样物质激动剂)，或(ii)于30分钟释放至少约25％、至少约35％或至少约45％的该活性剂。

在某些实施方案中，通过美国药典设备2(桨式)在37℃500ml0.1N HCl或不含酶的模拟胃液(SGF)中以50rpm进行体外溶出测量，本发明的立即释放型固体口服剂型例如(i)于15分钟释放约15％至约70％的该活性剂(如阿片样物质激动剂)、(ii)于30分钟释放约25％至约80％的该活性剂，及于45分钟释放至少约90％的该活性剂。

在某些实施方案中，通过美国药典设备1(篮式)在37℃900ml蒸馏水中以50rpm进行体外溶出测量，本发明的立即释放型固体口服剂型的释放为例如下列的一种或多种：(i)于15分钟释放至少约15％、至少约25％、或至少约35％的该活性剂(如阿片样物质激动剂)，或(ii)于30分钟释放至少约25％、至少约35％或至少约45％的该活性剂。

在某些实施方案中，通过美国药典设备1(篮式)在37℃900ml蒸馏水中以50rpm进行体外溶出测量，本发明的立即释放型固体口服剂型例如(i)于15分钟释放约15％至约70％的该活性剂(如阿片样物质激动剂)、(ii)于30分钟释放约25％至约80％的该活性剂，及于45分钟释放至少约90％的该活性剂。

本发明的立即释放剂型可呈压缩片剂形式或包含于医药上可接受的胶囊中。

在如图1描述的特定实施方案中，本发明的立即释放剂型(10)可能包含多个颗粒(11)，各颗粒包含(i)活性剂(12)(例如阿片样物质激动剂)，及(ii)对酸性pH敏感的物质(13)(如聚氨基葡糖、聚丙烯酸酯或离子交换树脂)，其中该多个颗粒是分散于基材(14)，该基材包含(i)胶凝剂、(ii)崩解剂及(iii)填料，其中通过在37℃，在500ml 0.1N HCl中，在美国药典设备2(桨式)中，以50rpm进行体外溶出测量，该剂型于45分钟内释放至少约85％的该活性剂，且其中当通过肠胃外或经鼻途径给予时，与约0.5至约10ml的蒸馏水混合的该剂型的黏度防止或减少该活性剂被注射器抽起或被全身性吸收的能力。

在某些实施方案中，根据通过将该剂型混合或压碎及混合于5mL溶剂，然后利用271/2号针吸取该形成溶液的通针性(syringability)测试，该活性剂(如阿片样物质激动剂)的回收是例如少于约10％、少于约8％、少于约6％、少于约4％、少于约2％、少于约1％、少于约0.8％、少于约0.6％、少于约0.4％、或少于约0.2％。

在通针性测试中使用的溶剂可为例如自来水、蒸馏水、无菌盐水、醋或40％乙醇。同样地，在通针性测试中，该溶剂(在与该剂型混合之前或之后)可利用任何热源加热，例如使用丁烷打火机。

在本发明的某些实施方案中，根据通过将该剂型混合或压碎及混合于5mL溶剂，然后利用27 1/2号针吸取该形成溶液的加热及非加热通针性测试，该药物的回收是例如少于约10％、少于约8％、少于约6％、少于约4％、少于约2％、少于约1％、少于约0.8％、少于约0.6％、少于约0.4％、或少于约0.2％。

在某些实施方案中，萃取自未加热稳定性测试与加热稳定性测试的比例是约1:5至约5:1、约1:4至约4:1、约1:3至约3:1、约1:2至约2:1、约1:1.5至约1.5:1、约1:1.3至约1.3:1、或约1:1.1至约1.1:1。

活性剂

在某些实施方案中，用于本发明的固体口服剂型的活性剂是选自ACE抑制剂、腺垂体激素、肾上腺素能神经元阻断剂、肾上腺皮质类固醇、肾上腺皮质类固醇生物合成的抑制剂、α-肾上腺能激动剂、α-肾上腺能拮抗剂、选择性α-2肾上腺能激动剂、止痛剂、解热药、抗炎剂、雄激素、局部及全身性麻醉剂、抗成瘾剂、抗雄激素、抗心律不齐剂、抗哮喘药、抗胆碱能剂、抗胆碱酯酶剂、抗凝血剂、抗糖尿病剂、止泻剂、抗利尿剂、止吐剂、促胃肠动力药、抗癫痫药、抗雌激素剂、抗真菌剂、抗高血压剂、抗微生物剂、抗偏头痛剂、抗蕈毒碱剂、抗肿瘤剂、抗寄生虫剂、抗帕金森病剂、抗血小板剂、抗孕激素、抗精神分裂症剂、抗甲状腺素剂、止咳剂、抗病毒剂、非典型抗忧郁剂、氮螺环癸二酮、巴比妥酸盐或酯、苯二氮杂苯并噻二嗪、β-肾上腺激动剂、β-肾上腺拮抗剂、选择性β-1肾上腺拮抗剂、选择性β-2肾上腺激动剂、胆盐、影响体液体积及组成的药剂、丁酸酚酮、影响钙化的药剂、钙通道阻断剂、心血管药物、大麻素、儿茶酚胺及拟交感神经药、胆碱能激动剂、胆碱酯酶再活化剂、避孕药、皮肤科用药、二苯丁基哌啶、利尿剂、麦角生物碱、雌激素、神经节阻断剂、神经节刺激剂、乙内酰脲类、控制胃液酸度及治疗消化性溃疡的药剂、造血剂(血液生成制剂)、组胺、组胺拮抗剂、激素、5-羟色胺拮抗剂、治疗高脂蛋白血症的药物、安眠药、镇静剂、免疫抑制剂、轻泻剂、甲基黄嘌呤、单胺氧化酶抑制剂、神经肌肉阻断剂、有机硝酸盐或酯、阿片样物质激动剂、阿片样物质拮抗剂、胰脏酶、吩噻嗪类、孕激素、前列腺素、治疗精神疾病的药剂、拟精神药物、类视色素、钠通道阻断剂、痉挛及急性肌肉痉挛用药、琥珀酰亚胺、睾酮、硫代黄嘌呤、血栓溶解剂、甲状腺剂、三环抗忧郁剂、有机化合物的小管运输抑制剂、影响子宫运动性的药物、血管舒张剂、维生素或其混合物。

