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WO2007086584A1 - 新規ＦａｂＫおよびＦａｂＩ／Ｋ阻害剤 - Google Patents

新規ＦａｂＫおよびＦａｂＩ／Ｋ阻害剤 Download PDF

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WO2007086584A1
WO2007086584A1 PCT/JP2007/051523 JP2007051523W WO2007086584A1 WO 2007086584 A1 WO2007086584 A1 WO 2007086584A1 JP 2007051523 W JP2007051523 W JP 2007051523W WO 2007086584 A1 WO2007086584 A1 WO 2007086584A1
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WO
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hydrogen atom
alkyl
halogen atom
chemical
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PCT/JP2007/051523
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English (en)
French (fr)
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Hideo Kitagawa
Tomohiro Ozawa
Maiko Iida
Takashi Watanabe
Sho Takahata
Mototsugu Yamada
Yasuo Yamamoto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Meiji Seika Kaisha Ltd
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Meiji Seika Kaisha Ltd
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    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
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    • C12N9/10—Transferases (2.)
    • C12N9/1025—Acyltransferases (2.3)
    • C12N9/1029—Acyltransferases (2.3) transferring groups other than amino-acyl groups (2.3.1)

Definitions

  • the present invention relates to a compound that inhibits fatty acid synthase FabK or FablZK and is useful for the treatment of bacterial infection and is pharmaceutically promising.
  • Fatty acid biosynthesis in bacteria is carried out by a series of enzymes called type II fatty acid synthase (FAS) systems.
  • type II fatty acid synthase FOS
  • the biosynthesis of fatty acids is catalyzed by a single multifunctional enzyme called the Type I FAS system, which is very different from the fatty acid biosynthesis system of bacteria. Therefore, compounds that inhibit the FAS enzymes of Type II, possibly as selective and novel antimicrobial agent is suggested (Prog. L ipid Res. ( 2001), 40,467-497) o
  • a fatty acid biosynthetic system of bacteria four enzyme reactions proceed sequentially to form a cycle, and a long-chain saturated fatty acid is biosynthesized through multiple cycles.
  • the first step of the cycle is a condensation reaction with
  • j8-ketosyl-ACP synthase I or II condenses malo-roux ACP and facile ACP.
  • a reduction reaction occurs with NADPH-dependency-ketocil ACP reductase (FabG).
  • FabG NADPH-dependency-ketocil ACP reductase
  • j8-hydroxyacyl-ACP dehydrase ⁇ & 1) & 1 ⁇ to obtain dehydrated transformer, 2 enol, 1 ACP.
  • it is reduced by enol-one ACP reductase (Fabl, FabK, or FabL) to yield isacyl ACP.
  • Fabl, FabK, or FabL enol-one ACP reductase
  • Enolulu ACP reductase is the rate-limiting enzyme in the fatty acid synthesis pathway of bacteria, and is an important regulatory point of overall fatty acid biosynthesis in bacteria.
  • Fabl is a target for the broad-spectrum antibiotic triclosan.
  • the complex crystal structure of NAD and triclosan and E. coli-derived Fabl has also been studied, and it has been shown that triclosan acts as a highly specific inhibitor of Fabl by mimicking its natural substrate. .
  • Conformational data on the Fabl-NAD and triclosan complex provides important information in the design of specific inhibitors. Based on this information, it has been found that inhibitors designed in this way may be useful in the treatment of bacterial infections (Nature (1998) 394,531-532, J. Biol. Chem. (1998), 273). , 30316-3032 0, Nature (1999) 398,383-384, and J. Med. Chem. (2003), 46, 1627-1635).
  • FabK is essential for growth in Streptococcus pneumoniae and has been clarified to be a flavin protein having FMN as a coenzyme at a molar concentration ratio of 1: 1 (Bioche m. J (2003)). , 370, 1055-1062) o
  • compounds that inhibit FabK even though it is weak, but there are reports of compounds that strongly inhibit FabK and three-dimensional structures of FabK. (Special Table 2003-511448, J. Med. Chem. (2003), 46,1627-1635, and Antimicrob. Agents. Chem., 46, 3118, (2002)).
  • drugs that inhibit FabK, as well as both Fabl and FabK enzymes are ideal antibacterial agents having a broad antibacterial spectrum and are expected.
  • Streptococcus pneumoniae which is a clinically important pathogen, has only Fa bK as an enoyl ACP reductase, and Pseudomonas aeruginosa and enterococci have both Fabl and FabK.
  • Conventional targeted inhibitors cannot be broader antimicrobial active agents and need to inhibit not only Fabl but also FabK.
  • reports of compounds that inhibit FabK included improvements to be made, such as the fact that most conventional FabK inhibitors are not necessarily lipid-specific, because their inhibitory ability is low. Therefore, creation of compounds having inhibitory activity against Fabl and FabK, particularly Fab K, is desired.
  • the present inventors have now found a compound of formula (I) that inhibits FabK or both Fabl and FabK enzymes and is useful in the treatment of bacterial infections.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier and an inhibitor for FabK or both Fabl and FabK enzymes.
  • an object of the present invention is to provide a compound of formula (I) that is useful in the treatment of bacterial infections.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (I), a salt thereof, or a solvate thereof:
  • a ′ represents a hydrogen atom or a force representing a C 1-6 alkyl group, or together with an adjacent nitrogen atom and A, the following formula (II):
  • a ' represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R a is a hydrogen atom, hydroxyl group, halogen atom, cyano group, nitro group, C1-6 alkyl group, C1-6 alkoxy group, trifluoromethyl group, trifluoromethyloxy group, carboxyl group, aryl Oxycarbol group, C1 6 alkyloxycarbol group, C1 6 alkylcarboloxy group, C1 6 alkylsulfol group, sulfamoyl group, —OC H CH N, 1 OCH CH NHCOCH, 1 COOCH CH OH, I COOCH CH NH
  • R b represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C1 6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a C1-6 alkyloxycarbon group, or COOCH CH N (SO 2 CH 3),
  • R e is a hydrogen atom, a halogen atom, a C16 alkyl group, a C2-6 alkyl group, a C2 6 alkyl group, a hydroxycarboromethyl group, a C1 6 alkyloxycarbonyl group, a C16 alkyl group.
  • Xyloxycarbonyl group C16 alkyl carbonyl group, naphthyl group, C16 alkylthio group, C2-6 alkylthio group, C2-6 alkylthio group, C16 alkylsulfol group, C2-6 alkyl -Sulfol group, C2-6 alkylsulfol group, C1 6 alkylsulfur group, C2-6 alkylsulfur group Fier group, C2-6 alkyl sulfier group, pyridyl group, pyridylthio group, lysylthio group, morpholinomethyl group, piperidino group,
  • R ea represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C16 alkyl group, a C16 alkoxy group, a strong rubamoyl group, or one OC (CH) COOCH CH;
  • R eb represents a hydrogen atom, a halogen atom, a carboxyl group, a nitro group, a C1 6 alkyloxy levono vinyl group, or CONHCH CH OH,
  • R ⁇ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C16 alkyl group, or a -tro group
  • R d represents a hydrogen atom, a phenyl group, a —SO phenyl group (one to two on the phenyl group).
  • R e is also Yogu here have a number of R e radicals is a hydrogen atom, Shiano group or - represents a represents a Toro group).
  • R f represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a C16 alkyl group, a C16 alkoxy group, a phenol group, a nitro group, or an amino group,
  • R ga is a hydrogen atom, a halogen atom , C1-6 alkyl group, C1 6 alkoxy group, hydroxy carboxymethyloxy group, C1-6 alkyl carboxymethyloxy group, rubamoylmethyloxy group, C1 6 alkyloxy carboxylethyl group, OCH CONHCH CH OH, — OCH CONHPh
  • R h represents a hydrogen atom or an amino group
  • Ri represents a hydrogen atom or a C16 alkyl group
  • R j represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-6 alkyl group, or a trifluoromethyl group
  • R k group is
  • the R ka group is a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-6 alkyl group, a phenol group, a trifluoromethyl group, an amino group, a nitro group, a —SO 2 H group, or a C 1-6 alkyloxycarbon group.
  • the R kb group represents a hydrogen atom or a acetyl group
  • R ke group represents a hydrogen atom or a nitro group
  • R 1 group is
  • the compound of the present invention inhibited both Fabl and FabK enzymes and showed very strong antibacterial activity against Streptococcus pneumoniae. Therefore, the present invention can be used for the treatment of bacterial infections such as S. pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, or enterococci.
  • C1-6 alkyl group or “C1-6 alkoxy group”, “C1-6 alkyloxycarbonyl group”, “C1 6 alkylcarboxoxy group”, “hydroxy C1 6 alkyl group”, “C1—
  • the “alkyl group” in the substituents such as “6 alkylthio group”, “C 1-6 alkyl sulfol group”, and “Cl-6 alkyl sulfiel group” represents an alkyl group having 16 carbon atoms, and is a chain. It may be any of a shape, a branch, or a ring.
  • alkyl having 14 carbon atoms Preferably, it is alkyl having 14 carbon atoms, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n propyl group, an isopropyl group, a cyclopropyl group, an n butyl group, a t butyl group, and an isobutyl group.
  • C2-6 alkenyl group refers to a straight chain, branched or cyclic alkenyl group having 26 carbon atoms, such as a bule group or a 1-probe group.
  • 2—Probing Group isopropylene group, 2-methyl-1 propylene group, 3-methyl-1 propellyl group, 2-methyl-2 propellyl group, 3-methyl-2 propellyl group, 1-butur Group, 2 Butyl Group, 3 Butyl Group, 1 Pentyl Group, 2 Pental Group, 3 Pentul Group, 4 Pental Group, Cyclopental Group, 1 Hexane Group, 2 Hexane Group A 4-hexyl group, a 4-hexyl group, a 5-hexyl group, a cyclohexyl group, or the like.
  • bur group, 1 probe group, 2 probe group isoprop group, 2-methyl 1 prop group, 3-methyl 1 prop group, 2-methyl group 2-Propyl group, 3-Methyl- 2-Propyl group, 1-Butur group, 2--Butur group, 3-Butul group, 1-Pental group, 2-Pental group, 3-Pental group, or 4 A pentenyl group and the like.
  • C2-6 alkyl group means a straight or branched alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as an ethur group, a 1 propyl group, a 2-propyl group.
  • an ethur group such as an ethur group, a 1-propyl group, a 2-propyl group, a 1-butur group, a 2-butur group, or a 3-butur group
  • C1-6 alkylthio group means a linear, branched or cyclic alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a methylthio group, an ethylthio group, and an n-propylthio group.
  • examples include a xylthio group or a cyclohexylthio group.
  • it is alkyl having 1 to 4 carbon atoms, such as methylthio group, ethylthio group, n propylthio group, isopropylthio group, cyclopropylthio group, n-butylthio group, t-butylthio group, or isobutylthio group. More preferably, it is an alkyl group having 13 carbon atoms, and is a methylthio group, an ethylthio group, an n-propylthio group, an isopropylthio group, or a cyclopropyl group. Such as a ruthio group.
  • C2-6 alkenylthio group means a linear, branched, or cyclic alkarylthio group having 2 to 6 carbon atoms.
  • C2-6 alkylthio group means a linear or branched alkylthio group having 2 to 6 carbon atoms, including 1 ethylthio group, 1 propylthio group.
  • Preferable examples include 1-ethylthio group, 1-propylthio group, 2-propylthio group, 1-butylthio group, 2-butynylthio group
  • C16 alkylsulfol group means a linear, branched, or cyclic alkylsulfol group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methanesulfol group, an ethylsulfol group, or a 1propylsulfol group.
  • a methanesulfol group an ethylsulfol group ⁇ ⁇ 1-propinolesnoreno-nore group, 2-propinolesnoreno-nore group, 2-methinoreol 1-propinosoleol group, 3-methyl 1-propylsulfol group, 2-methyl-2-propylsulfol group, 3-methyl-2-propylsulfol group, 1-butylsulfol group, 2-butylsulfol group, 3-butylsulfol group, 1 pentylsulfo group Group, 2-pentylsulfol group, 3-pentylsulfol group, or 4-pentylsulfol group.
  • C2-6 alkaryl sulfonyl group refers to a linear, branched, or cyclic arnolekenino lesnorenonole group having 2 to 6 carbon atoms.
  • 2-Methinore 1 propeninores norehoninore group 3-Methinore 1 propeninores norehoninore group
  • 2-Methinore-2 propeninores norehoninole group 3-methinore-2 propeninores norehoninore group
  • 1-butenylsulfol group 2 butenylsulfol group, 3 butenylsulfol group
  • 1 penteninoresnorenonoreno group 2 penteninoresnorenorenoreno group, 3 penteninoresnorenorenoor group, or 4 A pentylsulfol group.
  • C2-6 alkynylsulfol group represents a straight or branched alkyninolesnorehoninore group having 2 to 6 carbon atoms, 1-ethyninoresnorehoninore group, 1 propyninole group Sunolehoninole group, 2-propyninoresnorehonoreno group, 1-butyninoresnorehoninole group, 2-butyninoresnorehoninore group, 3-butylpropyl group, 3-methyl-1-propynylsulfol group, 1 1-pentyl-nolesnorehonore group, 2-penti-noresnorehonore group, 3-penti-norethnorehoninore group, 4-penti-noresnorehonore group, 1-hexinolesnorehoninole group, 2 hexinolesnor
  • C16 alkyl sulfiel group refers to a linear, branched, or cyclic alkyl sulfiel group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl sulfyl group, an ethyl sulfyl group, a 1 propyl sulfiel group.
  • 2-propyl sulfier group 2-methyl-1 propyl sulfier group, 3-methyl-1-propyl sulfier group, 2-methyl-2 propyl sulfier group, 3-methyl-2-propyl sulfier group, 1-butyl Sulfiel group, 2-butyl sulfier group, 3 butyl sulfier group, 1 pentyl sulfier group, 2 pentyl sulfier group, 3 pentyl sulfier group, 4 pentyl sulfinyl group, cyclopentyl sulfyl group, 1-Hexylsulfyl group, 2-Hexylsulfuryl group, 3-Hexylsulfier group, 4-Hexylsulfuryl group To 5 alkoxy Rusurufi - group or cyclohexylene, means such as cyclohexyl sulfide El group.
  • C2-6 alkaryl sulfier group refers to a straight, branched or cyclic alkenyl sulfier group having 2 to 6 carbon atoms, including a vinyl sulfier group and a 1-propyl sulfenyl group.
  • sulfulfiel group 1-propeninoresnorefinolole group, 2-propeninoresnorefininole group, isopropenenolesnorefier group, 1-butenylsulfuryl group, 2 butenylsulfiel group, Such as 3-butersulfyl group, 1-pentylsulfuric group, 2-pentylsulfuryl group, 3-pentylsulfuryl group, or 4-pentylsulfuryl group.
  • the "C2-6 alkynylsulfier group” represents a straight-chain or branched alkyninolesnorefinol group having 2 to 6 carbon atoms, and includes a 1-ethyninoresnorephinore group, 1-propynino Resnorefinole group, 2-propynyl sulfier group, 1-butyl sulfier group, 2-pentyl sulfier group, 3-pentyl sulfier group, 3-methyl-1 propynyl sulfier group, 1-methyl —3 propynyl sulfiel group, 1—pentyl sulfyl group, 2 pentyl-norethnorephi-noreth group, 3—penty-norethnorephi-noreth group, 4-penty-norethnorephinor group, 1—hexylsulfier group 2 hex
  • the term “optionally substituted” means that a certain group may have one or more substituents, and preferably 1 to 6, More preferably, it means that it may have 1 to 3 substituents.
  • substituents include a hydroxyl group, a halogen atom, an amino group, a mono-substituted amino group, a di-substituted amino group, an azide group, a C 1-6 alkyl group, a C 3-7 cyclic alkyl group, a C 16 alkoxy group, C3-7 cyclic alkoxy group, hydroxy C1 6 alkyl group, amide group, N-substituted amide group, N, N-disubstituted amide group, amino carbonyl group, carboxyl group, C16 alkyl carboxy group, phenol Group, phenyl group, substituted phenol group, benzyl group, substituted benzyl group, benzoyl group, C16 alkyl Examples
  • halogen atom includes a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, or an iodine atom.
  • heterocycle means one or two selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom, and a 5- to 14-membered member containing 1 to 4 heteroatoms. Examples thereof include monocyclic to tricyclic heterocycles, and preferably include 5 to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocycles containing 1 to 4 nitrogen atoms, oxygen atoms, or sulfur atoms.
  • Ph and Me represent a phenyl group and a methyl group, respectively.
  • PG represents a protecting group, and desorption of the protecting group is performed as necessary during the production process.
  • the protective si is used in accordance with the protective group described in Protective groups in organic synthesis, 2nd ecu, (John Wiley & 3 ⁇ 4 ons Inc., 1991) and the method described. Further, as necessary, a known method, an experimental chemistry course (edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen), or the like can be applied as a method for substituting the substituents on the side chain and side chain as necessary.
  • the compound according to the present invention is a compound represented by the formula (I).
  • V represents CH or a nitrogen atom
  • Y represents hydrogen
  • Aa represents a hydrogen atom, a C16 alkyl group, a hydroxy C1-6 alkyl group, a mono (CH) Ph group,
  • R a represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethyloxy group, a carboxyl group.
  • COOCH N represents, R b is a hydrogen atom, a halogen atom, a C1 6 alkyl group, a C 1-6 al
  • R e is a hydrogen atom, a halogen atom, C1 6 alkyl, C2- 6 Aruke - Le group
  • C2-6 alkyl group hydroxycarboromethyl group, C1-6 alkyloxycarboro group, C1 6 alkyloxycarboromethyl group, C1 6 alkylcarboxyloxy group, naphthyl group, C1 6 alkylthio group, C2-6 alkylthio group, C2-6 alkylthio group, C1 6 alkylsulfol group, C2-6 alkylsulfol group, C2-6 alkylsulfol group, C 1 —6 alkyl sulfiel groups, C2-6 alkyl sulfyl groups, C2-6 alkyl sulfiel groups, pyridyl groups, pyridylthio groups, nitropyridylthio groups, morpholinomethyl groups, piperidino groups,
  • R ea is hydrogen atom, halogen atom, C1 6 alkyl, C1 6 alkoxy group, a force Rubamoiru group, or - represents OC (CH) COOCH CH, R eb is hydrogen, halo
  • R ⁇ is a hydrogen atom, halogen atom, C1-6 alkyl group
  • R d represents a hydrogen atom, a phenol group, a -SO phenol group
  • R e groups may be present on the phenyl group
  • R e represents a hydrogen atom, a cyan group, or a -tro group
  • B a is
  • R f represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a C16 alkyl group, a C16 alkoxy group, a phenyl group, a nitro group, or an amino group, and represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a phenyl group
  • Hue - Le group is a hydrogen atom
  • Yogu R ga be one to three amino substituents at R ga, halogen atom, C1 6 alkyl group, C1- 6 alkoxy group, hydroxycarbonated - Rumechiruokishi group, C1 6 alkyl Oxycarboxymethyloxy group, strong rubamoyl methyloxy group, C16 alkyloxycarboruethyl group, —OCH CONHCH
  • R h represents a hydrogen atom or an amino group
  • Ri represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • R j represents a hydrogen atom, a halogen atom, C1 6 alkyl or triflates Ruo Russia methyl group, . ].
  • Y represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R a is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a C1-6 alkyl group, a C16 alkoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethyloxy group, a carboxyl group, an aryloxycarbo Group, C1 6 alkyloxycarbonyl group, C1 6 alkylcarboxoxy group, C1 6 alkylsulfonyl group, sulfamoyl group, —OCH CH N, 1 OCH CH NHCOCH, 1 COOCH CH OH, 1 COOCH CH NHC
  • R b represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C1 6 alkyl group, a C1 6 alkoxy group, a C1-6 alkylcarbonyl group, or COOCH CH N (SO 2 CH 3),
  • R ca represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C16 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a carbamoyl group, or —OC (CH 2) COOCH CH,
  • R eb represents a hydrogen atom, a halogen atom, a carboxyl group, a nitro group, a C1-6 alkyloxy group norboninole group, or CONHCH CH OH,
  • R ⁇ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, or a -tro group
  • R d is a hydrogen atom, a phenyl group, a —SO phenyl group (one or two on the phenyl group)
  • R g represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a phenyl group, and the phenyl group may be substituted by 1 to 3 of R ga .
  • R ga is a hydrogen atom, halogen atom, C1 6 alkyl group, C1-6 alkoxy group, hydroxy carboxymethyloxy group, C1 6 alkyloxy carboxymethyloxy group, force
  • R 1 represents a hydrogen atom or a CI 6 alkyl group.
  • B a is
  • R g represents a phenylene group
  • the Hue alkenyl group is one to three amino substituents at R ga, at best, the R ga a hydrogen atom, a halogen atom, C1- 6 alkyl group, C1- 6 alkoxy group, hydroxy Cycarboxylmethyloxy group, C16 alkyloxycarboxylmethyl group, force Rubamoylmethyloxy group, C16 alkyloxycarboxyl group, OCH C
  • Still another preferred embodiment of the present invention is the above formula (Iaa), wherein A a is
  • Another preferred embodiment of the present invention provides a compound represented by the following formula (lab), a salt thereof, or a solvate thereof:
  • X represents a halogen atom
  • IT represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C16 alkyl group, a C2-6 alkyl group, a C2-6 alkyl group, a hydroxycarbonmethyl group, a C1-6 alkyl group.
  • R ea is hydrogen atom, halogen atom, C1 6 alkyl, C1 6 alkoxy group, a force Rubamoiru group, or - represents OC (CH) COOCH CH
  • R eb is hydrogen, halogen
  • R ⁇ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, or a -tro group, and these may have a substituent.
  • X represents a halogen atom
  • R e is a C1-6 alkyl group, a C2-6 alkyl group, a C2-6 alkyl group, C 1-6 Alkylthio group, C2-6 alkylthio group, C2-6 alkylthio group, C2-6 alkylthio group, C16 alkylsulfol group, C2-6 alkylsulfol group, C2-6 alkylsulfol group, C1-6 alkylsulfur group Represents a Fiel group, a C2-6 alkylsulfuryl group, or a C2-6 alkylsulfuryl group, which is provided with an optionally substituted compound, a salt thereof, or a solvent thereof.
  • Another embodiment of the present invention provides a compound represented by the following formula (lb), a salt thereof, or a solvate thereof:
  • a ′ represents a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, or an adjacent nitrogen atom, A b together with the following formula (II),
  • a ′ ′ represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • a b is
  • R a is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a C1-6 alkyl group, a C16 alkoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethyloxy group, a carboxyl group, an aryloxycarbo Group, C1 6 alkyloxycarbonyl group, C1 6 alkylcarboxoxy group, C1 6 alkylsulfonyl group, sulfamoyl group, —OCH CH N, 1 OCH CH NHCOCH, 1 COOCH CH OH, 1 COOCH CH NHC
  • R b represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C16 alkyl group, a C16 alkoxy group, a C1-6 alkyl carboxy group, or COOCH CH N (SO CH);
  • R ca represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C16 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a carbamoyl group, or —OC (CH 2) COOCH CH,
  • R eb represents a hydrogen atom, a halogen atom, a carboxyl group, a nitro group, a C1-6 alkyloxy group norboninole group, or CONHCH CH OH,
  • R ⁇ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, or a -tro group
  • R d is a hydrogen atom, a phenyl group, a —SO phenyl group (one or two on the phenyl group)
  • B b is a C 1-6 alkyloxycarboluminomethyl group, CH—S—R k group, CH—
  • R f represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a C16 alkyl group, a C16 alkoxy group, a phenyl group, a nitro group, or an amino group,
  • R h represents a hydrogen atom or an amino group
  • R ka group is a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-6 alkyl group, a phenyl group, a trifluoromethyl group, an amino group, a nitro group, a SOH group, or a C16 alkyloxycarbon group.
  • R kb group represents a hydrogen atom or a acetyl group
  • R ke group represents a hydrogen atom or -tro group
  • R 1 group is
  • a ′ represents a hydrogen atom
  • a b represents [Chemical Formula 35] 1-3
  • B b is a compound representing a —CH—S—R k group, a salt thereof, or a solvate thereof.
  • Another embodiment provides a compound represented by the following formula (Ic), a salt thereof, or a solvate thereof:
  • NA, -CO-CH O— N C (B,) one or
  • a ′ represents a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, or an adjacent nitrogen atom, A e together with the following formula (II):
  • a ′ ′ represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • a e is a hydrogen atom, a C16 alkyl group
  • Ra is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethyloxy group, a carboxyl group, an arylo group.
  • R b represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C16 alkyl group, a C16 alkoxy group, a C1-6 alkyloxycarbon group, or COOCH CH N (SO CH);
  • R e is a hydrogen atom, a halogen atom, a C16 alkyl group, a C2-6 alkyl group, a C2-6 alkyl group, a hydroxycarboromethyl group, a C16 alkyloxycarbon group, a C16 alkyl group Xyloxymethyl group, C16 alkyl carbonyl group, naphthyl group, C16 alkylthio group, C2-6 alkylthio group, C2-6 alkylthio group, C1-6 alkylsulfol group, C2 — 6-alkylsulfol group, C2— 6-alkynylsulfol group, C1-6 alkylsulfuryl group, C2—6-alkylsulfuryl group, C2—6-alkylsulfuryl group, pyridylthio group, morpholinomethyl Group, piperidino group,
  • R ea represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C16 alkyl group, a C16 alkoxy group, a strong rubamoyl group, or one OC (CH) COOCH CH;
  • R eb represents a hydrogen atom, a halogen atom, a carboxyl group, a nitro group, a C16 alkyloxycarbon group, or CONHCH CHOH,
  • R ⁇ represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C16 alkyl group, or a -tro group
  • R d represents a hydrogen atom, a phenyl group, a —SO phenyl group (on the phenyl group, 1 to 2 Having a number of R e groups,
  • B e is a naphthyl group
  • R f represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a C1 6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, a phenyl group, a nitro group, or an amino group,
  • R h represents a hydrogen atom or an amino group, NR,
  • Ri represents a hydrogen atom or a C16 alkyl group.
  • a ′ represents a hydrogen atom
  • Another aspect is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the above-described compound or a salt thereof as an active ingredient, preferably a FabK inhibitor comprising the above-described compound or a salt thereof as an active ingredient, or Fabl and The compound or salt thereof as described above, which inhibits FabK.
  • the compound according to the present invention can be obtained, for example, by a method represented by the following reaction formula or a method analogous thereto.
  • the compounds according to the present invention are not limited to the following production methods, and salts and reagents are exemplified for the sake of convenience, and are not limited thereto.
  • PG represents a protective group, and the protective group is desorbed as necessary during the production process.
  • Protective groups are used in accordance with the protective groups described in Protective groups in organic synthesis, 2nd ed., (John Wiley & Sons Inc., 1991) and the methods described above.
  • a known method for substituting the side chain and the substituent on the side chain as necessary a known method, an experimental chemistry course (edited by the Chemical Society of Japan, Maruzen), etc. can be applied.
  • urea-type derivatives can be produced according to Scheme I or II, or a method via isocyanate.
  • the obtained compound of the formula (2) is used as it is or after purification, and in the presence of a suitable base as necessary (as the organic base, diisopropylethylamine, diazabicyclo [2, 2, 2] undecene,
  • a suitable base as necessary
  • examples of inorganic bases such as 2,6-lutidine include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, and preferably diisopropylethyl.
  • a suitable solvent acetone, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, jetyl ether, isopropyl ether, hexane, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, (Toluene, benzene, methanol, ethanol, hexamethylphosphoric triamide, etc., or a mixed solvent thereof may be mentioned, preferably tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, etc.). be able to.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 150 ° C., more preferably 20 to 50 ° C.
  • the reaction time is preferably 0.5 to 24 hours, more preferably 0.5 to 18 hours.
  • the reaction solvent may be inert to the halogenating agent.
  • the halogenating agent for example, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, carbon disulfide, N , N-dimethylformamide, benzene, toluene, xylene, hexane, or octane, preferably dichloromethane.
  • the reaction temperature is 0 to: LOO ° C is preferably 0 to 30 ° C, and the reaction time is preferably 0.5 to 24 hours, more preferably 0.5 to 13 hours. .
  • the step of reacting the formulas (5) and (6) is carried out in the presence of a suitable base (for example, diisopropylpyrutamine, diazabicyclo [2, 2, 2] undecene, or 2,6-lutidine as the organic base
  • a suitable base for example, diisopropylpyrutamine, diazabicyclo [2, 2, 2] undecene, or 2,6-lutidine
  • the inorganic base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and the like, and preferably diisopropyl etheramine.
  • reaction solvent is inert to the halogenating agent, for example, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, disulfide Carbonized carbon, N, N-dimethylformamide, benzene, toluene, xylene, hexane, octane, etc. are preferable, and dichloromethane is preferable.
  • the reaction temperature is 0 to: LO 0 ° C is preferred, more preferably 0 to 30 ° C, and the reaction time is preferably 0.5 to 24 hours, more preferably 0.5 to 6 hours.
  • the acetophenone represented by the formula (8) which is available as a commercial product or obtained by the method described in J. Macromol. Sci. Chem., (1977),, (3), 507, is converted to an appropriate halogen An agent (eg, J. Am. Chem. So, (1964), 29, 3459, J. Het. Chem “(1988), 25,337, J. Am. Chem. Soc, (1980), 102, 2838, Biorg Med. Chem. Lett., (1996), 6 (3), 253, J. Med. Chem "(1988), 31 (10), 1910, J. Am. Chem. Soc., (1999), 121,248 , J. Macro mol. Sci.
  • a suitable solvent eg acetone, acetonitrile, dichloromethane, chloroform
  • 1,2-dichloroethane 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, jetyl ether, isopropyl ether, hexane, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, toluene, benzene, methanol, ethanol To Kisamechirurin triamide, etc.
  • reaction temperature is -10 ⁇ 1 00 ° C is preferable, and 0 to 30 ° C is more preferable.
  • reaction time is preferably 0.5 to 24 hours. More preferably, it is 1 to 6 hours.
  • a suitable base for example, triethylamine, diiso
  • the inorganic base examples include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, or cesium carbonate, preferably sodium methoxide.
  • the ammonium salt eg, ammonium nitrate, salty ammonium, odorous ammonia, ammonium sulfate, or ammonium acetate.
  • salt salt ammonium or bromide ammonium and converted to amidines represented by formula (10).
  • the reaction temperature is ⁇ 10 to: L00 ° C is preferable, and more preferably 0 to 30 ° C.
  • the reaction time is preferably 0.5 to 24 hours. More preferably, it is 0.5 to 4 hours.
  • the obtained amidine (10) and the formula (9) are combined with a suitable base (for example, triethylamine, diisopropylethylamine, diazabicyclo [2,2,2] undecene, or 2,6 as the organic base).
  • a suitable base for example, triethylamine, diisopropylethylamine, diazabicyclo [2,2,2] undecene, or 2,6 as the organic base.
  • — Lutidine and the like, and inorganic bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, or cesium carbonate, preferably calcium carbonate
  • the 2-aminomethylimidazo complex can be obtained by reacting in the presence.
  • the reaction temperature is preferably 0 to: L0 0 ° C, more preferably 20 to 70 ° C.
  • the reaction time is preferably 0.5 to 24 hours. More preferably, it is 1-3 hours.
  • Acid salts hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc. as inorganic acids, acetic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, etc. as organic acids
  • formula (3-2) A compound is obtained.
  • the 2-aminothiazole compound represented by the formula (13) is also available as a commercial product.
  • halogenated alkyl (F) and thiourea in a suitable solvent (aceton, acetonitrinol, dichloromethane, chlorohonolem, 1,2-dichloroethane, ethynole acetate, tetrahydrofuran, dioxane, jetyl ether , Isopropyl ether, hexane, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, toluene, benzene, methanol, ethanol, hexamethylphosphoric triamide, or a mixed solvent thereof, preferably in ethanol)
  • a suitable solvent aceton, acetonitrinol, dichloromethane, chlorohonolem, 1,2-dichloroethane, ethynole acetate, tetrahydrofuran, dioxane, jetyl ether , Isopropyl ether,
  • the reaction temperature is preferably -10 to 100 ° C, more preferably 50 to 80 ° C.
  • the reaction time is preferably 0.5 to 24 hours, more preferably 0.5 to 1 hour.
  • Suitable bases for commercially available 2-amino-5 bromothiazole halides (D) and (E) for example, triethylamine, diisopropylethylamine, diazabicyclo [2, 2, 2] undecene as organic bases
  • the inorganic base includes sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc., preferably hydroxide Quaternary ammonium salts (for example, tetraptyl ammonium fluoride, benzyl dimethyl phenol ammonium chloride, benzyl tributyl ammonium chloride, phenol triethyl) Ammo-um chloride, tetraptyl ammo
  • the reaction temperature is -10 ⁇ : LOO ° C is preferred More preferably, it is 25 to 50 ° C.
  • the reaction time is preferably 0.5 to 48 hours, more preferably 24 to 30 hours.
  • the 2-aminothiazole compound represented by the formula (13) is mixed in a suitable solvent (for example, acetone, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, Examples thereof include jetyl ether, isopropyl ether, hexane, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, toluene, benzene, hexamethylphosphoric triamide, etc., or a mixed solvent thereof, preferably tetrahydrofuran, etc.
  • a suitable solvent for example, acetone, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane
  • a suitable solvent for example, acetone, acetonitrile, dichloromethane, chlor
  • CDI 1, 1'-carbonyldiimidazole
  • the reaction temperature is preferably 0 to 100 ° C. More preferably, it is 10 to 40 ° C.
  • the reaction time is preferably 0.5 to 24 hours, more preferably 1 to 12 hours. .
  • the reaction between the formulas (2-2) and (3-2) is carried out in the presence of a suitable base (for example, triethylamine, diisopropylethylamine, diazabicyclo [2,2,2] undecene as the organic base, or 2, 6-lutidine and the like, and the inorganic base includes sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc. Is diisopropylethylamine, etc.
  • a suitable base for example, triethylamine, diisopropylethylamine, diazabicyclo [2,2,2] undecene
  • the inorganic base includes sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc. Is diisopropylethylamine, etc.
  • a suitable solvent for example, acetone, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, jetyl ether, isopropyl ether, Hexane, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, toluene, benzene, hexamethylphosphorus (Examples include triamide and the like, or a mixed solvent thereof, and preferably tetrahydrofuran, etc.)
  • a compound represented by the formula (42) was obtained.
  • the reaction temperature was 0 to: LOO ° C is more preferably 10 to 40 ° C.
  • the reaction time is preferably 0.5 to 24 hours, more preferably 1 to 12 hours.
  • the formula (1) or (3) such as triphosgene is an isocyanate compound, and in the case of the isocyanate compound of the formula (1), the formula (3) is replaced by the formula (3).
  • the formula (4) can be obtained by reacting the formula (1).
  • the compound represented by the formula (4) obtained by Scheme I, the formula (7) obtained by Scheme II, and the formula (4 2) obtained by Scheme III may have a side chain as necessary. You can also convert The order of response can be changed as necessary.
  • the compound of the present invention corresponding to the formula (16) can be produced by Eur. J. Med. Chem., (2003), 38, 10 25, J. Med. Chem., (1999), 42, 3458. Chem. Pharm. Bull. (2001), 49.
  • the amine represented by the formula (17) is a halogenated acetyl chloride (for example, chloroacetyl chloride) and a suitable solvent (acetone, acetonitrile, dichloromethane, Form, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, jetyl ether, isopropyl ether, hexane, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, toluene, benzene, methanol, ethanol, hexamethyl phosphate triamide Or a mixed solvent thereof, preferably benzene, etc.
  • a suitable solvent acetone, acetonitrile, dichloromethane, Form, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, jetyl ether, isopropyl ether, hexane
  • a halogenated acetamide of formula (14) is obtained by reaction.
  • the reaction temperature is preferably -10 to 100 ° C, more preferably 40 to 80 ° C.
  • the reaction time is preferably 0.5 to 24 hours. More preferably, it is 0.5 to 2 hours.
  • the oxime compound represented by formula (15) can be synthesized with formula (14) in the presence of a suitable base (for example, triethylamine, diisopropylethylamine, diazabicyclo [2, 2, 2] undecene, or 2 , 6-lutidine, and the like, and inorganic bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, or cesium carbonate, preferably Is potassium carbonate) in a suitable solvent (acetone, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, jetyl ether, isopropyl ether).
  • a suitable base for example, triethylamine, diisopropylethylamine, diazabicyclo [2, 2, 2] undecene, or 2 , 6-lutidine, and the like
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 10 to 100 ° C., more preferably 0 to 30 ° C.
  • the reaction time is preferably 0.5 to 24 hours. More preferably, it is 0.5 to 3 hours.
  • the oxime compound represented by the formula (15) is mixed with an a-halogenoacetate ester represented by the formula (20) in the presence of an appropriate base (for example, triethylamine, diisopropylethylamine, diazabicyclo [2, 2, 2] undecene, 2,6-lutidine and the like, and inorganic bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, Or cesium carbonate, etc., preferably sodium hydride, etc.) in a suitable solvent (acetone, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, Jetyl ether, isopropyl ether, hexane, N, N dimethylformamide, dimethylsulfate (E.g., amide, toluene,
  • an appropriate base for example
  • the reaction temperature is preferably 10 to: L0 0 ° C, more preferably 0 to 30 ° C.
  • the reaction time is preferably 0.5 to 24 hours. More preferably, it is 0.5 to 3 hours.
  • Formula (22) can be manufactured by the method of Tetrahedron (2001), 57,1551 or Tetrahedron (1999), 55,13159.
  • the obtained compound represented by the formula (22) is converted into a suitable halogenating agent such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, salt oxalil, or N , ⁇ '-dicyclohexylcarbodiimide, ⁇ -hydroxyphthalimide, ⁇ -hydroxysuccinimide, or HOBT (l- Hydroxybenzotriazole hydrate) ⁇ WS (Water soluble carbodnmide nydro chloride, 1— Ethyl— «3— (3— dimethylaminopropyl ) carbodiimide hydrochloride) and other suitable solvents (acetone, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, isopropyl ether, hexane,
  • the reaction temperature is preferably 10 to 100 ° C, more preferably 10 to 50 ° C.
  • the reaction time is preferably 0.5 to 24 hours. More preferably, it is 1 to 6 hours.
  • the obtained compound represented by the formula (18) and the amine represented by the formula (17) are present in the presence of an appropriate base (as the organic base, triethylamine, diisopropylethylamine, diazabicyclo [2] , 2, 2] undecene, or 2,6-lutidine, and the inorganic bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, or potassium carbonate, cesium carbonate.
  • an appropriate base as the organic base, triethylamine, diisopropylethylamine, diazabicyclo [2] , 2, 2] undecene, or 2,6-lutidine
  • the inorganic bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, or potassium carbonate, cesium carbonate.
  • Etc. preferably diisopropylethylamine, triethylamine, etc.
  • a suitable solvent acetone, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, jetyl
  • Ether isopropyl ether, hexane, N, N dimethylformamide, dimethylsulfoxy , Toluene, benzene, methanol, ethanol, hexamethylphosphoric triamide, etc., or a mixed solvent thereof, preferably benzene, etc.
  • the reaction temperature is — 10-100 ° C is preferred, more preferably 10-50 ° C.
