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MX2014010534A - Formulaciones de liberacion inmediata resistentes a la manipulacion. - Google Patents

Formulaciones de liberacion inmediata resistentes a la manipulacion.

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MX2014010534A
MX2014010534A MX2014010534A MX2014010534A MX2014010534A MX 2014010534 A MX2014010534 A MX 2014010534A MX 2014010534 A MX2014010534 A MX 2014010534A MX 2014010534 A MX2014010534 A MX 2014010534A MX 2014010534 A MX2014010534 A MX 2014010534A
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MX
Mexico
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solid oral
oral dosage
release solid
immediate release
Prior art date
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MX2014010534A
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MX354677B (es
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Akwete L Adjei
Sibao Chen
Robert Joe Kupper
Vincent Mancinelli
Original Assignee
Rhodes Pharmaceuticals L P
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Publication date
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Application filed by Rhodes Pharmaceuticals L P filed Critical Rhodes Pharmaceuticals L P
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Abstract

Se describe una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata que comprende (i) un agente activo; y (ii) un material que es sensible a pH ácido.

Description

FORMULACIONES DE LIBERACIÓN INMEDIATA RESISTENTES A LA MANIPULACIÓN Campo de la invención La presente invención se refiere al campo de las formas de dosificación farmacéutica que son resistentes a la manipulación y al abuso.
Antecedentes Los productos farmacéuticos son en algunas ocasiones sujeto de abuso. Por ejemplo, una dosis particular de un agonista opioide puede ser más potente cuando se administra por vía parenteral comparado con la misma dosis administrada por vía oral. Algunas formulaciones pueden ser manipuladas para proporcionar el agonista opioide contenido en ésta para uso ilícito. En algunas ocasiones las formulaciones de agonistas opioides destinadas al uso oral son trituradas o sujetas a extracción con solventes (por ejemplo, etanol) por drogadictos para obtener el opioide contenido en éstas para el uso ilícito no prescrito (por ejemplo, administración nasal o parenteral).
Previamente, han habido intentos en la téenica de controlar el potencial abuso asociado con analgésicos opioides de liberación Inmediata. Por ejemplo, la combinación de pentazocina y naloxona ha sido utilizada en comprimidos disponibles en los Estados Unidos, comercialmente disponibles como Talwin® Nx de Sanofi-Winthrop. Talwin® Nx contiene clorhidrato de pentazocina equivalente a 50 mg base y clorhidrato de naloxona equivalente a 0,5 mg base. Talwin® Nx está indicado para el alivio del dolor moderado a severo. La cantidad de naloxona presente en esta combinación tiene una baja actividad cuando se administra oralmente e interfiere mínimamente con la acción farmacológica de pentazocina. Sin embargo, esta cantidad de naloxona administrada parenteralmente tiene profunda acción antagonista para analgesicos narcóticos. Así, la inclusión de naloxona está destinada a frenar una forma de mal uso de pentazocina oral que ocurre cuando la forma de dosificación es solubilizada e inyectada. Por lo tanto, esta dosificación tiene un potencial menor para el mal uso parenteral que las formulaciones previas de pentazocina oral. Una terapia de combinación fija que comprende tilidina (50 mg) y naloxona (4 mg) ha estado disponible en Alemania para el manejo del dolor severo desde 1978 (Valoron® N, Goedecke). La razón fundamental para la combinación de estas drogas es el alivio del dolor efectivo y la prevención de la adicción de tilidina a través de antagonismos inducidos por naloxona en el receptor de morfina. Una combinación fija de buprenorfina y naloxona fue introducida en 1991 en Nueva Zelanda (Temgesic® Nx, Reckitt & Colman) para el tratamiento del dolor.
Existe una necesidad en la téenica de una forma de dosificación de liberación inmediata que contenga una droga susceptible al abuso que sea resistente al abuso parenteral y nasal. En el caso de analgésicos opioides, existe una necesidad de una formulación de liberación inmediata resistente a la manipulación que no solo recaiga en la inclusión de una antagonista en la formulación para disuadir el abuso parenteral y nasal.
Breve descripción de la invención Un objetivo de ciertas modalidades de la presente invención es proporcionar una forma de dosificación oral de liberación inmediata sólida que comprende un agente activo (por ejemplo, un analgesico opioide) el cual es resistente a la manipulación.
Un objetivo de ciertas modalidades de la presente invención es proporcionar una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata que comprende un agente activo (por ejemplo, un analgésico opioide) el cual está sujeto a menos abuso parenteral que otras formas de dosificación.
Un objetivo de ciertas modalidades de la presente invención es proporcionar una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata que comprende un agente activo (por ejemplo, un analgésico opioide) el cual está sujeto a menos abuso intranasal que otras formas de dosificación.
Un objetivo adicional de ciertas modalidades de la presente invención es proporcionar una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata que comprende un agente activo (por ejemplo, un analgésico opioide) el cual está sujeto a menos desvíos que otras formas de dosificación.
Un objetivo adicional de ciertas modalidades de la presente invención es tratar una enfermedad o condición (por ejemplo, dolor) en pacientes humanos mediante la administración de una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata según se divulga en la presente a un paciente con necesidad de la misma.
Un objetivo adicional de ciertas modalidades de la presente invención es proporcionar un metodo de tratamiento del dolor en pacientes humanos con una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata que comprende un analgésico opioide mientras se reduce el abuso potencial de la forma de dosificación.
Un objetivo adicional de ciertas modalidades de la presente invención es proporcionar un método de elaboración de una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de agente activo (por ejemplo, un analgésico opioide) según se describe en la presente.
Un objetivo adicional de ciertas modalidades de la presente invención es proporcionar un uso de un medicamento (por ejemplo, un analgésico opioide) en la elaboración de una forma de dosificación resistente a la manipulación según se divulga en la presente para el tratamiento de un estado de enfermedad (por ejemplo, dolor).
Los objetivos mencionados anteriormente de la presente invención y otros objetivos pueden lograrse mediante la presente invención, los cuales, en ciertas modalidades están dirigidas a una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata que comprende una pluralidad de partículas, donde cada partícula comprende (i) un agente activo; y (ii) un material que es sensible al pH ácido; donde la forma de dosificación libera al menos alrededor de 70% del agente activo dentro de 45 minutos medido mediante disolución in-vitro en un Aparato 2 USP (paleta) a 50 rpm en 500 mi de HCI 0,1 N a 37° C.
En ciertas modalidades, el material que es sensible a pH ácido es menos soluble en un rango de pH de entre alrededor de 6 hasta alrededor de 8,5 que un rango de pH entre alrededor de 1 y alrededor de 5.
En ciertas modalidades, la pluralidad de partículas están dispersas en una matriz y comprimidas en un comprimido o contenidas dentro de una cápsula farmaceuticamente aceptable. La matriz puede contener al menos uno de un agente gelificante, un desintegrante o un agente de relleno.
En ciertas modalidades, la forma de dosificación oral sólida divulgada en la presente libera al menos alrededor de 70% en peso, o al menos alrededor de 75% en peso o al menos alrededor de 80% en peso o al menos alrededor de 85% en peso o al menos alrededor de 90% en peso o al menos alrededor de 95% en peso de la droga (por ejemplo, agonista opioide) dentro de 45 minutos medido mediante disolución in-vitro en un Aparato 2 USP (paleta) a 50 rpm en 500 mi de HCI 0,1 N a 37° C.
En ciertas modalidades, la forma de dosificación oral sólida divulgada en la presente libera al menos alrededor de 85% en peso, o al menos alrededor de 90% en peso o al menos alrededor de 95% en peso o al menos alrededor de 98% en peso de la droga (por ejemplo, agonista opioide) dentro de 60 minutos medido mediante disolución in-vitro en un Aparato 2 USP (paleta) a 50 rpm en 500 mi de HCI 0,1 N a 37° C.
En otras modalidades, la viscosidad resultante de la mezcla de una dosis unitaria de la forma de dosificación con desde alrededor de 0,5 hasta alrededor de 10 mi de agua destilada evita o reduce la capacidad de la droga (por ejemplo, agonista opioide) de ser extraída en una jeringa o de ser absorbida sistemicamente cuando se administra por vía parenteral o nasal.
En otras modalidades con un primer y segundo agente activo, la viscosidad resultante de la mezcla de una dosis unitaria de la forma de dosificación con desde alrededor de 0,5 hasta alrededor de 10 mi de agua destilada evita o reduce la capacidad del primer agente, del segundo agente o ambos agentes de ser extraída en una jeringa o de ser absorbida sistémicamente cuando se administra por vía parenteral o nasal.
En ciertas modalidades, la presente invención está dirigida a una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata que comprende una pluralidad de partículas donde cada partícula comprende (i) un agonista opioide; y (ii) un material que es sensible al pH ácido; donde la pluralidad de partículas están dispersas en una matriz que comprende (i) un agente gelificante; y (ii) un desintegrante opcional; donde la forma de dosificación libera al menos alrededor de 70% del agonista opioide dentro de 45 minutos medido mediante disolución in-vitro en un Aparato 2 USP (paleta) a 50 rpm en 500 mi de HCI 0,1 N a 37° C; y donde la viscosidad de la forma de dosificación mezclada con desde alrededor de 0,5 hasta alrededor de 10 mi de agua destilada evita o reduce la capacidad del agonista opioide de ser extraído en una jeringa o de ser absorbido sistémicamente cuando se administra por vía parenteral o nasal.
En ciertas modalidades, la presente invención está dirigida a formas de dosificación orales sólidas de liberación inmediata que comprenden más de un agente activo. A modo de ejemplo, dicha forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata puede comprender una pluralidad de partículas, donde cada particular comprende (i) un núcleo que comprende un primer agente activo (ii) un recubrimiento que comprende un segundo agente activo recubierto en capa sobre el núcleo; y (iii) un material que es sensible al pH ácido dispuesto en capa sobre el núcleo recubierto; donde la forma de dosificación libera al menos alrededor de 70% del primer agente activo, el segundo agente activo o ambos agentes activos, dentro de 45 minutos medido mediante disolución in-vitro en un Aparato 2 USP (paleta) a 50 rpm en 500 mi de HCI 0,1 N a 37° C. Las combinaciones contempladas de agentes activos incluyen, entre otras, analgesicos opioldes y analgésicos no opioides. Ejemplos de combinaciones incluyen oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y acetaminofeno; oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y aspirina; oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma e ibuprofeno; hidrocodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y acetaminofeno; e hidrocodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma e ibuprofeno.
En ciertas modalidades, la presente invención está dirigida a un proceso para preparar una forma de dosificación oral sólida que comprende una pluralidad de partículas, donde cada partícula comprende (i) un agonista opioide; y (ii) un material que es sensible al pH ácido, donde la pluralidad de partículas están dispersas en una matriz que comprende un agente gelificante y un desintegrante, donde la forma de dosificación libera al menos alrededor de 70% del agonista opioide dentro de 45 minutos medido mediante disolución in-vitro en un Aparato 2 USP (paleta) a 50 rpm en 500 mi de HCI 0,1 N a 37° C; y donde la viscosidad de la forma de dosificación mezclada con desde alrededor de 0,5 hasta alrededor de 10 mi de agua destilada evita que el agonista opioide sea absorbido sistemicamente o reduce la capacidad del agonista opioide de ser absorbido sistémicamente, cuando se administra por vía parenteral o nasal.
En ciertas modalidades, la presente invención está dirigida a una forma de dosificación oral sólida que comprende una pluralidad de partículas, donde cada particular comprende (i) un núcleo que comprende un primer agente activo (por ejemplo, un analgésico no opioide como acetaminofeno, ibuprofeno o aspirina); (ii) un recubrimiento que comprende un segundo agente activo (por ejemplo, un agonista opioide como oxicodona, hidrocodona o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos) dispuestos en capa sobre el núcleo; y (ii¡) un material que es sensible al pH ácido dispuesto en capa sobre el núcleo recubierto; donde la pluralidad de partículas están dispersas en una matriz que comprende un agente gelificante; y un desintegrante; donde la forma de dosificación libera al menos alrededor de 70% del agonista opioide dentro de 45 minutes medido mediante disolución in vitro en un Aparato 2 USP (paleta) a 50 rpm en 500 mi de HCI 0,1 N a 37° C; y donde la viscosidad de la forma de dosificación mezclada con desde alrededor de 0,5 hasta alrededor de 10 mi de agua destilada evita que el agonista opioide sea absorbido sistémicamente o reduce la capacidad del agonista opioide de ser absorbido sistémicamente, cuando se administra por vía parenteral o nasal.
En ciertas modalidades, la presente invención está dirigida a un proceso para preparar una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata que comprende (i) preparar una pluralidad de partículas, donde cada partícula comprende un agente activo y un material que es sensible al pH ácido; y (ii) dispersar la pluralidad de partículas en una matriz; donde la forma de dosificación libera al menos alrededor de 70% del agente activo dentro de 45 minutos medido mediante disolución in-vitro en un Aparato 2 USP (paleta) a 50 rpm en 500 mi de HCI 0,1 N a 37° C.
En ciertas modalidades, la presente invención está dirigida a un proceso para preparar a una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata que comprende (i) granular un agente activo y un material que es sensible al pH ácido para obtener una granulación; y (ii) comprimir la granulación en un comprimido o contener la granulación en un cápsula; donde la forma de dosificación libera al menos alrededor de 70% del agente activo dentro de 45 minutos medido mediante disolución in-vitro en un Aparato 2 USP (paleta) a 50 rpm en 500 mi de HCI 0,1 N a 37° C.
En ciertas modalidades, la presente invención está dirigida a un proceso para la preparación de una forma de dosificación según se divulga en la presente que libere al menos alrededor de 70% en peso, o al menos alrededor de 75% en peso o al menos alrededor de 80% en peso o al menos alrededor de 85% en peso o al menos alrededor de 90% en peso o al menos alrededor de 95% en peso de la droga (por ejemplo, agonista opioide) dentro de 45 minutos medido mediante disolución in-vitro en un Aparato 2 USP (paleta) a 50 rpm en 500 mi de HCI 0, 1 N a 37° C.
En ciertas modalidades, la presente invención está dirigida a un proceso para la preparación de una forma de dosificación oral sólida según se divulga en la presente que libere al menos alrededor de 85% en peso, o al menos alrededor de 90% en peso o al menos alrededor de 95% en peso o al menos alrededor de 98% en peso de la droga (por ejemplo, agonista opioide) dentro de 60 minutos medido mediante disolución in-vitro en un Aparato 2 USP (paleta) a 50 rpm en 500 mi de HCI 0, 1 N a 37° C.
En ciertas modalidades, la presente invención está dirigida a un proceso para la preparación de una forma de dosificación oral sólida según se divulga en la presente que comprende (a) preparar una pluralidad de partículas donde cada partícula comprende (i) un núcleo que comprende un primer agente activo (por ejemplo, un analgesico no opioide); (¡i) un recubrimiento que comprende un segundo agente activo (por ejemplo, un analgésico no opioide); y (iii) un material que es sensible al pH ácido dispuesto en una capa sobre el núcleo recubierto; donde la forma de dosificación libera al menos alrededor 70% del primer agente activo, el segundo agente activo o ambos agentes activos, dentro de 45 minutos medido mediante disolución in-vitro en un Aparato 2 USP (paleta) a 50 rpm en 500 mi de HCI 0, 1 N a 37° C.
En otras modalidades, la presente invención está dirigida a un proceso para la preparación de una forma de dosificación según se divulga en la presente donde la viscosidad resultante de la mezcla de una dosis unitaria de la forma de dosificación (triturada o no triturada) con desde alrededor de 0,5 hasta alrededor de 10 mi de agua destilada evita o reduce la capacidad de la droga (por ejemplo, agonista opioide) de ser extraída en una jeringa o de ser absorbida sistemicamente cuando se administra por vía parenteral o nasal.
Al describir la presente invención, los siguientes términos se usarán según se indica a continuación. Según se usa en la presente, las formas singulares “un", “uno” y “el”, “la” incluyen las referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a “un agente activo” incluye un solo agente activo así como una mezcla de dos o más agentes activos diferentes y la referencia a un “agente gelificante” incluye un solo agente gelificante así como una mezcla de dos o más agentes gelificantes diferentes y similares.