在某些实施方案中，该活性剂易被滥用(例如阿片样物质止痛剂如阿片样物质激动剂)。在所述实施方案中，该阿片样物质止痛剂是选自阿芬太尼(alfentanil)、烯丙罗定(allylprodine)、安那度尔(alphaprodine)、阿尼利定(anileridine)、苄吗啡(benzylmorphine)、贝齐米特(bezitramide)、丁丙诺啡(buprenorphine)、布托啡诺(butorphanol)、氯尼他秦(clonitazene)、可待因(codeine)、地索吗啡(desomorphine)、右吗拉胺(dextromoramide)、地佐辛(dezocine)、地恩丙胺(diampromide)、二醋吗啡(diamorphine)、双氢可待因(dihydrocodeine)、双氢吗啡(dihydromorphine)、地美沙朵(dimenoxadol)、地美庚醇(dimepheptanol)、二甲噻丁(dimethylthiambutene)、吗苯丁酯(dioxaphetyl butyrate)、地匹哌酮(dipipanone)、依他佐辛(eptazocine)、依索庚嗪(ethoheptazine)、乙甲噻丁(ethylmethylthiambutene)、乙基吗啡(ethylmorphine)、依托尼秦(etonitazene)、芬太尼(fentanyl)、海洛因(heroin)、氢可酮(hydrocodone)、氢吗啡酮(hydromorphone)、羟哌替啶(hydroxypethidine)、异美沙酮(isomethadone)、凯托米酮(ketobemidone)、左啡诺(levorphanol)、左芬啡烷(levophenacylmorphan)、洛芬太尼(lofentanil)、哌替啶(meperidine)、美普他酚(meptazinol)、美他佐辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、美托酮(metopon)、吗啡(morphine)、麦罗啡(myrophine)、纳布啡(nalbuphine)、那碎因(narceine)、尼可吗啡(nicomorphine)、去甲左啡诺(norlevorphanol)、去甲美沙酮(normethadone)、烯丙吗啡(nalorphine)、去甲吗啡(normorphine)、诺匹哌酮(norpipanone)、阿片样(opium)、羟可酮(Oxycodone)、羟吗啡酮(oxymorphone)、阿片全碱(papaveretum)、喷他佐辛(pentazocine)、苯吗庚酮(phenadoxone)、非诺啡烷(phenomorphan)、非那佐辛(phenazocine)、苯哌利定(phenoperidine)、匹米诺定(piminodine)、哌腈咪特(piritramide)、普罗庚嗪(proheptazine)、三甲利定(promedol)、丙哌利定(properidine)、丙吡兰(propiram)、右丙氧芬(propoxyphene)、舒芬太尼(sufentanil)、替利定(tilidine)、曲马多(tramadol)、它们的医药上可接受的盐及前述的物质的混合物。在某些实施方案中，该阿片样物质激动剂是选自可待因、芬太尼、氢吗啡酮、氢可酮、羟可酮、双氢可待因、双氢吗啡、吗啡、曲马多、羟吗啡酮、它们的医药上可接受的盐及前述的物质的混合物。

在某些实施方案中，该阿片样物质激动剂是羟可酮或其医药上可接受的盐，其量为例如约2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、25mg或30mg。

在本发明的某些实施方案中，其中该活性剂是盐酸羟可酮，该使用的盐酸羟可酮具有低于约25ppm、低于约15ppm、低于约10ppm、低于约5ppm、低于约2ppm、低于约1ppm、低于约0.5ppm或低于约0.25ppm的14-羟基可待因酮的量。

WO 2005/097801A1、美国专利第7,129,248B2号及US2006/0173029A1皆以参照方式纳入本文，它们描述制备具有低含量的14-羟基可待因酮的盐酸羟可酮的方法。

在某些实施方案中，本发明的口服固体剂型包含是阿片样物质拮抗剂的活性剂(不论有无阿片样物质激动剂)。在所述实施方案中，该阿片样物质拮抗剂是选自阿米苯唑(amiphenazole)、纳曲酮(Naltrexone)、甲基纳曲酮、纳洛酮(naloxone)、纳布啡(nalbuphine)、烯丙吗啡(nalorphine)、烯丙吗啡二烟酸酯、纳美芬(nalmefene)、β-烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(nadide)、左洛啡烷(levallorphan)、环唑新(cyclozocine)、它们的医药上可接受的盐及上述物质的混合物。

在某些实施方案中，本发明的固体口服剂型包含是非阿片样物质止痛剂的活性剂。在所述实施方案中，该非阿片样物质止痛剂是对乙酰氨基酚或选自下列的非固醇抗炎药：阿司匹林(aspirin)、塞来昔布(celecoxib)、布洛芬(ibuprofen)、双氯芬酸(diclofenac)、萘普生(naproxen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟布芬(flubufen)、酮洛芬(ketoprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、吡洛芬(piroprofen)、卡洛芬(carprofen)、奥沙普秦(oxaprozin)、普拉洛芬(pramoprofen)、咪洛芬(muroprofen)、三恶洛芬(trioxaprofen)、舒洛芬(suprofen)、胺洛芬(aminoprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、氟洛芬(fluprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、吲哚美洒辛(indomethacin)、舒林达酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)、佐美酸(zomepirac)、硫平酸(tiopinac)、齐多美辛(zidometacin)、阿西美辛(acemetacin)、芬替酸(fentiazac)、环氯茚酸(clidanac)、_奥孕酸(oxpinac)、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、尼氟酸(niflumic acid)、托芬那酸(tolfenamic acid)、二氟尼柳(diflurisal)、氟苯柳(flufenisal)、吡罗昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)、伊索昔康(isoxicam)、它们的医药上可接受的盐及上述物质的混合物。

在其他实施方案中，本发明涉及本文公开的药剂型，其使用诸如苯二氮、巴比妥酸盐或酯或安非他命、它们的拮抗剂或上述物质的组合的活性剂。

欲在本发明中使用的苯二氮杂可能选自阿普唑仑(alprazolam)、溴西泮(bromazepam)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、氯拉卓酸(clorazepate)、地西泮(diazepam)、艾司唑仑(estazolam)、氟西泮(flurazepam)、哈拉西泮(halazepam)、凯他唑仑(ketazolam)、劳拉西泮(lorazepam)、硝西泮(nitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、夸西泮(quazepam)、替马西泮(temazepam)、三唑仑(triazolam)及它们的医药上可接受的盐、水合物及溶剂合物及上述物质的混合物。可被用于本发明的苯二氮拮抗剂包括但不限于氟吗西尼(flumazenil)及其医药上可接受的盐、水合物及溶剂合物。

欲在本发明中使用的巴比妥酸盐或酯包括但不限于异戊巴比妥(amobarbital)、烯异丙巴比妥(aprobarbotal)、仲丁巴比妥(butabarbital)、布他比妥(butalbital)、美索比妥(methohexital)、甲苯比妥(mephobarbital)、美沙比妥(metharbital)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、司可巴比妥(secobarbital)及其医药上可接受的盐、水合物及溶剂合物混合物。可被用于本发明的巴比妥酸盐拮抗剂包括但不限于安非他命及其医药上可接受的盐、水合物及溶剂合物。

欲在本发明中使用的刺激剂包括但不限于安非他命，诸如安非他命、右旋安非他命树脂复合物、右旋安非他命、甲基苯丙胺、哌甲酯及它们的医药上可接受的盐、水合物及溶剂合物及上述物质的混合物。可被用于本发明的刺激剂拮抗剂包括但不限于苯二氮及如本文所述的医药上可接受的盐、水合物及溶剂合物。

在包含如本文公开的第一活性剂及第二活性剂的实施方案中(例如该第一活性剂为用于使第二活性剂涂覆于其上的基质(substrate))，该第一活性剂可为非阿片样物质止痛剂且该第二活性剂可为阿片样物质激动剂。或者，该第一活性剂可为阿片样物质激动剂且该第二活性剂可为非阿片样物质止痛剂。在特定实施方案中，该非阿片样物质止痛剂是对乙酰氨基酚或非固醇类抗炎药(如布洛芬、阿司匹林或双氯芬酸)且该阿片样物质激动剂是羟可酮、氢可酮或它们的医药上可接受的盐(例如盐酸羟可酮或氢可酮酒石酸氢盐)。

本发明的立即释放型固体口服剂型可能包含例如约2.5mg至约10mg的羟可酮或其医药上可接受的盐、约2.5mg至约15mg的氢可酮或其医药上可接受的盐、约325mg至约650mg的对乙酰氨基酚、约100mg至约800mg的布洛芬或约325mg至约750mg的阿司匹林。