  • the reaction time is preferably 0.5-24 hours. More preferably, it is 1 to 6 hours.
  • the compound of formula (22) can be obtained from the formula (16) obtained by reacting with the formula (17) using the condensing agent for peptide synthesis.
  • formula (24) is obtained by peptide-bonding formula (17) and formula (23) using the condensing agent for peptide synthesis usually used by those skilled in the art. .
  • the formula (23), which is commercially available, is converted into an appropriate solvent (acetone, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, 1, 2, -dichloroethane, ethyl acetate, tetrahydrofuran, dioxane, jetyl ether, Examples thereof include isopropyl ether, hexane, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, toluene, benzene, methanol, ethanol, hexamethylphosphoric acid triamide, or a mixed solvent thereof, preferably tetrahydrofuran or N, N dimethylformamide.
  • the compound (24) is obtained by reacting with the peptide synthesis condensing agent and the compound represented by the formula (17).
  • the reaction temperature is preferably 10 to 100, more preferably 10 to 50 ° C.
  • the reaction time is preferably 0.5 to 24 hours! /. More preferably, it is 1 to 6 hours.
  • the compound represented by the formula (14) is added in the presence of a suitable base
  • the organic base is Ethylamine, diisopropylethylamine, diazabicyclo [2,2,2] undecene, 2,6-lutidine and the like
  • inorganic bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium bicarbonate, carbonate Examples include potassium hydrogen, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, and preferably sodium methoxide. ), Commercially available, or Acta Chem.
  • a compound according to the present invention in which the salt is preferably a pharmaceutically acceptable salt may be provided as the salt.
  • the salt examples include alkali metals, alkaline earth metals, ammonium, organic bases, etc., preferably lithium, sodium, potassium, magnesium, calcium, ammonium, ethanolamine, triethanolamine, trimethyl. And amine, triethylamine, diisopropylamine and the like.
  • acid addition salts include acetate, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, butyrate, kenate, camphorate, camphorsulfone.
  • Acid salt cyclopentanepropionate, didarconate, dodecyl sulfate, ethane sulfonate, fumarate, darcoheptanoate, glycephosphate, hemisulfate, heptanoate, hexaneate, Hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, lactate, maleate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, oxalate, Pamoate, pectate, persulfate, 3-phenolpropionate, picrate, bivalinate, propionate, succinate, tartrate, thiocyanate, Examples include tosylate and undecanoate.
  • the compounds (I) or ( ⁇ ⁇ ⁇ ) to (V) according to the present invention are hydrates or non-hydrates. Also good. These compounds or salts thereof may have asymmetric carbon and geometric isomerism in the molecule. Each of them or mixtures thereof are included in the present invention.
  • solvates may include water, methanol, ethanol, isopropanol, butanol, acetone, ethyl acetate, Or black mouth form etc. are mentioned.
  • the medicament provided by the present invention comprises a compound represented by the general formula (I) and a physiologically acceptable salt thereof, and a group force that is a solvate power thereof as an active ingredient. It is characterized by containing.
  • the medicament of the present invention can be administered orally or parenterally. Examples of parenteral administration include intranasal, eye drop, ear drop, transdermal, respiratory tract, intrarectal, intraurinary, subcutaneous, intramuscular, and intravenous routes.
  • parenteral administration include intranasal, eye drop, ear drop, transdermal, respiratory tract, intrarectal, intraurinary, subcutaneous, intramuscular, and intravenous routes.
  • the above-mentioned substance as an active ingredient may be administered as it is, but generally, a pharmaceutical composition is produced using one or two or more pharmaceutical additives (carriers). It is desirable to invest.
  • preparations suitable for oral administration include, for example, tablets, granules, fine granules, powders, syrups, solutions, capsules, wearables, suspensions, etc.
  • suitable formulations include, for example, injections, drops, inhalants, sprays, suppositories, vaginal suppositories, transdermal absorption agents, transmucosal absorption agents, eye drops, ear drops, nasal drops, or A patch etc. can be mentioned.
  • Liquid preparations such as injections and infusions are provided as powdered pharmaceutical compositions in lyophilized form, and water or other suitable media (for example, physiological saline, glucose infusion solution, buffer solution, etc.) can be mentioned at the time of use. )) Or dissolved in suspension.
  • the additive for the formulation can be appropriately selected depending on the form of the pharmaceutical composition, and the type thereof is not particularly limited, but for example, a stabilizer, a surfactant, a plasticizer, a lubricant, a solubilizing agent.
  • Agent buffering agent, sweetener, base, adsorbent, flavoring agent, binder, suspending agent, brightening agent, coating agent, flavoring agent, fragrance, wetting agent, wetting regulator, filler, extinguishing agent foams, chews, fresheners, wearing colorant, dragees, tonicity agents, P H modifiers, softeners, emulsifiers, adhesives, adhesion enhancer, viscous agents, thickening agents, foaming agents , Excipients, dispersants, propellants, disintegrants, disintegration aids, fragrances, desiccants, preservatives, preservatives, soothing agents, solvents, solubilizers, solubilizers, fluidizing agents, etc.
  • the pharmaceutical composition of a desired form can be manufactured according to a method generally used in this field.
  • the pharmaceutical composition can be prepared so that the substance as an active ingredient is 1.0 to 100% (W / W), preferably 1.0 to 60% (W / W). wear.
  • the compounds described herein are inhibitors of FabK or Fabl / FabK and are useful for the treatment of bacterial infections.
  • these compounds include upper respiratory tract infections (eg, otitis media, bacterial tracheitis, acute pharyngitis, or thyroiditis), lower respiratory tract infections (eg, empyema or lung abscess).
  • Heart infection eg, infection endocarditis
  • gastrointestinal infection eg, secretory diarrhea, spleen abscess, or retroperitoneal abscess
  • CNS infection eg, cerebrum
  • eye infections eg, conjunctivitis, keratitis, endophthalmitis, anterior septum, blepharitis and orbital cellulitis, or lacrimal cystitis
  • kidney and ureteral infections for example, accessory testicularitis, intrarenal and perirenal abscess, or toxic shock syndrome
  • skin infections eg, impetigo, folliculitis, skin abscess, cellulitis, wound infection, or bacterial myositis As well as bone And joint infections (e.g., septic arthritis or osteomyelitis, and the like.) are effective in the treatment of bacterial infections, such as.
  • the compounds of the present invention are also useful as antifungal agents, and the compounds can be used in combination with known antibiotics.
  • the dose and frequency of administration of the medicament of the present invention are not particularly limited, but it is appropriately administered according to various conditions such as the purpose of treatment or prevention, the type of disease, the age, weight, or symptoms of the patient.
  • the amount and number of administrations can be determined. In the case of oral administration, it can be administered once or several times per day so that the amount of active ingredient per day for adults is 0.1 to 1000 mg / kg.In the case of parenteral administration, 0.001 to 500 mg / kg It is preferable to administer once or several times a day.
  • Example 30 The compound of Example 30 was produced in the same manner as in Example 25.
  • Example 30 The compound obtained in Example 30 22.5 mg, 28% aqueous ammonia 5 L, using the above Example 2
  • Example 41 N— (2 Hydroxyethyl) 4 (2— (3 — ((4 ferro- 1H imidazole-2 yl) methyl) ureido) thiazole-5-ylthio) benzamide
  • Example 30 Using 22.5 mg of the compound obtained in 1 above and 5 L of aminoethanol, 8.9 mg of the title compound was obtained in the same manner as in Example 26.
  • Example 56 was prepared in the same manner as in Example 302 described later, the compound of Example 57 was treated in the same manner as in Example 55, and the compounds of Examples 58 to 62 were synthesized in the same manner as in Example 29. In the same manner, the compounds of Examples 63 to 64 were produced in the same manner as in Example 302 described later.
  • Example 66 was prepared by the same method as in Example 65, the compound of Example 67 was prepared by the same method as in Example 29, and the compound of Example 68 was prepared by the same method as in Example 25.
  • Examples 69 to 70 The compounds were prepared in the same manner as in Example 29.
  • Example 72 The compound of Example 72 was produced in the same manner as in Example 29.
  • the compound of this example was produced in the same manner as in Example 29.
  • the compound of this example was produced in the same manner as in Example 29.
  • Example 80 The compound of Example 79 was produced in the same manner as in Example 302 described later. [0119] [Example 80]
  • Example 77 Using 10.6 mg of the compound obtained in Example 77, 6. lmg of the title compound was obtained in the same manner as in Example 25.
  • Example 83 The compound of Example 83 was produced in the same manner as in Example 84 described later.
  • N- (5-Methylthiothiazol-2-yl) -1H-imidazole-1 Carboxamide 12 mg (0. O50 mmol) was dissolved in 1 mL of tetrahydrofuran, and (4- (4 bromophenol) -1H-imidazole-2-yl) Methylamine hydrochloride 18 mg (0. 55 mmol), N 2, ⁇ , -diisopropylethylamine 19 L (0. 1 mmol) was added and stirred at room temperature overnight. Saturated saline was added to the mixed solution, extracted with black mouth form, and dried over sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by P-TLC (black mouth form Z methanol 10 Zl) to obtain the title compound (21 mg, 99%) o
  • Example 90 The compound of Example 90 was produced in the same manner as in Example 29.
  • Example 98 The compound of Example 98 was produced in the same manner as in Example 29.
  • Example 101 to 102 were produced in the same manner as in Example 29, and Example 103 was produced in the same manner as in Example 302 described later.
  • Example 108 to 197 were the same as in Example 29, Example 198 was the same as Example 302 described later, and Examples 199 to 215 were the same as Example 29.
  • Example 216 was produced in the same manner as Example 302 described later, and Examples 217 to 231 were produced in the same manner as in Example 29.
  • Example 233 to 256 were the same as in Example 29, the compound of Example 257 was the same as Example 302 described later, and the compounds of Examples 258 to 276 were In the same manner as in Example 29, the compound of Example 277 was prepared in the same manner as in Example 302 described later, and the compounds of Examples 278 to 301 were prepared in the same manner as in Example 29.
  • N— (6-Methoxybenzo [d] thiazol-2-yl) -1H-imidazole 1-carboxamide 27 mg is dissolved in 1 mL of tetrahydrofuran, and 2-aminomethyl 4-phenol — 1H-imidazole hydrochloride 30 mg, N , N, -Diisopropylethylamine 41 ⁇ L was added and stirred overnight at room temperature. The reaction system was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by ⁇ -TLC (black mouth form ⁇ methanol 20 Zl) to obtain the title compound.
  • Example 400 was produced in the same manner as in Example 401 described later.
  • the extract was concentrated under reduced pressure, and the resulting solid was recrystallized and purified with a mixed solution of ethyl acetate and methanol. The resulting crystals were collected by filtration with a Kiriyama funnel and washed with methanol to give the title compound. (23.4 mg, 30%).
  • Example 408 to 414 are the same as in Example 401, the compounds of Examples 415 to 501 are the same as in Example 669 described later, and the compound of Example 502 is described later.
  • Example 671 the compounds of Examples 503 to 668 were prepared in the same manner as in Example 669 described later.
  • Example 735 to 737 were produced in the same manner as in Example 734, and the compounds of Examples 738 to 750 were produced in the same manner as in Example 703.
  • Tables 2 and 3 are compounds represented by the formulas (3-2) and (13) in the schemelll described above.
  • Benzyl 2 amino-2-iminoethylcarbamate hydrobromide 86 4 mg (3. Om mol) dissolved in 30 mL of a mixed solution of tetrahydrofuran / water 10/1, potassium carbonate 41 5 mg (3. Ommol), 2 Promo 1 One (4 bromophenol) Ethanone 584mg (2. lmm ol) was added and stirred at 80 ° C. for 30 minutes. Saturated brine was added to the mixed solution, extracted with methyl chloride, and dried over sodium sulfate. The solid obtained by concentration under reduced pressure was washed with black mouthform to obtain the title compound (232 mg, 20%).
  • the reaction solution was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the title compound was obtained (4. Omg, 43%).
  • N- (5 thiocyanatothiazole-2-yl) acetamide lllmg (0.56 mmol) was dissolved in 8 mL of methanol, and 171 mg (l.llmmol) of dithiothreitol was added and stirred at room temperature for 2 hours.
  • the mixed solution was concentrated under reduced pressure, replaced with argon, and redissolved in 8 mL of N, N, -dimethylformamide.

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Abstract

　脂肪酸シンターゼであるＦａｂＩおよびＦａｂＫの両酵素を阻害することにより、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、または腸球菌（Enterococcus faecalis）など、広範囲にわたり優れた抗菌スペクトラムを有する、細菌感染の治療に活用できる化合物が開示されている。

Description

明 細 書
新規 FabKおよび FablZK阻害剤
発明の背景
[0001] 発明の分野
本発明は、脂肪酸シンターゼ FabKまたは FablZKを阻害し、細菌感染治療に有 用で医薬上有望な化合物に関する。
[0002] 背景枝術
細菌における脂肪酸の生合成はタイプ IIの脂肪酸シンターゼ (FAS)系と呼ばれる 一連の酵素群により行われている。一方、哺乳動物などの真核生物においては、脂 肪酸の生合成はタイプ Iの FAS系と呼ばれる、単一の多機能酵素により触媒されて おり、細菌の脂肪酸生合成系とは大きく異なる。そのため、タイプ IIの FAS系酵素を 阻害する化合物は、選択的かつ新規な抗菌剤としての可能性が示唆される（Prog. L ipid Res. (2001),40,467-497) o
[0003] 細菌の脂肪酸生合成系では四つの酵素反応が順次進行してサイクルを形成し、複 数回のサイクルを経て、長鎖の飽和脂肪酸が生合成される。サイクルの第 1工程は |8 ーケトァシルー ACPシンターゼによる縮合反応で、はじめのサイクルでは j8—ケトァ シル— ACPシンターゼ III (FabH)がマロ-ルー ACPとァセチルー CoAとを縮合す る。二回目以降のサイクルでは j8—ケトァシル— ACPシンターゼ Iまたは II (FabBま たは FabF)がマロ-ルー ACPとァシル ACPとを縮合する。第 2工程では NADPH —依存性 —ケトァシル ACPレダクターゼ (FabG)による還元反応が起こる。第 3 工程で j8—ヒドロキシァシル— ACPデヒドラーゼ ^&1)八または？&1^)により脱水され 、トランス一 2 エノィル一 ACPが得られる。第 4工程において、エノィル一 ACPレダ クターゼ（Fabl、 FabK,または FabL)により還元されて、ァシル ACPを生ずる。一 サイクル当たり二個の炭素原子が付加され、最終的にパルミトイル— ACP (16C)が 得られる力 このサイクルは主にパルミトイルー ACPによるエノィルー ACPレダクタ一 ゼのフィードバック阻害を介して停止する（Escherichia coli and Salmonella： Cellular and Molecular Biology i 99bノ, 612—り《3り, American society for Microbiology.Wa shington D. C.および J. Biol. Chem. (1996),271, 1833- 836)。 [0004] すなわち、エノィルー ACPレダクターゼが細菌の脂肪酸合成経路の律速酵素であ り、細菌における脂肪酸生合成全体の重要な調節ポイントである。
[0005] また、大腸菌（Escherichia coli)や黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus)などに 存在するエノィルー ACPレダクターゼである Fablは生育に必須な酵素であることが 大腸菌の Fabl温度感受性変異株の解析から明らかにされた (J. Biol. Chem. (1995) ,270,26538-26542) oしたがって、エノィルー ACPレダクターゼを阻害することにより 抗菌作用が発現されると考えられるから、抗菌剤の標的として重要なタンパク質であ るといえる。
[0006] また、 Fablが広域スペクトル抗生物質トリクロサンの標的であることも明らかにされて いる。 NADおよびトリクロサンと、大腸菌由来 Fablとの複合体結晶構造についても研 究されており、その天然基質を模倣することで、トリクロサンが特異性の高い Fablの 阻害剤として作用することが示されている。 Fablと NADおよびトリクロサンの複合体 に関する立体構造データは特異的な阻害剤設計において重要な情報を提供する。 この情報に基づ 、て設計した阻害剤が、細菌感染症の治療に有用である可能性が 見出されている（Nature (1998) 394,531-532、 J. Biol. Chem. (1998) ,273,30316- 3032 0、 Nature (1999) 398,383-384、および J. Med. Chem. (2003) ,46, 1627- 1635)。
[0007] ゲノム解析研究により、大腸菌や黄色ブドウ球菌などのほとんどの細菌はエノィル 一 ACPレダクターゼとして Fablを有して!/、ることが知られて!/、るが、 、くつかの菌種 では Fablの代わりに FabKが存在して!/、ることが明らかにされて!/、る。とりわけ臨床上 重要な病原菌である肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae)はエノィルー ACPレ ダクターゼとして FabKのみを有しており、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa)、腸球 菌（Enterococcus faecalis)では Fablと FabKの両方を有していることが明らかになつ ている（Nature (2000) ,406, 145-146)。そのため、より広範な抗菌活性を有する抗菌 剤を創出するには、 Fablだけでなく FabKを阻害する必要がある。
[0008] さらに、 FabKは肺炎連鎖球菌において生育に必須であり、補酵素として FMNを 1 ： 1のモル濃度比で有するフラビンタンパク質であることが明らかにされている（Bioche m. J (2003) ,370, 1055-1062) oその他、 FabKを弱いながらも阻害する化合物の報告 はあるが、 FabKを強く阻害する化合物の報告や FabKの立体構造に関する報告は ない（特表 2003— 511448号、 J. Med. Chem. (2003) ,46,1627— 1635、および Antim icrob. Agents.Chem.,46, 3118, (2002) )。
[0009] それゆえ、 FabKさらには Fabl、 FabK両酵素を阻害する薬剤は広範囲にわたり優 れた抗菌スペクトラムを有する理想的な抗菌剤であり、期待されている。
[0010] 臨床上重要な病原菌である肺炎連鎖球菌はエノィルー ACPレダクターゼとして Fa bKのみを有しており、緑膿菌、腸球菌では Fablと FabKの両方を有しているため、 F ablのみを標的とした従来の阻害剤ではより広範な抗菌活性剤には成り得ず、 Fabl だけでなく FabKを阻害する必要がある。しかし、 FabKを阻害する化合物の報告は ほとんどなぐ従来の FabK阻害剤ではその阻害能が低ぐ脂質特異的とは必ずしも 言えないなどの改良すべき点を含んでいた。そのため、 Fablおよび FabK、特に Fab Kに対して阻害活性を有する化合物の創出が望まれている。
発明の概要
[0011] 本発明者らは、今般、 FabKもしくは、 Fablおよび FabK両酵素を阻害し、細菌感染 症の治療に有用である式 (I)の化合物を見出した。また、式 (I)の化合物および医薬 上許容される担体を含む医薬組成物および FabKもしくは Fablおよび FabK両酵素 に対する阻害剤も見出した。
[0012] 従って、本発明は細菌感染の治療に有用である式 (I)の化合物の提供をその目的 としている。
[0013] 本発明は、下記式 (I)で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物が提供 される：
[化 1]
A - Z - B ( I )
[式中、
Zは、
-NH-CO-NY-CH
2
(ここで、 Yは水素原子またはメチル基を表す）、
[化 2] -W
NH-CO-N
(ここで、 Vは CHまたは窒素原子を表し、 Wは C = 0または—CH を表す）、
2
NA，一 CO— CH O— N = C (B，）一、
2
-O-CO-CH O— N = C (B，）一、または
2
NA，一 CO—
を表し、
上己に^ ヽ飞、
A'は、水素原子または C 1—6アルキル基を表す力 または隣接する窒素原子およ び Aと一緒になつて下記式 (II)：
[化 3]
Figure imgf000006_0001
(ここで、 A'，は水素原子またはハロゲン原子を表す）
を表し、
B'は水素原子または 2—ピリジル基を表す力 または隣接する =Cおよび Bと一緒 になってシクロへキシリデンを表す。
Aは、
水素原子、
C1 6アルキル基、
ヒドロキシ C 1 - 6アルキル基、一（CH ) - Ph基、
2 1-3
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
を表し、
上記にねい"""
Raは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、 C1— 6アルキル基、 C1— 6アルコキシ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメチルォキシ基、カルボキシ ル基、ァリルォキシカルボ-ル基、 C1 6アルキルォキシカルボ-ル基、 C1 6アル キルカルボ-ルォキシ基、 C1 6アルキルスルホ-ル基、スルファモイル基、—OC H CH N 、 一 OCH CH NHCOCH 、 一 COOCH CH OH、 一 COOCH CH NH
2 2 3 2 2 3 2 2 2 2
COCH 、 -COOCH CH N (SO CH ) 、 -COOCH CH NH、または COOC
3 2 2 2 3 2 2 2 2
H Nを表し、
2 3
Rbは、水素原子、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C1— 6アルコキシ基、 C1— 6アルキルォキシカルボ-ル基、または COOCH CH N (SO CH )を表し、
2 2 2 3 2
Reは、水素原子、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C2— 6ァルケ-ル基、 C2 6アルキ-ル基、ヒドロキシカルボ-ルメチル基、 C1 6アルキルォキシカルボ-ル 基、 C1 6アルキルォキシカルボ-ルメチル基、 C1 6アルキルカルボ-ルォキシ 基、ナフチル基、 C1 6アルキルチオ基、 C2— 6ァルケ-ルチオ基、 C2— 6アルキ -ルチオ基、 C1 6アルキルスルホ-ル基、 C2— 6ァルケ-ルスルホ-ル基、 C2— 6アルキ-ルスルホ -ル基、 C1 6アルキルスルフィエル基、 C2— 6ァルケ-ルスル フィエル基、 C2— 6アルキ-ルスルフィエル基、ピリジル基、ピリジルチオ基 リジルチオ基、モルフオリノメチル基、ピペリジノ基、
[化 5]
Figure imgf000008_0001
(ここで、
Reaは、水素原子、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C1 6アルコキシ基、力ルバ モイル基、または一 OC (CH ) COOCH CHを表し、
3 2 2 3
Rebは、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、 C1 6アルキルォキ シカノレボニノレ基、または CONHCH CH OHを表し、
2 2
R∞は、水素原子、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、または-トロ基を表す） を表し、
Rdは、水素原子またはフエニル基、—SO フエ-ル基 (フエ-ル基上に一〜二
(0-2)
個の Re基を有していてもよぐここで Reは水素原子、シァノ基、または-トロ基を表す） を表す。
Bは、
ナフチル基、
C1 6アルキルォキシカルボ-ルァミノメチル基、
CH— S— Rk基、または
2
— CH— O— R1基、
2
Figure imgf000009_0001
を表し、
上記にねい"""
Rfは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C1 6アルコキシ基 、フエ-ル基、ニトロ基、またはアミノ基を表し、
は、水素原子、ハロゲン原子、またはフエ二ル基を表し、該フヱ-ル基は、 Rgaに て一〜三個置換されていてもよく（ここで、 Rgaは水素原子、ハロゲン原子、 C1— 6ァ ルキル基、 C1 6アルコキシ基、ヒドロキシカルボ-ルメチルォキシ基、 C1— 6アル キルォキシカルボ-ルメチルォキシ基、力ルバモイルメチルォキシ基、 C1 6アルキ ルォキシカルボ-ルェチル基、 OCH CONHCH CH OH、— OCH CONHPh
2 2 2 2
、—OCH CONHCH Ph、—OCH CONHCH、フエ-ル CI— 6アルキル基、
2 2 2 3
Figure imgf000010_0001
を表す)、
Rhは、水素原子またはアミノ基を表し、
Riは、水素原子または C1 6アルキル基を表し、
Rjは、水素原子、ハロゲン原子、 C1— 6アルキル基、またはトリフルォロメチル基を 表し、
Rk基は、
[化 8]
Figure imgf000010_0002
(ここで、 Rka基は、水素原子、ハロゲン原子、 C1— 6アルキル基、フエ-ル基、トリフ ルォロメチル基、アミノ基、ニトロ基、—SO H基、または C 1—6アルキルォキシカル
3
ボニノレ基を表し、
Rkb基は、水素原子またはァセチル基を表し、
Rke基は、水素原子またはニトロ基を表す） を表し、
R1基は、
[化 9]
Figure imgf000011_0001
を表す]。
[0014] 本発明の化合物は、 Fablおよび FabKの両酵素を阻害し、肺炎連鎖球菌に対して 非常に強い抗菌活性を示した。従って、本発明は肺炎連鎖球菌、緑膿菌、または腸 球菌などの細菌感染の治療に活用できる。
発明の具体的説明
[0015]
「C1— 6アルキル基」または「C1— 6アルコキシ基」、「C1— 6アルキルォキシカル ボ-ル基」、「C1 6アルキルカルボ-ルォキシ基」「ヒドロキシ C1 6アルキル基」、「 C1— 6アルキルチオ基」、「C 1—6アルキルスルホ-ル基」、および「Cl— 6アルキル スルフィエル基」など置換基中の「アルキル基」とは、炭素数 1 6のアルキル基を表 し、鎖状、分岐、または環状のいずれでもよい。例えば、メチル基、ェチル基、 n—プ 口ピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、 n ブチル基、 t ブチル基、イソプチ ル基、 n ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、 n キシル基、イソへキシル基、およびシクロへキシル基などが挙げられる。好ましくは、 炭素数 1 4のアルキルであり、例えば、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、イソプ 口ピル基、シクロプロピル基、 n ブチル基、 t ブチル基、またはイソブチル基などが 挙げられ、さらに好ましくは炭素数 1 3のアルキル基であり、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、イソプロピル基、またはシクロプロピル基などである。
[0016] 本明細書において「C2— 6アルケニル基」とは、炭素数 2 6の直鎖、分岐状、また は環状のァルケ-ル基を示し、例えばビュル基、 1—プロべ-ル基、 2—プロべ-ル 基、イソプロぺ-ル基、 2—メチルー 1 プロぺ-ル基、 3—メチルー 1 プロぺ-ル 基、 2—メチルー 2 プロぺ-ル基、 3—メチルー 2 プロぺ-ル基、 1ーブテュル基 、 2 ブテュル基、 3 ブテュル基、 1 ペンテ-ル基、 2 ペンテ-ル基、 3 ペン テュル基、 4 ペンテ-ル基、シクロペンテ-ル基、 1一へキセ -ル基、 2 へキセ- ル基、 3—へキセ -ル基、 4一へキセ -ル基、 5—へキセ -ル基、またはシクロへキセ -ル基などを意味する。好ましくは、ビュル基、 1 プロべ-ル基、 2—プロべ-ル基 、イソプロぺ-ル基、 2—メチルー 1 プロぺ-ル基、 3—メチルー 1 プロぺ-ル基、 2—メチルー 2 プロぺ-ル基、 3—メチルー 2 プロぺ-ル基、 1ーブテュル基、 2— ブテュル基、 3 ブテュル基、 1 ペンテ-ル基、 2 ペンテ-ル基、 3 ペンテ-ル 基、または 4 ペンテニル基などである。
[0017] 本明細書において「C2— 6アルキ-ル基」とは炭素数 2〜6の直鎖または分岐状の アルキ-ル基、例えばェチュル基、 1 プロピ-ル基、 2—プロピ-ル基、 1 プチ- ル基、 2 ブチュル基、 3 ブチュル基、 3—メチルー 1 プロピ-ル基、 1 メチル 3 プロピ-ル基、 1 ペンチ-ル基、 2 ペンチ-ル基、 3 ペンチ-ル基、 4 ペンチ-ル基、 1一へキシュル基、 2 へキシュル基、 3 へキシュル基、 4一へキシ -ル基、 5 へキシュル基などを表す。好ましくは、ェチュル基、 1 プロピ-ル基、 2 プロピ-ル基、 1ーブチュル基、 2 ブチュル基、または 3 ブチュル基などである
[0018] 本明細書において「C1— 6アルキルチオ基」とは炭素数 1〜6の直鎖、分岐状、ま たは環状のアルキルチオ基を示し、例えば、メチルチオ基、ェチルチオ基、 n—プロ ピルチオ基、イソプロピルチオ基、シクロプロピルチオ基、 n プチルチオ基、 tーブ チルチオ基、イソブチルチオ基、 n ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペ ンチルチオ基、シクロペンチルチオ基、 n—へキシルチオ基、イソへキシルチオ基、ま たはシクロへキシルチオ基などが挙げられる。好ましくは、炭素数 1—4のアルキルで あり、例えば、メチルチオ基、ェチルチオ基、 n プロピルチオ基、イソプロピルチオ 基、シクロプロピルチオ基、 n—ブチルチオ基、 tーブチルチオ基、またはイソブチル チォ基などが挙げられ、さらに好ましくは炭素数 1 3のアルキル基であり、メチルチ ォ基、ェチルチオ基、 n プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、またはシクロプロピ ルチオ基などである。
[0019] 本明細書において「C2— 6アルケニルチオ基」とは、炭素数 2〜6の直鎖、分岐状、 または環状のァルケ-ルチオ基を表し、ビ-ルチオ基、 1 プロべ-ルチオ基、 2— プロべ-ルチオ基、イソプロべ-ルチオ基、 2—メチルー 1 プロべ-ルチオ基、 3— メチルー 1 プロべ-ルチオ基、 2—メチルー 2 プロべ-ルチオ基、 3—メチルー 2 プロべ-ルチオ基、 1 ブテ-ルチオ基、 2 ブテニルチオ基、 3 ブテ-ルチオ 基、 1 ペンテ-ルチオ基、 2 ペンテ-ルチオ基、 3 ペンテ-ルチオ基、 4 ペン テ-ルチオ基、シクロペンテ-ルチオ基、 1一へキセ-ルチオ基、 2—へキセ -ルチ ォ基、 3—へキセ-ルチオ基、 4一へキセ-ルチオ基、 5—へキセ-ルチオ基、また はシクロへキセ-ルチオ基などを意味する。好ましくは、ビニルチオ基、 1—プロべ- ルチオ基、 2—プロべ-ルチオ基、イソプロべ-ルチオ基、 2—メチルー 1 プロべ- ルチオ基、 3—メチルー 1 プロべ-ルチオ基、 2—メチルー 2 プロべ-ルチオ基、 3—メチルー 2 プロべ-ルチオ基、 1 ブテニルチオ基、 2 ブテ-ルチオ基、また は 3—ブテ-ルチオ基などである。
[0020] 本明細書において「C2— 6アルキ-ルチオ基」とは、炭素数 2〜6の直鎖または分 岐状のアルキ-ルチオ基を示し、 1 ェチ-ルチオ基、 1 プロピ-ルチオ基、 2— プロピ-ルチオ基、 1 ブチニルチオ基、 2 プチ-ルチオ基、 3 ブチニルチオ基 、 3—メチルー 1 プロピ-ルチオ基、 1ーメチルー 3 プロピ-ルチオ基、 1 ペンチ 二ルチオ基、 2 ペンチ-ルチオ基、 3 ペンチ-ルチオ基、 4 ペンチ-ルチオ基 、 1一へキシュルチオ基、 2 へキシュルチオ基、 3 へキシュルチオ基、 4一へキシ 二ルチオ基、または 5 へキシニルチオ基などを意味する。好ましくは、 1ーェチュル チォ基、 1 プロピ-ルチオ基、 2—プロピ-ルチオ基、 1 プチ-ルチオ基、 2—ブ チニルチオ基、または 3—プチ二ルチオ基などである。
[0021] 「C1 6アルキルスルホ-ル基」とは炭素数 1〜6の直鎖、分岐状、または環状のァ ルキルスルホ-ル基を表し、メタンスルホ-ル基、ェチルスルホ -ル基、 1 プロピル スルホ-ル基、 2 プロピルスルホ-ル基、 2—メチルー 1 プロピルスルホ-ル基、 3 メチル 1 プロピルスルホ-ル基、 2 メチル 2 プロピルスルホ-ル基、 3— メチルー 2—プロピルスルホ-ル基、 1ーブチルスルホ -ル基、 2—ブチルスルホ -ル 基、 3 ブチルスルホ -ル基、 1 ペンチルスルホ -ル基、 2 ペンチルスルホ -ル 基、 3—ペンチルスルホ -ル基、 4 ペンチルスルホ -ル基、シクロペンチルスルホ- ル基、 1一へキチルスルホ -ル基、 2 へキシルスルホ -ル基、 3 へキシルスルホ- ル基、 4一へキシルスルホ -ル基、 5—へキシルスルホ -ル基、またはシクロへキシル スルホ-ル基などを意味する。好ましくは、メタンスルホ-ル基、ェチルスルホ -ル基 ゝ 1—プロピノレスノレホ -ノレ基、 2—プロピノレスノレホ -ノレ基、 2—メチノレ一 1—プロピノレス ルホ-ル基、 3 -メチル 1 プロピルスルホ-ル基、 2 -メチル 2 プロピルスル ホ-ル基、 3—メチルー 2 プロピルスルホ-ル基、 1ーブチルスルホ -ル基、 2 ブ チルスルホ-ル基、 3 ブチルスルホ -ル基、 1 ペンチルスルホ -ル基、 2 ペン チルスルホ-ル基、 3—ペンチルスルホ -ル基、または 4 ペンチルスルホ -ル基な どである。
