CN109563047A

CN109563047A - 含有硅原子的依伐卡托类似物

Info

Publication number: CN109563047A
Application number: CN201780031083.2A
Authority: CN
Inventors: B·穆诺茨; D·帕克斯; C·M·巴斯托斯
Original assignee: Protein Balance Therapy Ltd By Share Ltd
Current assignee: Protein Balance Therapy Ltd By Share Ltd
Priority date: 2016-04-07
Filing date: 2017-04-07
Publication date: 2019-04-02
Also published as: US20240368198A1; AU2017248253A1; US20210061823A1; JP7061076B2; EP3440057B1; SG11201808682XA; CA3019663C; NZ746793A; MX2018012331A; AU2017248253B2; KR102448404B1; US20240109922A1; RU2018137683A3; EP3440057A1; BR112018070747B1; US10662207B2; IL262030A; SA518400164B1; RU2018137683A; JP2019513741A

Abstract

本公开涉及所公开的化合物，所述化合物调节例如解决CFTR活性的细胞加工中的潜在缺陷。

Description

含有硅原子的依伐卡托类似物

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年4月7日提交的美国临时申请第62/319,439号的权益和优先权；所述申请的内容以全文引用的方式并入本文中。

背景技术

利用传感器和途径的网络，细胞通常维持称作蛋白质稳态的蛋白质合成、折叠、运输、聚集和降解之间的平衡(Sitia等人，《自然(Nature)》426：891-894，2003；Ron等人，《自然评论：分子细胞生物学(Nat Rev Mol Cell Biol)》8：519-529，2007)。细胞维持蛋白质稳态或蛋白质动态平衡是指控制构成蛋白质组的个别蛋白质的构形、结合相互作用、位置以及浓度。体内蛋白质折叠是通过折叠多肽链与大分子细胞组分(包括多种类别的伴侣蛋白和折叠酶)之间使聚集降到最低的相互作用实现的(Wiseman等人，《细胞(Cell)》131：809-821，2007)。给定蛋白质是否在特定细胞类型中折叠取决于伴侣蛋白、折叠酶、代谢物等的分布、浓度和亚细胞位置(Wiseman等人)。囊性纤维化和其它蛋白质错误折叠疾病是由蛋白质稳态(蛋白质动态平衡)环境处置对正常生理机能至关重要的错误折叠突变蛋白质的降低的高能稳定性的能力不平衡引起的(Balch等人，《科学(Science)》319，916-9(2008)；Powers等人，《生物化学年评(Annu Rev Biochem)》78，959-91(2009)；Hutt等人，《欧洲生物化学学会联合会快报(FEBS Lett)》583，2639-46(2009))。

囊性纤维化(CF)是由囊性纤维化跨膜传导调控因子(CFTR)基因突变导致的，所述基因编码多次跨膜上皮细胞氯通道(Riordan等人，《生物化学年评(Annu Rev Biochem)》77，701-26(2008))。约90％患者具有至少一个等位基因上的苯丙氨酸(Phe)508缺失(ΔF508)。这种突变导致蛋白质折叠的能量学破坏，引起内质网(ER)中的CFTR降解。ΔF508突变因此与有缺陷的折叠和运输以及加强的突变CFTR蛋白降解有关(Qu等人，《生物化学杂志(J Biol Chem)》272，15739-44(1997))。质膜处的功能性CFTR通道损失扰乱了离子性稳态(Cl^-、Na⁺、HCO₃ ^-)和气管表面水合作用，导致肺功能降低(Riordan等人)。纤周液体体积减少和粘液粘度提高阻碍粘液纤毛清除，导致慢性感染和发炎，这是CF疾病的表型特点(Boucher，《内科杂志(JIntern Med)》261，5-16(2007))。除了呼吸功能障碍之外，ΔF508CFTR还影响其它器官(胰脏、肠道、胆囊)的正常功能，表明所述功能缺失影响多个下游路径，这将需要矫正。

除了囊性纤维化之外，CFTR基因突变和/或CFTR通道的活性也与其它病症有关，包括例如先天性双侧输精管缺失(CBAVD)，急性、复发性或慢性胰腺炎，播散性支气管扩张，哮喘，过敏性肺曲霉病，吸烟相关肺病，如慢性阻塞性肺病(COPD)，干眼病，斯耶格伦氏综合征和慢性鼻窦炎，胆汁郁积性肝病(如原发性胆汁性肝硬化(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC))(Sloane等人(2012)，《科学公共图书馆综合卷(PLoS ONE)》7(6)：e39809.doi：10.1371/journal.pone.0039809；Bombieri等人(2011)，《囊性纤维化杂志(J CystFibros)》2011年6月；10增刊2：S86-102；(Albert等人(2008)，《临床呼吸医学(ClinicalRespiratory Medicine)》，第三版，Mosby公司；Levin等人(2005)，《眼科研究与视力学(Invest Ophthalmol Vis Sci)》，46(4)：1428-34；Froussard(2007)，《胰脏(Pancreas)》35(1)：94-5)，Son等人(2017)《药物化学杂志(J Med Chem)》60(6)：2401-10。

用于改善例如药物的代谢特性、功效和/或安全概况的潜在策略是硅修饰。同时，由于一般特性与碳的特性相似，因此与仅含有碳的原始化学实体相比，由硅替代碳预期不会影响例如药物的生物化学效力和/或选择性。

所属领域仍然需要提高CFTR活性的化合物、组合物和方法，以及治疗CF、其它CFTR相关疾病和其它蛋白质错误折叠疾病的方法。

发明内容

本公开部分涉及一种化合物，所述化合物选自N-(2，4-二叔丁基-5-羟基苯基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺和其药学上可接受的盐，其中至少一个碳原子由硅替换。在一些实施例中，由硅替换的碳原子是非芳香族碳。在其它实施例中，由硅替换的碳原子是一个叔丁基部分或两个叔丁基部分的季碳原子。在某些实施例中，一个或多个氢由氘替换。

举例来说，本文公开具有式I的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中X¹、X²和Y如本文所定义。

本文还涵盖药物组合物，所述药物组合物包括所公开的化合物，例如N-(2，4-二叔丁基-5-羟基苯基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺，其中至少一个碳原子由硅替换，和药学上可接受的载剂或赋形剂。本文进一步涵盖药物组合物，所述药物组合物包括所公开的化合物，如具有式I的那些化合物和药学上可接受的载剂或赋形剂。在某些实施例中，组合物可以包括至少一种额外的CFTR调节剂，例如可以包括一种、两种、三种、四种、五种或更多种额外的CFTR调节剂。

在某些实施例中，提供一种方法，所述方法包括向罹患与CFTR活性降低相关的疾病(例如囊性纤维化，先天性双侧输精管缺失(CBAVD)，急性、复发性或慢性胰腺炎，播散性支气管扩张，哮喘，过敏性肺曲霉病，慢性阻塞性肺病(COPD)，慢性鼻窦炎，干眼病，蛋白C缺乏症，A-β-脂蛋白血症，溶酶体贮积病，1型乳糜微粒血症，轻度肺病，脂质加工缺陷，1型遗传性血管性水肿，凝血-纤维蛋白溶解，遗传性血色素沉着病，CFTR相关代谢综合征，慢性支气管炎，便秘，胰腺机能不全，遗传性肺气肿，斯耶格伦氏综合征(Sjogren′s syndrome)，家族性高胆固醇血症，I细胞疾病/假胡尔勒氏(pseudo-Hurler)，粘多糖贮积病，桑德霍夫氏/泰-萨二氏(Sandhof/Tay-Sachs)，II型克-纳二氏(Crigler-Najjar)，多内分泌腺病/高胰岛素血症，糖尿病，拉伦侏儒症(Laron dwarfism)，髓过氧化物酶缺乏症，原发性甲状旁腺功能减退，黑素瘤，1型聚糖CDG，先天性甲状腺功能亢进症，成骨不全，遗传性低纤维蛋白原血症，ACT缺乏症，尿崩症(DI)，神经生理性DI，肾源性DI，夏-马-图三氏综合征(Charcot-Marie Tooth syndrome)，佩-梅二氏病(Perlizaeus-Merzbacher disease)，阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)，帕金森病(Parkinson′s disease)，肌肉萎缩性侧索硬化，进行性核上性麻痹，皮克氏病(Pick′s disease)，亨廷顿病(Huntington′s disease)，I型脊髓小脑性共济失调，脊髓延髓肌肉萎缩，齿状核红核苍白球路易体，肌强直性营养不良，遗传性克-雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)(因朊病毒蛋白加工缺陷导致)，法布里病(Fabrydisease)，胆汁郁积性肝病(例如原发性胆汁性肝硬化(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC))和施-沙二氏综合征(Straussler-Scheinker syndrome))的受试者(例如人类患者)施用所公开的化合物。在某些实施例中，疾病是囊性纤维化。举例来说，本文还涵盖一种治疗患有囊性纤维化的患者的方法，包含向所述患者施用有效量的所公开的化合物。

在一些实施例中，本文所述的所公开方法可以进一步包括施用至少一种额外的CFTR调节剂，例如施用至少两种、三种、四种或五种额外的CFTR调节剂。在某些实施例中，至少一种额外的CFTR调节剂是CFTR校正剂(例如VX-661(特扎卡托(tezacaftor))、VX-152、VX-440、VX-445、VX-659或VX-983)或例如VX-809(卢马卡托(lumacaftor))或例如GLPG2851、GLPG2665、GLPG2737或GLPG2222。

具体实施方式

如本文所用，除非另外规定，否则措辞“一个/种”意思是包括一个/种或多个/种。举例来说，术语“一种试剂”涵盖单个试剂和两种或更多种试剂的组合。

如上文所论述，本公开部分针对如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物、提高CFTR活性的方法和治疗囊性纤维化的方法。部分地，本公开涉及依伐卡托(ivacaftor)的新型衍生物和其药学上可接受的盐。依伐卡托，也称为VX-770，化学名称为N-(2，4-二叔丁基-5-羟基苯基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺，充当CFTR增效剂。

举例来说，本文提供一种化合物，所述化合物选自N-(2，4-二叔丁基-5-羟基苯基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺和其药学上可接受的盐，其中至少一个碳原子可以由硅替换。

在某些实施例中，一个碳原子可以由硅替换。在其它实施例中，两个碳原子可以由硅替换。举例来说，由硅替换的碳可以是非芳香族碳。在另一实施例中，一个叔丁基部分的季碳原子可以由硅替换。在又一实施例中，两个叔丁基部分的季碳原子可以由硅替换。在某些实施例中，一个或多个氢可以由氘替换。举例来说，叔丁基部分的一个或多个氢可以由氘替换。

本文还提供具有式I的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

X¹选自以下组成的组：-Si(R³)₃、-C(CY₃)₃、氢、卤素、任选地被一个或多个卤素取代的C_1-3烷基、C_3-6环烷基和4到6元饱和单环杂环基；其中C_3-6环烷基和4到6元饱和单环杂环基可以任选地被一个、两个、三个或更多个取代基取代，所述取代基每次出现时各自独立地选自R¹¹；

X²选自以下组成的组：-Si(R³)₃和-C(CY₃)₃；

其中X¹或X²中的至少一个为-Si(R³)₃；

R³每次出现时独立地选自以下组成的组：羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和苯基，其中C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和苯基可以任选地被一个、两个、三个或更多个氘原子取代；或两个R³基团与其所连接的硅一起形成4到6元饱和环硅烷；

Y每次出现时独立地选自以下组成的组：氢和氘；并且

R¹¹每次出现时独立地选自以下组成的组：氢、卤素、羟基、氰基和C_1-6烷基；其中C_1-6烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基每次出现时各自独立地选自以下组成的组：卤素、羟基和C_1-6烷氧基。

在一些实施例中，X¹或X²中的一个为-C(CH₃)₃，并且X¹或X²中的另一个为-Si(R³)₃。

举例来说，在某些实施例中，化合物可以由以下表示：

在其它实施例中，X¹和X²均为-Si(R³)₃。

举例来说，在某些实施例中，化合物可以由以下表示：

在一些实施例中，R³每次出现时可以独立地选自以下组成的组：羟基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基和苯基，其中甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基和苯基可以任选地被一个、两个、三个或更多个氘原子取代。举例来说，R³每次出现时可以独立地选自-CH₃和-CD₃。

举例来说，本文公开选自以下组成的组的化合物：

和其药学上可接受的盐；其中未指定为氘的任何原子以其天然同位素丰度存在。

本文还涵盖药物组合物，所述药物组合物包括所公开的化合物，例如N-(2，4-二叔丁基-5-羟基苯基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺，其中至少一个碳原子由硅替换，和药学上可接受的载剂或赋形剂。本文进一步涵盖药物组合物，所述药物组合物包括所公开的化合物，如具有式I的那些化合物和药学上可接受的载剂或赋形剂。在某些实施例中，所述组合物可以包括至少一种如本文别处所述的额外的CFTR调节剂或至少两种各自独立地如本文别处所述的额外的CFTR调节剂。

现将更具体地描述本公开的特征和其它细节。在进一步描述本公开之前，将说明书、实例和所附权利要求书中采用的特定术语集合于此。这些定义应根据本公开的其余部分进行阅读并且如所属领域的技术人员所理解。除非另外定义，否则本文中所用的所有技术和科学术语都具有与所属领域普通技术人员通常所理解相同的含义。

应了解，本文对本公开的描述的解释应该与化学键结的定律和原理一致。

除非另外规定，否则如本文所用的术语“烷基”是指具有规定碳原子数的分支链和直链饱和脂肪族烃基；例如“C₁-C₁₀烷基”表示具有1到10个碳原子的烷基，并且具有1-6、1-4或1-3个碳原子的直链或分支链烃在本文中分别称为C_1-6烷基、C_1-4烷基和C_1-3烷基。烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基以及4-甲基戊基。

如本文所用，术语“烯基”是指具有规定碳原子数并且具有至少一个碳-碳双键的直链和分支链部分。示例性烯基包括(但不限于)具有2-6或3-4个碳原子的直链或分支链基团，在本文中分别称为C_2-6烯基和C_3-4烯基。示例性烯基包括(但不限于)乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基等。

如本文所用，术语“炔基”是指具有规定碳原子数并且具有至少一个碳-碳三键的直链和分支链部分。

如本文所用，术语“环烷基”是指具有3个或更多个碳原子，例如3-10、3-6或4-6个碳的饱和环烷基部分，在本文中分别称为例如C_3-10环烷基、C_3-6环烷基或C_4-6环烷基。环烷基的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基以及金刚烷基。