特定制剂可能包含约2.5mg羟可酮或其医药上可接受的盐及约325mg对乙酰氨基酚；约5mg羟可酮或其医药上可接受的盐及约325mg对乙酰氨基酚；约7.5mg羟可酮或其医药上可接受的盐及约325mg对乙酰氨基酚；约10mg羟可酮或其医药上可接受的盐及约325mg对乙酰氨基酚；约7.5mg羟可酮或其医药上可接受的盐及约500mg对乙酰氨基酚；约10mg羟可酮或其医药上可接受的盐及约650mg对乙酰氨基酚；约5mg羟可酮或其医药上可接受的盐及约500mg对乙酰氨基酚；约2.5mg羟可酮或其医药上可接受的盐及约300mg对乙酰氨基酚；约5mg羟可酮或其医药上可接受的盐及约300mg对乙酰氨基酚；约7.5mg羟可酮或其医药上可接受的盐及约300mg对乙酰氨基酚；约10mg羟可酮或其医药上可接受的盐及约400mg对乙酰氨基酚；约2.5mg羟可酮或其医药上可接受的盐及约400mg对乙酰氨基酚；约5mg羟可酮或其医药上可接受的盐及约400mg对乙酰氨基酚；或者约7.5mg羟可酮或其医药上可接受的盐及约400mg对乙酰氨基酚。

其他制剂可能包含约2.5mg羟可酮或其医药上可接受的盐及约325mg阿司匹林、约5mg羟可酮或其医药上可接受的盐及约325mg阿司匹林、约7.5mg羟可酮或其医药上可接受的盐及约325mg阿司匹林、约10mg羟可酮或其医药上可接受的盐及约325mg阿司匹林、约2.5mg羟可酮或其医药上可接受的盐及约500mg阿司匹林、约5mg羟可酮或其医药上可接受的盐及约500mg阿司匹林、约7.5mg羟可酮或其医药上可接受的盐及约500mg阿司匹林、约10mg羟可酮或其医药上可接受的盐及约500mg阿司匹林。在某些实施方案中，该制剂包含约4.8355mg羟可酮或其医药上可接受的盐及325mg阿司匹林。

其他制剂可能包含约5mg氢可酮或其医药上可接受的盐及约500mg对乙酰氨基酚；约10mg氢可酮或其医药上可接受的盐及约660mg对乙酰氨基酚；约7.5mg氢可酮或其医药上可接受的盐及约750mg对乙酰氨基酚；约5mg氢可酮或其医药上可接受的盐及约325mg对乙酰氨基酚；约7.5mg氢可酮或其医药上可接受的盐及约325mg对乙酰氨基酚；约10mg氢可酮或其医药上可接受的盐及约325mg对乙酰氨基酚；约7.5mg氢可酮或其医药上可接受的盐及约650mg对乙酰氨基酚；约10mg氢可酮或其医药上可接受的盐及约750mg对乙酰氨基酚；约10mg氢可酮或其医药上可接受的盐及约500mg对乙酰氨基酚；约5mg氢可酮或其医药上可接受的盐及约400mg对乙酰氨基酚；约7.5mg氢可酮或其医药上可接受的盐及约400mg对乙酰氨基酚；或者约10mg氢可酮或其医药上可接受的盐及约400mg对乙酰氨基酚。

额外制剂可能包含约2.5mg氢可酮或其医药上可接受的盐及约200mg布洛芬、约5mg氢可酮或其医药上可接受的盐及约200mg布洛芬、约7.5mg氢可酮或其医药上可接受的盐及约200mg布洛芬、或约10mg氢可酮或其医药上可接受的盐及约200mg布洛芬。

药物动力学参数

在优选的实施方案中，本发明的制剂包含阿片样物质激动剂(例如盐酸羟可酮)且优选地提供约0.5小时至约6小时、或约1小时至约5小时、或约2小时至约4小时、或约2小时至约3小时、或约1小时至约3小时、或约2.5小时的Tmax。

在包含羟可酮或其医药上可接受的盐(如盐酸羟可酮)的实施方案中，根据对个体给予约15mg的单一剂量，该制剂优选地提供约30ng/mL至约50ng/mL、或约35ng/mL至约45ng/mL、或约38至约42ng/mL的Cmax；或根据对个体群体给予约15mg的单一剂量，提供约30ng/mL至约50ng/mL、或约35ng/mL至约45ng/mL、或约38至约38ng/mL的平均Cmax。

在包含羟可酮或其医药上可接受的盐(如盐酸羟可酮)的实施方案中，根据对个体给予约10mg的单一剂量，该制剂优选地提供约20ng/mL至约35ng/mL、或约22ng/mL至约32ng/mL、或约25至约30ng/mL的Cmax；或根据对个体群体给予约10mg的单一剂量，提供约20ng/mL至约35ng/mL、或约22ng/mL至约32ng/mL、或约25至约30ng/mL的平均Cmax。

在包含羟可酮或其医药上可接受的盐(如盐酸羟可酮)的实施方案中，根据对个体给予约5mg的单一剂量，该制剂优选地提供约8ng/mL至约20ng/mL、或约10ng/mL至约18ng/mL、或约12至约16ng/mL的Cmax；或根据对个体群体给予约5mg的单一剂量，提供约8ng/mL至约20ng/mL、或约10ng/mL至约18ng/mL、或约12至约16ng/mL的平均Cmax。

在包含羟可酮或其医药上可接受的盐(如盐酸羟可酮)的实施方案中，根据对个体给予约2.5mg的单一剂量，该制剂优选地提供约4ng/mL至约12ng/mL、或约5ng/mL至约10ng/mL、或约6至约8ng/mL的Cmax；或根据对个体群体给予约2.5mg的单一剂量，提供约4ng/mL至约12ng/mL、或约5ng/mL至约10ng/mL、或约6至约8ng/mL的平均Cmax。

在包含羟可酮或其医药上可接受的盐(如盐酸羟可酮)的实施方案中，根据对个体给予约15mg的单一剂量，该制剂优选地提供约150ng*h/mL至约350ng*h/mL、或约200ng*h/mL至约300ng*h/mL、或约225ng*h/mL至约275ng*h/mL的AUC_o-t；或根据对个体群体给予约15mg的单一剂量，提供约150ng*h/mL至约350ng*h/mL、或约200ng*h/mL至约300ng*h/mL、或约225ng*h/mL至约275ng*h/mL的平均AUC_o-t。

在包含羟可酮或其医药上可接受的盐(如盐酸羟可酮)的实施方案中，根据对个体给予约10mg的单一剂量，该制剂优选地提供约100ng*h/mL至约300ng*h/mL、或约120ng*h/mL至约240ng*h/mL、或约150ng*h/mL至约200ng*h/mL的AUC_o-t；或根据对个体群体给予约10mg的单一剂量，提供约100ng*h/mL至约300ng*h/mL、或约120ng*h/mL至约240ng*h/mL、或约150ng*h/mL至约200ng*h/mL的平均AUC_o-t。

在包含羟可酮或其医药上可接受的盐(如盐酸羟可酮)的实施方案中，根据对个体给予约5mg的单一剂量，该制剂优选地提供约50ng*h/mL至约150ng*h/mL、或约60ng*h/mL至约120ng*h/mL、或约75ng*h/mL至约100ng*h/mL的AUC_o-t；或根据对个体群体给予约5mg的单一剂量，提供约50ng*h/mL至约150ng*h/mL、或约60ng*h/mL至约120ng*h/mL、或约75ng*h/mL至约100ng*h/mL的平均AUC_o-t。