[0022] 「C2— 6ァルケ-ルスルホ-ル基」とは、炭素数 2〜6の直鎖、分岐状、または環状 のァノレケニノレスノレホニノレ基を表し、 1ーェテニノレスノレホニノレ基、 1 プロぺニノレスノレ ホニノレ基、 2—プロぺニノレスノレホ二ノレ基、 2—メチノレー 1 プロぺニノレスノレホ二ノレ基、 3—メチノレ 1 プロぺニノレスノレホニノレ基、 2—メチノレ—2 プロぺニノレスノレホニノレ基 、 3—メチル—2—プロべ-ルスルホ-ル基、 1—ブテニルスルホ -ル基、 2 ブテ- ルスルホ -ル基、 3 ブテ-ルスルホ-ル基、 1—ペンテ-ルスルホ-ル基、 2 ペン テュルスルホ-ル基、 3—ペンテ-ルスルホ-ル基、 4—ペンテ-ルスルホ-ル基、シ クロペンテニノレスノレホニノレ基、 1一へキセニノレスノレホニノレ基、 2—へキセニノレスノレホ二 ル基、 3—へキセ-ルスルホ-ル基、 4—へキセ-ルスルホ-ル基、 5—へキセ-ルス ルホニル基、またはシクロへキセニルスルホ -ル基などを意味する。好ましくは、 2— メチノレー 1 プロぺニノレスノレホ二ノレ基、 3—メチノレー 1 プロぺニノレスノレホ二ノレ基、 2 ーメチノレ—2 プロぺニノレスノレホニノレ基、 3—メチノレ—2 プロぺニノレスノレホニノレ基、 1ーブテニルスルホ -ル基、 2 ブテニルスルホ -ル基、 3 ブテニルスルホ -ル基、 1 ペンテニノレスノレホ二ノレ基、 2 ペンテニノレスノレホ二ノレ基、 3 ペンテニノレスノレホ二 ル基、または 4 ペンテ-ルスルホ-ル基などである。
[0023] 「C2— 6アルキニルスルホ -ル基」とは炭素数 2〜6の直鎖または分岐状のアルキ ニノレスノレホニノレ基を表し、 1ーェチニノレスノレホニノレ基、 1 プロピニノレスノレホニノレ基、 2—プロピニノレスノレホ二ノレ基、 1ーブチニノレスノレホ二ノレ基、 2—ブチニノレスノレホ二ノレ 基、 3—プチ-ルスルホ-ル基、 3—メチルー 1 プロピニルスルホ -ル基、 1ーメチ ノレ一 3 プロピ-ノレスノレホ-ノレ基、 1 -ペンチ-ノレスノレホニノレ基、 2 -ペンチ-ノレス ノレホニノレ基、 3 ペンチ-ノレスノレホニノレ基、 4 ペンチ-ノレスノレホニノレ基、 1—へキ シニノレスノレホニノレ基、 2 へキシニノレスノレホニノレ基、 3 へキシニノレスノレホニノレ基、 4 一へキシュルスルホ -ル基、または 5—へキシュルスルホ-ル基などを意味する。好 ましくは、 1 ェチ-ルスルホ -ル基または 1 プロピ-ルスルホ -ル基などである。
[0024] 「C1 6アルキルスルフィエル基」とは炭素数 1〜6の直鎖、分岐状、または環状の アルキルスルフィエル基を示し、メチルスルフィ-ル基、ェチルスルフィ-ル基、 1 プロピルスルフィエル基、 2—プロピルスルフィエル基、 2—メチルー 1 プロピルスル フィエル基、 3—メチル—1—プロピルスルフィエル基、 2—メチル—2 プロピルスル フィエル基、 3—メチルー 2 プロピルスルフィエル基、 1ーブチルスルフィエル基、 2 ーブチルスルフィエル基、 3 ブチルスルフィエル基、 1 ペンチルスルフィエル基、 2 ペンチルスルフィエル基、 3 ペンチルスルフィエル基、 4 ペンチルスルフィ二 ル基、シクロペンチルスルフィ-ル基、 1一へキチルスルフィ-ル基、 2—へキシルス ルフィ-ル基、 3—へキシルスルフィエル基、 4—へキシルスルフィエル基、 5—へキシ ルスルフィ-ル基、またはシクロへキシルスルフィエル基などを意味する。好ましくは、 メチルスルフィ-ル基、ェチルスルフィ-ル基、 1 プロピルスルフィエル基、 2—プロ ピルスルフィエル基、 2—メチル—1—プロピルスルフィエル基、 3—メチル—1—プロ ピルスルフィエル基、 2—メチル—2 プロピルスルフィエル基、 3—メチル—2 プロ ピルスルフィエル基、 1ーブチルスルフィ-ル基、 2 ブチルスルフィエル基、 3 ブ チルスルフィ-ル基、 1 ペンチルスルフィ-ル基、 2 ペンチルスルフィエル基、 3 ペンチルスルフィ-ル基、または 4 ペンチルスルフィエル基などである。
[0025] 「C2— 6ァルケ-ルスルフィエル基」とは、炭素数 2〜6の直鎖、分岐状、または環 状のアルケニルスルフィエル基を示し、ビニルスルフィエル基、 1—プロべ-ルスルフ ィ-ル基、 2—プロべ-ルスルフィ-ル基、イソプロべ-ルスルフィ-ル基、 2—メチル —1—プロべ-ルスルフィエル基、 3—メチル 1—プロべ-ルスルフィエル基、 2—メ チル 2 プロべ-ルスルフィ-ル基、 3 メチル 2 プロべ-ルスルフィ-ル基、 1—ブテニルスルフィエル基、 2 ブテニルスルフィエル基、 3 ブテニルスルフィ二 ル基、 1—ペンテ-ルスルフィエル基、 2 ペンテ-ルスルフィエル基、 3 ペンテ- ルスルフィ-ル基、 4—ペンテ-ルスルフィエル基、シクロペンテ-ルスルフィ-ル基、 1—へキセ-ノレスノレフィ-ノレ基、 2 へキセ-ノレスノレフィ-ノレ基、 3 へキセ-ノレスノレ フィエル基、 4—へキセ-ルスルフィ-ル基、 5—へキセ-ルスルフィ-ル基、または シクロへキセニルスルフィ-ル基などを意味する。好ましくは、ビュルスルフィエル基、 1 プロぺニノレスノレフィニノレ基、 2—プロぺニノレスノレフィニノレ基、イソプロぺニノレスノレ フィエル基、 1ーブテニルスルフィ-ル基、 2 ブテニルスルフィエル基、 3 ブテュル スルフィエル基、 1 ペンテ-ルスルフィ-ル基、 2 ペンテ-ルスルフィエル基、 3— ペンテ-ルスルフィ-ル基、または 4 ペンテ-ルスルフィエル基などである。
[0026] 「C2— 6アルキニルスルフィエル基」とは炭素数 2〜6の直鎖または分岐状のアルキ ニノレスノレフィ-ノレ基を表し、 1—ェチニノレスノレフィ-ノレ基、 1—プロピニノレスノレフィ-ノレ 基、 2—プロピニルスルフィエル基、 1—プチ-ルスルフィエル基、 2—プチ-ルスルフ ィ-ル基、 3—プチ-ルスルフィエル基、 3—メチルー 1 プロピニルスルフィエル基、 1—メチル—3 プロピニルスルフィエル基、 1—ペンチ-ルスルフィ-ル基、 2 ペン チ-ノレスノレフィ-ノレ基、 3—ペンチ-ノレスノレフィ-ノレ基、 4—ペンチ-ノレスノレフィ-ノレ 基、 1—へキシュルスルフィエル基、 2 へキシュルスルフィエル基、 3 へキシュル スルフィ-ル基、 4—へキシュルスルフィ-ル基、または 5—へキシュルスルフィ-ル 基などを意味する。好ましくは、 1—ェチニルスルフィエル基または 1—プロピニルス ルフィ-ル基などである。
[0027] 本明細書中、「置換されていてもよい」との語は、ある基が一またはそれ以上の置換 基を有していてもよいことを意味し、好ましくは 1—6個、さらに好ましくは 1—3個の置 換基を有していてもよいことを意味する。「置換基」の例としては、水酸基、ハロゲン原 子、アミノ基、モノ置換アミノ基、ジ置換アミノ基、アジド基、 C 1—6アルキル基、 C3— 7環状アルキル基、 C1 6アルコキシ基、 C3— 7環状アルコキシ基、ヒドロキシ C1 6アルキル基、アミド基、 N 置換アミド基、 N, N—ジ置換アミド基、ァミノカルボ-ル 基、カルボキシル基、 C1 6アルキルォキシカルボ-ル基、フエ-ル基、フエ-ルォ キシ基、置換フエ-ル基、ベンジル基、置換べンジル基、ベンゾィル基、 C1 6アル キルカルボ-ル基、置換 C1 6アルキルカルボ-ル基、カルボ-ル基、または複素 環などが挙げられる。
[0028] 「ハロゲン原子」とは、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、またはヨウ素原子などであ る。
[0029] 本明細書にぉ 、て、「複素環」とは窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選ば れた一種または二種、一ないし四個のへテロ原子を含む 5〜 14員の単環式ないし三 環性複素環等が挙げられ、好ましくは、窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を一 〜四個含む、 5〜10員の単環または二環性複素環が挙げられる。さらに好ましくは、 テトラヒドロフラン、フラン、ピロリジン、ピぺリジン、ビラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラ ジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、チォフェン、ォキサゾール、イソォキサ ゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン 、ピリミジン、ピラジン、トリァゾール、テトラゾール、チアジアゾール、ァゼチジン、チア ゾリン、キヌタリジン、トリアジン、イソべンゾフラン、インドール、インドリジン、クロメン、 キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、プリン、または プテリジンなどを表す。
[0030] 本明細書中、 Phと Meは、それぞれフエニル基とメチル基を表す。
[0031] 本明細書中、ペプチドおよび化学分野にて共通して使用される略号および符号を 利用している。一般に、アミノ酸の略号は Eur. J. Biochem., 9, 158, (1984)に記載さ れるよつ【こ、 IUPAC— IUB Joint Commission on Biocnemical Nomenclature【こ従つ。
[0032] 本明細書中、 PGは保護基を表し、製造工程中に保護基の脱着は必要に応じて行 つ。保 si としては、 Protective groups in organic synthesis, 2nd ecu, (John Wiley & ¾ ons Inc., 1991)記載の保護基、および、記載の方法に準じて利用する。また必要に 応じて側鎖、側鎖上の置換基を置換してもよぐその方法は公知の方法、実験化学 講座（日本化学会編、丸善)などを適用できる。
[0033] 式（I)の化合物
本発明による化合物は、前記式 (I)で表される化合物である。
[0034] 本発明の好ま 、別の態様によれば、下記式 (la)で表される化合物、その塩、また はそれらの溶媒和物が提供される： [化 10]
Aa— Z a— B a ( l a )
[式中、 Zaは— NH— CO— NY— CH—または
2
[化 11]
Figure imgf000018_0001
を表し、 Vは CHまたは窒素原子を表し、 Wは C = 0または— CH—を表し、 Yは水素
2
原子またはメチル基を表し、 Aaは水素原子、 C1 6アルキル基、ヒドロキシ C1— 6ァ ルキル基、一（CH ) Ph基、
2 1-3
[化 12]
Figure imgf000018_0002
を表し、 Raは水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、 C 1—6アルキル 基、 C1— 6アルコキシ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメチルォキシ基、カルボ キシル基、ァリルォキシカルボ-ル基、 C1 6アルキルォキシカルボ-ル基、 C1 6 アルキルカルボ-ルォキシ基、 C1 6アルキルスルホ-ル基、、スルファモイル基、 一 OCH CH N 、 一 OCH CH NHCOCH 、 一 COOCH CH OH、 一 COOCH C
2 2 3 2 2 3 2 2 2
H NHCOCH 、 -COOCH CH N (SO CH ) 、 -COOCH CH NH、または
2 3 2 2 2 3 2 2 2 2
COOCH Nを表し、 Rbは水素原子、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C 1—6アル
2 3
コキシ基、 C1 6アルキルォキシカルボ-ル基、または COOCH CH N (SO CH )を表し、 Reは水素原子、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C2— 6ァルケ-ル基
3 2
、 C2— 6アルキ-ル基、ヒドロキシカルボ-ルメチル基、 C1— 6アルキルォキシカル ボ-ル基、 C1 6アルキルォキシカルボ-ルメチル基、 C1 6アルキルカルボ-ル ォキシ基、ナフチル基、 C1 6アルキルチオ基、 C2— 6ァルケ-ルチオ基、 C2— 6 アルキ-ルチオ基、 C1 6アルキルスルホ-ル基、 C2— 6ァルケ-ルスルホ -ル基 、 C2— 6アルキ-ルスルホ -ル基、 C 1—6アルキルスルフィエル基、 C2— 6ァルケ- ルスルフィ-ル基、 C2— 6アルキ-ルスルフィエル基、ピリジル基、ピリジルチオ基、 ニトロピリジルチオ基、モルフオリノメチル基、ピペリジノ基、
[化 13]
Figure imgf000019_0001
を表し、 Reaは水素原子、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C1 6アルコキシ基、 力ルバモイル基、または— OC (CH ) COOCH CHを表し、 Rebは水素原子、ハロ
3 2 2 3
ゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、 C1 6アルキルォキシカルボ-ル基、または - CONHCH CH OHを表し、 R∞は、水素原子、ハロゲン原子、 C1— 6アルキル基
2 2
、または-トロ基を表し、 Rdは、水素原子、またはフエ-ル基、 - SO フエ-ル基（
(0-2)
フエニル基上に、一〜二個の Re基を有していてもよい）を表し、 Reは水素原子、シァ ノ基、または-トロ基を表し、 Baは、
[化 14]
Figure imgf000020_0001
Rfは水素原子、水酸基、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C1 6アルコキシ基、フ ェニル基、ニトロ基、またはアミノ基を表し、 は水素原子、ハロゲン原子、またはフエ -ル基を表し、該フエ-ル基は Rgaにて一〜三個置換されていてもよぐ Rgaとは水素 原子、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C1— 6アルコキシ基、ヒドロキシカルボ- ルメチルォキシ基、 C1 6アルキルォキシカルボ-ルメチルォキシ基、力ルバモイル メチルォキシ基、 C1 6アルキルォキシカルボ-ルェチル基、—OCH CONHCH
2 2
CH OH、 一 OCH CONHPh、 一 OCH CONHCH Ph、 一 OCH CONHCH、フ
2 2 2 2 2 3 ェ-ル C 1 6アルキル基、
[化 15]
Figure imgf000021_0001
を表し、 Rhは水素原子またはアミノ基を表し、 Riは水素原子または C 1—6アルキル基 を表し、 Rjは水素原子、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、またはトリフルォロメチル 基を表す。〕。
好ましくは、下記式 (Iaa)で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物が提 供され、
Aa-NH-CO-NY-CH Ba (laa)
2
式中、 Aaは、
[化 16]
Figure imgf000021_0002
を表し、
Baは、
[化 17]
Figure imgf000021_0003
を表し、
Yは水素原子またはメチル基を表し、
Raは水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、 C1— 6アルキル基、 C1 6アルコキシ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメチルォキシ基、カルボキシル 基、ァリルォキシカルボ-ル基、 C1 6アルキルォキシカルボ-ル基、 C1 6アルキ ルカルボ-ルォキシ基、 C1 6アルキルスルホ-ル基、、スルファモイル基、—OCH CH N 、 一 OCH CH NHCOCH 、 一 COOCH CH OH、 一 COOCH CH NHC
2 2 3 2 2 3 2 2 2 2
OCH 、 -COOCH CH N (SO CH )、または一 COOCH CH NHを表し、
3 2 2 2 3 2 2 2 2
Rbは水素原子、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C1 6アルコキシ基、 C1— 6ァ ルキルォキシカルボ-ル基、または COOCH CH N (SO CH ) 、を表し、
2 2 2 3 2
は水素原子、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C2— 6ァルケ-ル基、 C2— 6ァ ルキ-ル基、ヒドロキシカルボ-ルメチル基、 C1 6アルキルォキシカルボ-ル基、 C 1 6アルキルォキシカルボ-ルメチル基、 C1 6アルキルカルボ-ルォキシ基、ナ フチル基、 C1 6アルキルチオ基、 C2— 6ァルケ-ルチオ基、 C2— 6アルキ-ルチ ォ基、 C1 6アルキルスルホ-ル基、 C2— 6ァルケ-ルスルホ-ル基、 C2— 6アル キニルスルホ -ル基、 C1 6アルキルスルフィエル基、 C2— 6ァルケ-ルスルフィ- ル基、 C2— 6アルキ-ルスルフィエル基、ピリジルチオ基、モルフオリノメチル基、ピ ペリジノ基、
[化 18]
Figure imgf000022_0001
を表し、
Rcaは水素原子、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C 1—6アルコキシ基、カルバモ ィル基、または— OC (CH ) COOCH CHを表し、
3 2 2 3
Rebは水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、 C1— 6アルキルォキシ力 ノレボニノレ基、または CONHCH CH OHを表し、
2 2
R∞は水素原子、ハロゲン原子、 C 1—6アルキル基、または-トロ基を表し、 Rdは水素原子またはフエ-ル基、—SO フエニル基 (フエニル基上に、一〜二個
(0-2)
の Re基を有して 、てもよ 、）を表し、
Rgは水素原子、ハロゲン原子、またはフエ-ル基を表し、該フエニル基は、 Rgaにて一 〜三個置換されていてもよぐ
Rgaとは水素原子、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C1— 6アルコキシ基、ヒドロキ シカルボ-ルメチルォキシ基、 C1 6アルキルォキシカルボ-ルメチルォキシ基、力
,、/R NN- ルバモイルメチルォキシ基 i、 C1 6アルキルォキシカルボ-ルェチル基、 OCH C
2
ONHCH CH OH Q
、 一 OCH CONHPh、 一 OCH CONHCH Ph、 一 OCH CON
2 2
HCH、
3
[化 19]
—— OCH
Figure imgf000023_0001
を表し、 R1は水素原子または CI 6アルキル基を表す。
さらに好ましくは、前記式 (Iaa)で表される化合物の式中、 Baが、
[化 20]
を表し、
Rgはフエ二ル基を表し、該フエ二ル基は Rgaにて一〜三個置換されて 、てもよく、 Rgaとは水素原子、ハロゲン原子、 C1— 6アルキル基、 C1— 6アルコキシ基、ヒドロキ シカルボ-ルメチルォキシ基、 C1 6アルキルォキシカルボ-ルメチルォキシ基、力 ルバモイルメチルォキシ基、 C1 6アルキルォキシカルボ-ルェチル基、 OCH C
2
ONHCH CH OH OCH CONHPh OCH CONHCH Ph OCH CON
2 2
HCH
3
[化 21]
Figure imgf000024_0001
を表す化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物が提供される。
またさらに本発明の好ましい別の態様は、前記式 (Iaa)において、 Aaが、
[化 22]
Figure imgf000024_0002
を表し、 Baが、
[化 23]
Figure imgf000024_0003
を表し、 はフエ二ル基を表し、該フヱ-ル基が Rgaにて一個置換されており、 Rgaは、
Figure imgf000025_0001
を表す化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物が提供される。
さらに好ましい本発明の別の態様は下記式 (lab)で表される化合物、その塩、また はそれらの溶媒和物が提供される：
[化 25]
Figure imgf000025_0002
[式中、 Xはハロゲン原子を表し、 ITは水素原子、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C2— 6ァルケ-ル基、 C2— 6アルキ-ル基、ヒドロキシカルボ-ルメチル基、 C1— 6 アルキルォキシカルボ-ル基、 C1 6アルキルォキシカルボ-ルメチル基、 C1 6 アルキルカルボ-ルォキシ基、ナフチル基、 C1 6アルキルチオ基、 C2— 6ァルケ 二ルチオ基、 C2— 6アルキ-ルチオ基、 C1 6アルキルスルホ-ル基、 C2— 6アル ケニルスルホ -ル基、 C2— 6アルキニルスルホ -ル基、 C1 6アルキルスルフィエル 基、 C2— 6ァルケ-ルスルフィエル基、 C 2— 6アルキ-ルスルフィエル基、ピリジル チォ基、モルフオリノメチル基、ピペリジノ基、
[化 26]
Figure imgf000025_0003
を表し、 Reaは水素原子、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C1 6アルコキシ基、力 ルバモイル基、または— OC (CH ) COOCH CHを表し、 Rebは水素原子、ハロゲ
3 2 2 3
ン原子、カルボキシル基、ニトロ基、 C 1—6アルキルォキシカルボ-ル基、または— C ONHCH CH OHを表し、 R∞は水素原子、ハロゲン原子、 C 1—6アルキル基、または-トロ基を表し、これらは 置換基を有していてもよい。 ]。
下記式 (lab)でさらに好ましくは、式中、 Xはハロゲン原子を表し、 Reは C1— 6アル キル基、 C2— 6ァルケ-ル基、 C2— 6アルキ-ル基、 C 1—6アルキルチオ基、 C2— 6ァルケ-ルチオ基、 C2— 6アルキ-ルチオ基、 C1 6アルキルスルホ-ル基、 C2 6ァルケ-ルスルホ-ル基、 C2— 6アルキ-ルスルホ -ル基、 C1 6アルキルスル フィエル基、 C2— 6ァルケ-ルスルフィエル基、または C2— 6アルキ-ルスルフィ- ル基を表し、これらは置換基を有していてもよい化合物、その塩、またはそれらの溶 媒和物が提供される。
[化 27]
Figure imgf000026_0001
さらに本発明の別の態様としては、下記式 (lb)で表される化合物、その塩、または それらの溶媒和物が提供される：
[化 28]
Ab— N A， 一 C O— B b ( l b )
〔式中、 A'は水素原子、 C1— 6アルキル基、または隣接する窒素原子、 Abと共に下 記式 (II)を表し、
[化 29]
Figure imgf000026_0002
A' 'は水素原子またはハロゲン原子を表し、
Abは、
[化 30]
Figure imgf000027_0001
を表し、
Raは水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、 C1— 6アルキル基、 C1 6アルコキシ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメチルォキシ基、カルボキシル 基、ァリルォキシカルボ-ル基、 C1 6アルキルォキシカルボ-ル基、 C1 6アルキ ルカルボ-ルォキシ基、 C1 6アルキルスルホ-ル基、、スルファモイル基、—OCH CH N 、 一 OCH CH NHCOCH 、 一 COOCH CH OH、 一 COOCH CH NHC
2 2 3 2 2 3 2 2 2 2
OCH 、 -COOCH CH N (SO CH ) 、 -COOCH CH NH、または COOCH
3 2 2 2 3 2 2 2 2
Nを表し、
2 3
Rbは水素原子、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C1 6アルコキシ基、 C1— 6ァ ルキルォキシカルボ-ル基、または COOCH CH N (SO CH )を表し、
2 2 2 3 2
は水素原子、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C2— 6ァルケ-ル基、 C2— 6ァ ルキ-ル基、ヒドロキシカルボ-ルメチル基、 C1 6アルキルォキシカルボ-ル基、 C 1 6アルキルォキシカルボ-ルメチル基、 C1 6アルキルカルボ-ルォキシ基、ナ フチル基、 C1 6アルキルチオ基、 C2— 6ァルケ-ルチオ基、 C2— 6アルキ-ルチ ォ基、 C1 6アルキルスルホ-ル基、 C2— 6ァルケ-ルスルホ-ル基、 C2— 6アル キニルスルホ -ル基、 C1 6アルキルスルフィエル基、 C2— 6ァルケ-ルスルフィ- ル基、 C2— 6アルキ-ルスルフィエル基、ピリジルチオ基、モルフオリノメチル基、ピ ペリジノ基、
[化 31]
Figure imgf000027_0002
を表し、
Rcaは水素原子、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C 1—6アルコキシ基、カルバモ ィル基、または— OC (CH ) COOCH CHを表し、
3 2 2 3
Rebは水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、 C1— 6アルキルォキシ力 ノレボニノレ基、または CONHCH CH OHを表し、
2 2
R∞は水素原子、ハロゲン原子、 C 1—6アルキル基、または-トロ基を表し、
Rdは水素原子またはフエ-ル基、—SO フエニル基 (フエニル基上に、一〜二個
(0-2)
の Re基を有して 、てもよ 、）を表し、
Bbは C 1—6アルキルォキシカルボ-ルァミノメチル基、 CH— S— Rk基、 CH -
2 2
O— R1基、
[化 32]
Figure imgf000028_0001
Rfは水素原子、水酸基、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C1 6アルコキシ基、フ ェニル基、ニトロ基、またはアミノ基を表し、
Rhは水素原子またはアミノ基を表し、
Rk基とは、
[化 33]
Figure imgf000029_0001
を表し、
Rka基とは水素原子、ハロゲン原子、 C1— 6アルキル基、フエニル基、トリフルォロメチ ル基、アミノ基、ニトロ基、 SO H基、または C1 6アルキルォキシカルボ-ル基を
3
表し、
Rkb基とは水素原子またはァセチル基を表し、
Rke基とは水素原子または-トロ基を表し、
R1基とは、
[化 34]
Figure imgf000029_0002
を表す。〕。
好ましくは、前記式 (lb)で表される化合物の式中、 A'は水素原子を表し、 Abは、 [化 35]
Figure imgf000029_0003
1-3 を表し、
Bbは—CH— S—Rk基を表すィ匕合物、その塩、またはそれらの溶媒和物が提供され る。
もう一つの態様は下記式 (Ic)で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物 が提供される：
[化 36]
( I c )
[式中、 Zeは、
NA， -CO-CH O— N = C (B，）一または
2
-O-CO-CH O— N=C (B，）一
2
を表し、
A'は水素原子、 C1— 6アルキル基、または隣接する窒素原子、 Aeと共に下記式 (I I)を表し、
A' 'は水素原子またはハロゲン原子を表し、
B'は水素原子、 2—ピリジル基、または隣接する =C、および Beと共にシクロへキシ リデンを表し、
[化 37]
Figure imgf000030_0001
Aeは水素原子、 C1 6アルキル基、
[化 38]
Figure imgf000030_0002
を表し、
Raは水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、 C1— 6アルキル基、 C 1—6アルコキシ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメチルォキシ基、カルボキシル 基、ァリルォキシカルボ-ル基、 C1 6アルキルォキシカルボ-ル基、 C1 6アルキ ルカルボ-ルォキシ基、 C1 6アルキルスルホ-ル基、スルファモイル基、—OCH
2
CH N 、 一 OCH CH NHCOCH 、 一 COOCH CH OH、 一 COOCH CH NHC
2 3 2 2 3 2 2 2 2
OCH 、 -COOCH CH N (SO CH ) 、または一 COOCH CH NHを表し、
3 2 2 2 3 2 2 2 2
Rbは水素原子、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C1 6アルコキシ基、 C1— 6 アルキルォキシカルボ-ル基、または COOCH CH N (SO CH )を表し、
2 2 2 3 2
Reは水素原子、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C2— 6ァルケ-ル基、 C2-6 アルキ-ル基、ヒドロキシカルボ-ルメチル基、 C1 6アルキルォキシカルボ-ル基 、 C1 6アルキルォキシカルボ-ルメチル基、 C1 6アルキルカルボ-ルォキシ基、 ナフチル基、 C1 6アルキルチオ基、 C2— 6ァルケ-ルチオ基、 C2— 6アルキ-ル チォ基、 C 1—6アルキルスルホ-ル基、 C2— 6ァルケ-ルスルホ-ル基、 C2— 6ァ ルキニルスルホ -ル基、 C1 6アルキルスルフィエル基、 C2— 6ァルケ-ルスルフィ -ル基、 C2— 6アルキ-ルスルフィエル基、ピリジルチオ基、モルフオリノメチル基、 ピペリジノ基、
[化 39]
Figure imgf000031_0001
を表し、
Reaは水素原子、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C1 6アルコキシ基、力ルバ モイル基、または一 OC (CH ) COOCH CHを表し、
3 2 2 3
Rebは水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、 C1 6アルキルォキシ カルボ-ル基、または CONHCH CH OHを表し、
2 2
R∞は水素原子、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、または-トロ基を表し、
Rdは水素原子またはフエ-ル基、—SO フエニル基 (フエニル基上に、一〜二 個の Re基を有して 、てもよ 、）を表し、
Beはナフチル基、
[化 40]
Figure imgf000032_0001
Rfは水素原子、水酸基、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C1— 6アルコキシ基、 フエニル基、ニトロ基、またはアミノ基を表し、
Rhは水素原子またはアミノ基を表し、 N R,
Riは水素原子または C1 6アルキル基を表す。
好ましくは、前記式 (Ic)で表される化合物の式中、
Zcは NA，一 CO— CH O— N = C (B，）一を表し、
2
A'は水素原子を表し、
B'は水素原子、 2—ピリジル基、または隣接する =C、および Beと共にシクロへキシ リデンを表し、
Acは、
[化 41]
Figure imgf000032_0002
を表す化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物が提供される。
[0044] また別の態様としては、前記記載の化合物またはその塩を有効成分とする医薬組 成物であり、好ましくは前記記載の化合物またはその塩を有効成分とする FabK阻害 剤、または Fablおよび FabKを阻害することを特徴とする、前記記載の化合物または その塩である。
[0045] 本発明の具体的な化合物は以下に示される。
ウレァ漏 ：
1, 3 ビス（（1H ベンゾ [d]イミダゾールー 2—ィル)メチル)ゥレア（実施例 1参照 )
N— (2- (2- (3—（（1H べンゾ [d]イミダゾールー 2 ィル)メチル）ウレイド）ベ ンゾ [d]チアゾール 6 ィルォキシ)ェチル)ァセトアミド（実施例 23参照）
1一（（4一（4 （（エトキシカルボ-ル)メチルォキシ）フエ-ル） 1H—イミダゾー ルー 2 ィル）メチル）ー3—（6 （メチルスルフォ -ル）ベンゾ [d]チアゾールー 2— ィル)ゥレア（実施例 24参照）
2- (4一（2—（（3—（6 （メチルスルフォ -ル）ベンゾ [d]チアゾールー 2 ィル）ゥ レイド)メチル） 1H イミダゾールー 4 ィル）フエノキシ）酢酸（実施例 25参照）
1一（6 （メチルスルフォ -ル）ベンゾ [d]チアゾールー 2 ィル）一 3—（（4一（4一 ( (モルフォリノカルボ-ル）メチルォキシ）フエ-ル） 1H—イミダゾールー 2—ィル） メチル)ゥレア（実施例 26参照）
1一（6 （メチルスルフォ -ル）ベンゾ [d]チアゾールー 2 ィル） 3—（（4一（4 （（フエ-ルカルバモイル）メチルォキシ）フエ-ル）—1H—イミダゾールー 2—ィル） メチル)ゥレア（実施例 27参照）
1 （5—（4ーメトキシカルボ-ルフエ-ルチオ）チアゾールー 2 ィル）ー3—（（4 —フエ-ル— 1H—イミダゾール— 2—ィル)メチル）ゥレア（実施例 28参照）
1一（（4一（4 （（エトキシカルボ-ル)メチルォキシ）フエ-ル） 1H—イミダゾー ルー 2 ィル)メチル）ー3—（5 （ピリジン 2—ィルチオ）チアゾールー 2 ィル）ゥ レア（実施例 29参照）
2- (4一（2— ( (3—（5 （ピリジン 2—ィルチオ）チアゾールー 2 ィル）ゥレイ ド)メチル） 1H—イミダゾールー 4 ィル)フエノキシ)酢酸ナトリウム塩（実施例 31 参照）
1— (5— (ベンジルチオ）チアゾール—2—ィル）—3— ( (4 フエ-ルー 1H—イミ ダゾールー 2 ィル)メチル)ゥレア（実施例 42参照）
1— (5— (フエネチルチオ）チアゾール—2—ィル）—3— ( (4 フエ-ルー 1H— イミダゾール— 2—ィル)メチル)ゥレア（実施例 43参照）
1一（5 ブチルチアゾールー 2 ィル） 3—（（4 フエ-ル） 1H—イミダゾール —2—ィル)メチル)ゥレア（実施例 44参照） 1— (5— (ピリジン— 2—ィルチオ）チアゾール—2—ィル） - 3 - ( (4- (ピリジン— 3 ィル） 1H—イミダゾールー 2 ィル)メチル）ゥレア（実施例 49参照）
2- (4 (2- ( (3- (5 （モルフオリノメチル）チアゾールー 2 ィル）ウレイド)メチ ル）— 1H—イミダゾール— 4—ィル)フエノキシ)酢酸ナトリウム塩（実施例 54参照）
1— ( (4—フエ-ルー 1H—イミダゾールー 2—ィル)メチル）—3 プロピルウレァ（ 実施例 55参照）
1 -メチル 3— ( (4 フエ-ル 1 H イミダゾール 2 ィル)メチル）ゥレア（実 施例 65参照）
1 （（4 フエ-ルー 1H—イミダゾールー 2 ィル）メチル）ー3—（3 （フエ-ルチ ォ)プロピル)ゥレア（実施例 71参照）
1— ( (4— (4 ブロモフエ-ル）— 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル）—3— (5 - (ピリジン— 2—ィルチオ)チアゾール 2—ィル)ゥレア（実施例 73参照）
1一（（4一（3 （（エトキシカルボ-ル)メチルォキシ）フエ-ル） 1H—イミダゾー ルー 2 ィル)メチル）ー3—（5 （ピリジン 2—ィルチオ）チアゾールー 2 ィル）ゥ レア (実施例 77参照）
1— ( (4— (3—メトキシフエ-ル）— 1H—イミダゾール— 2—ィル)メチル）—3— ( 5— (ピリジン— 2—ィルチオ)チアゾール 2—ィル）ゥレア（実施例 78参照）
2- (3—（2— ( (3—（5 （ピリジン 2—ィルチオ）チアゾールー 2 ィル）ゥレイ ド)メチル） 1H—イミダゾールー 4 ィル)フエノキシ)酢酸ナトリウム塩（実施例 80 参照）
1— ( (4— (4— (2— (tert—ブトキシカルボ-ル）ェチル）フエ-ル） 1H—イミダ ゾールー 2 ィル)メチル）ー3—（5 （ピリジン 2—ィルチオ）チアゾールー 2—ィ ル)ゥレア（実施例 81参照）
1— ( (4— (3 ブロモフエ-ル）— 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル）—3— (5 - (ピリジン— 2—ィルチオ)チアゾール 2—ィル)ゥレア（実施例 82参照）
(E)-l- (5-ブロモチアゾール -2-ィル) -3- ((4- (4- (2- (3- (2,6-ジクロロベンジル) -2-メ チル- 4-ォキソピリジン- 1(4H)-ィル）ビュル）フエ-ル) -1H-イミダゾール -2-ィル）メ チル）ゥレア (実施例 84参照） 1一（5 ブロモチアゾールー 2 ィル）ー3—（（4 （4— (3— (3— (2, 6 ジクロ口 ベンジル） 2—メチルー 4 ォキソピリジン 1 (4H) ィル）プロピル）フエ-ル） 1H—イミダゾール— 2—ィル)メチル)ゥレア（実施例 85参照）
(E)- 1- ((4- (4- (3- (3- (2,6-ジクロロベンジル) -2-メチル -4-ォキソピリジン- 1(4H)-ィル )プロプ - 1-ェ -ル)フエ-ル)- 1H-イミダゾール -2-ィル)メチル )-3-(5- (メチルチオ)チ ァゾール- 2-ィル)ゥレア（実施例 86参照）
1 - ( (4- (4—ブロモフエ-ル）— 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル）—3— (5 ーメチルチオチアゾールー 2 ィル)ゥレア（実施例 87参照）
(E)- 1- ((4- (4- (2- (3- (2,6-ジクロロベンジル) -2-メチル -4-ォキソピリジン- 1(4H)-ィル )ビ -ル)フエ-ル) -1H-イミダゾール -2-ィル)メチル )- 3-(5- (ピリジン- 2-ィルチオ)チア ゾール -2-ィル)ゥレア（実施例 88参照）
1一（5 ブロモチアゾールー 2 ィル）ー3—（（4 （4— (2— (3— (2, 6 ジクロ口 ベンジル） 2—メチル 4—ォキソピリジン一 1 (4H)—ィル）ェチル）フエ二ル）一 1 H—イミダゾール— 2—ィル)メチル)ゥレア（実施例 89参照）
1 - ( (4- (4—ブロモフエ-ル）— 1—メチル—1H—イミダゾールー 2—ィル）メチ ル）ー3—（5 （ピリジンー2—ィルチオ）チアゾールー 2 ィル）ゥレア（実施例 91参 照）
1— (5 ブロモチアゾール—2—ィル）—3— ( (4— (4— (4 フエ-ルブチル）フエ -ル）― 1H—イミダゾィル— 2—ィル)メチル）ゥレア（実施例 92参照）
(E) 3—（4一（2— ( (3—（5 ブロモチアゾールー 2 ィル）ウレイド）メチル）一 1 H—イミダゾル—4—ィル）フエ-ル） N—メチル N— ( (1—メチル— 1H—インド 一ノレ 3—ィル)メチル)アタリノレアミド (実施例 93参照）
1— ( (4— (3, 4 ジクロロフエ-ル）— 1H—イミダゾール— 2—ィル）メチル）—3— (5— (ピリジン— 2—ィル)チォ)チアゾール 2—ィル)ゥレア（実施例 97参照）
1— (5 ブロモチアゾール—2—ィル）—3— ( (4— (3, 4 ジクロロフエ-ル）— 1 H—イミダゾール— 2—ィル)メチル)ゥレア（実施例 99参照）
1- (5-ブロモチアゾール -2-ィル) -3- ((4- (4- ((3- (2,6-ジクロロベンジル) -2-メチル- 4-ォキソピリジン- 1(4H)-ィル）メチル）フエ-ル) -1H-イミダゾール -2-ィル)メチル)ゥ レア（実施例 100参照）
1 - ( (4- (4— (2- (3 - (2, 6 ジクロロベンジル） 2—メチノレ一 4—ォキソピリジ ン— 1 (4H)—ィル）ェチル）フエ-ル）— 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル）—3— (5— (ピリジン— 2—ィルチオ)チアゾール—2—ィル）ゥレア（実施例 104参照）
1— ( (4— (4— (2— (3— (2, 6 ジクロロベンジル） 2—メチノレ一 4—ォキソピリジ ン— 1 (4H)—ィル）ェチル）フエ-ル）— 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル）—3— (1H—イミダゾールー 2—ィル)ゥレア（実施例 105参照）
1— ( (4— (4— (2— (3— (2, 6 ジクロロベンジル） 2—メチノレ一 4—ォキソピリジ ン— 1 (4H)—ィル）ェチル）フエ-ル）— 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル）—3— (6 （メチルスルフォ -ル）ベンゾ [d]チアゾールー 2 ィル）ゥレア（実施例 106参照 )
1— ( (4— (4— (2— (3— (2, 6 ジクロロベンジル） 2—メチノレ一 4—ォキソピリジ ン— 1 (4H)—ィル）ェチル）フエ-ル）— 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル）—3— (5 （メチルスルフォ -ル）チアゾールー 2 ィル）ゥレア（実施例 107参照）
1— (5— (ァリルスルフォ -ル）チアゾール—2—ィル）—3— ( (4— (4 ブロモフエ -ル） 1H—イミダゾールー 2 ィル)メチル）ゥレア（実施例 108参照）
1 （6 （メチルスルフォ -ル）ベンゾ [d]チアゾールー 2 ィル）ー3—（（4—フエ -ル— 1H—イミダゾールー 2—ィル)メチル）ゥレア（実施例 232参照）
N— (2, 3ジクロロフエ-ル）一 4— (2, 4—ジクロロフエ-ル）一 3—ォキソピペラジ ンー 1一力ノレボキシアミド（実施例 302参照）
キシム ί本
Ν— (6—メトキシカルボ-ル）ベンゾ [d]チアゾールー 2—ィルー 2—（3 -トロべ ンジリデンアミノォキシ)ァセトアミド（実施例 399参照）
N— (6—メトキシベンゾ [d]チアゾールー 2 ィル）ー2—（3 -トロベンジリデン アミノォキシ)ァセトアミド（実施例 401参照）
N—(6—tert ブチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロべンゾ [d]チアゾールー 2—ィル ) - 2- (4 -トロべンジリデンアミノォキシ)ァセトアミド (実施例 406参照）
N— (6— tert ブチル 4, 5, 6, 7—テトラヒドロべンゾ [d]チアゾール 2—ィル） — 2— (3 -トロベンジリデンアミノォキシ)ァセトアミド (実施例 407参照）
N- (4ーメトキシベンゾ [d]チアゾールー 2 ィル）ー2—（3 -トロベンジリデンァ ミノォキシ)ァセトアミド (実施例 669参照）
N— (6 トロベンゾ [d]チアゾールー 2 ィル）ー2—（3 トロベンジリデンァ ミノォキシ)ァセトアミド (実施例 670参照）
N- (6 エトキシベンゾ [d]チアゾールー 2 ィル）ー2—（3 -トロベンジリデンァ ミノォキシ)ァセトアミド (実施例 671参照）
アミド纏 ί本
2—（1H—イミダゾールー 2—ィルチオ）—N—(6—tert ブチルー 4, 5, 6, 7—テ トラヒドロべンゾ [d]チアゾール 2—ィル)ァセトアミド（実施例 695参照）
2- (4 エトキシカルボ-ルー 1H—イミダゾールー 2—ィルチオ） N— (6—メト キシカルボ-ルペンゾ [d]チアゾールー 2 ィル）ァセトアミド（実施例 703参照）
2- (5 アミノー 1H ベンゾイミダゾールー 2—ィルチオ） N— (6— tert ブチ ルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロべンゾ [d]チアゾールー 2 ィル）ァセトアミド（実施例 7 05参照）
2— (1H—イミダゾールー 2—ィルチオ）— N— (6— n—プロピル— 4, 5, 6, 7— テトラヒドロべンゾ [d]チアゾール 2—ィル)ァセトアミド（実施例 722参照）
2- (6 アミノー 1H ベンゾ [d]イミダゾールー 2—ィルチオ） N— 2— (6—メト キシカルボ-ルペンゾ [d]チアゾール 2—ィル）ァセトアミド（実施例 728参照）
N— (ベンゾ [d]チアゾールー 2 ィル） 3 フエ-ルイソキサゾールー 5 カル ボキサミド (実施例 734参照）
1— ( (4— (4 ブロモフエ-ル）— 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル）—3— (5 ェチ-ルチアゾールー 2 ィル）ゥレア（実施例 775参照）
1— ( (4— (4 ブロモフエ-ル）— 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル）—3— (5 - (ペントー 4 -ェ-ルチオ）チアゾール - 2 ィル）ゥレア（実施例 776参照）
1 - ( (4- (4 ブロモフエ-ル）— 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル）—3— (5 イソプロピルチオ）チアゾールー 2 ィル）ゥレア（実施例 777参照）
1— ( (4— (4 ブロモフエ-ル）— 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル）—3— (5 - (ペントー 4 -ェニルスルホ -ル）チアゾール - 2 ィル）ゥレア（実施例 778参照）
1 - ( (4- (4 ブロモフエ-ル）— 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル）—3— (5 （ブト 3 ェ-ルチオ）チアゾールー 2 ィル）ゥレア（実施例 779参照）
1— ( (4— (4 ブロモフエ-ル）— 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル）—3— (5 （ブト 3 ェニルスルホ -ル）チアゾールー 2 ィル）ゥレア（実施例 780参照）
(E)— 1— ( (4— (4 ブロモフエ-ル）— 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル）—3 一（5 （ペントー 2 ェ-ルチオ）チアゾールー 2 ィル）ゥレア（実施例 781参照）
(E)— 1— ( (4— (4 ブロモフエ-ル）— 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル）—3 一（5 （ペントー 2 ェニルスルホ -ル）チアゾールー 2 ィル）ゥレア（実施例 782 参照）
[0048] 式 (I)の化合物の製诰
以下に、本発明による化合物の製造法について述べる。本発明による化合物は、 例えば以下の反応式で示される方法、またはこれに準じた方法などにより得られる。 本発明による化合物は、下記製造法に限定されものではなぐまた塩や試薬などは 便宜上例示したものであって、それに限定されるものではな 、。
[0049] 下記反応式中の各記号は前記と同義を示す。 PGは保護基を表し、製造工程中に 保護基の脱着は必要に応じて行う。保護基としては Protective groups in organic syn thesis, 2nd ed., (John Wiley & Sons Inc., 1991)記載の保護基および前記記載の方 法に準じて利用する。また必要に応じて側鎖、側鎖上の置換基を置換してもよぐそ の方法は公知の方法、実験化学講座（日本化学会編、丸善)などを適用できる。
[0050] 1)ウレァ型誘導体合成（Z=— NH— CO— NY— CH—または
2
[化 42] 厂 W
— NH—CO— N V—
\ _ / を表す化合物群）
ウレァ型誘導体の製造は、一般的には Scheme Iまたは II、もしくはイソシアナート経 由の方法に準じて製造することが出来る。
[化 43] Scheme I
A
Figure imgf000039_0001
Scheme II
(1)
Figure imgf000039_0002
(5) (7)
市販品として入手可能、もしくは以下に記載の方法: J. Med. Chem. (1999) ,42,28 29、 J. Med. Chem. (1999) ,42,2887、 J. Med. Chem. (2001) ,44,749, Chem. Pharm . Bull. (1962) , 10,376、 J. Org. Chem. (1984) ,49,569、 J. Org. Chem. (2000) ,65,11 02、 J. Org. Chem. (2004) ,69,2381、 Biorg. Med. Chem. Lett. (1998) ,8,3153、 Bior g. Med. Chem. Lett. (1999) ,9,957、特表平 10— 504542号、特表 2001— 51766 7号、 EP518,731、および EP611,766)により合成した式（1)の化合物を、適当な 溶媒下（アセトン、ァセトニトリル、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2-ジクロロエタン、 酢酸ェチノレ、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチノレエーテノレ、イソプロピノレエーテ ル、へキサン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼ ン、メタノール、エタノール、へキサメチルリン酸トリアミド等、またはこれらの混合溶媒 が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミドなどである。 ) 、 CDI ( 1 , 1 ' -カルボ-ルジイミダゾール）と反応させ式（2)で示される活性化された 化合物へと変換する。反応温度は— 20〜： L00°Cが好ましぐさらに好ましくは 20〜5 0°Cである。反応時間は 0. 5〜7二時間が好ましい。さらに好ましくは 0. 5〜24時間 である。
得られた式 (2)の化合物は、そのまま、もしくは、精製した後、必要に応じて適当な 塩基存在下 (有機塩基としては、ジイソプロピルェチルァミン、ジァザビシクロ [2, 2, 2]ゥンデセン、 2, 6—ルチジン等、無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリ ゥム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシ ゥム等が挙げられ、好ましくはジイソプロピルェチルァミンなどが挙げられる。）、適当 な溶媒中（アセトン、ァセトニトリル、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロエタ ン、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル、イソプロピルェ 一テル、へキサン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベ ンゼン、メタノール、エタノール、へキサメチルリン酸トリアミド等、またはこれらの混合 溶媒が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミドなどが好 まし 、)反応させることにより式 (4)を得ることができる。反応温度は 0〜150°Cが好ま しぐさらに好ましくは 20〜50°Cであり、反応時間は 0. 5〜24時間が好ましぐさらに 好ましくは 0. 5〜 18時間である。
