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CN109562177A - Hdac抑制剂和pd-1抑制剂的组合疗法 - Google Patents

Hdac抑制剂和pd-1抑制剂的组合疗法 Download PDF

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CN109562177A CN201780041694.5A CN201780041694A CN109562177A CN 109562177 A CN109562177 A CN 109562177A CN 201780041694 A CN201780041694 A CN 201780041694A CN 109562177 A CN109562177 A CN 109562177A
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阿兰·罗兰
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Huya Bioscience International LLC
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Abstract

本文提供了包括HDACi和PD‑1抑制剂的组合，其适用于治疗癌症，包括减少和/或预防癌转移。所述组合还适用于治疗先前已用PD‑L1抑制剂治疗的癌症。

Description

HDAC抑制剂和PD-1抑制剂的组合疗法
相关申请的交叉引用
本发明要求2016年5月11日提交的美国临时申请第62/335,044号和2016年12月19日提交的美国临时申请第62/436,361号的优先权，其特此全文并入，包括所有表、图和技术方案。
技术领域
本发明涉及HDACi和PD-1抑制剂的组合以及此类组合在癌症治疗中的用途。
背景技术
癌症是全世界发病率和死亡率的重要原因。虽然许多不同癌症类型的护理标准多年来已大大改善，但目前的护理标准仍不能满足改善癌症治疗的有效疗法的需要。靶向细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)和程序性细胞死亡受体-1(PD-1)和其配体PD-L1的免疫-肿瘤学药剂的临床应用在治疗许多癌症类型方面的改进超过了护理标准。虽然这些检查点抑制剂已在某些此类癌症中产生改善的临床反应，但耐久的临床反应仅发生在大约10-45％的患者中。此外，大量肿瘤耐药或变得难以治愈。表观遗传修饰因子，如组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDACi)已成功治疗某些血液科恶性疾病，但尽管临床前数据显示对实体肿瘤的活性，此结果并未作为单一疗法转化至临床。因此，本领域需要新的疗法，包括例如用于治疗癌症的组合疗法。本文提供了对本领域中的这些和其它问题的解决方案。
发明内容
本文尤其提供包括HDAC抑制剂(HDACi)和PD-1抑制剂的组合。所述组合包括式I化合物和PD-1抑制剂。在某些情况下，PD-1抑制剂为PD-1抗体。
第一方面是包含治疗有效量的PD-1抑制剂和治疗有效量的式I化合物的组合：
A为任选地经1-4个选自由以下组成的群组的取代基取代的苯基或杂环基：卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷基氨基、C2-C4酰基、C2-C4酰氨基、C1-C4烷硫基、C1-C4全氟烷基、C1-C4全氟烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、苯基和杂环基。B为任选地经1-3个选自由以下组成的群组的取代基取代的苯基：卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷基氨基、C2-C4酰基、C2-C4酰氨基、C1-C4烷硫基、C1-C4全氟烷基、C1-C4全氟烷氧基、C1-C4烷氧基羰基和苯基。Y为包含-CO-的部分，其为线性的并且其中环B的质心(W1)、环A的质心(W2)和作为部分Y中的氢键受体的氧原子(W3)之间的距离分别为：W1-W2＝约W1-W3＝约至约且W2-W3＝约至约Z为一键或C1-C4亚烷基、-O-、-S-、-NH-、-CO-、-CS-、-SO-或-SO2-。R1和R2独立地为氢或C1-C4烷基。R3为氢或C1-C4烷基。R4为氢或-NH2。X1、X2、X3或X4中的一个为卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷基氨基、C2-C4酰基、C2-C4酰氨基、C1-C4烷硫基、C1-C4全氟烷基、C1-C4全氟烷氧基或C1-C4烷氧基羰基，其任选地经卤素或C1-C4烷基取代，而其它的X1、X2、X3或X4独立地为氢，但限制条件为当R4为氢时，X1、X2、X3或X4中的一个为-NH2、氨基烷基或烷基氨基。
在一个实施例中，式I化合物为N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[(2E)-1-氧代-3-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-基]氨基]甲基]苯甲酰胺，在本文中称为HBI-8000，或西达本胺(chidamide)。
在另一实施例中，PD-1抑制剂为小分子化合物、核酸、肽、蛋白质、抗体、肽体、双功能抗体、微型抗体、单链可变片段(ScFv)或其片段或变异体。
在另一个实施例中，PD-1抑制剂为抗体。
在另一个实施例中，PD-1抗体选自纳武单抗(nivolumab)、派立珠单抗(pembrolizumab)、匹立珠单抗(pidilizumab)、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR001、SHR-1210或MEDI0680。
另一方面为药物组合物，其包括本文所述的组合和药学上可接受的赋形剂。
另一个方面为试剂盒，其包括如本文所述的组合或药物组合物。
另一方面为通过向有需要的患者施用治疗有效量的本文所述的组合或药物组合物来治疗癌症的方法。
在一个实施例中，方法中包括的组合包括式I化合物和PD-1抗体。PD-1抗体可以是纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR001、SHR-1210或MEDI0680。
另一方面为通过施用治疗有效量的本文所述的组合或药物组合物来降低有需要的患者中髓源性抑制细胞(MDSC)的水平的方法。
另一方面为通过施用治疗有效量的本文所述的组合或药物组合物来降低有需要的患者中调节性T细胞(Treg细胞)的水平的方法。
另一方面为通过施用治疗有效量的本文所述的组合或药物组合物来增强癌症患者体内自然杀手(NK)或细胞毒性T细胞活性的活性的方法。
另一方面为通过施用治疗有效量的本文所述的组合或药物组合物来增强癌症患者中抗体依赖性细胞介导的细胞毒性的方法。
另一方面为使用治疗有效量的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDAC抑制剂)和PD-1的组合治疗疾病、病症或减轻或消除疾病和病症(例如癌症)的症状的方法，所述组合向需要治疗且癌症先前已用PD-L1抑制剂治疗的个体施用。
在其它方面，本文公开的方法减少或预防对象中原发性肿瘤的转移。
本文描述的方法包括施用治疗有效量的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂和PD-1抑制剂的组合。在此实施例的一个方面，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂是一种或多种式I化合物。在此实施例的一些方面，式I化合物具有以下结构：
在另一方面，式I化合物为N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[(2E)-1-氧代-3-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-基]氨基]甲基]苯甲酰胺。在一些方面，式I化合物的施用量大于约5mg或在约5至50mg的范围内。
在一些方面，PD1抑制剂为小分子化合物、核酸、肽、蛋白质、抗体、肽体、双功能抗体、微型抗体、单链可变片段(ScFv)或其片段或变异体。在一些方面，PD-1抑制剂为AMP-24或抗体，如单克隆抗体，包括人类抗体或人类化抗体，如纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在一些方面，PD-1抗体以约1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg或5mg/kg的量施用。
在一些方面，所治疗的癌症是以下中的一种或多种：前列腺癌、皮肤癌、卵巢癌；包括心脏、胎盘、骨骼肌和肺的非淋巴实质器官的癌症；乳腺癌；头颈癌，包括各种淋巴瘤，如套细胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤细胞淋巴瘤、PTCL、腺瘤、鳞状细胞癌、喉癌、唾液腺癌、胸腺瘤和胸腺癌；白血病；视网膜癌；食道癌；多发性骨髓瘤；黑素瘤；结肠直肠癌；肺癌；宫颈癌；子宫内膜癌；胆囊癌；肝癌；甲状腺滤泡癌；胃癌；非小细胞肺癌；神经胶质瘤；泌尿道上皮癌；膀胱癌；前列腺癌；肾细胞癌；浸润性导管癌；和多形性胶质母细胞瘤。
其它方面为使用HDAC抑制剂和PD-1抑制剂的组合来减少或预防转移的方法，其中所述组合在治疗原发性肿瘤之前、与其同时、在其之后或以之前、同时和之后的组合施用。原发性肿瘤的治疗可包括放射、手术、化学疗法、免疫疗法、靶向疗法、激素疗法、干细胞移植、冷冻疗法、激光疗法和精准医学中的一种或多种。原发性肿瘤可包括但不限于乳腺癌、肺癌、膀胱癌、皮肤癌、肠癌、结肠癌、肾癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、脑癌、胃癌、甲状腺癌、头颈癌、胃食管癌、结缔组织或其它非上皮组织癌、淋巴细胞癌或子宫癌。在一些实施例中，原发性肿瘤是乳腺癌，其为可能是三阴性的进展性转移性乳腺癌。在一些方面，在使用所述组合治疗之前，单独使用HDACi引发肿瘤一段时间。引发的时间可以是1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、大于1周、2周、大于2周、3周或大于3周。在引发的一些方面，在开始使用组合治疗之前，将HDACi每两周或每三周施用一段时间。
在另一方面，本文的公开内容包括试剂盒，其用于(i)用于减少原发性肿瘤转移；(ii)预防或延迟癌症的复发；(iii)延长无疾病或无肿瘤存活时间；(iv)增加总存活时间；(v)降低治疗频率；(vi)缓解癌症的一种或多种症状，和(vii)减轻肿瘤负荷。所述试剂盒包括HDACi和PD-1抑制剂。在试剂盒的一些方面，HDACi和PD-1抑制剂包含单独的制剂。在一些方面，PD-1抑制剂和HDACi在不同的容器中。试剂盒可包括使用说明书和/或试剂和用于施用的医疗装置。
在另一方面，本文的公开内容提供用HDACi和PD-1抑制剂的组合治疗患有原发性癌症的对象的方法，其中所述治疗导致以下各项中的一个或多个：(i)减少或减缓肿瘤转移；(ii)预防或延迟癌症的复发；(iii)延长无疾病或无肿瘤存活时间；(iv)增加总存活时间；(v)降低治疗频率；(vi)缓解癌症的一种或多种症状或上述的组合，和(vii)减轻肿瘤负荷。在此方法的一些实施例中，患者先前已经用PD-L1检查点抑制剂治疗。
在本文公开的方法的一些方面，减少的转移是向肾上腺、脑和/或脊髓、骨骼、肺、肝和/或胸膜、胃肠道、腹膜、肌肉、淋巴结和皮肤中的一种或多种的转移。
本文公开的方法的其它方面是用于减少或预防转移的方法，其中用所述组合治疗的对象的原发性肿瘤或继发性肿瘤是乳腺癌、肺癌、膀胱癌、皮肤癌、肠癌、结肠癌、肾癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、脑癌、胃癌、甲状腺癌、头颈癌、胃食管癌、骨髓癌、淋巴癌、结缔组织或其它非上皮组织癌和子宫癌。在此方法的一些方面，癌症是三阴性乳腺癌。
在所述方法的一些方面，所述方法还包括用E-选择蛋白抑制剂或普乐沙福(plerixafor)或E-选择蛋白抑制剂和普乐沙福的组合治疗对象。在此方法的一些方面，E-选择蛋白抑制剂和/或普乐沙福在HDACi和PD-1组合之前、与其同时或在其之后，或之前、同时或之后的组合给予。
在所述方法的一些方面，治疗还包含用αv整合素抑制剂，或来自包含埃达珠单抗(etaracizumab)、英妥木单抗(intetumumab)或阿吐珠单抗(abituzumab)的组的抗体，或αv整合素抑制剂和来自包含埃达珠单抗、埃达珠单抗、英妥木单抗或阿吐珠单抗的组的抗体的组合治疗对象。在此实施例其它方面中，治疗还包含用基质金属蛋白酶抑制剂治疗对象，其中所述基质金属蛋白酶抑制剂在HDACi和PD-1抑制剂之前、与其同时或在其之后，或之前、同时或之后的组合给予。
附图说明
图1将组肿瘤生长说明为本文的实例1中描述的研究中描述的研究中的所有组的随时间(天数，x轴)推移的中位肿瘤体积(mm3，y轴)。
图2将组肿瘤生长说明为本文的实例1中描述的研究中用50mg/kg的化合物(HBI-8000)治疗的小鼠的随时间(天数，x轴)推移的中位肿瘤体积(mm3，y轴)。
图3说明了在本文的实例1中描述的研究中测试的所有组的存活率(Kaplan-Meier)。
图4说明了在本文的实例1中描述的研究中用50mg/kg的化合物(HBI-8000)治疗的小鼠的存活率(Kaplan-Meier)。
图5将组肿瘤生长展示为本文的实例2中描述的研究中的所有组的随时间(天数，x轴)推移的中位肿瘤体积(mm3，y轴)。
图6说明了在本文的实例2中描述的研究中测试的所有组的存活率(Kaplan-Meier)。
图7显示了本文的实例2中每只动物的个别研究终点时间。
图8说明了本文的实例3中描述的研究中的存活率(Kaplan-Meier)。
图9显示了本文的实例3中每只动物的个别研究终点时间。
图10显示了本文的实例4中描述的研究的转移性肺病灶的数目。
图11显示了所有研究组的中位肿瘤生长曲线。
具体实施方式
定义
所有专利、申请、公开申请和其它公开案均以全文引用的方式并入。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。本文所述的化学结构和化学式是根据化学领域中已知的化学价的标准规则构建。如果所描绘的结构与给予所述结构的名称之间存在差异，则所描述的结构将被赋予更多权重。当结构或结构的一部分的立体化学未在所描绘的结构或所描绘的结构的一部分中指示时，所描绘的结构应解释为包含其所有可能的立体异构体。
与本文描述的那些类似或等效的任何方法、装置和材料均可用于本发明的实践中。提供以下定义以便于理解本文中频繁使用的某些术语，并且不意味着限制本公开的范围。除非另有说明，否则在本文术语具有多个定义的情况下，以本节中的定义为准。本文使用的标题仅用于组织目的且决不限制本文所述的发明。
术语“PD-1抑制剂”是指降低、抑制、阻断、消除或干扰PD-1的活性或表达的部分(例如化合物、核酸、多肽、抗体)(例如程序性细胞死亡蛋白1；PD-1(CD279)；GI:145559515)，包括变异体、同种型、人类PD-1的物种同源物(例如小鼠)和与PD-1具有至少一个共同表位的类似物。PD-1抑制剂包括分子和大分子，例如化合物、核酸、多肽、抗体、肽体、双功能抗体、微型抗体、单链可变片段(ScFv)和其片段或变异体。因此，如本文所用的PD-1抑制剂是指拮抗PD-1活性或表达的任何部分。PD-1抑制剂功效可以通过例如其50％处之抑制剂浓度(半数最大抑制剂浓度或IC50)来测量。PD-1抑制剂包括本文所述的示例性化合物和组合物。PD-1抗体是指PD-L1抑制剂，其为如本文所述的单克隆或多克隆抗体。
术语“纳武单抗”、“派立珠单抗”、“匹立珠单抗”、“AMP-224”、“REGN2810”、“PDR001”、“SHR-1210”、“SAR-439684”和“MEDI0680”根据其在本领域中理解的一般和普通含义使用。
术语“多肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用，并且是指包括至少2个或更多个氨基酸的任何分子。
术语“有效量”是指疗法(例如本文提供的组合或本文所述的另一种活性剂，如本文所述的抗癌剂)的量，其足以实现所述目的或以其它方式实现施用其的效果。有效量可足以减少和/或改善给定疾病、病症或病况和/或与其相关的症状的进展、发展、复发、严重性和/或持续时间，或可足以降低多肽(例如PD-1)的活性水平。有效量可以是“治疗有效量”，其是指足以提供治疗益处的量，例如减少或改善给定疾病、病症或病况的进展或进展；减少或改善特定疾病、病症或病况的复发、发展或发作；和/或改善或增强另一种疗法的预防或治疗效果。治疗有效量的本文所述的组合物可以增强另一种治疗剂的治疗功效。
术语“方案”是指用于给予和定时施用一种或多种疗法(例如本文所述的组合或另一种活性剂，例如本文所述的抗癌剂)以治疗本文所述的疾病、病症或病况的方案。方案可以包括本领域已知的主动施用期和休息期。主动施用期包括施用本文所述的组合和组合物以及此类组合和组合物的功效持续时间。本文所述的方案的休息期包括不主动施用化合物的时间段，并且在某些情况下，包括此类化合物的功效可以最小化的时间段。本文所述的方案中主动施用和休息的组合可以增加施用本文所述的组合和组合物的功效和/或持续时间。
术语“疗法(therapies/therapy)”是指可用于预防、治疗、管理和/或改善疾病、病症或病况或其一种或多种症状的任何方案、方法和/或药剂。在某些情况下，所述术语是指其它活性剂，如本文所述的抗癌剂。术语“疗法”可以指抗病毒疗法、抗细菌疗法、抗真菌疗法、抗癌疗法、生物疗法、支持疗法和/或本领域技术人员(例如医疗专业人员，例如医生)已知的适用于治疗、管理、预防或改善疾病、病症或病况或其一种或多种症状的其它疗法。
术语“患者”或“对象”是指哺乳动物，如人类、牛、大鼠、小鼠、狗、猴、猿、山羊、绵羊、牛或鹿。通常，如本文所述的患者是人类。
术语“抑制(inhibition/inhibit/inhibiting)”是指多肽的活性或表达的降低或疾病、病症或病况或其症状的减轻或改善。如本文所用的抑制可包括部分或完全阻断刺激，减少、预防或延迟活化，或使蛋白质或酶活性灭活、脱敏或下调。