在包含羟可酮或其医药上可接受的盐(如盐酸羟可酮)的实施方案中，根据对个体给予约2.5mg的单一剂量，该制剂优选地提供约20ng*h/mL至约100ng*h/mL、或约25ng*h/mL至约75ng*h/mL、或约30ng*h/mL至约50ng*h/mL的AUC_o-t；或根据对个体群体给予约2.5mg的单一剂量，提供约20ng*h/mL至约100ng*h/mL、或约25ng*h/mL至约75ng*h/mL、或约30ng*h/mL至约50ng*h/mL的平均AUC_o-t。

制造方法

本发明也涉及一种用于制备本文公开的立即释放型固体口服剂型的方法。在某些实施方案中，该方法包含(i)制备多个颗粒，各颗粒包含活性剂及对酸性pH敏感的物质，及(ii)分散该多个颗粒于基材中，其中通过在37℃，在500ml 0.1N HCl中，在美国药典设备2(桨式)中，以50rpm进行体外溶出测量，该剂型于45分钟内释放至少约85％的该活性剂。

在另一实施方案中，该方法包含分散多个颗粒于基材中，各颗粒包含活性剂及对酸性pH敏感的物质，其中通过美国药典设备1(桨式)在37℃，在500ml 0.1N HCl中，以50rpm进行体外溶出测量，该剂型于45分钟内释放至少约85％的该活性剂。

在某些实施方案中，该基材可包含胶凝剂、崩解剂或填料的一种或多种。

该颗粒可通过采用对酸性pH敏感的物质层叠于包含该活性剂的核心而制备。该核心可通过以活性剂层叠于惰性赋形剂(如微晶纤维素珠或糖球)或通过分散该活性剂于医药上可接受的赋形剂中制备。或者，活性剂(如对乙酰氨基酚)可被用于取代其上有额外的活性剂(如阿片样物质激动剂)层叠的该惰性赋形剂。

在其他实施方案中，该颗粒可通过以包含该活性剂及对酸性pH敏感的物质的涂层层叠于包含惰性赋形剂的核心而制备。在可供选择的实施方案中，该颗粒可通过分散该活性剂于对酸性pH敏感的物质而制备。

在可供选择的实施方案中，本发明的立即释放型剂型可通过(i)使活性剂及对酸性pH敏感的物质颗粒化以获得颗粒，及(ii)压制该颗粒成为片剂或使该颗粒包含于胶囊中制备，其中通过美国药典设备1(桨式)在37℃，在500ml 0.1N HCl中，以50rpm进行体外溶出测量，该剂型于45分钟内释放至少约85％的该活性剂。

此方法也可能并入胶凝剂、崩解剂或填料的一种或多种。可采用包含该活性剂及对酸性pH敏感的物质的溶液喷雾干燥该填料以获得如图2及3所示的喷雾干燥组合物。该喷雾干燥颗粒接着可与该胶凝剂及该崩解剂及其他赋形剂形成颗粒，然后压制成为如图2及3进一步描述的单位剂型。

治疗方法

本发明另涉及一种治疗疾病或病症的方法，该方法包含对需要治疗的患者给予本文所述的任一种立即释放型固体口服剂型。在某些实施方案中，该患者是治疗针对疼痛、腹泻或便秘。

可利用本发明的立即释放型固体口服剂型治疗的疼痛的种类包括由下列造成的疼痛：胰脏炎、肾结石、头痛、痛经、肌肉骨骼痛、扭伤、内脏痛、卵巢囊肿、前列腺炎、膀胱炎、间质性膀胱炎、炎性肠疾病、处置后(post-operative)疼痛、牙痛、术后(post-surgical)疼痛、偏头痛、三叉神痛经、烧烫伤及/或伤口疼痛、与外伤有关的疼痛、神经病性疼痛、疱疹后神痛经、与肌肉骨骼疾病有关的疼痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、关节周病理学、肿瘤疼痛、骨转移疼痛、HIV疼痛或心肌梗塞疼痛。在某些实施方案中，本发明的立即释放型固体口服剂型可被用于治疗“突破性痛(breakthrough pain)”(即突然发生的短时期疼痛，且用患者一般的疼痛管理无法缓解所述疼痛)。

本发明的治疗方法可能包含给予本文所述的固体口服剂型与另一种医药组合物的组合。在某些实施方案中，该其他医药组合物是经给予以治疗该相同的病症或疾病。在其他实施方案中，该其他医药组合物是经给予以治疗不同的病症或疾病。

在某些实施方案中，本发明的治疗方法另包含监测该患者代谢该活性剂的状况，或该患者对该活性剂的反应。在某些实施方案中，该治疗方法另包含根据该监测改变该固体口服剂型的药剂量。在某些实施方案中，在对该患者给予该固体口服剂型之前，先对该患者进行某些基线测量。

下列实施例的阐述是为了协助了解本发明，不应被视为对本文所述的本发明及申请专利范围的特定限制。本发明的所述变异包括取代所有现在已知或稍后发展的相等物(该取代在该领域的技术人员了解的范围内)，及制剂的改变或实验设计的微小改变，将被认为属于并入本文的本发明的范围内。

实施例1

制剂1A至1O是胶化基材，其可被用于本发明以分散包含对酸性pH敏感的物质的活性剂颗粒。该制剂是根据下列一般方法制备(该方法可利用本发明的颗粒取代纳洛酮以变化)：

方法：

1.使第1至5项(分别为纳洛酮、乳糖、微晶纤维素(MCC)、胶化聚合物及交联聚维酮)通过20网目筛网，装入V型搅拌器混合10分钟。

2.使第6项(硬脂酸镁)通过30网目筛网，装入上述V型搅拌器混合3分钟。

3.使用Stokes、Fette或Killian的回转式压片机，将上述步骤2的混合物压制成目标重量500mg及目标硬度3至5kp的片剂(圆形)。

表1A至1O分别显示实施例1A至1O的制剂。

表1A

表1B

表1C

表1D

表1E

表1F

表1G

表1H

表1I

表1J

表1K

表1L

表1M

表1N

表1O

实施例2

制剂2A(弹丸剂)及2B(片剂)是根据下列一般方法制备：

制备2A及2B的方法：

1.添加第2项(纳洛酮)及第5项(滑石)至第6项(水)，在混合容器如V型搅拌器中混合约30分钟。

2.在仍搅拌时，添加第3项(包含甲基丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸二乙氨基乙酯的共聚物(Kollicoat Smartseal 30D)的水性分散液)及第4项(柠檬酸三乙酯)至上述药物悬浮液，继续搅拌至少2小时。均质化5分钟，在喷雾前通过200网目筛网进行筛选。

3.将第1项(微晶纤维素球)装入喷雾干燥机(GPCG-3流体床干燥机)。设定该仪器，以约5-15g/分钟喷雾步骤2的涂层悬浮液。

4.在完成喷雾步骤后，在约40±5℃下继续干燥该形成的颗粒(小珠)或弹丸剂约30分钟。

5.在连续通过40网目及100网目筛网以移除团块细粉后，收集实施例2A的经涂覆的颗粒。

6.混合该经涂覆的颗粒与实施例2B中的其他赋形剂(乳糖、微晶纤维素、胶化聚合物、交联聚维酮及硬脂酸镁)，使用Stokes、Fette或Killian的回转式压片机压制成目标重量500 mg及目标硬度3至5 kp的片剂。