如本文所用，术语“环烯基”是指具有3个或更多个碳原子的环烯基部分。

如本文所用，术语“环炔基”是指具有5个或更多个碳原子的环炔基部分。

“亚烷基”意指是具有指定碳数的直链或分支链饱和脂肪族二价基团。“亚环烷基”是指具有指定碳数的碳环饱和烃基的二价基团。

如本文所用的术语“烷氧基”是指与氧连接的直链或分支链烷基(烷基-O-)。示例性烷氧基包括(但不限于)具有1-6或2-6个碳原子的烷氧基，在本文中分别称为C_1-6烷氧基和C_2-6烷氧基。示例性烷氧基包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。

除非另外规定，否则术语“杂环”或“杂环基”涵盖杂环烷基、杂环烯基、杂双环烷基、杂双环烯基、杂多环烷基、杂多环烯基等。杂环烷基是指在环内含有一个或多个杂原子(O，S或N)的环烷基。如本文所用的杂环烯基是指在环内含有一个或多个杂原子(O、S或N)的环烯基。杂双环烷基是指在环内含有一个或多个杂原子(O、S或N)的双环烷基。如本文所用的杂双环烯基是指环内含有一个或多个杂原子(O、S或N)的双环烯基，杂环基是指例如饱和或部分不饱和4-到12或4-10元环结构，包括桥接或稠合环，并且其环结构包括一到三个杂原子，如氮、氧和硫。如果可能，杂环基环可以通过碳或氮连接到相邻基团。杂环基的实例包括(但不限于)吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃或二氢呋喃等。

环烷基、环烯基和杂环基还包括与上文针对这些各别类别中的每一个所述的基团类似但经一个或多个氧代部分取代的基团。

如本文所用，术语“杂芳基”是指在环内含有一个或多个杂原子(O、S或N)的芳香族碳环基团。除非另外规定，否则杂芳基可以是单环或多环。杂芳基可以另外是取代的或未取代的。预期的杂芳基包括被一个或多个氧代部分取代的环系统。多环杂芳基可以包含稠合环、共价连接的环或其组合。多环杂芳基是包含至少一个在环内含有一个或多个杂原子的芳香族环的多环环系统。杂芳基的实例包括(但不限于)吡啶基、哒嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲哚嗪基、酞嗪基、三嗪基、异吲哚基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋吖基、苯并呋吖基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、吡咯并嘧啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基以及氮杂吲哚基。前述杂芳基可以是C-连接的或杂原子连接的(如果这种情况是可能的)。举例来说，衍生自吡咯的基团可以是吡咯-1-基(N-连接)或吡咯-3-基(C-连接)。在一些实施例中，杂芳基是4到12元杂芳基。在其它实施例中，杂芳基是单或双环的4至10元杂芳基。

如本文所用，术语“卤基”或“卤素”是指F、Cl、Br或I。.

如本文所用的术语“卤烷基”是指具有1到(2n+1)个取代基的烷基，所述取代基独立地选自F、Cl、Br或I，其中n是烷基中的最大碳原子数。应理解，卤代烷基是任选被取代的烷基的具体实例。

如本文所用的术语“羟基(hydroxy/hydroxyl)”是指基团-OH。

如所属领域技术人员将理解，“H”是氢的符号，“D”是氘的符号，“N”是氮的符号，“S”是硫的符号，“O”是氧的符号。“Me”是甲基的缩写。

本公开的化合物可以含有一个或多个手性中心并且因此以立体异构体形式存在。当在本文中使用时，术语“立体异构体”由全部对映异构体或非对映异构体组成。这些化合物可以视立体生成碳原子周围的取代基的构形而定由符号“(+)”、“(-)”、“R”或“S”命名，但所属领域的技术人员将了解一种结构可以隐含地指示手性中心。本公开涵盖所公开的化合物的多种立体异构体和其混合物。对映异构体或非对映异构体的混合物在命名时可以用“(±)”表示，但是所属领域技术人员将认识到，结构可以隐含地指示手性中心。

本公开的化合物可以含有一个或多个双键，并且因此以取代基在碳-碳双键周围排布产生的几何异构体形式存在。符号表示可以是如本文所述的单键、双键或三键的键。围绕碳-碳双键的取代基用“Z”或“E”构型表示，其中术语“Z”和“E”根据IUPAC标准使用。除非另外规定，否则描绘双键的结构涵盖“Z”和“E”异构体两个。碳-碳双键周围的取代基或者可以称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示取代基在双键的同一侧并且“反式”表示取代基在双键的两侧。

本公开的化合物可以含有碳环或杂环，并且因此以取代基在环周围排布产生的几何异构体形式存在。取代基在碳环或杂环周围的排布以“Z”或“E”构形表示，其中术语“Z”和“E”根据IUPAC标准使用。除非另外规定，否则描绘碳环或杂环环的结构涵盖“Z”和“E”异构体两个。碳环或杂环周围的取代基也可以称为“顺式”或“反式”，其中术语“顺式”表示取代基在环平面的同一侧并且术语“反式”表示取代基在环平面的两侧。取代基安置在环平面的同一侧和相对侧的化合物的混合物用“顺式/反式”表示。

所公开的化合物的个别对映异构体和非对映异构体可以按合成方式由含有不对称或立体对称中心的市售起始物质制备，或通过制备外消旋混合物，随后通过所属领域普通技术人员众所周知的拆分方法来制备。这些拆分方法由以下示范：(1)将对映异构体的混合物与手性助剂连结，通过再结晶或色谱法分离非对映异构体的所得混合物并且从助剂释放光学纯产物，(2)采用光学活性拆分剂形成盐，(3)在手性液相色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物或(4)使用立体选择性化学或酶促试剂进行动力学拆分。外消旋混合物还可以通过众所周知的方法(如手性相液相色谱或使化合物在手性溶剂中结晶)拆分成其组成对映异构体。立体选择性合成在所属领域中是众所周知的，这是一种在形成新立体异构中心期间或转换预先存在的立体异构中心期间由单一反应物形成立体异构体的不均衡混合物的化学反应或酶反应。立体选择性合成涵盖对映选择性和非对映选择性转换，并且可能涉及手性助剂的使用。举例来说，参看Carreira和Kvaerno，《经典立体选择性合成(Classics in Stereoselective Synthesis)》，威利出版社(Wiley-VCH)：魏因海姆(Weinheim)，2009。在描述或描绘特定化合物时，希望涵盖化学结构以及所述结构的互变异构体。

术语“对映异构纯”意思是化合物的立体异构纯组合物。举例来说，立体化学纯组合物是不含或基本上不含所述化合物的其它立体异构体的组合物。在另一实例中，对于具有一个手性中心的化合物，化合物的对映异构纯组合物不含或基本上不含其它对映异构体。在又一个实例中，对于具有两个手性中心的化合物，对映体纯的组合物不含或基本上不含其它非对映异构体。

在描述或描绘特定立体化学时，打算意指特定对映异构体相对于其它对映异构体过量存在。当与在具体位置处具有S构形的化合物相比过量存在时，化合物在所述位置处具有R构形。当与在具体位置处具有R构形的化合物相比过量存在时，化合物在所述位置处具有S构形。

本文公开的化合物可以与药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)的溶剂化以及非溶剂化形式存在，并且希望所公开的化合物包括溶剂化和非溶化形式两个。在一个实施例中，所公开的化合物是非晶形，或在另一实施例中，是单个多晶型物。在另一实施例中，所公开的化合物是多晶型物的混合物。在另一实施例中，所公开的化合物呈结晶形式。

本文还涵盖同位素标记的化合物，其与本文列举的那些一致，但一个或多个原子置换成原子质量或质量数与自然界中一般存在的原子质量或质量数不同的原子。可以并入到本公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟以及氯的同位素，分别如²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F以及³⁶Cl。

举例来说，公开的化合物的一个或多个H原子可以置换成氘。应认识到，取决于合成中使用的化学材料的来源，在合成的化合物中存在天然同位素丰度的一些变化。因此，制备N-(2，4-二叔丁基-5-羟基苯基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺，其中至少一个碳原子由硅替换，或制备所公开的具有式I的化合物将固有地含有少量氘化同位素物。尽管存在这种变化，但天然丰富的稳定氢和碳同位素的浓度与本公开化合物的稳定同位素取代程度相比是小的和不重要的。

在本公开化合物中，不具体指定为特定同位素的任何原子都意图表示所述原子的任何稳定同位素。除非另外说明，否则当位置被具体指定为“H”或“氢”时，所述位置理解为在其天然丰度同位素组成中具有氢。除非另外说明，当一个位置专门指定为“D”或“氘”时，所述位置应理解具有丰度大于氘的天然丰度0.015％的至少3000倍的氘(即，并入至少45％氘)。

如本文所用的术语“同位素增浓因素”意指在指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比率。

在其它实施例中，所公开的化合物对于每一指定氘原子具有至少3500(每一指定氘原子处的52.5％氘并入)、至少4000(60％氘并入)、至少4500(67.5％氘并入)、至少5000(75％氘)、至少5500(82.5％氘并入)、至少6000(90％氘并入)、至少6333.3(95％氘并入)、至少6466.7(97％氘并入)、至少6600(99％氘并入)或至少6633.3(99.5％氘并入)的同位素增浓因素。

术语“同位素物”是指化学结构仅在同位素组成中不同于本公开的特定化合物的物质。

当提及本公开化合物时，术语“化合物”是指除了在分子的组成原子当中可能存在同位素变化之外，具有一致化学结构的分子集合。因此，所属领域的技术人员将清楚的是，由含有指定氘原子的特定化学结构表示的化合物还将在所述结构中的一或多个指定氘位置处含有较少量具有氢原子的同位素物。本公开化合物中的此类同位素物的相对量将取决于多种因素，包括用于制造所述化合物的氘化试剂的同位素纯度和用于制备所述化合物的各种合成步骤中的氘并入效率。然而，如上文所阐述，全部的此类同位素物的相对量将小于化合物的49.9％。在其它实施例中，全部的此类同位素物的相对量将小于化合物的47.5％、小于40％、小于32.5％、小于25％、小于17.5％、小于10％、小于5％、小于3％、小于1％或小于0.5％。

特定同位素标记的所公开的化合物(例如用³H和¹⁴C标记的那些)适用于化合物和/或底物组织分布分析法中。氚化(即³H)和碳-14(即¹⁴C)同位素因为其容易制备和可检测性而适合。此外，用较重的同位素，如氘(即，²H)取代可以提供某些治疗优势，这是由更高的代谢稳定性(例如体内半衰期延长或剂量需求减少)引起的，因此在一些情况下可能适合。同位素标记的化合物一般可以通过以下与本文实例中公开的那些程序类似的程序，通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。

在一些实施例中，所公开的化合物的一个或多个氮原子(如果存在)被氧化成N-氧化物。

用于制备本文所公开的化合物的代表性合成途径在实例部分中提供。如所属领域的技术人员将理解，可以使用柱色谱从反应混合物分离非对映异构体。

如上文所论述，本文的一个实施例中涵盖一种提高受试者体内的CFTR活性的方法，包含施用有效量的所公开的化合物。本文还涵盖一种治疗患有与CFTR活性有关的病况的患者的方法，包含向所述患者施用有效量的本文所描述的化合物。

“治疗(Treating/treatment)”包括防止或延迟疾病的症状、并发症或生物化学标志发作，减轻或改善症状或阻止或抑制疾病、病况或病症进一步发展。“受试者”是待治疗或需要治疗的动物。“患者”是需要治疗的人类受试者。

“有效量”是指足以实现所需和/或所列举效果的试剂的量。在治疗方法的情形中，足以改善病症的一种或多种症状和/或预防病症进展的“有效量”的治疗剂引起病症消退和/或实现所需作用。

术语“调节”涵盖增加、提高、抑制、降低、遏制等。术语“增加”和“提高”意指通过直接或间接方式产生净增益。如本文所用，术语“抑制”和“降低”涵盖通过直接或间接方式产生净值降低。

在一些实例中，当CFTR活性与不施用化合物时的CFTR活性相比有增加时，CFTR活性在施用本文所描述的化合物之后提高。CFTR活性涵盖例如CFTR的氯通道活性和/或其它离子传输活性(例如HCO₃ ^-传输)。在这些实施例中的一些中，一种或多种(例如一种或两种)突变CFTR(例如ΔF508、S549N、G542X、G551D、R117H、N1303K、W1282X、R553X、621+1G＞T、1717-1G＞A、3849+10kbC＞T、2789+5G＞A、3120+1G＞A、I507del、R1162X、1898+1G＞A、3659delC、G85E、D1152H、R560T、R347P、2184insA、A455E、R334W、Q493X以及2184delA CFTR)的活性提高(例如增加)。预期患者可以具有一个或多个类别的CFTR突变，如(但不限于)I类CFTR突变、II类CFTR突变、III类CFTR突变、IV类CFTR突变、V类CFTR突变以及VI类突变。预期受试者(例如人类受试者)CFTR基因型包括(但不限于)同型合子突变(例如ΔF508/ΔF508和R117H/R117H)和混合异型合子突变(例如ΔF508/G551D；ΔF508/A455E；ΔF508/G542X；Δ508F/W1204X；R553X/W1316X；W1282X/N1303K；591Δ18/E831X；F508del/R117H/N1303K/3849+10kbC＞T；Δ303K/384；以及DF508/G178R)。

在某些实施例中，突变是I类突变，例如G542X；II/I类突变，例如ΔF508/G542X混合异型接合突变。在其它实施例中，突变是III类突变，例如G551D；II类/III类突变，例如ΔF508/G551D混合异型接合突变。在其它实施例中，突变是V类突变，例如A455E；II类/V类突变，例如ΔF508/A455E混合异型接合突变。在CFTR基因的大于1000个已知突变中，ΔF508是CFTR最普遍的突变，其导致蛋白质的错误折叠和从内质网到顶膜的运输受损(Dormer等人(2001).《细胞科学杂志(J Cell Sci)》114，4073-4081；http：//www.genet.sickkids.on.ca/app)。在某些实施例中，ΔF508 CFTR活性提高(例如增加)。在某些实施例中，ΔF508 CFTR活性和/或G542X CFTR活性和/或G551D CFTR活性和/或A455ECFTR活性提高(例如增加)。举例来说，可以使用文献描述的方法测量CFTR活性的提高，所述方法包括例如尤斯室(Ussing chamber)测定、膜片钳测定和hBE Ieq测定(Devor等人(2000)，《美国生理学杂志，细胞生理学(Am J Physiol Cell Physiol)》279(2)：C461-79；Dousmanis等人(2002)，《普通生理学杂志(J Gen Physiol)》119(6)：545-59；Bruscia等人(2005)，《美国国家科学院院刊(PNAS)》103(8)：2965-2971)。

如上文所论述，本公开还涵盖一种治疗囊性纤维化的方法。本文还提供治疗其它与CFTR活性有关的病况(包括与CFTR活性缺乏有关的病况)的方法，包含施加有效量的所公开的化合物。