[0052] Zが以下の化合物の場合には、前記 Scheme IIに準じて製造することが出来る。
[化 44] 厂 W
— NH-CO-N V—
\ _ / 式（1)の化合物をホスゲンや、トリホスゲン (炭酸ビストリクロロメチル)などハロゲ ン化剤と反応させたのち、得られた式 (5)と式 (6)を反応させることにより式 (7)の化 合物を得ることが出来る。
[0053] 式（1)から（5)への工程において、反応溶媒はハロゲン化剤に対して不活性なもの であればよぐ例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、二硫化炭素、 N, N ージメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、キシレン、へキサン、またはオクタン等を 挙げられ、好ましくは、ジクロロメタンなどである。反応温度は 0〜： LOO°Cが好ましぐさ らに好ましくは 0〜30°Cであり、反応時間は 0. 5〜24時間が好ましぐさらに好ましく は 0. 5〜十三時間である。
[0054] 式 (5)と (6)とを反応させる工程は、適当な塩基存在下 (有機塩基としてはジイソプ 口ピルェチルァミン、ジァザビシクロ [2, 2, 2]ゥンデセン、または 2, 6—ルチジン等、 無機塩基としては水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素 カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウム等が挙げられ、好ましくは ジイソプロピルェチルァミンなどが挙げられる。）、反応溶媒はハロゲン化剤に対して 不活性なものであればよぐ例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ニ硫 化炭素、 N, N—ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、キシレン、へキサン、ま たはオクタン等を挙げられ、好ましくは、ジクロロメタンなどである。反応温度は 0〜： LO 0°Cが好ましぐさらに好ましくは 0〜30°Cであり、反応時間は 0. 5〜24時間が好まし ぐさらに好ましくは 0. 5〜6時間である。
A=チアゾールタイプ B=イミダゾールタイプの式（4)の製造法は以下の通りであ る。
[化 45]
Scheme III A=チアゾール夕ィプ B=イミダゾ一ル夕ィプの例
Figure imgf000041_0001
市販品として入手可能、もしくは J. Macromol. Sci. Chem., (1977) ,ΑΙΙ, (3) ,507記 載の方法により得ることができる式 (8)で示されるァセトフヱノン類を、適当なハロゲン 化剤（例えば、 J. Am. Chem. So ，（1964) ,29, 3459、 J. Het. Chem" (1988) ,25,337、 J. Am. Chem. Soc, (1980) ,102, 2838、 Biorg. Med. Chem. Lett., (1996) ,6 (3) ,253、 J. Med. Chem" (1988) ,31 (10) , 1910、 J. Am. Chem. Soc., (1999) ,121,248、 J. Macro mol. Sci. Chem., (1977) , All, (3) ,507,および Synthesis, (1985) ,406)を用い、適当 な溶媒下（例えばアセトン、ァセトニトリル、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロ ロェタン、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル、イソプロピ ルエーテル、へキサン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルェ ン、ベンゼン、メタノール、エタノール、へキサメチルリン酸トリアミド等、またはこれらの 混合溶媒、好ましくは酢酸ェチルまたはジクロロメタンなどが挙げられる。）反応させる ことにより、式（9)で示される a—ハロゲンィ匕ケトンに変換する。反応温度は— 10〜1 00°Cが好ましぐさらに好ましくは 0〜30°Cである。反応時間は 0. 5〜24時間が好ま しい。さらに好ましくは 1〜6時間である。
[0056] また、市販品として入手可能なアミノアセトニトリル（11)を酸塩である場合には適当 な塩基 (例えば有機塩基としてはジイソプロピルェチルァミン、ジァザビシクロ [2, 2, 2]ゥンデセン、 2, 6—ルチジン等、無機塩基としては水酸ィ匕ナトリウム、水酸化力リウ ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシゥ ム等、好ましくは炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。）を用いて中和した後、ァミノ に保 (PG )を ¾入し (Protective groups in organic synthesis, 2nd ed., (Joh n Wiley & Sons Inc., 1991)を参照）、式（12)で示される化合物に変換する。式（12) で示される化合物の-トリルを適当な塩基、（例えば有機塩基としてはトリェチルアミ ン、ジイソプロピルェチルァミン、ジァザビシクロ [2, 2, 2]ゥンデセン、 2, 6—ルチジ ン、またはナトリウムメトキシドなどが挙げられ、無機塩基としては水酸ィ匕ナトリウム、水 酸ィ匕カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、 または炭酸セシウム等、好ましくはナトリウムメトキシドなどが挙げられる。）を用いてィ ミデートまで導き、アンモ-ゥム塩 (例えば、硝酸アンモ-ゥム、塩ィ匕アンモ-ゥム、臭 化アンモ-ゥム、硫酸アンモ-ゥム、または酢酸アンモ-ゥムなどが挙げられ、好まし くは塩ィ匕アンモ-ゥムまたは臭化アンモ-ゥムなどが挙げられる）と作用させ式（10) で示されるアミジン類に変換させる。反応温度は— 10〜： L00°Cが好ましぐさらに好 ましくは 0〜30°Cである。反応時間は 0. 5〜24時間が好ましい。さらに好ましくは 0. 5〜4時間である。
[0057] 得られたアミジン（10)と、式（9)とを適当な塩基 (例えば有機塩基としてはトリェチ ルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ジァザビシクロ [2, 2, 2]ゥンデセン、または 2 , 6—ルチジン等が挙げられ、無機塩基としては水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、 炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セ シゥム等が挙げられ、好ましくは炭酸カルシウムなどが挙げられる。）存在下、反応さ せることで 2—アミノメチルイミダゾ一ルイ匕合物を得ることができる。反応温度は 0〜： L0 0°Cが好ましぐさらに好ましくは 20〜70°Cである。反応時間は 0. 5〜24時間が好ま しい。さらに好ましくは 1〜3時間である。そして保護基を除去した後、必要に応じて 酸塩 (無機酸としては塩酸、硫酸、硝酸、燐酸等、有機酸としては酢酸、シユウ酸、メ タンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、またはカンファースルホン酸等）とし式（3— 2)の化合物を得る。
また、式（13)で示される 2—ァミノチアゾールイ匕合物は、市販品としても入手可能 であるが、以下に列挙する文献記載の方法: J. Med. Chem. (1999) ,42,2829、 J. Me d. Chem. (1999) ,42, 2887、 J. Med. Chem. (2001) ,44,749, Chem. Pharm. Bull. ( 1962) , 10,376、 J. Org. Chem. (1984) ,49,569、 J. Org. Chem. (2000) ,65,1102、 J. O rg. Chem. (2004) ,69,2381、 Biorg. Med. Chem. Lett. (1998) ,8,3153、 Biorg. Med. Chem. Lett. (1999) ,9,957、特表平 10— 504542号、特表 2001— 517667号、 EP 518,731、および EP611,766)、または、下記記載の特表 2003— 525872号に記 載の方法により得ることができる。
[化 46]
Scheme IV
Figure imgf000043_0001
RX + (H2N)2CS
(F) 市販品として入手可能なハロゲンィ匕アルキル (F)とチォ尿素を適当な溶媒下 (ァセ トン、ァセトニトリノレ、ジクロロメタン、クロロホノレム、 1, 2—ジクロロェタン、酢酸ェチノレ 、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル、イソプロピルエーテル、へキサン 、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼン、メタノー ル、エタノール、へキサメチルリン酸トリアミド等、またはこれらの混合溶媒、好ましくは エタノール中）反応させ、式（E)で示される S—アルキルチォゥレアのハロゲン化水素 塩を得る。反応温度は— 10〜100°Cが好ましぐさらに好ましくは 50〜80°Cである。 反応時間は 0. 5〜24時間が好ましぐさらに好ましくは 0. 5〜1時間である。次に、 市販品として入手可能な 2 ァミノ 5 ブロモチアゾールのハロゲンィ匕水素塩 (D) および (E)に適当な塩基 (有機塩基としてはトリエチルァミン、ジイソプロピルェチル ァミン、ジァザビシクロ [2, 2, 2]ゥンデセン、または 2, 6—ルチジン等が挙げられ、 無機塩基としては水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素 カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等、好ましくは水酸ィ匕ナトリウム などが挙げられる。）を加え、第四級アンモ-ゥム塩 (例えば、テトラプチルアンモ-ゥ ムフルオライド、ベンジルジメチルフエ-ルアンモ -ゥムクロリド、ベンジルトリブチルァ ンモ -ゥムクロリド、フエ-ルトリェチルアンモ -ゥムクロリド、テトラプチルアンモ -ゥム クロリド、テトラエチルアンモ -ゥムクロリド、ベンジルジメチルフエ-ルアンモ-ゥムブ 口ミド、ベンジルトリブチルアンモ-ゥムブロミド、フエ-ルトリェチルアンモ -ゥムブロミ ド、テトラプチルアンモ-ゥムブロミド、テトラエチルアンモ-ゥムブロミド、ベンジルジメ チルフエ-ルアンモ-ゥムョージド、ベンジルトリブチルアンモ-ゥムョージド、フエ二 ルトリェチルアンモ-ゥムョージド、テトラプチルアンモ-ゥムョージド、テトラエチルァ ンモ-ゥムョ一ジド、ベンジルジメチルフエ-ルアンモ -ゥムハイドロォキシド、ベンジ ルトリプチルアンモ -ゥムハイドロォキシド、フヱ-ルトリエチルアンモ -ゥムハイドロォ キシド、テトラプチルアンモ -ゥムハイドロォキシド、テトラエチルアンモ -ゥムハイド口 ォキシド、テトラプチルアンモ -ゥムアジド、テトラプチルアンモ -ゥムボロヒドリド、テト ラブチルアンモ -ゥムへキサフルォロホスフェート、テトラプチルアンモ -ゥムハイド口 ゲンスルフェート、テトラプチルアンモ -ゥムパーク口レート、テトラプチルアンモ -ゥム テトラフルォロボレート、テトラプチルアンモ-ゥムテトラフヱ-ルポレート、テトラプチ ルアンモ-ゥムトリブ口ミド、テトラプチルアンモ-ゥムトリヨージドなどが挙げられ、好 ましくはテトラブチルアンモ -ゥムハイドロゲンスルフェートなどが挙げられる。 )存在 下、水と適当な溶媒（アセトン、ァセトニトリル、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジ クロロェタン、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル、イソプ 口ピルエーテル、へキサン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トル ェン、ベンゼン、メタノール、エタノール、へキサメチルリン酸トリアミド等、またはこれら の混合溶媒、好ましくはトルエン）との任意の混合比 (好ましくは 1対 1)で作用させ、 式（13)で示されるチアゾール類に変換させる。反応温度は— 10〜： LOO°Cが好ましく 、さらに好ましくは 25〜50°Cである。反応時間は 0. 5〜48時間が好ましぐさらに好 ましくは 24〜30時間である。
[0059] 式（13)で示される 2 ァミノチアゾールイ匕合物を適当な溶媒中（例えばアセトン、ァ セトニトリル、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロエタン、酢酸ェチル、テトラ ヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル、イソプロピルエーテル、へキサン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼン、へキサメチルリ ン酸トリアミド等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランな どが挙げられる。 CDI (1, 1 ' -カルボニルジイミダゾール）と反応させることにより式 (2— 2)で示される化合物へと変換した後、式（3— 2)と反応させる。反応温度は 0〜 100°Cが好ましぐさらに好ましくは 10〜40°Cである。反応時間は 0. 5〜24時間が 好まし 、。さらに好ましくは 1〜 12時間である。
[0060] 式 (2— 2)と（3— 2)との反応は適当な塩基存在下 (例えば有機塩基としてはトリエ チルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ジァザビシクロ [2, 2, 2]ゥンデセン、または 2, 6—ルチジン等が挙げられ、無機塩基としては水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、 炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セ シゥム等が挙げられ、好ましくはジイソプロピルェチルァミンなどである。 適当な溶 媒中（例えばアセトン、ァセトニトリル、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェ タン、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル、イソプロピルェ 一テル、へキサン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベ ンゼン、へキサメチルリン酸トリアミド等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、好まし くはテトラヒドロフランなどが挙げられる。）反応させることにより式 (4 2)で示される化 合物を得た。反応温度は 0〜： LOO°Cが好ましぐさらに好ましくは 10〜40°Cである。 反応時間は 0. 5〜24時間が好ましい。さらに好ましくは 1〜12時間である。
[0061] また前記の方法以外にもトリホスゲンなど式（1)または（3)をイソシァネートイ匕合物と し、式（1)のイソシァネート体の場合には式（3)を、式（3)のイソシァネート体の場合 には式（1)を反応させることにより、式 (4)を得ることが出来る。
[0062] Scheme Iで得られた式（4)、 Scheme IIで得られた式（7)、および Scheme IIIで得られ た式 (4 2)で示される化合物は、必要に応じて、側鎖の変換を行ってもよぐまた反 応の順番も必要に応じて前後することも可能である。
[0063] 2)ォキシム型誘導体（Z=— NA， 一 CO— CH O—
2
-CH O— N = C (B，）一を表す化合物群）
2
[化 47]
Figure imgf000046_0001
[0064] 式（16)に相当する本発明の化合物の製造は、 Eur.J. Med. Chem. , (2003) ,38,10 25、 J. Med. Chem. , (1999) ,42,3458、 Chem. Pharm. Bull. (2001) ,49記載の方法に より製造することが出来る。
[0065] 式（17)は、市販品として入手可能か、もしくは J. Med. Chem. (1999) ,42,2829、 J.
Med. Chem. (1999) ,42,2887、 J. Med. Chem. (2001) ,44,749, Chem. Pharm. Bull. (1962) , 10,376、 J. Org. Chem. (1984) ,49,569、 J. Org. Chem. (2000) ,65,1102、 J. Org. Chem. (2004) ,69,2381、 Biorg. Med. Chem. Lett. (1998) ,8,3153、 Biorg. Med . Chem. Lett. (1999) ,9,957、特表平 10— 504542号、特表 2001— 517667号、 E P518,731、および EP611, 766記載の方法により得る。
[0066] 式（17)で示されるアミン類を Scheme Vに示すように、ハロゲン化ァセチルハライド（ 例えばクロロアセチルクロリドなどが挙げられる）と適当な溶媒中（アセトン、ァセトニト リル、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロエタン、酢酸ェチル、テトラヒドロフ ラン、ジォキサン、ジェチルエーテル、イソプロピルエーテル、へキサン、 N, N—ジメ チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼン、メタノール、エタノール 、へキサメチルリン酸トリアミド等、またはこれらの混合溶媒、好ましくはベンゼンなど が挙げられる）、反応させることにより式（14)で示される a ハロゲンィ匕ァセトアミドを 得る。反応温度は— 10〜100°Cが好ましぐさらに好ましくは 40〜80°Cである。反応 時間は 0. 5〜24時間が好ましい。さらに好ましくは 0. 5〜2時間である。
[0067] 市販品として入手可能、もしくは Synthesis (1996) ,8,991、 J. Org. Chem. (1980) ,45 ,3917、 J. Med. Chem. (1990) ,33, 313記載の方法により得た式（15)で示されるォキ シム化合物を式（14)と適当な塩基存在下 (有機塩基としてはトリエチルァミン、ジイソ プロピルェチルァミン、ジァザビシクロ [2, 2, 2]ゥンデセン、または 2, 6—ルチジン 等が挙げられ、無機塩基としては水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸水素ナトリ ゥム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウム等が挙げ られ、好ましくは炭酸カリウムなどである）、適当な溶媒中（アセトン、ァセトニトリル、ジ クロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロエタン、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、ジ ォキサン、ジェチルエーテル、イソプロピルエーテル、へキサン、 N, N ジメチルホ ルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼン、メタノール、エタノール、へキ サメチルリン酸トリアミド等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは N、 N-ジメ チルホルムアミドなどが挙げられる）、反応させることにより、式（16)を得る。反応温度 は— 10〜100°Cが好ましぐさらに好ましくは 0〜30°Cである。反応時間は 0. 5〜24 時間が好ましい。さらに好ましくは 0. 5〜3時間である。
[0068] また、式（15)で示されるォキシム化合物を、式（20)で示される a ーハロゲノ酢酸ェ ステルと、適当な塩基存在下 (有機塩基としてはトリエチルァミン、ジイソプロピルェチ ルァミン、ジァザビシクロ [2, 2, 2]ゥンデセン、または 2, 6—ルチジン等が挙げられ 、無機塩基としては水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素 カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウム等が挙げられ、好ましくは 水素化ナトリウムなどが挙げられる。）、適当な溶媒中（アセトン、ァセトニトリル、ジクロ ロメタン、クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロエタン、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、ジェチルエーテル、イソプロピルエーテル、へキサン、 N, N ジメチルホルム アミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼン、メタノール、エタノール、へキサメチ ルリン酸トリアミド等、またはこれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくは N、 N-ジメ チルホルムアミド等が挙げられる）、反応させ、必要に応じ脱エステル、または脱保護 を行い、式（22)で示されるカルボン酸化合物へと変換する。反応温度は 10〜： L0 0°Cが好ましぐさらに好ましくは 0〜30°Cである。反応時間は 0. 5〜24時間が好ま しい。さらに好ましくは 0. 5〜3時間である。また、式（22)は、 Tetrahedron (2001) ,57, 1551または Tetrahedron (1999) , 55,13159記載の方法により製造することが出来る。
[0069] 得られた式（22)で示される化合物を、適当なハロゲン化剤、例えば塩酸、臭化水 素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、塩ィ匕オギザリル、もしくは N, Ν' -ジシクロ へキシルカルボジイミド、 Ν-ヒドロキシフタルイミド、 Ν-ヒドロキシスクシンイミド、もしく は HOBT(l— Hydroxybenzotriazole hydrate) ^ WSし (Water soluble carbodnmide nydro chloride, 1— Ethyl— «3— (3— dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride)などのぺ プチド合成用縮合剤存在下、適当な溶媒 (アセトン、ァセトニトリル、ジクロロメタン、ク ロロホルム、 1 , 2—ジクロロエタン、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェ チルエーテル、イソプロピルエーテル、へキサン、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメ チルスルホキシド、トルエン、ベンゼン、メタノール、エタノール、へキサメチルリン酸ト リアミド等、またはこれらの混合溶媒）、好ましくはジクロロメタン中、反応させること〖こよ り、式（18)で示される化合物へと変換する。反応温度は 10〜100°Cが好ましぐさ らに好ましくは 10〜50°Cである。反応時間は 0. 5〜24時間が好ましい。さらに好ま しくは 1〜6時間である。
[0070] 得られた式（18)で示される化合物と、式（17)で示されるァミンとを、適当な塩基存 在下 (有機塩基としてはトリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ジァザビシクロ [2, 2, 2]ゥンデセン、または 2, 6—ルチジン等が挙げられ、無機塩基としては水酸 化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム 、または炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、好ましくはジイソプロピルェチル ァミン、トリェチルァミンなどである）、適当な溶媒下 (アセトン、ァセトニトリル、ジクロロ メタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェタン、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、ジォキサ ン、ジェチルエーテル、イソプロピルエーテル、へキサン、 N, N ジメチルホルムアミ ド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼン、メタノール、エタノール、へキサメチル リン酸トリアミド等、またはこれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはベンゼンなど が挙げられる。）、反応させることにより式（16)で示される化合物を得る。反応温度は — 10〜100°Cが好ましぐさらに好ましくは 10〜50°Cである。反応時間は 0. 5〜24 時間が好まし 、。さらに好ましくは 1〜6時間である。
[0071] また、式 (22)化合物は、前記ペプチド合成用縮合剤を用いて、式（17)と反応させ ること〖こより得られる式（16)力らち得ることが出来る。
[0072] 3)アミド型誘導体 (Z =— NA '— CO を表す化合物群）
[化 48]
Scheme VI
Figure imgf000049_0001
[0073] 式（24)または式（25)に相当する本発明の化合物の製造は、 Eur. J. Med. Chem.
, (1981) ,4,383、 Indian J. Pharm. Sci., (1980) ,42,133、 Indian Journal of Heterocyclic Chemistry (2001) , 10,231、または J. Indian Chem. Soc., (1981) LVIII,687記載の方法 により製造することが出来る。
[0074] 一般的には、当業者において通常使用される前記ペプチド合成用縮合剤を用いて 式（ 17)と式（23)とをペプチド結合させることにより、式（24)を得て 、る。
[0075] 市販品として入手可能な式 (23)を、適当な溶媒下 (アセトン、ァセトニトリル、ジクロ ロメタン、クロ口ホルム、 1, 2、 -ジクロロェタン、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、ジェチルエーテル、イソプロピルエーテル、へキサン、 N, N ジメチルホルム アミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼン、メタノール、エタノール、へキサメチ ルリン酸トリアミド等、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラ ンまたは N, N ジメチルホルムアミドなどである）、前記ペプチド合成用縮合剤ととも に式（17)で示される化合物と反応させることにより、式（24)を得る。反応温度は 1 0〜100でカ 子ましく、さらに好ましくは 10〜50°Cである。反応時間は 0. 5〜24時間 が好まし!/、。さらに好ましくは 1〜6時間である。
[0076] また、前記式（14)で示される化合物を、適当な塩基存在下 (有機塩基としてはトリ ェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ジァザビシクロ [2, 2, 2]ゥンデセン、 2, 6—ルチジン等が挙げられ、無機塩基としては水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭 酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等 が挙げられ、好ましくはナトリウムメトキシドなどが挙げられる。）、市販品として入手可 能、もしくは Acta Chem. Scsand,20,57, (1966) ,Sandstrom記載の方法により得た Rk— SHまたは R1— OHで示されるチオール類、またはアルコール類と、適当な溶媒中（ァ セトン、ァセトニトリル、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロエタン、酢酸ェチ ル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジェチルエーテル、イソプロピルエーテル、へキ サン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、ベンゼン、メタノ ール、エタノール、へキサメチルリン酸トリアミド等、またはこれらの混合溶媒などが挙 げられ、好ましくは N, N—ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。）、反応させること により式 (25)で示される化合物を得ることができる。
[0077] 化 ·の ffl /
塩とは医薬的に許容される塩であることが好ましぐ本発明による化合物は、その塩 として提供されてよい。例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモ-ゥム、有機 塩基等が挙げられ、好ましくは、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシゥ ム、アンモ-ゥム、エタノールァミン、トリエタノールァミン、トリメチルァミン、トリェチル ァミン、ジイソプロピルアミン等が挙げられる。また、酸付加塩の例としては、酢酸塩、 アジピン酸塩、アルギン酸塩、ァスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸 塩、重硫酸塩、酪酸塩、クェン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペン タンプロピオン酸塩、ジダルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル 酸塩、ダルコヘプタン酸塩、グリセ口リン酸塩、へミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、へキサン 酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、 2—ヒドロキシエタンスルホン酸塩、 乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、 2—ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸 塩、シユウ酸塩、パモ酸塩、ぺクチン酸塩、過硫酸塩、 3—フエ-ルプロピオン酸塩、 ピクリン酸塩、ビバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チォシアン酸 塩、トシル酸塩、およびゥンデカン酸塩等が挙げられる。
[0078] また、本発明による化合物 (I)または (Π)〜 (V)は水和物または非水和物であって もよい。これらの化合物またはその塩は、分子内に不斉炭素、幾何異性を有すること もある。それら各々、またはそれらの混合物のいずれも本発明に含まれる。
[0079] さらに、本発明による化合物およびそれらの塩は、「溶媒和物」とされてもよぐ溶媒 和物の溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ァ セトン、酢酸ェチル、またはクロ口ホルム等が挙げられる。
[0080] 本発明により提供される医薬は、一般式 (I)で表される化合物および生理学的に許 容されるその塩、ならびにそれらの溶媒和物力 なる群力 選ばれる物質を有効成 分として含有することを特徴として 、る。本発明の医薬は経口的または非経口的に投 与することができる。非経口投与としては鼻腔内、点眼、点耳、経皮、気道内、直腸 内、泌尿器内、皮下、筋肉内、および静脈内等の投与経路を挙げることができる。本 発明の医薬としては、有効成分である前記の物質をそのまま投与してもよいが、一般 的には、一または二以上の製剤用添加物 (担体)を用いて医薬組成物を製造して投 与することが望ましい。経口投与に適する製剤の例としては、例えば、錠剤、顆粒剤 、細粒剤、散剤、シロップ剤、溶液剤、カプセル剤、チユアブル剤、または懸濁剤等を 挙げることができ、非経口投与に適する製剤の例としては、例えば、注射剤、点滴剤 、吸入剤、噴霧剤、坐剤、膣座剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点眼剤、点耳剤、 点鼻剤、または貼付剤等を挙げることができる。注射剤や点滴剤等の液体製剤を例 えば凍結乾燥形態の粉末状医薬組成物として提供し、用時に水または他の適当な 媒体 (例えば生理食塩水、ブドウ糖輸液、または緩衝液等が挙げられる。）に溶解ま たは懸濁させて用いてもょ 、。
[0081] 製剤用添加物は医薬組成物の形態に応じて適宜選択可能であり、その種類は特 に限定されないが、例えば、安定化剤、界面活性剤、可塑剤、滑沢剤、可溶化剤、 緩衝剤、甘味剤、基剤、吸着剤、矯味剤、結合剤、懸濁化剤、光沢化剤、コーティン グ剤、着香剤，香料、湿潤剤、湿潤調節剤、充填剤、消泡剤、咀嚼剤、清涼化剤、着 色剤、糖衣剤、等張化剤、 PH調節剤、軟化剤、乳化剤、粘着剤、粘着増強剤、粘稠 剤、粘稠化剤、発泡剤、賦形剤、分散剤、噴射剤、崩壊剤、崩壊補助剤、芳香剤、 防湿剤、防腐剤、保存剤、無痛化剤、溶剤、溶解剤、溶解補助剤、または流動化剤 等を挙げることができ、これらを二種以上組み合わせて用いてもよい。これらの製剤 用添加物の具体例は、例えば、医薬品添加物事典（日本医薬品添加剤協会編集、 薬事日報社発行）に説明されているので、当業者は医薬組成物の形態に応じて適宜 の製剤用添加物を選択し、当業界で汎用の方法に従って所望の形態の医薬組成物 を製造することができる。一般的には、前記の医薬組成物は有効成分である前記の 物質を 1.0〜1 00% (W/W)、好ましくは 1.0〜60% (W/W)となるように調製することがで きる。
[0082] より具体的には、ゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース、トウモロコシデンプ ン、マイクロクリスタルワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水 リン酸カルシウム、クェン酸、クェン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソ ルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリイソべート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリ ォキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリビュルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質 無水ケィ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコー ル、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン、またはヒドロキシプロビルシクロデキ ストリン等の製剤用添加物を用いることができるが、これらに限定されることはない。
[0083] 本明細書記載の化合物は FabKまたは Fabl/FabKの阻害剤であり、細菌性感染 症の治療に有用である。例えば、これらの化合物は上気道感染症 (例えば、中耳炎、 細菌性気管炎、急性咽頭蓋炎、または甲状腺炎が挙げられる。）、下気道感染症 (例 えば、蓄膿症または肺膿瘍が挙げられる。）、心臓感染症 (例えば、感染症心内膜炎 が挙げられる。）、胃腸感染症 (例えば、分泌性下痢、脾臓膿瘍、または腹膜後膿瘍 が挙げられる。）、 CNS感染症 (例えば、大脳膿瘍が挙げられる。）、眼感染症 (例え ば、結膜炎、角膜炎、眼内炎、前中隔、眼瞼炎および眼窩蜂巣炎、または涙嚢炎が 挙げられる。）、腎および尿管感染症 (例えば、副睾丸炎、腎内および腎周囲膿瘍、 またはトキシックショック症候群が挙げられる。）、皮膚感染症 (例えば、膿痂疹、毛嚢 炎、皮膚膿瘍、蜂巣炎、創傷感染、または細菌性筋炎が挙げられる。）、ならびに骨 および関節感染症 (例えば、敗血症性関節炎または骨髄炎が挙げられる。）などの細 菌性感染症の治療に有効である。また本発明の化合物は抗真菌剤としても有用であ り、該化合物は既知の抗生物質と組み合わせて用いることも出来る。 [0084] 本発明の医薬の投与量および投与回数は特に限定されないが、治療または予防 の目的、疾患の種類、患者の年齢、体重、または症状等の種々の条件に応じて、適 宜の投与量および投与回数を決定することができる。経口投与の場合には、成人一 日当たり有効成分量として 0.1〜1000mg/kgとなるように、一日当たり一回または数回 投与することができ、非経口投与の場合は、 0.001〜500mg/kgを一日あたり一回また は数回に分けて投与するのが好ましい。
実施例
[0085] 以下、本発明による化合物を実施例により説明する。ただし、本発明は下記実施 例に限定されるものではない。
[0086] ゥレア誘導体
[実施例 1 ] 1 , 3 ビス（（ 1H ベンゾ [d]イミダゾール 2 ィル)メチル）ゥレア
2 アミノメチルベンゾイミダゾール塩酸塩 30mg (0. 14mmol)を N, N ジメチル ホルムアミド 0. 9mLに溶解し、 N, N，—ジイソプロピルェチルァミン 46 L (0. 27m mol)、 1 , 1，—カルボ-ルビス— 1H—イミダゾール 22mg (0. 14mmol)をカ卩え、室 温にて三十分間攪拌した。続いて、 2 アミノー 6—メトキシカルボ-ルペンゾチアゾ ール 28mg (0. 14mmol)をカ卩え、室温にて三十分間、 60°Cにて一時間攪拌した。 反応系を減圧濃縮後、クロ口ホルム Zメタノール Zへキサン Z酢酸ェチルを加え析 出した固体をろ過した。ろ液を放置、ろ取して、標記化合物（3mg、 6. 9%)を得た。
— NMR (DMSO— d ) : 6 7. 51— 7. 49 (4H, m) , 7. 16— 7. 13 (4H, m) ,
6
6. 88— 6. 84 (2H, m) , 4. 48 (4H, d, J =4. 8 Hz) , MS (FAB+)： 321 (M+ + 1)
[0087] 実施例 2〜22の化合物は後記する実施例 29と同様の方法で製造した。
[0088] [実施例 23] N—（2—（2—（3—（（1H べンゾ [d]イミダゾールー 2 ィル)メチル） ウレイド）ベンゾ [d]チアゾーノレ 6—ィルォキシ）ェチノレ）ァセトアミド
実施例 22で得たィ匕合物 20mg (0. 049mmol)をテトラヒドロフラン Z水に溶解し、ト リフエ-ルホスフィン 14mg (0. 054mmol)をカロえ、 60°Cにて 3. 5時間攪拌した。反 応系【こピリジン 5. 9 μ L· (0. 074mmol)、無水醉酸 5. l μ L· (0. 054mmol)をカロ免 て、室温にてさらに二時間攪拌した。混合溶液に水を加え、クロ口ホルムで抽出後、 硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣を P— TLC (クロ口ホルム Zメタノー ル =8Zl)にて精製し、標記化合物を得た (6mg、 29%) o
— NMR(CDC1 /CD OD)： δ 7. 57 (2Η, d, J = 8. 8 Hz), 7. 29— 7. 24 (
3 3
4H, m), 7. 00(1H, dd, J = 9. 0 Hz, J = 2. 7 Hz), 4. 71 (2H, s), 4. 08 (2H , t, J = 5. 3 Hz), 3. 62(2H, t, J = 5. 3 Hz), 2. 00 (3H, s)、 MS (ESI+) :42 5(M+ + 1)
[0089] [実施例 24] 1—（（4一（4 （（エトキシカルボ-ル)メチルォキシ）フエ-ル） 1H— イミダゾールー 2 ィル）メチル） 3—（6 （メチルスルフォ -ル）ベンゾ [d]チアゾー ルー 2—ィル）ゥレア
N— (6—（メチルスルフォ -ル）ベンゾ [d]チアゾールー 2—ィル）—1H—イミダゾ 一ルー 1—カルボキシアミド 64mg (0. 20mmol)をテトラヒドロフラン 2mLに溶解し、 (4一（4 （（エトキシカルボ-ル)メチルォキシ）フエ-ル）—1H—イミダゾールー 2— ィル)メチルァミン塩酸塩 77mg(0. 22mmol)、N, N，—ジイソプロピルェチルァミン 75μL·(0. 44mmol)を加え、室温で終夜、続いて 40°Cで三時間攪拌した。混合溶 液をろ取し、標記化合物を得た (40mg、 38%)。
— NMR(DMSO d ) : 68. 54(1H, d, J=l. 7 Hz), 7. 88— 7. 80 (2H,
6
m), 7. 70-7. 63 (2H, br), 7.45— 7. 33 (2H, m), 6. 91 (2H, d, J = 7. 8 H z), 4. 77 (2H, s), 4.45 (2H, d, J = 5. 4 Hz), 4. 16 (2H, q, J = 7. 1 Hz), 3 . 22 (3H, s), 1. 21 (3H, t, J=7. 1 Hz)、 MS(ESI+) :530(M+ + 1)
[0090] [実施例 25] 2—（4一（2—（（3—（6 （メチルスルフォ -ル）ベンゾ [d]チアゾールー 2 ィル）ウレイド）メチル） 1H—イミダゾールー 4 ィル）フヱノキシ）酢酸
1一（（4一（4 （（エトキシカルボ-ル)メチルォキシ）フエ-ル） 1H—イミダゾー ルー 2 ィル）メチル）ー3—（6 （メチルスルフォ -ル）ベンゾ [d]チアゾールー 2— ィル）ゥレア llmg(0. 020mmol)を N, N，—ジメチルホルムアミド lmLに溶解し、 1 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 200 L(0. 20mmol)を加え、室温で二時間攪拌した。 混合溶液を減圧濃縮後、塩酸 Z酢酸ェチル、水で洗い、標記化合物を得た (6. 7m g、 67%) o
— NMR(DMSO d ) : 68. 54(1H, s), 7. 89— 7. 79 (2H, m), 7. 66— 7 . 55 (3H, m) , 7. 34 (1H, brs) , 6. 88 (2H, d, J = 8. 0 Hz) , 4. 59 (2H, brs) , 4. 44 (2H, d, J = 5. 6 Hz) , 3. 23 (3H, s)、 MS (FAB+) : 502 (M+ + 1)
[0091] [実施例 26] 1—（6 （メチルスルフォ -ル）ベンゾ [d]チアゾールー 2 ィル） 3— (
(4一（4一（（モルフォリノカルボ-ル）メチルォキシ）フエ-ル）一 1H—イミダゾールー 2—ィル)メチル）ゥレア
2- (4一（2—（（3—（6 （メチルスルフォ -ル）ベンゾ [d]チアゾールー 2 ィル）ゥ レイド）メチル） 1H—イミダゾールー 4—ィル）フエノキシ）酢酸 50mg (0. lOmmol) を N, N，—ジメチルホルムアミド 2mLに溶解し、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール水和 物 23mg (0. 15mmol)、 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロピル）—カルボジィ ミド塩酸塩 29mg (0. 15mmol)、モルフォリン 13 L (0. 15mmol)をカ卩え、室温で 三時間攪拌した。混合溶液に半飽和重曹水、酢酸ェチルを加え、フェーズセパレー ターにより有機層を分取した。減圧濃縮後、残渣を P— TLC (クロ口ホルム Zメタノー ル =8Zl)にて精製し、標記化合物を得た（23mg、 39%) o
— NMR(CD OD)： δ 8. 43 (1Η, d, J= l. 7 Hz) , 7. 91 (1H, dd, J = 6. 0
3
Hz, J= l. 7 Hz) , 7. 78 (1H, d, J = 6. 0 Hz) , 7. 61 (2H, d, J = 8. 8 Hz) , 7. 24 (1H, s) , 6. 97 (2H, d, J = 8. 8 Hz) , 4. 57 (2H, s) , 3. 69— 3. 62 (10 H, m) , 3. 15 (3H, s)、 MS (ESI+) : 571 (M+ + 1)
[0092] [実施例 27] 1—（6 （メチルスルフォ -ル）ベンゾ [d]チアゾールー 2 ィル） 3— (
(4一（4 （（フエ-ルカルバモイル）メチルォキシ）フエ-ル）—1H—イミダゾールー 2 ィル)メチル）ゥレア
2- (4一（2—（（3—（6 （メチルスルフォ -ル）ベンゾ [d]チアゾールー 2 ィル）ゥ レイド）メチル） 1H—イミダゾールー 4—ィル）フエノキシ）酢酸 50mg (0. lOmmol) を N, N，—ジメチルホルムアミド 2mLに溶解し、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール水和 物 23mg (0. 15mmol)、 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロピル）—カルボジィ ミド塩酸塩 29mg (0. 15mmol)、ァ-リン 14 1^ (0. 15mmol)をカ卩え、室温で三時 間攪拌した。混合溶液に半飽和重曹水、酢酸ェチルを加え、フェーズセパレーター により有機層を分取した。減圧濃縮後、残渣を P— TLC (クロ口ホルム Zメタノール = 8/1)にて精製し、標記化合物を得た (33mg、 57%) o H— NMR(CD OD)： δ 8.43(1H, m), 7.92(1H, dd, J=8.8 Hz, J=l.6
3
Hz), 7.79(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.60 (2H, d , J = 7.6 Hz), 7.33 (2H, dd, J=7.6 Hz, J = 7.2 Hz), 7.26 (1H, s), 7. 13 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.57 (2H, s), 4.69(2 H, s), 3.13 (3H, s)、 MS(ESI+) :577(M+ + 1)
[0093] [実施例 28] 1—（5—（4ーメトキシカルボ-ルフエ-ルチオ）チアゾールー 2 ィル） — 3— ( (4 フエ-ル - 1H イミダゾール一 2 ィル）メチル）ゥレア
N- (5—（4ーメトキシカルボ-ルフエ-ルチオ）チアゾールー 2 ィル） 1H—イミ ダゾールー 1 カルボキシアミド 300mg (0.83mmol)をテトラヒドロフラン 9mLに溶 解し、（4 -フエ-ル - 1H イミダゾール― 2 ィル)メチルァミン塩酸塩 210mg (0. 86mmol)、 N, N，—ジイソプロピルェチルァミン 311 L(l.8mmol)を加え、室温 で終夜攪拌した。混合溶液に水を加え、酢酸ェチルで抽出後、硫酸ナトリウムにて乾 燥した。減圧濃縮して得られる固体をクロ口ホルム Zメタノール混合溶液で洗浄し、 標記化合物を得た（281mg、 73%) o
— NMR(DMSO— d ): 67.88 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8
6
.0 Hz), 7.69 (1H, s), 7.55 (1H, brs), 7.35— 7.31 (2H, m), 7.26 (2H , d, J = 8.4 Hz), 7.19-7.11 (2H, m), 4.40 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.82 (3H, s)、 MS(ESI+) :466(M+ + 1)
[0094] [実施例 29] 1—（（4一（4 （（エトキシカルボ-ル)メチルォキシ）フエ-ル） 1H— イミダゾール 2 ィル)メチル） 3— ( 5 (ピリジン— 2 ィルチオ）チアゾール - 2 ィル）ゥレア
N- (5 （ピリジン 2—ィルチオ）チアゾールー 2 ィル） 1H—イミダゾールー 1 —カルボキシアミド 200mg(0.66mmol)をテトラヒドロフラン 6mLに溶解し、（4— (4 （（エトキシカルボ-ル）メチルォキシ）フエ-ル）—1H—イミダゾールー 2—ィル）メ チルァミン塩酸塩 253mg(0.73mmol)、N, N，—ジイソプロピルェチルァミン 247 μL·(l.45mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。混合溶液に飽和食塩水を加え、酢 酸ェチルで抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール = 10/1)にて精製し、標記化合物を得た（1 24mg、 37%)。
— NMR(DMSO— d ) : 68.41— 8. 39(1H, m), 7. 72— 7. 63 (4H, m),
6
7. 42(1H, brs), 7. 19— 7. 15(1H, m), 7. 11(1H, brs), 7. 03(1H, d, J = 8 . 0 Hz), 6. 90 (2H, d, J = 7. 8 Hz), 4. 77 (2H, s), 4. 39 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4. 17(2H, q, J = 7. 1 Hz), 1. 22(3H, t, J = 7. 1 Hz)、 MS (ESI+) : 51 1(M+ + 1)
[0095] 実施例 30の化合物は前記実施例 25と同様の方法で製造した。
[0096] [実施例 31]2— (4— (2-((3- (5— (ピリジン— 2—ィルチオ)チアゾール—2—ィ ル）ウレイド)メチル） 1H—イミダゾールー 4 ィル）フエノキシ）酢酸ナトリウム塩
1一（（4一（4 （（エトキシカルボ-ル)メチルォキシ）フエ-ル） 1H—イミダゾー ルー 2 ィル)メチル）ー3—（5 （ピリジン 2—ィルチオ）チアゾールー 2 ィル）ゥ レア 41mg(0. 080mmol)をエタノール lmLに溶解し、 5N水酸化ナトリウム水溶液 8 OμL·(0. 40mmol)を加え、室温で二時間攪拌した。混合溶液を減圧濃縮後、 HP —20にて精製し、標記化合物を得た（35mg、 86%) o
— NMR(CD OD)： δ 8. 36— 8. 33(1H, m), 7. 67(1Η, ddd, J = 8. 0 H
3
z, J = 7. 8 Hz, J=l. 7 Hz), 7. 57— 7. 54 (3H, m), 7. 19— 7. 13 (2H, m)
, 7. 07(1H, d, J = 8. 0 Hz), 6. 94 (2H, d, J = 8. 8 Hz), 4. 52 (2H, s), 4.