Según se usa en la presente, los términos “agente activo”, “ingrediente activo”, “agente farmacéutico” y “droga” se refieren a cualquier material que está destinado para producir una efecto terapéutico, profiláctico u otro efecto, ya sea que esté aprobado o no por una agencia gubernamental para este propósito. Estos términos con respecto a agentes específicos incluyen todas las formas farmaceuticamente activas del agente, incluyendo la forma de base libre del agente y todas las sales, complejos, estereoisómeros, formas cristalinas, co-cristales, éter, ésteres, hidratos, solvatos farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos donde la forma es farmacéuticamente activa.
Según se usa en la presente, los términos “terapéuticamente efectiva/o” se refiere a la cantidad de droga o la tasa de administración de la droga necesaria para producir un resultado terapéutico deseado.
Según se usa en la presente, el término “profilácticamente efectiva/o” se refiere a la cantidad de droga o la tasa de administración de la droga necesaria para producir un resultado profiláctico deseado.
Según se usa en la presente, el término “estereoisómeros” es un término general para todos los isómeros de moléculas individuales que difieren sólo en la orientación de sus átomos en el espacio. Lo anterior incluye enantiómeres e isómeros de compuestos con uno o más centros quirales que no son imágenes especulares entre sí (diastereómeros).
El término “enantiómero” o “enantiomérico” se refiere a una molécula que no se puede superponer en su imagen especular y por lo tanto es ópticamente activa cuando el enantiómero gira el plano de luz polarizada en una dirección en un cierto grado y su imagen especular gira el plano de luz polarizada en el mismo grado pero en la dirección opuesta.
El término “centro quiral” se refiere a un átomo de carbono al cual se unen cuatro grupos diferentes.
El término “racémico” se refiere a una mezcla de enantiómeros.
El termino “resolución” se refiere a la separación o concentración o depleción de una de las dos formas enantioméricas de una molécula.
El término “paciente” se refiere a un individuo, en particular a un humano, que ha presentado una manifestación clínica de una síntoma o síntomas particulares que sugieren la necesidad de tratamiento el cual es tratado preventiva o profilácticamente por una condición o a quien se le ha diagnosticado una condición a tratar. El término “individuo” es inclusivo de la definición del término “paciente” y no excluye individuos que son completamente normales en todos los respectos o con respecto a una condición en particular.
Las "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen, entre otros, sales de ácidos inorgánicos como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato y similares; sales de ácidos orgánicos como formato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato y similares; sulfonatos como metanesulfonato, bencensulfonato, p-toluenesulfonato y similares; sales de aminoácidos como arginato, asparaginato, glutamato y similares; sales metálicas como sal sódica, sal potásica, sal de cesio y similares; de metales alcalinos térreos como sal de calcio, sal de magnesio y similares; y sales de aminas orgánicas como sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'-dibenciletilenediamina y similares.
El término “ppm” según se usa en la presente significa “partes por millón”. En relación a 14-hidroxicodeinona, “ppm” se refiere a partes por millón de 14-hidroxicodeinona en un producto de muestra particular. El nivel de 14-hidroxicodeinona puede determinarse mediante cualquier metodo conocido en el arte, preferentemente, mediante el análisis HPLC usando detección UV.
El término “dispuesto en una capa” significa que está completa o parcialmente recubierto sobre un sustrato (por ejemplo, un núcleo inerte).
El término “biodisponibilidad” se define para propósitos de la presente invención como el grado relevante en que la droga (por ejemplo, oxicodona) es absorbida desde las formas de dosificación unitaria. La biodisponibilidad también se denomina como AUC (es decir, área bajo la curva de concentración plasmática/tiempo).
El término “Cmax” denota la máxima concentración plasmática obtenida durante el intervalo de administración de dosis.
El término “Tmax” denota el tiempo hasta la máxima concentración plasmática (Cmax).
El término “población de pacientes” o “población de individuos” o “población de individuos sanos” se refiere a que la discusión (o reivindicación) está dirigida a los parámetros farmacocinéticas promedio de al menos dos pacientes, individuos o individuos sanos; al menos seis pacientes, individuos o individuos sanos; o al menos doce pacientes, individuos o individuos sanos.
Para propósitos de la presente invención, las formulaciones divulgadas en la presente de preferencia son proporcionales a la dosis. En formulaciones proporcionales a la dosis, los parámetros farmacocinéticas (por ejemplo, AUC y Cmax) y/o liberación in-vitro aumentan de forma lineal desde una unidad de dosificación a otra. Por lo tanto, los parámetros farmacocineticos e in-vitro de una dosis particular pueden inferirse a partir de los parámetros de una dosis diferente de la misma formulación.
Breve descripción de los dibujos Figura 1 es una representación gráfica de una formulación de acuerdo con la presente invención.
Figura 2 es una representación gráfica alternativa de una formulación de acuerdo con la presente Invención.
La Figura 3 es una representación gráfica de un proceso para preparar una modalidad de la presente invención.
La Figura 4 es una representación gráfica de los resultados farmacocinéticos del Ejemplo 5.
La Figura 5 es una representación gráfica de los datos de disolución de la Formulación 6B del Ejemplo 8.
La Figura 6 es una representación gráfica de los datos de disolución de la Formulación 6C del Ejemplo 8.
La Figura 7 es una representación gráfica de los datos de disolución de la Formulación 7 del Ejemplo 8.
La Figura 8 es un diagrama de flujo de un proceso de elaboración para disponer en capas un primer agente activo con un segundo agente activo.
La Figura 9 es un diagrama de flujo de un proceso de elaboración para disponer en capas un material sensible al pH ácido en sustratos en conformidad con una modalidad de la invención.
La Figura 10 es un diagrama de flujo de un proceso de elaboración para preparar un comprimido en conformidad con una modalidad de la invención.
La Figura 11 es una representación gráfica de los datos de disolución para el Ejemplo 10.
Descripción detallada Las formulaciones en base a partículas de agentes activos han utilizado diversos materiales con el fin de controlar la liberación del agente activo luego de la administración oral. Por ejemplo, las formulaciones de agente activo en base a polímero pueden diseñarse para liberar el agente activo por un periodo de tiempo prolongado o para centrar la liberación del agente activo en un punto específico en el sistema gastrointestinal en base a la liberación diferencial dependiente del pH.
Además, los agentes gelificantes han sido contemplados para el uso en formulaciones farmaceuticas con el fin de disuadir el abuso de formas de dosificación que contienen un droga susceptible al abuso. Una forma de abuso es la trituración de una forma de dosificación de liberación controlada con el fin de liberar la droga contenida en ésta para el uso ilícito como la administración parenteral o mediante la absorción a través de la superficie mucosa. Cuando se tritura una forma de dosificación que tiene un agente gelificante y luego se mezcla con una solución, se obtiene una viscosidad que puede inhibir que la droga sea extraída en una aguja, estorbando de esta manera el abuso parenteral. De manera similar, cuando la forma de dosificación triturada es aplicada a una superficie mucosa (por ejemplo, la cavidad nasal) la composición se gelificará con el contacto con la humedad de la mucosa, inhibiendo de esta forma la absorción.
Las formas de dosificación de liberación controlada de las drogas de abuso han recibido considerable atención en un intento de desarrollar teenologías resistentes a la manipulación ya que la trituración de la forma de dosificación puede liberar una cantidad de agente activo destinado normalmente para la liberación prolongada (por ejemplo, 12 a 24 horas).
Las formas de dosificación de liberación inmediata también son sujeto de abuso y presentas problemas de seguridad pública cuando se administran por otra vía que la vía destinada. Un problema a superar en la incorporación de un polímero y/o agente gelificante en una forma de dosificación de liberación inmediata son las características de liberación controlada que dicho agente puede impartir a una forma de dosificación cuando es incluido en cantidades suficientes para inhibir la manipulación.
En ciertas situaciones, una forma de dosificación de liberación inmediata puede ser sujeto de abuso sin trituración, por ejemplo, al poner en contacto la forma de dosificación intacta con un líquido para disolver el agente activo contenido en ésta. Lo anterior puede ser un problema en particular con las formas de dosificación de liberación inmediata intactas que están en una forma particulada, dado su mayor área superficial y mayor disolución de dichas formas de dosificación.
Las formas de dosificación de liberación inmediata juegan un rol vital en el manejo tanto de las condiciones agudas como crónicas (por ejemplo, el manejo del dolor con analgésicos opioides). Por lo tanto, es importante proporcionar una forma de dosificación resistente a la manipulación de una droga susceptible al abuso que mantenga un perfil de liberación inmediata. En ciertas modalidades, el perfil de liberación inmediata es tal que la forma de dosificación libera al menos alrededor de 70% p/p de la droga dentro de 45 minutos medido mediante disolución in-vitro en un Aparato 2 USP (paleta) a 50 rpm en 500 mi de HCI 0,1 N o fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) a 37° C. En otras modalidades, el perfil de liberación inmediata es tal que la forma de dosificación libera al menos alrededor de 70% p/p de la droga dentro de 45 minutos medido mediante disolución in-vitro en un Aparato 1 USP (canasto) a 50 rpm en 900 mi de agua destilada a 37° C.
En ciertas modalidades, la presente invención está dirigida a una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata que comprende una pluralidad de partículas, donde cada partícula comprende (i) un agente activo; y (ii) un material que es sensible al pH ácido; donde la forma de dosificación libera al menos alrededor de 70% del agente activo dentro de 45 minutos medido mediante disolución in-vitro en un Aparato 2 USP (paleta) a 50 rpm en 500 mi de HCI 0,1 N simulado o fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) a 37° C. De manera alternativa, dichas modalidades pueden liberar al menos alrededor de 70% p/p de la droga dentro de 45 minutos medido mediante disolución in-vitro en un Aparato 1 USP (canasto) a 50 rpm en 900 mi de agua destilada a 37° C En ciertas modalidades, la presente invención está dirigida a una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata que comprende una pluralidad de partículas, donde cada partícula comprende (i) un agente activo susceptible al abuso (por ejemplo, un agonista opioide); y (ii) un material que es sensible al pH ácido; donde la pluralidad de partículas están dispersas en una matriz que comprende (i) un agente gelificante y (ii) un desintegrante opcional; donde la forma de dosificación libera al menos alrededor de 70% del agente activo dentro de 45 minutos medido mediante disolución in-vitro en una Aparato 2 USP (paleta) a 50 rpm en 500 mi de HCI 0,1 N o fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) a 37° C. De manera alternativa, dichas modalidades pueden liberar al menos alrededor de 70% p/p de la droga dentro de 45 minutos medido mediante disolución in-vitro en un Aparato 1 USP (canasto) a 50 rpm en 900 mi de agua destilada a 37° C.
En ciertas modalidades, la tasa de liberación del agente activo (por ejemplo, agonista opioide) es más lenta en agua comparada con HCL 0,1 N. Por ejemplo, la cantidad de agente activo liberado en uno o más momentos puntuales seleccionados de 5, 10, 15, 30, 45 o 60 minutos medido mediante disolución in vitro en un Aparato 2 USP (paleta) a 50 rpm en 500 mi de agua destilada a 37° C es menor que la cantidad de agente activo liberado en el(los) mismo(s) momento(s) puntual(es) medido mediante disolución in vitro en un Aparato 1 USP (canasto) a 50 rpm en 900 mi de HCI 0,1 N a 37° C. En ciertas modalidades, la relación de la cantidad liberada en agua a la cantidad liberada en HCI 0,1 N en cada uno de los momentos puntuales es alrededor de 1 :10 hasta menos de 1 :1 ; alrededor de 1 :5 a alrededor de 9:10, alrededor de 3:10 a alrededor de 4:5, o alrededor de 2:5 a alrededor de 7:10 o alrededor de 1 :2 a alrededor de 3:5. En otras modalidades, la relación es alrededor de 1 :10, alrededor de 9:10, alrededor de 3:10, alrededor de 9:10, alrededor de 1 :2, alrededor de 9: 10, alrededor de 7:10; alrededor de 9: 10 o alrededor de 4:5 a alrededor de 9:10. En otras modalidades, la relación es alrededor de 1 : 10, alrededor de 1 :5, alrededor de 3: 10, alrededor de 2:5, alrededor de 1 :2, alrededor de 3:5, alrededor de 7: 10; alrededor de 4:5 o alrededor de 9:10.
Una dosis unitaria de una forma de dosificación de liberación inmediata de la presente invención puede incluir sin limitación, desde alrededor de 2 hasta alrededor de 75 partículas; desde alrededor de 10 hasta alrededor de 50 partículas; o desde alrededor de 15 hasta alrededor de 25 partículas. En otras modalidades, una dosis unitaria de una forma de dosificación de liberación inmediata de la presente invención puede incluir sin limitación, desde alrededor de 50 hasta alrededor de 500 partículas; desde alrededor de 75 hasta alrededor de 350 partículas; desde alrededor de 100 hasta alrededor de 300 partículas; o desde alrededor de 150 hasta alrededor de 250 partículas.
Las partículas utilizadas en la presente invención pueden tener una diámetro promedio desde alrededor de 0,1 mm hasta alrededor de 10 mm; desde alrededor de 0,5 mm hasta alrededor de 8 mm; desde alrededor de 1 mm hasta alrededor de 6 mm; o desde alrededor de 2 mm hasta alrededor de 4 mm.
En ciertas modalidades que comprenden un agente gelificante, la viscosidad de la forma de dosificación (triturada o intacta) mezclada con desde alrededor de 0,5 hasta alrededor de 10 mi de agua destilada evita o reduce la capacidad del agente activo de ser extraído en una jeringa o de ser absorbido sistémicamente, cuando se administra por vía parenteral o nasal.
En ciertas modalidades, con relación a la pluralidad de partículas de la presente invención, cada partícula comprende (i) un núcleo que comprende el agente activo; y (ii) el material que es sensible al pH ácido dispuesto en capas sobre el núcleo. En dichas modalidades, el núcleo puede comprender (i) un excipiente inerte (por ejemplo, una esfera de azúcar) recubierto en capas con el agente activo o (ii) el agente activo disperso en un excipiente farmacéuticamente aceptable. De manera alternativa, el núcleo puede comprender el agente activo sin un excipiente o con excipiente mínimo.
En otras modalidades, con relación a la pluralidad de partículas, cada partícula comprende (I) un núcleo que comprende un excipiente inerte; y (ii) un recubrimiento que comprende tanto el agente activo como el material que es sensible al pH ácido dispuesto en capas sobre el núcleo.
En otras modalidades, con relación a la pluralidad de partículas, cada partícula comprende el agente activo disperso en el material que es sensible al pH ácido (por ejemplo, en forma de una mezcla o una granulación). En dicha modalidad, la partícula puede contener un recubrimiento opcional como dicho recubrimiento de película.
En otras modalidades, cada núcleo de la pluralidad de partículas puede comprender un agente activo adicional en lugar de, o además de, un excipiente inerte. Por ejemplo, un primer agente activo puede usarse como un sustrato para recubrir un segundo agente activo en este. El primer agente activo puede ser un ingrediente farmacéutico activo sustancialmente puro o puede mezclarse con un excipiente farmacéuticamente aceptable antes del recubrimiento con el segundo agente activo. El primer agente activo utilizado como un sustrato puede tener la forma de, por ejemplo, un polvo o gránulos. El segundo agente activo puede ser aplicado al primer agente activo por cualquier medio como recubrimiento por pulverización.
En otras modalidades, el núcleo puede comprende un primer agente activo dispuesto en capas sobre un excipiente inerte y el segundo agente activo dispuesto en capas sobre éste. De manera alternativa, el primer agente activo puede estar disperso en un excipiente farmacéuticamente aceptable para formar una pluralidad de sustratos y el segundo agente activo puede estar dispuesto en capas sobre éste. Un sub recubrimiento opcional de un material formador de películas (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa o alcohol polivinílico) puede estar dispuesto en capas entre el primer y el segundo agente activo.
En modalidades adicionales, el núcleo puede comprender un excipiente inerte recubierto en capas con un recubrimiento que comprende una mezcla de una primer agente activo y el segundo agente activo. De manera alternativa, el primer agente activo y el segundo agente activo pueden ambos estar dispersos en un excipiente farmacéuticamente aceptable para formar una pluralidad de sustratos y el material sensible al pH ácido puede estar dispuesto en capas sobre estos.