举例来说，本文提供一种处理与CFTR活性缺乏或降低有关的病况的方法，包含施用提高CFTR活性的有效量的所公开的化合物。与CFTR活性缺乏相关的病况的非限制性实例是囊性纤维化，先天性双侧输精管缺失(CBAVD)，急性、复发性或慢性胰腺炎，播散性支气管扩张，哮喘，过敏性肺曲霉病，吸烟相关肺病(如慢性阻塞性肺病(COPD))，慢性鼻窦炎，干眼病，蛋白C缺乏症，Aβ-脂蛋白血症，溶酶体贮积病，1型乳糜微粒血症，轻度肺病，脂质加工缺陷，1型遗传性血管性水肿，凝血-纤维蛋白溶解，遗传性血色素沉着症，CFTR相关代谢综合征，慢性支气管炎，便秘，胰腺机能不全，遗传性肺气肿，胆汁郁积性肝病(例如原发性胆汁性肝硬化(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC))以及斯耶格伦氏综合征。

在一些实施例中，所公开的治疗方法进一步包含施用其它治疗剂。举例来说，在一个实施例中，本文提供一种施用所公开的化合物和至少一种其它治疗剂的方法。在某些方面，所公开的治疗方法包含施用所公开的化合物和至少两种其它治疗剂。其它治疗剂包括例如粘液溶解剂、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂、消炎剂、离子通道调节剂、用于基因疗法的治疗剂、CFTR校正剂以及CFTR放大剂，或调节CFTR活性的其它试剂。在一些实施例中，至少一种其它治疗剂选自以下组成的组：CFTR校正剂和CFTR放大剂。CFTR调节剂、校正剂和放大剂的非限制性实例包括VX-152、VX-440、VX-809(卢马卡托)(3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3])二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸、VX-661(1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[1-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-6-氟-2-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-1H-吲哚-5-基]-环丙烷甲酰胺)、VX-983、阿他鲁雷(Ataluren)(PTC124)(3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸)、FDL169、GLPG2222(例如CFTR校正剂)、GLPG2851、GLPG2665、GLPG2737；和例如在WO2014/144860和2014/176553中所描述的化合物，以引用的方式并入本文中。调节剂的非限制性实例包括GLPG2451、GLPG1837、GLPG3067、QBW-251、QR-010、NB-124、利奥西呱(riociquat)和例如以下中所描述的化合物：WO2014/045283；WO2014/081821、WO2014/081820、WO2014/152213；WO2014/160440、WO2014/160478、US2014027933；WO2014/0228376、WO2013/038390、WO2011/113894、WO2013/038386；和WO2014/180562，其中那些公开案中所公开的的调节剂预期作为其它治疗剂并且以引用的方式并入。消炎剂的非限制性实例包括N6022(3-(5-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-1-(4-氨基甲酰基-2-甲基苯基)-¹H-吡咯-2-基)丙酸)、CTX-4430、N1861、N1785和N91115。

在一些实施例中，本文所述的方法可以进一步包括施用其它治疗剂或施用至少两种额外的CFTR治疗剂。这些治疗剂可以选自已知当与具有与N-(2，4-二叔丁基-5-羟基苯基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺相同的作用机理的化合物，例如已知适用于与N-(2，4-二叔丁基-5-羟基苯基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺共同施用的任何治疗剂一起施用时，具有或显示出有利特性的任何化合物或治疗剂。在一些实施例中，本文所述的方法可以进一步包括施用一种额外的CFTR调节剂或施用至少两种额外的CFTR调节剂。在某些实施例中，至少一个CFTR调节剂是CFTR校正剂(例如VX-809、VX-152、VX-440、VX-661、VX-445、VX-659、VX-983、FDL169、GLPG2851、GLPG2665、GLPG2737和GLPG2222)或放大剂。在这些实施例中的一些中，至少两种其它治疗剂中的一种是CFTR校正剂(例如VX-809、VX-661和VX-983)并且另一种是CFTR放大剂。在这些实施例中的一些中，至少两种其它治疗剂中的一种是CFTR校正剂(例如GLPG2222)并且另一种是CFTR放大剂。在这些实施例中的一些中，至少两种其它治疗剂中的一种是CFTR校正剂(例如VX-809或VX-661)并且另一种是CFTR放大剂。在这些实施例中的一些中，至少一种CFTR调节剂是提高终止密码子的通读的试剂(例如NB124或阿他鲁雷)。在其它实施例中，本文中所描述的方法可以进一步包括施用上皮钠通道(ENaC)抑制剂(例如VX-371)。在其它实施例中，本文中所描述的方法可以进一步包括施用基因或RNA疗法，包括SHP-636。

因此，在另一个方面，本公开提供治疗与CFTR活性缺乏或降低相关的病况(例如囊性纤维化)的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者(例如对其有需要的人类患者)施用有效量的所公开的化合物和至少一种或两种额外的CFTR治疗剂(例如至少一种或两种额外的CFTR治疗剂，例如其中至少一种或两种另外的治疗剂之一是任选的CFTR校正剂、调节剂或放大剂(例如VX-809、VX-661、VX-983、VX-445、VX-659、GLPG2222、NB124、阿他鲁雷)；例如，至少两种另外的治疗剂中的一种是GLPG2222，并且另一种是GLPG1837或GLPG3067；或至少两种另外的治疗剂中的一种是VX-809或VX-661。在共同未决的申请PCT/US14/044100、PCT/US15/020460、PCT/US15/020499和PCT/US15/036691中公开了另外的试剂，例如放大剂，每个申请以引用的方式并入。举例来说，示例性的放大剂是N-(3-(5-(羟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)丙基)-5-苯基异唑-3-甲酰胺(“化合物A”)。在某些实施例中，受试者的CFTR基因型包括(但不限于)一个或多个I类CFTR突变、一个或多个II类CFTR突变、一个或多个III类CFTR突变、一个或多个IV类CFTR突变或一个或多个V类CFTR突变，或一个或多个VI类CFTR突变。在某些实施例中，受试者的CFTR基因型包括(但不限于)一个或多个同型合子突变(例如ΔF508/ΔF508或R117H/R117H)和/或一个或多个混合异型合子突变(例如ΔF508/G551D；ΔF508/A455E；ΔF508/G542X；Δ508F/W1204X；R553X/W1316X；W1282X/N1303K；F508del/R117H；N1303K/3849+10kbC＞T；ΔF508/R334W；DF508/G178R，以及591Δ18/E831X)。在某些实施例中，受试者的CFTR基因型包括I类突变，例如G542X I类突变，例如ΔF508/G542X混合异型接合突变。在其它实施例中，受试者的CFTR基因型包括III类突变，例如G551D III类突变，例如ΔF508/G551D混合异型接合突变。在其它实施例中，受试者的CFTR基因型包括V类突变，例如A455E V类突变，例如ΔF508/A455E混合异型接合突变。在某些实施例中，ΔF508 CFTR活性和/或G542X CFTR活性和/或G551D CFTR活性和/或A455E活性提高(例如增加)。在某些实施例中，与单独由每种治疗组分提供的活性增强相比，由所公开的化合物和一种或两种另外的治疗剂的组合提供的活性提高(例如活性增加)大于添加剂。

举例来说，本文提供一种治疗具有以下CFTR基因突变中的一个或多个的患者：G1244E、G1349D、G178R、G551S、S1251N、S1255P、S549N、S549R、G970R或R117H、G551D和/或G167R，和/或例如具有F508del突变的一个或两个拷贝或ΔF508突变的一个拷贝和导致CFTR蛋白中的门控作用的第二突变的患者(例如是ΔF508和G551D突变的异型接合的患者)、具有ΔF508突变的一个拷贝和导致残余CFTR活性的第二突变的患者，或具有ΔF508突变的一个拷贝和导致残余CFTR活性的第二突变的患者的方法，包含施用有效量的所公开的化合物。如本文中所描述，此类示例性方法(例如患有一种或如上述那些突变的患者)可以包括(例如)向患者施用组合疗法，例如向所述患者(同时或依序)施用有效量的VX-661或卢马卡托和有效量的可以充当增效剂的所公开化合物或可以作为放大剂的所公开化合物。与单独施用卢马卡托或依伐卡托相比，这类施用可能导致例如人类支气管上皮细胞(具有例如一个或两个突变拷贝(例如ΔF508突变))中的氯传输增加。包括所公开的化合物的另一组合疗法还可以包括有效量的通读剂(例如阿他鲁雷、NB124)和作用量的可以用作放大剂或校正剂的所公开化合物。

如本文所用，短语“组合疗法”是指患者共同给予所公开的化合物、CFTR放大剂和任选地一种或多种CFTR校正剂(例如VX-661和/或卢马卡托)作为特定治疗方案的一部分，所述治疗方案旨在通过这些治疗剂的共同作用提供有益效果。举例来说，组合的有益作用可以包括(但不限于)由治疗剂的组合产生的药物动力学或药效学共同作用。举例来说，与单独的放大剂或CFTR校正剂(例如卢马卡托或VX-661)一起施用所公开的化合物可以产生一定程度的功能(例如通过测量HBE细胞或具有ΔF508突变的患者中的氯离子活性，与接受单独的校正剂(例如卢马卡托或VX-661)的细胞或具有G551D突变患者中的氯离子活性水平相比，实现临床改善(或更好)。通常经限定时间段(视所选组合而定通常一天、几天、几周、几个月或几年)组合施用所公开的治疗剂。组合疗法打算包涵以依序方式施用多种治疗剂，也就是说其中各治疗剂在不同时间施用，以及以大体上同时的方式施用这些治疗剂或至少两种治疗剂。可以例如通过向受试者施用具有固定比率的各治疗剂的单独片剂或胶囊或施用针对每种治疗剂的多个单独胶囊来实现大体上同时施用。可以通过任何适当途径实现各治疗剂的依序或大体上同时施用，包括(但不限于)经口途径、吸入途径、静脉内途径、肌肉内途径以及通过粘膜组织直接吸收。治疗剂可以通过相同途径或不同途径施用。举例来说，所选组合的第一治疗剂可以通过静脉内注射或吸入或喷雾器施用，而组合的其它治疗剂可以经口施用。或者，例如，全部治疗剂可以经口施用或全部治疗剂可以通过静脉内注射、吸入或雾化施用。

组合疗法还可以包涵与其它生物活性成分和非药物疗法进一步组合施用如上文所述的治疗剂。如果组合疗法进一步包含非药物治疗，那么非药物治疗可以在任何适合时间进行，只要能实现治疗剂和非药物治疗的组合的共同作用产生的有益作用。举例来说，在适当情形中，当从治疗剂的施用暂时去除非药物治疗达一天、几天或甚至几周时仍然能获得有益作用。

所公开组合的组分可以同时或依序向患者施用。应了解，组分可以存在于相同药学上可接受的载剂中，并且因此同时施用。或者，活性成分可以存在于同时施用或依序施用的独立医药载剂中，如常规口服剂型。

如本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指所公开的组合物中使用的所公开的化合物中可能存在的酸性或碱性基团的盐。本发明组合物中所包括的化合物是碱性化合物，能够与多种无机酸和有机酸形成各种盐。可以用于制备这类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的那些酸，即含有药理学上可接受的阴离子的盐，包括(但不限于)苹果酸盐、乙二酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、丁二酸盐、顺丁烯二酸盐、龙胆酸盐、反丁烯二酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐以及双羟萘酸盐(即1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。本发明组合物中所包括的化合物是酸性化合物，能够与多种药理学上可接受的阳离子形成碱盐。这类盐的实例包括碱金属盐或碱土金属盐，具体来说钙、镁、钠、锂、锌、钾以及铁盐。本发明组合物中所包括的包括碱性部分或酸性部分的化合物还可以与多种氨基酸形成药学上可接受的盐。本公开化合物可以含有酸性基团和碱性基团；例如一个氨基和一个羧酸基。在这类情况下，化合物可以酸加成盐、两性离子或碱盐的形式存在。

在一个实施例中，预期方法可以包括例如施用本文中所描述的化合物的前药，例如式I化合物的前药，或其药物组合物。

术语“前药”是指体内转化产生所公开的化合物或化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物。转化可以通过多种机制(如通过酯酶、酰胺酶、磷酸酶、氧化和或还原代谢)在多个位置(如肠腔或在肠道、血液或肝脏的中间节点)发生。前药是所属领域中众所周知的(例如参看Rautio，Kumpulainen等入，《自然评论：药物发现(Nature ReviewsDrug Discovery)》2008，7，255)。举例来说，如果本公开化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能团，那么前药可以包含通过将酸基团的氢原子置换成以下基团，如(C_1-8)烷基、(C_2-12)烷基羰氧基甲基、具有4到9个碳原子的1-(烷基羰氧基)乙基、具有5到10个碳原子的1-甲基-1-(烷基羰氧基)-乙基、具有3到6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4到7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基甲基)乙基、具有5到8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基甲基)乙基、具有3到9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4到10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C_1-2)烷基氨基-(C_2-3)烷基(如β-二甲基氨基乙基)、氨甲酰基-(C_1-2)烷基、N，N-二(C_1-2)烷基氨甲酰基-(C_1-2)烷基以及哌啶基-、吡咯烷基-或吗啉基(C_2-3)烷基形成的酯。

类似地，如果本公开化合物含有醇官能团，那么前药可以通过将醇基的氢原子置换成以下基团，如(C_1-6)烷基羰氧基甲基、1-((C_1-6)烷基羰氧基)乙基、1-甲基-1-((C_1-6)烷基羰氧基)乙基(C_1-6)烷氧基羰氧基)甲基、N-(C_1-6)烷氧基羰基氨基甲基、丁二酰基、(C_1-6)烷基羰基、α-氨基(C_1-4)烷基羰基、芳基烷基羰基以及α-氨基烷基羰基，或α-氨基烷基羰基-α-氨基烷基羰基来形成，其中各α-氨基烷基羰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)₂、-P(O)(O(C_1-6)烷基)₂或糖基(从半缩醛形式的碳水化合物去除羟基产生的基团)。

如果本公开化合物并入有胺官能团，那么前药可以例如通过形成酰胺或氨基甲酸酯、N-烷基羰氧基烷基衍生物、(氧代间二氧杂环戊烯基)甲基衍生物、N-曼尼希碱、亚胺或烯胺来形成。另外，仲胺可以代谢地裂解产生生物活性伯胺，或叔胺可以代谢地裂解产生生物活性伯胺和仲胺。举例来说，参看Simplício等人，份子(Molecules)》2008，13，519和其中的参考文献。