本文所述的抗体可以是多克隆的或单克隆的，并且包括异种、同种异体或同基因形式和其修饰型式(例如人类化或嵌合的)。“抗体”打算意指多肽的免疫球蛋白类别内的B细胞的多肽产物，所述多肽能够结合特定的分子抗原并且由两对相同的多肽链组成，其中每对具有一条重链(约50-70kDa)和一条轻链(约25kDa)且每条链的每个氨基末端部分包括约100至约130或更多个氨基酸的可变区，并且每条链的每个羧基末端部分包括恒定区(参见Borrebaeck(编)(1995)《抗体工程改造(Antibody Engineering)》,第二版,OxfordUniversity Press.；Kuby(1997)《免疫学(Immunology)》,第三版,W.H.Freeman andCompany,New York)。可以与本文所述的抗体结合的特定分子抗原包括PD-1和其表位。
术语“单克隆抗体”是指含有一种能够与抗原的特定表位免疫反应的抗原结合位点的一群抗体分子，而术语“多克隆抗体”是指包含多种能够与特定抗原相互作用的抗原结合位点的一群抗体分子。单克隆抗体通常对与其免疫反应的特定抗原显示单一结合亲和性。例如，根据本发明使用的单克隆抗体可以通过多种技术制备，包括例如融合瘤方法(例如Kohler和Milstein.,《自然(Nature)》,256:495-97(1975)；Hongo等人,《融合瘤(Hybridoma)》,14(3):253-260(1995)，Harlow等人,《抗体：实验室手册(Antibodies:ALaboratory Manual)》,(Cold Spring Harbor Laboratory Press,第2版1988)；Hammerling等人,《单克隆抗体和T细胞融合瘤(Monoclonal Antibodies and T-CellHybridomas)》563-681(Elsevier,N.Y.,1981))、重组DNA方法(参见例如美国专利第4,816,567号)、噬菌体展示技术(参见例如Clackson等人,《自然》,352:624-628(1991)；Marks等人,《分子生物学杂志(J Mol.Biol.)》222:581-597(1992)；Sidhu等人,《分子生物学杂志》338(2):299-310(2004)；Lee等人,《分子生物学杂志》340(5):1073-1093(2004)；Fellouse,《美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》101(34):12467-12472(2004)；和Lee等人,《免疫学方法杂志(J.Immunol.Methods)》284(1-2):119-132(2004)，和用于在具有部分或全部人免疫球蛋白基因座或编码人免疫球蛋白序列的基因的动物中产生人或人样抗体的技术(参见WO 1998/24893；WO 1996/34096；WO 1996/33735；WO1991/10741；Jakobovits等人,《美国国家科学院院刊》90:2551(1993)；Jakobovits等人.,《自然》362:255-258(1993)；Bruggemann等人,《免疫学年份(Year in Immunol.)》7:33(1993)；美国专利第5,545,807号；第5,545,806号；第5,569,825号；第5,625,126号；第5,633,425号；和第5,661,016号；Marks等人,《生物技术(Bio/Technology)》10:779-783(1992)；Lon berg等人,《自然》368:856-859(1994)；Morrison,《自然》368:812-813(1994)；Fishwild等人,《自然生物技术(Nature Biotechnol.)》14:845-851(1996)；Neuberger,《自然生物技术》14:826(1996)；和Lonberg and Huszar,《国际免疫学评论(Intern.Rev.Immunol.)》13:65-93(1995)。
本文的单克隆抗体还包括“嵌合”抗体(免疫球蛋白)，其中一部分重链和/或轻链与衍生自特定物种或属于特定抗体类别或子类的抗体中的相应序列相同或同源，而链的其余部分与衍生自另一物种或属于另一抗体类别或子类的抗体，以及此类抗体的片段中的相应序列相同或同源，只要其展现出所需的生物活性(美国专利第4,816,567号；Morrison等人,《美国国家科学院院刊》,第6851-6855页(1984))。“人类化抗体”可以被认为是本文所述的嵌合抗体的子集。
当关于抗体或其功能片段(例如“人类化抗体”)使用时，术语“人类”是指具有对应于人类生殖系免疫球蛋白序列的人类可变区或其部分的抗体或其功能片段。此类人类生殖系免疫球蛋白序列由Kabat等人(1991)《免疫学感兴趣的蛋白质的序列(Sequences ofProteins of Immunological Interest)》美国卫生与公众服务部(U.S.Department ofHealth and Human Services),美国国立卫生研究院(NIH)公开号91-3242描述。在本发明的上下文中，人类抗体可包括与本文所述的PD-1或其变异体结合的抗体。
在某些情况下，人类抗体是具有对应于由人类产生的抗体的氨基酸序列的抗体和/或使用本文公开的制备人类抗体的任何技术制备的抗体。可以使用本领域已知的各种技术，包括噬菌体展示文库来产生人类抗体。Hoogenboom和Winter,《分子生物学杂志》,227:381(1991)；Marks等人,《分子生物学杂志》,222:581(1991)。还可用于制备人单克隆抗体的是Cole等人,《单克隆抗体和癌症疗法(Monoclonal Antibodies and CancerTherapy)》,Alan R.Liss,第77页(l985)；Boemer等人,《免疫学杂志(J.Immunol.)》,147(1):86-95(1991)中描述的方法。还参见van Dijk和van de Winkel,《药理学当前观点(Curr.Opin.Pharmacol.)》,.2.:368-74(2001)。可以通过将抗原施用至转基因动物来制备人类抗体，所述转基因动物已被修饰以响应抗原攻击而产生此类抗体，但其内源基因座已经被禁用，例如免疫的异种小鼠(关于XENOMOUSE技术，参见例如美国专利第6,075.181号和第6,150,584号)。关于通过人类B细胞融合瘤技术产生的人类抗体，还参见例如Li等人,《美国国家科学院院刊》,103:3557-3562(2006)。
“人类化抗体”是指由具有可变区或可变区和恒定区的非人类细胞制得的抗体，其已经被改变以更紧密类似于由人类细胞制得的抗体。例如，通过改变非人类抗体氨基酸序列以并入人类生殖系免疫球蛋白序列中发现的氨基酸。本发明的人类化抗体可包括不由人类生殖系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如通过体外随机或位点特异性突变诱发或通过体内体细胞突变引入的突变)，例如在CDR中。人类化抗体还可以包括其中衍生自另一种哺乳动物物种(例如小鼠)的生殖系的CDR序列已经移植到人类框架序列上的抗体。
非人类(例如鼠类)抗体的人类化形式为含有衍生自非人免疫球蛋白的最小序列的抗体。在一个实施例中，人类化抗体为人免疫球蛋白(受体抗体)，其中来自受体的高变区的残基被来自非人类物种(供体抗体)，如小鼠、大鼠、兔或具有所需特异性、亲和性和/或能力的非人类灵长类动物的高变区的残基置换。在一些情况下，人免疫球蛋白的框架(“FR”)残基被相应的非人类残基置换。此外，人类化抗体可包含在受体抗体或供体抗体中未发现的残基。可以进行这些修饰以进一步改善抗体性能，如结合亲和性。通常，人类化抗体将包含基本上所有的至少一个，且通常两个可变域，其中所有或基本上所有的高变环对应于非人免疫球蛋白序列的那些，并且所有或基本上所有的FR区域是人免疫球蛋白序列的区域，尽管FR区域可以包括一个或多个单个FR残基取代，其改善抗体性能，例如结合亲和性、异构化、免疫原性等。FR中这些氨基酸取代的数量通常在H链中不超过6，且在L链中不超过3。人类化抗体任选地还可以包括至少一部分免疫球蛋白恒定区(Fc)，其可以是人类免疫球蛋白。示例性方法和人类化抗体包括由Jones等人《自然》321:522-525(1986)；Riechmann等人《自然》332:323-329(1988)；和Presta,《结构生物学当前观点(Curr.Op.Struct.Biol.)》2:593-596(1992)；Vaswani和Hamilton,《过敏性哮喘与免疫学年鉴(Ann.Allergy.Asthma&Immunol.)》1:105-115(1998)；Harris,《生化学会会刊(Biochem.Soc.Transactions)》23:1035-1038(1995)；Burle和Gross,《生物技术当前观点(Curr.Op.Biotech.)》5:428-433(1994)；和美国专利第6,982,321号和第7,087,409号描述的那些。
当关于抗体使用时，术语“功能片段”是指抗体的一部分，包括重链或轻链多肽，其保留作为衍生所述片段的抗体的一些或全部结合活性。此类功能片段可包括例如Fd、Fv、Fab、F(ab')、F(ab)2、F(ab')2、单链Fv(ScFv)、双功能抗体、三功能抗体、四功能抗体和微型抗体。其它功能片段可包括例如重链或轻链多肽，可变区多肽或CDR多肽或其部分，只要此类功能片段保留结合活性即可。可发现此类抗体结合片段描述于例如Harlow和Lane,《抗体：实验室手册》,Cold Spring Harbor Laboratory,New York(1989)；Myers(编),《分子生物学和生物技术：综合服务台参考(Molec.Biology and Biotechnology:A ComprehensiveDesk Reference)》,New York:VCH Publisher,Inc.；Huston等人,《细胞生物物理学(CellBiophysics)》,22:189-224(1993)；Plückthun和Skerra,《酶学方法(Meth.Enzymol.)》,178:497-515(1989)和Day,E.D.,《免疫学特论(Advanced Immunochemistry)》,第二版,Wiley-Liss,Inc.,New York,NY(1990)中。《抗体工程改造(Antibody Engineering)》,第二版,Oxford University Press,1995。
当关于抗体使用时，术语“重链”是指约50-70kDa的多肽链，其中氨基末端部分包括约120-130或更多个氨基酸的可变区且羧基末端部分包括恒定区。基于重链恒定区的氨基酸序列，恒定区可以是称为alpha(α)、delta(δ)、epsilon(ε)、gamma(γ)和mu(μ)的五种不同类型中的一种。不同重链的大小不同：α、δ和γ含有约450个氨基酸，而μ和ε含有约550个氨基酸。当与轻链组合时，这些不同类型的重链分别产生五种熟知类别的抗体IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，包括IgG的四个子类，即IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。重链可以是人类重链。
当关于抗体使用时，术语“轻链”是指约25kDa的多肽链，其中氨基末端部分包括约100至约110个或更多个氨基酸的可变区且羧基末端部分包括恒定区。轻链的近似长度为211至217个氨基酸。基于恒定域的氨基酸序列存在两种不同的类型，称为lambda(λ)的kappa(κ)。轻链氨基酸序列是本领域熟知的。轻链可以是人类轻链。
术语“可变域”或“可变区”是指抗体的轻链或重链的一部分，其通常位于轻链或重链的氨基末端并且长度在重链中为约120至130个氨基酸且在轻链中为约100至110个氨基酸，并用于每种特定抗体对其特定抗原的结合和特异性。可变域在不同抗体之间可以在序列上广泛不同。序列的可变性集中在CDR中，而可变域中可变性较小的部分称为框架区(FR)。轻链和重链的CDR主要负责抗体与抗原的相互作用。本文所用的氨基酸位置的编号是根据EU索引，如Kabat等人(1991)《免疫学感兴趣的蛋白质的序列》(美国卫生和公众服务部，华盛顿特区)第5版中。可变区可以是人类可变区。
CDR是指免疫球蛋白(Ig或抗体)VHβ-折叠框架的非框架区内的三个高变区(H1、H2或H3)中的一个，或抗体VLβ-折叠框架的非框架区内的三个高变区(L1、L2或L3)中的一个。因此，CDR为散布在框架区序列内的可变区序列。CDR区是本领域技术人员熟知的，并且已经由例如Kabat定义为抗体可变(V)域内最具高变异性的区域(Kabat等人,《生物化学杂志(J.Biol.Chem.)》252:6609-6616(1977)；Kabat,《蛋白质化学研究进展(Adv.Prot.Chem.)》32:1-75(1978))。CDR区序列也已由Chothia在结构上定义为那些不属于保守β-折叠框架的残基，因此能够适应不同的构象(Chothia和Lesk,《分子生物学杂志》196:901-917(1987))。两个术语在本领域中都是公认的。通过比较多种结构确定了规范抗体可变域内CDR的位置(Al-Lazikani等人,《分子生物学杂志》273:927-948(1997)；Morea等人,《方法(Methods)》20:267-279(2000))。因为高变区内残基的数量在不同的抗体中不同，所以相对于规范位置的额外残基通常相邻于规范可变域编号方案中的残基数用a、b、c等编号(Al-Lazikani等人,见上文(1997))。这种命名法同样为本领域技术人员所熟知。
例如，根据Kabat(高变量)、Chothia(结构)或MacCallum(《分子生物学杂志》262:732-745(1996))名称定义的CDR，如下表1中所阐述：
表1：CDR定义
Kabat1Chothia2MacCallum3循环位置
1残基编号遵循前述Kabat等人的文献的命名法
2残基编号遵循前述Chothia等人的文献的命名法
术语“癌症”是指哺乳动物中以不受调节的细胞生长为特征的任何生理状况。本文所述的癌症包括实体肿瘤和血液(hematological/blood)癌症。“血液学癌症”是指任何血源性癌症，并且包括例如骨髓瘤、淋巴瘤和白血病。“实体肿瘤”或“肿瘤”是指病变和赘生性细胞生长和增殖，无论是恶性还是良性，以及所有导致组织异常生长的癌前和癌细胞和组织。如本文所用，“赘生性”是指导致组织异常生长的任何形式的失调或不受调节的细胞生长，无论是恶性还是良性。
术语“治疗(treating/treatment)”是指疾病、病理或病况的进展、严重性和/或持续时间的任何成功或改善的标志，包括任何客观或主观参数，例如减排；缓解；减轻症状或使伤害、病理或病况更被患者忍受；减缓退化或衰退的速率；使最终退化点不那么令人虚弱；或改善患者的身心健康。
术语“增强”是指与施用或接触之前的蛋白质或细胞相比，在施用或与本文所述的组合接触后，蛋白质或细胞的功能或活性的增加或改善。
术语“施用”是指通过如口服、粘膜、局部、栓剂、静脉内、肠胃外、腹膜内、肌肉内、病灶内、鞘内、鼻内或皮下施用的途径将本文所述的组合或组合物递送至对象的行为。肠胃外施用包括静脉内、肌肉内、小动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内施用。施用通常在疾病、病症或病况或其症状发作后发生，但在某些情况下，可在疾病、病症或病况或其症状发作之前发生(例如对易患此类疾病、病症或病况的患者施用)。
术语“共同施用”是指施用两种或更多种药剂(例如本文所述的组合和另一种活性剂，例如本文所述的抗癌剂)。共同施用的时序部分取决于施用的组合和组合物，并且可以包括与施用一种或多种额外疗法，例如癌症疗法，如化学疗法、激素疗法、放射线疗法或免疫疗法同时、恰好在其之前或恰好在其之后的施用。本发明的化合物可以单独施用或可以共同施用给患者。共同施用意图包括单独或组合地同时或依次施用化合物(多于一种化合物或药剂)。因此，当需要时，制剂也可以与其它活性物质组合(例如以减少代谢降解)。本文所述的化合物可以彼此组合、与已知适用于治疗与如本文所述的表达特定激酶的细胞相关的疾病的其它活性剂组合、或与无法单独有效但可以促进活性剂的功效的辅助剂组合使用。
术语“抗癌剂”根据其一般的普通含义使用，并且是指具有抗肿瘤特性或抑制细胞生长或增殖的能力的组合物。在实施例中，抗癌剂是化学治疗剂。在实施例中，抗癌剂是本文鉴定的在治疗癌症的方法中有用的药剂。在实施例中，抗癌剂是由FDA或美国以外的其它国家的类似管理机构批准用于治疗癌症的药剂。
术语“化学治疗剂(chemotherapeutic/chemotherapeutic agent)”根据其一般的普通含义使用，并且是指具有抗肿瘤特性或抑制细胞生长或增殖的能力的化学组合物或化合物。“化学疗法”是指包括施用本文所述的化学治疗剂或抗癌剂的疗法或方案。
术语“卤基”、“卤素”和“卤化物”是指-F、-Cl、-Br和-I。
除非另有说明，否则术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指直链(即非支链)或支链碳链(或碳)或其组合，其不具有不饱和基团并且可包括单价、二价和多价基团。如本文所定义的烷基可由其碳原子数指定(即C1-C10意指1-10个碳)。本文的烷基可包括C1-C10、C1-C8、C1-C6和C1-C4长度。“全氟烷基”是指其中烷基链中的所有氢经氟置换的烷基。
术语“烷氧基”是指通过氧连接基团(-O-)与分子的其余部分连接的烷基(例如C1-C10、C1-C8、C1-C6和C1-C4烷基)。示例性的烷氧基包括具有式-OR的基团，其中R是支链或直链烷基。“全氟烷氧基”部分是指其中烷基链中的所有氢经氟置换的烷氧基。
术语“氨基烷基”是指其中一个或多个氢原子经氨基置换的烷基(例如C1-C10、C1-C8、C1-C6和C1-C4烷基)
术语“烷基氨基”是指通过氮连接基团(-NR-)与分子的其余部分连接的烷基(例如C1-C10、C1-C8、C1-C6和C1-C4烷基)。示例性的烷基氨基包括N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-异丙基氨基等。
术语“酰基”是指具有式-C(O)R的部分，其中R是经取代或未经取代的烷基、卤烷基或氨基。术语“酰氨基”是指具有连接的氨基的酰基部分，且包括如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰氨基等的部分。