El material que es sensible al pH ácido de la presente invención puede ser un polímero. En ciertas modalidades, el polímero es soluble en un pH entre alrededor de 1 y alrededor de 5. En otras modalidades, el polímero es insoluble en un pH entre alrededor de 6 y alrededor de 8,5. En otras modalidades, el polímero es menos soluble en un rango de pH entre alrededor de 6 hasta alrededor de 8,5 que en un rango de pH entre alrededor de 1 y alrededor de 5.
En ciertas modalidades, el material que es sensible al pH ácido proporciona menos disolución del agente activo (por ejemplo, agonista opioide) en una cantidad de solvente típicamente usado para la extracción ilícita (por ejemplo, 0,5 a alrededor de 10 mi de agua) comparado con la disolución en el sistema gástrico con la administración. Lo anterior puede ser sometido a prueba mediante disolución in vitro en un Aparato 2 USP (paleta) a 50 rpm en 500 mi de agua destilada a 37° C y en disolución in-vitro en un Aparato I USP (canasto) a 50 rpm en 900 mi de HCI 0,1 N a 37° C. La relación de la cantidad liberada en agua a la cantidad liberada en HCI 0,1 N en uno o más momentos puntuales seleccionados de 5, 10, 15, 30, 45 o 60 es alrededor de 1 :10 hasta menos de 1 :1 ; alrededor de 1 :5 a alrededor de 9: 10, alrededor de 3:10 a alrededor de 4:5, o alrededor de 2:5 a alrededor de 7: 10 o alrededor de 1 :2 a alrededor de 3:5. En otras modalidades, la relación es alrededor de 1 :10, alrededor de 9:10, alrededor de 3:10, alrededor de 9: 10, alrededor de 1 :2, alrededor de 9: 10, alrededor de 7:10; alrededor de 9: 10 o alrededor de 4:5 a alrededor de 9:10. En otras modalidades, la relación es alrededor de 1 :10, alrededor de 1 :5, alrededor de 3:10, alrededor de 2:5, alrededor de 1 :2, alrededor de 3:5, alrededor de 7:10; alrededor de 4:5 o alrededor de 9: 10.
El polímero utilizado en la presente invención puede ser, por ejemplo, un poliacrilato, un polisacárido, una resina de intercambio iónico, o una mezcla de los mismos.
Un ejemplo de un poliacrilato que puede ser utilizado en la presente invención es un copolímero que comprende grupos amino y/o alquilamino y/o dialquilamino como copolímeros que comprenden metacrilato de metilo y metacrilato de dietilaminoetilo como Kollicoat Smartseal 30 D® comercialmente disponible en BASF. Otro ejemplo es un copolímero que comprende un metacrilato de metilo, metacrilato de butilo y metacrilato de dimetilaminoetilo como Eudragit E 100® (gránulos) o Eudragit E PO® (polvo) comercialmente disponible en Evonik. En ciertas modalidades, el poliacrilato se aplica a partículas en una cantidad para proporciona un aumento de peso desde alrededor de 10% (p/p) hasta alrededor de 90%(p/p); o desde alrededor de 20%(p/p) hasta alrededor de 80%(p/p); o desde alrededor de 30% (p/p) hasta alrededor de 70%(p/p); o desde alrededor de 40% (p/p) hasta alrededor de 60% (p/p).
Un ejemplo de un polisacárido que puede ser utilizado en la presente invención es quitosano.
Ejemplos de resinas de intercambio iónico que pueden utilizarse en la presente invención incluyen resina polacrilex, sal de polacrilina, poliestireno sulfonato sódico, resina de colestiramina o una mezcla de los mismos.
En modalidades que comprenden un agente gelificante en la matriz, el agente gelificante puede estar en una cantidad desde alrededor de 0,25% hasta alrededor de 50% (p/p) o desde alrededor de 0,25% hasta alrededor de 10% (p/p) de la forma de dosificación total.
El agente gelificante utilizado en las formas de dosificación de liberación inmediata de la presente invención puede seleccionarse de azúcares, alcoholes derivados del azúcar (por ejemplo, manitol, sorbitol y similares), almidón y derivados del almidón, derivados de la celulosa (por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa), atapulgitas, bentonitas, dextrinas, alginatos, carragenina, gomas (por ejemplo, goma tragacanto, goma acacia, goma guar y goma xantana), pectina, gelatina, kaolina, lecitina, silicato de magnesio y aluminio, carbómeros, carbopoles, polivinylpirrolidona, pol iet i leng I icol , óxido de polietileno, alcohol polivinílico, dióxido de silicio, curdlan, furcelerano, clara de huevo en polvo, lactoalbúmina, proteína de soya, quitosano, surfactantes, sistemas de agente humectante/surfactante mezclados, emulsionantes, otros materiales polimericos y mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, el agente gelificante es goma xantana. En otras modalidades, el agente gelificante es pectina. La pectina o sustancias pecticas incluyen pectatos purificados o aislados y pectina natural cruda a partir de fuentes como residuos de remolacha, cítricos o manzana que han sido sometidas, cuando ha sido necesario, a esterificación o desesterificación (por ejemplo, por álcali o enzimas). Las pectinas puede derivarse además de frutas cítricas como la lima, limón, pomelo y naranja. En modalidades particulares, el agente gelificante puede seleccionarse del grupo que consiste en almidón pregelatinizado (por ejemplo, Swelstar® de Asahi Kasei), hidroxietilcelulosa (por ejemplo, Natrosol® de Ashland Inc.), goma guar (por ejemplo, Supercol® de Ashland Inc.), goma xantana, alginato, carragenina, óxido de polietileno y mezclas de los mismos.
Preferentemente, el agente gelificante es incluido en la forma de dosificación de manera que la viscosidad de la forma de dosificación (triturada o intacta) mezclada con desde alrededor de 0,5 hasta alrededor de 10 mi de agua destilada evita o reduce la capacidad del agente activo (por ejemplo, agonista opioide) de ser extraído en una jeringa o de ser absorbido sistémicamente, cuando se administra por vía parenteral o nasal. La viscosidad puede ser por ejemplo, desde alrededor de 10 cP hasta alrededor de 100 cP; desde alrededor de 25 cP hasta alrededor de 75 cP; al menos alrededor de 20 cP; al menos alrededor de 40 cP o al menos alrededor de 60 cP.
En ciertas modalidades, la cantidad en peso del agente gelificante contenido en la forma de dosificación de liberación inmediata de la presente invención no es superior a la cantidad en peso de la droga (por ejemplo, agonista opioide). En otras modalidades, la cantidad en peso del agente gelificante contenido en las formas de dosificación de liberación inmediata de la presente invención es inferior a la cantidad en peso de la droga. En otras modalidades, la cantidad en peso del agente gelificante contenido en las formas de dosificación de liberación inmediata de la presente invención es superior a la cantidad en peso de la droga.
En ciertas modalidades, las formas de dosificación de liberación inmediata de la presente invención contienen un relación de peso de agente gelificante a droga (por ejemplo, agonista opioide) desde alrededor de 10: 1 hasta alrededor de 1 :10; desde alrededor de 5:1 hasta alrededor de 1 :5; desde alrededor de 3: 1 hasta alrededor de 1 :3; desde alrededor de 1 :1 hasta alrededor de 1 :1 ,5; desde alrededor de 1 ,5:1 hasta alrededor de 1 :1 ; alrededor de 1 : 1 ,25; o alrededor de 1 ,25: 1.
En modalidades que comprenden un agente desintegrante en la matriz, el agente desintegrante puede estar en una cantidad desde alrededor de 0,2% hasta alrededor de 25% (p/p) o desde alrededor de 1 % hasta alrededor de 10% (p/p) de la forma de dosificación total.
El desintegrante puede seleccionarse del grupo que consiste en carboximetilcelulosa sódica reticulada, almidón, glicolato sódico de almidón, polivinilpirrolidona reticulada, crospovidona y mezcla de los mismos.
En modalidades que comprenden un agente de relleno en la matriz, el agente de relleno puede estar en una cantidad desde alrededor de 15% hasta alrededor de 95% (p/p) o desde alrededor de 25% hasta alrededor de 50% (p/p) de la forma de dosificación total.
El agente de relleno puede ser un sacárido, por ejemplo, seleccionado del grupo que consiste en sacarosa, dextrosa, lactosa, fructosa, manitol, un derivado celulósico y una mezcla de los mismos. En modalidades particulares, el agente de relleno puede ser lactosa (por ejemplo, Fast Fio® de Foremost Farms) o celulosa mlcrocristalina (por ejemplo, Avicel® de FMC BioPolymer.
En ciertas modalidades, las partículas de la forma de dosificación pueden estar recubierta en capa con una capa de barrera. La capa de barrera puede incluirse, por ejemplo, para proporcionar estabilidad o para evitar la migración del agente activo en la matriz. En modalidades con una capa de barrera, el material y/o cantidad de material utilizado preferentemente no interferirá esencialmente con el perfil de liberación del agente activo de la forma de dosificación. El material para la capa de barrera puede ser, por ejemplo, un polímero acrílico, un polímero celulósico o un polímero de vinilo. Las capas de barrera preferidas de la presente invención incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinílico, povidona o una mezcla de los mismos. En ciertas modalidades, la capa de barrera se aplica a las partículas en una cantidad para proporcionar un aumento de peso desde alrededor de 1 %(p/p) hasta alrededor de 10% (p/p); o desde alrededor de 4% (p/p) hasta alrededor 7% (p/p) .
Las formas de dosificación de la presente invención pueden incluir un agente aversivo para disuadir aún más el uso ilícito del agente activo contenido en éstas. El agente aversivo puede ser incluido en la pluralidad de partículas, la matriz o en ambos componentes de la forma de dosificación. El agente aversivo puede ser, por ejemplo, un emético, un antagonista, un agente de amargor, un irritante o una mezcla de los mismos.
El agente emético puede seleccionarse de, por ejemplo, el grupo que consiste en metilcefalina, cefalina, clorhidrato de emetina, psicotrina, O-metilpsicotrina, emetamina, ipecamina, hidroipecamina, ácido ipecacunhico y mezclas de los mismos. En modalidades particulares, el emético es ipecac.
El antagonista puede seleccionarse de, por ejemplo, el grupo que consiste en naltrexona, naloxona, nalmefeno, cielazacina, levalorfano, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.
El agente de amargor se puede seleccionar de, por ejemplo, el grupo que consiste en aceites de sabor, hierbas aromáticas saborizantes, oleoresinas, extractos vegetales, extractos de hojas, extractos de flores, extractos de frutas, derivados de sacarosa, derivados de clorosacarosa, sulfato de qumina, benzoato de denatonio y mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, el agente de amargor es aceite de menta verde, aceite de menta, aceite de eucaliptos, aceite de nuez moscada, pimienta de Jamaica, macis, aceite de almendras amargas, mentol o una mezcla de los mismos. En otras modalidades, el agente de amargor extraído de una fruta seleccionada del grupo que consiste en limón, naranja, lima, pomelo y una mezcla de los mismos. En una modalidad particular, el agente de amargor es benzoato de denatonio.
El irritante puede seleccionarse de, por ejemplo, un surfactante, capsaicina o análogo de capsaicina. El análogo de capsaicina puede seleccionarse del grupo que consiste en resiniferatoxina, tiniatoxina, heptanoilisobutilamida, heptanoilguaiacilamida, una isobutilamida, una guaiacilamida, dihidrocapsaicina, homovanilil octilester, nonanoil vanililamida y una mezcla de los mismos.
El surfactante puede seleccionarse del grupo que consiste en poloxámero, un monoéster de sorbitán, un monooleato de glicerilo, lauril sulfato de sodio y una mezcla de los mismos.
En ciertas modalidades, la forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la presente invención libera, por ejemplo, al menos alrededor de 70%, al menos alrededor de 75%, al menos alrededor de 80%, al menos alrededor de 85%, al menos alrededor de 90% o al menos alrededor de 95% del agente activo (por ejemplo, agonista opioide) dentro de 45 minutos medido mediante disolución in-vitro en un Aparato 2 USP (paleta) a 50 rpm en 500 mi HCI 0, 1 N o fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) a 37° C.
En ciertas modalidades, la forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la presente invención libera, por ejemplo, al menos alrededor de 85%, al menos alrededor de 90%, al menos alrededor de 95%, o al menos alrededor de 98% del agente activo (por ejemplo, agonista opioide) dentro de 60 minutos medido mediante disolución in-vitro en un Aparato 2 USP (paleta) a 50 rpm en 500 mi HCI 0 , 1 N o fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) a 37° C.
En ciertas modalidades, la forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la presente invención libera, por ejemplo, al menos alrededor de 70%, al menos alrededor de 75%, al menos alrededor de 80%, al menos alrededor de 85%, al menos alrededor de 90% o al menos alrededor de 95% del agente activo (por ejemplo, agonista opioide) dentro de 45 minutos medido mediante disolución in-vitro en un Aparato 1 USP (canasto) a 50 rpm en 900 mi en agua destilada a 37° C.
En ciertas modalidades, la forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la presente invención libera, por ejemplo, al menos alrededor de 85%, al menos alrededor de 90%, al menos alrededor de 95%, al menos alrededor de 98% del agente activo (por ejemplo, agonista opioide) dentro de 60 minutos medido mediante disolución in-vitro en un Aparato 1 USP (canasto) a 50 rpm en 900 mi en agua destilada a 37° C.
En ciertas modalidades, la forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la presente invención libera, por ejemplo, uno o más de (i) al menos alrededor de 15%, al menos alrededor de 25%, o al menos alrededor de 35% del agente activo (por ejemplo, agonista opioide) a 15 minutos o (ii) al menos alrededor de 25%, al menos alrededor de 35% o al menos alrededor de 45% del agente activo a 30 minutos medido mediante disolución in-vitro en un Aparato 2 USP (paleta) a 50 rpm en 500 mi en agua destilada a 37° C.
En ciertas modalidades, la forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la presente invención libera, por ejemplo, (i) desde alrededor de 15% hasta alrededor de 70% del agente activo (por ejemplo, agonista opioide) a 15 minutos, (ii) desde alrededor de 25% hasta alrededor de 80% del agente activo a 30 minutos, y al menos alrededor de 90% del agente activo a 45 minutos medido mediante disolución in-vitro en un Aparato 2 USP (paleta) a 50 rpm en 500 mi HCI 0, 1 N o fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) a 37° C.
En ciertas modalidades, la forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la presente invención libera, por ejemplo, uno o más de (i) al menos alrededor de 15%, al menos alrededor de 25%, o al menos alrededor de 35% del agente activo (por ejemplo, agonista opioide) a 15 minutos o (ii) al menos alrededor de 25%, al menos alrededor de 35% o al menos alrededor de 45% del agente activo a 30 minutos medido mediante disolución in-vitro en un Aparato 1 USP (canasto) a 50 rpm en 900 mi en agua destilada a 37° C.
En ciertas modalidades, la forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la presente invención libera, por ejemplo, (i) desde alrededor de 15% hasta alrededor de 70% del agente activo (por ejemplo, agonista opioide) a 15 minutos, (ii) desde alrededor de 25% hasta alrededor de 80% del agente activo a 30 minutos, y al menos alrededor de 90% del agente activo a 45 minutos medido mediante disolución in-vitro en un Aparato 1 USP (canasto) a 50 rpm en 900 mi en agua destilada a 37° C.
La forma de dosificación de liberación inmediata de la presente invención puede tener la forma de un comprimido o puede estar contenido dentro de una cápsula farmaceuticamente aceptable.
En una modalidad particular según se representa en la Figura 1 , una forma de dosificación de liberación inmediata (10) de la presente invención puede comprender una pluralidad de partículas (11), donde cada partícula comprende (i) un agente activo (12) (por ejemplo, un agonista opioide); y (ii) un material que es sensible al pH ácido (13) (por ejemplo, quitosano, un poliacrilato o una resina de intercambio iónico); donde la pluralidad de partículas están dispersas en una matriz (14) que comprende (i) un agente gelificante; (ii) un desintegrante; y (iii) un agente de relleno; donde la forma de dosificación libera al menos alrededor de 85% del agente activo dentro de 45 minutos medido mediante disolución in-vitro en un Aparato 2 USP (paleta) a 50 rpm en 500 mi HCI 0,1 N a 37° C; y donde la viscosidad de la forma de dosificación mezclada con desde alrededor de 0,5 hasta alrededor de 10 mi de agua destilada evita o reduce la capacidad del agente activo de ser extraído en un jeringa o de ser absorbido sistémicamente, cuando se administra por vía parenteral o nasal.