在某些实施例中还预期使用本文所述的化合物的包合物、包含所述包合物的药物组合物以及所述包合物的使用方法。本文还涵盖所公开的化合物或其药物组合物的包合物。

如上文所论述，本公开还涵盖施用包含药学上可接受的载剂或赋形剂和本文所描述的化合物的药物组合物。所公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药可以在包含药学上可接受的载剂或赋形剂的药物组合物中施用。赋形剂可以基于治疗应用中组合物的预期施用途径进行选择。组合物的施用途径取决于打算治疗的病况。举例来说，静脉内注射对于全身性病症的治疗是优选的并且经口施用可能适于治疗胃肠病症。所属领域的技术人员无需过度实验结合标准剂量反应研究可以判断打算施用的组合物的施用途径和剂量。作出那些决定时要考虑的相关环境包括打算治疗的病况、打算施用的组合物的选择、个别患者的年龄、体重以及反应，以及患者症状的严重程度。包含所公开的化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物或前药的药物组合物可以通过多种途径施用，包括(但不限于)肠胃外、经口、经肺、经眼、经鼻、经直肠、经阴道、经耳、局部、经颊、经皮、静脉内、肌肉内、皮下、皮内、眼内、脑内、淋巴管内、关节内、鞘内以及腹膜内。组合物还可以取决于所需调配物而包括药学上可接受的无毒载剂或稀释剂，其定义为通常用以调配用于动物或人类施用的药物组合物的媒剂。选择不会影响药理学试剂或组合物的生物活性的稀释剂。这类稀释剂的实例是蒸馏水、生理学磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液(Ringer′ssolution)、右旋糖溶液和汉克氏溶液(Hank′s solution)。另外，药物组合物或调配物还可以包括其它载剂、佐剂或无毒性、非治疗性、非免疫原性稳定剂等。药物组合物还可以包括大型缓慢代谢的大分子，如蛋白质、多糖，如壳聚糖、聚乳酸、聚乙醇酸以及共聚物(如乳胶官能化SEPHAROSE^TM、琼脂糖、纤维素等)、聚合氨基酸、氨基酸共聚物以及脂质聚集体(如油滴或脂质体)。

所公开的组合物可以肠胃外施用，例如通过静脉内、肌肉内、鞘内或皮下注射施用。肠胃外施用可以通过向溶液或悬浮液中并入组合物来实现。这类溶液或悬浮液还可以包括无菌稀释剂，如注射用水、生理食盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇或其它合成溶剂。肠胃外调配物还可以包括抗菌剂，如苯甲醇或对羟苯甲酸甲酯、抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠，以及螯合剂，如EDTA。还可以添加缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及调整张力的试剂，如氯化钠或右旋糖。可以将肠胃外制剂密封在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。

另外，组合物中可以存在如湿润剂或乳化剂的辅助物质、表面活性剂、pH缓冲物质等。药物组合物的其它组分是石油、动物、植物或合成来源的那些组分，例如花生油、大豆油和矿物油。一般来说，如丙二醇或聚乙二醇的二醇是适合的液体载剂，对于可注射溶液来说尤其如此。

可注射调配物可以制备成液体溶液或悬浮液；也可以制备成适于在注射之前溶解或悬浮于液体媒剂中的固体形式。如上文所论述，制剂也可以在如聚丙交酯、聚乙交酯或共聚物的脂质体或微粒中乳化或包封来提高辅助作用[Langer，《科学(Science)》249：1527，1990和Hanes，《先进药物输送评论(Advanced Drug Delivery Reviews)》28：97-119，1997]。本文所述的组合物和药理学试剂能够以积存注射或植入式制剂的形式施用，它们能够以允许活性成分持续或脉冲式释放的方式调配。

适于其它施用模式的其它调配物包括经口、鼻内和经肺调配物、栓剂、经皮应用和经眼传递。对于栓剂来说，粘合剂和载剂包括例如聚烷二醇或三酸甘油酯；这类栓剂可以由含有约0.5％到约10％或约1％到约2％范围内的活性成分的混合物形成。经口调配物包括赋形剂，如药物级甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁。局部应用可导致经皮或皮内传递。经皮传递可以使用皮肤贴或使用传递体实现。[Paul等人，《欧洲免疫学杂志(Eur.J.Immunol.)》25：3521-24，1995；Cevc等人，《生物化学与生物物理学学报(Biochem.Biophys.Acta)》1368：201-15，1998]。

对于经口治疗性施用，可以将药物组合物与赋形剂组合并且以片剂、糖衣片、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、粉片、口香糖等形式使用。片剂、丸剂、胶囊、糖衣片等还可以含有粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂和调味剂。粘合剂的一些实例包括微晶纤维素、黄芪胶或明胶。赋形剂的实例包括淀粉或乳糖。崩解剂的一些实例包括褐藻酸、玉米淀粉等。润滑剂的实例包括硬脂酸镁或硬脂酸钾。助流剂的实例是胶态二氧化硅。甜味剂的一些实例包括蔗糖、糖精等。调味剂的实例包括胡椒薄荷、水杨酸甲酯、橙调味剂等。用于制备这些各种组合物的材料应该是药学上纯净的并且在所用量时无毒性。在另一实施例中，组合物以片剂或胶囊形式施用。

多种其它材料可以涂层形式存在或用来调节剂量单元的物理形式。举例来说，片剂可以经虫胶、糖或两者包覆。除了活性成分之外，糖浆或酏剂可以含有作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和如樱桃或橙风味的调味剂等。对于经阴道施用，药物组合物可以呈子宫托、棉塞、乳霜、凝胶、糊状物、发泡体或喷雾形式。

药物组合物还可以通过经鼻施用来施用。如本文所用，经鼻施用或鼻部施用包括向患者的鼻孔或鼻腔的粘膜施用组合物。如本文所用，用于鼻部施用组合物的药物组合物包括治疗有效量的化合物，所述化合物通过众所周知的方法制备成例如以鼻喷雾、鼻滴剂、悬浮液、凝胶、软膏、乳霜或粉末形式施用。还可以使用鼻棉塞或鼻海绵施用组合物。

对于局部施用，适合调配物可以包括生物相容性油状物、蜡、凝胶、粉末、聚合物或其它液体或固体载剂。这类调配物可以通过直接向受影响的组织施加来施用，例如治疗结膜组织感染的液体调配物可以逐滴施用到受试者的眼睛，或者乳霜调配物可以施用到皮肤。

直肠施用包括向直肠或大肠中施用药物组合物。这可以使用栓剂或灌肠剂实现。栓剂调配物容易通过所属领域中已知的方法制备。举例来说，栓剂调配物可以通过以下方式制备：将甘油加热到约120℃，将药物组合物溶解于甘油中，混合已经加热的甘油，随后可以添加纯水，并且将热混合物倒入至栓剂模具中。

经皮施用包括通过皮肤经皮吸收组合物。经皮调配物包括贴片、软膏、乳霜、凝胶、油膏等。

除了向主要功能是与外部环境进行气体交换的任何部位、组织或器官施用本文所述的调配物的常见含义之外，出于本公开的目的，“肺”还将意味着包括与呼吸道，具体来说鼻窦，连接的组织或空腔。对于经肺施用，涵盖含有活性剂的气雾调配物、手动泵喷雾、喷雾器或加压定剂量吸入器以及干粉调配物。这种类型的适合调配物还可以包括如抗静电剂的其它试剂，来维持所公开的化合物呈有效气雾剂形式。

用于传递气雾剂的药物传递装置包含含有如所描述的药物气雾剂调配物的具有计量阀的适合气雾剂罐，和适于容纳所述罐并且允许药物传递的启动器外壳。药物传递装置中的罐具有超过约15％罐总体积的顶部空间。通常，将打算用于经肺施用的化合物在溶剂、表面活性剂和推进剂的混合物中溶解、悬浮或乳化。将混合物在压力下保持在已用计量阀密封的罐中。

本公开还涵盖与受试者的蛋白质动态平衡功能障碍有关的病况的治疗，其包含向所述受试者施用有效量的所公开的化合物来提高、改良或回复蛋白质的蛋白质动态平衡。蛋白质动态平衡是指蛋白质稳态。蛋白质稳态功能障碍是蛋白质错误折叠，蛋白质聚集，蛋白质运输缺陷或蛋白质降解的结果。例如，本公开预期施用所公开的化合物，例如式I，其校正蛋白质错误折叠，降低蛋白质聚集，校正或恢复蛋白运输和/或影响蛋白质降解，用于蛋白质动态平衡障碍相关的病况的治疗。在一些方面，施用所公开的化合物，例如式I，其校正蛋白质错误折叠和/或校正或恢复蛋白质运输。在囊性纤维化中，突变型或缺陷型酶是囊性纤维化跨膜传导调控因子(CFTR)。这种蛋白质的最常见突变中的一个是ΔF508，它是导致蛋白质上的第508(508)位置处氨基酸苯丙氨酸(F)损失的三个核苷酸缺失(Δ)。如上文所述，突变型囊性纤维化跨膜传导调控因子以错误折叠的状态存在并且特征在于与野生型CFTR相比运输发生改变。可能有蛋白质动态平衡功能障碍，例如可能以错误折叠的状态存在的其它示范性蛋白质包括(但不限于)葡糖脑苷脂酶、己糖胺A、天冬氨酰葡糖胺酶、α-半乳糖苷酶A、半胱氨酸转运体、酸性谷物酶(acid ceremidase)、酸性α-L-岩藻糖苷酶、保护性蛋白质、组织蛋白酶A、酸性β-葡糖苷酶、酸性β-半乳糖苷酶、艾杜糖醛酸2-硫酸酯酶、α-L-艾杜糖醛酸酶、半乳糖脑苷脂酶、酸性α-甘露糖苷酶、酸性β-甘露糖苷酶、芳基硫酸酯酶B、芳基硫酸酯酶A、N-乙酰基半乳胺糖-6-硫酸酯硫酸酯酶、酸性β-半乳糖苷酶、N-乙酰基葡糖胺-1-磷酸转移酶、酸性鞘磷脂酶、NPC-1、酸性α-葡糖苷酶、β-己糖胺B、肝素N-硫酸酯酶、α-N-乙酰葡糖胺糖苷酶、α-氨基葡糖苷N-乙酰基转移酶、N-乙酰基葡糖胺-6-硫酸酯硫酸酯酶、α-N-乙酰基半乳糖胺酶、α-神经酰胺酶、β-葡糖苷酸酶、β-己糖胺A以及酸性脂肪酶、聚谷氨酰胺、α-突触核蛋白、TDP-43、超氧化歧化酶(SOD)、Aβ肽、τ蛋白、甲状腺素运载蛋白和胰岛素。式I化合物可以用于恢复上述蛋白质的蛋白质动态平衡(例如校正折叠和/或改变运输)。

蛋白质构形疾病涵盖功能获得病症和功能缺失病症。在一个实施例中，蛋白质构形疾病是功能获得病症。术语“功能获得病症”、“功能获得疾病”、“毒性功能获得病症”和“毒性功能获得疾病”在本文中可以互换地使用。功能获得病症是特征为聚集相关的蛋白质毒性增加的疾病。在这些疾病中，聚集超过了细胞内部和/或外部的清除率。功能获得疾病包括(但不限于)与聚谷氨酰胺聚集有关的神经退化性疾病、路易体疾病(Lewy bodydisease)、肌肉萎缩性侧索硬化、甲状腺素运载蛋白相关的聚集疾病、阿尔茨海默病、马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph disease)、大脑B-淀粉样血管病变、视网膜神经节细胞退化、τ蛋白病(进行性核上麻痹、皮质基底核退化症、额颞叶退化症)、伴随淀粉样变性的脑出血、亚历山大病(Alexander disease)、丝氨酸蛋白酶抑制剂病变、家族性淀粉样变性神经病变、老年性全身性淀粉样变性、ApoAI淀粉样变性、ApoAII淀粉样变性、ApoAIV淀粉样变性、芬兰型家族性淀粉样变性、溶菌酶淀粉样变性、血纤维蛋白原淀粉样变性、透析性淀粉样变性、包涵体肌炎/肌病变、白内障、甲状腺髓样癌、心房淀粉样变性、垂体泌乳素瘤、遗传性格子状角膜变性、皮肤苔藓样淀粉样变性、角膜乳铁蛋白淀粉样变性、角膜乳铁蛋白淀粉样变性、肺泡蛋白沉积症、牙源性淀粉样瘤、精囊淀粉样、镰状细胞病、危重病肌病变、希佩尔-林道病(von Hippel-Lindau disease)、1型脊髓小脑共济失调、安格尔曼综合症(Angelman syndrome)、巨轴索神经病变、伴随佩吉特氏骨病的包涵体肌病变(inclusionbody myopathy with Paget disease of bone)、额颞叶型痴呆(IBMPFD)以及朊病毒病。与多聚谷氨酰胺的聚集相关的神经变性疾病包括(但不限于)亨廷顿病、齿状核红核和苍白球路易体萎缩、几种形式的脊髓小脑共济失调以及脊髓和延髓肌肉萎缩。阿尔茨海默病的特征在于形成两种类型的聚集物：Aβ肽的细胞外聚集物和微管相关tau蛋白的胞内聚集物。甲状腺素运载蛋白相关的聚集疾病包括例如老年性全身性淀粉样变性和家族性淀粉样变性神经病变。路易体疾病的特征为α-突触核蛋白聚集并且包括例如帕金森氏病、路易体性痴呆(LBD)和多发性系统萎缩症(SMA)。朊病毒疾病(也称为传染性海绵状脑病或TSE)的特征在于朊病毒蛋白聚集。示例性人类朊病毒病是克雅氏病(CJD)、变异型克雅氏病、格-施-沙综合症(Gerstmann-Straussler-Scheinker Syndrome)、致命性家族性失眠症和库鲁病(Kuru)。在另一实施例中，错误折叠蛋白质是α-1抗胰蛋白酶。

在又一实施例中，蛋白质构形疾病是功能缺失病症。术语“功能缺失疾病”和“功能缺失病症”在本文中可互换地使用。功能缺失疾病是特征为蛋白质低效折叠导致蛋白质过度降解的疾病群组。功能缺失疾病包括例如溶酶体贮积病。溶酶体贮积病是特征为特异性溶酶体酶缺乏的疾病群组，其可存在于多个组织中，导致通常由于缺乏酶退化的分子的积累。溶酶体酶缺乏可以在溶酶体运输中涉及的溶酶体水解酶或蛋白质中发生。溶酶体贮积病包括(但不限于)天冬氨酰葡萄糖胺尿症、法布里病、巴滕病(Batten disease)、胱氨酸症、法伯病(Farber)、岩藻糖苷贮积症、半乳糖唾液酸苷贮积症(Galactasidosialidosis)、高雪氏病(Gaucher′s disease)(包括1、2和3型)、Gm1神经节苷脂贮积病、亨特氏病(Hunter′s disease)、胡-舍二氏病(Hurler-Scheie′s disease)、克拉贝病(Krabbe′sdisease)、α-甘露糖苷贮积症、β-甘露糖苷贮积症、马-兰二氏病(Maroteaux-Lamy′sdisease)、异染性脑白质营养不良、莫尔丘A综合征(Morquio A syndrome)、莫尔丘B综合征、粘脂贮积症II、粘脂贮积症III、尼曼-匹克病(Neimann-Pick Disease)(包括A型、B型和C型)、庞佩氏病(Pompe′s disease)、桑德霍夫氏病(Sandhoffdisease)、沙费利波综合征(Sanfilippo syndrome)(包括A型、B型、C型和D型)、辛德勒病(Schindler disease)、辛德勒-坎扎齐病(Schindler-Kanzaki disease)、唾液酸贮积症、斯赖综合症(Sly syndrome)、泰-萨二氏病(Tay-Sach′s disease)和沃尔曼氏病(Wolman disease)。