表2A及2B分别显示实施例2A及2B的制剂。

表2A

表2B

编号	成分	mg/片	％
				1	实施例2A的药物层叠MCC弹丸剂	250.00	50.000
2	乳糖一水合物(Fast Flo 316)	216.00	43.200
				3	Avicel pH 102	0.00	0.000
4	预糊化淀粉(Swelstar MX-1	5.00	1.000
				5	交联聚维酮(Crospovidone)	25.00	5.000
6	硬脂酸镁	3.75	0.750
					总计	500	100.0

在下列条件下测量实施例2B的溶出：

方法：美国药典设备2(桨式)

桨速度：75rpm

介质：蒸馏水或0.1N HCl

体积：500毫升

取样间隔：5、10、15、30、45及60分钟。

表2C显示实施例2B于水及0.1N HCl中的溶出数据。

表2C

实施例3

制剂3A(弹丸剂)及3B(片剂)是根据下列一般方法制备：

制备3A及3B的方法：

1.添加第5项(滑石)至第6项(水)，在混合容器如V型搅拌器中混合约30分钟。

2.在搅拌时，添加第3项(包含甲基丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸二乙氨基乙酯的共聚物的水性分散液)及第4项(柠檬酸三乙酯)至上述悬浮液。继续搅拌至少2小时。

3.将上述涂层悬浮液分成二部分(第一部分500ml，第二部分2500ml)。添加第2项(纳洛酮)至第一部分且继续搅拌。

4.均质化第一及第二部分涂层悬浮液约5分钟，在喷雾前通过200网目筛网进行筛选。

5.将第1项(微晶纤维素球)装入喷雾干燥机(GPCG-3流体床干燥机)，设定该仪器的适当操作参数。以约5-15g/分钟喷雾步骤4的涂层悬浮液，先采用第一部分开始，然后采用第二部分。

6.在完成喷雾操作后，在约40±5℃下继续干燥该弹丸剂约30分钟。

7.在分别通过40网目及100网目筛网进行筛选，以移除团块细粉后，收集实施例3A的涂覆颗粒。

8.混合该涂覆颗粒与实施例3B中的其他赋形剂(乳糖、微晶纤维素、胶化聚合物、交联聚维酮及硬脂酸镁)，使用Stokes、Fette或Killian的回转式压片机压制成目标重量500 mg及目标硬度约3至5 kp的片剂。

表3A及3B分别显示实施例3A及3B的制剂。

表3A

表3B

编号	成分	mg/片	％	批次编号
					1	实施例3A的药物层叠MCC弹丸剂	330.00	66.000	实施例3A
2	乳糖一水合物(Fast Flo 316)	136.00	27.200	8511071661
					3	Avicel pH 102	0.00	0.000	p211823096
4	预糊化淀粉(Swelstar MX-1)	5.00	1.000	9111
					5	交联聚维酮(Crospovidone)	25.00	5.000	54752224U0
6	硬脂酸镁	3.75	0.750	C005160
						总计	500	100.0

在下列条件下进行实施例3B的溶出测试：

方法：美国药典设备2(桨式)

桨速度：75rpm

介质：蒸馏水或0.1N HCl

体积：500毫升

取样间隔：5、10、15、30、45及60分钟。

表3C显示实施例3B于水及0.1N HCl中的溶出数据。

表3C

实施例4

根据下列一般方法制备制剂4A(药物层叠弹丸剂)、4B(含Kollicoat Smartseal30D的丙烯酸涂覆弹丸剂)、4C(含Eudragit E100的丙烯酸涂覆弹丸剂)、4D(片剂)及4E(片剂)：

制备4A、4B、4C、4D及4E的方法：

4A：药物层涂层

溶解第3项(聚维酮)至第4项(水)以制备结合剂溶液，添加第2项(纳洛酮)至该结合剂以制备涂层溶液。利用GPCG-3将上述涂层溶液喷雾至第1项(MCC球)上。使用该药物层叠弹丸剂于下列实施例4B及4C以进一步涂覆。

4B及4D：Kollicoat Smartseal 30D顶部层叠弹丸剂及片剂

1.添加第4项(滑石)至第5项(水)，混合约30分钟。

2.在搅拌时，添加第2项(Kollicoat Smartseal 30D)及第3项(柠檬酸三乙酯)至上述悬浮液，继续搅拌至少2小时。

3.均质化上述涂层悬浮液约5分钟，在喷雾前通过200网目筛网进行筛选。

4.将第1项药物层叠MCC球装入喷雾干燥机(GPCG-3流体床干燥机)。以约5至15g/分钟喷雾第3项的涂覆悬浮液。

5.在完成喷雾步骤后，在40±5℃下继续干燥该弹丸剂约30分钟。

6.在依序通过40网目及100网目筛网以移除团块细粉后，收集实施例4B的涂覆颗粒。

7.混合该涂覆颗粒与实施例4D中的其他赋形剂(乳糖、微晶纤维素、胶化聚合物、交联聚维酮及硬脂酸镁)，使用Stokes、Fette或Killian的回转式压片机压制成目标重量约500mg及目标硬度约3至5kp的片剂。

4C及4E：Eudragit E 100顶部层叠弹丸剂及片剂

1.混合第3、4及5项(IPA、丙酮及水)以制备该溶剂系统。

2.添加第2项Eudragit E 100入第1步骤的溶剂系统的一半。继续搅拌直到溶解。

3.添加第6及7项(柠檬酸三乙酯及滑石)至第1步骤的溶剂系统的另外一半，均质化约10分钟。

4.添加第3步骤的悬浮液至第2步骤溶液，继续搅拌。在喷雾前，使该悬浮液通过0.5mm筛网。

5.将第1项(药物层叠MCC球)装入喷雾干燥机(GPCG-3流体床干燥机)。以约5至15g/分钟喷雾第4步骤的涂覆悬浮液。

6.在完成喷雾步骤后，在40±5℃下继续干燥该颗粒约30分钟。

7.在连续使其通过40网目及100网目筛网以移除团块细粉后，收集实施例4C的涂覆颗粒。

8.混合该涂覆颗粒与实施例4E中的其他赋形剂(乳糖、微晶纤维素、胶化聚合物、交联聚维酮及硬脂酸镁)，使用Stokes、Fette或Killian的回转式压片机压制成目标重量500mg及目标硬度约3至5kp的片剂。

表4A至4E分别显示实施例4A至4E的制剂。

表4A

表4B

表4C

表4D

编号	成分	mg/片	％
				1	实施例4B的药物层叠MCC弹丸剂	300.00	60.000
2	乳糖一水合物(Fast Flo 316)	166.00	33.200
				3	MCC(Avicel pH 102)	0.00	0.000
4	预糊化淀粉(Swelstar MX-1)	5.00	1.000
				5	交联聚维酮(Crospovidone)	25.00	5.000
6	硬脂酸镁	3.75	0.750
					总计	500	100.0

表4E

编号	成分	mg/片	％
				1	实施例4C的药物层叠MCC弹丸剂	300.00	60.000
2	乳糖一水合物(Fast Flo 316)	166.00	33.200
				3	MCC(Avicel pH 102)	0.00	0.000
4	预糊化淀粉(Swelstar MX-1)	5.00	1.000
				5	交联聚维酮(Crospovidone)	25.00	5.000
6	硬脂酸镁	3.75	0.750
					总计	500	100.0