En ciertas modalidades, la recuperación del agente activo (por ejemplo, agonista opioide) es, por ejemplo, menos que alrededor de 10%, menos que alrededor de 8%, menos que alrededor de 6%, menos que alrededor de 4%, menos que alrededor de 2%, menos que alrededor de 1 %, menos que alrededor de 0,8%, menos que alrededor de 0,6%, menos que alrededor de 0,4%, o menos que menos que alrededor de 0,2%, en base a la prueba de jeringabilidad donde la forma de dosificación es mezclada o triturada y mezclada con 5 ml_ de solvente y la solución resultante es aspirada con una aguja calibre 27 1/2.
El solvente utilizado en la prueba de jeringabilidad puede ser, por ejemplo, agua potable, agua destilada, solución salina esteril, vinagre o etanol 40%. Además, durante la prueba de jeringabilidad, el solvente (antes o después de la mezcla con la forma de dosificación) puede estar sujeta a calor de cualquier fuente como, por ejemplo, mediante el uso de un encendedor de butano.
En ciertas modalidades de la presente invención, la recuperación de la droga es, por ejemplo, menos que alrededor de 10%, menos que alrededor de 8%, menos que alrededor de 6%, menos que alrededor de 4%, menos que alrededor de 2%, menos que alrededor de 1 %, menos que alrededor de 0,8%, menos que alrededor de 0,6%, menos que alrededor de 0,4%, o menos que menos que alrededor de 0,2%, en base tanto a la prueba de jeringabilidad con calor como la prueba sin calor, donde la forma de dosificación es mezclada o triturada y mezclada con 5 mL de solvente y la solución resultante es aspirada con una aguja calibre 27 1/2.
En ciertas modalidades, la relación de extracción de una prueba de estabilidad sin calor a una prueba de estabilidad con calor es desde alrededor de 1 :5 hasta alrededor de 5: 1 ; desde alrededor de 1 :4 hasta alrededor de 4: 1 ; desde alrededor de 1 :3 hasta alrededor de 3:1 ; desde alrededor de 1 :2 hasta alrededor de 2:1 ; desde alrededor de 1 : 1 ,5 hasta alrededor de 1 ,5: 1 ; desde alrededor de 1 : 1 ,3 hasta alrededor de 1 ,3:1 o desde alrededor de 1 : 1 ,1 hasta alrededor de 1 , 1 : 1.
Agentes Activos En ciertas modalidades, el agente activo usado en la forma de dosificación sólida oral de la presente invención se selecciona del grupo que consiste en inhibidores ACE, hormonas adenohipofisarias, agentes de bloqueo neuroadrenergico, esteroides adrenocorticales, inhibidores de la biosíntesis de esteroides adrenocorticales, agonistas alfa adrenérgicos, agonistas adrenérgicos alfa dos selectivos, analgésicos, antipiréticos, agentes antiinflamatorios, andrógenos, anestésicos locales y generales, agentes antiadictivos, antiandrógenos, agentes antiarrítmicos, agentes antiasmáticos, agentes anticolinérgicos, agentes anticolinesterasa, anticoagulantes, agentes antidiabéticos, agentes antidiarreicos, antidiuréticos, agentes antieméticos, agentes procinéticos, agentes antiepilépticos, antiestrógenos, agentes antifúngicos, agentes antihiperintensivos, agentes antimicrobianos, agentes antimigraña, agentes antimuscarínicos, agentes antineoplásicos, agentes antiparasíticos, agentes anti parkinson, agentes antiplaquetarios, agentes antiprogestinas, agentes antiesquizofrenia, agentes antitiroidales, antitusivos, agentes antivirales, antidepresivos atípicos, azaspirodecanedionas, barbitúricos, benzodiazepinas, benzotiadiazidas, agonistas beta-adrenérgicos, antagonistas beta-adrenérgicos, antagonistas adrenérgicos beta uno selectivos, agonistas adrenérgicos beta dos selectivos, sales biliares, agentes que afectan el volumen y composición de los fluidos corporales, butirofenonas, agentes que afectan la calcificación, bloqueadores de los canales del calcio, fármacos cardiovasculares, canabinoides, catecolaminas y drogas simpaticomiméticas, agonistas colinérgicos, reactivadotes de colinesterasa, agentes anticonceptivos, agentes dermatológicos, difenilbutilpiperidinas, diuréticos, alcaloides ergóticos, estrógenos, agentes de bloqueo ganglionares, agentes de estimulación ganglionares, hidantoínas, agentes para el control de la acidez gástrica y tratamiento de úlceras pépticas, agentes hematopoyéticos, histaminas, antagonistas de histamina, hormonas, antagonistas de 5-hidroxitriptamina, drogas para el tratamiento de la hiperlipoproteinemia, hipnóticos, sedantes, agentes inmunosupresores, laxantes, metilxantinas, inhibidores de la moncamina oxidase, agentes de bloqueo neuromuscular, nitratos orgánicos, agonistas opioides, antagonistas opioides, enzimas pancreáticas, fenotiazinas, progestinas, prostaglandinas, agentes para el tratamiento de desórdenes siquiátricos, sicotrópicos, retinoides, bloqueadores del canal del sodio, agentes para espasticidad y espasmos musculares agudos, succinimidas, testosteronas, tioxantinas, agentes trombolíticos, agentes tiroidales, antidepresivos tricíclicos, inhibidores del transporte tubular de compuestos orgánicos, drogas que afectan la motilidad uterina, vasodilatadores, vitaminas y mezclas de los mismos.
En ciertas modalidades, el agente activo es susceptible de abuso (por ejemplo, un analgésico opioide como un agonista opioide). En dichas modalidades, el analgésico opioide se selecciona del grupo que consiste en alfentanil, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitaceno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeí na, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, dioxafetil butirato, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno fentanilo, heroína, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanil, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfan, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramide, piritramida, proheptazina, promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, el agonista opiolde se selecciona del grupo que consiste en codeína, fentanilo, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, dihidrocodeína, dihidromorfina, morfina, tramadol, oximorfona, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.
En ciertas modalidades, el agonista opioide es oxicodona o sales farmacéuticamente aceptables de la misma en una cantidad, por ejemplo, desde alrededor de 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg o 30 mg.
En ciertas modalidades de la presente invención, donde el agente activo es clorhidrato de oxicodona, el clorhidrato de oxicodona se usa con un nivel de 14-hidroxicodeinona menor que alrededor de 25 ppm, menor que alrededor de 15 ppm, menor que alrededor de 10 ppm, menor que alrededor de 5 ppm, menor que alrededor de 2 ppm, menor que alrededor de 1 ppm, menor que alrededor de 0,5 ppm o menor que alrededor de 0,25 ppm.
WO 2005/097801 A1 , U.S. Pat. No. 7, 129,248 B2 y US 2006/0173029 A1 , las cuales en su totalidad están incorporadas en la presente por referencia, describen un proceso para preparar clorhidrato de oxicodona con bajos niveles 14-hidroxicodeinona.
En ciertas modalidades, la forma de dosificación oral sólida de la presente invención comprende un agente activo que es un antagonista opioide (con o sin un agonista opioide). En dichas modalidades, el antagonista opioide se selecciona del grupo que consiste en amifenazol, naltrexona, metilnaltrexona, naloxona, nalbufina, nalorfina, nalorfina dinicotinato, nalmefeno, nadida, levalorfano, ciclozocina, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.
En ciertas modalidades, la forma de dosificación oral sólida de la presente invención comprende un agente activo que es un analgésico no opioide. En dichas modalidades, el analgésico no opioide es acetaminofeno o un agente antiinflamatorio no esteroide seleccionado del grupo que consiste en, aspirina, celecoxib, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, ketoprofeno, indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprocina, pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindaco, tolmetin, zomepirac, tiopinac, zidometacin, acemetacina, fentiazac, clidanacoxpinac, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.
En otras modalidades, la presente invención está dirigida a formas de dosificación divulgadas en la presente que utilizan agentes activos como benzodiacepinas, barbitúricos o anfetaminas, sus antagonistas o combinaciones de los mismos.
Las benzodiacepinas a usar en la presente invención pueden seleccionarse de alprazolam, bromazepam, clordiazepóxido, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, halazepam, ketazolam, lorazepam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam, triazolam, y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos. Los antagonistas de benzodiacepina que se pueden usar en la presente invención incluyen, entre otros, flumazenilo y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los barbitúricos a usar en la presente invención incluyen, entre otros, amobarbital, aprobarbotal, butabarbital, butalbital, metohexital, mefobarbital, metarbltal, pentobarbital, fenobarbltal, secobarbital y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los antagonistas de barbitúricos que se pueden usar en la presente invención incluyen, entre otros, anfetaminas y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los estimulantes a usar en la presente invención incluyen, entre otros, anfetaminas, como anfetamina, complejo de dextroanfetamina resina, dextroanfetamina, metanfetamina, metilfenidato y sales, hidratos y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos. Los antagonistas de estimulantes que se pueden usar en la presente invención incluyen, entre otros, benzodiacepinas y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables según se describe en la presente.
En modalidades que comprenden un primer agente activo y un segundo agente activo según se divulga en la presente (por ejemplo, el primer agente activo es un sustrato para recubrir un segundo agente activo sobre este), el primer agente activo puede ser un analgésico no opioide y el segundo agente activo puede ser un agonista opioide. De manera alternativa, el primer agente activo puede ser un agonista opioide y el segundo agente activo puede ser un analgésico no opioide. En modalidades particulares, el analgésico no opioide es acetaminofeno o un agente antiinflamatorio no esteroide (por ejemplo, ibuprofeno, aspirina o diclofenaco) y el agonista opioide es oxicodona, hidrocodona o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (por ejemplo, clorhidrato de oxicodona o bitartrato de hidrocodona).
Las formas de dosificación oral sólidas de liberación inmediata de la presente invención pueden comprender, por ejemplo, desde alrededor de 2,5 mg hasta alrededor de 10 mg de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; desde alrededor de 2,5 mg hasta alrededor de 15 mg de hidrocodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; desde alrededor de 325 mg hasta alrededor de 650 mg de acetaminofeno; desde alrededor de 100 mg hasta alrededor de 800 mg de ibuprofeno, o desde alrededor de 325 mg hasta alrededor de 750 mg de aspirina.
Formulaciones específicas pueden comprender alrededor de 2,5 mg de oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y alrededor de 325 mg de acetaminofeno; alrededor de 5 mg de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y alrededor de 325 mg de acetaminofeno; alrededor de 7,5 mg de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y alrededor de 325 mg de acetaminofeno; alrededor de 10 mg de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y alrededor de 325 mg de acetaminofeno; alrededor de 7,5 mg de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y alrededor de 500 mg de acetaminofeno; alrededor de 10 mg de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y alrededor de 650 mg de acetaminofeno; alrededor de 5 mg de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y alrededor de 500 mg de acetaminofeno; alrededor de 2,5 mg oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y alrededor de 300 mg de acetaminofeno; alrededor de 5 mg de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y alrededor de 300 mg de acetaminofeno; alrededor de 7,5 mg de oxicodona o un sal farmacéuticamente aceptable de la misma y alrededor de 300 mg de acetaminofeno; alrededor de 10 mg de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y alrededor de 400 mg de acetaminofeno; alrededor de 2,5 mg de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y alrededor de 400 mg de acetaminofeno; alrededor de 5 mg de oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y alrededor de 400 mg de acetaminofeno; o alrededor de 7,5 mg de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y alrededor de 400 mg de acetaminofeno.
Otras formulaciones pueden comprender alrededor de 2,5 mg de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y alrededor de 325 mg de aspirina; alrededor de 5 mg de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y alrededor de 325 mg de aspirina; alrededor de 7,5 mg oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y alrededor de 325 mg de aspirina; alrededor de 10 mg de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y alrededor de 325 mg de aspirina; alrededor de 2,5 mg de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y alrededor de 500 mg de aspirina; alrededor de 5 mg de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y alrededor de 500 mg de aspirina; alrededor de 7,5 mg de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y alrededor de 500 mg de aspirina; alrededor de 10 mg de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y alrededor de 500 mg de aspirina. En ciertas modalidades, la formulación comprende alrededor de 4,8355 mg de oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y 325 mg de aspirina.
Otras formulaciones pueden comprender alrededor de 5 mg de hidrocodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y alrededor de 500 mg de acetaminofeno; alrededor de 10 mg de hidrocodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y alrededor de 660 mg de acetaminofeno; alrededor de 7,5 mg de hidrocodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y alrededor de 750 mg de acetaminofeno; alrededor de 5 mg de hidrocodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y alrededor de 325 mg de acetaminofeno; alrededor de 7,5 mg de hidrocodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y alrededor de 325 mg de acetaminofeno; alrededor de 10 mg de hidrocodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y alrededor de 325 mg de acetaminofeno; alrededor de 7,5 mg de hidrocodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y alrededor de 650 mg de acetaminofeno; alrededor de 10 mg de hidrocodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y alrededor de 750 mg de acetaminofeno; alrededor de 10 mg hidrocodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y alrededor de 500 mg de acetaminofeno; alrededor de 5 mg de hidrocodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y alrededor de 400 mg de acetaminofeno; alrededor de 7,5 mg de hidrocodona o un sal farmacéuticamente aceptable de la misma y alrededor de 400 mg de acetaminofeno; alrededor de 10 mg de hidrocodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y alrededor de 400 mg de acetaminofeno.
Formulaciones adicionales pueden comprender alrededor de 2,5 mg de hidrocodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y alrededor de 200 mg de ibuprofeno; alrededor de 5 mg de hidrocodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y alrededor de 200 mg de ibuprofeno; alrededor de 7,5 mg de hidrocodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y alrededor de 200 mg de ibuprofeno; o alrededor de 10 mg de hidrocodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y alrededor de 200 mg de ibuprofeno.
Parámetros Farmacocinéticos En modalidades preferidas, las formulaciones de la presente invención comprenden un agonista opioide (por ejemplo, clorhidrato de oxicodona) y preferentemente proporcionan un Tmax desde alrededor de 0,5 hora hasta alrededor de 6 horas, o desde alrededor de 1 hora hasta alrededor de 5 horas, o desde alrededor de 2 horas hasta alrededor de 4 horas, o desde alrededor de 2 horas hasta alrededor de 3 horas, o desde alrededor de 1 hora hasta alrededor de 3 horas, o alrededor de 2,5 horas.
En modalidades que comprenden oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, clorhidrato de oxicodona), la formulación preferentemente comprende un Cmax de alrededor de 30 ng/mL hasta alrededor de 50 ng/mL, o alrededor de 35 ng/mL hasta alrededor de 45 ng/mL, o alrededor de 38 hasta alrededor de 42 ng/mL en base a una dosis unitaria de alrededor de 15 mg a un individuo; o un Cmax promedio de alrededor de 30 ng/mL hasta alrededor de 50 ng/mL, o alrededor de 35 ng/mL hasta alrededor de 45 ng/mL, o alrededor de 38 hasta alrededor de 38 ng/mL en base a una dosis unitaria de alrededor de 15 mg a una población de individuos.
En modalidades que comprenden oxicodona o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, clorhidrato de oxicodona), la formulación preferentemente comprende un Cmax de alrededor de 20 ng/mL hasta alrededor de 35 ng/mL, o alrededor de 22 ng/mL hasta alrededor de 32 ng/mL, o alrededor de 25 hasta alrededor de 30 ng/mL en base a una dosis unitaria de alrededor de 10 mg a un individuo; o un Cmax promedio de alrededor de 20 ng/mL hasta alrededor de 35 ng/mL, o alrededor de 22 ng/mL hasta alrededor de 32 ng/mL, o alrededor de 25 hasta alrededor de 30 ng/mL en base a una dosis unitaria de alrededor de 10 mg a una población de individuos.
En modalidades que comprenden oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, clorhidrato de oxicodona), la formulación preferentemente comprende un Cmax de alrededor de 8 ng/mL hasta alrededor de 20 ng/mL, o alrededor de 10 ng/mL hasta alrededor de 18 ng/mL, o alrededor de 12 hasta alrededor de 16 ng/mL en base a una dosis unitaria de alrededor de 5 mg a un individuo; o un Cmax promedio de alrededor de 8 ng/mL hasta alrededor de 20 ng/mL, o alrededor de 10 ng/mL hasta alrededor de 18 ng/mL, o alrededor de 12 hasta alrededor de 16 ng/mL en base a una dosis unitaria de alrededor de 5 mg a una población de individuos.