在另一实施例中，与蛋白质动态平衡功能障碍有关的疾病是心血管疾病。心血管疾病包括(但不限于)冠状动脉疾病、心肌梗塞、中风、再狭窄和动脉硬化。与蛋白质动态平衡功能障碍有关的病况还包括局部缺血性病况，如缺血性/再灌注性损伤、心肌缺血、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、中风、局部缺血性心脏病和大脑缺血。

在另一实施例中，涵盖与蛋白质动态平衡功能障碍有关的疾病的治疗，所述疾病是糖尿病和/或糖尿病并发症，包括(但不限于)糖尿病性视网膜病变、心肌病变、神经病变、肾病变和伤口愈合受损。

在又一实施例中，涵盖与蛋白质动态平衡功能障碍有关的疾病的治疗，所述疾病是眼病，包括(但不限于)年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性黄斑水肿(DME)、糖尿病性视网膜病变、青光眼、白内障、色素性视网膜炎(RP)和干性黄斑变性。

在另外的实施例中，所公开的方法涉及治疗与蛋白质动态平衡功能障碍有关的疾病，其中所述疾病影响呼吸系统或胰脏。在某些另外的实施例中，预期的方法涵盖治疗选自以下组成的组的病况：多内分泌腺病/高胰岛素血症、糖尿病、夏-马-图三氏综合征、佩-梅二氏病和戈勒姆氏综合征(Gorham′s Syndrome)。

与蛋白质动态平衡功能障碍有关的其它病况包括血红蛋白病、炎性疾病、中间丝病、药物诱发性肺损伤和听力损失。举例来说，本文提供治疗以下的方法：血红蛋白病(如镰状细胞贫血)、炎性疾病(如炎性肠病、结肠炎、强直性脊柱炎)、中间丝病(如非酒精性和酒精性脂肪性肝病)和药物诱发性肺损伤(如甲氨蝶呤诱发的肺损伤)。在另一实施例中，提供治疗听力损失(如噪声诱发的听力损失、氨基糖苷类诱发的听力损失和顺铂诱发的听力损失)的方法，所述方法包括施用所公开的化合物。

其它病况包括与蛋白质运输缺陷有关，并且可以根据所公开的方法进行治疗的那些病况，包括：PGP突变、hERG运输突变、精氨酸-血管加压素受体2中的肾源性尿崩症突变、磺酰脲受体1中的婴儿期持续性高胰岛素性低血糖症(PHH1)突变和α1AT。

通过以下实例说明本公开，所述实例不意图以任何方式进行限制。

范例

本文中所描述的化合物可以基于本文中含有的教示内容和所属领域中已知的合成方法以多种方式制备。在下文所描述的合成方法的描述中，应理解除非另外指示，否则可以选择所有提出的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理程序作为所述反应的标准条件。有机合成领域的技术人员应理解，分子各部分上存在的官能团应与所提出的试剂和反应相容。与反应条件不相容的取代基对于所属领域技术人员来说是显而易见的，并且因此指定了替代方法。实例的起始材料可以商购获得，或可以通过标准方法由已知材料容易地制备。在本文中被标识为“中间物”的至少一些化合物预期为本公开的化合物。

一般程序：

制备本发明化合物的一般程序在方案I-IV中概述。所公开的化合物可以例如通过适当取代的硅烷基反应剂与适当官能化的酚衍生物的过渡金属催化偶联，随后进行硝基还原和酰胺偶联(方案I)，或通过适当取代的硅烷基反应剂与适当官能化的喹诺酮甲酰胺的过渡金属催化偶联(方案II-IV)来制备。

方案I：

方案II：

方案III：

方案IV：

缩写表

实例1：N-[2-叔丁基-5-羟基-4-(三甲基硅烷基)苯基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺(化合物1)的制备

A.2-溴-4-叔丁基苯基甲基碳酸酯。向500mL圆底烧瓶中放入2-溴-4-叔丁基苯酚(60g，263.1mmol)、TEA(53.145g，525mmol)和DMAP(321mg，26.31mmol)的DCM(900mL)溶液，随后将溶液冷却到0℃并且在搅拌下逐滴添加氯甲酸甲酯(29.7g，315mmol)。将反应物在0℃下搅拌5h，通过添加500mL水/冰淬灭，并且用DCM(3×500mL)萃取。合并有机萃取物，用无水Na₂SO₄干燥，并且在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用EtOAc/石油醚(1∶100-2∶100)洗脱，得到60.6g呈淡黄色油状的标题化合物。

B.2-溴-4-叔丁基-5-硝基苯基甲基碳酸酯。向冷却到0℃的浓硫酸(500mL)中以小份添加2-溴-4-叔丁基苯基甲基碳酸酯(20g，69.9mmol，如前一步骤中所制备)。添加完成后，以保持温度低于0℃的速率以小份添加KNO₃(8.474g，83.9mmol)。将反应物在室温下搅拌2h，随后倾入到100mL水/冰中并且用DCM(3×100mL)萃取。合并有机萃取物，用无水Na₂SO₄干燥，并且在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用EtOAc/石油醚(1∶9)洗脱，得到20g呈淡黄色油状的标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.80(s，1H)，7.31(s，1H)，5.32(s，1H)，4.00(s，3H)，1.48(s，9H)。

C.4-叔丁基-5-硝基-2-(三甲基硅烷基)苯酚。向用惰性氮气气氛净化和维持的40mL小瓶中放入2-溴-4-叔丁基-5-硝基苯基甲基碳酸酯(1g，3.01mmol，如前一步骤中制备)、六甲基二硅烷(8.8g，60mmol)、Pd₂(dba)₃·CHCl₃(155mg，0.15mmol)、JohnPhos(134mg，0.45mmol)和KF/Al₂O₃(50％，1.205g)的DMPU(10mL)溶液。将反应物在110℃下搅拌6h，随后冷却到室温并且过滤。将滤液用100mL水稀释，并且用EtOAc(3×50mL)萃取。合并有机萃取物，用无水Na₂SO₄干燥，并且在减压下浓缩。将这一反应再重复49次，然后通过柱色谱法纯化合并的粗产物，用EtOAc/石油醚(1：20)洗脱，得到30g呈黄色固体状的的4-叔丁基-5-硝基-2-(三甲基硅烷基)苯酚。质谱(LCMS，ESI pos)：C₁₃H₂₂NO₃Si⁺的计算值：268.1(M+H)；实验值：268.1。

D.5-氨基-4-叔丁基-2-(三甲基硅烷基)苯酚。向500mL圆底烧瓶中放入4-叔丁基-5-硝基-2-(三甲基硅烷基)苯酚(10g，37.5mmol，如前一步骤中制备)和Ni(OAc)₂(10g，56.8mmol)的MeOH/THF(80/80mL)溶液，随后将溶液冷却到0℃并且逐份添加NaBH₄(5g，132mmol)。在室温下搅拌反应物30分钟，随后通过过滤去除固体。滤液与300mL饱和NH₄Cl水溶液在一起并且用EtOAc(3×300mL)萃取。合并有机萃取物，用无水Na₂SO₄干燥，并且随后用150mL DMF稀释。在减压下浓缩所得溶液以去除低沸点溶剂，得到标题化合物的DMF溶液，其直接用于下一步骤。将这一反应再重复2次，并且将3批合并。质谱(LCMS，ESI pos)：C₁₃H₂₄NOSi⁺的计算值：238.2(M+H)；实验值：238.2。

E.N-[2-叔丁基-5-羟基-4-(三甲基硅烷基)苯基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺。向1L圆底烧瓶中放入5-氨基-4-叔丁基-2-(三甲基硅烷基)苯酚的DMF溶液(450mL，如前一步骤中制备)，随后添加4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(21g，O.11mol)、HATU(50g，0.13mol)和TEA(33g，0.33mol)。将反应物在室温下搅拌48h，随后用300mL水稀释，并且用EtOAc(3×300mL)萃取。合并有机萃取物，用无水Na₂SO₄干燥，并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC(HPLC-10：柱，X Bridge C18 OBD制备柱，19mm×250mm；流动相，水(10mmol/LNH₄HCO₃)和MeCN(在6分钟内70％MeCN升到90％)；检测器，UV 254/220nm)纯化粗产物，得到5.13g呈白色固体状的标题化合物。质谱(LCMS，ESI pos)：C₂₃H₂₉N₂O₃Si⁺的计算值：409.2(M+H)；实验值：409.1。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ12.90(s，1H)，11.91(s，1H)，9.28(s，1H)，8.88(s，1H)，8.35-8.32(m，1H)，7.82-7.74(m，2H)，7.55-7.49(m，1H)，7.26(s，1H)，7.16(s，1H)，1.39(s，9H)，0.25(s，9H)。HPLC纯度(254nm)：96.2％。

实例2：N-[2-叔丁基-4-(乙基二甲基硅烷基)-5-羟基苯基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺(化合物2)的制备

A.4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-碳酰氯。向500mL圆底烧瓶中放入4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(6g，31.72mmol)的DCM(250mL)溶液、TEA(6.4g，63.25mmol)，随后将溶液冷却到0℃并且在搅拌下逐滴添加亚硫酰氯(7.49g)。将反应物在50℃下搅拌2h，随后在减压下浓缩，得到5.5g呈白色固体状的标题化合物。

B.3-氨基-4-叔丁基苯基甲基碳酸酯。向500mL圆底烧瓶中放入2-溴-4-叔丁基-5-硝基苯基甲基碳酸酯(10g，30.11mmol，如实例1，步骤B中制备)的MeOH(300mL)溶液，随后添加Pd/碳(1g)。将所得溶液脱气并且用H2(5atm)回填，并且在室温下搅拌16h。吹扫H₂，随后通过过滤去除固体。在减压下浓缩滤液，得到6.3g呈褐色固体状的标题化合物。质谱(LCMS，ESI pos)：C₁₂H₁₈NO₃ ⁺的计算值：224.1(M+H)；实验值：224.1。

C.5-氨基-4-叔丁基-2-碘苯基甲基碳酸酯。向100mL圆底烧瓶中放入3-氨基-4-叔丁基苯基甲基碳酸酯(6.3g，28.22mmol，如前一步骤中制备)和NIS(4.5g，20.00mmol)的DMF(40mL)溶液。将反应物在室温下搅拌1.5h，通过添加50mL水淬灭，并且用EtOAc(3×50mL)萃取。合并有机萃取物并且在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用EtOAc/石油醚(1∶2)洗脱，得到9.1g呈棕色油状的标题化合物。质谱(LCMS，ESI pos)：C₁₂H₁₇INO₃ ⁺的计算值：350.0(M+H)；350.0。

D.4-叔丁基-2-碘-5-(4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-酰氨基)苯基甲基碳酸酯。向250mL圆底烧瓶中放入5-氨基-4-叔丁基-2-碘苯基甲基碳酸酯(3.49g，10.00mmol，如前一步骤中制备)和DIEA(3.225g，24.95mmol)的DCM(100mL)溶液，随后添加4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-碳酰氯(4.14g，19.94mmol，如步骤A中制备)。将反应物在室温下搅拌2天，随后用水(3×50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，并且在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用DCM/MeOH(20：1)洗脱，得到1.2g呈褐色固体状的标题化合物。质谱(LCMS，ESI pos)：C₂₂H₂₂IN₂O₅ ⁺的计算值：521.1(M+H)；实验值：521.0。

E.N-[2-叔丁基-4-(乙基二甲基硅烷基)-5-羟基苯基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺。向用惰性氮气气氛净化和维持的8mL密封管中放入4-叔丁基-2-碘-5-(4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-酰氨基)苯基甲基碳酸酯(200mg，0.38mmol，如前一步骤中制备)的DMPU(2.5mL)溶液，随后添加乙基二甲基硅烷(136mg，1.54mmol)、[Rh(cod)₂]BF₄(8mg，0.02mmol)和K₃PO₄(123mg，0.58mmol)。将反应物在60℃下搅拌16h，随后冷却到室温并且过滤。将滤液用50mL水稀释，随后用EtOAc(3×50mL)萃取。合并有机萃取物，用无水Na₂SO₄干燥，并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC(HPLC-10：柱，X Bridge C18 OBD制备柱，10um，19mm×250mm；流动相，水(10mmol/L NH₄HCO₃)和MeCN(在10分钟内60.0％MeCN升到81.0％)；检测器，UV 254/220nm)纯化粗产物，得到12.7mg呈灰色固体状的标题化合物。质谱(LCMS，ESI pos)：C₂₄H₃₁N₂O₃Si⁺的计算值：423.2(M+H)；实验值：423.2。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.90(d，J＝6.8Hz，1H)，11.90(s，1H)，9.25(s，1H)，8.70(d，J＝6.4Hz，1H)，8.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90-7.70(m，2H)，7.52(t，J＝7.6Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.16(s，1H)，1.39(s，9H)，0.94(t，J＝7.6Hz，3H)，0.76(q，J＝7.6Hz，2H)，0.22(s，6H)。HPLC纯度(254nm)：96.9％。

实例3：N-[2-叔丁基-4-[二乙基(甲基)硅烷基]-5-羟基苯基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺(化合物3)的制备

A.N-[2-叔丁基-4-[二乙基(甲基)硅烷基]-5-羟基苯基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺。向用惰性氮气气氛净化和维持的20mL密封管中放入4-叔丁基-2-碘-5-(4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-酰氨基)苯基甲基碳酸酯(200mg，0.38mmol，如实例2，步骤D中制备)的DMPU(2.5mL)溶液，随后添加二乙基(甲基)硅烷(157mg，1.54mmol)、[Rh(cod)₂]BF₄(7.8mg，0.02mmol)和K₃PO₄(123mg，0.58mmol)。将反应物在60℃下搅拌16h，随后冷却到室温并且过滤。将滤液用50mL水稀释，随后用EtOAc(3×50mL)萃取。合并有机萃取物，用无水Na₂SO₄干燥，并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC(HPLC-10：柱，X Bridge C18 OBD制备柱，10μm，19mm×250mm；流动相，水(10mmol/LNH₄HCO₃)和MeCN(在10分钟内63.0％MeCN升到85.0％)；检测器，UV 254/220nm)纯化粗产物，得到20.2mg呈灰色固体状的标题化合物。质谱(LCMS，ESI pos)：C₂₅H₃₃N₂O₃Si⁺的计算值：437.2(M+H)；实验值：437.2。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.90(d，J＝6.4Hz，1H)，11.90(s，1H)，9.23(s，1H)，8.87(d，J＝6.8Hz，1H)，8.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.90-7.70(m，2H)，7.52(t，J＝7.6Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.17(s，1H)，1.39(s，9H)，0.94(t，J＝8.0Hz，6H)，0.77(q，J＝7.6Hz，4H)，0.20(s，3H)。HPLC纯度(254nm)：98.7％。