39 (2H, s)、 MS(ESI+) :483(M+ + 1)
[0097] 実施例 32〜39の化合物は前記実施例 26と同様の方法で製造した。
[0098] [実施例 40] 4—（2— (3— ((4 フエ-ルー 1H—イミダゾールー 2 ィル)メチル） ウレイド）チアゾールー 5—ィルチオ）ベンズアミド
実施例 30で得たィ匕合物 22. 5mg、 28%アンモニア水 5 Lを用い、前記実施例 2
6と同様の方法で、標記化合物 10mgを得た。
[0099] [実施例 41]N—（2 ヒドロキシェチル） 4一（2—（3—（（4 フエ-ルー 1H イミ ダゾールー 2 ィル）メチル）ウレイド）チアゾールー 5—ィルチオ）ベンズアミド 実施例 30で得たィ匕合物 22. 5mg、アミノエタノール 5 Lを用い、前記実施例 26と 同様の方法で、標記化合物 8. 9mgを得た。
[0100] 以下の実施例 42〜44の化合物は、前記実施例 24〜29または前記実施例 31と同 様の方法で製造した。
[0101] [実施例 42]1—（5 （ベンジルチオ）チアゾールー 2 ィル） 3—（（4 フエ-ル
1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル）ゥレア
— NMR(CDC1 ): 67.55 (2H, brs), 7.12— 7.30(10H, complex) , 4
3
.48 (2H, brs), 3.82 (2H, s)、 MS(ESI+) :422(M+ + 1)
[0102] [実施例 43] 1—（5 （フエネチルチオ）チアゾールー 2 ィル） 3—（（4 フエ- ル一 1 H イミダゾール 2—ィル）メチル）ゥレア
— NMR(CDC1 ): 67.58 (2H, brs), 7.10— 7.32(10H, complex) , 4
3
.53 (2H, brs), 2.86 (4H, m)、 MS(ESI+) :436(M+ + 1)
[0103] [実施例 44] 1— (5 ブチルチアゾールー 2 ィル）ー3—（（4 フエ-ル） 1H— イミダゾールー 2—ィル）メチル）ゥレア
— NMR(CD OD)： δ 7.67 (2Η, d, J = 7.8 Hz), 7.35 (2H, t, J = 8.3
3
Hz), 7.33(1H, brs), 7.22(1H, t, J = 8. 1 Hz), 4.53 (2H, s), 2.73(2 H, t, J = 7.6 Hz), 1.61 (2H, m)l.39 (2H, m), 0.94 (3H, m)、 MS(ESI+ ) :355(M+)
[0104] 実施例 45〜48の化合物は前記実施例 29と同様の方法で製造した。
[0105] [実施例 49]1一（5 （ピリジン 2—ィルチオ）チアゾールー 2 ィル） 3—（（4
(ピリジン— 3—ィル）― 1H—イミダゾール— 2—ィル)メチル）ゥレア
N— (5—（ピリジンー2—ィルチオ）チアゾールー 2—ィル）—1H—イミダゾール — 1—カルボキシアミド 30mg(0. lOmmol)をテトラヒドロフラン lmLに溶解し、（4— (ピリジンー3 ィル）—1H—イミダゾールー 2 ィル)メチルァミン塩酸塩 34mg(0. 12mmol)、 N, N，—ジイソプロピルェチルァミン 61 L(0.36mmol)を加え、室温 で終夜攪拌した。混合溶液に飽和食塩水を加え、クロ口ホルムで抽出後、硫酸ナトリ ゥムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣を P—TLC (クロ口ホルム Zメタノール Zアンモ ニァ水 = 5ZlZO.1)にて精製し、標記化合物を得た（5.5mg、 13%)。
— NMR(CD OD)： δ 8.91 (1Η, s) , 8.38— 8.33 (2H, m), 8.15(1H, d
3
, J = 8.0 Hz), 7.67(1H, dd, J=7.6 Hz, J = 7.6 Hz), 7.56— 7.54 (2H , m), 7.43(1H, dd, J = 8.3 Hz, J = 5.0 Hz), 7.14(1H, dd, J = 8.0 Hz , J = 7. 6 Hz), 7. 08(1H, d, J = 8. 3 Hz), 4. 55 (2H, s)、 MS(ESI+) :410( M+ + 1)
[0106] 実施例 50〜51の化合物は前記実施例 29と同様の方法で、実施例 52〜53は実 前記施例 25と同様の方法で製造した。
[0107] [実施例 54]2—（4 (2-((3- (5 （モルフオリノメチル）チアゾールー 2 ィル）ゥ レイド)メチル）— 1H—イミダゾール— 4—ィル）フヱノキシ）酢酸ナトリウム塩
1一（（4一（4一（（エトキシカルボ-ル)メチルォキシ）フエ-ル）一 1H—イミダゾー ルー 2—ィル)メチル）—3— (5— (モルフオリノメチル）チアゾール—2—ィル）ゥレア 2 lmg(0. 042mmol)をエタノール lmLに溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶液 210 L(0. 21mmol)を加え、室温で三時間攪拌した。混合溶液を減圧濃縮後、 HP— 20 にて精製し、標記化合物を得た（12mg、 59%) o
'H-NMRCDMSO-d ) : 67. 74(1H, br), 7. 54 (2H, d, J = 8. 5 Hz), 7.
6
18(1H, s), 7. 10(1H, s), 6. 79 (2H, d, J = 8. 5 Hz), 4. 36 (2H, d, J = 8. 5
Hz), 4. 32 (2H, s), 3. 56 (6H, br), 2. 35 (4H, br)、 MS(ESI+) :473 (M+ +1)
[0108] [実施例 55] 1— ((4 フエ-ルー 1H—イミダゾールー 2—ィル)メチル）—3 プロ ピルウレァ
(4 フエ-ルー 1H—イミダゾールー 2 ィル)メチルァミン塩酸塩 9. 3mg(0. 038 mmol)をテトラヒドロフランに溶解し、プロピルイソシアナ一ト 2.4μL·(0. 025mmol )、 N, N，—ジイソプロピルェチルァミン 13 1^(0. 075mmol)を加え、室温にて三 時間攪拌した。混合溶液に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出後、硫酸ナトリウ ムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣を P— TLC (クロ口ホルム Zメタノール =10Zl) にて精製し、標記化合物を得た（8. 6mg、 quant. )0 MS (EI+)： 258 (M+)
[0109] 実施例 56の化合物は後記する実施例 302と同様の方法により、実施例 57の化合 物は前記実施例 55と同様の方法により、実施例 58〜62の化合物は前記実施例 29 と同様の方法により、実施例 63〜64の化合物は後記する実施例 302と同様の方法 により製造した。
[0110] [実施例 65]1—メチルー 3—（（4 フエ-ルー 1H イミダゾールー 2 ィル)メチル） ゥレア
トリホスゲン 9. 8mg(0. O33mmol)を塩化メチレンに溶解し、（4 フエ-ル— 1H —イミダゾールー 2—ィル)メチルァミン塩酸塩 24. 6mg(0. lOmmol)及び N, N，— ジイソプロピルェチルァミン 58 μ L (0. 35mmol)の塩化メチレン溶液を滴下し、室温 にて五分間攪拌した。混合溶液に 2Mメチルァミン Zテトラヒドロフラン溶液 75 L(0 . 15mmol)を加え、室温にて四時間攪拌し、再度 2Mメチルァミン/テトラヒドロフラ ン溶液 150 1^(0. 30mmol)をカ卩え、室温にて終夜攪拌した。混合溶液に飽和食 塩水を加え、クロ口ホルムで抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣 を P— TLC (クロ口ホルム Zメタノール =5Zl)にて精製し、標記化合物を得た（7. 0 mg、 30%) o MS(ESI+) :231(M+ + 1)
[0111] 実施例 66の化合物は前記実施例 65と同様の方法により、実施例 67化合物は前 記実施例 29と同様の方法により、実施例 68化合物は前記実施例 25と同様の方法 により、実施例 69〜70化合物は前記実施例 29と同様の方法により製造した。
[0112] [実施例 71] 1—（（4 フエ-ルー 1H—イミダゾールー 2 ィル)メチル）ー3—（3 （フエ-ルチオ）プロピル）ゥレア
前記実施例 66で得た化合物 7. 8mg(0. 0284mmol)をテトラヒドロフランに溶解し 、 0。Cにて、トリブチルホスフィン 21. 2μL·(0. 0852mmol)、ァゾジカルボン酸ジェ チル 10. 3μL·(0. 0568mmol)、ジフエ-ルジスルフイド 9. 3mg(0. 0427mmol) を加え、室温にて三時間攪拌した。混合溶液を減圧濃縮して得られる残渣を P—TL C (クロ口ホルム Zメタノール =20Z1X3回）にて精製し、標記化合物を得た（5.4m g、 52%) o
— NMR(CDC1 ) : 67. 62 (2H, d, J = 7. 6 Hz), 7. 38— 7. 14 (9H, m)、
3
4. 32(2H, s)、 3. 26(2H, t, J = 6. 6 Hz)、 2. 90(2H, t, J = 7. 1 Hz), 1. 81
—1. 75 (2H, m)、 MS(EI+) :366(M+)
[0113] 実施例 72の化合物は前記実施例 29と同様の方法で製造した。
[0114] [実施例 73]1—（（4一（4 ブロモフエ-ル） 1H イミダゾールー 2 ィル)メチ ル）ー3—（5 （ピリジン 2—ィルチオ）チアゾールー 2 ィル）ゥレア
N— (5—（ピリジンー2—ィルチオ）チアゾールー 2—ィル）—1H—イミダゾール — 1—カルボキシアミド 30mg(0. lOmmol)をテトラヒドロフラン lmLに溶解し、（4— (4 ブロモフエ-ル） 1H—イミダゾール 2 ィル）メチルァミン塩酸塩 36mg (0. llmmol)、 N, N，—ジイソプロピルェチルァミン 37 L(0.22mmol)を加え、室温 で終夜攪拌した。混合溶液に飽和食塩水を加え、クロ口ホルムで抽出後、硫酸ナトリ ゥムにて乾燥した。減圧濃縮して得られる固体をクロ口ホルム Zメタノール混合溶液 で洗浄し、標記化合物を得た（17mg、 34%) o
— NMR(CDC1 /CD OD)： δ 8.38— 8.36 (1Η, m), 7.58— 7.49 (6H,
3 3
m), 7.23 (1H, s), 7.09 (1H, ddd, J = 8.2 Hz, J = 7.6 Hz, J = 0.6 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.2 Hz, J = 0.6 Hz), 4.47 (2H, s)、 MS (FAB+) :487( M+ + 1)
[0115] 実施例 74〜75の化合物は前記実施例 29と同様の方法で、実施例 76の化合物は 実前記施例 25と同様の方法で製造した。
[0116] [実施例 77] 1—（（4一（3 （（エトキシカルボ-ル）メチルォキシ）フエ-ル） 1H イミダゾールー 2 ィル)メチル） 3—（5 （ピリジン 2—ィルチオ）チアゾール 2—ィル）ゥレア
本実施例の化合物は前記実施例 29と同様の方法で製造した。
'H-NMRCCD OD)： δ 8.33 (1Η, m), 7.64 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.
3
34 (1H, s), 7.24-7.30 (3H, complex) , 7.14 (1H, m), 7.06 (1H, m), 6 .79(1H, m), 4.71 (2H, s), 4.53 (2H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.2 7(3H, t, J = 7.1 Hz)、 MS(FAB+) :511(M+ + 1)
[0117] [実施例 78]1— ((4— (3—メトキシフエ-ル）— 1H—イミダゾール— 2—ィル)メチ ル）ー3—（5 （ピリジン 2—ィルチオ）チアゾールー 2 ィル）ゥレア
本実施例の化合物は前記実施例 29と同様の方法で製造した。
一 NMR(CD OD)： δ 8.34 (1Η, m) , 7.65 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.
3
33 (1H, s), 7.23-7.27 (3H, complex) , 7.14(1H, dd, J = 7.6 Hz, J=l. 0 Hz), 7.07(1H, dt, J = 7. 1 Hz, J = 0.9 Hz), 6.79(1H, m), 4.53 (2H , s), 3.82 (3H, s)、 MS(ESI+) :439(M+ + 1)
[0118] 実施例 79の化合物は後記する実施例 302と同様の方法で製造した。 [0119] [実施例 80]
2- (3— (2-((3- (5 （ピリジン 2—ィルチオ）チアゾールー 2 ィル）ウレイド) メチル） 1H—イミダゾールー 4 ィル）フエノキシ）酢酸ナトリウム塩
前記実施例 77で得た化合物 10.6mgを用い、前記実施例 25と同様の方法で標 記化合物 6. lmgを得た。
— NMR(CD OD)： δ 8.25 (1H, m) , 7.60 (1H, m), 7.45 (1H, s), 7.
3
25 (1H, s), 7.09-7.19 (4H, complex) , 6.98 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.72 (1H, m)4.45 (2H, s), 4.32 (2H, s)、 MS (FAB+) : 505 (M+ + 1)
[0120] [実施例 81] l-((4-(4-(2- (tert ブトキシカルボ-ル）ェチル）フエ-ル） 1H—イミダゾールー 2 ィル)メチル）ー3—（5 （ピリジン 2—ィルチオ）チアゾー ルー 2—ィル）ゥレア
1— ((1— ((2 トリメチルシリル)エトキシ)メチル）—4— (4— (2— (tert—ブトキ シカルボ-ル）ェチル）フエ-ル）— 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル）—3— (5— (ピリジン— 2—ィルチオ）チアゾール—2—ィル）ゥレア 18mg(0.27mmol)をテトラ ブチルアンモ -ゥムフロリド Zテトラヒドロフラン（1M溶液） 0.53mL(0.53mmol)に 溶解し、 80°Cにて五時間攪拌した。混合溶液に飽和塩化アンモ-ゥム溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣を P— TLC( クロ口ホルム Zメタノール =10Zl)にて精製し、標記化合物を得た（13mg、 90%) o — NMR(CDC1 /CD OD)： δ 8.39— 8.37(1Η, m), 7.56— 7.52 (4Η,
3 3
m), 7.22 (2Η, d, J = 8.1 Hz), 7.08— 7.06 (1H, m), 7.00(1H, d, J = 8. 2 Hz), 4.46 (2H, s), 2.91 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.56(2H, t, J = 7.8 Hz )、 MS(ESI+) :537(M+ + 1)
[0121] [実施例 82]1—（（4一（3 ブロモフエ-ル） 1H イミダゾールー 2 ィル)メチ ル）ー3—（5 （ピリジン 2—ィルチオ）チアゾールー 2 ィル）ゥレア
N— (5—（ピリジンー2—ィルチオ）チアゾールー 2—ィル）—1H—イミダゾール — 1—カルボキシアミド 15mg(0.050mmol)をテトラヒドロフラン lmLに溶解し、 （4 - (3 ブロモフエ-ル）— 1H—イミダゾール— 2—ィル)メチルァミン塩酸塩 18mg( 0.055mmol)、N, N，—ジイソプロピルェチルァミン 19 L(0. llmmol)をカロえ、 室温で五時間攪拌した。混合溶液に飽和塩化アンモ-ゥム溶液を加え、クロ口ホル ムで抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー（クロ口ホルム Zメタノール =15Zl)にて精製し、標記化合物を得た（llmg 、45%)。
— NMR(CDC1 /CD OD)： δ 8.39— 8.37(1Η, m), 7.82(1Η, brs), 7
3 3
.58-7.52 (3Η, m), 7.39— 7.37(1Η, m), 7.27— 7.23 (2Η, m), 7.08 -7.06 (1H, m), 7.00(1H, d, J = 8.3 Hz), 4.46 (2H, s)、 MS(FAB+) :4 87(M+ + 1)
[0122] 実施例 83の化合物は後記する実施例 84と同様の方法で製造した。
[0123] [実施例 84](E)-1- (5-ブロモチアゾール -2-ィル) -3- ((4- (4- (2- (3- (2,6-ジクロロべ ンジル )-2-メチル -4-ォキソピリジン- 1(4H)-ィル）ビニル）フエ-ル) -1H-イミダゾー ル -2-ィル）メチル）ゥレア
N— (5—ブロモチアゾール—2—ィル） 1H—イミダゾールー 1—カルボキシアミ ド 14mg(0.050mmol)に（4—(4—((1Ε)—2—(3—(2, 6 ジクロ口ベンジル） 2—メチル 4—ォキソピリジン一 1 (4H)—ィル）ビュル）フエ-ル） 1H—イミダゾー ルー 2 ィル）メチルァミンの N, N ジメチルホルムアミド溶液（0.5mL + 0.5mL) を加え、室温で一時間攪拌した。混合溶液にへキサン Z酢酸ェチルをカ卩え、ろ取し 、へキサン Z酢酸ェチルで洗浄し、標記化合物を得た（22mg、 63%) o
— NMR(DMSO— d )： δ 7.90(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8
6
.0 Hz), 7.64— 7.52 (4H, m), 7.41— 7.38 (3H, m), 7.23(1H, t, J = 8. 0 Hz), 7.10(1H, br), 6.82(1H, d, J=13.6 Hz), 6. 10(1H, d, J = 7.6 Hz) , 4.39 (1H, d, J=4.8 Hz) , 4.16 (2H, s) , 2.23 (3H, s)、 MS (FAB+) :669(M+ + 1)
[0124] [実施例 85] 1—（5 ブロモチアゾールー 2 ィル） 3—（（4一（4一（3—（3—（2, 6 ジクロロベンジル） 2—メチル 4—ォキソピリジン一 1 (4H)—ィル）プロピル） フエ-ル） 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル）ゥレア
N— (5—ブロモチアゾール—2—ィル）—1H—イミダゾールー 1—カルボキシアミド 11.4mg(0.042mmol)を N, N—ジメチルホルムアミド lmLに溶解し、（4— (4— ( 3- (3- (2, 6 ジクロロベンジル） 2—メチル 4—ォキソピリジン一 1(4H)—ィ ル）プロピル）フエ-ル） 1H—イミダゾールー 2 ィル)メチルァミン塩酸塩 27mg (0 .046mmol)、N, N，—ジイソプロピルェチルァミン 29 L(0.168mmol)を加え、 室温で 1.5時間攪拌した。混合溶液に飽和食塩水を加え、クロ口ホルムで抽出後、 硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣を P— TLC (クロ口ホルム Zメタノー ル Zアンモニア水 = 5ZlZ0.05)にて精製し、標記化合物を得た（20mg、 71%) — NMR(CD OD)： δ 7.90(1H, s) , 7.69(1Η, d, J = 7.6 Hz), 7.59(2
3
H, d, J=8.4 Hz), 7.33-7.29 (3H, m), 7.25(1H, s), 7. 19— 7.15(3H , m), 6.35 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.51 (2H, s), 4.32 (2H, s), 3.99 (2H, t , J = 7.2 Hz), 2.62 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.08 (3H, s), 2.05— 1.97 (2H , m)、 MS (FAB+)： 685 (M+ + 1)
[実施例 86](E)-1- ((4- (4- (3- (3- (2,6-ジクロロベンジル) -2-メチル -4-ォキソピリジン -1(4H)-ィル)プロプ- 1-ェ -ル)フエ-ル)- 1H-イミダゾール- 2-ィル)メチル )-3- (5- (メ チルチオ)チアゾール -2-ィル)ゥレア
N- (5—メチルチオチアゾールー 2—ィル）—1H—イミダゾールー 1 カルボキ シアミド 10mg(0.042mmol)をテトラヒドロフラン、塩化メチレン、 N, N，一ジメチル ホルムアミドの混合溶液 2mLに溶解し、 (4-(4-((1Ε)-(3-(2, 6 ジクロロべ ンジル） 2—メチル 4—ォキソピリジン一 1(4H)—ィル）プロプ一 1—ェニル）フエ -ル）—1H—イミダゾールー 2 ィル）メチルァミン塩酸塩 27mg(0.046mmol)、 N , Ν，—ジイソプロピルェチルァミン 43 L(0.25mmol)をカ卩え、室温で 1.5時間攪 拌した。混合溶液に飽和食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出後、硫酸ナトリウムにて乾 燥した。減圧濃縮後、残渣を P—TLC (クロ口ホルム Zメタノール Zアンモニア水 =5 /1/0.05)にて精製し、標記化合物を得た（10mg、 37%) o
— NMR(CD OD)： δ 7.76 (1Η, d, J = 7.4 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.4
3
Hz), 7.36-7.27 (6H, m), 7.14(1H, t, J = 8.0 Hz), 6.41 (1H, d, J = 7 .4 Hz), 6.33 (1H, dt, J=16 Hz, J=4.8 Hz), 6.18 (1H, d, J=16 Hz) , 4.80-4.78 (2H, m), 4.52 (2H, s), 4.37 (2H, s), 2.38 (3H, s), 2.20 ( 3H, s)、 MS(ESI+) :651(M+ + 1)
[0126] [実施例 87]1—（（4一（4 ブロモフエ-ル） 1H—イミダゾールー 2 ィル)メチル）
3—（5—メチルチオチアゾールー 2 ィル）ゥレア
N— (5—メチルチオチアゾールー 2—ィル）—1H—イミダゾールー 1 カルボキシ アミド 12mg(0. O50mmol)をテトラヒドロフラン lmLに溶解し、（4— (4 ブロモフエ -ル）—1H—イミダゾールー 2 ィル）メチルァミン塩酸塩 18mg(0. O55mmol)、 N , Ν，—ジイソプロピルェチルァミン 19 L(0. llmmol)をカ卩え、室温で終夜攪拌し た。混合溶液に飽和食塩水を加え、クロ口ホルムで抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥 した。減圧濃縮後、残渣を P— TLC (クロ口ホルム Zメタノール =10Zl)にて精製し 、標記化合物を得た（21mg、 99%) o
'H-NMRCDMSO-d )： δ 7.71 (2Η, d, J = 8.0 Hz) , 7.61 (1H, brs) , 7
6
.51 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.34(1H, s), 7.12(1H, brs), 4.39 (2H, d, J = 5.2 Hz), 2.37(3H, s)、 MS(FAB+) :424(M+ + 1)
[0127] [実施例 88](E)-1- ((4- (4- (2- (3- (2,6-ジクロロベンジル) -2-メチル -4-ォキソピリジン- 1(4H)-ィル)ビュル)フエ-ル)- 1H-イミダゾール- 2-ィル)メチル )-3- (5- (ピリジン- 2-ィ ルチオ)チアゾール -2-ィル)ゥレア
N- (5 （ピリジン 2—ィルチオ）チアゾールー 2 ィル） 1H—イミダゾールー 1 —カルボキシアミド 12mg(0. O38mmol)を N, N，—ジメチルホルムアミド lmLに溶 解し、 (4-(4-((1Ε)-(3-(2, 6 ジクロロベンジル） 2—メチル 4—ォキソピ リジン—1(4H) ィル）プロプー 1ーェ -ル）フエ-ル） 1H—イミダゾールー 2—ィ ル)メチルァミン塩酸塩 25mg(0.042mmol)、N, N, ジイソプロピルェチルァミン 26/zL(0. 15mmol)を加え、室温で二時間攪拌した。混合溶液に飽和食塩水を加 え、クロ口ホルムで抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣を P— TL C (クロ口ホルム Zメタノール Zアンモニア水 = 5ZlZO.05)にて精製し、標記化合 物を得た（21mg、 76%) o
— NMR(CD OD)： δ 8.35— 8.33(1H, m), 7.77(1Η, d, J = 7.6 Hz)
3
, 7.68-7.63 (3H, m), 7.55(1H, s), 7.37— 7.32 (5H, m), 7.17— 7.1 3(2H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.42(1H, d, J = 7.6 Hz), 6.34(1 H, dt, J=16 Hz, J=4. 8 Hz), 6. 18 (1H, d, J=16 Hz), 4. 80—4. 78(2 H, m), 4. 53 (2H, s), 4. 37 (2H, s), 2. 20 (3H, s)、 MS(FAB+) :714(M+ + 1)
[0128] [実施例 89] 1—（5 ブロモチアゾールー 2 ィル） 3—（（4一（4一（2—（3—（2, 6 ジクロロベンジル） 2—メチル 4—ォキソピリジン一 1 (4H)—ィル）ェチル）フ ェ -ル） 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル）ゥレア
N— (5—ブロモチアゾール—2—ィル）—1H—イミダゾールー 1—カルボキシアミド 3. 9mg(0. 014mmol)を N, N，—ジメチルホルムアミド 0. 5mLに溶解し、（4— (4 - (2- (3- (2, 6 ジクロロベンジル） 2—メチル 4—ォキソピリジン一 1(4H) - ィル）ェチル）フエ-ル）—1H—イミダゾールー 2 ィル)メチルァミン塩酸塩 8. 2mg (0. 014mmol)、N, N，—ジイソプロピルェチルァミン 9. 7 μL·(0. 057mmol)をカロ え、室温で三時間攪拌した。混合溶液に飽和食塩水を加え、クロ口ホルムで抽出後、 硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣を P— TLC (クロ口ホルム Zメタノー ル Zアンモニア水 = 5ZlZ0.05)にて精製し、標記化合物を得た（5.4mg、 57%
)o
— NMR(CD OD)： δ 7. 56 (2Η, d, J = 7. 6 Hz), 7. 51 (2H, d, J = 8. 0
3
Hz), 7. 30— 7. 21 (4H, m), 7. 01 (2H, d, J = 8. 2 Hz), 6. 94(1H, t, J = 8 . 2 Hz), 6. 29(1H, d, J = 7. 6 Hz), 4. 52 (2H, s), 4. 27—4. 22 (4H, m), 2. 99 (2H, t, J = 6. 2 Hz), 1. 86 (3H, s)、 MS(FAB+) :671(M+ + 1)
[0129] 実施例 90の化合物は前記実施例 29と同様の方法で製造した。
[0130] [実施例 91]
(1— ((4一（4 ブロモフエ-ル）ー1ーメチルー 1H—イミダゾールー 2 ィル）メチル )3— (5— (ピリジン— 2—ィルチオ）チアゾール—2—ィル）ゥレア
N— (5 （ピリジン 2—ィルチオ）チアゾールー 2 ィル） 1H—イミダゾールー 1 —カルボキシアミド 10. lmg(0. 003mmol)をテトラヒドロフラン lmLに溶解し、（4— (4 ブロモフエ-ル） 1ーメチルー 1H—イミダゾールー 2 ィル）メチルァミン塩酸 塩 10mg(0. 003mmol)、N, N, ジイソプロピルェチルァミン 5. 6μL·(0. 003m mol)を加え、室温で 0. 5時間攪拌した。混合溶液に飽和塩化アンモ-ゥム溶液を加 え、クロ口ホルムで抽出後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール =ιο/ι)にて精製し、標記 化合物を得た（9. 9mg、 60%) o
— NMR(CDC1 /CD OD)： δ 8. 39— 8. 37(1Η, m), 7. 52 (6Η, m), 7.