En modalidades que comprenden oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, clorhidrato de oxicodona), la formulación preferentemente comprende un Cmax de alrededor de 4 ng/mL hasta alrededor de 12 ng/mL, o alrededor de 5 ng/mL hasta alrededor de 10 ng/mL, o alrededor de 6 hasta alrededor de 8 ng/mL en base a una dosis unitaria de alrededor de 2,5 mg a un individuo; o un Cmax promedio de alrededor de 4 ng/mL hasta alrededor de 12 ng/mL, o alrededor de 5 ng/mL hasta alrededor de 10 ng/mL, o alrededor de 6 hasta alrededor de 8 ng/mL en base a una dosis unitaria de alrededor de 2,5 mg a una población de individuos.
En modalidades que comprenden oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, clorhidrato de oxicodona), la formulación preferentemente comprende un AUC0-t de alrededor de 150 ng*h/mL hasta alrededor de 350 ng*h/mL, o alrededor de 200 ng*h/mL hasta alrededor de 300 ng*h/mL, o alrededor de 225 ng*h/mL hasta alrededor de 275 ng*h/mL en base a una dosis unitaria de alrededor de 15 mg a un individuo; o un AUC0-t promedio de alrededor de 150 ng*h/mL hasta alrededor de 350 ng*h/mL , o alrededor de 200 ng*h/mL hasta alrededor de 300 ng*h/mL , o alrededor de 225 ng*h/mL hasta alrededor de 275 ng*h/mL en base a una dosis unitaria de alrededor de 15 mg a una población de individuos.
En modalidades que comprenden oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, clorhidrato de oxicodona), la formulación preferentemente comprende un AUC0-t de alrededor de 100 ng*h/mL hasta alrededor de 300 ng*h/mL, o alrededor de 120 ng*h/mL hasta alrededor de 240 ng*h/mL, o alrededor de 150 ng*h/mL hasta alrededor de 200 ng*h/mL en base a una dosis unitaria de alrededor de 10 mg a un individuo; o un AUC0.t promedio de alrededor de 100 ng*h/mL hasta alrededor de 300 ng*h/mL, o alrededor de 120 ng*h/mL hasta alrededor de 240 ng*h/mL , o alrededor de 150 ng*h/ml_ hasta alrededor de 200 ng*h/ml_ en base a una dosis unitaria de alrededor de 10 mg a una población de individuos.
En modalidades que comprenden oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, clorhidrato de oxicodona), la formulación preferentemente comprende un AUC0-t de alrededor de 50 ng*h/mL hasta alrededor de 150 ng*h/ml_, o alrededor de 60 ng*h/mL hasta alrededor de 120 ng*h/mL, o alrededor de 75 ng*h/mL hasta alrededor de 100 ng*h/ml_ en base a una dosis unitaria de alrededor de 5 mg a un individuo; o un AUC0-t promedio de alrededor de 50 ng*h/mL hasta alrededor de 150 ng*h/mL , o alrededor de 60 ng*h/mL hasta alrededor de 120 ng*h/mL , o alrededor de 75 ng*h/ml_ hasta alrededor de 100 ng*h/mL en base a una dosis unitaria de alrededor de 5 mg a una población de individuos.
En modalidades que comprenden oxicodona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (por ejemplo, clorhidrato de oxicodona), la formulación preferentemente comprende un AUC0-t de alrededor de 20 ng*h/ml_ hasta alrededor de 100 ng*h/mL, o alrededor de 25 ng*h/mL hasta alrededor de 75 ng*h/mL, o alrededor de 30 ng*h/ml_ hasta alrededor de 50 ng*h/mL en base a una dosis unitaria de alrededor de 2,5 mg a un individuo; o un AUC0.t promedio de alrededor de 20 ng*h/mL hasta alrededor de 100 ng*h/mL, o alrededor de 25 ng*h/mL hasta alrededor de 75 ng*h/mL , o alrededor de 30 ng*h/mL hasta alrededor de 50 ng*h/mL en base a una dosis unitaria de alrededor de 2,5 mg a una población de individuos.
Métodos de Elaboración La presente invención está dirigida además a un proceso para preparar las formas de dosificación oral sólidas de liberación inmediata divulgadas en la presente. En ciertas modalidades, el proceso comprende (i) preparar una pluralidad de partículas, donde cada partícula comprende un agente activo y un material que es sensible al pH ácido; y (ii) dispersar la pluralidad de partículas en una matriz; donde la forma de dosificación libera al menos alrededor de 85% del agente activo dentro de 45 minutos medido mediante disolución in-vitro en un Aparato 2 USP (paleta) a 50 rpm en 500 mi de HCI 0,1 N a 37° C.
En otra modalidad, el proceso comprende dispersar una pluralidad de partículas, donde cada partícula comprende un agente activo y un material que es sensible al pH ácido, en una matriz; donde la forma de dosificación libera al menos alrededor de 85% del agente activo dentro de 45 minutos medido mediante disolución in-vitro en un Aparato 1 USP (paleta) a 50 rpm en 500 mi de HCI 0, 1 N a 37° C.
En ciertas modalidades, la matriz puede incluir uno o más de un agente gelificante, un desintegrante o un agente de relleno.
Las partículas pueden prepararse mediante el recubrimiento en capa sobre un núcleo que comprende el agente activo con el material que es sensible al pH ácido. El núcleo puede prepararse mediante la disposición en capas en un excipiente inerte (por ejemplo, una perla de celulosa microcristalina o una esfera de azúcar) con un agente activo o dispersando el agente activo en un excipiente farmaceuticamente aceptable. De manera alternativa, un agente activo (por ejemplo, acetaminofeno) puede usarse en lugar del excipiente inerte con un agente activo adicional (por ejemplo, un agonista opioide) dispuesto en capa sobre éste.
En otras modalidades, las partículas pueden prepararse mediante la disposición en capas en un núcleo que comprende un excipiente inerte con un recubrimiento que comprende el agente activo y el material que es sensible al pH ácido. En modalidades alternativas, las partículas pueden prepararse mediante la dispersión del agente activo en el material que es sensible al pH ácido.
En modalidades alternativas, las formas de dosificación de liberación inmediata de la presente invención pueden prepararse al (i) granular un agente activo y un material que es sensible al pH ácido para obtener una granulación; y (ii) comprimir la granulación en un comprimido o contener la granulación en un cápsula; donde la forma de dosificación libera al menos alrededor de 85% del agente activo dentro de 45 minutos medido mediante disolución in-vitro en un Aparato 1 USP (paleta) a 50 rpm en 500 mi de HCI 0,1 Na 37° C.
Este proceso puede incorporar además uno o más agentes gelificantes, un desintegrante o un agente de relleno. El agente de relleno puede secarse por pulverización con una solución que comprende el agente activo y el material sensible al pH ácido para obtener una composición secada por pulverización según se representa en las Figuras 2 y 3. La granulación secada por pulverización puede estar entonces granulada con el agente de gelificación y el desintegrante y otros excipientes antes de la compresión en una forma de dosificación unitaria según se representa adicionalmente en las Figuras 2 y 3.
Metodos de Tratamiento La presente invención está dirigida además a un método para tratar una enfermedad o condición que comprende administrar cualquiera de las formas de dosificación oral sólidas de liberación inmediata descritas en la presente a un paciente con necesidad del mismo. En ciertas modalidades, el paciente es tratado por dolor, diarrea o constipación.
Los tipos de dolor que pueden ser tratados con las formas de dosificación oral sólidas de liberación inmediata de la presente invención incluyen dolor causado por pancreatitis, cálculos renales, cefaleas, dismenorrea, dolor musculoesquelético, esgumces, dolor visceral, quistes ováricos, prostatitis, cistitis, cistitis intersticial, enfermedad del intestino inflamado, dolor posoperatorio, dolor dental, dolor posquirúrgico, migraña, neuralgia trigeminal, dolor por quemaduras y/o heridas, dolor asociado a traumas, dolor neuropático, neuralgia posherpética, dolor asociado con enfermedades musculoesqueletales, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante, patologías periarticulares, dolor oncológico, dolor por metástasis ósea, dolor por HIV o dolor por infarto al miocardio. En ciertas modalidades, las formas de dosificación oral sólidas de liberación inmediata de la presente invención pueden usarse para tratar dolor “súbito” (es decir, que aparece de repente por cortos periodos de tiempo y no se alivia mediante el manejo del dolor normal de los pacientes).
El metodo de tratamiento de la presente invención puede comprender administrar la forma de dosificación oral sólida en la presente en combinación con otra composición farmacéutica. En ciertas modalidades, la otra composición farmacéutica es administrada para tratar la misma condición o enfermedad. En otras modalidades, la otra composición farmacéutica es administrada para tratar una condición o enfermedad diferente.
En ciertas modalidades, el método de tratamiento de la presente invención comprende además monitorear al paciente para verificar cómo el paciente metaboliza el agente activo o cómo responde el paciente al agente activo. En ciertas modalidades, el método de tratamiento comprende además alterar la dosis de la forma de dosificación oral sólida en respuesta a dicho monitoreo. En ciertas modalidades, ciertas mediciones a nivel basal se toman al paciente antes de administrar la forma de dosificación sólida oral al paciente.
Los siguientes ejemplos se exponen para ayudar a entender la invención y no deberían interpretarse como específicamente limitantes de la invención descrita y reivindicada en la presente. Dichas variaciones de la invención, incluyendo la sustitución de todos los equivalentes conocidos actualmente y desarrollados con posterioridad, los cuales estarían dentro del ámbito de los expertos en la téenica y cambios en la formulación o cambios menores en el diseño experimental se considera que esten abarcados dentro del ámbito de la invención incorporada en la presente.
Ejemplos Ejemplo 1 Las formulaciones 1A a 10 son matrices gelificantes que pueden utilizarse en la presente invención para dispersar partículas de agente activo que comprenden un material sensible al pH ácido. Las formulaciones se prepararon en conformidad con el siguiente procedimiento general (los procedimientos pueden se modificados para usar partículas de la presente invención en lugar de naloxona): Procedimiento: 1. Pase los artículos #1-5 (naloxona, lactosa, celulosa microcristalina (MCC), polímero gelificante y crospovidona, respectivamente) a través de un tamiz de Malla 20 y cargue en una mezcladora tipo V y mezcle por 10 minutos. 2. Pase el artículo #6 (estearato de magnesio) a través de un tamiz Malla 30 en la mezcladora tipo V y mezcle por 3 minutos. 3. Comprima la mezcla del paso 2 arriba en comprimidos (forma redondeada) a un peso objetivo de 500 mg y dureza objetivo de 3- 5 kp usando una prensa giratoria Stokes, Fette o Killian.
Las tablas 1A a 10 muestran las formulaciones de los Ejemplos 1A y 10, respectivamente.
Tabla 1A Tabla 1B Tabla 1C Tabla 1D Tabla 1E Tabla 1F Tabla 1G Tabla 1H Tabla 11 Tabla 1J Tabla 1K Tabla 1L Tabla 1M Tabla 1N Tablal O Ejemplo 2 Las Formulaciones 2A (Pellets) y 2B (Comprimidos) prepararon en conformidad con el siguiente procedimiento general: Procedimiento para 2A y 2B: 1. Agregue el artículo #2 (naloxona) e artículo #5 (talco) al artículo #6 (agua) y mezcle por aproximadamente 30 minutos en una recipiente de mezcla como una mezcladora tipo V. 2. Mientras aún esté bajo agitación, agregue el artículo #3 (dispersión acuosa de un copolímero que comprende metacrilato de metilo y metacrilato de dietilaminoetilo (Kollicoat Smartseal 30 D)) e artículo #4 (citrato de trietilo) en la suspensión de droga arriba, continúe mezclando por al menos 2 horas. Homogenice por 5 minutos y tamice a través de un tamiz de Malla 200 antes de pulverizar. 3. Cargue el artículo#1 (esferas de celulosa microcristalina) en un secador por pulverización (secador de lecho fluido GPCG-3). Configure la máquina y pulverice el paso #2 suspensión de recubrimiento a alrededor de 5-15g/minutos. 4. Luego de completar el proceso de pulverización, continúe secando las perlas o pellets resultantes por aproximadamente 30 minutos a alrededor de 40±5°C. 5. Recolecte las perlas recubiertas del Ejemplo 2A luego de pasar a través de tamices Malla 40 y Malla 100 consecutivamente para remover grumos y finos. 6. Mezcla las perlas recubiertas con otros excipientes en el Ejemplo 2B (lactosa, celulosa microcristalina, polímero gelificante, crospovidona y estearato de magnesio y comprima en comprimidos a un peso objetivo de 500 mg y dureza objetivo de 3-5 kP usando una prensa giratoria Stokes, Fette o Killian.
Las tablas 2A y 2B muestran las formulaciones de los Ejempl 2A y 2B, respectivamente.
Tabla 2A Tabla 2B La disolución fue sometida a prueba en el Ejemplo 2B bajo las siguientes condiciones: Metodo: Aparato II USP (Paleta) Velocidad de paleta: 75 rpm Medio: Agua destilada o HCI 0,1 N Volumen: 500 mL Intervalos de muestreo: 5, 10, 15, 30, 45 y 60 minutos.
La Tabla 2C muestra los datos de disolución del Ejemplo 2B tanto en agua como en HCI 0,1 N.
Tabla 2C Ejemplo 3 Las Formulaciones 3A (Pellets) y 3B (Comprimidos) se prepararon en conformidad con el siguiente procedimiento general: Procedimiento para 3A y 3B: 1. Agregue el artículo #5 (talco) al artículo #6 (agua) y mezcle por aproximadamente 30 minutos en una recipiente de mezcla como una mezcladora tipo V. 2. Mientras esté aún bajo agitación, agregue el artículo #3 (dispersión acuosa de un copolímero que comprende metacrilato de metilo y metacrilato de dietilaminoetilo) y el artículo #4 (citrato de trieti lo) a la suspensión de arriba. Continúe mezclando por al menos 2 horas. 3. Divida la suspensión de recubrimiento de arriba en dos partes (500 mi Parte I y 2500 mi Parte II). Agregue el artículo #2 (naloxona) a la Parte I y continúe mezclando. 4. Homogenice ambas suspensiones de recubrimiento de la Parte I como la II por aproximadamente 5 minutos y tamice a través de Malla 200 antes de pulverizar. 5. Cargue el artículo#1 (esferas de celulosa microcristalina) en un secador por pulverización (secador de lecho fluido GPCG-3) y configure la máquma con los parámetros de proceso apropiados. Pulverice la suspensión de recubrimiento del paso 4 a aproximadamente 5-15g/minutos, comenzando primero con la Parte i y luego con la Parte II. 6. Luego de completar el proceso de pulverización, continúe secando los pellets por aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 40±5°C. 7. Recolecte las perlas recubiertas del Ejemplo 3A luego de pasar a través de tamices Malla 40 y Malla 100 respectivamente para remover grumos y finos. 8. Mezcle las perlas recubiertas con otros excipientes en el Ejemplo #3B (lactosa, celulosa microcristalina, polímero gelificante, crospovidona y estearato de magnesio y comprima para elaborar comprimidos a un peso objetivo de 500 mg y una dureza objetivo de aproximadamente 3-5 kP usando una prensa giratoria Stokes, Fette o Killian.
Las tablas 3A y 3B muestran las formulaciones de los Ejemplos 3A y 3B, respectivamente. [00135] Tabla 3A Tabla 3B Las pruebas de disolución se realizaron en el Ejemplo 3B bajo las siguientes condiciones: Metodo: Aparato II USP (Paleta) Velocidad de paleta: 75 rpm Medio: Agua destilada o HCI 0, 1 N Volumen: 500 mL Intervalos de muestreo: 5, 10, 15, 30, 45 y 60 minutos.
La Tabla 3C muestra los datos de disolución del Ejemplo 3B tanto en agua como en HCI 0,1 N.