在下列条件下进行实施例4D及4E的溶出测试：

方法：美国药典设备2(桨式)

桨速度：75rpm

介质：蒸馏水或0.1N HCl

体积：500毫升

取样间隔：5、10、15、30、45及60分钟。

表4F显示实施例4D的溶出数据，表4G显示实施例4E的溶出数据。

表4F

表4G

实施例5A

式5A(盐酸羟可酮片剂USP(5mg及10mg))及5B(盐酸羟可酮片剂USP(20mg及30mg))的制剂是根据下列一般方法制备：

1：药物层：

盐酸羟可酮及聚维酮(PVP)被溶解于50加仑不锈钢槽中的纯水，使用顶置式搅拌器制备该药物层叠涂层溶液。利用配有18吋Wurster插入物的GPCG-60，将该溶液施加至MCC球。该形成的药物层叠颗粒利用装有US140网目及US 50网目筛网的Sweco筛分机筛选。

2：聚合物涂覆：

聚合物涂覆悬浮液(Eudragit E PO、月桂基硫酸钠(SLS)、硬脂酸及滑石)在100加仑不锈钢槽中利用顶置式搅拌器制备，使用配有18吋Wurster装置的GPCG-60将该悬浮液施加至盐酸羟可酮药物层叠颗粒。在聚合物涂覆完成后，利用装有US140网目及US 40网目筛网的Sweco筛分机筛选颗粒。

3：混合：

聚合物涂覆颗粒及赋形剂(乳糖一水合物、交联聚维酮、预糊化淀粉(SwelstarMX-1)、FD&C黄色6号(仅20mg及30mg剂量))通过US 25网目筛网进入10立方呎V型搅拌器，搅拌10分钟。硬脂酸镁通过US 30网目筛网进入V型搅拌器，润滑3分钟以形成最终混合物。

4：压制：

该最终混合物利用Manesty 700回转式压片机压制成期望片剂强度。

表5A及5B分别显示制剂5A及5B的配方。

实施例5B

在下列条件下测量制剂5A(15mg片剂)的溶出：

方法：美国药典设备2(桨式)

桨速度：50rpm

介质：0.1N HCl

体积：900毫升

取样间隔：5、10、15、30、45及60分钟。

下表5C显示制剂5A(15mg)于0.1N HCl的溶出数据。

表5C

实施例5C

18名健康个体(8名男性，10名女性)参加研究，经随机分组以接受制剂5A(15mg)，17名个体(94.4％)按计划完成研究。17名个体(94.4％)接受他们的分配剂量的测试研究药物，18名个体(100％)接受他们的分配剂量的参照研究药物。18名个体被包括于安全性群体，17名个体被包括于药物动力学(PK)群体。

人口学：个体代表健康成年男性及女性群体，年龄分布为18至43岁。整体平均(SD)年龄为29.6(7.78)岁，平均(SD)身体质量指数(BMI)为26.5(2.64)kg/m²。种族组成为10名(55.6％)黑人及8名(44.4％)白人。

方法学：此研究为单一中心、随机、开放标签、单一剂量、二期、交叉研究，是为了评估单一剂量的测试(T)制剂盐酸羟可酮立即释放型(IR)15mg片剂(式5A)及15mg片剂(参照药物)(R)于健康成年男性及女性个体在饱食条件下的药物动力学(PK)及相对生物利用度。每名个体根据在研究开始前制定的随机分组计划，经随机分组至二个治疗序列(T-R、R-T)中的一者。

每次单一剂量给予之间有7天停药期。个体皆在同一天被给药，即在第1期的第1天被给药，并且在同一天交换给予另一制剂，即在第2期的第8天交换给予另一制剂。

在第1及2期期间，个体在接受每次研究药物剂量之前的12小时(±1小时)及1小时(±10分钟)，以及每次研究药物给药之后的12小时(±30分钟)，使用约240mL常温水接受单一剂量的纳曲酮50mg。

在至少10小时的隔夜禁食之后，个体在服药前约5分钟内吃完高脂早餐。然后在大约早上8点(±1小时)，个体使用约240mL常温水经口接受单一剂量的参照或测试制剂。

用于测定羟可酮血浆浓度及PK分析的连续血液样品在第1天的时间0(在给药前的90分钟内)及给药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12、16、24及36小时获得。个体在接受他们的研究药物剂量之后约36小时，自研究机构出院。在第2期，即在7天停药期之后的第8天，个体换成接受另一制剂，进行相同研究程序。

完成二个治疗期、无重大违反研究程序且提供血浆药物浓度数据的个体被包括于PK分析群体。血浆羟可酮浓度量利用描述统计学列示总结。血浆羟可酮的PK参数(AUC_0-t、AUC_0-inf、C_max、t_max、t_1/2及K_el)根据治疗列示总结。测试及参照制剂的相对生物利用度是根据羟可酮的AUC_0-、AUC_0-inf及C_max决定。经对数转换的PK参数AUC_0-、AUC_0-inf及C_max是利用变异数分析(ANOVA)进行分析，包括序列、制剂及期间项目作为固定效应，在序列内的个体为随机效应。显示算数平均数、几何平均数、几何平均数的比及测试与参照研究药物的比的90％置信区间(CI)。

各治疗组的血浆羟可酮的平均浓度水平与时间的图是显示于图4及下表5D。

表5D

PK群体的药物动力学参数的结果显示于下表5E。

表5E

溶出及药物动力学结果显示该剂型的药物释放速率与参照药品相同。

实施例6

制剂6A(药物层叠颗粒)、6B(Eudragit E 涂覆颗粒)及6C(片剂)是根据下列一般方法制备：

制备制剂6A的方法：药物层涂层

溶解第3项(聚维酮)至第4项(水)以制备结合剂溶液，添加第2项(纳洛酮)至该结合剂溶液以制备涂层溶液。使用适当的喷雾干燥机如Glatt Techniques的GPCG-3型喷雾干燥机喷雾上述的涂层溶液至第1项(对乙酰氨基酚(APAP)颗粒)上。

制备制剂6B的方法：具Eudragit E PO顶部层叠的纳洛酮-APAP颗粒(45％重量增加)

1.使用5A所述的药物层叠APAP颗粒以供进一步涂覆。

2.添加第3及4项(月桂基硫酸钠(SLS)及硬脂酸)至第6项(水)，继续搅拌直到溶解。

3.添加第2项(Eudragit E PO)至上述溶液中，继续搅拌直到形成微黄色溶液。

4.添加第5项(滑石)至上述聚合物溶液，继续搅拌至少30分钟。

5.将第1项(药物层叠APAP颗粒)装入GPCG-3流体床干燥机，设定机器和喷雾步骤3(涂覆悬浮液)为5-15g/分钟。视需要收集样品。

6.在完成喷雾步骤后，在约40±5℃下继续干燥该颗粒约15分钟。

7.在通过40网目及140网目筛网进行筛选，以移除团块细粉后，收集该涂覆颗粒。

制备制剂6C的方法：包含Eudragit E PO顶部层叠纳洛酮-APAP颗粒的片剂

1.使第1至4项(经涂覆的纳洛酮-APAP颗粒、乳糖、预糊化淀粉及交联聚维酮)通过20网目筛网，混合10分钟。

2.使第5项(硬脂酸镁)通过30网目筛网进入上述混合物(掺合物)中，混合约3分钟。

3.压制成目标重量约750mg及目标硬度约5-10kp的胶囊形片剂形片剂。

表6A至6C分别显示制剂6A至6C的配方。表6D显示根据实施例6C制备的各种制剂中预糊化淀粉及交联聚维酮的量。

表6A

表6B

表6C

表6D

实施例7

制剂7是根据下列一般方法制备：

方法：

1.使第1至5项(纳洛酮、APAP、乳糖、预糊化淀粉及交联聚维酮)通过20网目筛网，混合约10分钟。

2.使第6项(硬脂酸镁)通过30网目筛网进入上述混合物中，混合约3分钟。

3.压制成目标重量约750mg及目标硬度约5-10kp的胶囊形片剂形(caplet)片剂。

表7显示制剂7的配方。表7A显示根据实施例7制备的各种制剂中预糊化淀粉及交联聚维酮的量。

表7

表7A

实施例8

在下列条件下测量制剂6B、制剂6C及制剂7的溶出：

方法：美国药典设备2(桨式)