3 3
30 (1Η, s), 7.01 (2H, m), 4. 53 (2H, d, J=4.4 Hz), 3. 78 (1H, s)、 MS( FAB+) :501(M+ + 1)
[0131] [実施例 92] 1— (5 ブロモチアゾールー 2 ィル）ー3—（（4一（4一（4 フエ-ル ブチル）フエ-ル） 1H—イミダゾィル一 2—ィル）メチル）ゥレア
1) (4— (4一（4—フ ニルブチル）フ ニル） 1 （（2 （トリメチルシリル）エトキシ） メチル） 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチルァミン
後記する実施例 769の 1)で得た化合物 103mg(0. 20mmol)を N、 N ジメチル ホルムアミド 4mLに溶解し、ブチル 3
Figure imgf000067_0001
24mmol)、トリ ス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム 36.6mg(0.04mmol)、トリ（tert—ブチル )ホスフィン 20 μL·(0.08mmol)、ジシクロへキシルメチルァミン 85 μL·(0.4mmol) を加え、 80°Cにて一時間攪拌した。混合溶液に飽和食塩水を加え、塩化メチレンで 抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣を P— TLC (へキサン Z酢 酸ェチル =3,2)にて精製し、ォレフィン体を得た。続いて、得られたォレフィン体を 、メタノール Z10%塩酸混合液に溶解し、 10 wt%PdZC (48mg、 30 wt%)をカロ え、水素雰囲気下、室温にて二時間攪拌した。混合液をセライトろ過し、ろ液を減圧 濃縮した。得られた残渣を P— TLC (クロ口ホルム Zメタノール =10Zl)にて精製し 、標記化合物を得た（51. lmg、 59%) o
— NMR(CDC1 ): 67.66 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7. 27— 7. 15 (8H, m),
3
5. 31 (2H, s), 4.00 (2H, s), 3. 56 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.68— 2.64 (4H , m), 1. 73— 1. 70 (4H, m), 0. 93 (2H, t, J = 8.0 Hz)、 MS(FAB+) :436 ( M+ + 1)
[0132] 2) (4一（4一（4一フエ-ルブチル）フエ-ル）—1H—イミダゾールー 2 ィル)メチル ァミン塩酸塩
1)で得た化合物 52mgを 5N塩酸 1. 5mLとテトラヒドロフラン 1. OmLの混合溶液 に溶解し、 80°Cにて一時間攪拌した。混合液を減圧濃縮後、飽和重そう水を加え、 塩化メチレンにて抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣を P— TL C (クロ口ホルム Zメタノール Zアンモニア水 = 5ZlZ0.05)にて精製し、標記化合 物を得た（19. lmg、46%)。
— NMR(CD OD)： δ 7.87(1H, s) , 7.66 (2Η,
3 d, J = 8.4 Hz), 7.33(2
H, d, J=8.4 Hz), 7.22 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7. 15— 7.11 (3H, m), 4.5 0(2H, s), 2.70 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.64 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.68— 1 .64 (4H, m)、 MS(FAB+) :306(M+ + 1)
[0133] 3) 1— (5 ブロモチアゾール 2—ィル） 3— ((4— (4— (4—フエ-ルブチル）フ ェ -ル） - 1H—イミダゾィルー 2—ィル）メチル）ゥレア
2)で得た化合物 15.6mg(0.041mmol)を THFlmLに溶解し、 N、 N，—ジイソ プロピルェチルァミン 19 /zL O. lllmmol)、 N— (5 ブロモチアゾール—2—ィル )—1Η—イミダゾール— 1—カルボキシアミド 10.2mg(0.037mmol)を加え、室温 にて終夜攪拌した。混合溶液に飽和食塩水を加え、クロ口ホルムにて抽出後、硫酸 ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣を P— TLC (クロ口ホルム Zメタノール Z へキサン Z酢酸ェチル =10ZlZ5.5/5.5X3回）にて精製し、標記化合物を得 た（5.9mg、 31%)。
— NMR(CD OD)： δ 7.56 (2Η, d, J = 8.0 Hz), 7.27— 7.21(4H、m)
3
、 7.17-7.14(5H、 m)、 4.59 (2H, brs)、 4.51 (2H, s)、 2.65— 2.61 (4H, m)、 1.66-1.63 (4H, m)、 MS(ESI+) :510(M+ + 1)
[0134] [実施例 93] (E)— 3— (4— (2— ((3— (5 ブロモチアゾール—2—ィル）ウレイド )メチル） 1 H イミダゾル 4 ィル）フエ-ル） N メチル N— ( ( 1 メチル 1H インドール一 3 ィル)メチル）アクリルアミド
N— (5—ブロモチアゾール—2—ィル）—1H—イミダゾールー 1—カルボキシアミド 8.2mg(0.030mmol)を N, N ジメチルホルムアミド 0.5mLに溶解し、（E)— 3— (4一（2 （アミノエチル） 1H—イミダゾールー 4 ィル）フエ-ル）アクリル酸塩酸 塩 10.4mg(0.033mmol)、N, N，—ジイソプロピルェチルァミン 12 L(0.066m mol)を加え、室温にて四時間攪拌した。続けて、反応系に 1—ェチル—3— (3 ジ メチルァミノプロピル）—カルポジイミド塩酸塩 8.6mg(0.045mmol)、 1—ヒドロキ シベンゾトリアゾール水和物 6. lmg(0.045mmol)、N—メチルー 1ー（1 メチル — 1H—インドール— 3—ィル）メチルァミン 7.8mg(0.045mmol)をカ卩えて、室温 にてさらに 2.5時間攪拌した。混合溶液に飽和食塩水を加え、クロ口ホルムにて抽出 後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣を P— TLC (クロ口ホルム Zメタノ ール =8Z1X2回）にて精製し、標記化合物を得た（3.6mg、 20%)。 MS(FAB+) :604(M+ + 1)
[0135] 実施例 94〜96の化合物は前記実施例 29と同様の方法で製造した。
[0136] [実施例 97] 1—（（4 (3, 4ージクロ口フエ-ル） 1H—イミダゾールー 2 ィル） メチル） 3— (5— (ピリジン一 2—ィル）チォ）チアゾール 2—ィル）ゥレア
N— (5 （ピリジン 2—ィルチオ）チアゾールー 2 ィル） 1H—イミダゾールー 1
—カルボキサミド 11.5mg、（4— (3, 4 ジクロロフエ-ル）— 1H—イミダゾールー 2 ィル)メチルァミン塩酸塩 11.9mgを用い、前記実施例 29と同様の方法で標記化 合物 3. lmgを得た。
— NMR(CDC1 /CD OD)： δ 8.38 (1Η, m), 7.76 (1H, s), 7.46— 7.5
3 3
6(4H, complex) , 7.23 (1H, s), 7.06 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 8. 1 Hz) , 4.45 (2H, s)、 MS(FAB+) :477(M+ + 1)
[0137] 実施例 98の化合物は前記実施例 29と同様の方法で製造した。
[0138] [実施例 99] 1 （5 ブロモチアゾールー 2 ィル）ー3—（（4一（3、 4ージクロロフ ェ -ル） 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル）ゥレア
前記実施例 29と同様に製造した。
— NMR(CDC1 /CD OD)： δ 7.76 (1Η, m), 7.49 (1H, m), 7.48(1
3 3
H, brs), 7.28 (1H, s), 7.22(1H, s), 4.50 (2H, s)、 MS(FAB+) :446 (M+ +1)
[0139] [実施例 100] 1- (5-ブロモチアゾール -2-ィル) -3- ((4- (4- ((3- (2,6-ジクロロべンジル )-2-メチル -4-ォキソピリジン- 1(4H)-ィル）メチル）フエ-ル) -1H-イミダゾール -2-ィ ル)メチル)ゥレア
N— (5—ブロモチアゾール—2—ィル） 1H—イミダゾールー 1—カルボキシアミ ド 4.6mg(0.017mmol)を N, N ジメチルホルムアミド 0.6mLに溶解し、（4— (4 - (2- (3- (2, 6 ジクロロベンジル） 2—メチル 4—ォキソピリジン一 1(4H) - ィル)メチル）フエ-ル）—1H—イミダゾールー 2 ィル)メチルァミン塩酸塩 9.4mg( 0.017mmol)、N, N，—ジイソプロピルェチルァミン 11 L(0.067mmol)を加え 、室温で四時間攪拌した。混合溶液に飽和食塩水を加え、クロ口ホルムで抽出後、 硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣を P— TLC (クロ口ホルム Zメタノー ル Zアンモニア水 = 5ZlZ0.05)にて精製し、標記化合物を得た (4.9mg、 45%
)o
— NMR(CD OD)： δ 7.85(1Η, d, J = 7.6 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.0
3
Hz), 7.37(1H, s), 7.28 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.25(1H, s), 7.12(1H, t , J = 7.8 Hz), 7.03(2H, d, J = 8.0 Hz), 6.43 (2H, d, J = 7.6 Hz), 5.2 6 (2H, s), 4.51 (2H, s) , 4.33 (2H, s) , 2.06 (3H, s)、 MS (FAB+)： 657 (M + + 1)
[0140] 実施例 101〜102の化合物は前記実施例 29と同様の方法で、実施例 103は後記 する実施例 302と同様の方法で製造した。
[0141] [実施例104]1—（（4ー（4ー（2—（3—（2, 6 ジクロ口べンジル）ー2—メチルー 4 ォキソピリジン 1 (4H) ィル）ェチル）フエ-ル） 1H—イミダゾールー 2—ィル )メチル) -3- (5- (ピリジン一 2—ィルチオ）チアゾール 2—ィル）ゥレア
N— (5—（ピリジンー2—ィルチオ）チアゾールー 2—ィル）—1H—イミダゾール —1—カルボキシアミド 4.2mg(0.014mmol)を N, N ジメチルホルムアミド 0.5m Lに溶解し、（4— (4— (2— (3— (2, 6 ジクロロベンジル）—2—メチル—4—ォキソ ピリジンー1 (4H) ィル）ェチル）フエ-ル）—1H—イミダゾールー 2 ィル)メチル ァミン塩酸塩 8. lmg(0.014mmol)、N, N，—ジイソプロピルェチルァミン 9.5 L (0.056mmol)を加え、室温で四時間攪拌した。混合溶液に飽和食塩水を加え、ク ロロホルムで抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣を P— TLC (ク ロロホルム Zメタノール Zアンモニア水 = 5ZlZ0.05)にて精製し、標記化合物を 得た（4.2mg、 43%) o
— NMR(CD OD)： δ 8.34— 8.32(1H, m), 7.64(1Η, ddd, J = 8.0 H z, J = 8.0 Hz, J = 2.0 Hz), 7.58(1H, d, J = 7.4 Hz), 7.55(1H, s), 7. 51 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.28 (1H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.05— 6.99 (3H, m), 6.91 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.31 (1H, d, J = 7.4 Hz), 4.5 3(2H, s), 4.26-4.22 (4H, m), 2.99 (2H, d, J = 6.4 Hz), 1.83 (3H, s) 、 MS (FAB+)： 702 (M+ + 1)
[0142] [実施例105]1—（（4ー（4ー（2—（3—（2, 6 ジクロ口べンジル）ー2—メチルー 4 ォキソピリジン 1 (4H) ィル）ェチル）フエ-ル） 1H—イミダゾールー 2—ィル )メチル) -3- (1H—イミダゾール一 2—ィル）ゥレア
N— (1H—イミダゾールー 2—ィル）—1H—イミダゾールー 1—カルボキシアミド 2. 5mg(0.014mmol)を N, N ジメチルホルムアミド 0.5mLに溶解し、（4— (4— (2 - (3- (2, 6 ジクロロベンジル） 2—メチル 4—ォキソピリジン一 1(4H)—ィル )ェチル）フエ-ル）—1H—イミダゾールー 2 ィル)メチルァミン塩酸塩 8. lmg(0. 014mmol)、N, N，—ジイソプロピルェチルァミン 9.5uL(0.056mmol)を加え、 室温で四時間攪拌した。混合溶液に飽和食塩水を加え、クロ口ホルムで抽出後、硫 酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣を P— TLC (クロ口ホルム Zメタノール Zアンモニア水 = 5ZlZ0.05)にて精製し、標記化合物を得た（5.3mg、 66%)。
— NMR(CD OD)： δ 7.56(1H, d, J = 7.6 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.0
3
Hz), 7.28 (1H, brs), 7.22 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.01 (2H, d, J = 7.8 Hz ), 6.94(1H, t, J = 7.8 Hz), 6.72 (2H, s), 6.30(1H, d, J = 7.6 Hz), 4. 51 (2H, s), 4.27-4.23 (4H, m), 2.07 (2H, t, J = 5.2 Hz), 1.87 (3H, s )、 MS (FAB+)： 576 (M+ + 1)
[0143] [実施例106]1—（（4ー（4ー（2—（3—（2, 6 ジクロ口べンジル）ー2—メチルー 4 ォキソピリジン 1 (4H) ィル）ェチル）フエ-ル） 1H—イミダゾールー 2—ィル )メチル）ー3—（6 （メチルスルフォ -ル）ベンゾ [d]チアゾールー 2 ィル）ゥレア N— (6—（メチルスルフォ -ル）ベンゾ [d]チアゾールー 2—ィル）—1H—イミダゾ 一ルー 1—カルボキシアミド 4.4mg(0.014mmol)を N, N ジメチルホルムアミド 0 .2mLに溶解し、（4— (4— (2— (3— (2, 6 ジクロロベンジル）—2—メチル—4— ォキソピリジンー1 (4H) ィル）ェチル）フエ-ル）—1H—イミダゾールー 2 ィル)メ チルァミン塩酸塩 7. 8mg(0. 014mmol)及び N, N，—ジイソプロピルェチルァミン 9. 2μL·(0. 054mmol)の N, N ジメチルホルムアミド溶液（0. 3mL)をカ卩え、室温 で四時間攪拌した。混合溶液に飽和食塩水を加え、クロ口ホルムで抽出後、硫酸ナト リウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣を P—TLC (クロ口ホルム Zメタノール Zアン モニァ水 = 5ZlZO.05)にて精製し、標記化合物を得た (4.6mg、 47%)。
— NMR(CD OD)： δ 8.43(1H, d, J=l. 8 Hz), 7. 92(1H, dd, J = 8. 6
3
Hz, J=l. 8 Hz), 7. 80(1H, d, J = 8. 6 Hz), 7. 57— 7. 51 (3H, m), 7. 3 0(1H, s), 7. 22 (2H, d, J = 8. 0 Hz), 7. 01 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6. 94(1 H, t, J = 8.4 Hz), 6. 29(1H, d, J = 7. 2 Hz), 4. 58 (2H, s), 4. 26—4. 22 (4H, m), 3. 14 (3H, m), 2. 99 (2H, t, J = 6.4 Hz)l. 86 (3H, s)、 MS(FA B+) :721(M+ + 1)
[実施例107]1—（（4ー（4ー（2—（3—（2, 6 ジクロ口べンジル）ー2—メチルー 4 ォキソピリジン 1 (4H) ィル）ェチル）フエ-ル） 1H—イミダゾールー 2—ィル )メチル）ー3—（5 （メチルスルフォ -ル）チアゾールー 2 ィル）ゥレア
N— (5 （メチルスルフォ -ル）チアゾールー 2 ィル） 1H—イミダゾールー 1 力ノレボキシアミド 3. 5mg(0. 0128mmol)を N, N ジメチノレホノレムアミド 0. 2mLに 溶解し、（4— (4— (2— (3— (2, 6 ジクロロベンジル）—2—メチル—4—ォキソピリ ジンー1 (4H) ィル）ェチル）フエ-ル）—1H—イミダゾールー 2 ィル）メチルアミ ン塩酸塩 7. 8mg(0. 0135mmol)及び N, N，—ジイソプロピルェチルァミン 9. 2μ L(0. 054mmol)の N, N，ージメチルホルムアミド溶液（0. 3mL)をカ卩え、室温で四 時間攪拌した。混合溶液に飽和食塩水を加え、クロ口ホルムで抽出後、硫酸ナトリウ ムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣を P—TLC (クロ口ホルム Zメタノール Zアンモ- ァ水 = 5ZlZ0.05)にて精製し、標記化合物を得た (4. 3mg、 50%)。
— NMR(CD OD)： δ 7. 88 (1Η, s) , 7. 56 (1H, d, J = 7. 6 Hz), 7. 52(1
3
H, d, J=8. 0 Hz), 7. 29 (1H, s), 7. 23 (2H, d, J = 8. 0 Hz), 7. 01 (2H, d , J = 8. 2 Hz), 6. 94(1H, t, J = 8. 2 Hz), 6. 29(1H, d, J = 7. 6 Hz), 4. 5 5(2H, s), 4. 26—4. 22 (4H, m), 3. 21 (3H, s), 2. 99 (2H, t, J = 6. 4 Hz) , 1. 86 (3H, s)、 MS(ESI+) :671(M+ + 1) [0145] [実施例 108]1—（5 （ァリルスルフォ -ル）チアゾールー 2 ィル）ー3—（（4一（4 ブロモフエ-ル） 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル）ゥレア
N— (5 （ァリルスルフォ -ル）チアゾールー 2 ィル） 1H—イミダゾールー 1 カルボキシアミド 83mg(0.28mmol)を N, N ジメチルホルムアミド 3mLに溶解し、 (4一（4 ブロモフエ-ル） 1H—イミダゾールー 2 ィル)メチルァミン塩酸塩 109 mg(0.34mmol)、N, N，—ジイソプロピルェチルァミン 123 L(0.72mmol)をカロ え、室温で 2.5時間攪拌した。混合溶液に飽和食塩水を加え、クロ口ホルムで抽出 後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣を P— TLC (クロ口ホルム Zメタノ ール =10Zl)にて精製し、標記化合物を得た (60mg、 39%) o
— NMR(DMSO— d ): 67.85 (1H, s), 7.71 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.6
6
1(1H, brs), 7.52 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.25(1H, br), 5.75 (1H, ddt, J = 17 Hz, J=ll Hz, J = 7. 1 Hz), 5.37(1H, d, J=ll Hz), 5.29(1H, d, J =17 Hz), 4.42 (2H, d, J=4.9 Hz), 4.13(2H, d, J = 7.1 Hz) , MS (ES 1+) :482(M+ + 1)
[0146] 実施例 108〜197の化合物は前記実施例 29と同様の方法で、実施例 198は後記 する実施例 302と同様の方法で、実施例 199〜215は前記実施例 29と同様の方法 で、実施例 216は後記する実施例 302と同様の方法で、実施例 217〜231は前記 実施例 29と同様方法で製造した。
[0147] [実施例 210]1—（（1H べンゾ [d]イミダゾールー 2 ィル)メチル） 3—（6 （メ チルスルフォ -ル）ベンゾ [d]チアゾール 2—ィル）ゥレア
N— (6—（メチルスルフォ -ル）ベンゾ [d]チアゾールー 2—ィル）—1H—イミダゾ 一ルー 1—カルボキサミド 128mgをテトラヒドロフラン 5mLに溶解し、（1H ベンゾ [d ]イミダゾールー 2—ィル)メチルァミン塩酸塩 108mg、 N, N，—ジイソプロピルェチ ルァミン 164 Lを加え、室温にて終夜攪拌した。反応系に水、酢酸ェチルを加え、 フェーズセパレーターにて有機層を分取した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し た。残渣をクロ口ホルム、メタノール、へキサン、酢酸ェチル、エーテルの混合溶媒か ら再結晶精製し、標記化合物 92.3mgを得た。
— NMR(DMSO— d )： δ 8.50(1H, s), 7.85(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.7 8(1H, d, J = 8.4 Hz), 7. 57 (2H, br), 7.46 (1H, br), 7. 16 (2H, br), 4. 6 4(2H, d, J = 5. 2 Hz), 3. 22 (3H, s)
[0148] [実施例 232] 1—（6 （メチルスルフォ -ル）ベンゾ [d]チアゾールー 2 ィル） 3
- ( (4—フエ-ル— 1H—イミダゾール— 2—ィル）メチル）ゥレア
N- (6 （メチルスルフォ -ル）ベンゾ [d]チアゾールー 2 ィル）—1H—イミダゾ ール一 1—カルボキシアミド 113mg (0. 35mmol)をテトラヒドロフラン 4mLに溶解し 、（4 フエ-ルー 1H—イミダゾールー 2 ィル)メチルァミン塩酸塩 95mg(0. 39m mol)、 N, N，—ジイソプロピルェチルァミン 149 μL·(0. 88mmol)を加え、室温で 三日間攪拌した。混合溶液に飽和食塩水を加え、クロ口ホルムで抽出後、硫酸ナトリ ゥムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム z メタノール）にて精製し、標記化合物の粗精製品を得た。メタノールより再結晶を行い
、標記化合物を得た（50mg、 33%)。
— NMR(DMSO d )： δ 8. 52— 8. 51 (1Η, m), 7. 86(1H, dd, J = 8. 0
6
Hz, J=l. 6 Hz), 7. 80— 7. 74 (3H, m), 7. 55 (1H, brs), 7.44— 7. 32(3 H, m), 7. 19— 7. 15(1H, m), 4.46 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3. 22 (3H, s), 3 . 17(1H, d, J= 5.4Hz)、 MS(ESI+) :428(M+ + 1)
[0149] 実施例 233〜256の化合物は前記実施例 29と同様の方法で、実施例 257の化合 物は後記する実施例 302と同様の方法で、実施例 258〜276の化合物は前記実施 例 29と同様の方法で、実施例 277の化合物は後記する実施例 302と同様の方法で 、実施例 278〜301の化合物は前記実施例 29と同様の方法で製造した。
[0150] [実施例 241] 1—（6—メトキシベンゾ [d]チアゾールー 2 ィル）ー3—（（4 フエ-ル
1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル）ゥレア
N— (6—メトキシベンゾ [d]チアゾール—2—ィル）—1H—イミダゾールー 1—カル ボキシアミド 27mgをテトラヒドロフラン lmLに溶解し、 2 -アミノメチル 4 フエ-ル — 1H—イミダゾール塩酸塩 30mg、 N, N，—ジイソプロピルェチルァミン 41 μ Lを加 え、室温にて終夜攪拌した。反応系を減圧濃縮し、残渣を Ρ— TLC (クロ口ホルム Ζメ タノール =20Zl)で精製し、標記化合物を得た。
[0151] [実施例 242] 1—（5—（4 -トロフエ-ルスルフォ -ル）チアゾールー 2 ィル）ー3 - ( (4—フエ-ル— 1H—イミダゾール— 2—ィル）メチル）ゥレア
N— (5- (4—二トロフエ-ルスルフォ -ル）チアゾール—2—ィル）—1H—イミダゾ 一ルー 1 カルボキシアミド 38mg、 2 アミノメチルー 4 フエ-ルー 1H—イミダゾー ル塩酸塩 30mgを用い、前記実施例 241と同様の方法で、標記化合物を得た。
[0152] [実施例 302]N— (2, 3ジクロロフエ-ル）ー4 (2, 4ージクロ口フエ-ル）ー3—ォ キソピペラジン一 1 力ノレボキシアミド
トリホスゲン 10mg(0. O33mmol)を塩化メチレン（lmL)に溶解させ、この溶液に 2, 3 ジクロロア-リン 16. 2mg(0. 10mmol)、N, N，一ジイソプロピルェチルァミン 3 4. 4μL·(0. 20mmol)の塩化メチレン (0. 5mL)溶液を加え、室温で十分間攪拌し た。反応溶液に 1— (2, 4 ジクロロフエ-ル）ピぺラジン一 2—オン 29.4mg(0. 12 mmol)と N, N，—ジイソプロピルェチルァミン 43 μ L (0. 25mmol)を加え室温で終 夜撹拌した。反応液をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール Z へキサン Z酢酸ェチル =10ZlZ5.5/5. 5)にて精製し、標記化合物を 29mg(0 . O33mmol, 67%)得た。
— NMR(CDC1 )： δ 8. 12(1H, dd, J = 7. 6 Hz, J=l. 6 Hz), 7. 52(1H,
3
d, J = 2. 4 Hz), 7. 33(1H, dd, J = 8.4 Hz, J = 2. 0 Hz), 7. 17— 7. 24(2 H, m), 7. 16 (1H, dd, J = 8.4Hz, 1. 6Hz), 7. 06 (1H, brs), 4. 34 (2H, d, J =3. 2 Hz), 4. 06 (1H, m), 3. 91 (1H, m), 3.46 (2H, m)、 MS(FAB+) :43 1(M+ + 1)
[0153] 実施例 303〜393の化合物は前記実施例 29と同様の方法で製造した。
[0154] [実施例 345] 1—（6 ブロモベンゾ [d]チアゾールー 2 ィル）ー3—（（4 フエ-ル
1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル）ゥレア
N— (6—ブロモベンゾ [d]チアゾール—2—ィル）—1H—イミダゾールー 1—カルボ キシアミド 32mg、 2 アミノメチルー 4—フエ-ルー 1H—イミダゾール塩酸塩 30mg を用い、前記実施例 241と同様の方法で、標記化合物を得た。
[0155] [実施例 348]1—（（4 フエ-ルー 1H—イミダゾールー 2 ィル)メチル）ー3— (5 （フエ-ルチオ）チアゾールー 2—ィル）ゥレア
N— (5 （フエ-ルチオ）チアゾールー 2 ィル） 1H—イミダゾールー 1 カルボ キシアミド 30mg、 2 アミノメチルー 4—フエ-ルー 1H—イミダゾール塩酸塩 30mg を用い、前記実施例 241と同様の方法で、標記化合物を得た。
[0156] [実施例 370] 1— (5— (2, 5 ジクロロフエノキシ）チアゾール 2—ィル） 3— ( ( 4—フエ-ルー 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル）ゥレア
N— (5— (2, 5 ジクロロフエノキシ）チアゾール 2—ィル） 1H—イミダゾール — 1 カルボキシアミド 36mg、 2 -アミノメチル 4—フエ-ル - 1H イミダゾール塩 酸塩 30mgを用い、前記実施例 241と同様の方法で、標記化合物を得た。
[0157] [実施例 371] 1—（5— (3, 4 ジクロ口フエ-ルチオ）チアゾールー 2—ィル）ー3
- ( (4—フエ-ル— 1H—イミダゾール— 2—ィル）メチル）ゥレア
N— (5- (3, 4 ジクロロフエ-ルチオ）チアゾール—2—ィル）—1H—イミダゾー ルー 1—カルボキシアミド 37mg、 2 アミノメチルー 4—フエ-ルー 1H—イミダゾール 塩酸塩 30mgを用い、前記実施例 241と同様の方法で、標記化合物を得た。
[0158] [実施例 372] 1—（5—（3 クロ口フエ-ルチオ）チアゾールー 2 ィル） 3—（（4 フエ-ルー 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル）ゥレア
N— (5—（3 クロ口フエ-ルチオ）チアゾールー 2 ィル） 1H—イミダゾールー 1 カルボキシアミド 34mg、 2 アミノメチルー 4 フエ-ルー 1H—イミダゾール塩酸 塩 30mgを用い、前記実施例 241と同様の方法で、標記化合物を得た。
[0159] [実施例 373] 1—（（4 フエ-ルー 1H—イミダゾールー 2 ィル)メチル）ー3— (5 （ピリジン 2—ィルチオ）チアゾールー 2—ィル）ゥレア
N— (5 （ピリジン 2—ィルチオ）チアゾールー 2 ィル） 1H—イミダゾールー 1 カルボキシアミド 30mg、 2 アミノメチルー 4 フエ-ルー 1H—イミダゾール塩酸 塩 30mgを用い、前記実施例 241と同様の方法で、標記化合物を得た。
— NMR(DMSO— d ) : 6 8. 41 (1H, m) , 7. 77— 7. 68 (3H, m) , 7. 64 (1
6
H, s) , 7. 55 (1H, br) , 7. 36— 7. 32 (2H, m) , 7. 19— 7. 10 (3H, m) , 7. 03 (1H, d, J = 8. 0 Hz, J = 0. 7 Hz) , 4. 41 (2H, d, J = 5. 4 Hz)
[0160] ォキシム誘導体
実施例 394〜398の化合物は後記する実施例 669と同様の方法で製造した。
[0161] [実施例 399]N—（6—メトキシカルボ-ル）ベンゾ [d]チアゾールー 2—ィルー 2— ( 3— -トロベンジリデンアミノォキシ）ァセトアミド
後記する実施例 401と同様に製造した。
— NMR(DMSO d )： δ 12.79 (1Η, s), 8.66(1H, d, J=l.7 Hz), 8.
6
62(1H, s), 8.45(1H, m), 8.27(1H, m), 8.07(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.0 1(1H, dd, J = 8.6 Hz, J=l.7 Hz), 7.83(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.72(1H , t, J = 8.0 Hz), 5.01 (2H, s), 3.86 (3H, s)、 MS(FAB+) :415(M+ + 1) [0162] 実施例 400の化合物は後記する実施例 401と同様の方法で製造した。
[0163] [実施例 401]N— (6—メトキシベンゾ [d]チアゾールー 2 ィル）ー2—（3 -トロ ベンジリデンアミノォキシ)ァセトアミド
室温下（（（（3 -トロフエ-ル)メチレン）ァミノ）ォキシ）ァセチルクロリド 48.5mg (0.20mmol)をベンゼン 2mLに溶解し、 6—メトキシベンゾチアゾール 2—ィルァ ミン 32.4mg(0.18mmol)をカ卩ぇ撹拌した。反応溶液を五時間、加熱還流した後、 室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止した。酢酸ェチル にて抽出後、抽出液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を除去した後、 抽出液を減圧濃縮し、得られた固体を酢酸ェチル Zメタノール混合溶液にて再結晶 精製し、生じた結晶を桐山ロートにてろ取し、メタノール洗浄により標記化合物を得た (23.4mg、 30%)。
— NMR(DMSO d )： δ 12.5(1H, brs), 8.68 (1Η, s), 8.53 (1H, br
6
s), 8.34(1H, dt, J = 8.3 Hz, J=l.0 Hz), 8.14(1H, d, J = 8.0 Hz), 7 .79(1H, t, J = 8.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.64(1H, d, J = 2.5 Hz), 7.10(1H, dd, J = 8.7 Hz, J = 2.7 Hz), 5.04 (2H, s), 3.87 (3H, s)、 MS (FAB+)： 387 (M+ + 1)
[0164] 実施例 402〜405の化合物は前記実施例 401と同様の方法で製造した。
[0165] 以下、前記実施例 401と同様の方法で製造した。
[0166] [実施例 406]N—（6 tert ブチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロベンゾ [d]チアゾー ルー 2 ィル） -2- (4 -トロべンジリデンアミノォキシ）ァセトアミド
— NMR(CDC1 ): 68.23 (2H, m), 7.98 (1H, s), 7.64 (2H, m), 4.85
3
(2H, s), 2.74 (2H, m), 2.56(1H, m), 2.42(1H, m), 2.04 (1H, m), 1. 50 (1H, m), 1.30(1H, m), 0.93 (9H, s)、 MS(ESI+) :416(M+ + 1)
[0167] [実施例 407]N—（6— tert ブチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロベンゾ [d]チアゾー ルー 2—ィル） -2- (3—二トロべンジリデンアミノォキシ）ァセトアミド
— NMR(CDC1 )： δ 8.34 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.25(1H, m), 7.97(1
3
H, s), 7.84 (1H, m), 7.58 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.82 (2H, s), 2.74 (2H , m), 2.56(1H, m), 2.41 (1H, m), 2.03(1H, m), 1.40(1H, m), 1.30 ( 1H, m), 0.93 (9H, s)、 MS(ESI+) :416(M+ + 1)
[0168] 実施例 408〜414の化合物は前記実施例 401と同様の方法で、実施例 415〜50 1の化合物は後記する実施例 669と同様の方法で、実施例 502の化合物は後記す る実施例 671と同様の方法で、実施例 503〜668の化合物は後記する実施例 669と 同様の方法で製造した。
[0169] [実施例 665]N—（6 （メチルスルフォ -ル）ベンゾ [d]チアゾール -2 ィル） 2—
(2— -トロベンジリデンアミノォキシ）ァセトアミド
N— (6—（メチルスルフォ -ル）ベンゾ [d]チアゾールー 2—ィル）—1H—イミダゾ 一ルー 1—カルボキサミド 32mgを N, N ジメチルホルムアミド 0.5mLに溶解し、 1 —ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 23mg、 1—ェチル 3— (3 ジメチルアミノプ 口ピル）—カルボジイミド塩酸塩 29mgを加えた。続いて、 2— (2 -トロべンジリデン アミノォキシ）酢酸 24mgの N, N ジメチルホルムアミド溶液 0.5mLを加え、室温に て終夜攪拌した。反応系にへキサン Z酢酸ェチル =2Z3(4mL)を加え、ろ取し、標 記化合物を得た。
[0170] [実施例 669]N— (4—メトキシベンゾ [d]チアゾールー 2 ィル）ー2—（3 -トロべ ンジリデンアミノ才キシ)ァセトアミド
室温下（（（（3 -トロフエ-ル)メチレン）ァミノ）ォキシ）酢酸 22.4mg(0. lOmmo 1)、 2 ァミノ一 4—メトキシベンゾチアゾール 19.8mg(0. llmmol)、 1—ェチル一 3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 (WSC—HC1) 28.8mg(0. 15mmol)、 1—ヒドロキシ一 1H べォゾトリァゾーノレ（HOBt)20.3mg(0.15mmo 1)を N, N'—ジメチルホルムアミド lmLに加え撹拌した。終夜攪拌後、反応溶液に水 を加え反応を停止し、塩化メチレンで抽出後、抽出液を無水硫酸マグネシウムにて 乾燥した。乾燥剤を除去した後、抽出液を減圧濃縮し、得られた残渣をへキサン Z 酢酸ェチル（1Z1)を用いて TLC精製し、標記化合物を得た (6.8mg、 18%)。
— NMR(DMSO— d ): 68.48 (1H, s), 8.03 (1H, m), 7.65 (1H, t, J =
6
8. 1 Hz), 7.44(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.16(1 H, m), 7.03(1H, t, J = 8. 1 Hz), 7.00(1H, m), 6.85(1H, d, J = 8.3 H z), 3.97 (2H, s), 3.91 (3H, s)、 MS(ESI+) :387(M+ + 1)
[0171] [実施例 670]N— (6 -トロベンゾ [d]チアゾールー 2 ィル）ー2—（3 -トロべ ンジリデンアミノ才キシ)ァセトアミド
前記実施例 669と同様の方法で製造した。
'H-NMRCDMSO-d ): 69.29(1H, d, J = 2.7 Hz), 8.85(1H, s), 8.
6
68 (1H, s), 8.49 (2H, m), 8.29(1H, d, J = 8.0 Hz), 8.13(1H, d, J = 8. 8 Hz), 7.94(1H, t, J = 8.0 Hz), 5.26(2H, s)、 MS(ESI+) :402(M+ + 1) [0172] [実施例 671]N— (6 エトキシベンゾ [d]チアゾールー 2 ィル）ー2—（3 -トロ ベンジリデンアミノォキシ)ァセトアミド
室温下（（（（3 -トロフエ-ル)メチレン）ァミノ）ォキシ）酢酸 22.4mg(0. 10mm ol)、 2 アミノー 6 エトキシベンゾチアゾール 22. Omg(0. llmmol)、 4— (4, 6 —ジメトキシ一 1, 3, 5 トリァジン一 2—ィル） 4—メチルモルフオリ-ゥムクロリド（ DMTMM) 30.4mg(0. llmmol)をテトラヒドロフラン lmLに加え撹拌した。終夜 攪拌後、反応溶液に水を加え反応を停止し、塩化メチレンで抽出後、抽出液を無水 硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤を除去した後、抽出液を減圧濃縮し、得られ た残渣をへキサン Z酢酸ェチル（1Z1)を展開溶媒として、 TLCにて精製し、標記化 合物を得た（2.3mg、 34%) o
'H-NMRCDMSO-d )： δ 8.70(1H, s), 8.53(1H, d, J = 8.1 Hz), 8.
6
35 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8. 15(1H, d, J = 8.1 Hz), 7.80(1H, t, J = 8. 1 Hz), 7.70(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.63(1H, s), 7.09(1H, d, J=8.0 Hz) , 5.04 (2H, s), 4.13(2H, q, J = 7. 1 Hz), 1.40(3H, t, J = 7.1 Hz)、 MS (ESI+) :401(M+ + 1)
[0173] アミド誘導体 実施例 672〜694は後記する実施例 703と同様の方法で製造した。
[0174] [実施例 695]2—（1H—イミダゾールー 2—ィルチオ） N— (6—tert ブチルー 4 , 5, 6, 7—テトラヒドロべンゾ [d]チアゾールー 2 ィル）ァセトアミド
後記する実施例 703と同様の方法で製造した。
— NMR(CDC1 ): 63.72 (2H, s), 2.64— 2.73 (2H, complex) , 2.49 (
3
IH, m), 2.36 (IH, m), 1.95 (IH, m), 1.45 (IH, m), 1.33 (IH, m), 0.8 8(9H, s)、 MS(FAB+) :351(M+ + 1)
[0175] 実施例 696〜702の化合物は後記する実施例 703と同様の方法で製造した。
[0176] [実施例 703] 2—（4 エトキシカルボ-ルー 1H イミダゾールー 2—ィルチオ） N—（6—メトキシカルボ-ルペンゾ [d]チアゾールー 2 ィル）ァセトアミド
4 エトキシカルボ-ル— 2—メルカプトイミダゾール 27mg(0.16mmol)を N, N ，—ジメチルホルムアミド 0.3mLに溶解し、ナトリウムメトキシド 8.3mg(0.16mmol) 、 N— (6—メトキシカルボ-ルペンゾ [d]チアゾール—2—ィル）—2 クロロアセトァ ミド 40mg(0.14mmol)を加え、室温で五時間攪拌した。混合溶液に飽和塩化アン モ -ゥム溶液を加え、クロ口ホルムで抽出後、飽和食塩水にて洗浄、有機層を硫酸ナ トリウムにて乾燥した。減圧濃縮後得られた固体をクロ口ホルム Zメタノール混合溶媒 にて洗浄し、標記化合物を得た（32mg、 54%)。
— NMR(DMSO d ): 68.65(1H, m), 8.01 (IH, dd, J = 8.4 Hz, J=
6
2.0 Hz), 7.84— 7.82 (2H, m), 4.23—4. 16 (4H, m), 3.88 (3H, s), 1.
23 (3H, t, J = 7.2 Hz)、 MS(FAB+) :421(M+ + 1)
[0177] 以下、実施例 704〜733の化合物は前記実施例 703と同様の方法で製造した。
[0178] [実施例 705]2—（5 アミノー 1H べンゾイミダゾールー 2—ィルチオ） N—（6— tert ブチルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロべンゾ [d]チアゾールー 2 ィル）ァセトアミド — NMR(CDC1 )： δ 7.10 (IH, brs), 6.38 (2H, dd, J = 8.5 Hz, J=l.9
3
Hz), 3.90 (2H, s), 2.74 (2H, m), 2.53 (IH, m), 2.42 (IH, m), 2.00 ( IH, m), 1.50 (IH, m), 1.37(1H, m), 0.93 (9H, s)、 MS(FAB+) :416 (M + + 1)
[0179] [実施例 722]2—（IH—イミダゾールー 2—ィルチオ） N— (6—11ープロピルー4 , 5, 6, 7—テトラヒドロべンゾ [d]チアゾールー 2 ィル）ァセトアミド
— NMR(CDC1 ): 67.01 (2H, brs), 3.79 (2H, s), 2.79(1H, dd, J=l
3
5.8 Hz, J=4.6 Hz), 2.70(1H, m), 2.60(1H, m), 2.29(1H, m), 1.9 4(1H, m), 1.78 (1H, brs), 1.38 (4H, m), 0.93 (3H, t, J = 6.4 Hz) , MS (ESI+) :336(M+ + 1)
[0180] [実施例 728]2—（6 アミノー 1H べンゾ [d]イミダゾールー 2—ィルチオ） N— 2 一（6—メトキシカルボ-ルペンゾ [d]チアゾールー 2 ィル）ァセトアミド
室温下、 6 アミノー 1H ベンゾイミダゾールー 2 チオール 49.6mg(0.30mm ol)、ナトリウムメトキシド 16.2mg(0.3mmol)を N, N ジメチルホルムアミド lmLに 加え三十分間撹拌した。上記溶液にメチルー 2—（2—クロロアセトアミド)ベンゾチア ゾール—6—カルボキシレートをカ卩えた。終夜攪拌後、反応溶液に水、酢酸ェチルを 加え反応を停止し、フェーズセパレーター (Whatman (登録商標） )を用いて有機層 を分離し、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸ェチル、メタノールを加え、溶け残つ た固体を桐山ロートにてろ取し、さらにメタノールにて洗浄した。得られた固体を減圧 下、 50°Cにて乾燥し、標記化合物を得た（18.4mg、 27%)。
— NMR(CD OD)： δ 8.54(1H, m), 8.06 (1Η, dd, J=8.5 Hz, J=l.7
3
Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.32(1H, d, J = 8.9 Hz), 6.92(1H, d , J= 1.9), 6.76(1H, dd, J = 8.5 Hz, J=l.9 Hz), 4.20 (1H, s), 3.92 (3H, s)、 MS(ESI+) :414(M+ + 1)
[0181] [実施例 734] N—(ベンゾ [d]チアゾールー 2—ィル）ー3 フエ-ルイソキサゾー ルー 5—カルボキサミド
1)3 フエ二ルイソキサゾール 5 カルボニルクロリド
市販の 3 フエ-ルイソキサゾール—5—カルボン酸 150mg(0.79mmol)をテトラ ヒドロフラン 4.5mLに溶解し、ォキザリルクロリド 102 1^(1.19mmol)を加え、室温 にて三十分間攪拌した。さらに、ォキザリルクロライド 102/^(1.19mmol)をカロえ、 80°Cにて二時間攪拌した。混合溶液を減圧濃縮し、標記化合物をクルードとして得 た（136mg、 83%) o
[0182] 2)N— (ベンゾ [d]チアゾール 2—ィル） 3 フエ-ルイソキサゾール 5—カル ボキサミド
市販の 2—ァミノべンゾ [d]チアゾール 13.2mgをテトラヒドロフラン 0.6mLに溶解 し、ピリジン 12 （0. 144mmol)、 1)で得たィ匕合物 20mg(0. O96mmol)をカロえ、 室温にて三時間攪拌した。混合溶液をろ取し、得られた固体を、 P—TLC (へキサン Z酢酸ェチル =5Z2)にて精製し、標記化合物を得た（7mg、 25%) o
— NMR(CDC1 ): 67.87— 7.84(4H、 m)、 7.54— 7.51(4H、 m)、 7.39
3
-7.36(1H、 m)、 7.11(1H, s)、 MS(ESI+) :322(M+ + 1)
[0183] 実施例 735〜737の化合物は前記実施例 734と同様の方法で、実施例 738〜750 の化合物は前記実施例 703と同様の方法で製造した。
[0184] 中間体
上記化合物の合成に用いた中間体の構造を示せば、以下の通りである。なお、表 2 および表 3は前述の schemelllにおける式 (3-2)および式 (13)で表される化合物である
[0185] [表 1]
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
CZSTS0/.00Zdf/X3d 38 1?8δ980/.00Ζ OAV 3]
Figure imgf000085_0001
[実施例 751]ベンジル （4一（4 ブロモフエニル） 1H—イミダゾールー 2 ィル） メチルカーバメート
ベンジル 2 アミノー 2—イミノエチルカーバメート臭化水素酸塩 864mg (3. Om mol)をテトラヒドロフラン/水 = 10/1の混合溶液 30mLに溶解し、炭酸カリウム 41 5mg (3. Ommol)、 2 プロモー 1一（4一ブロモフエ-ル)エタノン 584mg (2. lmm ol)を加え、 80°Cにて三十分間攪拌した。混合溶液に飽和食塩水を加え、塩化メチ レンで抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮して得られる固体をクロ口ホル ムで洗浄し、標記化合物を得た（232mg、 20%) o
— NMR(CDC1 )： δ 7.60 (2Η, d, J = 8.5 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.5
3
Hz), 7.37-7.32 (5H, m), 7.22(1H, s), 5.63(1H, br), 5.15 (2H, s), 4 .41 (2H, d, J = 6.1 Hz)、 MS(FAB+) :386(M+ + 1)
[0189] 以下、前記実施例 751と同様の方法で製造した。
[0190] [実施例 752]ベンジル（4一 （4一（（エトキシカルボ-ル)メトキシ）フエ-ル）一 1H イミダゾール— 2—ィル）メチルカーバメート
— NMR(CDC1 ): 67.57 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31— 7.37 (5H, m)
3
, 7.12(1H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.97(1H, br), 5. 13 (2H, s), 4.62 (2H, s), 4.39 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.3 0(3H, t, J = 7.2 Hz)、 MS(FAB+) :310(M+ + 1)
[0191] [実施例 753]ベンジル（4— (3 ブロモフエ-ル) 1H イミダゾール— 2—ィル） メチルカーバメート
— NMR(CDC1 ): 67.85 (1H, brs), 7.59— 7.61 (1H, m), 7.20— 7.
3
38 (8H, m), 5.68 (1H, br), 5.15 (2H, s), 4.42 (2H, d, J = 6.4 Hz) , MS (FAB+) :386(M+ + 1)
[0192] [実施例 754]ベンジル（4— (3 ((エトキシカルボ-ル)メトキシ）フエ-ル） 1H イミダゾール— 2—ィル）メチルカーバメート
1 ブロモ 2 (3— ( (エトキシカルボ-ル）メトキシ）フエ-ル）プロノ ノン 365mg ( 1.21mmol)、ベンジルアミドメチルカルバメート塩酸塩 296mg(l.21mmol)と炭 酸カリウム 168mg(l.21mmol)を N, N，—ジメチルホルムアミド溶液（5mL)に加え 、室温下で二時間攪拌した。反応懸濁液をセライトにてろ過し、ろ液に飽和食塩水を 加え、酢酸ェチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧濃縮して得 られる固体をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール 10/1)に て標記化合物を 117mg (24%)得た。
— NMR(CDC1 ): 67.20— 7.34 (9H, complex) , 7.14(1H, brs), 6. 75 (IH, brs), 6.54 (IH, brs), 5.05 (2H, s), 4.58 (2H, s), 4.36 (2H, d, J = 6. 1 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.26(3H, t, J = 7.3 Hz)、 MS (EI +) :409 (M+)
[0193] [実施例 755]ベンジル（4— (3、 4 ジクロロフエ-ル) IH イミダゾール— 2— ィル）メチルカーバメート
— NMR(CDC1 /CD OD)： δ 7.73(1H, d, J = 2 Hz), 7.30— 7.47(8
3 3
H, complex) , 5.10 (2H, s), 4.33 (2H, s)、 MS (FAB+) : 376 (M+ + 1)
[0194] [実施例 756]ベンジル（4一（3—メトキシフエ-ル) 1H イミダゾールー 2—ィル )メチルカーバメート
— NMR(CDC1 ): 67. 19— 7.30(10H, complex) , 6.77(1Η, m), 6.