实例4：N-(2-(叔丁基)-5-羟基-4-(三乙基硅烷基)苯基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺(化合物4)的制备

A.5-氨基-2-溴-4-叔丁基苯基甲基碳酸酯。向100mL圆底烧瓶中放入2-溴-4-叔丁基-5-硝基苯基甲基碳酸酯(3.3g，10mmol，如实例1，步骤B中制备)的THF/AcOH(60/15mL)溶液随后添加Fe(2.8g，50mmol)。在室温下搅拌反应5h，随后通过过滤去除固体。在减压下浓缩滤液。通过柱色谱法纯化残余物，用EtOAc/石油醚(1：10)洗脱，得到2.6g呈黄色固体状的标题化合物。质谱(LCMS，ESI pos)：C₁₂H₁₇BrNO₃ ⁺的计算值：302.0(M+H)；实验值：302.1。

B.2-溴-4-叔丁基-5-(4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺基)苯基甲基碳酸酯。向100mL圆底烧瓶中放入5-氨基-2-溴-4-叔丁基苯基甲基碳酸酯(1.5g，5mmol，如前一步骤中制备)的DMF(20mL)溶液，随后添加4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(1.5g，7.5mmol)、HATU(2.9g，7.5mmol)和DIEA(19g，15mmol)。将反应物在室温下搅拌16h，随后用100mL水稀释，并且用EtOAc(3×100mL)萃取。合并有机萃取物，用无水Na₂SO₄干燥，并且在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用EtOAc/石油醚(1∶5)洗脱，得到1.4g呈灰色固体状的标题化合物。质谱(LCMS，ESI pos)：C₂₂H₂₂BrN₂O₅ ⁺的计算值：473.1(M+H)；实验值：473.2。

C.N-(2-(叔丁基)-5-羟基-4-(三乙基硅烷基)苯基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺。向用惰性氮气气氛净化和维持的20mL密封管中放入2-溴-4-叔丁基-5-(4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-酰氨基)苯基甲基碳酸酯(600mg，1.27mmol，如前一步骤中制备)的DMPU(4.5mL)溶液，随后添加Pd₂(dba)₃·CHCl₃(39mg，0.04mmol)、JohnPhos(57mg，0.19mmol)、KF/Al₂O₃(50％，737mg，12.71mmol)和三乙基硅烷(589mg，5.07mmol)。将反应物在90℃下搅拌16h，冷却到室温并且过滤。将滤液用100mL水稀释，并且用EtOAc(3×50mL)萃取。合并有机萃取物，用无水Na₂SO₄干燥，并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC(HPLC-10：柱，X SelectCSH制备C18 OBD柱，5um，19×150mm；流动相，水(10mmol/L NH₄HCO₃)和MeCN(50.0％MeCN，1分钟内升到76.0％，7分钟内升到95.0％)；检测器，UV 254/220nm)纯化粗产物，得到8.6mg呈白色固体状的标题化合物。质谱(LCMS，ESI pos)：C₂₆H₃₅N₂O₃Si⁺的计算值：451.2(M+H)；实验值：451.3。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.94(brs，1H)，12.02(s，1H)，8.91(s，IH)，8.33(d，J＝7.2Hz，1H)，7.85-7.70(m，2H)，7.51(t，J＝8.0Hz，1H)，7.34(d，J＝2.8Hz，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，1H)，6.63(dd，J＝2.8，8.4Hz，1H)，1.41(s，9H)，0.96(t，J＝8.0Hz，9H)，0.73(q，J＝8.0Hz，6H)。HPLC纯度(254nm)：95.7％。

实例5：N-(2-叔丁基-4-(叔丁基二甲基硅烷基)-5-羟基苯基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺(化合物5)的制备

A.N-(2-叔丁基-4-(叔丁基二甲基)-5-羟基苯基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺。向用惰性氮气气氛净化和维持的20mL密封管中放入2-溴-4-叔丁基-5-(4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺基)苯基甲基碳酸酯(300mg，0.63mmol，如实例4，步骤B中制备)的DMPU(4mL)溶液，添加二甲基(丙-2-基)硅烷(294mg，2.53mmol)、[Rh(cod)₂]BF₄(13mg，0.03mmol)和K₃PO₄(200mg，0.95mmol)。将反应物在90℃下搅拌72h，冷却到室温并且过滤。将滤液用50mL水稀释，并且用EtOAc(3×50mL)萃取。合并有机萃取物，用无水Na₂SO₄干燥，并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC(HPLC-10：柱，X Bridge C18 OBD制备柱，10μm，19mm×250mm；流动相，水(10mmol/L NH₄HCO₃)和MeCN(在8分钟内，60.0％MeCN升到80.0％)；检测器，UV 254/220nm)纯化粗产物，得到11.4mg呈白色固体状的标题化合物。质谱(LCMS，ESI pos)：C₂₆H₃₅N₂O₃Si⁺的计算值：451.2(M+H)；实验值：451.3。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.89(s，IH)，11.91(s，1H)，9.20(s，1H)，8.87(s，1H)，8.33(d，J＝7.2Hz，IH)，7.90-7.70(m，2H)，7.52(t，J＝7.2Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.19(s，1H)，1.39(s，9H)，0.90(s，9H)，0.26(s，9H)。HPLC纯度(254nm)：97.2％。

实例6：N-[2-叔丁基-4-[二甲基(丙-2-基)硅烷基]-5-羟基苯基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺(化合物6)的制备

A.N-[2-叔丁基-4-[二甲基(丙-2-基)硅烷基]-5-羟基苯基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺。向用惰性氮气气氛净化和维持的20mL密封管中放入4-叔丁基-2-碘-5-(4-氧代-1，4-二2氢喹啉-3-酰氨基)苯基甲基碳酸酯(250mg，0.48mmol，如实例2，步骤D中制备)的DMPU(3mL)溶液，添加二甲基(丙-2-基)硅烷(196mg，1.92mmol)、[Rh(cod)₂]BF₄(9.7mg，0.02mmol)和K₃PO₄(153mg，0.72mmol)。将反应物在90℃下搅拌16h，冷却到室温并且过滤。将滤液用50mL水稀释，并且用EtOAc(3×50mL)萃取。合并有机萃取物，用无水Na₂SO₄干燥，并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC(HPLC-10：柱，X Bridge C18 OBD制备柱，10μm，19mm×250mm；流动相，水(10mmol/L NH₄HCO₃)和MeCN(在8分钟内，65.0％MeCN升到82.0％)；检测器，UV 254/220nm)纯化粗产物，得到20.7mg呈灰色固体状的标题化合物。质谱(LCMS，ESIpos)：C₂₅H₃₃N₂O₃Si⁺的计算值：437.2(M+H)；437.1。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ11.90(s，1H)，9.21(s，1H)，8.85(s，1H)，8.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.85-7.70(m，2H)，7.49(t，J＝7.8Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.16(s，1H)，1.37(s，9H)，1.30-0.93(m，1H)，0.93(d，J＝7.2Hz，6H)，0.18(s，6H)。HPLC纯度(254nm)：98.9％。

实例7：N-(2-(叔丁基)-4-(二甲基(苯基)硅烷基)-5-羟基苯基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺(化合物7)

A.N-(2-(叔丁基)-4-(二甲基(苯基)硅烷基)-5-羟基苯基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3--甲酰胺。向用惰性氮气气氛净化和维持的20mL密封管中放入4-叔丁基-2-碘-5-(4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-酰氨基)苯基甲基碳酸酯(250mg，0.48mmol，如实例2，步骤D中制备)的DMPU(3mL)溶液中，随后添加二甲基(苯基)硅烷(261mg，1.92mmol)、[Rh(cod)₂]BF₄(9.7mg，0.02mmol)和K₃PO₄(153mg，0.72mmol)。将反应物在90℃下搅拌16h，冷却到室温并且通过过滤去除固体。将滤液用水(50mL)稀释，并且用EtOAc(3×50mL)萃取。合并有机萃取物，用无水Na₂SO₄干燥，并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC(柱，X Bridge C18 OBD制备柱，10μm，19mm×250mm；流动相，水(10mmol/L NH₄HCO₃)和ACN(在9分钟内，50.0％CAN升到75.0％)；检测器，UV 254/220nm)纯化粗产物，得到30.8mg呈灰色固体状的标题化合物。质谱(LCMS，ESI pos)：C₂₈H₃₁N₂O₃Si⁺的计算值：471.2(M+H)；实验值：471.3。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.82(br s，1H)，11.91(s，1H)，9.33(s，1H)，8.85(s，1H)，8.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.81-7.71(m，2H)，7.56-7.46(m，3H)，7.34(d，J＝2.4Hz，3H)，7.18(s，1H)，7.13(s，1H)，1.30(s，9H)，0.50(s，6H)。HPLC纯度(254nm)：98.9％。

实例8：N-[4-叔丁基-5-羟基-2-(三甲基硅烷基)苯基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺(化合物8)的制备

A.4-溴-2-叔丁基苯基甲基碳酸酯。向用惰性氮气气氛净化和维持的100mL三颈圆底烧瓶中放入4-溴-2-叔丁基苯酚(1g，4.36mmol)、TEA(887mg，8.77mmol)和DMAP(54mg，0.42mmol)的DCM(10mL)溶液，随后将溶液冷却到0℃并且添加氯甲酸甲酯(494mg，5.23mmol)。将反应物在0℃下搅拌3h，随后通过添加20mL水淬灭并且用DCM(3×20mL)萃取。合并有机萃取物并且在减压下浓缩，得到1.5g呈黄色油状的标题化合物。

B.4-溴-2-叔丁基-5-硝基苯基甲基碳酸酯。向50mL圆底烧瓶中放入4-溴-2-叔丁基苯基甲基碳酸酯(1.2g，4.18mmol，如前一步骤中制备)的浓硫酸(5mL)溶液，随后将溶液冷却到0℃并且逐份添加KNO₃(0.55g)。将反应物在室温下搅拌2h，随后通过添加30mL水/冰淬灭，并且用DCM(3×30mL)萃取。合并有机萃取物并且在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用EtOAc/石油醚(1∶20)洗脱，得到1.1g呈黄色固体状的标题化合物。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)：δ7.87(s，1H)，7.77(s，1H)，3.91(s，3H)，1.35(s，9H)。

C.5-氨基-4-溴-2-叔丁基苯基甲基碳酸酯。向25mL圆底烧瓶中放入4-溴-2-叔丁基-5-硝基苯基甲基碳酸酯(664mg，2.00mmol，如前一步骤中制备)的THF(10mL)和AcOH(2mL)溶液，并且随后在66℃下在15分钟内逐份添加Fe粉末(1000mg，17.91mmol)。将反应物在66℃下搅拌8h，冷却到室温并且过滤。在减压下浓缩滤液。通过柱色谱法纯化残余物，用EtOAc/石油醚(1∶1)洗脱，得到450mg呈黄色固体状的标题化合物。

D.4-溴-2-叔丁基-5-(4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-酰氨基)苯基甲基碳酸酯。向25mL圆底烧瓶中放入5-氨基-4-溴-2-叔丁基苯基甲基碳酸酯(604mg，2.00mmol，如前一步骤中制备)的DMF(10mL)溶液，随后添加4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(567mg，3.00mmol)、DIEA(516mg，3.99mmol)和HATU(1524mg，4.00mmol)。将反应物在65℃下搅拌16h，随后通过添加50mL水/冰淬灭，并且用EtOAc(3×25mL)萃取。合并有机萃取物并且在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用EtOAc/石油醚(1∶1)洗脱，得到800mg呈黄色固体状的标题化合物。质谱(LCMS，ESI pos)：C₂₂H₂₂BrN₂O₅ ⁺的计算值：473.1(M+H)；实验值：473.1。

E.N-[4-叔丁基-5-羟基-2-(三甲基硅烷基)苯基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺。向40mL密封管中放入4-溴-2-叔丁基-5-(4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-酰氨基)苯基甲基碳酸酯(47.3mg，0.10mmol，如前一步骤中制备)的DMPU(1mL)溶液，随后在氮气下添加[Rh(cod)₂]BF₄(20.3mg，0.05mmol)、六甲基二硅烷(1mL)和K₃PO₄(84.9mg，0.40mmol)。将反应物在110℃下搅拌16h，随后通过添加10mL冰/水淬灭，并且用EtOAc(3×10mL)萃取。合并有机萃取物，用Na₂SO₄干燥，并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC(HPLC-10：柱，X Bridge ShieldRPl8 OBD柱，19×250mm，10um；流动相，水(10mmol/L NH₄HCO₃)和MeCN(在11分钟内，60.0％MeCN升到90.0％)；检测器，UV 254/220nm)纯化粗产物，得到10.1mg呈白色固体状的标题化合物。质谱(LCMS，ESI pos)：C₂₃H₂₉N₂O₃Si⁺的计算值：409.2(M+H)；实验值：409.2。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ11.73(s，1H)，8.96(s，1H)，9.51(s，1H)，8.43(s，1H)，8.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71-7.81(m，2H)，7.49(t，J＝8.1Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.21(s，1H)，1.34(s，9H)，0.28(s，9H)。HPLC纯度(254nm)：98.1％。

实例9：N-(4-(叔丁基)-2-(乙基二甲基硅烷基)-5-羟基苯基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺(化合物9)的制备

A.N-(4-(叔丁基)-2-(乙基二甲基硅烷基)-5-羟基苯基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺。向用惰性氮气气氛净化和维持的40mL密封管中放入4-溴-2-叔丁基-5-(4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-酰氨基)苯基甲基碳酸酯(47.3mg，0.10mmol，如实例8，步骤D中制备)的DMPU(0.2mL)溶液，随后添加乙基二甲基硅烷(2mL)、Rh(cod)₂BF₄(20mg)和K₃PO₄(84mg，0.40mmol)。将反应物在110℃下搅拌16h。重复反应15次。合并16个粗反应物，用EtOAc(5mL)稀释，过滤，并且在真空下浓缩。通过制备型HPLC(柱，XBridge C18 OBD制备柱，10μm，19mm×250mm；流动相，水(10mmol/L NH₄HCO₃)和ACN(在11分钟内，70％ACN升到85％)；检测器，UV254/220nm)纯化粗产物，得到20mg呈白色固体状的标题化合物。质谱(LCMS，ESI neg)：C₂₄H₂₉N₂O₃Si^-的计算值：421.2(M-H)；实验值：421.3。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ12.72(brs，1H)，11.71(s，1H)，9.52(s，1H)，8.84(s，1H)，8.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82-7.71(m，2H)，7.49(t，J＝8.1Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.20(s，1H)，1.34(s，9H)，0.95-0.77(m，5H)，0.28(s，6H)。HPLC纯度(254nm)：99.0％。