桨速度：50rpm

介质：蒸馏水或0.1N HCl

体积：900毫升

取样间隔：5、10、15、30及45分钟。

下表8A、8B及8C(及图5、6及7)显示制剂6B、6C及7于水及0.1N HCl中的溶出数据。

表8A(制剂6B：EudragitEPO涂覆纳洛酮-APAP颗粒)

聚合物Eudragit E PO涂层纳洛酮负载的-APAP颗粒(制剂6B)显示纳洛酮在不同溶出介质中的pH依赖性溶出特性。溶出于0.1N HCl在5分钟内释放>80％的纳洛酮。纳洛酮于水中的溶出慢于在0.1N HCl中的溶出。

表8B(制剂6C：含Eudragit EPO涂覆纳洛酮-APAP颗粒、1％Swelstar及5％交联聚维酮的制剂)

制剂6C是利用涂覆纳洛酮-APAP颗粒(制剂6B)、1％Swelstar、5％交联聚维酮及其他赋形剂制备。溶出于0.1N HCl在45分钟内达到94％的纳洛酮。然而在水中，该溶出试验显示在45分钟释放9％的纳洛酮。

表8C(制剂7：含非涂覆纳洛酮、APAPJSOU、5％Swelstar及5％交联聚维酮的制剂)

制剂7是利用非涂覆活性剂(纳洛酮及APAP)、5％Swelstar、5％交联聚维酮及其他赋形剂制备。纳洛酮于0.1N HCl中的溶出比在水中慢，显示仅胶化聚合物可能无法根据其优先溶出赋予该阿片样物质组合药物产品防滥用性质。

实施例9

评估本发明的盐酸羟可酮防滥用立即释放型片剂(实施例5A)与参照列名药物(RLD)产品片剂(15mg)的通针性及萃取性。Roxicodone是市售的盐酸羟可酮立即释放型片剂。

物质及设备：

小秤重船

5mL注射器

20mL闪烁瓶

棉花

27 1/2号针头

干净玻璃研钵及研杵

定时器

方法：

利用下列方法磨碎/混合片剂：

1.将1颗片剂或等于1颗片剂的粉剂混合物置于2oz.玻璃研钵中。

2.该片剂是利用玻璃研杵破碎或研磨或混合6至7次，以将片剂或混合物破坏成小片，。

3.开始计时，使用剧烈绕圆动作研磨碎片。

4.在研磨时，通过以研钵轻敲台面，使研钵侧边的物质落到底部。

5.继续研磨1分钟以形成均匀细粉。

添加5mL的适当萃取溶剂至小瓶，用手摇晃时开始计时30秒，然后倒入包含碗豆大小的一片棉花的小秤重船。使用271/2号针头及5mL注射器，尽可能用注射器经由棉花抽取液体，记录在5分钟内抽取的体积(T0样品)。抽取样品进行测试。需加热/煮沸样品时，遵照上述相同指示，在摇晃时加热溶液直到它刚开始沸腾，然后倒入包含棉花的秤重船。

在10分钟时间点(T10样品)：遵照上述相同方法，将样品加热煮沸。让样品在小瓶中静置10分钟，再进行抽取。

使用的萃取溶剂是自来水、醋、0.9％盐水及40％乙醇。

结果：

下表显示盐酸羟可酮片剂15mg于不同介质中的通针性及萃取试验结果。

表9A 盐酸羟可酮片剂于自来水中的通针性及萃取试验(n＝2)

表9B 盐酸羟可酮片剂于醋中的通针性及萃取试验(n＝2)

表9C 盐酸羟可酮片剂于40％乙醇中的通针性及萃取试验(n＝2)

表9盐酸羟可酮片剂于0.9％盐水中的通针性及萃取试验(n＝2)

在T0时间点，测试制剂(实施例5A，15mg)相较于参照产品(盐酸羟考酮制剂(Roxicodone)15mg)显著改善通针性及萃取性。在不同介质中的萃取体积自约3.6至4.6ml减少至0.15至1.4ml。羟可酮萃取物也自约59.7-80.0％减少至3.36-8.44％。

实施例10

优化实验

实施例10A

评估15mg盐酸纳洛酮混合物(含1％Swelstar及0.5％黄原胶的高剂量纳洛酮颗粒)的通针性及萃取性。该制剂是根据上述方法制备(以黄原胶取代一部分的Swelstar)，其配方如下表10所示。

表10

结果示于下表10A。

表10A于T0盐酸纳洛酮旋剂(Eudragit EPO重量增加60％及0.5％黄原肠)

在不同介质中的通针性及萃取性(n＝2)

以纳洛酮作为此制剂中的替代品的溶出曲线是显示于图11。溶出介质及条件是如下述：500ml介质，美国药典设备2(桨式)，50RPM。药物负载约为片剂理论量的90％。

制剂产量结果显示，相较于如下综述的其他制剂，使用较高负载量60％的对酸敏感的聚合物Eudragit EPO及包含0.5％黄原胶，加上标准1％Swelstar，大幅减少该阿片样物质药物的萃取量且符合非常低的通针性结果。

实施例10B

评估20mg盐酸羟可酮混合物(含不同浓度Swelstar的高剂量羟可酮颗粒)的通针性及萃取性。结果显示于下表10B至10E。除了压制步骤之外，该混合物是根据实施例5B制备。

表10B 20mg盐酸羟可酮混合物于自来水中的通针性及萃取试验(n＝2)

表10C 20mg盐酸羟可酮混合物于醋中的通针性及萃取试验(n＝2)

表10D 20mg盐酸羟可酮混合物于40％乙醇中的通针性及萃取试验(n＝2)

表10E 20mg盐酸羟可酮混合物于0.9％盐水中的通针性及萃取试验(n＝2)

实施例10C

下表(表10F至10I)显示盐酸羟可酮片剂于不同萃取介质中的通针性及萃取结果。所述片剂是根据实施例5B制备，但添加0.5％二氧化硅及相对减少的硬脂酸镁。

表10 盐酸羟可酮片剂于自来水中的通针性及萃取试验(n＝2)

表10G 盐酸羟可酮片剂于醋中的通针性及萃取试验(n＝2)

表10H 盐酸羟可酮片剂于40％乙醇中的通针性及萃取试验(n＝2)

表10I 盐酸羟可酮片剂于0.9％盐水中的通针性及萃取试验(n＝2)