术语“烷硫基”是指通过硫连接基团(-S-)连接到分子的其余部分的烷基(例如C1-C10、C1-C8、C1-C6和C1-C4烷基)。示例性的烷硫基包括甲硫基、乙硫基、丙硫基等。
术语“杂环”或“杂环基”是指稳定的3至15元单环基团，其为饱和或不饱和的并且含有一个或多个杂原子(例如N、O或S)。示例性的杂环包括但不限于吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、氧杂环丁基、氮杂环丁基等。
组合物
本文提供了适用于治疗多种疾病、病症和其症状(包括例如癌症)的组合(例如组合疗法和组合物)。本文所述的组合包括式I的苯甲酰胺HDAC抑制剂和PD-1抑制剂，如下文所述的那些。一方面是包括治疗有效量的PD-1抑制剂和治疗有效量的式I化合物的组合：
其中：
A为任选地经1-4个选自由以下组成的群组的取代基取代的苯基或杂环基：卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷基氨基、C2-C4酰基、C2-C4酰氨基、C1-C4烷硫基、C1-C4全氟烷基、C1-C4全氟烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、苯基和杂环基；
B为任选地经1-3个选自由以下组成的群组的取代基取代的苯基：卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷基氨基、C2-C4酰基、C2-C4酰氨基、C1-C4烷硫基、C1-C4全氟烷基、C1-C4全氟烷氧基、C1-C4烷氧基羰基和苯基；
Y为包含-CO-的部分，其为线性的并且其中环B的质心(W1)、环A的质心(W2)和作为部分Y中的氢键受体的氧原子(W3)之间的距离分别为：W1-W2＝约W1-W3＝约至约且W2-W3＝约至约
Z为一键或C1-C4亚烷基、-O-、-S-、-NH-、-CO-、-CS-、-SO-或-SO2-；
R1和R2独立地为氢或C1-C4烷基；
R3为氢或C1-C4烷基；
R4为氢或-NH2；且
X1、X2、X3或X4中的一个为卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷基氨基、C2-C4酰基、C2-C4酰氨基、C1-C4烷硫基、C1-C4全氟烷基、C1-C4全氟烷氧基或C1-C4烷氧基羰基，其任选地经卤素或C1-C4烷基取代，而其它的X1、X2、X3或X4独立地为氢，
但限制条件为当R4为氢时，X1、X2、X3或X4中的一个为-NH2、氨基烷基或烷基氨基。
在某些情况下，A为任选地经以下各者取代的苯基或苯基：卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷基氨基、C2-C4酰基、C2-C4酰氨基、C1-C4烷硫基、C1-C4全氟烷基、C1-C4全氟烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、苯基或杂环基。A可以是含有-N-、-S-或-O-部分的杂环基(例如5至10元杂环基)。在某些情况下，A是具有1、2、3、4或更多个氮杂原子的5至10元N-杂环部分，例如吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑基、吡唑烷基、吡唑基、噁唑烷基、噁唑基、噻唑烷基、噻唑基、哌啶基、吡啶基、哌嗪基、二嗪基、四唑基、三嗪基、四嗪基、氮呯基、二氮呯基、氮杂环辛基或吖辛因基。A可以是饱和或不饱和的5至10元N-杂环部分。在某些情况下，A是6元N-杂环部分，例如吡啶。
在某些实施例中，B是苯基。B可以是任选地经例如卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-COOH或C1-C4烷基的小部分取代的苯基。在一些实施例中，B是经卤素取代的苯基。在其它实施例中，B经供电子基团(EDG)取代。在其它实施例中，B是经吸电子基团(EWG)取代的苯基。在另一实施例中，B是经C1-C4烷基取代的苯基。B可以是甲基、乙基或丙基取代的苯基。B可以是甲氧基、乙氧基或丙氧基取代的苯基。
在某些情况下，Y是-C(O)NH-CH2-。在某些实施例中，Z是一键。Z可以是亚甲基、亚乙基或亚丙基部分。在一些实施例中，Z是-O-、-S-、-NH-、-CO-、-CS-、-SO-或-SO2-。
R1和R2在某些情况下都是氢。R1和R2均可以是C1-C4烷基，例如，R1和R2均可以是甲基、乙基或丙基。在某些情况下，如果R1或R2中的一个是氢，那么另一个是C1-C4烷基(例如甲基)。R3可以是氢。在其它实施例中，R3是C1-C4烷基(例如甲基或乙基)。
R4可以是-NH2。在某些情况下，R4是-NH2，其中X1、X2、X3或X4中的一个是卤素。当R4是-NH2时，X2或X3可以是卤素。在一个实施例中，R4是-NH2且X2是卤素。在此类情况下，X2可以是-F。
在另一实施例中，R1、R2和R3是氢，其中Z是一键，R4是-NH2且Y是-C(O)NH-CH2-。在此类实施例中，A可以是如上所述的杂环部分，且B可以是苯基。X1、X2、X3或X4可以是卤素(例如-F)或-NH2。
式I化合物可以是基本上由美国专利第7,244,751号和第7,550,490号描述的化合物，这两个专利出于所有目的全文并入本文中。在一个实施例中，式I化合物是N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[(2E)-1-氧代-3-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-基]氨基]甲基]苯甲酰胺。在另一个实施例中，式I化合物具有如下所阐述的式Ia：
如本文所述的式I化合物包括其药学上可接受的盐、药学上可接受的立体异构体、前药、对映异构体、非对映异构体、水合物、共晶体和多晶型物。
在某些情况下，所述组合包括式I化合物(例如Ia)，其存在量为大于约1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、85mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg或200mg。所述组合可包括以大于约1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg的量存在的式I化合物。在某些情况下，式I化合物的存在量为大于约5mg或约10mg。所述组合可包括式I化合物，其存在量为大于约1mg至约10mg、1mg至约25mg、1mg至约50mg、5mg至约10mg、5mg至约25mg、5mg至约50mg、10mg至约25mg、10mg至约50mg、50mg至约100mg或100mg至约200mg。
所述组合可包括以至少约1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、85mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg或200mg的量存在的化合物。所述组合可包括以至少约1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg的量存在的式I化合物。在某些情况下，式I化合物的存在量为至少约5mg或约10mg。所述组合可包括式I化合物，其存在量为至少约1mg至约10mg、1mg至约25mg、1mg至约50mg、5mg至约10mg、5mg至约25mg、5mg至约50mg、10mg至约25mg、10mg至约50mg、50mg至约100mg或100mg至约200mg。
所述组合可包括以约1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、85mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg或200mg的量存在的化合物。所述组合可包括以约1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg的量存在的式I化合物。在某些情况下，式I化合物的存在量为约5mg或约10mg。所述组合可包括式I化合物，其存在量为约1mg至约10mg、1mg至约25mg、1mg至约50mg、5mg至约10mg、5mg至约25mg、5mg至约50mg、10mg至约25mg、10mg至约50mg、50mg至约100mg或100mg至约200mg。
式I化合物可以相对于患者的体重存在于本文所述的组合中(即mg/kg)。在一些情况下，式I化合物的存在量等于约0.0001mg/kg至约200mg/kg、0.001mg/kg至约200mg/kg、0.01mg/kg至约200mg/kg、0.01mg/kg至约150mg/kg、0.01mg/kg至约100mg/kg、0.01mg/kg至约50mg/kg、0.01mg/kg至约25mg/kg、0.01mg/kg至约10mg/kg或0.01mg/kg至约5mg/kg、0.05mg/kg至约200mg/kg、0.05mg/kg至约150mg/kg、0.05mg/kg至约100mg/kg、0.05mg/kg至约50mg/kg、0.05mg/kg至约25mg/kg、0.05mg/kg至约10mg/kg或0.05mg/kg至约5mg/kg、0.5mg/kg至约200mg/kg、0.5mg/kg至约150mg/kg、0.5mg/kg至约100mg/kg、0.5mg/kg至约50mg/kg、0.5mg/kg至约25mg/kg、0.5mg/kg至约10mg/kg或0.5mg/kg至约5mg/kg。在其它情况下，式I化合物的存在量等于约1mg/kg至约200mg/kg、1mg/kg至约150mg/kg、1mg/kg至约100mg/kg、1mg/kg至约50mg/kg、1mg/kg至约25mg/kg、1mg/kg至约10mg/kg或1mg/kg至约5mg/kg。
适用于本文所述的组合的PD-1抑制剂包括能够抑制、阻断、消除或干扰PD-1的活性或表达的任何分子。特别地，PD-1抑制剂可以是小分子化合物、核酸、多肽、抗体、肽体、双功能抗体、微型抗体、单链可变片段(ScFv)或其功能片段或变异体。在一种情况下，PD-1抑制剂是小分子化合物(例如分子量小于约1000Da的化合物)。在其它情况下，本文所述的组合中适用的PD-1抑制剂包括核酸和多肽。PD-1抑制剂可以是多肽(例如大环多肽)，例如美国专利申请公开号：2014/0294898中举例说明的那些，所述专利申请全文且出于所有目的以引用的方式并入本文中。在一个实例中，PD-1抑制剂是抗体、肽体、双功能抗体、微型抗体、ScFv或其功能片段。在一个实例中，PD-1抑制剂是AMP-224(GSK)。
AMP-224是重组融合蛋白，其包含PD-1配体程序性细胞死亡配体2(PD-L2)的细胞外域和人类IgG的Fc区。某些癌症可以部分地并且不受任何特定理论限制地通过PD-1与B7-H1之间的相互作用逃避和抑制免疫系统。AMP-224似乎阻断了这种相互作用，并且因此似乎克服了免疫抑制。
在另一个实例中，PD-1抑制剂是PD-1抗体。PD-1抗体可以是单克隆或多克隆抗体。在某些实施例中，PD-1抗体是单克隆抗体。
PD-1抗体包括所有已知类型的抗体和其功能片段，包括但不限于本文示例的那些，例如人类抗体、小鼠抗体、嵌合抗体、人类化抗体或嵌合人类化抗体。
在一个实施例中，PD-1抗体是人类抗体。在另一个实施例中，PD-1抗体是小鼠抗体。在另一个实施例中，PD-1抗体是嵌合抗体。在另一个实施例中，PD-1抗体是人类化抗体。在另一个实施例中，PD-1抗体是嵌合人类化抗体。PD-1抗体可以是人类抗体或人类化抗体。PD-1抗体可以是纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810、PDR 001或MEDI0680。在一些实施例中，两种或更多种PD-1抗体与如本文所述的式I化合物组合施用。
PD-1抗体可以是纳武单抗。纳武单抗(以OPDIVO销售)是针对具有免疫增强活性的PD-1的完全人类单克隆抗体。不受任何特定理论的束缚，纳武单抗通过其同源配体结合到PD-1并阻断其活化，导致T细胞的活化和针对肿瘤细胞或病原体的细胞介导的免疫反应。
PD-1抗体可以是派立珠单抗。派立珠单抗(MK-3475，以KEYTRUDA销售)是针对人类细胞表面受体PD-1的人类化单克隆IgG4抗体，具有潜在的免疫增强活性。不受任何特定理论的束缚，派立珠单抗与PD-1结合，PD-1是在活化的T细胞表面上表达的抑制性信号传导受体，并且通过其同源配体阻断PD-1的结合和活化。结合和活性的阻断导致T细胞介导的针对肿瘤细胞的免疫反应的激活。
PD-1抗体可以是匹立珠单抗。匹立珠单抗(CT-011)是一种针对人类PD-1的人类化单克隆抗体，具有免疫调节和抗肿瘤活性。不受任何特定理论的束缚，匹立珠单抗阻断受体PD-1与其配体之间的相互作用，导致淋巴细胞(主要是效应/记忆T细胞)中凋亡过程的减弱，以及NK细胞的抗肿瘤活性的增强。
PD-1抗体可以是REGN2810。REGN2810是针对PD-1的人类单克隆抗体，具有潜在的免疫检查点抑制和抗肿瘤活性。不受任何特定理论的束缚，REGN2810与PD-1结合，抑制与其同源配体的结合，并阻止其下游信号传导路径的活化。这可以通过细胞毒性T细胞的活化来恢复免疫功能。
PD-1抗体可以是PDR 001。PDR 001是针对PD-1的完全人类化单克隆抗体，具有免疫检查点抑制和抗肿瘤活性。不受任何特定理论的束缚，PDR 001与活化的T细胞上表达的PD-1结合并阻断与其同源配体的相互作用。配体结合的抑制阻止了PD-1介导的信号传导，并导致T细胞活化和诱导针对肿瘤细胞的T细胞介导的免疫反应。
PD-1抗体可以是MEDI0680。MEDI0680(AMP-514)是一种针对PD-1的单克隆抗体，具有潜在的免疫调节和抗肿瘤活性。不受任何特定理论的束缚，MEDI0680似乎抑制PD-1和其下游信号传导路径的活化。这种抑制可以通过活化T细胞和针对过表达PD-1的肿瘤细胞的细胞介导的免疫反应来恢复免疫功能。
PD-1抗体可以是任何抗体同种型。术语同种型是指由重链恒定区基因编码的抗体类别。给定抗体或功能片段的重链决定所述抗体或功能片段的类别：IgM、IgG、IgA、IgD或IgE。每个类别可以具有κ或λ轻链。术语子类是指区分子类的重链氨基酸序列的微小差异。在人类中存在两种IgA子类(子类IgA1和IgA2)，并且存在四种IgG子类(子类IgG1、IgG2、IgG3和IgG4)。这些类别和子类是本领域技术人员所熟知的。
适用的PD-1抗体以足够的强度结合PD-1以抑制PD-1的活性。如本文所用的结合是指分子之间的相互作用以形成复合物。相互作用可以是例如非共价相互作用，包括氢键、离子键、疏水相互作用和/或范德华力相互作用(van der Waals interaction)。复合物还可以包括通过共价键或非共价键、相互作用或力结合在一起的两个或更多个分子的结合。可以使用例如酶联免疫吸附分析或本领域技术人员熟知的许多方法中的任何一种来检测抗体或其功能片段的结合。
PD-1抗体或功能片段上的单个抗原结合位点与靶分子的单个表位(例如PD-1)之间的总非共价相互作用的强度是抗体或功能片段对于所述表位的亲和性。抗体或其功能片段与单价抗原(k1/k-1)的缔合(k1)与解离(k-1)的比率是缔合常数K，其为亲和性的量度。K的值对于抗体或功能片段和抗原的不同复合物而变化，并且取决于k1和k-1。本发明的抗体或功能片段的缔合常数K可使用本文提供的任何方法或本领域技术人员熟知的任何其它方法确定。
一个结合位点的亲和性并不总是反映抗体或功能片段与抗原之间相互作用的真实强度。当含有多个重复抗原决定簇的复合抗原与含有多个结合位点的抗体接触时，这种抗体或功能片段与抗原在一个位点的相互作用将增加在第二个位点发生反应的可能性。多价抗体与抗原之间的这种多重相互作用的强度称为亲合力。抗体或功能片段的亲合力可以是其结合能力，而不是其各个结合位点的亲和性的更好量度。例如，高亲合力可以补偿低亲和性，如有时针对五聚体IgM抗体所发现，所述抗体可以具有比IgG更低的亲和性，但是由多价性导致的IgM的高亲合力使其能够有效地结合抗原。
PD-1抑制剂抗体或其功能片段的特异性是指单个抗体或其功能片段仅与一种抗原(例如PD-1的单个表位)反应的能力。当抗体或功能片段可以区分抗原或抗原的异构形式的一级、二级或三级结构的差异时，可以认为它是特异性的。
PD-1抗体可以作为相对于有需要的患者的体重的量度的量存在。例如，PD-1抗体的存在量可以是约0.1mg/kg至约30mg/kg、0.1mg/kg至约25mg/kg、0.1mg/kg至约20mg/kg、0.1mg/kg至约15mg/kg、0.1mg/kg至约10mg/kg、0.1mg/kg至约7.5mg/kg、0.1mg/kg至约5mg/kg、0.1mg/kg至约2.5mg/kg或约0.1mg/kg至约1mg/kg。PD-1抗体的存在量可以是约0.5mg/kg至约30mg/kg、0.5mg/kg至约25mg/kg、0.5mg/kg至约20mg/kg、0.5mg/kg至约15mg/kg、0.5mg/kg至约10mg/kg、0.5mg/kg至约7.5mg/kg、0.5mg/kg至约5mg/kg、0.5mg/kg至约2.5mg/kg或约0.5mg/kg至约1mg/kg。PD-1抗体可以约0.5mg/kg至约5mg/kg或约0.1mg/kg至约10mg/kg的量存在。PD-1抗体可以约0.5mg/kg至约15mg/kg或约0.1mg/kg至约20mg/kg的量存在。
在其它实施例中，PD-1抗体可以约0.1mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg或30mg/kg的量存在。PD-1抗体可以约1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg或5mg/kg的量存在。
PD-1抗体可以约1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg、1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg或2000mg的量存在于组合中。PD-1抗体可以约1mg至约10mg、10mg至约20mg、25mg至约50mg、30mg至约60mg、40mg至约50mg、50mg至约100mg、75mg至约150mg、100mg至约200mg、200mg至约500mg、500mg至约1000mg、1000mg至约1200mg、1000mg至约1500mg、1200mg至约1500mg或1500mg至约2000mg的量存在于组合中。