3
39 (IH, m) , 5.09 (2H, s) , 4.38 (2H, d, J = 6. 1 Hz) , 3.78 (3H, s)、 MS ( FAB+) :338(M+ + 1)
[0195] [実施例 757]ベンジル（4 （ピリジンー3 ィル） 1H—イミダゾールー 2 ィル） メチルカーバメート
— NMR(CDC1 ): 68.94 (IH, brs), 8.47(1H, d, J=4.8 Hz), 7.99
3
—8.01 (IH, m), 7.32— 7.36 (5H, m), 7.28— 7.31 (3H, m), 5.16 (2H, brs), 4.44 (2H, d, J = 6.0 Hz)、 MS (FAB+) : 308 (M+)
[0196] [実施例 758]ベンジル（4 フエ-ルー IH イミダゾールー 2 ィル)メチルカーバメ ート
— NMR(CDC1 ): 67.34— 7.39 (8H, m), 7.22— 7.24 (3H, m)5.15(
3
2H, s), 4.43 (2H, d, J = 6.4 Hz)
[0197] [実施例 759]4—（4 ブロモフエ-ルー IH—イミダゾールー 2 ィル)メチルァミン 塩酸塩
ベンジル （4 -フエ-ル 1 H イミダゾール 2 ィル）メチルカーノ メート 39mg (0. lOmmol)を 4N—塩酸 Zジォキサン Z水の混合溶液 5mLに溶解し 100°Cで 1. 5時間攪拌した。混合液をエーテルで洗浄後、水層を減圧濃縮し、標記化合物を得 た（28mg、 86%) o
— NMR(CD OD)： δ 8.04 (IH, br) , 7.74— 7.71 (4H, m), 4.57 (2H, br)、 MS (FAB+)： 252 (M+ + 1)
[0198] [実施例 760] (4— (4 エトキシカルボ-ルメトキシフエ-ル) 1H イミダゾール
2—ィル)メチルァミン塩酸塩
後記する実施例 762と同様の方法で製造した。
— NMR(CD OD)： δ 7. 63 (2Η, d, J = 8. 8 Hz) , 7. 35 (1H, s) , 6. 95 (
3
1H, d, J = 8. 8 Hz) , 4. 72. (2H, s) , 4. 25 (2H, q, J = 7. 3 Hz) , 1. 29 (3H , t, J = 7. 3 Hz)
[0199] [実施例 761] (4— (3 ブロモフエ-ル) 1H イミダゾール— 2—ィル)メチルァ 塩酸塩
前記実施例 759と同様の方法で製造した。
— NMR(CD OD)： δ 8. 18 (2Η, m) , 7. 77 (1Η, d, J = 8. 0 Hz) , 7. 62
3
(1H, d, J = 7. 6 Hz) , 7. 44. (1H, dd, J = 8. 0 Hz, 7. 6 Hz) , 4. 53 (2H, s )、 MS (FAB+)： 252 (M+ + 1)
[0200] [実施例 762] 4— (3— ( (エトキシカルボ-ル）メトキシ）フエ-ル) 1H イミダゾ 一ルー 2—ィル)メチルァミン塩酸塩
ベンジル（5— (3 ( (エトキシカルボ-ル)メトキシ）フエ-ル) 1H イミダゾー ルー 2—ィル）メチルカーバメート 95mg (0. 23mmol)をメタノール（5mL)、 10%メタ ノール塩酸溶液 (0. 5mL)の混液に溶かし、 10%パラジウム/炭素触媒 28mgをカロえ た。室温、水素雰囲気下、一時間撹拌後アルゴンガス置換して反応を停止した。反 応懸濁液をセライトにてろ過、メタノールで洗浄し、減圧濃縮にて標記化合物を 72m g (90%)得た。
— NMR(DMSO)： δ 8. 69 (2Η, brs) , 7. 84 (1Η, s) , 7. 42 (2H, m) , 7 . 34 (1H, t, J = 8. 3 Hz) , 6. 86 (1H, m) , 4. 81 (2H, s) , 4. 26 (2H, brs) , 4 . 17 (2H, q, J = 7. 1 Hz) , 1. 21 (3H, t, J = 7. 1 Hz)、 MS (EI+) : 275 (M+) [0201] [実施例 763] (4— (3、 4 ジクロロフエ-ル) 1H イミダゾール— 2—ィル)メチ ルァミン塩酸塩
前記実施例 759と同様の方法で製造した。
— NMR(DMSO)： δ 8. 52 (2Η, brs) , 8. 07 (1H, m) , 7. 91 (1H, brs) , 7. 78 (1H, m), 7. 67(1H, d, J = 8. 5 Hz), 4. 16 (2H, s)、 MS (EI+) : 241 ( M+)
[0202] [実施例 764] (4—（3—メトキシフエ-ル) 1H イミダゾールー 2 ィル)メチルァ 塩酸塩
前記実施例 762と同様の方法で製造した。
— NMR(DMSO)： δ 8. 50 (2Η, brs), 7. 29— 7.40 (4H, complex) , 6. 8 2(1Η, m), 4. 14 (2Η, s), 3. 82 (3Η, s)、 MS(FAB+) :204(Μ+ + 1)
[0203] [実施例 765] (4— (ピリジン— 3—ィル) 1H イミダゾールー 2—ィル)メチルアミ ン塩酸塩
前記実施例 762と同様の方法で製造した。
— NMR(CD OD)： δ 9. 25(1H, s) , 9. 00(1Η, d, J = 8. 2 Hz), 8. 70(1
3
H, d, J=6. 2 Hz), 8. 10. (1H, dd, J = 8. 5 Hz, 6. 2 Hz), 7. 37(1H, br) , 4. 32 (2H, s)
[0204] [実施例 766] (4—（4一（2—（3— (2, 6 ジクロ口ベンジル）ー2—メチルー 4ーォキ ソピリジンー1 (4H) ィル)メチル）フエ-ル）—1H—イミダゾールー 2 ィル)メチル ァミン塩酸塩
1)ベンジル （4— (4— (2 （tert ブトキシカルボ-ル）ェテュルブロモフエ-ル） —1— ((2— (トリメチルシリル）エトキシ)メチル）— 1H—イミダゾール— 2—ィル)メチ ノレカーノメート
ベンジル （4— (4 ブロモフエ-ル）— 1— ((2— (トリメチルシリル）エトキシ）メチ ル）— 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチルカーバメート 258mg(0. 50mmol)を N, N，—ジメチルホルムアミド 5mLに溶解し、ァクリル酸 61^—ブチル87 μL·(0. 60mm ol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム 92mg (0. lOmmol)、トリ（tert—ブ チル）フォスフィン 50 μ L (0. 20mmol)、ジシクロへキシルメチルァミン 212 μL·(l. Ommol)を加え、 80°Cにて 1. 5時間攪拌した。混合液に飽和食塩水を加え、塩化メ チレンで抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =2Zl)にて精製し、標記化合物を得た（242m gゝ 86%)。 H-NMR(CDC1 ): 67.74 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.58(1H, d, J=16 Hz
3
), 7.51 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.37— 7.27 (6H, m), 6.36(1H, d, J=16 Hz), 5.34 (2H, brs), 5. 14 (2H, brs), 4.54 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.54(2 H, t, J = 8.4 Hz), 1.54 (9H, s), 0.92 (2H, t, J = 8.4 Hz), 0.01 (9H, m )
[0205] 2)ベンジル（4— (4 ホルミルフエ-ル）— 1 ((2— (トリメチルシリル）エトキシ)メチ ル） 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチルカーバメート
ベンジル （4一（4一（2 (tert ブトキシカルボ-ル）ェテュルブロモフエ-ル） —1— ((2— (トリメチルシリル）エトキシ)メチル）— 1H—イミダゾール— 2—ィル)メチ ルカーバメート 33mg(0. O59mmol)をアセトン Z水 = 3Zlの混合溶液 1.2mLに 溶解し、四酸化オスミウム（4wt%水溶液） 19/zL(0. O030mmol)、過ヨウ素酸ナトリ ゥム 44mg(0.21mmol)を加え、室温で五時間攪拌した。混合液をろ過し、ろ液に 飽和食塩水を加え、クロ口ホルムで抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮 後、残渣を P—TLC (へキサン Z酢酸ェチル =1Z1)にて精製し、標記化合物を得 た（22mg、 78%) o
— NMR(CDC1 )： δ 10.0(1H, s) , 7.90— 7.88 (4H, m), 7.40— 7.30
3
(6H, m), 5.37 (2H, s), 4.56 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.56 (2H, t, J = 8.0 Hz), 0.93 (2H, t, J=8.0 Hz), 0.01 (9H, m)、 MS(FAB+) :466(M+ + 1) [0206] 3)ベンジル （4— (4— (ヒドロキシメチル）フエ-ル） 1 ( (2— (トリメチルシリル）ェ トキシ）メチル） 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチルカーバメート
ベンジル （4— (4 ホルミルフエ-ル） 1 ( (2— (トリメチルシリル）エトキシ)メチ ル）一 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチルカーバメート 12mg(0.026mmol)をエタ ノール 0.5mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム 1. Omg(0.026mmol)を加え、室 温で三十分間攪拌した。混合液に酢酸を加え反応を停止させた。混合液に飽和重 そう水を加え、クロ口ホルムで抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残 渣を P— TLC (クロ口ホルム Zメタノール =ιοΖΐ)にて精製し、標記化合物を得た（1 lmgゝ 90%) o
— NMR(CDC1 ): 67.72 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.39— 7.26 (8H, m), 5.35 (2H, s), 5.15 (2H, brs), 4.70 (2H, s), 4.55 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3 .55(2H, t, J = 8.0 Hz), 0.93(2H, t, J = 8.0 Hz) , 0.01 (9H, m)、 MS (E 1+) :467(M+)
[0207] 4)ベンジル （4— (4— (クロロメチル）フエ-ル） 1 ( (2— (トリメチルシリル）エトキシ )メチル） 1 H イミダゾール 2—ィル）メチルカーバメート
ベンジル （4— (4— (ヒドロキシメチル）フエ-ル） 1 ( (2— (トリメチルシリル）ェトキ シ）メチル） 1H—イミダゾールー 2 ィル）メチルカーバメート 4.2mg(0.0090m mol)をテトラヒドロフラン 0.3mLに溶解し、塩化チォ -ル 2.0 Lを加え、室温で一 時間攪拌した。混合液を減圧濃縮し、飽和重そう水を加え、クロ口ホルムで抽出後、 硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮し、標記化合物を得た（3.6mg、 82%) o — NMR(CDC1 ): 67.74 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.41— 7.33 (8H, m),
3
5.35 (2H, s), 5.13 (2H, s), 4.62 (2H, s), 4.56 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3. 55 (2H, t, J = 8.1 Hz), 0.93 (2H, t, J = 8.1 Hz), 0.01 (9H, m), MS(F AB+) :486(M+ + 1)
[0208] 5)ベンジル （4— (4— (ョードメチル）フエ-ル） 1 ( (2— (トリメチルシリル）ェトキ シ）メチル） 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチルカーバメート
ベンジル （4— (4— (クロロメチル）フエ-ル） 1 ( (2— (トリメチルシリル）エトキシ )メチル） 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチルカーバメート 21mg(0.043mmol) をアセトン 0.5mLに溶解し、ヨウィ匕ナトリウム 13mg(0.086mmol)を加え、室温で 四時間攪拌した。混合液に飽和食塩水を加え、クロ口ホルムで抽出後、硫酸ナトリウ ムにて乾燥した。減圧濃縮し、標記化合物を得た（21mg、 85%) o
— NMR(CDC1 ): 67.67 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.41— 7.33 (8H, m),
3
5.34 (2H, s), 5.15 (2H, s), 4.55 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.51 (2H, s), 3. 54 (2H, t, J = 8.0 Hz), 0.93(2H, t, J = 8.0 Hz), 0.01 (9H, m)、 MS (F AB+) :578(M+ + 1)
[0209] 6)ベンジル（4一（4一（2—（3— (2, 6 ジクロ口ベンジル）ー2—メチルー 4ーォキ ソピリジン一 1 (4H)—ィル)メチル）フエ-ル） 1 ( (2— (トリメチルシリル）エトキシ)メ チノレ） 1H—イミダゾーノレ 2—ィノレ）メチノレカーバメート 3- (2, 6 ジクロロベンジル） 2—メチルピリジン一 4 (1H)—オン 9.4mg(0.0 35mmol)をテトラヒドロフラン 0.3mLに溶解し、水素化ナトリウム 0.84mg(0.035 mmol)を加えた。反応溶液に、ベンジル (4- (4- (ョードメチル）フエ-ル） 1 ( ( 2- (トリメチルシリル）エトキシ)メチル）— 1H—イミダゾールー 2—ィル)メチルカーバ メート 20mg(0. O35mmol)をカ卩え、室温で 3.5時間攪拌した。混合液に飽和食塩 水を加え、クロ口ホルムで抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣を P— TLC (クロ口ホルム Zメタノール =10Zl)にて精製し、標記化合物を得た（11m g、 45%) o
— NMR(CDC1 ): 67.72 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.54— 7.25 (9H, m),
3
7.06-6.98 (3H, m), 6.41 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.35 (2H, s), 5.14 (2H , s), 5.02 (2H, s), 4.55 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.36 (2H, s), 3.55 (2H, t , J = 8.0 Hz), 2.01 (3H, s), 0.93(2H, t, J = 8.0 Hz), 0.01 (9H, m) [0210] 7) (4— (4— (2- (3- (2, 6 ジクロロベンジル） 2—メチル 4—ォキソピリジン — 1 (4H)—ィル)メチル）フエ-ル）— 1H—イミダゾールー 2—ィル)メチルァミン塩 酸塩
ベンジル （4— (4— (2— (3— (2, 6 ジクロロベンジル） 2—メチル 4—ォキ ソピリジン一 1 (4H)—ィル)メチル）フエ-ル） 1 ( (2— (トリメチルシリル）エトキシ)メ チル）—1H—イミダゾールー 2 ィル）メチルカーバメート 14mg(0.020mmol)を 4 N—塩酸 Zジォキサン Z水の混合溶液 0.6mLに溶解し 100°Cで 1.5時間攪拌した 。混合液を減圧濃縮し、残渣を P—TLC (クロ口ホルム Zメタノール Zアンモニア水 = 5/1/0.05)にて精製し、塩酸 Z酢酸ェチルにて処理、減圧濃縮し、標記化合物 を得た（9.4mg、 84%) o
— NMR(CD OD)： δ 8.63(1H, d, J = 6.8 Hz), 7.87 (2H, m), 7.36 (
3
2H, d, J = 8.0 Hz), 7.29— 7.19 (5H, m), 5.77 (2H, s), 4.54—4.50(4 H, m), 2.53 (3H, m)、 MS(FAB+) :453(M+ + 1)
[0211] [実施例 767] (4—（4一（2—（3— (2, 6 ジクロ口ベンジル）ー2—メチルー 4ーォ キソピリジン— 1 (4H)—ィル）ビュル）フエ-ル）— 1H—イミダゾールー 2—ィル)メチ ルァミン塩酸塩 1)ベンジル （4一（4 (2- (3— (2, 6 ジクロ口ベンジル）ー2—メチルー 4ーォキ ソピリジン 1 (4H) ィル）ビュル）フエ-ル） 1 ( (2 （トリメチルシリル）エトキシ)メ チノレ） 1H—イミダゾーノレ 2—ィノレ）メチノレカーバメート
ベンジル （4— (4 ブロモフエ-ル）— 1— ((2— (トリメチルシリル）エトキシ）メチ ル）— 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチルカーバメート 400mg(0.77mmol)、 3— ( 2, 6 ジクロロベンジル） 2—メチル 1—ビュルピリジン一 4(1H)—オン 216mg( 0.74mmol)を N, N，—ジメチルホルムアミド 15mLに溶解し、トリス（ジベンジリデン アセトン）ジパラジウム 142mg(0.16mmol)、トリ（tert—ブチル）フォスフィン
(0.31mmol)、ジシクロへキシルメチルァミン 329 Ι^(1.6mmol)を加え、 80°Cに て二時間攪拌した。混合液に飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出後、硫酸ナトリ ゥムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣を P— TLC (クロ口ホルム Zメタノール =20Zl )にて粗精製、 LH— 20(塩化メチレン Ζメタノール =1Ζ1)にて精製し、標記化合物 を ΖΖΕ=約 7Z1の異性体混合物として得た（121mg、 23%)。
— NMR(CDC1 )： δ 7.74 (2Η, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.8
3
Hz), 7.36— 7.27(10H, m), 7.17(1H, d, J=14 Hz), 7.07(1H, t, J = 7 .6 Hz), 6.63 (1H, d, J=14 Hz), 6.38 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.35 (2H, s), 5.13 (2H, s), 4.54 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.38 (2H, s), 3.54 (2H, t, J =8.0 Hz), 2.16 (3H, s), 0.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 0.01 (9H, m)、 MS (FAB+) :729(M+ + 1)
2) (4— (4— (2— (3— (2, 6 ジクロロベンジル） 2—メチル 4—ォキソピリジン - 1 (4H) ィル）ビュル）フエ-ル） 1H—イミダゾールー 2 ィル)メチルァミン塩 酸塩
ベンジル （4— (4— (2— (3— (2, 6 ジクロロベンジル） 2—メチル 4—ォキ ソピリジン 1 (4H) ィル）ビュル）フエ-ル） 1 ( (2 （トリメチルシリル）エトキシ)メ チル）—1H—イミダゾールー 2 ィル）メチルカーバメート 21mg(0.029mmol)を 4 N—塩酸 Zジォキサン Z水の混合溶液 0.9mLに溶解し 100°Cで 1.5時間攪拌した 。混合液をエーテルで洗浄後、水層を減圧濃縮した。残渣をクロ口ホルム Zメタノー ルカも結晶化を行い、標記化合物を得た (4. lmg、 25%) o H— NMR(CD OD)： δ 8.63 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.01 (1H, s), 7.94—
3
7.89 (3H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.2 9-7.19 (3H, m), 4.54 (4H, m), 2.68 (3H, m)、 MS(FAB+) :465(M+ + 1 )
[0213] [実施例 768] (4—（4一（2—（3— (2, 6 ジクロ口ベンジル）ー2—メチルー 4ーォ キソピリジンー1 (4H) ィル）ェチル）フエ-ル）—1H—イミダゾールー 2 ィル)メチ ルァミン塩酸塩
(4一（4一（2—（3— (2, 6 ジクロ口ベンジル）ー2—メチルー 4 ォキソピリジン - 1 (4H) ィル）ビュル）フエ-ル） 1H—イミダゾールー 2 ィル)メチルァミン塩 酸塩 25mg(0.044mmol)を塩酸/メタノール混合溶液 1. lmLに溶解し、含水パ ラジウム Zカーボン 2.5mgをカ卩え、水素雰囲気下、室温にて 4.5時間攪拌した。反 応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、残渣を P—TLC (クロ口ホルム Zメタノー ル Zアンモニア水 = 5ZlZ0.1)にて精製し、塩酸 Ζ酢酸ェチルにて処理、減圧濃 縮し、標記化合物を得た（llmg、 44%)。
— NMR(CD OD)： δ 8.21 (2Η, d, J = 7.2 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.2
3
Hz), 7.59(1H, s), 7.35 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.18— 7. 12(3H, m), 6.9 7(2H, d, J = 7.2 Hz ), 4.68(2H, t, J = 6.8 Hz), 4.44 (2H, s), 4.32(2 H, s), 3. 18 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.43 (3H, s)
[0214] [実施例 769] (4—（4一（（IE)—（3— (2, 6 ジクロ口ベンジル）ー2—メチルー 4 —ォキソピリジン一 1 (4H) ィル）プロプ一 1 ェ -ル）フエ-ル） 1H—イミダゾー ルー 2—ィル)メチルァミン塩酸塩
1)ベンジル （4— (4 ブロモフエ-ル）— 1— ((2— (トリメチルシリル）エトキシ)メチ ル） 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチルカーバメート
ベンジル （4— (4 ブロモフエ-ル） 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチルカ一 ノメート 386mg(l. Ommol)をテトラヒドロフラン 8mLに溶解し、水素化ナトリウム 24 mg(l. Ommol) , (2— (クロロメトキシ）ェチル）トリメチルシラン 175 L(l. Ommol) を加え室温にて二時間、続いて 40°Cにて一時間攪拌した。混合液に飽和食塩水を 加え、塩化メチレンで抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =2Zl)にて精製し、標記化合物 を得た（312mg、 60%) o
— NMR(CDC1 )： δ 7.62 (2Η, d, J = 8.3 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.3
3
Hz), 7.38-7.33 (5H, m), 5.34 (2H, brs), 5.15 (2H, brs), 4.54 (2H, d , J = 5.6 Hz), 3.55(2H, t, J = 8.2 Hz), 0.93(2H, t, J = 8.2 Hz)、MS( FAB+) :516(M+ + 1)
[0215] 2) (E)—ベンジル （4— (4— (3— (3— (2, 6 ジクロロベンジル） 2—メチル一 4—ォキソピリジン一 1(4H)—ィル）プロプ一 1—ェ -ル）フエ-ル）一 1— ((2— (トリ メチルシリル）エトキシ）メチル） 1 H イミダゾール 2—ィル）メチルカーバメート ベンジル（4— (4 ブロモフエ-ル）— 1— ((2— (トリメチルシリル）エトキシ）メチ ル）— 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチルカーバメート 26mg(0.050mmol)、 1— ァリル一 3— (2, 6 ジクロロベンジル） 2—メチルピリジン一 4(1H) オン 15mg( 0.050mmol)を N, N，—ジメチルホルムアミド lmLに溶解し、トリス（ジベンジリデン アセトン）ジパラジウム 9.2mg(0. Olmmol) 、トリ（tert—ブチル）フォスフィン 5.0 μ L (0.020mmol)、ジシクロへキシノレメチノレ ミン 21 μ L (0. lOmmol)をカ卩免、 80 °Cにて二時間攪拌した。混合液に飽和食塩水を加え、塩化メチレンで抽出後、硫酸 ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣を P— TLC (クロ口ホルム Zメタノール =2 0/1)にて精製し、標記化合物を得た (31mg、 84%) o
— NMR(CDC1 )： δ =7.70 (2Η, d, J = 8.4 Hz), 7.37— 7.23(10H,
3
m), 7.04 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.39(1H, d, J = 7.2 Hz), 6.19 (2H, m), 5.34 (2H, brs), 5.13 (2H, brs), 4.56—4.53 (4H, m), 4.40 (2H, s), 3. 54 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.12(3H, s), 0.92(2H, t, J = 8.0 Hz) , MS (ESI +) :743(M+ + 1)
[0216] 3) (4— (4— ((IE) - (3— (2, 6 ジクロロベンジル） 2—メチル 4—ォキソピリ ジンー1 (4H) ィル）プロプー 1ーェ -ル）フエ-ル） 1H—イミダゾールー 2—ィル )メチルァミン塩酸塩
(E)—ベンジル （5— (4— (3— (3— (2, 6 ジクロロベンジル） 2—メチル 4 —ォキソピリジン一 1 (4H)—ィル）プロプ一 1 ェ -ル）フエ-ル） 1— ( (2— (トリメ チルシリル）エトキシ)メチル）— 1 H イミダゾール— 2—ィル)メチルカーバメート 10 mg (0.013mmol)を 4N—塩酸 Zジォキサン Z水の混合溶液 5mLに溶解し 100°C で一時間攪拌した。混合液をエーテルで洗浄後、水層を減圧濃縮し、残渣を P— TL C (クロ口ホルム Zメタノール Zアンモニア水 = 10ZlZ0. 1)にて精製し、塩酸 Ζ酢 酸ェチルにて処理、減圧濃縮し、標記化合物を得た（7. Omg、 95%) o
'H-NMRCCD OD)： δ =7.78 (1Η, d, J = 7.4 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.
3
3 Hz), 7.38-7.32(5H, m), 7.15(1H, t, J = 7.8 Hz), 6.43(1H, d, J =7.4 Hz), 6.36(1H, dt, J=16 Hz, J=4.9 Hz), 6.19(1H, d, J=16 Hz) , 4.81-4.79 (2H, m) , 4.37 (2H, s) , 3.92 (2H, s) , 2.21 (3H, s)、 M S(ESI+) :479(M+ + 1)
[0217] [実施例 770] (4—（4一（3—（3— (2, 6 ジクロ口ベンジル）ー2—メチルー 4ーォ キソピリジン— 1 (4H)—ィル）プロピル）フエ-ル）— 1H—イミダゾールー 2—ィル)メ チルァミン塩酸塩
(4— (4— ((1E) - (3- (2, 6 ジクロロベンジル） 2—メチル 4—ォキソピリ ジンー1 (4H) ィル）プロプー 1ーェ -ル）フエ-ル） 1H—イミダゾールー 2—ィル )メチルァミン塩酸塩 9.3mg(0.016mmol)をメタノール lmLに溶解し、含水パラジ ゥム/カーボン 1.9mg、ジフエ-ルスルフイド 0.27 μ\.{0.0016mmol)を加え、水 素雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮後、 残渣を P—TLC (クロ口ホルム Zメタノール Zアンモニア水 = 5ZlZ0.1)にて精製 し、塩酸 Ζ酢酸ェチルにて処理、減圧濃縮し、標記化合物を得た (4. Omg、 43%)。
— NMR(CD OD)： δ =8.48 (1Η, d, J = 7.2 Hz), 7.96 (1H, s), 7.76
3
(2H, d, J = 6.4 Hz), 7.44-7.37 (4H, m), 7.25(1H, t, J = 7.6 Hz), 7 . 10(1H, d, J = 7.2 Hz), 4.57 (2H, s), 4.47—4.44 (4H, m), 2.80 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.23-2.18 (2H, m)、 MS(FAB+) :481(M+ + 1)
[0218] [実施例 771]2 ァミノ一 5— (2, 5—ジクロロフエノキシ）チアゾール
2, 5 ジクロロフエノール 0.94 g(5.8mmol)を N, N，一ジメチルホルムアミド 5 mLに溶解し、 0°C攪拌下、 tert—ブトキシカリウム 0.65 g(5.8mmol)、 N, N， - ジイソプロピルアミン 0.66mL(3.9mmol)、 2 アミノー 5 ブロモチアゾール臭化 水素酸塩 1. 0 g(3. 9mmol)を加え、室温、続いて 50°Cで終夜攪拌した。混合溶 液を 1N塩酸に溶解し、エーテルにて洗浄した。水層を飽和重そう水で中和、酢酸ェ チルにて抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮し、標記化合物を得た (0. 9 0 g、88%)。
— NMR(CDC1 )： δ 7. 33 (1Η, d, J = 8. 6 Hz), 7. 08 (1H, d, J = 2. 0
3
Hz), 7. 03 (1H, dd, J = 8. 6 Hz, 2. 0 Hz), 6. 81 (1H, s), 5. 23. (2H, br) [0219] 以下、前記実施例 771と同様の方法で製造した。
[0220] [実施例 772] 2 アミノー 5—（（4ーメトキシカルボ-ル）フエ-ル）チォチアゾール 塩酸塩
— NMR(CD OD)： δ 7. 95 (2Η, d, J = 6.4 Hz), 7.44 (1H, s), 7. 34(2
3
H, d, J=6.4 Hz), 3. 88. (3H, s)、 MS(FAB+) :267(M+ + 1)
[0221] [実施例 773] 2 ァミノ 5 フエネチルチオチアゾール塩酸塩
2 フエ-ルエタンチオール 1.4 g(10mmol)と tert—ブトキシカリウム 1. 1 g(l Ommol)を N, N，ージメチルホルムアミド 10mLに加え室温下、三十分間撹拌した。 N, N，一ジイソプロピノレアミン 1. lmL(6. 7mmol)と 2 アミノー 5 ブロモチアゾー ル 1. 7 g(6. 7mmol)を加え、 60°Cの油浴にて四時間攪拌した。反応容器を室温 に戻し、 1N塩酸を加え反応を停止した。酢酸ェチルにて二回抽出後、有機層を水、 飽和食塩水洗浄し無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧濃縮後、標記化合物を 得た（622mg、 26%) o
— NMR(CDC1 ) : 68. 02(1H, brs), 7. 12— 7. 31 (5H, m), 5. 30 (2H
3
, brs), 3. 30 (2H, m), 3. 00 (2H, m)、 MS(ES+) :237(M+ + 1)
[0222] [実施例 774]5 （ァリルスルフォ -ル）チアゾールー 2 ァミン
1)N— (5 （ァリルチオ）チアゾールー 2 ィル）ァセトアミド
N— (5 チオシアナートチアゾール—2—ィル）ァセトアミド lllmg(0. 56mmol) をメタノール 8mLに溶解し、ジチオトレイトール 171mg(l. llmmol)をカ卩え、室温で 二時間攪拌した。混合溶液を減圧濃縮後、アルゴンにて置換し、 N, N，—ジメチル ホルムアミド 8mLに再び溶解した。炭酸カリウム 92mg(0. 67mmol)、ァリルブロマイ ド 47 (0. 56mmol)をカ卩え、室温で二時間攪拌した。混合溶液に飽和食塩水を 加え、クロ口ホルムで抽出後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣を P— TLC (へキサン Z酢酸ェチル =1Z2)にて精製し、標記化合物を得た（104mg、 87 %)。
'H-NMRCCDCl ): 67.38 (1H, s), 5.83 (1H, ddt, J=17 Hz, J=10 H
3
z, J = 7.3 Hz), 5.06 (1H, dd, J=10 Hz, J=l.0 Hz), 4.94(1H, dd, J = 17 Hz, J=l.0 Hz), 3.33(2H, d, J = 7.3 Hz), 2.31 (3H, s)、 MS (EI+) : 214(M+)
[0223] 2)N- (5 （ァリルスルフォ -ル）チアゾールー 2 ィル）ァセトアミド
N— (5— (ァリルチオ）チアゾール—2—ィル）ァセトアミド 94mg(0.44mmol)を テトラヒドロフラン/水 = 1/1の混合溶液 6mLに溶解し、氷冷下、ォキソン 593mg( 0.97mmol)を加え、 0°C〜室温で二時間攪拌した。混合溶液を濃縮後、飽和重そ う水を加え、クロ口ホルムにて抽出、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮し、標記 化合物を得た（100mg、 93%) o
— NMR(DMSO— d ): 67.99(1H, s), 5.77(1H, ddt, J=17 Hz, J=l
6
0 Hz, J = 7.3 Hz), 5.36 (1H, d, J=10 Hz), 5.28 (1H, d, J=17 Hz), 4 . 19 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2.20 (3H, s)、 MS (EI+) : 246 (M+)
[0224] 3)5- (ァリルスルフォ -ル）チアゾール—2 ァミン
N— (5- (ァリルスルフォ -ル）チアゾール—2—ィル）ァセトアミド 97mg(0.39m mol)を 4N—塩酸 Zジォキサン Z水の混合溶液 5mLに溶解し 80°Cで 1.5時間攪 拌した。混合液を濃縮後、飽和重そう水を加え、クロ口ホルムにて抽出、硫酸ナトリウ ムにて乾燥した。減圧濃縮し、標記化合物を得た（75mg、 93%) o
— NMR(CDC1 ): 67.60 (1H, s), 5.86 (1H, ddt, J=17.2 Hz, 10.4
3
Hz,7.6 Hz), 5.49 (2H, br), 5.44 (1H, d, J=10.4 Hz), 5.30 (1H, d, J = 17.2 Hz), 3.87(2H, d, J = 7.6 Hz)、 MS(EI+) :204(M+)
[0225] ゥレア誘導体
[実施例 775] 1—（（4一（4 ブロモフエ-ル） 1H—イミダゾールー 2 ィル)メチ ル）ー3—（5 ェチ-ルチアゾールー 2 ィル）ゥレア
1)2-ァミノ 5 ェチ-ルチアゾール 2 アミノー 5 ブロモチアゾール臭化水素酸塩 2. 5 g (9. 6mmol)を炭酸力リウ ム水溶液で中和、酢酸ェチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、 2 アミノー 5 ブ ロモチアゾールをクルードで 1. 6 g得た。このうち、 1. 5 gをキシレン 30mLに溶解 し、ェチュルトリブチルチン 2. 9mL (10mmol)、塩化トリフエ-ルホスフィンパラジゥ ム 590mg (0. 84mmol)を加え、 110°Cにて一時間攪拌した。混合溶液を減圧濃縮 後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を得た（38mg、 3. 7 %)。 MS (ESI+) : 125 (M+ + 1)
[0226] 2) N- (5—ェチ-ルチアゾールー 2 ィル）—1H—イミダゾールー 1 カルボキシ アミド
2 アミノー 5 ェチ-ルチアゾール 38mg (0. 3 lmmol)をテトラヒドロフラン 1. 2m Lに溶解し、 1、 1，—カルボ-ルジイミダゾール 230mg (l. 4mmol)を加え、室温で 終夜攪拌した。反応液をろ取し、標記化合物をクルードで 15mg得た。
[0227] 3) 1 - ( (4- (4 ブロモフエ-ル） 1H—イミダゾールー 2 ィル)メチル）ー3— (5 ェチ-ルチアゾールー 2—ィル）ゥレア
2)で得たクルード化合物 15mg (0. 070mmol)をテトラヒドロフラン 0. 5mLに溶解 し、 （4一（4 ブロモフエ-ル） 1H—イミダゾールー 2 ィル)メチルァミン塩酸塩 2 7mg (0. 084mmol)、N, N，—ジイソプロピルェチルァミン 31 L (0. 18mmol)を 加え、室温で終夜攪拌した。混合溶液にメタールを加え、減圧濃縮後、残渣を P— T LC (クロ口ホルム Zメタノール = 10Zl)にて精製し、標記化合物を得た（9. 2mg、 3 3%) 0
— NMR(CDC1 /CD OD)： δ 7. 72— 7. 46 (6H, m) , 4. 49 (2H, s) , 3. 5
3 3
1 (1H, s) 、 MS (FAB+) :402 (M+ + 1)
[0228] [実施例 776] 1—（（4一（4 ブロモフエ-ル） 1H イミダゾールー 2 ィル)メチ ル）ー3—（5 （ペントー 4ーェ-ルチオ）チアゾールー 2 ィル）ゥレア
1) 2- (ペントー 4ーェ -ル)イソチォゥレア
市販の 97%純度の 5 ブロモー 1 ペンテン 2. 01 g (13. lmmol)を脱水ェチ ルアルコール 13mLに溶解し、チォゥレア 995. 8mg (13. lmmol)を加え、加熱還 流下、 1. 5時間攪拌した。反応溶液を室温に戻し、減圧濃縮を行い、標記化合物を 黄色オイル状のクルードで得た。
[0229] 2) ァミノ 5—（4 ペンテ-ルチオ）チアゾール
1)で得たクルードの内 2. 9 gを取り、水酸ィ匕ナトリウム 4. 72 g(13. lmmol)、水 25mL、トルエン 25mLを加え攪拌し、さらにテトラ— n—ブチルアンモ -ゥム硫酸水 素塩 75. 6mg(0. 22mmol)、 2 アミノー 5 ブロモチアゾール臭化水素酸塩 3.4 g(13. lmmol)を加え室温で終夜攪拌した。混合溶液に水、酢酸ェチルを加え反 応を停止し、酢酸ェチルにて二回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥 、減圧濃縮し標記化合物をクルードで得た。
[0230] 3)N— (5—（4 ペンテ-ルチオ）チアゾールー 2 ィル） 1H—イミダゾールー 1 一力ノレボキシアミド
2)で得たクルードの内 2. 08 gを脱水テトラヒドロフラン 20mLに溶かし、 1, 1，一力 ルポ-ルビス 1H—イミダゾール 3. 37 g(20. 8mmol)をカ卩ぇ室温で約三時間攪 拌した。混合溶液に水、酢酸ェチルを加え反応を停止し、酢酸ェチルにて二回抽出 、減圧濃縮し、標記化合物をクルードで得た。
[0231] 4)1- ((4- (4 ブロモフエ-ル） 1H—イミダゾールー 2 ィル)メチル）ー3— (5 一（4 ペンテ-ルチオ）チアゾールー 2 ィル）ゥレア
3)で得たクルードの内 56. 8mgをテトラヒドロフラン 3mLに溶解し、（4— (4 ブロ モフエ-ル）— 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチルァミン塩酸塩 82. 6mg(0. 25m mol)、N, N，—ジイソプロピルェチルァミン 86. 5μL·(0. 51mmol)をカ卩え、室温で 終夜攪拌した。混合溶液に水、酢酸ェチルを加え反応を停止し、酢酸ェチルにて二 回抽出後、有機層を減圧濃縮し、残渣を P— TLC (クロ口ホルム Zメタノール =ιοΖ 1)にて精製し、標記化合物を得た（33mg、 33%)。
— NMR(CDC1 /CD OD)： δ 7. 58 (2Η, m), 7.48 (2Η, m), 7. 33 (1H
3 3
, s), 7. 27(1H, s), 5. 76 (1H, m), 5. 05—4. 94 (2H, m), 4. 53 (2H, s), 2 . 69 (2H, t, J=7. 1Hz), 2. 16 (2H, m), 1. 67 (2H, m)、 MS(ES+) :478 (M+ +1)
[0232] [実施例 777] 1—（（4一（4 ブロモフエ-ル） 1H イミダゾールー 2 ィル)メチ ル）ー3—（5 イソプロピルチオ）チアゾールー 2 ィル）ゥレア 1)2-ァミノ 5 (イソプロピルチオ）チアゾール塩酸塩
市販の 90%純度の 2 プロパンチォレートナトリウム塩 1. 13 g(ll. 5mmol)を脱 水 N, N ジメチルホルムアミド 10mLに加え、懸濁化し、 N, N，—ジイソプロピルェ チルァミン 1. 31mL(7.69mmol)、 2 アミノー 5 ブロモチアゾール臭化水素酸 塩 2 g(7.69mmol)の脱水 N, N ジメチルホルムアミド 5mL溶液を加え、室温で 終夜攪拌した。混合溶液に 1N塩酸水溶液、酢酸ェチルを加え反応を停止し、水層 を酢酸ェチルにて二回、ジクロロメタンにて一回洗净後、減圧濃縮し、生じた白色沈 殿をろ取し減圧下、 50°Cにて乾燥し、標記化合物をクルードで得た。
[0233] 2)N-(5- (イソプロピルチオ）チアゾール—2—ィル）—1H—イミダゾールー 1—力 ノレボキシアミド
1)で得たクルードの内 2 gを脱水テトラヒドロフラン 20mLに溶かし、 1, 1， 一カルボ 二ルビス— 1H—イミダゾール 3. 1 g(19mmol)を加え室温で終夜攪拌した。混合 溶液に水、ジクロロメタンを加え反応を停止し、有機層を水にて洗浄後、減圧濃縮し
、標記化合物をクルードで 337. 6mg得た。
[0234] 3)1- ((4- (4 ブロモフエ-ル） 1H—イミダゾールー 2 ィル)メチル）ー3— (5 イソプロピルチオ）チアゾールー 2—ィル）ゥレア
2)で得たクルードの内 85mgをテトラヒドロフラン 4mLに溶解し、（4— (4 ブロモフ ェ -ル） 1H—イミダゾールー 2 ィル)メチルァミン塩酸塩 123.4mg(0. 38mmol )、 N, N，—ジイソプロピルェチルァミン 129 μL·(0. 76mmol)を加え、室温で終夜 攪拌した。混合溶液に水、酢酸ェチルを加え反応を停止し、酢酸ェチルにて二回抽 出後、有機層を減圧濃縮し、残渣を P— TLC (クロ口ホルム Zメタノール =10Zl)に て精製し、標記化合物を得た（21mg、 15%)。
— NMR(CDC1 /CD OD)： δ 7. 57 (2Η, m), 7.48 (2Η, m), 7. 31 (1H
3 3
, s), 7. 26 (1H, s), 4. 53 (2H, s), 3.05 (1H, m), 1. 26 (6H, d, J = 6.8 Hz ), MS(ES+) :452(M+ + 1)
[0235] [実施例 778] 1—（（4一 （4一ブロモフエ-ル）一 1H イミダゾールー 2 ィル)メチ ル）—3— (5— (ペントー 4 ェ-ルスルホ -ル）チアゾール—2—ィル）ゥレア 前記実施例 775— 777と同様の方法で製造し、標記化合物を得た（36. 2mg、 44% （ / — s— /— 、 ^ ( / / エー 4ベ ） -9)— ε—
(1 +
+W)SL^- (+S3)SPV (ui 'UZ)L9 Ί ' 'UZ)9l 'Ζ '(ΖΗ I ·Ζ = Γ 'HS)6
9 'Ζ '(s 'HS)S9 ' '(m 'HS) 6 ー SO '9 '(^ 'HI)9Z '9 '(s 'HI)ZS ' L '( s 'Ηΐ)εε ' L ' ( ¾s)8 ' L ' ( 'HS)89 ' L 9 : (αο^ο/^οαο) H N - HX
Figure imgf000102_0001
/ — S— /— 、^^ — HI— ( / ェ ） ）） (3) [ΐ8Ζί^¾ϊ第] [8S20]
{l + +W) LV- (+S3) SPV (ui 'HS)Z9 Ί '(^ 'HS)9I '(ΖΗ I 'Ζ = Γ
"\ 'HS)69 '(s 'HS)S9 ' '(^ 'HS) 6 ー SO '9 '(^ 'HI)9Z '9 '(s 'HI)
LZ ' L '(s 'ΗΙ)εε ' L '(m 'HS)8 ' L '(^ 'HS)89 ' L 9 : (CIO aO)H N-Hx
°(
Figure imgf000102_0002
[ εεο]
(1 +
+W) LV- (+S3)SPV (ui 'HS)Z9 Ί '(^ 'HS)9I 'Ζ '(ΖΗ I ·Ζ = Γ 'HS)6
9 'Z '(s 'HS)S9 '（m 'HS) 6 ー SO '9 '(^ 'HI)9Z '9 '(s 'HI)ZS ' L '( s 'Ηΐ)εε ' L ' ( ¾s)8 ' L ' ( 'HS)89 ' L 9 : (ao^o/^oao) H N - HX
°(
Figure imgf000102_0003
(1+ , )8 ^: (,S3)SPV (UI 'HS)Z9 Ί '(m 'HS)9I '(ΖΗ I 'Ζ = Γ
' 'HS)69 'Ζ '(s 'HS)S9 '(^ 'HS) 6 ー SO '9 '(^ 'HI)9Z '9 '(s 'HI)
LZ ' L '(s 'ΗΙ)εε ' L '(m 'HS)8 ' L '(^ 'HS)89 ' L 9 : (CIO aO)H N-Hx
°(
CZSTS0/.00Zdf/X3d 001· 178S980/.00Z OAV 前記実施例 775— 777と同様の方法で製造し、標記化合物を得た（27.6mg、 34%
)。
— NMR(CDC1 ): 67.80(1H, s), 7.52 (4H, m), 7.26 (IH, s), 5.74(1
3
H, m), 5.47(1H, m), 3.86 (2H, m), 2.09 (2H, m), 0.98 (3H, m)、 MS( FAB+) :510(M+ + 1)
合成された化合物の構造を示せば、以下の表に示された通りである。
[表 4]
[S挲] [ so]
Figure imgf000104_0001
fiSTS0//,00Zdf/X3d 1-8S980/ .00Z OAV
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0001
CZSTS0/Z.00Zdf/X3d 01 ^8S980/.00J OAV
Figure imgf000107_0001
CZSTS0/.00Zdf/X3d 901- 178S980/.00Z OAV [e [swo]
Figure imgf000108_0001
CZSTS0/.00Zdf/X3d 901· 178S980/.00Z OAV
Figure imgf000109_0001
£ZSIS0/Z.00idf/X3d 101 ^8S980/Z.00∑ OAV
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001
]
Figure imgf000113_0001
] m [TS20]
Figure imgf000114_0001
CZSTS0/.00Zdf/X3d s 178S980/.00Z OAV
Figure imgf000115_0001
]
Figure imgf000116_0001
]
Figure imgf000117_0001
]
Figure imgf000118_0001
]
Figure imgf000119_0001
]
Figure imgf000120_0001
]
Figure imgf000121_0001
]
Figure imgf000122_0001
]
Figure imgf000123_0001
4]
Figure imgf000124_0001
]
Figure imgf000125_0001
]
Figure imgf000126_0001
]
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000127_0002
£ZSlS0/L00Zdr/13d 9ZV 178S980/Z.00Z; OAV
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000128_0002
£ZSIS0/Z.00idf/X3d 921- ^8S980/Z.00∑ OAV
Figure imgf000129_0001
]
Figure imgf000130_0001
]
Figure imgf000131_0001
]
Figure imgf000132_0001
]
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000135_0001
]
Figure imgf000136_0001
] i Lz
Figure imgf000137_0001
CZSTS0/.00Zdf/X3d 9ε I. 1^8S980/.00Z OAV [6S挲] [SZ20]
Figure imgf000138_0001
fi£lS0/ .00idT/X3d 9ε ΐ- t8S980請 OAV
Figure imgf000139_0001
]
Figure imgf000140_0001
1]
Figure imgf000141_0001
42]
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000142_0002
CZSTS0/.00Zdf/X3d OH 8S980/.00Z OAV
Figure imgf000143_0001
]
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]
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6]
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]
Figure imgf000147_0001
]
Figure imgf000148_0001
CZSTS0/.00ZdT/X3d 9 1^8S980/.00Z OAV vD O sslso-ooifcIdAV
Figure imgf000149_0001
s§os
Figure imgf000150_0001
1]
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2] Ġ S¾95028
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000153_0001
4]
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5] [9S挲] [Z6Z0]
Figure imgf000155_0001
£ZSlS0/L00ZdF/lJd 891- t8S980婦 Z OAV
Figure imgf000156_0001
] [8S挲] [^620]
Figure imgf000157_0001
CZSTS0/.00Zdf/X3d 991- 178S980/.00Z OAV
Figure imgf000158_0001
] [09挲] [9620]
Figure imgf000159_0001
fi£lS0/ .00idT/X3d 19 V t8S980請 OAV
Figure imgf000160_0001
[表 61]
Figure imgf000161_0001
0-0s8s98vuzfcd-oo.