实例10：N-(4-(叔丁基)-2-(叔丁基二甲基硅烷基)-5-羟基苯基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺(化合物10)的制备

A.N-(4-(叔丁基)-2-(叔丁基二甲基硅烷基)-5-羟基苯基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺。向10mL密封管中放入4-溴-2-叔丁基-5-(4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-酰氨基)苯基甲基碳酸酯(47.3mg，0.10mmol，如实例8，步骤D中制备)的DMPU(1mL)溶液，随后在氮气下添加叔丁基二甲基硅烷(0.5mL)、Rh(cod)₂BF₄(20mg)和K₃PO₄(84mg，0.40mmol)。将反应物在110℃下搅拌16h，随后用EtOAc(5mL)稀释，过滤，并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC(柱，X Bridge C18 OBD Prep Column，10μm，19mm×250mm；流动相，水(10MMOL/L NH₄HCO₃)和ACN(在11分钟内，83.0％CAN升到90.0％)；检测器，UV254/220nm)纯化粗产物，得到8.9mg呈白色固体状的标题化合物。质谱(LCMS，ESI pos)：C₂₆H₃₅N₂O₃Si⁺的计算值：451.2(M+H)；实验值：451.3。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ12.81(br s，1H)，11.43(s，1H)，9.54(s，1H)，8.82(s，1H)，8.29(d，J＝7.8Hz，1H)，7.81-7.71(m，2H)，7.51-7.46(m，1H)，7.22(s，1H)，7.05(s，1H)，1.34(s，9H)，0.86(s，9H)，0.25(s，6H)。HPLC纯度(254nm)：98.2％。

实例11：N-(5-羟基-2，4-双(三甲基硅烷基)苯基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺(化合物11)的制备

A.N-(2，4-二溴-5-羟基苯基)乙酰胺。向3000mL的圆底烧瓶中放入N-(3-羟基苯基)乙酰胺(15g，99.23mmol)的MeOH(300mL)和DCM(1.2L)溶液，随后在室温下在1h内逐份添加Py·Br₃(70.18g，220.13mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜，随后在减压下浓缩。将所得混合物用800mL水稀释，并且用EtOAc(2×1.5L)萃取。合并有机萃取物，用无水Na₂SO₄干燥，并且在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用EtOAc/石油醚(1∶1)洗脱，得到9g呈白色固体状的标题化合物。质谱(LCMS，ESI pos)：C₈H₈Br₂NO₂ ⁺的计算值：307.9(M+H)；实验值：308.1。

B.5-氨基-2，4-二溴苯酚。向500mL圆底烧瓶中放入N-(2，4-二溴-5-羟基苯基)乙酰胺(10.4g，33.66mmol，如前一步骤中制备)的H₂O(130mL)溶液，随后添加浓HCl(46mL)。将反应物在100℃下搅拌3h，随后添加NaOAc以将pH调节到7。通过过滤去除固体，随后用EtOAc(3×300mL)萃取滤液。合并有机萃取物，用无水Na₂SO₄干燥并且在减压下浓缩，得到8.2g呈黄色固体状的标题化合物。质谱(LCMS，ESI pos)：C₆H₆Br₂NO⁺的计算值：265.9(M+H)；实验值：266.2。

C.N-(2，4-二溴-5-羟基苯基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺。向100mL圆底烧瓶中放入4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(945mg，5.00mmol)的DMF(25mL)溶液，随后添加5-氨基-2，4-加入二溴苯酚(1.99g，7.46mmol，如前一步骤中制备)、HATU(3.8g，9.99mmol)和DIEA(2g，15.48mmol)。将反应物在85℃下搅拌2天，随后用100mL水稀释，并且用EtOAc(3×200mL)萃取。合并有机萃取物并且在减压下浓缩。将粗产物用EtOAc湿磨，得到1.1g呈白色固体状的标题化合物。质谱(LCMS，ESI pos)：C₁₆H₁₁Br₂N₂O₃ ⁺的计算值：436.9(M+H)；实验值：437.1。

D.N-[5-羟基-2，4-双(三甲基硅烷基)苯基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺。向用惰性氮气气氛净化和维持的20mL密封管中放入N-(2，4-二溴-5-羟基苯基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺(200mg，0.46mmol，如在先前步骤中制备)的DMPU(3mL)溶液，随后添加六甲基二硅烷(533mg，3.64mmol)、Pd₂(dba)₃·CHCl₃(24mg，0.02mmol)、JohnPhos(20mg，0.07mmol)和KF/Al₂O₃(50％，265mg，4.57mmol)。将反应物在110℃下搅拌16h，冷却到室温并且过滤。将滤液用50mL水稀释，并且用EtOAc(3×50mL)萃取。合并有机萃取物，用无水Na₂SO₄干燥，并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC(HPLC-10：柱，X Bridge C18 OBD制备柱，10μm，19mm×250mm；流动相，水(10mmol/L NH₄HCO₃)和MeCN(在8分钟内，60.0％MeCN升到85.0％)；检测器，UV254/220nm)纯化粗产物，得到8.2mg标题化合物，为白色固体。质谱(LCMS，ESIpos)：C₂₂H₂₉N₂O₃Si₂ ⁺的计算值：425.2(M+H)；实验值：425.1。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.89(br s，1H)，11.86(s，1H)，9.60(s，1H)，8.87(s，1H)，8.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90-7.70(m，2H)，7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，7.35(d，J＝7.6Hz，2H)，0.31(s，9H)，0.25(s，9H)。HPLC纯度(254nm)：96.1％。

实例12：N-(2-(叔丁基)-5-羟基-4-(三(甲基-d3)硅烷基)苯基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺(化合物12)的制备

A.N-(2-(叔丁基)-5-羟基-4-(三(甲基-d3)硅烷基)苯基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺。向用惰性氮气气氛净化和维持的8mL密封管中加入2-溴-4-叔丁基-5-(4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-酰氨基)苯基甲基碳酸酯(50mg，0.11mmol，如实例4，步骤B中制备)的DMPU(3mL)溶液，随后添加d₁₈-六甲基二硅烷(52mg，0.32mmol)、[Rh(cod)₂]BF₄(2.2mg，0.01mmol)和K₃PO₄(34mg，0.16mmol)。将反应物在90℃下搅拌16h，冷却到室温并且过滤。将滤液用50mL水稀释，并且用EtOAc(3×50mL)萃取。合并有机萃取物，用无水Na₂SO₄干燥，并且在减压下浓缩。将反应再重复一次，随后将两批合并并且通过制备型HPLC(HPLC-10：柱，XBridge C18 OBD制备柱，10μm，19mm×250mm；流动相，水(10mmol/L NH₄HCO₃)和MeCN(在7分钟内，55.0％MeCN升到87.0％)；检测器，UV 254/220nm)纯化，得到4.9mg呈白色固体状的标题化合物。质谱(LCMS，ESI pos)：C₂₃H2₀D₉N₂O₃Si⁺的计算值：418.3(M+H)；实验值：418.1。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.89(br s，1H)，11.91(s，1H)，9.26(s，1H)，8.87(s，1H)，8.34-8.32(m，1H)，7.90-7.70(m，2H)，7.51(t，J＝8.0Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.15(s，1H)，1.39(s，9H)。HPLC纯度(254nrn)：95.3％。

实例13：N-(5-羟基-2，4-双(三(甲基-d3)硅烷基)苯基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺(化合物13)

A.N-(5-羟基-2，4-双(三(甲基-d₃)硅烷基)苯基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺。向用惰性N2气氛净化和维持的40mL密封管中放入N-(2，4-二溴-5-羟基苯基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧甲酰胺(50mg，0.11mmol，如实例9，步骤C中制备)的DMPU(1mL)溶液，随后添加KF/Al₂O₃(100mg，1.72mmol)、Pd₂(dba)₃CHCl₃(20mg，0.02mmol)、Johnphos(10mg，0.03mmol)和d₁₈-六甲基二硅烷(74mg，0.45mmol)。将反应物在110℃下搅拌16h。将这一步骤再重复5次，随后合并粗反应物并且通过柱色谱法纯化，用EtOAc(100％)洗脱。通过制备型HPLC(柱，Atlantis Prep T3 OBD柱，19×250mm 10um；流动相，水(10mmol/L NH₄HCO₃)和ACN(在8分钟内，75％ACN升到90％)；检测器，UV 254/220nm)纯化所得物质，得到27.0mg呈白色固体状的标题化合物。质谱(LCMS，ESI pos)：C₂₂H₁₁D₁₈N₂O₃Si₂ ⁺的计算值：443.3(M+H)；实验值：443.4。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.90(s，1H)，11.82(s，1H)，9.61(s，1H)，8.87(s，1H)，8.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85-7.73(m，2H)，7.54(t，J＝7.8Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.33(s，1H)。HPLC纯度(254nm)：95.3％。

实例14：N-(3-羟基-4-(三甲基硅烷基)苯基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺(化合物17)

A.5-硝基-2-(三甲基硅烷基)苯酚。向用惰性氮气气氛净化和维持的20mL密封管中放入2-溴-5-硝基苯酚(1.1g，5.05mmol)的DMPU(10mL)溶液，随后添加六甲基二硅烷(14.7g，100.42mmol)、Pd2(dba)₃CHCl₃(520mg，0.50mmol)、JohnPhos(450mg，1.51mmol)和KF(1.45g，25.00mmol)。将反应物在110℃下在油浴中搅拌16h，随后冷却到室温并且过滤。将滤液用水(100mL)稀释，并且用EtOAc(3×100mL)萃取。合并有机萃取物，用无水Na₂SO₄干燥，并且在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用EtOAc/石油醚(0-50％)洗脱，得到850mg黄色油状物。质谱(LCMS，ESI neg)：C₉H₁₂NO₃Si^-的计算值：210.1(M-H)；实验值：210.0。

B.5-氨基-2-(三甲基硅烷基)苯酚。向50mL圆底烧瓶中放入5-硝基-2-(三甲基硅烷基)苯酚(200mg，0.95mmol，如前一步骤中制备)的甲醇/THF(4/2mL)溶液，随后在0℃下逐份添加Ni(OAc)₂(168mg，0.95mmol)，接着添加NaBH₄(36mg，0.95mmol)。将反应物在0℃下在水/冰浴中搅拌10分钟，随后通过过滤去除固体。通过添加水(50mL)淬灭反应，并且用EtOAc(3×50mL)萃取所得溶液。合并有机层，用无水Na₂SO₄干燥，并且用DMF(6mL)稀释。在减压下浓缩所得溶液以去除EtOAc，得到标题化合物的DMF溶液，其在不分离的情况下直接用于下一步骤。质谱(LCMS，ESI pos)：C₉H₁₆NOSi⁺的计算值：182.1(M+H)；实验值：182.1。

C.N-(3-羟基-4-(三甲基硅烷基)苯基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺。向用惰性氮气气氛净化和维持的50mL圆底烧瓶中放入5-氨基-2-(三甲基硅烷基)苯酚的DMF溶液(6mL，如前一步骤中制备)，随后添加4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(180mg，0.95mmol)、HATU(543mg，1.43mmol)和DIEA(245mg，1.90mmol)。将反应物在室温下搅拌16h，随后用水(50mL)稀释，并且用EtOAc(2×50mL)萃取。合并有机萃取物，用无水Na₂SO₄干燥，并且在减压下浓缩。通过从EtOAc重结晶纯化粗产物，得到59.4mg呈白色固体状的标题化合物。质谱(LCMS，ESI pos)：C₁₉H₂₁N₂O₃Si⁺的计算值：353.1(M+H)；实验值：353.3。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ12.95(s，1H)，12.41(s，1H)，9.51(s，1H)，8.86(s，1H)，8.32(d，J＝7.5Hz，1H)，7.82-7.74(m，2H)，7.54(t，J＝7.5Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.02-7.69(m，1H)，0.23(s，9H)。HPLC纯度(254nm)：99.2％。

实例15：N-(3-羟基-4-(三甲基硅烷基)苯基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺(化合物18)

A.2-溴-4-氟苯基甲基碳酸酯。向100mL圆底烧瓶中放入2-溴-4-氟苯酚(1.9g，9.95mmol)的DCM(20mL)溶液，随后在0℃下在搅拌下添加TEA(2.0g，19.76mmol)和DMAP(120mg，0.98mmol)，接着逐滴添加氯甲酸甲酯(1.23g，13.02mmol)。将反应物在室温下搅拌3h，随后通过添加水(100mL)淬灭并且用DCM(3×100mL)萃取。合并有机萃取物，用无水Na₂SO₄干燥，并且在减压下浓缩，得到1.5g呈黄色油状的标题化合物。

B.2-溴-4-氟-5-硝基苯基甲基碳酸酯。向100mL圆底烧瓶中放入2-溴-4-氟苯基甲基碳酸酯(1g，4.02mmol，如前一步骤中制备)的DCM(10mL)溶液，随后在0℃下在搅拌下添加HNO₃/H₂SO₄(1∶1)(5mL)。将反应物在室温下搅拌2h，随后倒入200mL水/冰中并且用DCM(3×100mL)萃取。合并有机萃取物，用无水Na₂SO₄干燥，并且在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用EtOAc/石油醚(2∶1)洗脱，得到700mg呈淡黄色固体状的标题化合物。质谱(LCMS，ESI pos)：C₈H₆BrFNO₅ ⁺的计算值：293.9(M+H)；实验值：294.0。

C.4-氟-5-硝基-2-(三甲基硅烷基)苯酚。向用惰性氮气气氛净化和维持的20mL密封管中放入2-溴-4-氟-5-硝基苯基甲基碳酸酯(300mg，1.02mmol，如前一步骤中制备)的DMPU(3mL)溶液，随后添加六甲基二硅烷(2.98g，20.36mmol)、PdCl₂(184mg，1.04mmol)和K₃PO₄(441mg，2.08mmol)。将反应物在110℃下在油浴中搅拌24h，随后冷却到室温并且过滤。将滤液用水(50mL)稀释，并且用EtOAc(3×100mL)萃取。合并有机萃取物，用无水Na₂SO₄干燥，并且在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用EtOAc/石油醚(0-60％)洗脱，得到150mg呈黄色油状的标题化合物。质谱(LCMS，ESI neg)：C₉H₁₁FNO₃Si^-的计算值：228.1(M+H)；实验值：228.0。