PD-1抗体可以约0.1mg/mL、0.5mg/mL、1mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/ml、6mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、15mg/mL、20mg/mL、25mg/mL、30mg/mL、40mg/mL、50mg/mL、60mg/mL、70mg/mL、80mg/mL、90mg/mL、100mg/mL、150mg/mL、200mg/mL、250mg/mL、300mg/mL mL、400mg/mL或500mg/mL的量存在于组合中。在一个实施例中，PD-1抗体以约1mg/mL至约10mg/mL、5mg/mL至约10mg/mL、5mg/mL至约15mg/mL、10mg/mL至约25mg/mL、20mg/mL至约30mg/mL、25mg/mL至约50mg/mL或50mg/mL至约100mg/mL的量存在于组合中。
在某些情况下，治疗有效量的PD-1抗体被确定为提供有PD-1抗体的包装说明书中提供的量。术语包装说明书是指通常包括在由FDA或美国以外的国家的类似管理机构批准的商业药品包装中的说明，其含有关于例如用法、剂量、施用、禁忌症和/或关于使用此类药物的警告的信息。
如本文所述的式I化合物可以与PD-1抑制剂的量协同的量提供。术语协同是指本文所述的组合(例如式I化合物和PD-1抑制剂-包括与另一种活性剂，如本文所述的抗癌剂共同施用)或方案的组合，例如本文所述的那些，其比每种疗法或方案的累加效应更有效。
本文所述组合的协同效应可允许使用较低剂量的组合的一种或多种组分(例如式I化合物或PD-1抑制剂)。协同效应可以允许以较低频率向患有本文所述的疾病、病症或病况的对象施用至少一种施用的疗法(例如式I化合物或PD-1抑制剂)。这种较低剂量和降低的施用频率可以降低与向对象施用至少一种疗法(例如式I化合物或PD-1抑制剂)相关的毒性，而不会降低治疗功效。如本文所述的协同效应避免或减少与使用任何疗法相关的不利或不需要的副作用。
药物组合物
本文所述的组合可以作为药物组合物提供，所述药物组合物适于通过本文所述的任何途径施用至患者，包括但不限于：口服、经粘膜(例如经鼻、吸入、经肺、舌下、经阴道、经颊或经直肠)、肠胃外(例如皮下、静脉内、快速注射、肌肉内或动脉内)、局部(例如滴眼剂或其它眼科制剂)、经皮或经皮施用至患者。
剂型的示例包括：片剂；囊片；胶囊(例如明胶胶囊)；扁囊剂；口含锭；栓剂；粉末；凝胶；适合于肠胃外施用至患者的液体剂型；和无菌固体(例如结晶或非晶固体)，其可以复水以提供适合于肠胃外施用至患者的液体剂型。
本文所述的药物组合物和剂型通常包括一种或多种赋形剂。合适的赋形剂是药学领域技术人员熟知的。特定赋形剂是否适合并入药物组合物或剂型取决于多种因素，例如，向患者的预期施用途径。本文所述的药物组合物可包括其它试剂，例如稳定剂、润滑剂、缓冲剂和崩解剂，其可降低活性成分在特定制剂中分解的速率。
本文所述的药物组合物在某些情况下可以本文提供的量包括除本文所述组合中的那些之外的其它活性剂(例如抗癌剂，如本文所述的那些)。
在一个实施例中，式I化合物以口服剂型提供，例如片剂或胶囊。在另一个实施例中，式I化合物作为粉末(例如冻干粉末)提供，其可以再悬浮于适于肠胃外施用的液体中。
本文所述的PD-1抑制剂可以便于或促进其施用至患者的形式提供。例如，当PD-1抑制剂是如本文所述的PD-1抗体时，PD-1抑制剂可以配制成用于肠胃外施用的即用型溶液。在其它实例中，PD-1抑制剂，包括例如PD-1抗体，可以配制成粉末(例如冻干粉末)，其可以再悬浮在适于肠胃外施用的液体中。在一个实施例中，所述组合包括配制用于静脉内施用的PD-1抗体。在另一个实施例中，所述组合包括配制成口服剂型(例如片剂或胶囊)的式I化合物和配制用于静脉内施用的PD-1抑制剂。
本文所述的组合可以作为控制释放药物产品提供，其目标是相比于由其非受控对应物实现的药物疗法而改善药物疗法。控制释放制剂可以延长药物的活性、降低给药频率并增加对象的顺应性。另外，控制释放制剂可用于影响作用开始的时间或其它特征，例如药物的血液水平，并因此可影响副作用(例如不良作用)的发生。
试剂盒
本文所述的组合和药物组合物可作为试剂盒的一部分提供。例如，此类试剂盒可以改善患者的顺应性或改善施用所述组合的准确性或易于制备。所述试剂盒包括式I化合物，其中化合物以如本文所述的配方提供。试剂盒还包括如本文所述的PD-1抑制剂。试剂盒可包括AMP-224。在一些实施例中，试剂盒包括如本文所述的PD-1抗体，如纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。所述试剂盒可包括包装说明书或其它信息(例如处方信息)，其可用于将组合施用于有需要的患者，如本文所述的癌症患者。
本发明的试剂盒可包括具有相同或不同制剂的本文所述的组合(例如式I化合物和PD-1抗体)。试剂盒中的本文所述的组合的每种组分可以在分离的单独容器中提供。或者或另外，本文所述的组合的组分可以在单个容器中提供。在此类情况下，容器可以是准备好施用至有需要的患者的容器，例如IV袋、安瓿或注射器。在一个实施例中，试剂盒中的式I化合物被配制用于口服施用(例如片剂、胶囊或小药囊)。PD-1抑制剂可以例如粉末(例如冻干粉末)或肠胃外施用的溶液的形式提供。在某些情况下，PD-1抑制剂是如本文所述的PD-1抗体，其配制用于通过例如静脉内施用进行肠胃外施用。
本文所述的试剂盒的内容物可以无菌形式提供。试剂盒和其内容物可以准备好向有需要的对象施用的形式提供。在此类情况下，试剂盒组合的组分作为制剂提供，并且任选地在施用装置中提供，使得施用对于使用者几乎不需要进一步的行动。在试剂盒包括施用装置的情况下，此类装置包括本领域技术人员已知和理解的用于本文所述的施用途径的装置，如但不限于注射器、泵、袋、杯、吸入器、滴管、贴片、乳膏或注入器。
方法
本文所述的组合、药物组合物和试剂盒可用于治疗疾病、病症，或减轻或消除疾病和病症(例如癌症)的症状。应理解，本文所述的方法涉及本文所述的组合和药物组合物的施用，并且此类组合和药物组合物可以如本文所述的试剂盒的形式提供。本文提供了通过向有需要的患者施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗癌症的方法。本文还提供了通过向有需要的患者施用治疗有效量的本文所述组合来管理癌症的方法。
适用于本文所述的方法的组合包括式I化合物：
其中：
A为任选地经1-4个选自由以下组成的群组的取代基取代的苯基或杂环基：卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷基氨基、C2-C4酰基、C2-C4酰氨基、C1-C4烷硫基、C1-C4全氟烷基、C1-C4全氟烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、苯基和杂环基；
B为任选地经1-3个选自由以下组成的群组的取代基取代的苯基：卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷基氨基、C2-C4酰基、C2-C4酰氨基、C1-C4烷硫基、C1-C4全氟烷基、C1-C4全氟烷氧基、C1-C4烷氧基羰基和苯基；
Y为包含-CO-的部分，其为线性的并且其中环B的质心(W1)、环A的质心(W2)和作为部分Y中的氢键受体的氧原子(W3)之间的距离分别为：W1-W2＝约W1-W3＝约至约且W2-W3＝约至约
Z为一键或C1-C4亚烷基、-O-、-S-、-NH-、-CO-、-CS-、-SO-或-SO2-；
R1和R2独立地为氢或C1-C4烷基；
R3为氢或C1-C4烷基；
R4为氢或-NH2；且
X1、X2、X3或X4中的一个为卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷基氨基、C2-C4酰基、C2-C4酰氨基、C1-C4烷硫基、C1-C4全氟烷基、C1-C4全氟烷氧基或C1-C4烷氧基羰基，其任选地经卤素或C1-C4烷基取代，而其它的X1、X2、X3或X4独立地为氢，
但限制条件为当R4为氢时，X1、X2、X3或X4中的一个为-NH2、氨基烷基或烷基氨基。
可用于本文所述的方法的式I化合物包括基本上如上文所述的化合物。在某些情况下，本文提供的方法中用于治疗癌症的式I化合物包括其中R1、R2和R3是氢的化合物。在某些情况下，Y是-C(O)NH-CH2-。在某些情况下，R3可以是如上文所述的C1-C4烷基。式I的A可以是5至10元杂环部分。特别地，且如上文所述，式I化合物的有用实施例包括其中A是N-杂环，例如5元或6元杂环部分的化合物。在某些情况下，A可以是吡啶基。
适用于本文所述的方法的式I化合物可以是其中R4为-NH2且至少X1、X2、X3或X4为-NH2或卤素的化合物。在某些情况下，用于本文所述的方法的式I化合物包括其中R4为-NH2且X1、X2、X3或X4中的至少一个为卤素(例如-F)的化合物。在一个实施例中，式I化合物是如上文所述的式Ia化合物。
用于本文所述的方法的PD-1抑制剂是本文所述的那些PD-1抑制剂。例如，PD-1抑制剂可以是小分子化合物、核酸、多肽、抗体、肽体、双功能抗体、微型抗体、单链可变片段(ScFv)或其功能片段或变异体。在一个实例中，PD-1抑制剂是AMP-224。在其它实例中，PD-1抑制剂可以是如上文所述的PD-1抗体。在一个实例中，用于本文所述的方法的PD-1抗体为纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。
应理解，构成用于此类方法的组合的式I化合物和PD-1抑制剂包括如本文所述的量的每种疗法，并如本文所述地施用。例如，式I化合物可以存在于施用至有需要的患者的组合中，其量为约5mg至约50mg或约5mg至约100mg。作为另一个实例，PD-1抑制剂可以是PD-1抗体，其存在量为约0.1mg/kg至约10mg/kg或约0.1mg/kg至约20mg/kg。这些量仅仅是示例性的，并不以任何方式限制可以存在于如本文所述的组合中的每种疗法的量。
还应理解，用于本文所述的方法的组合可以作为如上文所述的试剂盒提供。此类试剂盒包括如本文所述的组合的每种组分和任选的其它试剂盒组分，包括例如容器和施用装置，例如上述的那些。
癌症可以是实体肿瘤。癌症可以是血液学癌症。在某些情况下，癌症是选自由以下组成的群组的实体肿瘤：鳞状细胞癌、非鳞状细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、黑素瘤、肝细胞癌、肾细胞癌、卵巢癌、头颈癌、尿路上皮癌、乳腺癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、结肠直肠癌、胰腺癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、滑膜肉瘤或恶性外周鞘瘤(MPNST)。
在特定实施例中，癌症是选自非小细胞肺癌(NSCLC)、肝细胞癌、黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌或结肠直肠癌的实体肿瘤。癌症可以是非小细胞肺癌(NSCLC)。癌症可以是肝细胞癌。癌症可以是黑素瘤。癌症可以是卵巢癌。癌症可以是乳腺癌。癌症可以是胰腺癌。癌症可以是肾细胞癌。癌症可以是结肠直肠癌。
本文提供通过施用治疗有效量的本文所述的组合治疗NSCLC的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗NSCLC。在一些实施例中，NSCLC是IIA期或IIB期。NSCLC可以是IIIA期或IIIB期癌症。NSCLC可以是IV期癌症。如本文所述的癌症的分期由如本领域所熟知的美国癌症联合委员会TNM恶性肿瘤癌症分期符号分类描述。本领域技术人员将容易理解，其它分期分类系统是可用的并且适用于本文所述的方法。在某些情况下，方法为通过施用本文所述的组合来治疗IIIA期或IIIB期NSCLC的方法，所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR001、SHR-1210或MEDI0680。另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗IIIA期或IIIB期NSCLC。另一方面为通过施用本文所述的组合来治疗IV期NSCLC的方法，所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗IV期NSCLC。
本文另外提供通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗肝细胞癌的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗肝细胞癌。在一些实施例中，肝细胞癌是II期癌症。在另一个实施例中，肝细胞癌是IIIA期、IIIB期或IIIC期癌症。在另一个实施例中，肝细胞癌是IVA期或IVB期癌症。在一个方面，方法是通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗III期(例如IIIA、IIIB或IIIC期)肝细胞癌的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗III期(例如IIIA、IIIB或IIIC期)肝细胞癌。另一方面是通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗IV期(例如IVA期或IVB期)肝细胞癌的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗IV期(例如IVA期或IVB期)肝细胞癌。
本文另外提供通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗黑素瘤的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗黑素瘤。在一些实施例中，黑素瘤是IIA、IIB或IIC期癌症。在另一个实施例中，黑素瘤是IIIA期、IIIB期或IIIC期癌症。在另一实施例中，黑素瘤是IV期癌症。在一个方面，方法是通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗II期(例如IIA、IIB或IIC期)黑素瘤的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗II期(例如IIA、IIB或IIC期)黑素瘤。在一个方面，方法是通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗III期(例如IIIA、IIIB或IIIC期)黑素瘤的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗III期(例如IIIA、IIIB或IIIC期)黑素瘤。另一方面为通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗IV期黑素瘤的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗IV期黑素瘤。
另一方面为通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗卵巢癌的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗卵巢癌。在一些实施例中，卵巢癌是由FIGO卵巢癌分期标准定义的I期癌症。卵巢癌可以是IA、IB或IC(例如IC1、IC2或IC3)期癌症。在另一个实施例中，卵巢癌是II期癌症。卵巢癌可以是IIA或IIB期癌症。在一个方面，方法是通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗I期(例如IA、IB、IC1、IC2或IC3期)卵巢癌的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗I期(例如IA、IB、IC1、IC2或IC3期)卵巢癌。在另一方面，方法是通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗II期(例如IIA或IIB期)卵巢癌的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗II期(例如IIA或IIB期)卵巢癌。
本文还提供通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗乳腺癌的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗乳腺癌。乳腺癌可以是HER2阴性乳腺癌。乳腺癌可以是HER2阳性乳腺癌。乳腺癌可以是三阴性乳腺癌。在一些实施例中，乳腺癌是IA期或IB期癌症。在另一个实施例中，乳腺癌是IIA期或IIB期癌症。在另一个实施例中，乳腺癌是IIIA期、IIIB期或IIIC期癌症。在另一个实施例中，乳腺癌是IV期癌症。在一个方面，方法是通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗I期(例如IA或IB期)乳腺癌的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗I期(例如IA或IB期)乳腺癌。在另一方面，方法是通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗II期(例如IIA或IIB期)乳腺癌的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过将AMP-224与本文所述的式I化合物联合给药来治疗II期(例如IIA期或IIB期)乳腺癌。在另一方面，方法是通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗III期(例如IIIA、IIIB或IIIC期)乳腺癌的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗III期(例如IIIA、IIIB或IIIC期)乳腺癌。另一方面为通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗IV期乳腺癌的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗IV期乳腺癌。