Figure imgf000162_0001
u s§9ε
Figure imgf000163_0001
4]
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]
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]
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]
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]
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]
Figure imgf000170_0001
[0306] 肺炎逋鎖球菌 R6株由来のゲノム DNAの単離
肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae) R6株（ATCC49619)を血液寒天基礎 培地 (ベタトン'ディッキンソン社製)で二酸ィ匕炭素 5%、 37°Cの条件下で 18時間培 養し、低速遠心によって集菌した。得られた菌体から DNeasy Tissue Kit (QIAG EN社製)を用い、添付の説明書記載の方法に従って、ゲノム DNAを調製した。
[0307] 肺炎連鎖球菌 R6株由来 FabK発現ベクターの構築
FabKをコードする DNAを単離するため以下のプライマーを設計した。
FabK-F. P. ： 5 ' -GGAATTCCATATGAAAACGCGTATTACAGAA- 3
His-FabK-R. P. : 5 ' - CCGCTCG AGGTCATTTCTTACAACTCCTGT 3，
[0308] 単離したゲノム DNAを铸型に、前記プライマーを用いて、 Pyrobest DNAPoly merase (タカラバイオ社製)でポリメラーゼ連鎖反応 (PCR)を添付の説明書に従 Vヽ 実施した。増幅した DNA断片は Ndelおよび Xholで消化した。この断片を予め Ndel および Xholで切断したベクター pET— 21b ( + ) (Novagen社製）に DNA Ligatio n Kit ver. 2 (TAKARA社製）を添付の説明書の方法に従い用い、サブクロー- ングした。得られた組換えプラスミドを大腸菌 COMPETENT high DH5 a (TOY OBO社製）に添付の説明書の方法に従い導入し、形質転換体を得た。形質転換体 を 50 /x g/mLのアンピシリンを含む LB agarプレート上にて、 37°Cでー晚培養し、 アンピシリン耐性コロニーを取得した。取得したコロニーから組換えプラスミド (His— FabKZpET— 21b ( + ) )を調製し DNA配列を確認し、 SWISSPROT Accessio n番号 Q8DR17に登録されている肺炎連鎖球菌 R6株由来 FabKをコードすることを 確認した。
[0309] flrtf 車 ϋ ¾iR6 fe FabKの^ E¾i 現.
得られた His— FabKZpET— 21b ( + )の組み換えプラスミドを大腸菌 BL21 (DE 3) (Novagen社製）に形質転換し、得られた形質転換体を 100 gZmLのアンピシ リンを含む SB培地（1. 2% (wZv) Bacto Tryptone, 2. 4% (w/v) Yeast Extra ct、 0. 5% (v/v)グジセ P—ノレ、 0. 072M ジン 素二カジクム、 0. 028Μ ジン 二水素カリウム含有） 5L中で 600nmにおける O. D. (吸光度）が 0. 6— 1. 0に達す るまで増殖させた。最終濃度 ImMのイソプロピル一 β—D チォガラタトピラノシド (I PTG)で三時間誘導後、遠心分離機によって集菌し、菌体をリン酸緩衝食塩水 (ΡΒ S) 200mLに懸濁した後、再度、遠心分離機によって集菌し、— 20°Cで凍結保存し た。保存した菌体を菌体破砕バッファー（50mMリン酸ナトリウム緩衝液 (pH8. 0) 、 300mM塩ィ匕ナトリウム、 5mMイミダゾール、 ImMフッ化フエ-ルメチルスルホ- ル、 ImMベンズアミジン、 ImM j8—メルカプトエタノール、 0. lmgZmLリゾチーム 含有）に懸濁し、氷上で 30分インキュベートした。次に 1分間の超音波処理を 5— 7回 行い、細胞を破砕した。遠心分離（30分間、 15000rpm)とそれに続く 0. の フィルターによって超音波処理の残渣を除去し、細胞抽出液を得た。
[0310] His - tag付き FabK (His - FabK)の精製
以下の精製操作はすべて 4°Cで行った。 His— FabKZpET—21b ( + )の組み換 え大腸菌から得られた細胞抽出液をァフィユティークロマトグラフィーで精製した。ァ フィ-ティークロマトグラフィーカラムは Ni— NTA Agarose (QIAGEN社製）を担体 として用い、取扱説明書に記載の方法でカラム容量 30mLのカラムを作製した。平衡 化バッファー（50mMリン酸ナトリウム緩衝液（pH 8. 0)、 300mM塩ィ匕ナトリウム、 5 mMイミダゾール、 ImMフッ化フエ-ルメチルスルホ -ル、 ImMベンズアミジン、 lm M β メルカプトエタノール含有)で平衡ィ匕した後、細胞抽出液を流速 lmLZmin でアプライし、 3カラム容量の洗浄バッファー（50mMリン酸ナトリウム緩衝液 (pH 8. 0)、 300mM塩ィ匕ナトリウム、 20mMイミダゾール、 ImMフッ化フエ-ルメチルスルホ -ル、 ImMベンズアミジン、 lmM jS—メルカプトエタノール含有）で洗浄した後、溶 出バッファー（50mMリン酸ナトリウム緩衝液（pH 8. 0)、 300mM塩ィ匕ナトリウム、 2 OOmMイミダゾール、 ImMフッ化フエ-ルメチルスルホ -ル、 ImMベンズアミジン、 ImM |8—メルカプトエタノール含有)で溶出した。 SDS— PAGEにより溶出画分を 確認し、 His— FabKの主要なフラクションをまとめて回収した。得られた His— FabK 溶液を透析バッファー（50mMトリス塩酸緩衝液 (pH 7. 5)、 50mM塩化アンモ- ゥム、 ImMフッ化フエ-ルメチルスルホ -ル、 ImMベンズアミジン、 ImMジチオスレ ィトール含有)で二時間透析し、酵素アツセィに使用した。
[0311] FabK酵素アツセィ
FabK酵素アツセィは 96穴ハーフエリアプレートを用いて最終 100 μ Lの容量で実 施した。 FabK酵素活性は反応溶液中の NADHの減少を指標とし、 340nmの吸光 度 (OD )を測定した。基質 crotonoyl— CoA (最終濃度 0. 05mM)、補酵素 NA
340
DH (最終濃度 0. ImM)および阻害物質を酵素反応液 (最終 100mM2—（N— mo rpholino) ethanesulfonic acid (pH7. 0) - 100 mM NH4C1— 1 μ g/mL Fab K)に加え、室温で 5— 10分インキュベートし、反応前後の OD 値より差（AOD)を
340
求めた。陽性コントロールと比べて AOD値が 50%となる阻害物質の濃度を IC 値と
50 し一 3¾し/こ。
[0312] Fabl酵素アツセィ
Fabl酵素アツセィは 96穴ハーフエリアプレートを用いて最終 50 μ Lの容量で実施 した。 Fabl酵素活性は反応溶液中の NADHの減少を指標とし、 340nmの吸光度（ OD )を測定した。基質 crotonoyl— CoA (最終濃度 0. 25mM)、補酵素 NADH
340
(最終濃度 0. 4mM)および阻害物質を酵素反応液 (最終濃度 100 mMリン酸ナトリ ゥム（pH 7. 4) - 50 μ g/mL Fabl)にカロえ、室温で 5— 10分インキュベートし、反 応前後の OD 値より差（AOD)を求めた。陽性コントロールと比べて AOD値が 50
340
%となる阻害物質の濃度を IC 値として表した。
50
[0313] 上記実施例の化合物の FabK阻害活性は以下の表に示される通りであった。
[0314] [表 71] <FabK阻害活性 IG5。>
Figure imgf000173_0001
上記実施例の化合物の FabKおよび Fabl阻害活性は以下の表に示される通りで あった。
[表 72]
ぐ Fabl及び FabK阻害活性 IC50>
Figure imgf000174_0001
[0316] 杭 ¾i活件測定
最小発育阻止濃度（MIC)は NCCLS (National Committee for Clinical Labo ratory Standards)の勧告に準じた微量液体希釈法により測定した。 MIC測定には 当研究所保存の以下の菌株を使用した： Streptococcus pnemoniae 197 (S. Pneumo niae IP692)。 2%ゥマ溶血液添カ卩 Cation— adjusted Mueller—Hinton培地に試 験菌株を約 5 X 105CFUZmLとなるように接種し、 35°Cで 20— 24時間培養後、発 育を抑制する最小薬物濃度を MICと判定した。
[0317] 上記実施例化合物の Streptococcus pneumoniae 197(S. pneumoniae IP692)に対す る抗菌活性は以下の表に示される通りであった。
[0318] [表 73] <抗菌活性 >
MIC 197— MH- 実施例 No. 254LHB
73 0.125-0.25
80 >32
82 16
97 1
108 0.5
401 1 6
582 >32
665 16
703 >32
722 32
728 >32
775 4
776 2
778 0.1 25
780 0.125

Claims

請求の範囲
下記式 (I)で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物：
[化 1]
A - Z - B ( I )
[式中、
zは、
-NH-CO-NY-CH
2
(ここで、 Yは水素原子またはメチル基を表す）、
[化 2] 厂 W
— NH-CO-N V—
\ /
(ここで、 Vは CHまたは窒素原子を表し、 Wは C = 0または—CH を表す）、
2
NA，一 CO— CH O— N = C (B，）一、
2
-O-CO-CH O— N = C (B，）一、または
2
NA，一 CO—
を表し、
上己に^ ヽ飞、
A'は、水素原子または C 1—6アルキル基を表す力 または隣接する窒素原子およ び Aと一緒になつて下記式 (II)：
[化 3]
Figure imgf000176_0001
(ここで、 A' 'は水素原子またはハロゲン原子を表す）
を表し、
B'は水素原子または 2—ピリジル基を表す力、または隣接する =Cおよび Bと一 緒になってシクロへキシリデンを表す。 Aは、
水素原子、
CI 6アルキル基、
ヒドロキシ C1— 6アルキル基 (CH ) _Ph基、
[化 4]
Figure imgf000177_0001
を表し、
上 C ^こお ヽて、
Raは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、 C1— 6アルキル基、 C1— 6アルコキシ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメチルォキシ基、カルボキシ ル基、ァリルォキシカルボ-ル基、 C1 6アルキルォキシカルボ-ル基、 C1 6アル キルカルボ-ルォキシ基、 C1 6アルキルスルホ-ル基、スルファモイル基、—OC H CH N 、 一 OCH CH NHCOCH 、 一 COOCH CH OH、 一 COOCH CH NH
2 2 3 2 2 3 2 2 2 2
COCH 、 -COOCH CH N (SO CH ) 、 -COOCH CH NH、または COOC
3 2 2 2 3 2 2 2 2
H Nを表し、
2 3
Rbは、水素原子、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C1— 6アルコキシ基、 C1— 6アルキルォキシカルボ-ル基、または COOCH CH N (SO CH )を表し、
2 2 2 3 2
Reは、水素原子、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C2— 6ァルケ-ル基、 C2 6アルキ-ル基、ヒドロキシカルボ-ルメチル基、 C1 6アルキルォキシカルボ-ル 基、 C1 6アルキルォキシカルボ-ルメチル基、 C1 6アルキルカルボ-ルォキシ 基、ナフチル基、 C1 6アルキルチオ基、 C2— 6ァルケ-ルチオ基、 C2— 6アルキ -ルチオ基、 C1 6アルキルスルホ-ル基、 C2— 6ァルケ-ルスルホ-ル基、 C2— 6アルキ-ルスルホ -ル基、 C1 6アルキルスルフィエル基、 C2— 6ァルケ-ルスル フィエル基、 C2— 6アルキニルスルフィエル基、ピリジル基、ピリジルチオ基、ニトロピ リジルチオ基、モルフオリノメチル基、ピペリジノ基、
[化 5]
Figure imgf000178_0001
(ここで、
Reaは、水素原子、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C1 6アルコキシ基、力ルバ モイル基、または一 OC (CH ) COOCH CHを表し、
3 2 2 3
Rebは、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、 C1 6アルキルォキ シカノレボニノレ基、または CONHCH CH OHを表し、
2 2
Reeは、水素原子、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、または-トロ基を表す） を表し、
Rdは、水素原子またはフエニル基、—SO フエ-ル基 (フエ-ル基上に一〜二
(0-2)
個の Re基を有していてもよぐここで Reは水素原子、シァノ基、または-トロ基を表す) を表す。
Bは、
ナフチル基、
C1 6アルキルォキシカルボ-ルァミノメチル基、
CH— S— Rk基、または
2
— CH— O— R1基、
[化 6]
Figure imgf000179_0001
を表し、
上記にねい"""
Rfは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C1 6アルコキシ基 、フエ-ル基、ニトロ基、またはアミノ基を表し、
は、水素原子、ハロゲン原子、またはフエ二ル基を表し、該フエニル基は、 Rgaに て一〜三個置換されていてもよく（ここで、 Rgaは水素原子、ハロゲン原子、 C1— 6ァ ルキル基、 C1 6アルコキシ基、ヒドロキシカルボ-ルメチルォキシ基、 C1— 6アル キルォキシカルボ-ルメチルォキシ基、力ルバモイルメチルォキシ基、 C1 6アルキ ルォキシカルボ-ルェチル基、 OCH CONHCH CH OH、— OCH CONHPh
2 2 2 2
、—OCH CONHCH Ph、—OCH CONHCH、フエ-ル CI— 6アルキル基、
2 2 2 3
[化 7]
Figure imgf000180_0001
を表す)、
Rhは、水素原子またはアミノ基を表し、
Riは、水素原子または C1 6アルキル基を表し、
は、水素原子、ハロゲン原子、 C1— 6アルキル基、またはトリフルォロメチル基を 表し、
Rk基は、
[化 8]
Figure imgf000180_0002
(ここで、 Rka基は、水素原子、ハロゲン原子、 C1— 6アルキル基、フエ-ル基、トリフ ルォロメチル基、アミノ基、ニトロ基、—SO H基、または C 1—6アルキルォキシカル
3
ボニノレ基を表し、
Rkb基は、水素原子またはァセチル基を表し、 Rke基は、水素原子または-トロ基を表す) を表し、
R1基は、
[化 9]
Figure imgf000181_0001
を表す]。
前記式 (I)において、
Zが、
-NH-CO-NY-CH
-NA' -CO-CH O—
2
NA，一 CO—
を表し、
Aが、
[化 10]
Figure imgf000181_0002
を表し、
Bが、
ナフチル基、 CH— S— Rk基、
2
[化 11]
Figure imgf000182_0001
を表す、請求項 1に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。 下記式 (la)で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物： [化 12]
Aa-Za-Ba (la)
[式中、
zaは、
-NH-CO-NY-CH
2
(ここで、 Yは水素原子またはメチル基を表す）、または
[化 13] 厂 W
— NH-CO-N V—
\ _ /
(ここで、 Vは CHまたは窒素原子を表し、 Wは C = 0または—CH—を:
2 を表す。
Aaは、
水素原子、
C1 6アルキル基、
ヒドロキシ C1— 6アルキル基、
-(CH) — Ph基、
2 1-3
[化 14]
Figure imgf000183_0001
を表し、
上記にねい"""
Raは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、 C1— 6アルキル基、 C1— 6アルコキシ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメチルォキシ基、カルボキシ ル基、ァリルォキシカルボ-ル基、 C1 6アルキルォキシカルボ-ル基、 C1 6アル キルカルボ-ルォキシ基、 C1 6アルキルスルホ-ル基、スルファモイル基、—OC H CH N 、 一 OCH CH NHCOCH 、 一 COOCH CH OH、 一 COOCH CH NH
2 2 3 2 2 3 2 2 2 2
COCH 、 -COOCH CH N (SO CH ) 、 -COOCH CH NH、または COOC
3 2 2 2 3 2 2 2 2
H Nを表し、
2 3
Rbは、水素原子、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C1— 6アルコキシ基、 C1— 6アルキルォキシカルボ-ル基、または COOCH CH N (SO CH )を表し、
2 2 2 3 2
Reは、水素原子、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C2— 6ァルケ-ル基、 C2 6アルキ-ル基、ヒドロキシカルボ-ルメチル基、 C1 6アルキルォキシカルボ-ル 基、 C1 6アルキルォキシカルボ-ルメチル基、 C1 6アルキルカルボ-ルォキシ 基、ナフチル基、 C1 6アルキルチオ基、 C2— 6ァルケ-ルチオ基、 C2— 6アルキ -ルチオ基、 C1 6アルキルスルホ-ル基、 C2— 6ァルケ-ルスルホ-ル基、 C2— 6アルキ-ルスルホ -ル基、 C1 6アルキルスルフィエル基、 C2— 6ァルケ-ルスル フィエル基、 C2— 6アルキニルスルフィエル基、ピリジル基、ピリジルチオ基、ニトロピ リジルチオ基、モルフオリノメチル基、ピペリジノ基、
[化 15]
Figure imgf000184_0001
s(O)0.2 Rcb、S(CH
(ここで、 Rcaは水素原子、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C1 6アルコキシ基 、力ルバモイル基、または— OC (CH ) COOCH CHを表し、
3 2 2 3
Rebは水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、 C1 6アルキルォキ シカルボ-ル基、または CONHCH CH OHを表し、
2 2
Reeは水素原子、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、または-トロ基を表す） を表し、
Rdは、水素原子またはフエ-ル基、—SO フエ-ル基（フエ-ル基上に、一〜
(0-2)
二個の Re基を有していてもよぐここで Reは水素原子、シァノ基、または-トロ基を表 す)を表す。
Baは、
[化 16]
Figure imgf000184_0002
を表し、 上記にねいて、
Rfは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C1 6アルコキシ基 、フエ-ル基、ニトロ基、またはアミノ基を表し、
は、水素原子、ハロゲン原子、またはフエ二ル基を表し、該フヱ二ル基は Rgaに て一〜三個置換されていてもよく（ここで、 Rgaは水素原子、ハロゲン原子、 C1— 6ァ ルキル基、 C1 6アルコキシ基、ヒドロキシカルボ-ルメチルォキシ基、 C1— 6アル キルォキシカルボ-ルメチルォキシ基、力ルバモイルメチルォキシ基、 C1 6アルキ ルォキシカルボ-ルェチル基、 OCH CONHCH CH OH、— OCH CONHPh
2 2 2 2
、—OCH CONHCH Ph、—OCH CONHCH、フエ-ル CI— 6アルキル基、
2 2 2 3
[化 17]
Figure imgf000185_0001
を表す)、
Rhは水素原子またはアミノ基を表し、
Riは水素原子または C1 6アルキル基を表し、
は水素原子、ハロゲン原子、 C1— 6アルキル基、またはトリフルォロメチル基を 表す]。
下記式 (Iaa)で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物：
Aa—NH— CO— NY—CH— Ba (Iaa)
2
[式中、
Aaは、 [化 18]
Figure imgf000186_0001
を表し、
Baは、
[化 19]
Figure imgf000186_0002
を表し、
Yは水素原子またはメチル基を表し、
上 d i ヽて、
Raは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、 C1— 6アルキル基、 C1— 6アルコキシ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメチルォキシ基、カルボキシ ル基、ァリルォキシカルボ-ル基、 C1 6アルキルォキシカルボ-ル基、 C1 6アル キルカルボ-ルォキシ基、 C1 6アルキルスルホ-ル基、、スルファモイル基、—OC H CH N 、 一 OCH CH NHCOCH 、 一 COOCH CH OH、 一 COOCH CH NH
2 2 3 2 2 3 2 2 2 2
COCH 、 -COOCH CH N (SO CH )、または一 COOCH CH NHを表し、
3 2 2 2 3 2 2 2 2
Rbは、水素原子、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C1— 6アルコキシ基、 C1— 6アルキルォキシカルボ-ル基、または COOCH CH N (SO CH )を表し、
2 2 2 3 2
Reは、水素原子、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C2— 6ァルケ-ル基、 C2 6アルキ-ル基、ヒドロキシカルボ-ルメチル基、 C1 6アルキルォキシカルボ-ル 基、 C1 6アルキルォキシカルボ-ルメチル基、 C1 6アルキルカルボ-ルォキシ 基、ナフチル基、 C1 6アルキルチオ基、 C2— 6ァルケ-ルチオ基、 C2— 6アルキ -ルチオ基、 C1 6アルキルスルホ-ル基、 C2— 6ァルケ-ルスルホ-ル基、 C2— 6アルキ-ルスルホ -ル基、 C1 6アルキルスルフィエル基、 C2— 6ァルケ-ルスル フィエル基、 C2— 6アルキ-ルスルフィエル基、ピリジルチオ基、モルフオリノメチル 基、ピペリジノ基、
[化 20]
Figure imgf000187_0001
(ここで、 Rcaは水素原子、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C1 6アルコキシ基、 力ルバモイル基、または一 OC (CH ) COOCH CHを表し、
3 2 2 3
Rebは水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、 C1 6アルキルォキシ カルボ-ル基、または CONHCH CH OHを表し、
2 2
R∞は水素原子、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、または-トロ基を表す） を表し、
Rdは、水素原子、または、フエ-ル基、—SO フエニル基 (該フエニル基上に、
(0-2)
一〜二個の Re基を有していてもよぐここで Reは水素原子、シァノ基、または-トロ基 を表す)を表し、
は、水素原子、ハロゲン原子、またはフエ二ル基を表し、該フエ-ル基は Rgaにて 一〜三個置換されていてもよく（ここで、 Rgaは水素原子、ハロゲン原子、 C 1—6アル キル基、 C1 6アルコキシ基、ヒドロキシカルボ-ルメチルォキシ基、 C1— 6アルキ ルォキシカルボ-ルメチルォキシ基、力ルバモイルメチルォキシ基、 C1 6アルキル ォキシカルボ-ルェチル基、 OCH CONHCH CH OH、— OCH CONHPh、
2 2 2 2
一 OCH CONHCH Ph、一 OCH CONHCH、
2 2 2 3
[化 21]
Figure imgf000188_0001
を表す)、
Riは、水素原子または CI 6アルキル基を表す。 ]。
[5] 前記式（Iaa)において、
Baが、
[化 22]
Figure imgf000188_0002
(ここで、 Rgはフエ-ル基を表し、該フエ-ル基は Rgaにて一〜三個置換されていて もよく（ここで、 Rgaは水素原子、ハロゲン原子、 C1— 6アルキル基、 C1— 6アルコキシ 基、ヒドロキシカルボ-ルメチルォキシ基、 C1 6アルキルォキシカルボ-ルメチル ォキシ基、力ルバモイルメチルォキシ基、 C1 6アルキルォキシカルボ-ルェチル基 、 -OCH CONHCH CH OH、—OCH CONHPh、—OCH CONHCH Ph、一
2 2 2 2 2 2
OCH CONHCH、
[化 23] — OCH CO-N S— OCH,CO-N O — OCH2CO— N >— OH
2 \ _ / \ _ I \
Figure imgf000189_0001
を表す)を表す、請求項 4に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。 目 |J 己式 (Iaa 【こお！ヽて、
Aaが、
Figure imgf000189_0002
を表し、
Baが、
[化 25]
Figure imgf000189_0003
(ここで、 はフエ-ル基を表し、該フエ-ル基が にて一個置換されており（ここで Rgaは、
[化 26]
Figure imgf000190_0001
を表す)を表す、請求項 4に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
下記式 (lab)で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物：
[化 27]
Figure imgf000190_0002
[式中、
Xはハロゲン原子を表し、
Reは、水素原子、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C2— 6ァルケ-ル基、 C2-6 アルキ-ル基、ヒドロキシカルボ-ルメチル基、 C1 6アルキルォキシカルボ-ル基 、 C1 6アルキルォキシカルボ-ルメチル基、 C1 6アルキルカルボ-ルォキシ基、 ナフチル基、 C1 6アルキルチオ基、 C2— 6ァルケ-ルチオ基、 C2— 6アルキ-ル チォ基、 C 1—6アルキルスルホ-ル基、 C2— 6ァルケ-ルスルホ-ル基、 C2— 6ァ ルキニルスルホ -ル基、 C1 6アルキルスルフィエル基、 C2— 6ァルケ-ルスルフィ -ル基、 C2— 6アルキ-ルスルフィエル基、ピリジルチオ基、モルフオリノメチル基、 ピペリジノ基、
[化 28]
Figure imgf000190_0003
(ここで、 Rcaは水素原子、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C1 6アルコキシ基 、力ルバモイル基、または— OC (CH ) COOCH CHを表し、これら基は置換基を
3 2 2 3
有していてもよぐ R は水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、 C1— 6アルキルォキ シカルボ-ル基、または一 CONHCH CH OHを表し、これら基は置換基を有して
2 2
いてもよく、
R∞は水素原子、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、または-トロ基を表し、これら 基は置換基を有していてもよい。 )
を表す]。
下記式 (lab)で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物：
[化 29]
Figure imgf000191_0001
[式中、
Xはハロゲン原子を表し、
Rcは、 C1— 6アルキル基、 C2— 6ァルケ-ル基、 C2— 6アルキ-ル基、 C1— 6ァ ルキルチオ基、 C2— 6ァルケ-ルチオ基、 C2— 6アルキ-ルチオ基、 C1 6アルキ ルスルホ -ル基、 C2— 6ァルケ-ルスルホ-ル基、 C2— 6アルキニルスルホ -ル基 、 C1 6アルキルスルフィエル基、 C2— 6ァルケ-ルスルフィエル基、 C2— 6アルキ ニルスルフィ -ル基を表し、これら基は置換基を有していてもよい。 ]。
下記式 (lb)で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物：
[化 30]
A b— N A , — C O— B b ( l b )
[式中、
A'は、水素原子または C 1—6アルキル基を表す力 または隣接する窒素原子およ び Abと一緒になつて下記式 (II)：
[化 31]
Figure imgf000191_0002
(ここで、 A'，は水素原子またはハロゲン原子を表す)
を表す。
Abは、
[化 32]
Figure imgf000192_0001
を表し、
上記にねい"""
Raは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、 C1— 6アルキル基、 C1— 6アルコキシ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメチルォキシ基、カルボキシ ル基、ァリルォキシカルボ-ル基、 C1 6アルキルォキシカルボ-ル基、 C1 6アル キルカルボ-ルォキシ基、 C1 6アルキルスルホ-ル基、、スルファモイル基、—OC H CH N 、 一 OCH CH NHCOCH 、 一 COOCH CH OH、 一 COOCH CH NH
2 2 3 2 2 3 2 2 2 2
COCH 、 -COOCH CH N (SO CH ) 、 -COOCH CH NH、または COOC
3 2 2 2 3 2 2 2 2
H Nを表し、
2 3
Rbは、水素原子、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C1— 6アルコキシ基、 C1— 6アルキルォキシカルボ-ル基、または COOCH CH N (SO CH )を表し、
2 2 2 3 2
Reは、水素原子、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C2— 6ァルケ-ル基、 C2 6アルキ-ル基、ヒドロキシカルボ-ルメチル基、 C1 6アルキルォキシカルボ-ル 基、 C1 6アルキルォキシカルボ-ルメチル基、 C1 6アルキルカルボ-ルォキシ 基、ナフチル基、 C1 6アルキルチオ基、 C2— 6ァルケ-ルチオ基、 C2— 6アルキ -ルチオ基、 C1 6アルキルスルホ-ル基、 C2— 6ァルケ-ルスルホ-ル基、 C2— 6アルキ-ルスルホ -ル基、 C1 6アルキルスルフィエル基、 C2— 6ァルケ-ルスル フィエル基、 C2— 6アルキ-ルスルフィエル基、ピリジルチオ基、モルフオリノメチル 基、ピペリジノ基、
[化 33]
Figure imgf000193_0001
(ここで、 Rcaは水素原子、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C1 6アルコキシ基 、力ルバモイル基、または一 OC (CH ) COOCH CHを表し、
3 2 2 3
Rcbは水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、 -トロ基、 C1— 6アルキルォキ シカノレボニノレ基、または CONHCH CH OHを表し、
2 2
Reeは水素原子、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、または-トロ基を表す）を表し Rdは、水素原子、またはフエ-ル基、—SO フエニル基 (フエニル基上に、
(0-2) 一
〜二個の Re基を有していてもよぐここで Reは水素原子、シァノ基、または-トロ基を 表す)を表す。
Bbは、 C 1—6アルキルォキシカルボ-ルァミノメチル基、 CH— S— Rk基、 C
2
H O— R'基、
2
[化 34]
Figure imgf000193_0002
を表し、
上 β己にぉ ヽ飞、
Rfは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C1 6アルコキシ基 、フエ-ル基、ニトロ基、またはアミノ基を表し、 Rhは、水素原子またはアミノ基を表し、
Rk基は、
[化 35]
Figure imgf000194_0001
(ここで、 Rka基は、水素原子、ハロゲン原子、 C1— 6アルキル基、フエ-ル基、トリフ ルォロメチル基、アミノ基、ニトロ基、 SO H基、または C1 6アルキルォキシカル
3
ボニノレ基を表し、
Rkb基とは水素原子またはァセチル基を表し、
Rke基とは水素原子またはニトロ基を表す）
を表し、
R1基は、
[化 36]
Figure imgf000194_0002
を表す。 ]。
前記式 (lb)において、
A'が水素原子を表し、
Abが、
[化 37]
Figure imgf000195_0001
を表し、
Bbがー CH— S—Rk基を表す、請求項 9に記載の化合物、その塩、またはそれらの
2
溶媒和物。
下記式 (Ic)で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物：
[化 38]
Ac-Zc-Bc (I c)
[式中、
zcは、
NA， -CO-CH O— N = C(B，）一または
2
-O-CO-CH O— N = C(B，）一
2
(ここで、 A'は、水素原子または C1— 6アルキル基を表す力、または隣接する窒素 原子および Aeと一緒になつて下記式 (II)：
[化 39]
Figure imgf000195_0002
(ここで、 A' 'は水素原子またはハロゲン原子を表す）
を表す)を表し、
B'は、水素原子、 2—ピリジル基、または隣接する =C、および Beと共にシクロ リデンを表す。
Aeは、水素原子、 C1 6アルキル基、
[化 40]
Figure imgf000196_0001
を表し、
Figure imgf000196_0002
Raは、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、 C1— 6アルキル基、 C1— 6アルコキシ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメチルォキシ基、カルボキシ ル基、ァリルォキシカルボ-ル基、 C1 6アルキルォキシカルボ-ル基、 C1 6アル キルカルボ-ルォキシ基、 C1 6アルキルスルホ-ル基、、スルファモイル基、—OC H CH N OCH CH NHCOCH COOCH CH OH COOCH CH NH
2 2 3 2 2 3 2 2 2 2
COCH -COOCH CH N (SO CH ) 、または一 COOCH CH NHを表し、
3 2 2 2 3 2 2 2 2
Rbは、水素原子、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C1— 6アルコキシ基、 C1— 6アルキルォキシカルボ-ル基、または COOCH CH N (SO CH )を表し、
2 2 2 3 2
Reは、水素原子、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C2— 6ァルケ-ル基、 C2 6アルキ-ル基、ヒドロキシカルボ-ルメチル基、 C1 6アルキルォキシカルボ-ル 基、 C1 6アルキルォキシカルボ-ルメチル基、 C1 6アルキルカルボ-ルォキシ 基、ナフチル基、 C1 6アルキルチオ基、 C2— 6ァルケ-ルチオ基、 C2— 6アルキ -ルチオ基、 C1 6アルキルスルホ-ル基、 C2— 6ァルケ-ルスルホ-ル基、 C2— 6アルキ-ルスルホ -ル基、 C1 6アルキルスルフィエル基、 C2— 6ァルケ-ルスル フィエル基、 C2— 6アルキ-ルスルフィエル基、ピリジルチオ基、モルフオリノメチル 基、ピペリジノ基、
[化 41]
Figure imgf000197_0001
(ここで、 Rcaは水素原子、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C1 6アルコキシ基 、力ルバモイル基、または一 OC (CH ) COOCH CHを表し、
3 2 2 3
Rcbは水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、 -トロ基、 C1— 6アルキルォキ シカノレボニノレ基、または CONHCH CH OHを表し、
2 2
Reeは、水素原子、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、または-トロ基を表す） を表し、
Rdは、水素原子またはフエニル基、—SO フエ-ル基 (フエ-ル基上に、一〜
(0-2)
二個の Re基を有していてもよぐ ：で Reは水素原子、シァノ基、または-トロ基を表 す）
を表す。
Bcは、ナフチル基、
[化 42]
Figure imgf000197_0002
(ここで、 Rは水素原子、水酸基、ハロゲン原子、 C1 6アルキル基、 C1— 6アルコ キシ基、フエニル基、ニトロ基、またはアミノ基を表し、
Rhは水素原子またはアミノ基を表し、
Riは水素原子または C1 6アルキル基を表す）
を表す]。
[12] 前記式（Ic)において、
Zcが NA， 一 CO— CH O— N = C (B，）一を表し、
2
A'が水素原子を表し、
B'が水素原子または 2—ピリジル基を表す力 または隣接する =Cおよび Beと一緒 になってシクロへキシリデンを表し、 Acが、
[化 43]
Figure imgf000198_0001
を表す、請求項 11に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
[13] 請求項 1〜12のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物 を有効成分とする、医薬組成物。
[14] 請求項 1〜12のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和 物を有効成分とする、 FabKおよび Fablの阻害剤。
[15] 請求項 1〜12のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物 の有効量を、ヒトを含む動物に投与することを含んでなる、細菌感染症の予防または 治療方法。
[16] 細菌感染症の予防または治療薬の製造のための、請求項 1〜12のいずれか一項 に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
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