Tabla 3C Ejemplo 4 La Formulación 4A (Pellet Recubierto en Capa con Droga), 4B (Pellets de Acrílico Recubiertos con Kollicoat Smartseal 30D), 4C (Pellets de Acrílico Recubiertos con Eudragit E100), 4D (Comprimidos) y 4E (Comprimidos) se prepararon en conformidad con el siguiente procedimiento general: Procedimiento para 4A, 4B, 4C, 4D y 4E: 4A: Recubrimiento en capas con la droga Disuelva el artículo #3 (povidona) en el artículo #4 (agua) para elaborar una solución aglutinante y agregue el artículo #2 (naloxona) en el aglutinante para preparar una solución de recubrimiento. Pulverice la solución de recubrimiento de arriba en el artículo#1 (esferas de MCC) usando un GPCG-3. Use los pellets recubiertos en capa con la droga para los siguientes ejemplos 4B y 4C para un recubrimiento adicional. 4B y 4D: Pellets y comprimidos recubiertos en la capa exterior con Kollicoat Smartseal 30D 1. Agregue el artículo #4 (talco) al artículo #5 (agua) y mezcle por aproximadamente 30 minutos. 2. Mientras aún este bajo agitación, agregue los artículos #2 (Kollicoat Smartseal 30D) y #3 (Cltrato de Trietilo) a la suspensión de arriba y continúe mezclando por al menos 2 horas. 3. Homogenice la suspensión de recubrimiento de arriba por alrededor de 5 minutos y tamice a través de un tamiz Malla 200 antes de pulverizar. 4. Cargue el artículo#1 esferas de MCC recubiertas en capa con la droga en un secador por pulverización (secador de lecho fluido GPCG-3). Pulverice la suspensión de recubrimiento #3 a aproximadamente 5-15g/minutos. 5. Luego de completar el proceso de pulverización, continúe secando los pellets por aproximadamente 30 minutos a 40±5°C. 6. Recolecte las perlas recubiertas del Ejemplo 4B luego de tamizar secuencialmente a través de tamices Malla 40 y Malla 100 para remover grumos y finos. 7. Mezcla las perlas recubiertas con otros excipientes en el Ejemplo 4D (lactosa, celulosa microcristalina, polímero gelificante, crospovidona y estearato de magnesio) para elaborar comprimidos a un peso objetivo de aproximadamente 500 mg a una dureza objetivo de aproximadamente 3-5 kP usando una prensa giratoria Stokes, Fette o Killian. 4C y 4E: Pellets y comprimidos recubiertos en la capa exterior con Eudragit E 100 1. Mezcle el artículo #3, 4, y 5 (IPA, Acetona y Agua) para elaborar el sistema de solvente. 2. Agregue el Artículo #2 Eudragit E 100 en la mitad del sistema de solvente del Paso 1. Continúe mezclando hasta que este disuelto. 3. Agregue los Artículos #6 y #7 (Citrato de Trietilo y Talco) en la mitad restante del sistema del solvente del Paso #1 y homogenice por aproximadamente 10 minutos. 4. Agregue la suspensión del Paso #3 a la solución del Paso #2 y continúe mezclando. Pase la suspensión a través de un tamiz de 0,5 mm antes de pulverizar. 5. Cargue el artículo#1 (esferas de MCC recubiertas en capa con la droga) en un secador por pulverización (secador de lecho fluido GPCG-3). Pulverice la suspensión de recubrimiento del paso #4 a aproximadamente 5-15g/minutos. 6. Luego de completar el proceso de pulverización, continúe secando las perlas por aproximadamente 30 minutos a 40±5°C. 7. Recolecte las perlas recubiertas del Ejemplo 4C luego de pasarlas consecutivamente a través de tamices Malla 40 y Malla 100 para remover grumos y finos. 8. Mezcla las perlas recubiertas con otros excipientes en el Ejemplo 4E (lactosa, celulosa microcristalina, polímero gellficante, crospovidona y estearato de magnesio) y comprima en comprimidos a un peso objetivo de 500 mg y a una dureza objetivo de aproximadamente 3-5 kP usando una prensa giratoria Stokes, Fette o Killian.
Las tablas 4A a 4E muestran las formulaciones de los Ejemplos 4A y 4E, respectivamente.
Tabla 4A Tabla 4B Tabla 4C Tabla 4D Tabla 4E Las pruebas de disolución se realizaron en los Ejemplos 4D y 4E bajo las siguientes condiciones: Metodo: Aparato II USP (Paleta) Velocidad de paleta: 75 rpm Medio: Agua destilada o HCI 0,1 N Volumen: 500 mL Intervalos de muestreo: 5, 10, 15, 30, 45 y 60 minutos La Tabla 4F muestra los datos de disolución para el Ejemplo 4D, y la Tabla 4G muestra los datos de disolución para el Ejemplo 4E.
Tabla 4F Tabla 4G .Ejemplo 5A Las formulaciones de Fórmula 5A (Comprimido de Oxicodona HCI, USP (5 mg y 10 mg)) y 5B (Comprimidos de Oxicodona HCI, USP (20 mg y 30 mg)) se prepararon en conformidad con el siguiente procedimiento general: 1 Capa de Droga: Oxicodona HCI y Povidona (PVP) se disolvieron en agua purificada en un tanque de acero inoxidable de 50 galones usando un mezclador vertical para elaborar la solución de recubrimiento en capas con la droga. La solución se aplica a esferas de MCC usando un GPCG-6Q con un inserto Wurster de 18”. Los pellets recubiertos en capa con droga resultantes se tamizan usando un cernedor Sweco configurado con tamices malla US 140 y US 50. 2.: Recubrimiento de Polímero: Una suspensión de recubrimiento de polímero (Eudragit E PO, Lauril sulfato de sodio (SLS), Ácido esteárico y Talco) preparada en un tanque de acero inoxidable de 100 galones usando un mezclador vertical, se aplica en los pellets recubiertos en capa con droga Oxicodona HCI usando un GPCG-60 con un inserto Wurster de 18” Wurster. Luego de completar el recubrimiento de polímero, los pellets se tamizan usando un cernedor Sweco configurado con tamices malla US 140 y US 40.
.: Mezcla: Los pellets recubiertos de polímero y excipientes (Monohidrato de Lactosa, Crospovidona, Almidón Pregelatinizado (Swelstar MX-1), Amarillo No. 6 FD&C No. 6 (sólo dosis de 20 mg y 30 mg)) se pasan a través de un tamiz malla US 25 en un Mezclador tipo V de 10 pies cúbicos y se mezclan por 10 minutos. El estearato de magnesio se pasó a través de un tamiz de malla US 30 en un mezclador tipo V y se lubricó por 3 minutos para elaborar la mezcla final. 4.:Compresión: La mezcla final se comprimió en las concentraciones de comprimidos requeridas usando una Prensa con Mesa Giratoria Manesty 700.
Las tablas 5A a 5B muestran las formulaciones para las Formulaciones 5A y 5B, respectivamente.
Ejemplo 5B La disolución fue sometida a prueba en la Formulación 5A (comprimidos de 15 mg) bajo las siguientes condiciones: Metodo: Aparato II USP (Paleta) Velocidad de paleta: 50 rpm Medio: HCI 0,1 N Volumen: 900 mL Intervalos de muestreo: 5, 10, 15, 30, 45 y 60 minutos.
La tabla 5C abajo muestra los datos de disolución de la Formulación 5A (15 mg) en HCI 0, 1 N.
Tabla 5C Ejemplo 5C Dieciocho individuos sanos (8 hombres, 10 mujeres) fueron enrolados y aleatorizados para recibir la Formulación 5A (15mg) y 17 (94,4%) individuos completaron el estudio según lo planeado. Diecisiete (94,4%) individuos recibieron su dosis asignada del fármaco de estudio de prueba y 18 (100%) individuos recibieron su dosis asignada del fármaco de estudio de referencia. Dieciocho individuos fueron incluidos en la población de seguridad y 17 individuos fueron incluidos en la población para farmacocinetica (PK).
Demografía: Los individuos fueron representativos de una población de hombres y mujeres adultos sanos, que varían desde 18 a 43 años de edad. La edad promedio (SD) general fue 29,6 (7,78) años y el índice de masa corporal (BMI) promedio fue 26,5 (2,64) kg/m2. La composición racial fue 10 (55,6 %) Negra y 8 (44,4%) Blanca.
Metodología: Este fue un estudio de único centro, aleatorizado, de etiqueta abierta, dosis unitaria, de dos periodos y cruzado para evaluar la farmacocinética (PK) y biodisponibilidad relativa de dosis unitarias de una formulación de prueba (T) de comprimidos de 15 mg de oxicodona HCI de liberación inmediata (IR) (Fórmula 5A) y comprimidos de 15 mg de Roxicodona® (Fármaco de Referencia) ® en individuos hombres y mujeres adultos sanos bajo condiciones de alimentación. Cada paciente fue aleatorizado a una de dos secuencias de tratamiento (T-R, R-T) de acuerdo con un programa de randomización preparado previo al comienzo del estudio.
Hubo un periodo de washout de 7 días entre cada administración de dosis unitaria. A los pacientes se les administró la dosis en el mismo día para el Día 1 del Periodo 1 , y fueron cruzados a una formulación alternativa a administrar en el mismo día para el Día 8 del Periodo 2.
Los pacientes recibieron una dosis unitaria de 50 mg de naltrexona con aproximadamente 240 mL de agua a temperatura ambiente 12 horas (±1 hora) y una hora (±10 minutos) antes de y 12 horas (±30 minutos) luego de recibir cada dosis del fármaco de estudio durante los Periodos 1 y 2.
Luego de un ayuno durante la noche de al menos 10 horas, los pacientes completaron una desayuno alto en grasa dentro de aproximadamente 5 minutos antes de la administración de la dosis. Luego, los individuos recibieron una dosis oral unitaria de la formulación de prueba o referencia con aproximadamente 240 mL de agua a temperatura ambiente a aproximadamente 0800 horas (+ 1 hora).
Las muestras de sangre seriales para la determinación de concentraciones plasmáticas de oxicodona y análisis de PK se obtuvieron en el Día 1 a la hora 0 (dentro de 90 minutes antes de la dosis) y 0,5; 1 ; 1 ,5; 2; 2,5; 3; 4; 6; 8; 10; 12; 16; 24 y 36 horas posterior a la dosis. A los pacientes se les dio de alta de la instalación de investigación aproximadamente 36 horas despues de recibir su dosis del fármaco de estudio. Durante el Periodo 2, el Día 8 luego de un periodo de washout de 7 días, los pacientes fueron cruzados a una formulación alternativa y se realizaron los mismos procedimientos.
Los pacientes que completaron ambos periodos de tratamiento sin mayores violaciones del protocolo y que proporcionaron datos de concentración plasmática de la droga fueron incluidos en la población de análisis de PK. Los niveles de concentración plasmática de oxicodona se enumeran y resumen usando estadística descriptiva. Los parámetros PK (AUCo-t, AUCo-inf, Cmax tmax t½ y Kei) de oxicodona en el plasma se enumeran y resumen por tratamiento. La biodisponibilidad relativa de las formulaciones de prueba y referencia se determinó en base al AUC0. , AUCo-inf y Cmax de oxicodona. Los parámetros PK transformados por logaritmo AUC0-, AUC0-inf y Cmax fueron analizados usando análisis de varianza (ANOVA) que incluye terminos para secuencia, formulación y periodo como efectos fijos y paciente anidado dentro de la secuencia como un efecto aleatorio. Se exhiben los medios aritméticos, medios geométricos, relación de los medios geométricos e intervalos de confianza (Cl) de 90% en la relación fármaco de estudio de prueba a referencia.
Gráficas de niveles de concentración promedio de oxicodona en el plasma versus tiempo fueron generadas para cada grupo de tratamiento y se muestran en la Figura 4 y Tabla 5D a continuación.
Tabla 5D Promedios geométricos Relación 90% C.l. Parámetro Prueba Referencia (T/R) (T/R) (92, 14; cmax (ng / mL) 40,88 40,51 1 ,01 110,56) AUCo-t (ng*h (99,04; ImL ) 245,28 237,01 1 ,03 108, 14) AUCo-inf (98,99, (ng*h/mL) 246,32 238, 16 1 ,03 108,06) Los resultados de los parámetros farmacocineticos para la población PK se muestran en la Tabla 5E a continuación.
Tabla 5E Grupo de Tratamiento Parámetro Prueba Referencia (unidad) Estadística N = 17 N = 17 Promedio Cmax (ng / mL) (SD) 41 ,7 (8,39) 42,4 (12, 11 ) AUCo-t (ng*h Promedio /mL) (SD) 252 (53,4) 248 (74,0) AUCo-int Promedio (ng*h/mL) (SD) 253 (53,9) 249 (74,5) Promedio tmax (h) (Rango) 2,50 (0,50-6,00) 2,00 (0,50-4,00) Promedio ti/2 (h) (SD) 4,78 (0,580) 4,66 (0,647) Promedio Kei (1/h) (SD) 0,147 (0,0184) 0, 152 (0,0234) Los resultados de disolución y farmacocinética sugieren que la forma de dosificación es idéntica en las tasas de liberación de droga en comparación con el producto de droga de referencia.
Ejemplo 6 Las Formulaciones 6A (Gránulos Recubiertos en Capa con la Droga), 6B (Gránulos recubiertos con Eudragit E PO®), y 6C (Comprimidos) se prepararon en conformidad con el siguiente procedimiento general: Procedimiento para la Formulación 6A: Recubrimiento en capas con la droga Disuelva el artículo #3 (povidona) en el artículo #4 (agua) para elaborar una solución aglutinante y agregue el artículo #2 (naloxona) en la solución aglutinante para preparar una solución de recubrimiento. Pulverice la solución de recubrimiento arriba en el artículo# 1 (Gránulos de acetaminofeno (APAP)) usando un secador por pulverización apropiado como un Modelo GPCG- 3 de Glatt Techniques.
Procedimiento para la Formulación 6B: Gránulos de Naloxona- APAP recubierto en la capa exterior con Eudragit E PO (45% de aumento de peso) 1. Uso de los Gránulos APAP recubiertos en capa con la droga según se describen en 5A para recubrimiento adicional. 2. Agregue el artículo #3 y 4 (lauril sulfato de sodio (SLS) y ácido esteárico) en el artículo #6 (agua) y continúe mezclando hasta su disolución. 3. Agregue el artículo #2 (Eudragit E PO) en la solución arriba, continúe mezclando hasta que se forme una solución amarillenta. 4. Agregue el artículo #5 (Talco) en la solución de polímero arriba y continúe mezclando por al menos 30 minutos. 5. Cargue el artículo #1 (Gránulos APAP recubiertos en capa con la droga) en un secador de lecho fluidizado GPCG-3, configure la máquma y pulverice el paso #3 (suspensión de recubrimiento) a 5-15 g/minuto. Recolecte las muestras según sea necesario. 6. Luego de completar el proceso de pulverización, continúe secando los gránulos por alrededor de 15 minutos a 40±5°C. 7. Recolecte los gránulos recubiertos luego de pasar a través de tamices de malla 40 y malla 140 para remover grumos y finos.
Procedimiento para la Formulación 6C: Comprimidos que contienen Gránulos de Naloxona-APAP recubiertos en la capa exterior con Eudragit E PO 1. Pase los artículos #1-4 (Gránulos de Naloxona-APAP Recubiertos, Lactosa, Almidón Pregelatinizado y Crospovidona) a través de un tamiz Malla 20 y mezcle por 10 minutos. 2. Pase el artículo #5 (Estearato de Magnesio) a través de un tamiz Malla 30 en la mezcla indicada arriba y mezcle por 3 minutos. 3. Comprima en comprimidos con forma de cápsula a un peso objetivo de alrededor de 750 mg y una dureza objetivo de alrededor de 5-10 kp.
Las Tablas 6A a 6C muestran las formulaciones para las Formulaciones 6A a 6C, respectivamente. La Tabla 6D muestra las cantidades de almidón pregelatinizado y crospovidona en diversas formulaciones preparadas en conformidad con el Ejemplo 6C.