本文提供了治疗胰腺癌的方法。在一个方面，方法包括通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗胰腺癌的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗胰腺癌。在一些实施例中，胰腺癌是局部晚期、手术切除或未切除的胰腺癌或转移性胰腺癌。在一些实施例中，胰腺癌是IA期或IB期癌症。在另一个实施例中，胰腺癌是IIA期或IIB期癌症。在另一个实施例中，胰腺癌是III期癌症。在另一个实施例中，胰腺癌是IV期癌症。在一个方面，方法是通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗I期(例如IA或IB期)胰腺癌的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗I期(例如IA或IB期)胰腺癌。在另一方面，方法是通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗II期(例如IIA或IIB期)胰腺癌的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗II期(例如IIA或IIB期)胰腺癌。另一方面为通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗III期胰腺癌的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗III期胰腺癌。另一方面为通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗IV期胰腺癌的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗IV期胰腺癌。
本文另外提供藉由施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗肾细胞癌的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗肾细胞癌。在一些实施例中，肾细胞癌是I期癌症。在另一个实施例中，肾细胞癌是II期癌症。在另一个实施例中，肾细胞癌是III期癌症。在另一个实施例中，肾细胞癌是IV期癌症。在一个方面，方法是通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗I期肾细胞癌的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗I期肾细胞癌。在另一方面，方法是通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗II期肾细胞癌的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗II期肾细胞癌。另一方面为通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗III期肾细胞癌的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗III期肾细胞癌。在另一方面，方法是通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗IV期肾细胞癌的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗IV期肾细胞癌。
本文还提供通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗结肠直肠癌的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗结肠直肠癌。在一些实施例中，结肠直肠癌是I期癌症。在另一个实施例中，结肠直肠癌是IIA期、IIB期或IIC期癌症。在另一个实施例中，结肠直肠癌是IIIA期、IIIB期或IIIC期癌症。在另一个实施例中，结肠直肠癌是IVA期或IVB期癌症。在某些情况下，结肠直肠癌进一步通过癌症的级别表征。在本文提供的任何分期中，结肠直肠癌可以是1级、2级、3级或4级癌症。在一个方面，方法是通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗I期结肠直肠癌的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗I期结肠直肠癌。在另一方面，方法是通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗II期(例如IIA、IIB或IIC期)结肠直肠癌的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗II期(例如IIA、IIB或IIC期)结肠直肠癌。在另一方面，方法是通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗III期(例如IIIA、IIIB或IIIC期)结肠直肠癌的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗III期(例如IIIA、IIIB或IIIC期)结肠直肠癌。另一方面是通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗IV期(例如IVA期或IVB期)结肠直肠癌的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗IV期(例如IVA或IVB期)结肠直肠癌。
在其它实施例中，癌症是选自淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、霍奇金氏淋巴瘤、里德-斯腾伯格病(Reed-Sternberg disease)、多发性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)或慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的血液学癌症。在某些实施例中，癌症是霍奇金氏淋巴瘤或里德-斯腾伯格病。
在某些实施例中，治疗癌症的方法包括通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗NHL的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗NHL。NHL可以根据例如Ann Arbor分期系统通过其分期表征。NHL可以是惰性NHL(例如滤泡性淋巴瘤(FL)；淋巴浆细胞淋巴瘤(LL)；边缘区淋巴瘤(MZL)或原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤)或侵袭性NHL(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL))；卵泡大细胞淋巴瘤III期；间变性大细胞淋巴瘤；结外NK-/T细胞淋巴瘤；淋巴瘤样肉芽肿病；血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤；外周T细胞淋巴瘤；血管内大B细胞淋巴瘤；伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)；淋巴母细胞淋巴瘤；成人T细胞白血病/淋巴瘤；或套细胞淋巴瘤)。在一些实施例中，NHL是I期(例如I(I)期(胸腺)或I(E)期(淋巴系统))癌症。在另一个实施例中，NHL是II期(例如II(I)期(淋巴结)或II(E)期(附近器官))癌症。在另一个实施例中，NHL是III期(例如III(I)期(淋巴结)、III(E)期(附近器官)、III(S)期(脾脏)或III(ES)期(附近器官和脾脏))癌症。在另一个实施例中，NHL是IV期癌症。在一个方面，方法是通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗I期(例如I(I)或I(E)期)NHL的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗I期(例如I(I)或I(E)期)NHL。在另一方面，方法是通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗II期(例如II(I)或II(E)期)NHL的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗II期(例如II(I)或II(E)期)NHL。在另一方面，方法是通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗III期(例如III(I)、III(E)、III(S)或III(ES)期)NHL的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗III期(例如III(I)、III(E)、III(S)或III(ES)期)NHL。另一方面为通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗IV期NHL的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗IV期NHL。
另一方面为通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗霍奇金氏淋巴瘤的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗霍奇金氏淋巴瘤。霍奇金氏淋巴瘤可以是经典或结节性淋巴细胞为主。在一些实施例中，霍奇金氏淋巴瘤包括里德-斯腾伯格细胞并且可以引起里德-斯腾伯格病。在一些实施例中，霍奇金氏淋巴瘤是I期癌症。在另一个实施例中，霍奇金氏淋巴瘤是II期癌症。在另一个实施例中，霍奇金氏淋巴瘤是III期癌症。在另一个实施例中，霍奇金氏淋巴瘤是IV期癌症。在一个方面，方法是通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗I期霍奇金氏淋巴瘤的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗I期霍奇金氏淋巴瘤。在另一方面，方法是通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗II期霍奇金氏淋巴瘤的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗II期霍奇金氏淋巴瘤。在另一方面，方法是通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗III期霍奇金氏淋巴瘤的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗III期霍奇金氏淋巴瘤。另一方面为通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗IV期霍奇金氏淋巴瘤的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗IV期霍奇金氏淋巴瘤。
另一方面为通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗CLL。CLL可以根据Rai系统或Binet系统分期。例如，在一个实施例中，CLL是Rai I期癌症。在另一个实施例中，CLL是Rai II期癌症。在另一个实施例中，CLL是Rai III期癌症。在另一个实施例中，CLL是RaiIV期癌症。在另一个实施例中，CLL是Binet A期癌症。CLL可以是Binet B期癌症。CLL可以是Binet C期癌症。在一个方面，方法是通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗Rai I期CLL的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗Rai I期CLL。在一个方面，方法是通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗Rai II期CLL的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗Rai II期CLL。在一个方面，方法是通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗Rai III期CLL的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗Rai III期CLL。在一个方面，方法是通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗Rai IV期CLL的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗Rai IV期CLL。在一个方面，方法是通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗Binet A期CLL的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗Binet A期CLL。在一个方面，方法是通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗Binet B期CLL的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗Binet B期CLL。在一个方面，方法是通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗Binet C期CLL的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗Binet C期CLL。
另一方面为通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗急性淋巴母细胞白血病(ALL)的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗ALL。ALL可根据世界卫生组织(WHO)分类进行表征。ALL可以是T细胞淋巴母细胞白血病。ALL可以是B细胞淋巴母细胞白血病。ALL可以是B细胞淋巴母细胞白血病，其复发遗传异常选自：
具有t(9；22)(q34；q11.2),BCR-ABL1的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤；
具有t(v；11q23)的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤；MLL重新排列；
具有t(12；21)(p13；q22)TEL-AML1(ETV6-RUNX1)的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤；
具有超二倍体的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤；
具有亚二倍体的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤；
具有t(5；14)(q31；q32)IL3-IGH的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤；或
具有t(1；19)(q23；p13.3)TCF3-PBX1的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤。
另一方面为通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗慢性骨髓性白血病(CML)的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗CML。CML可以通过疾病的分期来表征。在一个实施例中，CML处于慢性期(例如患者的血液或骨髓中具有约小于10％的胚细胞)。在另一个实施例中，CML处于加速期(例如患者具有(1)超过10％的胚细胞但其血液或骨髓中的胚细胞少于20％；(2)包含至少约20％的白细胞(WBC)计数的嗜碱细胞计数；(3)高WBC计数；(4)高或低血小板计数；或(5)白血病细胞中的染色体变化)。在另一个实施例中，CML处于急变期(例如患者的血液或骨髓中具有大于20％的胚细胞)。在一个方面，方法是通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗慢性期CML的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗慢性期CML。在另一方面，方法是通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗加速期CML的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗加速期CML。在另一方面，方法是通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗急变期CML的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗急变期CML。