D.5-氨基-4-氟-2-(三甲基硅烷基)苯酚。向50mL圆底烧瓶中放入4-氟-5-硝基-2-(三甲基硅烷基)苯酚(150mg，0.65mmol，如前一步骤中制备)的甲醇/THF(2/2mL)溶液，随后添加Ni(OAc)₂(116mg，0.66mmol)，接着在0℃下逐份添加NaBH₄(25mg，0.66mmol)。将反应物在0℃下搅拌10分钟，随后通过过滤去除固体。将滤液用水(20mL)稀释，并且用EtOAc(3×20mL)萃取。合并有机萃取物，用无水Na₂SO₄干燥，并且在减压下浓缩，得到100mg呈黄色油状的标题化合物。质谱(LCMS，ESI pos)：C₉H₁₅FNOSi⁺的计算值：200.1(M+H)；实验值：200.1。

E.N-(3-羟基-4-(三甲基硅烷基)苯基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺。向50mL圆底烧瓶中放入5-氨基-4-氟-2-(三甲基硅烷基)苯酚(100mg，0.50mmol，如前一步骤中制备)的DMF(5mL)溶液，随后添加4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(95mg，0.50mmol)、HATU(285mg，0.75mmol)和DIEA(129mg，1.00mmol)。将反应物在室温下搅拌16h，随后用水(50mL)稀释，并且用EtOAc(3×50mL)萃取。合并有机萃取物，用无水Na₂SO₄干燥，并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC(柱，X Bridge C18 OBD制备柱，10μm，19mm×250mm；流动相，水(10mMNH₄HCO₃)和ACN(在8分钟内，50.0％ACN升到83.0％)；检测器，UV 254/220nm)纯化粗产物，得到68.2mg呈灰白色固体状的标题化合物。质谱(LCMS，ESI pos)：C₁₉H₂₀FN₂O₃Si⁺的计算值：371.1(M+H)；实验值：371.1。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ12.97(s，1H)，12.69(d，J＝2.4Hz，1H)，9.48(s，1H)，8.88(s，1H)，8.35-8.32(m，1H)，8.08(d，J＝6.0Hz，1H)，7.85-7.75(m，2H)，7.56-7.52(m，1H)，7.03(d，J＝10.8Hz，1H)，0.24(s，9H)。HPLC纯度(254nm)：99.1％。

实例16：N-(5-羟基-2-(三氟甲基)-4-(三甲基硅烷基)苯基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺(化合物19)

A.2-溴-4-(三氟甲基)苯基甲基碳酸酯。向250mL圆底烧瓶中放入2-溴-4-(三氟甲基)苯酚(4.8g，19.92mmol)的DCM(100mL)溶液，随后添加TEA(4g，39.53mmol)和DMAP(250mg，2.05mmol)，接着在0℃下在搅拌下逐滴添加氯甲酸甲酯(3.8g，40.21mmol)。将反应物在室温下搅拌3h随后通过添加水(100mL)淬灭并且用DCM(3×100mL)萃取。合并有机萃取物，用无水Na₂SO₄干燥，并且在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用EtOAc/石油醚(0-5％)洗脱，得到4.0g呈黄色油状的标题化合物。

B.2-溴-5-硝基-4-(三氟甲基)苯基甲基碳酸酯。向250mL圆底烧瓶中放入2-溴-4-(三氟甲基)苯基甲基碳酸酯(4g，13.38mmol，如前一步骤中制备)的H₂SO₄(20mL)溶液，随后在0℃下在搅拌下逐滴添加HNO₃/H₂SO₄(1∶1，10mL)。将反应物在室温下搅拌3h，随后通过添加300mL水/冰淬灭并且用DCM(3×100mL)萃取。合并有机萃取物，用无水Na₂SO₄干燥，并且在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用EtOAc/石油醚(0-50％)洗脱，得到1.0g呈淡黄色固体状的标题化合物。

C.5-硝基-4-(三氟甲基)-2-(三甲基硅烷基)苯酚。向用惰性氮气气氛净化和维持的40mL密封管中放入2-溴-5-硝基-4-(三氟甲基)苯基甲基碳酸酯(300mg，0.87mmol，如前一步骤中制备)的DMPU(3mL)溶液中，随后添加六甲基二硅烷(2.6g，17.76mmol)、PdCl₂(154mg，0.87mmol)和K₃PO₄(369mg，1.74mmol)。将反应物在110℃下搅拌24h，随后冷却并且过滤。将滤液用水(50mL)稀释，并且用EtOAc(3×100mL)萃取。合并有机萃取物，用无水Na₂SO₄干燥，并且在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，用EtOAc/石油醚(0-50％)洗脱，得到160mg呈淡黄色油状物的标题化合物。质谱(LCMS，ESI neg)：C₁₀H₁₁F₃NO₃Si^-的计算值：278.0(M+H)；实验值：278.0。

D.5-氨基-4-(三氟甲基)-2-(三甲基硅烷基)苯酚。向25mL圆底烧瓶中放入5-硝基-4-(三氟甲基)-2-(三甲基硅烷基)苯酚(160mg，0.57mmol，如前一步骤中制备)和Ni(OAc)₂(102mg，0.58mmol)的甲醇/THF溶液(2mL)，随后在0℃下逐份添加NaBH₄(22mg，0.58mmol)。将反应物在0℃下搅拌10分钟，随后过滤，用水(100mL)稀释，并且用EtOAc(3×100mL)萃取。合并有机萃取物，用无水Na₂SO₄干燥并且在减压下浓缩，得到120mg呈黄色油状的标题化合物。质谱(LCMS，ESI pos)：C₁₀H₁₅F₃NOSi⁺的计算值：250.1(M+H)；实验值：250.1。

E.N-(5-羟基-2-(三氟甲基)-4-(三甲基硅烷基)苯基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺。向100mL圆底烧瓶中放入5-氨基-4-(三氟甲基)-2-(三甲基硅烷基)苯酚(120mg，0.48mmol，如前一步骤中制备)的DMF(10mL)溶液，随后添加4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(137mg，0.72mmol)、HATU(365mg，0.96mmol)和DIEA(186mg，1.44mmol)。将反应物在室温下搅拌16h，用水(100mL)稀释，并且用EtOAc(3×100mL)萃取。合并有机萃取物，用无水Na₂SO₄干燥，并且在减压下浓缩。通过手性制备型HPLC(柱，Chiralpak IA，2×25cm，5um；流动相，己醇和乙醇(在13分钟内保持10.0％乙醇)；检测器，UV 220/254nm)纯化残余物，得到6.6mg呈白色固体状的标题化合物。质谱(LCMS，ESI pos)：C₂₀H₂₀F₃N₂O₃Si⁺的计算值：421.1(M+H)；实验值：421.2。¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ13.15(br s，1H)，12.67(s，1H)，10.37(s，1H)，8.86(s，1H)，8.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.84-7.73(m，2H)，7.54-7.49(m，1H)，7.45(s，1H)，0.25(s，9H)。HPLC纯度(254nm)：99.8％。

通过上述合成程序制备的本公开的示例性化合物提供于表1中：

表1

实例17：CFTR活性分析

尤斯测量

如上文所论述，使用尤斯测量来测量CFTR活性。在这种方法中，在尤斯测量之前，针对引起囊性纤维化的ΔF508突变的原发性肺上皮细胞(hBE)同型接合在SnapWell滤板上在空气-液体界面中分化至少4周。在用化合物处理之前，细胞在顶部用粘液洗涤30分钟。去除底外侧培养基并且换成含有从DMSO储备液稀释到最终浓度的所关注的化合物的培养基。处理过的细胞在37℃和5％CO₂下培育24小时。在处理时段结束时，将过滤器上的细胞转移到尤斯室并且平衡30分钟。以电压钳模式(V_保持＝0mV)测量短路电流，并且整个分析法是在36℃-36.5℃的温度下进行。当电压稳定时，夹紧室，并且通过每5秒一次的脉冲读数记录数据。在基线电流稳定之后，施加以下添加并且可以监测电流和细胞电阻的变化：

1.向顶部室施加苯扎明(Benzamil)来抑制ENaC钠通道。

2.向两个室添加毛喉素，通过磷酸化来活化ΔF508-CFTR。

3.向顶部室添加VX-770增强ΔF508-CFTR通道打开。

4.向顶部室添加CFTRinh-172来抑制ΔF508-CFTR C1传导。

可抑制的电流(所述电流通过CFTRinh-172阻断)被测量作为ΔF508-CFTR通道的比活性，并且这一活性响应于化合物而相对于媒剂处理样品中所观察的活性增加被视为测试化合物所赋予的ΔF508-CFTR功能的校正。

结果展示在下表2中。(+表示化合物浓度为1μM的情况下，活性＜校正剂(VX-809(3uM))的200％；++表示化合物浓度为1μM的情况下，活性＞校正剂(VX-809(3uM))的200％。

表2

虽然已经参考本公开的某些实施例来具体地显示并且描述本发公开，但是所属领域的技术人员应该理解，在不脱离如由所附权利要求书所涵盖的本公开范围的情况下，可以做出形式和细节的各种变化。

以引用的方式并入

本文提到的全部公开和专利(包括下面所列的那些条目)出于全部目的以全文引用的方式并入本文中，就好像每一个个别公开或专利以引用的方式专门和独立地并入。在有矛盾的情况下，将以本申请(包括本文的任何定义)为准。

等效内容

尽管已经论述了本公开的特定实施例，但上述说明书是说明性的并且不是限制性的。在审阅本说明书时，本公开的许多变化将对所属领域的技术人员变得显而易知。本公开的完整范围应参考权利要求书以及其等效物和本说明书以及此类变化的完整范围决定。

除非另外指明，否则本说明书和权利要求书中所用的表示成分的量、反应条件等的所有数值应理解为在所有情况下都由术语“约”修饰。因此，除非相反地指示，否则本说明书和所附权利要求书中所阐述的数值参数是可以取决于试图通过本公开获得的所要特性而变化的近似值。

Claims

1.一种化合物，其选自N-(2，4-二叔丁基-5-羟基苯基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酰胺和其药学上可接受的盐，其中至少一个碳原子由硅替换。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中一个碳原子由硅替换。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中两个碳原子由硅替换。

4.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物，其中所述由硅替换的碳是非芳香族碳。

5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中一个叔丁基部分的季碳原子由硅替换。

6.根据权利要求1或3所述的化合物，其中两个叔丁基部分的季碳原子由硅替换。

7.根据权利要求1到6中任一项所述的化合物，其中一个或多个氢由氘替换。

8.根据权利要求1到7中任一项所述的化合物，其中所述叔丁基部分的一个或多个氢由氘替换。

9.一种由式I表示的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

X²选自以下组成的组：-Si(R³)₃和-C(CY₃)₃；

其中X¹或X²中的至少一个为-Si(R³)₃；

Y每次出现时独立地选自以下组成的组：氢和氘；并且

10.根据权利要求9所述的化合物，其中X¹或X²中的一个为-C(CH₃)₃，并且X¹或X²中的另一个为-Si(R³)₃。

11.根据权利要求9或10所述的化合物，其中所述化合物由以下表示：

12.根据权利要求9所述的化合物，其中X¹和X²均为-Si(R³)₃。

13.根据权利要求9或12所述的化合物，其中所述化合物由以下表示：

14.根据权利要求9到13中任一项所述的化合物，其中R³每次出现时可以独立地选自以下组成的组：羟基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基和苯基，其中甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基和苯基可以任选地被一个、两个、三个或更多个氘原子取代。

15.一种化合物，其选自以下组成的组：

16.一种药物组合物，其包含根据权利要求1到15中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。

17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包含至少一种额外的CFTR调节剂。

18.一种提高有需要的受试者的囊性纤维化跨膜传导调控因子(CFTR)活性的方法，所述方法包含向所述受试者施用有效量的根据权利要求1到15中任一项所述的化合物。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述受试者具有一种或多种CFTR基因突变，其中所述突变各自选自以下组成的组：S549N、G551D、G1244E、G1349D、G167R、G551S、S1251N、S1255P、S549R、G178R、G970R和R117H。

20.根据权利要求19所述的方法，其中G551D CFTR活性提高。

21.根据权利要求18到20中任一项所述的方法，其中所述受试者罹患与CFTR活性降低相关的疾病。

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述疾病选自以下组成的组：囊性纤维化，先天性双侧输精管缺失(CBAVD)，急性、复发性或慢性胰腺炎，播散性支气管扩张，哮喘，过敏性肺曲霉病，慢性阻塞性肺病(COPD)，慢性鼻窦炎，干眼病，蛋白C缺乏症，A-β-脂蛋白血症，溶酶体贮积病，1型乳糜微粒血症，轻度肺病，脂质加工缺陷，1型遗传性血管性水肿，凝血-纤维蛋白溶解，遗传性血色素沉着病，CFTR相关代谢综合征，慢性支气管炎，便秘，胰腺机能不全，遗传性肺气肿，斯耶格伦氏综合征(Sjogren′s syndrome)，家族性高胆固醇血症，I细胞疾病/假胡尔勒氏(pseudo-Hurler)，粘多糖贮积病，桑德霍夫氏/泰-萨二氏(Sandhof/Tay-Sachs)，II型克-纳二氏(Crigler-Najjar)，多内分泌腺病/高胰岛素血症，糖尿病，拉伦侏儒症(Laron dwarfism)，髓过氧化物酶缺乏症，原发性甲状旁腺功能减退，黑素瘤，1型聚糖CDG，先天性甲状腺功能亢进症，成骨不全，遗传性低纤维蛋白原血症，ACT缺乏症，尿崩症(DI)，神经生理性DI，肾源性DI，夏-马-图三氏综合征(Charcot-Marie Tooth syndrome)，佩-梅二氏病(Perlizaeus-Merzbacher disease)，阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)，帕金森病(Parkinson′s disease)，肌肉萎缩性侧索硬化，进行性核上性麻痹，皮克氏病(Pick′s disease)，亨廷顿病(Huntington′s disease)，I型脊髓小脑性共济失调，脊髓延髓肌肉萎缩，齿状核红核苍白球路易体，肌强直性营养不良，遗传性克-雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)(因朊病毒蛋白加工缺陷导致)，法布里病(Fabrydisease)，胆汁郁积性肝病和施-沙二氏综合征(Straussler-Scheinker syndrome)。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述疾病是囊性纤维化。

24.根据权利要求18到23中任一项所述的方法，其中所述受试者是人类患者。

25.根据权利要求18到24中任一项所述的方法，其进一步包含施用至少一种或两种额外的CFTR调节剂。

26.根据权利要求25所述的方法，其中一种额外的CFTR调节剂选自以下组成的组：VX-152、VX-440、VX-445、VX-659、VX-809(卢马卡托)、VX-661、FDL169、GLPG2851、GLPG2665、GLPG2737和GLPG2222。

27.一种治疗有需要的患者的囊性纤维化的方法，所述方法包含施用有效量的根据权利要求1到15中任一项所述的化合物。