本发明的范围不限于实施例所揭示的特定实施方案，所述实施例意图说明本发明的一些方面，任何功能相等的实施方案皆属于本发明的范围。事实上，除了在本文显示及说明的修改之外，本发明的许多修改将为该领域的技术人员所显而易见且属于随附的权利要求的范围内。

Claims (10)

1.一种立即释放型固体口服剂型，其包含多个颗粒，各颗粒包含：

(i)活性剂，及

(ii)对酸性pH敏感的物质；

其中该多个颗粒分散于基材，该基材包含胶凝剂，该胶凝剂选自预糊化淀粉、羟乙基纤维素、瓜尔胶、黄原胶、藻酸盐或酯、角叉菜胶和它们的混合物，并且

其中如通过在37℃，在500ml 0.1N HCl中，在桨式美国药典设备2中，以50rpm进行体外溶出所测量的，该剂型于45分钟内释放至少70％的该活性剂。

2.一种立即释放型固体口服剂型，其包含多个颗粒，各颗粒包含：

(i)阿片样物质激动剂，及

(ii)对酸性pH敏感的物质；

其中该多个颗粒分散于基材中，该基材包含：

(i)胶凝剂，该胶凝剂选自预糊化淀粉、羟乙基纤维素、瓜尔胶、黄原胶、藻酸盐或酯、角叉菜胶和它们的混合物，及

(ii)崩解剂，

其中如通过桨式美国药典设备2于37℃下500ml 0.1N HCl中以50rpm进行体外溶出所测量的，该剂型于45分钟内释放至少70％的阿片样物质激动剂，且

其中当通过肠胃外或经鼻途径给予时，与0.5至10ml的蒸馏水混合的该剂型的黏度防止该阿片样物质激动剂被全身性吸收，或减少该阿片样物质激动剂被全身性吸收的能力。

3.一种用于制备立即释放型固体口服剂型的方法，该方法包含：

(i)制备多个颗粒，各颗粒包含活性剂及对酸性pH敏感的物质；及

(ii)分散该多个颗粒于基材中，其中该基材包含胶凝剂，该胶凝剂选自预糊化淀粉、羟乙基纤维素、瓜尔胶、黄原胶、藻酸盐或酯、角叉菜胶和它们的混合物，并且

其中如通过在37℃，在500ml 0.1N HCl中，在桨式美国药典设备2中，以50rpm进行体外溶出所测量的，该剂型于45分钟内释放至少70％的该活性剂。

4.一种立即释放型固体口服剂型，其包含多个颗粒，各颗粒包含：

(i)阿片样物质激动剂，及

(ii)对酸性pH敏感的物质；

其中该多个颗粒分散于基材，该基材包含：

(i)胶凝剂，该胶凝剂选自预糊化淀粉、羟乙基纤维素、瓜尔胶、黄原胶、藻酸盐或酯、角叉菜胶和它们的混合物，及任选的

(ii)崩解剂，

其中如通过桨式美国药典设备2于37℃下500ml 0.1N HCl中以50rpm进行体外溶出所测量的，该剂型于45分钟内释放至少70％的该阿片样物质激动剂，且

在与0.5至10ml的蒸馏水混合后，提供10cP至100cP的黏度。

5.一种立即释放型固体口服剂型，其包含多个颗粒，各颗粒包含：

(i)包含惰性赋形剂和活性剂的核心，所述活性剂包含阿片样物质激动剂，其中所述活性剂层叠于该惰性赋形剂上；及

(ii)层叠于该核心上的对酸性pH敏感的物质，所述对酸性pH敏感的物质包含聚丙烯酸酯；

其中该多个颗粒分散于基材，该基材包含胶凝剂，该胶凝剂选自预糊化淀粉、羟乙基纤维素、瓜尔胶、黄原胶、藻酸盐或酯、角叉菜胶和它们的混合物，并且

其中当通过肠胃外或经鼻途径给予时，与0.5至10ml的蒸馏水混合的该剂型的黏度防止该活性剂被全身性吸收，或减少该活性剂被全身性吸收的能力，并且

其中如通过在37℃，在500ml 0.1N HCl中，在桨式美国药典设备2中，以50rpm进行体外溶出所测量的，该剂型于45分钟内释放至少70％的该活性剂。

6.一种立即释放型固体口服剂型，其包含多个颗粒，各颗粒包含：

(i)包含惰性赋形剂和阿片样物质激动剂的核心，其中所述阿片样物质激动剂层叠于该惰性赋形剂上；及

(ii)层叠于该核心上的对酸性pH敏感的物质，所述物质包含聚丙烯酸酯；

其中该多个颗粒分散于基材中，该基材包含：

(i)胶凝剂，该胶凝剂选自预糊化淀粉、羟乙基纤维素、瓜尔胶、黄原胶、藻酸盐或酯、角叉菜胶和它们的混合物，及

(ii)崩解剂，

其中如通过桨式美国药典设备2于37℃下500ml 0.1N HCl中以50rpm进行体外溶出所测量的，该剂型于45分钟内释放至少70％的阿片样物质激动剂，且

其中当通过肠胃外或经鼻途径给予时，与0.5至10ml的蒸馏水混合的该剂型的黏度防止该阿片样物质激动剂被全身性吸收，或减少该阿片样物质激动剂被全身性吸收的能力。

7.一种用于制备立即释放型固体口服剂型的方法，该方法包含：

(i)制备多个颗粒，各颗粒包含包含惰性赋形剂和活性剂的核心，所述活性剂包含阿片样物质激动剂，其中所述活性剂层叠于该惰性赋形剂上；和层叠于该核心上的对酸性pH敏感的物质，所述物质包含聚丙烯酸酯；及

(ii)分散该多个颗粒于基材中，其中该基材包含胶凝剂，该胶凝剂选自预糊化淀粉、羟乙基纤维素、瓜尔胶、黄原胶、藻酸盐或酯、角叉菜胶和它们的混合物，并且

其中当通过肠胃外或经鼻途径给予时，与0.5至10ml的蒸馏水混合的该剂型的黏度防止该活性剂被全身性吸收，或减少该活性剂被全身性吸收的能力，并且

其中如通过在37℃，在500ml 0.1N HCl中，在桨式美国药典设备2中，以50rpm进行体外溶出所测量的，该剂型于45分钟内释放至少70％的该活性剂。

8.权利要求1、2和4-6中任一项的立即释放型固体口服剂型在制备药物中的用途，所述药物用于治疗疾病或病症。

9.一种立即释放型固体口服剂型，其包含多个颗粒，各颗粒包含：

(i)包含惰性赋形剂和阿片样物质激动剂的核心，所述阿片样物质激动剂层叠于该惰性赋形剂上；及

(ii)层叠于该核心上的对酸性pH敏感的物质，所述对酸性pH敏感的物质包含聚丙烯酸酯；

其中该多个颗粒分散于基材，该基材包含：

(i)胶凝剂，该胶凝剂选自预糊化淀粉、羟乙基纤维素、瓜尔胶、黄原胶、藻酸盐或酯、角叉菜胶和它们的混合物，及任选的

(ii)崩解剂，

其中如通过桨式美国药典设备2于37℃下500ml 0.1N HCl中以50rpm进行体外溶出所测量的，该剂型于45分钟内释放至少70％的该阿片样物质激动剂，且

在与0.5至10ml的蒸馏水混合后，提供10cP至100cP的黏度。

10.权利要求1、2、4-6和9中任一项的立即释放型固体口服剂型在制备药物中的用途，所述药物用于治疗疼痛。