本文还提供通过施用治疗有效量的本文所述的组合来治疗AML的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在另一方面，方法包括通过施用AMP-224与本文所述的式I化合物的组合来治疗AML。AML可以通过例如WHO分类系统来表征。在一个实施例中，AML的特征在于具有某些遗传异常，包括下面提供的那些：
在染色体8与21之间易位的AML；
在16号染色体中具有易位或倒位的AML；
在染色体9与11之间易位的AML；
在染色体15与17之间易位的APL(M3)；
在染色体6与9之间易位的AML；
在染色体3中具有易位或倒位的AML；或
在染色体1与22之间易位的AML(巨核细胞)。
AML可以表征为具有脊髓发育不良相关的变化。AML可以表征为与先前的抗癌疗法(例如化学疗法或放射线疗法)相关。AML可以表征为被视为不属于上述WHO组的AML，且包括例如：
具有最小分化的AML(M0)；
没有成熟的AML(M1)；
具有成熟的AML(M2)；
急性骨髓单核细胞性白血病(M4)；
急性单核细胞性白血病(M5)；
急性红白血病(M6)；
急性成巨核细胞性白血病(M7)；
急性嗜碱性白血病；或
急性全骨髓增生症伴纤维化。
本文所述的组合可在诊断后的任何时间施用于癌症患者。例如，癌症患者可以是未经治疗(即未接受针对诊断的癌症的癌症疗法)。癌症患者可以是对于一种癌症未经历治疗，但可能诊断患有一种或多种其它癌症，例如由癌转移或恶性肿瘤引起的癌症。癌症患者可以是对于一种或多种癌症未经历免疫检查点治疗。癌症患者可能患有难治性癌症。在某些情况下，本文所述的组合作为第一线疗法(例如施用至未经治疗的癌症患者的第一疗法)施用至有需要的患者。
然而，癌症发病率和死亡率通常与无效治疗或对一种或多种癌症疗法具有抗性或变得难以治疗的癌症相关。因此，本文所述的组合可以作为第二、第三、第四、第五、第六或更多线治疗施用至有需要的患者。本文所述的组合可以施用于已经用至少一种抗癌疗法或抗癌剂治疗的癌症患者。在某些情况下，患者已接受至少一种抗癌疗法，包括例如化学疗法、放射线疗法、手术、靶向疗法、免疫疗法或其组合。患者可患有对至少一种抗癌剂治疗具有抗性/难治性的癌症。
本文中治疗癌症的方法包括治疗已经用PD-L1检查点抑制剂治疗并且经历了对治疗没有反应，或部分反应或稳定疾病，但随后对治疗产生抗性并且疾病进展或经历了对治疗的完全反应，但随后对治疗产生抗性并且疾病进展(由RECIST或其它标准定义)的对象。抗性定义为治疗期间的疾病进展或对治疗缺乏反应。这种PD-L1抑制剂抗体治疗失败可以用PD-1与HDAC抑制剂的组合治疗，如但不限于HBI-8000或HDAC抑制剂，其抑制选自HDAC1、HDAC2或HDAC3中的一种或多种的癌症相关的I类HDAC。在某些情况下，HDAC抑制剂也抑制IIb类HDAC10。据报道，HBI-8000在低纳摩尔浓度下抑制HDAC1、2、3和10(参见Zhi-QiangNing等人,《癌症化疗与药理学(Cancer Chemother Pharmacol)》(2012)69:901-909)。它还在HDAC 8和11处具有活性。Ning等人还报道HBI-8000在HDAC 1、2、3、8、10和11处比恩替诺特(Entinostat)更具活性。此外，HBI-8000具有有利的药物动力学特征和安全性特征，其允许连续给药-口服施用pK(t1/2约17小时)。
反应标准
RECIST：
RECIST是一套既定的准则或标准，在国际上被认可用于评估临床试验和临床实践中的患者反应、稳定性和进展。最初发表于2000年，并于2009年修订(Eisenhauer EA等人；《实体瘤中的新反应标准：修订后的RECIST指南(New response criteria in solidtumours:revised RECIST guideline)》(1.1版)；《欧洲癌症杂志(Eur J Cancer)》2009；45:228-47)，作为欧洲癌症研究和治疗组织、美国国家癌症研究所和加拿大国家癌症研究所临床试验组的共同努力，RECIST传统上被用于评估对化学疗法的反应。
评估靶病变：
完全反应(CR)：所有靶病变消失；部分反应(PR)：靶病变的LD(最长直径)总和至少减少30％，以基线总和LD作为参考；稳定疾病(SD)：既没有足够的缩减来获得PR的资格，也没有足够的增加来获得PD的资格，以自从治疗开始的最小总和LD作为参考；进行性疾病(PD)：靶病变的LD总和至少增加20％，以自从治疗开始记录的最小总和LD或出现一个或多个新病变作为参考
评估非靶病变
完全反应(CR)：所有非靶病变消失和肿瘤标记物水平正常化；不完全反应/稳定疾病(SD)：持续存在一种或多种非靶病变或/和维持肿瘤标记物水平高于正常限值；进行性疾病(PD)：一种或多种新病变的出现和/或现有非靶病变的明确进展。
其它反应标准
其它反应标准包括免疫相关反应标准或iRECIST，如由Wolchok等人在2009年所定义的(Wolchok JD等人；实施肿瘤中免疫治疗活性评估指南：免疫相关反应标准(Guidelines for the Evaluation of Immune Therapy Activity in Solid Tumors:Immune-Related Response Criteria).《临床癌症研究(Clin Cancer Res)》2009；15(23):7412-20)和修订后的国际工作组反应标准(Cheson BD等人,修订后的恶性淋巴瘤的反应标准(Revised response criteria for malignant lymphoma).《临床肿瘤学杂志(J.Clin.Oncol.)》2007；25:579-586)。
治疗癌症的方法包括通过施用治疗有效量的本文所述的组合来抑制细胞生长的方法，其中所述组合包括式I化合物和本文所述的PD-1抑制剂。在一个实例中，PD-1抑制剂是AMP-224。在另一实例中为通过施用治疗有效量的本文所述的组合来抑制细胞生长的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。
本文还提供了通过施用治疗有效量的本文所述的组合来抑制有需要的患者的癌症转移的方法，其中所述组合包括式I化合物和本文所述的PD-1抑制剂。在一个实例中，PD-1抑制剂是AMP-224。在另一实例中为通过施用治疗有效量的本文所述的组合来抑制有需要的患者的癌症转移的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在一些实施例中，癌转移被抑制至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。
另一方面是通过施用治疗有效量的本文所述的组合来减少有需要的癌症患者中预先存在的肿瘤转移的方法，其中所述组合包括本文所述的式I化合物和PD-1抑制剂。在一个实例中，PD-1抑制剂是AMP-224。在另一实例中为通过施用治疗有效量的本文所述的组合来减少有需要的癌症患者中预先存在的肿瘤转移的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在一些实施例中，预先存在的肿瘤转移减少至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。
在另一方面，治疗癌症的方法还提供了通过施用治疗有效量的本文所述的组合来降低个体肿瘤负荷的方法，其中所述组合包括本文所述的式I化合物和PD-1抑制剂。在一个实例中，PD-1抑制剂是AMP-224。在另一实例中为通过施用治疗有效量的本文所述的组合来降低个体的肿瘤负荷的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在一些实施例中，肿瘤负荷降低至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。
在另一方面，治疗癌症的方法还提供了通过施用治疗有效量的本文所述的组合来降低对象的肿瘤负荷的方法，其中所述组合包括式I化合物和本文所述的PD-1抑制剂。在一个实例中，PD-1抑制剂是AMP-224。在另一实例中为通过施用治疗有效量的本文所述的组合来降低个体的肿瘤负荷的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在一些实施例中，肿瘤负荷降低至少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。
本文所述的治疗癌症的方法还提供了用于增加或另外延长某些分期(包括癌症的晚期，例如本文所述的III期和IV期癌症)的疾病进展时间的方法。通过施用治疗有效量的本文所述的组合，可以延长患者的疾病进展时间，其中所述组合包括式I化合物和本文所述的PD-1抑制剂。在一个实例中，PD-1抑制剂是AMP-224。在另一实例中为通过施用治疗有效量的本文所述的组合来增加患者的疾病进展时间的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在一些实施例中，所述增加是未经治疗与用本文所述的组合治疗的情况下的疾病进展时间之间的比较。在一些实施例中，本文所述的方法将疾病进展时间延长至少1周、2周、3周、4周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、1年或更长时间，包括其中的值。
本文所述的治疗癌症的方法还提供了用于增加或另外延长如本文所述的诊断患有癌症的患者的存活期(包括总存活期)的方法。可以通过施用治疗有效量的本文所述的组合来延长患者存活期，其中所述组合包括本文所述的式I化合物和PD-1抑制剂。在一个实例中，PD-1抑制剂是AMP-224。在另一实例中为通过施用治疗有效量的本文所述的组合来延长患者存活期的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在一些实施例中，所述增加是未经治疗与用本文所述的组合治疗的情况下的存活期之间的比较。在一些实施例中，本文所述的方法将存活期延长至少1周、2周、3周、4周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、1年、2年或更长时间，包括其中的值。
本文所述的治疗癌症的方法还提供了用于增加如本文所述的诊断患有癌症的患者的无进展存活期的方法。可以通过施用治疗有效量的本文所述的组合来延长患者的患者无进展存活期，其中所述组合包括本文所述的式I化合物和PD-1抑制剂。在一个实例中，PD-1抑制剂是AMP-224。在另一实例中为通过施用治疗有效量的本文所述的组合来增加诊断患有癌症的患者的无进展存活期的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。在一些实施例中，所述增加是未经治疗与用本文所述的组合治疗的情况下的无进展存活期之间的比较。在一些实施例中，本文所述的方法将无进展存活期增加至少1周、2周、3周、4周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、1年、2年或更长时间，包括其中的值。
本文还提供了通过施用有效量的本文所述的组合来降低有需要的患者中髓源性抑制细胞(MDSC)水平的方法，其中所述组合包括本文所述的式I化合物和PD-1抑制剂。在另一实例中为通过施用有效量的本文所述的组合来相比于单独施用式I化合物或PD-1抑制剂降低有需要的患者中髓源性抑制细胞(MDSC)水平的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR001、SHR-1210或MEDI0680。MDSC的减少可有益于本文所述的癌症的治疗。可以在施用本文所述的组合之前、期间和之后测量人类患者中MDSC的水平。在一些实施例中，比较患者中施用前和施用后MDSC的量可能是有用的。施用后MDSC的量、水平或数量的减少可指示组合在例如治疗本文所述的癌症中的有效性。可以使用本文所述的组合在本文所述的治疗或方案的过程中监测MDSC水平。在这种情况下，在施用过程中的各个点确定MDSC水平可以指示所述方案的有效性。
本文还提供了降低有需要的患者中Treg细胞的百分比或水平的方法。此类方法包括施用有效量的本文所述的组合，其中所述组合包括本文所述的式I化合物和PD-1抑制剂。在一个实例中，PD-1抑制剂是AMP-224。在另一实例中为通过向患者施用有效量的本文所述的组合来降低有需要的患者中Treg细胞的百分比或水平的方法，其中所述组合包括式I化合物和选自以下的PD-1抗体：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR001、SHR-1210或MEDI0680，其中相比于施用之前的水平，所述施用降低患者中Treg细胞的百分比或水平。Treg细胞的减少可有益于本文所述的癌症的治疗。可以在施用本文所述的组合之前、期间和之后测量人类患者中Treg细胞的水平。在一些实施例中，比较患者中施用前和施用后Treg细胞的量可能是有用的。施用后Treg细胞的量、水平或数量的减少可指示组合在例如治疗本文所述的癌症中的有效性。可以使用本文所述的组合在本文所述的治疗或方案的过程中监测Treg细胞水平。在这种情况下，在施用过程中的各个点确定Treg细胞水平可以指示所述方案的有效性。
本文所述的组合可用于增强自然杀手(NK)细胞活性的方法中。本文所述的组合还可用于增强细胞毒性T细胞活性的方法中。增强方法包括使NK细胞或细胞毒性T细胞与本文所述的组合接触，其中所述组合相对于在接触之前的活性增强NK细胞或细胞毒性T细胞的活性。在一些实施例中，NK细胞或细胞毒性T细胞的增强的活性是在已经施用如本文所述的组合的癌症患者中。适用于增强NK细胞或细胞毒性T细胞活性的此类组合可包括AMP-224。在其它实例中，本文所述的用于增强NK细胞或细胞毒性T细胞活性的方法的组合包括选自以下的PD-1：纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。
本文所述的组合还可在施用本文所述的组合后增强癌症患者中的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。
本文所述的组合可包括每种疗法(例如式I化合物和PD-1抑制剂)的施用，其中所述施用同时或依次(以任一顺序)进行。在一个实施例中，同时施用式I化合物和PD-1抑制剂(例如在彼此的至少1至5分钟内)。在另一个实施例中，依次施用式I化合物和PD-1抑制剂(例如在彼此的至少10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、5小时、10小时、12小时、1天、2天、5天、7天、14天或21天内)。
在一个实例中，式I化合物与选自纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680的PD-1抗体同时施用。在另一个实例中，式I化合物可以在施用纳武单抗之前施用。在另一个实例中，式I化合物可以在施用派立珠单抗之前施用。在另一个实例中，式I化合物可以在施用匹立珠单抗之前施用。在另一个实例中，式I化合物可以在施用REGN2810(也称为SAR-439684)之前施用。在另一个实例中，式I化合物可以在施用PDR 001之前施用。在另一个实例中，式I化合物可以在施用MEDI0680之前施用。在另一个实例中，式I化合物可以在施用纳武单抗之后施用。在另一个实例中，式I化合物可以在施用派立珠单抗、阿特珠单抗或SHR-1210之后施用。在另一个实例中，式I化合物可以在施用匹立珠单抗、阿特珠单抗或SHR-1210之后施用。在另一个实例中，式I化合物可以在施用REGN2810(也称为SAR-439684)之后施用。在另一个实例中，式I化合物可以在施用PDR 001之后施用。在另一个实例中，式I化合物可以在施用MEDI0680之后施用。
在另一个实例中，式I化合物与AMP-224同时施用。在另一个实例中，式I化合物在施用AMP-224之前施用。在另一个实例中，式I化合物在施用AMP-224之后施用
式I化合物可以例如每天一次(QD)、每天两次(BID)、每周一次(QW)、每周两次(BIW)、一周三次(TIW)或每月(QM)施用。例如，式I化合物可以BID施用。式I化合物可以TIW施用。在某些情况下，式I化合物每周施用2至3次。在另一个实施例中，式I化合物以QD施用。所述化合物可以QD施用约1天至约7天、1天至约14天、1天至约21天、1天至约28天，或每天直至疾病进展或不可接受的毒性。式I化合物的施用可部分取决于患者的耐受性，其中较大的耐受性可允许更大量或更频繁的施用。或者，当患者对式I化合物显示出差的耐受性时，可以进行较小量的化合物或较低频率的给药。当达到最大治疗效果时，化合物的施用也可以停止，且接着在需要进一步施用时恢复，尽管有替代方案和剂量。式I化合物可以本文所述的任何方案施用。
例如，式I化合物可以约1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、85mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg或200mgQD的量施用。例如，式I化合物可以约1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、85mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg或200mgBIW的量施用。例如，式I化合物可以约1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、85mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg或200mgTIW的量施用。例如，式I化合物可以约1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、85mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg或200mgQW的量施用。例如，式I化合物可以约1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、85mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg或200mgQ2W的量施用。例如，式I化合物可以约5mg或约10mg QD的量施用。例如，式I化合物可以约5mg或约10mg BIW的量施用。例如，式I化合物可以约5mg或约10mgTIW的量施用。例如，式I化合物可以约5mg或约10mg QW的量施用。例如，式I化合物可以约5mg或约10mg Q2W的量施用。式I化合物的施用可以是连续的。式I化合物的施用可以是间歇性的。