Tabla 6A Tabla 6B Tabla 6C Tabla 6D Ejemplo 7 La Formulación 7 se preparó en conformidad con el siguiente procedimiento general: Procedimiento: 1. Pase los artículos #1-5 (Naloxona, APAP, Lactosa, Almidón Pregelatinizado y Crospovidona) a través de un tamiz Malla 20 y mezcle por alrededor de 10 minutos. 2. Pase el artículo #6 (Estearato de Magnesio) a través de un tamiz Malla 30 en la mezcla indicada arriba y mezcle por 3 minutos. 3. Comprima en comprimidos con forma de cápsula a un peso objetivo de alrededor de 750 mg y una dureza objetivo de alrededor de 5-10 kp.
La Tabla 7 muestra la formulación para la Formulación 7. La Tabla 7 A muestra las cantidades de almidón pregelatinizado y crospovidona en diversas formulaciones preparadas en conformidad con el Ejemplo 7.
Tabla 7 Tabla 7A Ejemplo 8 La disolución fue sometida a prueba en la Formulación 6B, Formulación 6C (2) y Formulación 7 bajo las siguientes condiciones: Metodo: Aparato 2 USP (Paleta) Velocidad de paleta: 50 rpm Medio: Agua destilada o HCI 0,1 N Volumen: 900 mL Intervalos de muestreo: 5, 10, 15, 30 y 45 minutos.
Las tablas 8A, 8B y 8C a continuación (y las Figuras 5, 6 y 7) muestran los datos de disolución de las Formulaciones 6B, 6C y 7 tanto en agua como en HCI 0, 1 N.
Tabla 8A (Formulación 6B: Gránulos de Naloxona-APAP recubiertos con Eudragit E PO) , Gránulos APAP cargados con Naloxona recubiertos con Polímero Eudragit E PO (Formulación 6B) mostraron perfiles disolución dependiente del pH para Naloxona en diversos medios de disolución. Disolución en HCI 0,1 N libera > 80% de Naloxona dentro de 5 minutos. Disolución en agua es más lenta para Naloxona que en HCI 0,1 N.
Tabla 8B (Formulación 6C: Formulación que contiene gránulos de Naloxona-APAP recubiertos con Eudragit E PO, 1 % de Swelstar y 5% de Crospovidona) La Formulación 6C se preparó usando perlas de Naloxona-APAP recubiertas (Formulación 6B), 1% de Swelstar, 5% Crospovidona y otros excipientes. La disolución en HCI 0, 1 N alcanzó 94% de Naloxona a los 45 minutos. Sin embargo, en agua el estudio de disolución muestra una liberación de 9% de Naloxona a 45 minutos.
Tabla 8C (Formulación 7: Formulación que contiene Gránulos APA P, Naloxona sin recubrimiento,, 5% de Swelstar y 5% de Crospovidona) Formulación 7 se preparó usando agentes activos sin recubrimiento (Naloxona y APAP), 5% de Swelstar, 5% de Crospovidona y otros excipientes. La disolución en HCI 0,1 N es más lenta que en agua para Naloxona y sugiere que el polímero gelificante por sí solo no es lo suficientemente satisfactorio para impartir propiedades disuasivas al abuso en base a la disolución preferencial para el producto del fármaco de combinación con opioide.
Ejemplo 9 Se evaluó la jeringabilidad y capacidad de extracción de comprimidos de Liberación Inmediata disuasivos del Abuso de Oxicodona HCI (Ejemplo 5A) de la presente invención contra el producto del Fármaco Registrado de Referencia (RLD), comprimido de Roxicodona® (15 mg). Roxicodona son comprimidos de liberación inmediata de clorhidrato de oxicodona disponibles comercialmente.
Materiales y Equipos: Bandeja para pesar pequeña Jeringa de 5 mL Vial de centelleo de 20 mL Algodón Aguja calibre 27 1/2 Mortero y mano de mortero de vidrio transparente Temporizador Procedimiento: Los comprimidos fueron molidos/mezclados usando el siguiente metodo: 1. Un (1) comprimido o mezcla de polvo equivalente a un comprimido fue colocado en un mortero de vidrio de 2 oz. 2. El comprimido fue triturado y molido o mezclado 6-7 veces usando una mano de mortero de vidrio para romper el comprimido o mezclarlo en pequeños trozos. 3. Se puso en funcionamiento el temporizador, los trozos fueron molidos usando movimientos circulares vigorosos. 4. El material de las paredes del mortero fue llevado al fondo mediante golpecitos al mortero sobre el mesón mientras se estaba moliendo. 5. El molido continuó por 1 minuto para formar un polvo fino uniforme.
Se agregaron 5 ml_ de solvente de extracción apropiado al vial y el temporizador fue iniciado mientras estaba bajo agitación manual por 30 segundos y luego se vertió en una bandeja para pesar pequeña con un trozo de algodón del tamaño de una arveja. Usando una aguja calibre 27 ½ y una jeringa de 5 mL, se realizó un intento de extraer con una jeringa tanto líquido como fuera posible a traves del algodón y se registró el volumen aspirado durante un periodo de 5 minutos (muestra T0). Las muestras aspiradas se sometieron a prueba. En los casos de muestras calentadas/hervidas, se siguieron las mismas instrucciones anteriores calentando la solución mientras estaba bajo agitación hasta justo cuando comenzaba a hervir, luego se vertió en una bandeja para pesar con algodón.
Para el momento puntual de 10 minutos (muestra T10): se siguió el mismo procedimiento que arriba y la muestra se hirvió. Se dejaron reposar las muestras en el vial por 10 minutos antes de la aspiración.
Los solventes de extracción usados fueron Agua Potable, Vinagre, Solución Salina 0,9% y Etanol 40%.
Resultados: Las siguientes tablas muestran los resultados del estudio de jeringabilidad y extracción en Comprimidos de 15 mg de Oxicodona HCL en diferentes medios Tabla 9A. Estudio de Jeringabilidad y Extracción en Comprimidos de Oxicodona HCI en Agua potable (n=2) Tabla 9B, Estudio de Jeringabilidad y Extracción en Comprimidos de Oxicodona HCI en Vinagre (n=2) Tabla 9C. Estudio de Jeringabilidad y Extracción en Comprimidos de Oxicodona HCI en EtOH (n=2) Tabla 9D. Estudio de Jeringabilidad y Extracción en Comprimidos de Oxicodona HCI en Solución Salina (n=2) La formulación de prueba (Ejemplo 5A, 15mg) mejoró significativamente tanto la jeringabilidad como la capacidad de extracción comparado con el producto de referencia (Roxicodona 15 mg) en el momento puntual T0. Los volúmenes de extracción en diferentes medios fueron reducidos desde alrededor de 3, 6-4, 6 mi a un rango de 0,15-1 ,4 mi. Las extracciones de oxicodona fueron reducidas además desde el rango desde alrededor de 59,7-80,0% a un rango de 3,36- 8,44% Ejemplo 10 Experimentos de Optimización Ejemplo 10A Se evaluó la jeringabilidad y capacidad de extracción de una Mezcla de 15mg de Naloxona HCI (Pellets con alta dosis de Naloxona con Swelstar 1 % y Goma Xantana 0,5%). La formulación se prepare en conformidad con los procedimientos anteriores (reemplazando una parte de Swelstar con Goma Xantana) y se expone en la Tabla 10 a continuación.
Tabla 10 Los resultados se muestran en la Tabla 10A a continuación.
Tabla 10A. Estudio de Jeringabilidad y Extracción en los Comprimidos de Naloxona HCI (60% de aumento de peso de Eudragit EPO y 0,5% de goma Xantana) en diferentes medios de extracción en TO (n=2) Los perfiles de disolución de naloxona como un sustituto en esta formulación se muestran en la Figura 11. Los medios de disolución y condiciones fueron las siguientes: 500 mi de Medios, Aparato 2 USP (Paleta), a 50 RPM. La carga de droga fue aproximadamente 90% de la cantidad teórica en comprimidos.
Las formulaciones proporcionan resultados que demuestran que el uso de una carga más alta del polímero sensible al ácido Eudragit EPO al 60% y la inclusión de Goma Xantana, 5%, junto con Swelstar 1 % estándar reduce dramáticamente las cantidades de extracción de la droga opioide consistente con los resultados muy bajos de jeri ngabi lid ad comparados con otras formulaciones según se resumen a continuación.
Ejemplo 10B.
Se evaluó la jerlngabilidad y capacidad de extracción de la Mezcla de 20mg de Oxicodona HCL (Pellets con alta dosis de oxicodona con diferente concentración de Swelstar). Los resultados se muestran en las Tablas 10B-10E a continuación. Las mezclas se prepararon en conformidad con el ejemplo 5B excepto por el paso de compresión.
Tabla 10B. Estudio de Jeringabilidad y Extracción en una mezcla de 20 mg de Oxicodona HCI en Agua potable (n=2) Tabla 10C. Estudio de Jeringabilidad y Extracción en una mezcla de 20 mg de Oxicodona HCI en Vinagre (n=2) Tabla 10D. Jeringabilidad y Extracción en mezclas de 20 mg de Oxicodona HCI en EtOH 40% (n=2) Tabla 10E. Estudio de Jeringabilidad y Extracción en una mezcla de 20 mg de Oxicodona HCI en Solución Salina al 0,9% (n=2) Ejemplo 10C Las siguientes tablas, Tabla 10F-10I muestran los resultados de extracción y jeringabilidad en Comprimidos de Oxicodona HCL en diferentes medios de extracción. Los comprimidos se prepararon en conformidad con el Ejemplo 5B con la adición de 0,5% de dióxido de silicona (Cab-o-Sil®) y una reducción correspondiente en estearato de magnesio.
Tabla 10F. Estudio de Jeringabilidad y Extracción en Comprimidos de Oxicodona HCI en Agua potable (n=2) Tabla 10G. Estudio de Jeringabílidad y Extracción en Comprimidos de Oxicodona HCI en Vinagre (n=2) Tabla 10H. Estudio de Jeringabilidad y Extracción en Comprimidos de Oxicodona HCI en EtOH (n=2) Tabla 101. Estudio de Jeringabilidad y Extracción en Comprimidos de Oxicodona HCI en Solución Salina (n=2) La presente invención no estará limitada en el alcance por las modalidades específicas divulgadas en los ejemplos los cuales están destinados como ilustraciones de algunos aspectos de la invención y cualquier modalidad que sea funcionalmente equivalente está dentro del alcance de la invención. Ciertamente, diversas modificaciones de la invención además de aquellas mostradas y descritas en la presente serán evidentes para los expertos en la téenica y están destinados a estar abarcados dentro del ámbito de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (102)

REIVINDICACIONES
1. Una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata, caracterizada porque comprende una pluralidad de partículas, donde cada partícula comprende: (i) un agente activo; y (ii) un material que es sensible al pH ácido; donde la forma de dosificación libera al menos alrededor de 70% del agente activo dentro de 45 minutos medido mediante disolución in-vitro en un Aparato 2 USP (paleta) a 50 rpm en 500 mi de HCI 0,1 N a 37° C.
2. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 1 , caracterizada porque la pluralidad de partículas están dispersas en una matriz.
3. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 2, caracterizada porque la matriz comprende un agente gelificante.
4. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 2 o 3, caracterizada porque la matriz comprende un desintegrante.
5. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de las reivindicaciones 2, 3 o 4, caracterizada porque la matriz comprende un agente de relleno.
6. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 1 , caracterizada porque cada particular comprende ya sea (I) un núcleo que comprende el agente activo y el material sensible al pH ácido dispuesto en capa sobre el núcleo; o (II) un núcleo que comprende un primer agente activo, un recubrimiento que comprende un segundo agente activo dispuesto en capa sobre el núcleo y un material que es sensible al pH ácido dispuesto en capa sobre el núcleo recubierto;
7. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 6, caracterizada porque el núcleo comprende un excipiente inerte dispuesto en capas con el agente activo.
8. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 6, caracterizada porque el núcleo comprende el agente activo disperso en un excipiente farmacéuticamente aceptable.
9. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 1 , caracterizada porque cada partícula comprende: (i) un núcleo que comprende un excipiente inerte; y (ii) un recubrimiento que comprende tanto el agente activo como el material sensible al pH ácido dispuesto en capas sobre el núcleo.
10. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 1 , caracterizada porque cada partícula comprende el agente activo disperso en el material sensible al pH ácido.
11. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 10, caracterizada porque la pluralidad de partículas tienen la forma de una granulación.
12. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 1 , caracterizada porque el material sensible al pH ácido es un polímero.
13. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 12, caracterizada porque el polímero es soluble en un pH de entre alrededor de 1 y alrededor de 5.
14. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 12 o 13, caracterizada porque el polímero es insoluble en un pH de entre alrededor de 6 y alrededor de 8,5.
15. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 12, caracterizada porque el polímero es menos soluble en un rango de pH entre alrededor de 6 y alrededor de 8,5 que un rango de pH entre alrededor de 1 y alrededor de 5.
16. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 12, caracterizada porque el polímero es un poliacrilato, un polisacárido, una resina de intercambio iónico o una mezcla de los mismos.
17. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 16, caracterizada porque el polímero es un poliacrilato.
18. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 17, caracterizada porque el poliacrilato es un copolímero que comprende metacrilato de metilo y metacrilato de dietilaminoetilo.
19. La forma de dosificación oral sólida de liberación Inmediata de la reivindicación 17, caracterizada porque el poliacrilato es un copolímero que comprende metacrilato de metilo, metacrilato de butilo y metacrilato de dimetilaminoetilo.
20. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 16, caracterizada porque el polímero es un polisacárldo.
21. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 20, caracterizada porque el polisacárido es quitosano.
22. La forma de dosificación oral sólida de la reivindicación 16, caracterizada porque el polímero es una resina de intercambio iónico.
23. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 22, caracterizada porque la resina de intercambio iónico es una resina polacrilex, una sal de polacrilina, poliestireno sulfonato sódico, una resina de colestiramina o una mezcla de los mismos.
24. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 3, caracterizada porque el agente gelificante de selecciona del grupo que consiste en azúcares, alcoholes derivados del azúcar, almidón y derivados del almidón, derivados de la celulosa, atapulgitas, bentonitas, dextrinas, alginatos, carragenina, gomas, pectinas, gelatina, kaolina, lecitina, silicato de magnesio y aluminio, carbómeros, carbopoles, polivinylpirrolidona, polietilenglicol, óxido de polietileno, alcohol polivinílico, dióxido de silicio, curdlan, furcelerano, clara de huevo en polvo, lactoalbúmina, proteína de soya, quitosano, surfactantes, emulsionantes y mezclas de los mismos
25. La forma de dosificación oral sólida liberación inmediata de la reivindicación 3, caracterizada porque el agente gelificante se selecciona del grupo que consiste en almidón pregelatinizado, hidroxietilcelulosa, goma guar, goma xantana, carragenina y mezclas de los mismos.
26. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 3, caracterizada porque la viscosidad de la forma de dosificación mezclada con desde alrededor de 0,5 hasta alrededor de 10 mi de agua destilada evita que el agente activo sea absorbido sistemicamente o reduce la capacidad del agente activo de ser absorbido sistémicamente, cuando se administra por vía parenteral o nasal.
27. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 3, caracterizada porque la viscosidad de la forma de dosificación oral sólida luego de ser triturada y mezclada con desde alrededor de 0,5 hasta alrededor de 10 mi de agua destilada evita que el agente activo sea absorbido sistémicamente o reduce la capacidad del agente activo de ser absorbido sistémicamente, cuando se administra por vía parenteral o nasal.
28. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 26 o 27, caracterizada porque la viscosidad luego de ser mezclada con desde alrededor de 0,5 hasta alrededor de 10 mi de agua destilada es desde alrededor de 10 cP hasta alrededor de 100 cP.
29. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 26 o 27, caracterizada porque la viscosidad luego de ser mezclada con desde alrededor de 0,5 hasta alrededor de 10 mi de agua destilada es desde alrededor de 25 cP hasta alrededor de 75 cP.
30. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 4, caracterizada porque el desintegrante se selecciona del grupo que consisten en carboximetilcelulosa sódica reticulada, almidón, almidón glicolato de sodio, polivinilpirrolidona reticulada y mezclas de los mismos.
31. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 5, caracterizada porque el agente de relleno es un sacárido.
32. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 31 , caracterizada porque el sacárido se selecciona del grupo que consiste en sacarosa, dextrosa, lactosa, fructosa, manitol, un derivado celulósico y una mezcla de los mismos.
33. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 31 , caracterizada porque el sacárido es lactosa o celulosa microcristalina.
34. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque cada partícula está dispuesta en capas con una capa de barrera.
35. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 34, caracterizada porque la capa de barrera comprende un material seleccionado del grupo que consiste en, hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinílico, povidona y mezclas de los mismos.
36. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 1 , caracterizada porque la pluralidad de partículas comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del agente activo.
37. La forma de dosificación oral sólida liberación inmediata de la reivindicación 1 , caracterizada porque el agente activo se selecciona del grupo que consiste en agonistas opioides, tranquilizantes, depresores del CNS, estimulantes del CNS, sedantes, hipnóticos y mezclas de los mismos.
38. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 1 , caracterizada porque el agente activo es un agonista opioide.
39. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 38, caracterizada porque el agonista opioide se selecciona del grupo que consiste en codeína, morfina, oxicodona, oximorfona, hidrocodona, hidromorfona, sales farmacéuticamente aceptables de las mismas y mezclas de las mismas.
40. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 6, caracterizada porque el primer agente activo es un analgésico no opioide y el segundo agente activo en un opioide.
41. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 40, caracterizada porque el analgésico no opioide es acetaminofeno, aspirina o ibuprofeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
42. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 37 o 38, caracterizada porque comprende además un agente aversivo.
43. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 42, caracterizada porque el agente aversivo está contenido en la pluralidad de partículas y/o la matriz.
44. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 42, caracterizada porque el agente aversivo se selecciona del grupo que consiste en emeticos, antagonistas, agentes de amargor, irritantes y mezclas de los mismos.
45. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 44, caracterizada porque el agente aversivo es un emético seleccionado del grupo que consiste en metilcefalina, cefalina, clorhidrato de emetina, psicotrina, O-metilpsicotrina, emetamina, ipecamina, hidroipecamina, ácido ipecacúnhico y mezclas de los mismos
46. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la Reivindicación 44, caracterizada porque el emético es ipecac.
47. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 44, caracterizada porque el agente aversivo es un antagonista seleccionado del grupo que consiste en naltrexona, naloxona, nelmefeno, cielazacina, levalorfano, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los mismos.
48. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 44, caracterizada porque el agente aversivo es un agente de amargor seleccionada del grupo que consiste en aceites de sabor, hierbas aromáticas saborizantes, oleoresinas, extractos vegetales, extractos de hojas, extractos de flores, extractos de frutas, derivados de sacarosa, derivados de clorosacarosa, sulfato de qumina, benzoato de denatonio y mezclas de los mismos.
49. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 44, caracterizada porque el agente aversivo es un agente de amargor seleccionado del grupo que consiste en aceite de menta verde, aceite de menta, aceite de eucaliptos, aceite de nuez moscada, pimienta de Jamaica, macis, aceite de almendras amargas, mentol y mezclas de los mismos.
50. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 44, caracterizada porque el agente aversivo es un agente de amargor extraído de una fruta seleccionada del grupo que consiste en limón, naranja, lima, pomelo y mezclas de los mismos.
51. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 44, caracterizada porque el agente aversivo es benzoato de denatonio.
52. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 44, caracterizada porque el agente aversivo es un irritante.
53. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 52, caracterizada porque el irritante es un surfactante, capsaicina o un análogo de la capsaicina.
54. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 53, caracterizada porque el análogo de capsaicina se selecciona del grupo que consiste en resiniferatoxina, tiniatoxina, heptanoilisobutilamida, heptanoilguaiacilamida, una isobutilamida, una guaiacilamida, dihidrocapsaicina, homovanilil octilester, nonanoil vanililamida y mezclas de los mismos.
55. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 53, caracterizada porque el surfactante se selecciona del grupo que consiste en poloxámero, un monoéster de sorbitán, un monooleato de glicerilo, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos.
56. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 1 , caracterizada porque la forma de dosificación libera al menos alrededor de 85% del agente activo dentro de 45 minutos medido mediante disolución in-vitro en un Aparato 2 USP (paleta) a 50 rpm en 500 mi de HCI 0, 1 N a 37° C.
57. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 1 , caracterizada porque la forma de dosificación libera al menos alrededor de 90% del agente activo dentro de 45 minutos medido mediante disolución in-vitro en un Aparato 2 USP (paleta) a 50 rpm en 500 mi de HCI 0,1 N a 37° C.
58. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 1 , caracterizada porque la forma de dosificación libera al menos alrededor de 85% del agente activo dentro de 60 minutos medido mediante disolución in-vitro en un Aparato 2 USP (paleta) a 50 rpm en 500 mi de HCI 0,1 N a 37° C.
59. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 1 , caracterizada porque la forma de dosificación libera al menos alrededor de 90% del agente activo dentro de 60 minutos medido mediante disolución in-vitro en un Aparato 2 USP (paleta) a 50 rpm en 500 mi de HCI 0, 1 N a 37° C.
60. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 1 , caracterizada porque la forma de dosificación libera al menos alrededor de 95% del agente activo dentro de 60 minutos medido mediante disolución in-vitro en un Aparato 2 USP (paleta) a 50 rpm en 500 mi de HCI 0,1 N a 37° C.
61. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 3, caracterizada porque comprende el agente gelificante en una cantidad desde alrededor de 0,25% hasta alrededor de 50% (p/p) de la forma de dosificación.
62. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 61 , caracterizada porque comprende el agente gelificante en una cantidad desde alrededor de 0,25% hasta alrededor de 10% (p/p) de la forma de dosificación.
63. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 4, caracterizada porque comprende el desintegrante en una cantidad desde alrededor de 2% hasta alrededor de 25% (p/p) de la forma de dosificación.
64. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 63, caracterizada porque comprende el desintegrante en una cantidad desde alrededor de 2% hasta alrededor de 10% (p/p) de la forma de dosificación.
65. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 5, caracterizada porque comprende el agente de relleno en una cantidad desde alrededor de 15% hasta alrededor de 95% (p/p) de la forma de dosificación.
66. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 65, caracterizada porque comprende el agente de relleno en una cantidad desde alrededor de 25% hasta alrededor de 50% (p/p) de la forma de dosificación.
67. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 2, caracterizada porque tiene la forma de comprimidos.
68. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 1 o 2, caracterizada por que está contenida en una cápsula farmacéuticamente aceptable.
69. Una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata, caracterizada porque comprende una pluralidad de partículas, donde cada partícula comprende: (i) un agonista opioide; y (ii) un material que es sensible al pH ácido; donde la pluralidad de partículas están dispersas en una matriz que comprende: (i) un agente gelificante; y (ii) un desintegrante; donde la forma de dosificación libera al menos alrededor de 70% del agonista opioide dentro de 45 minutos medido mediante disolución in-vitro en un Aparato 2 USP (paleta) a 50 rpm en 500 mi HCI 0, 1 N a 37° C; y donde la viscosidad de la forma de dosificación mezclada con desde alrededor de 0,5 hasta alrededor de 10 mi de agua destilada evita que el agonista opioide sea absorbido sistemicamente o reduce la capacidad del agonista opioide de ser absorbido sistémicamente, cuando se administra por vía parenteral o nasal.
70. Un proceso para preparar una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata, caracterizado porque comprende: (i) preparar una pluralidad de partículas, donde cada partícula comprende un agente activo y un material que es sensible al pH ácido: y (ii) dispersar la pluralidad de partículas en una matriz; donde la forma de dosificación libera al menos alrededor de 70% del agente activo dentro de 45 minutos medido mediante disolución in-vitro en un Aparato 2 USP (paleta) a 50 rpm en 500 mi de HCI 0,1 N a 37° C.
71. El proceso de la reivindicación 70, caracterizado porque la matriz comprende un agente gelificante.
72. El proceso de la reivindicación 70 o 71, caracterizado porque la matriz comprende un desintegrante.
73. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 70, 71 o 72, caracterizado porque la matriz comprende un agente de relleno.
74. El proceso de la reivindicación 70, caracterizado porque las partículas se preparan al recubrir en capas un núcleo que comprende el agente activo con el material sensible al pH ácido.
75. El proceso de la reivindicación 74, caracterizado porque el núcleo comprende un excipiente inerte dispuesto en capas con el agente activo.
76. El proceso de la reivindicación 74, caracterizado porque el núcleo comprende el agente activo disperso en un excipiente farmaceuticamente aceptable.
77. El proceso de la reivindicación 70, caracterizado porque las partículas se preparan al recubrir un núcleo que comprende un excipiente inerte con el agente activo y el material sensible al pH ácido.
78. El proceso de la reivindicación 70, caracterizado porque las partículas se preparan al dispersar el agente activo en el material sensible al pH ácido.
79. Un proceso para preparar una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata, caracterizado porque comprende: (i) granular un agente activo y un material sensible al pH ácido para obtener una granulación; (ii) comprimir la granulación en un comprimido o contener la granulación en una cápsula; donde la forma de dosificación libera al menos alrededor de 70% del agente activo dentro de 45 minutos medido mediante disolución in-vitro en un Aparato 2 USP (paleta) a 50 rpm en 500 mi de HCI 0,1 N a 37° C
80. El proceso de la reivindicación 79, caracterizado porque la granulación y/o el comprimido comprenden además un agente gelificante, un desintegrante, un agente de relleno o una mezcla de los mismos.
81. El proceso de la reivindicación 80, caracterizado porque el agente de relleno es secado por pulverización con una solución que comprende el agente activo y el material sensible al pH ácido para obtener una composición secada por pulverización.
82. El proceso de la reivindicación 81 , caracterizado porque la composición secada por pulverización es granulada con el agente gelificante y el desintegrante.
83. Un método para tratar una enfermedad o condición, caracterizado porque comprende administrar a un paciente con necesidad de la misma una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-70.
84. Un método para tratar el dolor, caracterizado porque comprende administrar a un paciente con necesidad de la misma una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 38-41 y 79.
85. Una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata, caracterizada porque comprende una pluralidad de partículas, donde cada partícula comprende: (i) un agente activo; y (ii) un material que es sensible al pH ácido; donde la forma de dosificación libera al menos alrededor de 70% del agente activo dentro de 45 minutos medido mediante disolución in-vitro en un Aparato 2 USP (paleta) a 50 rpm en 500 mi de HCI 0,1 N a 37° C.
86. Una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata, caracterizada porque comprende una pluralidad de partículas, donde cada partícula comprende: (i) un agonista opioide; y (ii) un material que es sensible al pH ácido; donde la pluralidad de partículas están dispersas en una matriz que comprende: (i) un agente gelificante; y opcionalmente (ii) un desintegrante; donde la forma de dosificación libera al menos alrededor de 70% del agonista opioide dentro de 45 minutos medido mediante disolución in-vitro en un Aparato 2 USP (paleta) a 50 rpm en 500 mi HCI 0, 1 N a 37° C; y proporciona una viscosidad luego de la mezcla con desde alrededor de 0,5 hasta alrededor de 10 mi de agua destilada desde alrededor de 10 cP hasta alrededor de 100 cP o desde alrededor de 25 cP hasta alrededor de 75 cP.
87. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 86, caracterizada porque el material que es sensible al pH ácido proporciona menos disolución del agente activo a partir de la forma de dosificación en 500 mi de agua destilada luego de 5 minutos, preferentemente, luego de 10 minutos medido mediante disolución in-vitro en una Aparato USP de paleta a 50 rpm y 37° C comparada con la disolución en 900 mi de HCI 1 N luego de 5 o 10 minutos, respectivamente, medido mediante disolución in-vitro en un Aparato USP de canasto a 50 rpm y 37° C.
88. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de la reivindicación 87, caracterizada porque la relación de la cantidad liberada en agua a la cantidad liberada en MCI 0,1 N es alrededor de 1 : 10 hasta menos de 1 :1 ; alrededor de 1 :5 hasta alrededor de 9:10, alrededor de 3: 10 hasta alrededor de 4:5, o alrededor de 2:5 hasta alrededor de 7: 10 o alrededor de 1 :2 hasta alrededor de 3:5. En otras modalidades, la relación es alrededor de 1 : 10, alrededor de 9:10, alrededor de 3: 10, alrededor de 9:10, alrededor de 1 :2, alrededor de 9:10, alrededor de 7:10; alrededor de 9:10 o alrededor de 4:5 hasta alrededor de 9: 10. En otras modalidades, la relación es alrededor de 1 : 10 , alrededor de 1 :5, alrededor de 3:10, alrededor de 2:5, alrededor de 1 :2, alrededor de 3:5, alrededor de 7:10; alrededor de 4:5 o alrededor de 9:10.
89. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de cualquiera de las reivindicaciones 86 a 88, caracterizada porque el material que es sensible al pH ácido se selecciona del grupo de copolímeros que incluyen grupos amino y/o monoalquilamino, y/o dialquilamino, preferentemente, un copolímero que comprende metacrilato de metilo, butilmetacrilato y metacrilato de demetilaminoetilo.
90. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de cualquiera de las reivindicaciones 86 a 89, caracterizada porque incluye un agente gelificante de selecciona del grupo que consiste en azúcares, alcoholes derivados del azúcar, almidón y derivados del almidón, derivados de la celulosa, atapulgitas, bentonitas, dextrinas, alginatos, carragenina, gomas, pectinas, gelatina, kaolina, lecitina, silicato de magnesio y aluminio, carbómeros, carbopoles, polivinylpirrolidona, pol ietileng I icol , óxido de polietileno, alcohol polivinílico, dióxido de silicio, curdlan, furcelerano, clara de huevo en polvo, lactoalbúmina, proteina de soya, quitosano, surfactantes, sistemas de agente humectante/surfactante mezclados, emulsionantes y otros materiales poliméricos y mezclas de los mismos, preferentemente una mezcla de un almidón pregelatinizado y goma xantana.
91 La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de cualquiera de las reivindicaciones 86 a 90, caracterizada porque la viscosidad de la forma de dosificación mezclada con desde alrededor de 0,5 hasta alrededor de 10 mi de agua destilada evita que el agonista opioide sea absorbido sistémicamente o reduce la capacidad del agonista opioide de ser absorbido sistémicamente, cuando se administra por vía parenteral o nasal.
92. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de cualquiera de las reivindicaciones 86 a 91 , caracterizada porque el agente activo es susceptible al abuso.
93. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de cualquiera de las reivindicaciones 86 a 91 , caracterizada porque el agente activo es un analgésico opioide.
94. La forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de cualquiera de las reivindicaciones 86 a 91 , caracterizada porque el agente activo es clorhidrato de oxicodona.
95. Un proceso para preparar una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata, caracterizado porque comprende: (i) preparar una pluralidad de partículas, donde cada partícula comprende un agente activo y un material que es sensible al pH ácido; y (ii) dispersar la pluralidad de partículas en una matriz; donde la forma de dosificación libera al menos alrededor de 70% del agente activo dentro de 45 minutos medido mediante disolución in-vitro en un Aparato 2 USP (paleta) a 50 rpm en 500 mi de HCI 0, 1 N a 37° C.
96. Un proceso para preparar una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata, caracterizado porque comprende: (i) granular un agente activo y un material sensible al pH ácido para obtener una granulación; (ii) comprimir la granulación en un comprimido o contener la granulación en una cápsula; donde la forma de dosificación libera al menos alrededor de 70% del agente activo dentro de 45 minutos medido mediante disolución in-vitro en un Aparato 2 USP (paleta) a 50 rpm en 500 mi de HCI 0, 1 N a 37° C.
97. Un metodo para tratar una enfermedad o condición, caracterizado porque comprende administrar a un paciente con necesidad de la misma una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 85 a 91.
98. Un metodo para tratar el dolor, caracterizado porque comprende administrar a un paciente con necesidad de la misma una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 86 a 91.
99. Uso de una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata según cualquiera de las reivindicaciones 86 a 91 , caracterizado porque se usa en un método para tratar el dolor que comprende administrar dicha forma de dosificación a un paciente con necesidad de la misma.
100. Uso de un polímero sensible al pH ácido, caracterizado por que sirve para impartir resistencia a la manipulación en una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata.
101. Uso de un polímero sensible al pH ácido seleccionado del grupo de copolímeros acrílicos que incluyen grupos amino y/o monoalquilamino y/o dialquilamino, caracterizado porque sirve para impartir resistencia a la manipulación en una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata.
102. Uso de un polímero sensible al pH ácido en combinación con un agente gelificante, caracterizado por que sirve para impartir resistencia a la manipulación en una forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata.
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