例如，式I化合物可以约1mg至约10mg、1mg至约25mg、1mg至约50mg、5mg至约10mg、5mg至约25mg、5mg至约50mg、10mg至约25mg、10mg至约50mg、50mg至约100mg或100mg至约200mg QD的量施用。例如，式I化合物可以约1mg至约10mg、1mg至约25mg、1mg至约50mg、5mg至约10mg、5mg至约25mg、5mg至约50mg、10mg至约25mg、10mg至约50mg、50mg至约100mg或100mg至约200mg BIW的量施用。例如，式I化合物可以约1mg至约10mg、1mg至约25mg、1mg至约50mg、5mg至约10mg、5mg至约25mg、5mg至约50mg、10mg至约25mg、10mg至约50mg、50mg至约100mg或100mg至约200mg TIW的量施用。例如，式I化合物可以约1mg至约10mg、1mg至约25mg、1mg至约50mg、5mg至约10mg、5mg至约25mg、5mg至约50mg、10mg至约25mg、10mg至约50mg、50mg至约100mg或100mg至约200mg QW的量施用。例如，式I化合物可以约1mg至约10mg、1mg至约25mg、1mg至约50mg、5mg至约10mg、5mg至约25mg、5mg至约50mg、10mg至约25mg、10mg至约50mg、50mg至约100mg或100mg至约200mg Q2W的量施用。式I化合物的施用可以是连续的。式I化合物的施用可以是间歇性的。
例如，式I化合物可以约0.0001mg/kg至约200mg/kg、0.001mg/kg至约200mg/kg、0.01mg/kg至约200mg/kg、0.01mg/kg至约150mg/kg、0.01mg/kg至约100mg/kg、0.01mg/kg至约50mg/kg、0.01mg/kg至约25mg/kg、0.01mg/kg至约10mg/kg或0.01mg/kg至约5mg/kg、0.05mg/kg至约200mg/kg、0.05mg/kg至约150mg/kg、0.05mg/kg至约100mg/kg、0.05mg/kg至约50mg/kg、0.05mg/kg至约25mg/kg、0.05mg/kg至约10mg/kg或0.05mg/kg至约5mg/kg、0.5mg/kg至约200mg/kg、0.5mg/kg至约150mg/kg、0.5mg/kg至约100mg/kg、0.5mg/kg至约50mg/kg、0.5mg/kg至约25mg/kg、0.5mg/kg至约10mg/kg或0.5mg/kg至约5mg/kg QD的量施用。例如，式I化合物可以约0.0001mg/kg至约200mg/kg、0.001mg/kg至约200mg/kg、0.5mg/kg至约200mg/kg、0.5mg/kg至约150mg/kg、0.5mg/kg至约100mg/kg、0.5mg/kg至约50mg/kg、0.5mg/kg至约25mg/kg、0.5mg/kg至约10mg/kg或0.5mg/kg至约5mg/kg BIW的量施用。例如，式I化合物可以约0.0001mg/kg至约200mg/kg、0.001mg/kg至约200mg/kg、0.5mg/kg至约200mg/kg、0.5mg/kg至约150mg/kg、0.5mg/kg至约100mg/kg、0.5mg/kg至约50mg/kg、0.5mg/kg至约25mg/kg、0.5mg/kg至约10mg/kg或0.5mg/kg至约5mg/kg TIW的量施用。例如，式I化合物可以约0.0001mg/kg至约200mg/kg、0.001mg/kg至约200mg/kg、0.5mg/kg至约200mg/kg、0.5mg/kg至约150mg/kg、0.5mg/kg至约100mg/kg、0.5mg/kg至约50mg/kg、0.5mg/kg至约25mg/kg、0.5mg/kg至约10mg/kg或0.5mg/kg至约5mg/kg QW的量施用。例如，式I化合物可以约0.0001mg/kg至约200mg/kg、0.001mg/kg至约200mg/kg、0.5mg/kg至约200mg/kg、0.5mg/kg至约150mg/kg、0.5mg/kg至约100mg/kg、0.5mg/kg至约50mg/kg、0.5mg/kg至约25mg/kg、0.5mg/kg至约10mg/kg或0.5mg/kg至约5mg/kg Q2W的量施用。式I化合物的施用可以是连续的。式I化合物的施用可以是间歇性的。
例如，式I化合物可以约1mg/kg至约200mg/kg、1mg/kg至约150mg/kg、1mg/kg至约100mg/kg、1mg/kg至约50mg/kg、1mg/kg至约25mg/kg、1mg/kg至约10mg/kg或1mg/kg至约5mg/kg QD的量施用。例如，式I化合物可以约1mg/kg至约200mg/kg、1mg/kg至约150mg/kg、1mg/kg至约100mg/kg、1mg/kg至约50mg/kg、1mg/kg至约25mg/kg、1mg/kg至约10mg/kg或1mg/kg至约5mg/kg BIW的量施用。例如，式I化合物可以约1mg/kg至约200mg/kg、1mg/kg至约150mg/kg、1mg/kg至约100mg/kg、1mg/kg至约50mg/kg、1mg/kg至约25mg/kg、1mg/kg至约10mg/kg或1mg/kg至约5mg/kg TIW的量施用。例如，式I化合物可以约1mg/kg至约200mg/kg、1mg/kg至约150mg/kg、1mg/kg至约100mg/kg、1mg/kg至约50mg/kg、1mg/kg至约25mg/kg、1mg/kg至约10mg/kg或1mg/kg至约5mg/kg QW的量施用。例如，式I化合物可以约1mg/kg至约200mg/kg、1mg/kg至约150mg/kg、1mg/kg至约100mg/kg、1mg/kg至约50mg/kg、1mg/kg至约25mg/kg、1mg/kg至约10mg/kg或1mg/kg至约5mg/kg Q2W的量施用。在一个实例中，式I化合物可以约15mg/kg至约75mg/kg QD的量施用。在另一个实例中，式I化合物可以约20mg/kg至约50mg/kg的量施用。在另一个实例中，式I化合物可以约0.001mg/kg、0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg或200mg/kg的量施用。式I化合物的施用可以是连续的。式I化合物的施用可以是间歇性的。
如本文所用，术语每日欲意指本文所述的组合的治疗化合物(如式I化合物)持续一段时间每天施用一次或多于一次。术语连续欲意指本文所述的组合的治疗化合物(如式I化合物)持续至少10天至52周的不间断时段每天施用。如本文所用的术语间歇(intermittent)或间歇地(间歇地)欲意指以规则或不规则的间隔停止和开始。例如，间歇施用本文所述的组合的治疗化合物(如式I化合物)包括每周施用1-6天(例如每周2至3次或QD)，周期性地施用(例如每天施用连续2至8周，然后是至少一天不施用的休息期)，或者例如隔天施用。
当PD-1抑制剂是PD-1抗体时，其可以根据已确立的方案，例如包装说明书中提供的方案施用。PD-1抗体可以本文所述的量施用，并且可以QW、每2周一次(Q2W)或每3周一次(Q3W)地施用。在一个实施例中，PD-1抗体每两周或三周施用一次。在另一个实施例中，PD-1抗体以Q2W施用。在另一个实施例中，PD-1抗体以Q3W施用。在另一个实施例中，PD-1抗体以BIW施用至少3周。
例如，纳武单抗可以约0.1至约10mg/kg(包括例如0.1mg/kg、0.3mg/kg、0.5mg/kg、0.7mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg)QW的量施用。例如，纳武单抗可以约0.1至约10mg/kg(包括例如0.1mg/kg、0.3mg/kg、0.5mg/kg、0.7mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg)Q2W的量施用。例如，纳武单抗可以约0.1至约10mg/kg(包括例如0.1mg/kg、0.3mg/kg、0.5mg/kg、0.7mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg)Q4W的量施用。例如，纳武单抗可以约0.1至约10mg/kg(包括例如0.1mg/kg、0.3mg/kg、0.5mg/kg、0.7mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg)，B4W(每4周两次)的量施用。例如，纳武单抗可以约0.1至约10mg/kg(包括例如0.1mg/kg、0.3mg/kg、0.5mg/kg、0.7mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg)Q3W的量施用。纳武单抗的施用可以是连续的。纳武单抗的施用可以是间歇的。
纳武单抗可以在约10、20、30、40、50或60分钟或更长时间内作为静脉内输注施用。纳武单抗可以每1、2、3、4、5或更多周一次在约60分钟内作为静脉输注施用。纳武单抗可以每两周一次在约60分钟内作为静脉输注施用。纳武单抗可以每三周一次在约60分钟内作为静脉输注施用。纳武单抗可以每四周一次在约60分钟内作为静脉输注施用。纳武单抗可以根据包装说明书作为静脉内输注施用。纳武单抗的施用可以是连续的。纳武单抗的施用可以是间歇的。
例如，派立珠单抗可以约0.5至约20mg/kg(包括例如0.5mg/kg、0.7mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、15mg/kg)的量施用。例如，派立珠单抗可以约0.5至约20mg/kg(包括例如0.5mg/kg、0.7mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、15mg/kg)QW的量施用。例如，派立珠单抗可以约0.5至约20mg/kg(包括例如0.5mg/kg、0.7mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、15mg/kg)Q2W的量施用。例如，派立珠单抗可以约0.5至约20mg/kg(包括例如0.5mg/kg、0.7mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、15mg/kg)Q3W的量施用。例如，派立珠单抗可以约0.5至约20mg/kg(包括例如0.5mg/kg、0.7mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、15mg/kg)Q4W的量施用。派立珠单抗的施用可以是连续的。派立珠单抗的施用可以是间歇性的。
派立珠单抗可以在约10、20、30、40、50或60分钟或更长时间内作为静脉内输注施用。派立珠单抗可以每1、2、3、4、5或更多周一次在约60分钟内作为静脉输注施用。派立珠单抗可以每两周一次在约60分钟内作为静脉输注施用。派立珠单抗可以每三周一次在约60分钟内作为静脉输注施用。派立珠单抗可以每四周一次在约60分钟内作为静脉输注施用。派立珠单抗可根据提供的包装说明书施用。派立珠单抗的施用可以是连续的。派立珠单抗的施用可以是间歇性的。
例如，匹立珠单抗可以约0.1至约30mg/kg(包括例如0.1mg/kg、0.3mg/kg、0.5mg/kg、0.7mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg)QW的量施用。例如，匹立珠单抗可以约0.1至约30mg/kg(包括例如0.1mg/kg、0.3mg/kg、0.5mg/kg、0.7mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg)Q2W的量施用。例如，匹立珠单抗可以约0.1至约30mg/kg(包括例如0.1mg/kg、0.3mg/kg、0.5mg/kg、0.7mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg)Q3W的量施用。例如，匹立珠单抗可以约0.1至约30mg/kg(包括例如0.1mg/kg、0.3mg/kg、0.5mg/kg、0.7mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg)Q4W的量施用。匹立珠单抗的施用可以是连续的。匹立珠单抗的施用可以是间歇性的。
匹立珠单抗可以在约10、20、30、40、50或60分钟或更长时间内作为静脉内输注施用。匹立珠单抗可以每1、2、3、4、5或更多周一次在约60分钟内作为静脉输注施用。匹立珠单抗可以每两周一次在约60分钟内作为静脉输注施用。匹立珠单抗可以每三周一次在约60分钟内作为静脉输注施用。匹立珠单抗可以每四周一次在约60分钟内作为静脉输注施用。匹立珠单抗的施用可以是连续的。匹立珠单抗的施用可以是间歇性的。
例如，AMP-224可以约1至约50mg/kg(包括例如5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg)QW的量施用。例如，AMP-224可以约1至约50mg/kg(包括例如5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg)Q2W的量施用。例如，AMP-224可以约1至约50mg/kg(包括例如5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg)Q3W的量施用(例如通过皮下施用)。例如，AMP-224可以约1至约50mg/kg(包括例如5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg)Q4W的量施用(例如通过皮下施用)。AMP-224的施用可以是连续的。AMP-224的施用可以是间歇性的。
AMP-224可以在约10、20、30、40、50或60分钟或更长时间内作为静脉内输注施用。AMP-224可以每1、2、3、4、5或更多周一次在约60分钟内作为静脉输注施用。AMP-224可以每两周一次在约60分钟内作为静脉输注施用。AMP-224可以每三周两次在约60分钟内作为静脉输注施用。AMP-224可以每六周三次在约60分钟内作为静脉输注施用。AMP-224的施用可以是连续的。AMP-224的施用可以是间歇性的。
例如，REGN2810(也称为SAR-439684)可以约0.1至约30mg/kg(包括例如0.1mg/kg、0.3mg/kg、0.5mg/kg、0.7mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg)Q2W的量施用。例如，REGN2810(也称为SAR-439684)可以约0.1至约30mg/kg(包括例如0.1mg/kg、0.3mg/kg、0.5mg/kg、0.7mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg)Q4W的量施用。例如，REGN2810(也称为SAR-439684)可以约0.1至约30mg/kg(包括例如0.1mg/kg、0.3mg/kg、0.5mg/kg、0.7mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg)B4W的量施用。例如，REGN2810(也称为SAR-439684)可以约0.1至约30mg/kg(包括例如0.1mg/kg、0.3mg/kg、0.5mg/kg、0.7mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg)QW的量施用。REGN2810(也称为SAR-439684)的施用可以是连续的。REGN2810的施用可以是间歇性的。
REGN2810(也称为SAR-439684)可以在约10、20、30、40、50或60分钟或更长时间内作为静脉内输注施用。REGN2810(也称为SAR-439684)可以每1、2、3、4、5或更多周一次在约60分钟内作为静脉输注施用。REGN2810(也称为SAR-439684)可以每两周一次在约60分钟内作为静脉输注施用。REGN2810(也称为SAR-439684)可以每三周两次在约60分钟内作为静脉内输注施用。REGN2810(也称为SAR-439684)可以每六周三次在约60分钟内作为静脉输注施用。REGN2810(也称为SAR-439684)的施用可以是连续的。REGN2810(也称为SAR-439684)的施用可以是间歇性的。
例如，PDR 001可以约0.5至约30mg/kg(包括例如0.1mg/kg、0.3mg/kg、0.5mg/kg、0.7mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg)QW的量施用。例如，PDR 001可以约0.5至约30mg/kg(包括例如0.1mg/kg、0.3mg/kg、0.5mg/kg、0.7mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg)Q2W的量施用。例如，PDR 001可以约0.5至约30mg/kg(包括例如0.1mg/kg、0.3mg/kg、0.5mg/kg、0.7mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg)Q3W的量施用。例如，PDR 001可以约0.5至约30mg/kg(包括例如0.1mg/kg、0.3mg/kg、0.5mg/kg、0.7mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg)Q4W的量施用。PDR 001的施用可以是连续的。PDR 001的施用可以是间歇性的。
PDR 001可以在约10、20、30、40、50或60分钟或更长时间内作为静脉内输注施用。PDR 001可以每1、2、3、4、5或更多周一次在约60分钟内作为静脉输注施用。PDR 001可以每两周一次在约60分钟内作为静脉输注施用。PDR 001可以每三周两次在约60分钟内作为静脉输注施用。PDR 001可以每三周一次在约60分钟内作为静脉输注施用。PDR 001的施用可以是连续的。PDR 001的施用可以是间歇性的。
例如，MEDI0680可以约0.5至约30mg/kg(包括例如0.1mg/kg、0.3mg/kg、0.5mg/kg、0.7mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg)QW的量施用。例如，MEDI0680可以约0.5至约30mg/kg(包括例如0.1mg/kg、0.3mg/kg、0.5mg/kg、0.7mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg)Q2W的量施用。例如，MEDI0680可以约0.5至约30mg/kg(包括例如0.1mg/kg、0.3mg/kg、0.5mg/kg、0.7mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg)Q3W的量施用。例如，MEDI0680可以约0.5至约30mg/kg(包括例如0.1mg/kg、0.3mg/kg、0.5mg/kg、0.7mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg)Q4W的量施用。MEDI0680的施用可以是连续的。MEDI0680的施用可以是间歇性的。
MEDI0680可以在约10、20、30、40、50或60分钟或更长时间内作为静脉内输注施用。MEDI0680可以每1、2、3、4、5或更多周一次在约60分钟内作为静脉输注施用。MEDI0680可以每两周一次在约60分钟内作为静脉输注施用。MEDI0680可以每三周两次在约60分钟内作为静脉输注施用。MEDI0680可以每三周一次在约60分钟内作为静脉输注施用。MEDI0680的施用可以是连续的。MEDI0680的施用可以是间歇性的。
例如，SHR-1210可以约0.5至约20mg/kg(包括例如0.1mg/kg、0.3mg/kg、0.5mg/kg、0.7mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg)QW的量施用。例如，SHR-1210可以约0.5至约20mg/kg(包括例如0.1mg/kg、0.3mg/kg、0.5mg/kg、0.7mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg)Q2W的量施用。例如，SHR-1210可以约0.5至约20mg/kg(包括例如0.1mg/kg、0.3mg/kg、0.5mg/kg、0.7mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg)Q3W的量施用。例如，SHR-1210可以约0.5至约20mg/kg(包括例如0.1mg/kg、0.3mg/kg、0.5mg/kg、0.7mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg)Q4W的量施用。SHR-1210的施用可以是连续的。SHR-1210的施用可以是间歇性的。
SHR-1210可以在约10、20、30、40、50或60分钟或更长时间内作为静脉内输注施用。SHR-1210可以每1、2、3、4、5或更多周一次在约60分钟内作为静脉输注施用。SHR-1210可以每两周一次在约60分钟内作为静脉输注施用。SHR-1210可以每三周两次在约60分钟内作为静脉输注施用。SHR-1210可以每三周一次在约60分钟内作为静脉输注施用。SHR-1210的施用可以是连续的。SHR-1210的施用可以是间歇性的。
本文所述的组合可以方案施用。所述方案可以构建成在预定的时间段(例如施用时间)内提供治疗有效量的式I化合物和PD-1抑制剂(例如PD-1抗体)。所述方案可以构建成限制或预防本文所述的组合的每种组分的副作用或不希望的并发症。所述方案可以导致所述组合的两种疗法的效应(例如协同)增加的方式构建。适用于治疗癌症的方案可以包括任何可以在必要时重复施用的天数。施用期可以通过包括不施用至少一种疗法的休息期来打破。例如，方案可包括施用期，其包括2、3、5、7、10、15、21、28或更多天。这些时期可以重复。例如，方案可包括如先前所述的设定天数，其中方案重复1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或更多次。
方案可以包括至少1、2、3、5、7、10或更多天的休息期，其中不再向患者施用至少一种疗法。休息期可以通过例如监测患者对药物的反应或通过测量治疗功效来确定。休息期可适用于单一疗法，使得在休息期期间仅停止本文所述的组合的一种疗法，但仍然施用其它疗法。休息期可以应用于施用至对象的所有疗法，使得对象在休息期期间的设定时段内不接受疗法。
本文所述的用于使用本文所述的组合治疗癌症的方案可以持续至疾病进展或不可接受的毒性。
用于施用本文所述组合的方案包括例如以BIW或TIW施用式I化合物和施用PD-1抑制剂。例如，式I化合物可以QD施用约21天，并且本文所述的PD-1抗体可以Q2W或Q4W施用)。例如，式I化合物可以BIW或TIW施用，并且本文所述的PD-1抗体可以Q2W施用。在另一个示例性方案中，式I化合物可以BIW或TIW施用，并且PD-1抗体可以BIW施用2或3周。在另一个示例性方案中，式I化合物可以BIW或TIW施用，并且PD-1抗体可以Q3W施用。在另一个示例性方案中，式I化合物可以BIW施用，并且本文所述的PD-1抑制剂可以QW、Q2W或Q3W施用。在某些情况下，此类方案包括以QW、Q2W或Q3W施用PD-1抗体。在另一个示例性方案中，式I化合物可以TIW施用，并且本文所述的PD-1抑制剂可以QW、Q2W或Q3W施用。在某些情况下，此类方案包括以QW、Q2W或Q3W施用PD-1抗体。在某些情况下，此类方案包括以QD施用式I化合物。在某些情况下，此类方案包括以QD施用式I化合物至少21天。在另一个示例性方案中，式I化合物可以QD或QW施用，并且PD-1抑制剂(例如PD-1抗体)以QW、Q2W或Q3W施用。
所述方案可以是与本文所述的式I化合物一起施用派立珠单抗的方案。在包括派立珠单抗的一个示例性方案中，式I化合物可以BIW或TIW施用，并且根据例如包装说明书中提供的处方信息施用派立珠单抗。在另一个示例性方案中，在所述方案的第1天，派立珠单抗以约1mg/kg至约10mg/kg的量施用，且之后以BIW施用至少三周直至疾病进展或不可接受的毒性，并且在同一时段内以BIW或TIW施用式I化合物。在另一个示例性方案中，在方案的第1天，派立珠单抗以约1mg/kg至约10mg/kg的量施用，且之后以Q3W施用一次直至疾病进展或不可接受的毒性，并且在同一时段内以BIW或TIW施用式I化合物。派立珠单抗可以与式I化合物一起以BIW施用3周，其中在这样的方案过程中施用式I化合物，例如以BIW或TIW。派立珠单抗可以与式I化合物一起以QW施用3周，其中在这样的方案过程中施用式I化合物，例如以BIW或TIW。在另一个示例性方案中，派立珠单抗可以与式I化合物一起以QW施用3周，其中在这样的方案过程中施用式I化合物，例如以QD或QW。可以如上文所述地重复这些方案(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多次)。
在包括派立珠单抗的另一个示例性方案中，式I化合物可以QD施用，并且根据例如包装说明书中提供的处方信息施用派立珠单抗。在另一个示例性方案中，在所述方案的第1天，派立珠单抗以约1mg/kg至约10mg/kg的量施用，且之后以BIW施用至少三周直至疾病进展或不可接受的毒性，并且在同一时段内以QD施用式I化合物。在另一个示例性方案中，在方案的第1天，派立珠单抗以约1mg/kg至约10mg/kg的量施用，且之后以Q3W施用一次直至疾病进展或不可接受的毒性，并且在同一时段内以QD施用式I化合物。派立珠单抗可以与式I化合物一起以BIW施用3周，其中在这样的方案过程中施用式I化合物，例如以QD。派立珠单抗可以与式I化合物一起以QW施用3周，其中在这样的方案过程中施用式I化合物，例如以QD。可以如上文所述地重复这些方案(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多次)。
所述方案可以是与本文所述的式I化合物一起施用纳武单抗的方案。在包括纳武单抗的一个示例性方案中，式I化合物可以BIW或TIW施用，并且根据例如包装说明书中提供的处方信息施用纳武单抗。在另一个示例性方案中，在所述方案的第1天，纳武单抗以约1mg/kg至约5mg/kg的量施用，且之后以BIW施用3周直至疾病进展或不可接受的毒性，并且在同一时段内以BIW或TIW施用式I化合物。在另一个示例性方案中，在所述方案的第1天，纳武单抗以约1mg/kg至约5mg/kg的量施用，且之后以Q2W施用直至疾病进展或不可接受的毒性，并且在同一时段内以BIW或TIW施用式I化合物。在另一个示例性方案中，纳武单抗可以Q2W施用，其中在这样的方案过程中施用式I化合物，例如以BIW或TIW。在另一个示例性方案中，纳武单抗可以Q2W施用，其中在这样的方案过程中施用式I化合物，例如以QD或QW。可以如上文所述地重复这些方案(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多次)。
在包括纳武单抗的另一个示例性方案中，式I化合物可以QD施用，并且根据例如包装说明书中提供的处方信息施用纳武单抗。在另一个示例性方案中，在所述方案的第1天，纳武单抗以约1mg/kg至约5mg/kg的量施用，且之后以BIW施用3周直至疾病进展或不可接受的毒性，并且在同一时段内以QD施用式I化合物。在另一个示例性方案中，在所述方案的第1天，纳武单抗以约1mg/kg至约5mg/kg的量施用，且之后以Q2W施用直至疾病进展或不可接受的毒性，并且在同一时段内以QD施用式I化合物。在另一个示例性方案中，纳武单抗可以Q2W施用，其中在这样的方案过程中施用式I化合物，例如以QD。可以如上文所述地重复这些方案(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多次)。
还应了解，本文所述的用于治疗癌症的组合可以与除本文所述的组合中存在的那些之外的其它活性剂(例如抗癌剂)共同施用。可以根据需要修改用于施用本文所述的组合的方案，包括上述示例性方案，以包括施用此类活性剂。施用此类活性剂(例如抗癌剂)可以QD、QW、QM、BID、BIW、TIW、Q2W、Q3W或Q4W进行，或根据如例如在包装说明书中阐述的此类抗癌剂的处方信息。示例性抗癌剂包括但不限于：阿布拉生(ABRAXANE)；阿比特龙(abiraterone)；ace-11；阿柔比星(aclarubicin)；阿西维辛(acivicin)；盐酸阿考达唑(acodazole)；阿克罗宁(acronine)；放线菌素；酰基富烯；腺环戊醇；阿多来新(adozelesin)；阿德力霉素；阿地白介素；全反式视黄酸(ATRA)；六甲蜜胺；胺莫司汀(ambamustine)；安波霉素；乙酸阿美蒽醌；艾美多(amidox)；阿米福汀(amifostine)；胺鲁米特(aminoglutethimide)；氨基乙酰丙酸；氨柔比星(amrubicin)；安吖啶；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑(anastrozole)；穿心莲内酯；安他利(antarelix)；安曲霉素；甘氨酸阿非迪霉素；脱嘌呤酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；ARRY-162；ARRY-300；ARRY-142266；AS703026；天冬酰胺酶；曲林菌素；奥沙那宁(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；阿新司坦汀(axinastatin)1；阿新司坦汀2；阿新司坦汀3；阿扎司琼(azasetron)；阿扎托新(azatoxin)；重氮酪氨酸；阿扎胞苷(azacitidine)；AZD8330；阿扎替派(azetepa)；阿佐霉素；巴拉诺(balanol)；巴马司他(batimastat)；BAY 11-7082；BAY 43-9006；BAY 869766；苯达莫司汀(bendamustine)；苯并二氢卟吩；苯佐替派(benzodepa)；苯甲酰基星形孢菌素；β-阿立辛；β克拉霉素B；桦木酸；b-FGF抑制剂；比卡鲁胺；比山群(bisantrene)；双氮丙啶基精胺；双奈法德(bisnafide)；二甲磺酸双奈法德；双特拉汀(bistratene)A；盐酸比山群；博莱霉素(bleomycin)；硫酸博莱霉素；白消安(busulfan)；比折来新(bizelesin)；比锐来特(breflate)；硼替佐米(bortezomib)；布喹那(brequinar)钠；溴匹立明(bropirimine)；布度钛(budotitane)；丁硫胺酸磺酰亚胺；苔藓虫素；放线菌素C；二甲睾酮；钙泊三醇(calcipotriol)；钙磷酸蛋白C；喜树碱衍生物；卡培他滨(capecitabine)；甲酰胺-氨基三唑；羧胺三唑；CaRest M3；CARN700；卡醋胺；卡贝替姆(carbetimer)；卡铂；卡莫司汀(carmustine)；盐酸卡柔比星(carubicin)；卡折来新(carzelesin)；栗精胺；杀菌肽B；西地芬戈(cedefingol)；塞内昔布(celecoxib)；西曲瑞克(cetrorelix)；二氢卟吩；氯喹喏啉磺酰胺；西卡前列素(cicaprost)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；氯融合素(Chlorofusin)；西罗霉素；顺铂；CI-1040；顺式卟啉；克拉屈滨(cladribine)；克罗米芬(clomifene)类似物；克霉唑；克立霉素(collismycin)A；克立霉素B；考布他汀(combretastatin)A4；考布他汀类似物；康纳京尼(conagenin)；克拉昔汀(crambescidin)816；克立那托(crisnatol)；甲磺酸克立那托；念珠藻环肽8；念珠藻环肽A衍生物；库拉欣(curacin)A；环戊蒽醌；环普兰姆(cycloplatam)；西匹霉素；环磷酰胺；阿糖胞苷；阿糖胞苷奥卡磷化物(cytarabine ocfosfate)；溶细胞因子；细胞抑素；达卡巴嗪(decarbazine)；更生霉素；道诺霉素；盐酸道诺霉素；达卡巴嗪；达昔单抗(dacliximab)；达沙替尼(dasatinib)；地西他滨(decitabine)；脱氢膜海鞘素B；德舍瑞林(deslorelin)；地塞米松(dexamethasone)；右异环磷酰胺；右雷佐生(dexrazoxane)；右维拉帕米(dexverapamil)；右奥马铂(dexormaplatin)；地扎胍宁(dezaguanine)；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；膜海鞘素B；地多西(didox)；二乙基降精胺；二氢5氮杂胞苷；二氢紫杉醇；9-二噁霉素；二苯基螺莫司汀(spiromustine)；二十二醇；多拉司琼(dolasetron)；多烯紫杉醇；小红莓(doxorubicin)；盐酸小红莓；脱氧氟尿苷；屈洛昔芬(droloxifene)；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸甲雄烷醇酮；屈大麻酚；达佐霉素；倍癌霉素SA；依布硒啉；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依决洛单抗(edrecolomab)；依达曲沙(edatrexate)；盐酸依氟鸟氨酸(eflornithine)；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；依沙芦星(elsamitrucin)；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶(epipropidine)；表柔比星(epirubicin)；盐酸表柔比星；爱普列特(epristeride)；厄布洛唑(erbulozole)；艾日布林(eribulin)；盐酸依索比星(esorubicin)；雌莫司汀(estramustine)；磷酸雌莫司汀钠；依他哒唑；依托泊苷(etoposide)；磷酸依托泊苷；埃托宁(etoprine)；依西美坦(exemestane)；法屈唑；盐酸法屈唑；法扎拉滨(fazarabine)；非瑞替尼(fenretinide)；非格司汀(filgrastim)；非那雄安(finasteride)；夫拉平度(flavopiridol)；氟卓斯汀(flezelastine)；氟斯特酮(fluasterone)；氟尿苷；磷酸氟达拉滨(fludarabine)；氟达拉宾；盐酸氟柔红霉素；福酚美克(forfenimex)；福美司坦(formestane)；氟尿嘧啶；氟瑞啶；氟西他滨(flurocitabine)；磷喹酮；福司曲星(fostriecin)钠；福司曲星；福莫司汀(fotemustine)；钆德卟啉；硝酸镓；加洛他滨(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明胶酶抑制剂；吉西他滨(gemcitabine)；格尔德霉素(geldanamycin)；棉子酚(gossyphol)；GDC-0973；GSK1120212/曲美替尼(trametinib)；赫赛汀(herceptin)；羟基脲；海普法姆(hepsulfam)；调蛋白；六亚甲基二乙酰胺；金丝桃毒；伊班膦酸；依鲁替尼(ibrutinib)；艾达霉素；盐酸艾达霉素；异环磷酰胺；康弗酰胺；伊莫福新(ilmofosine)；异丙铂；艾多昔芬(idoxifene)；伊决孟酮(idramantone)；伊莫福新(ilmofosine)；伊洛马司他(ilomastat)；咪唑吖啶酮；伊马替尼(imatinib；例如GLEEVEC)；咪喹莫特；碘苄胍；碘阿霉素；伊普诺尔(ipomeanol)；伊立替康(irinotecan)；盐酸伊立替康；伊索拉定(irsogladine)；异苯胍唑；异海利德林(isohomohalicondrin)B；伊他司琼(itasetron)；依莫福辛(iimofosine)；白介素IL-2(包括重组白介素II；或rlL.sub.2)；干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-1a；干扰素γ-1b；伽斯利德(jasplakinolide)；卡哈利德(kahalalide)F；三乙酸片螺素N；兰瑞肽；雷那霉素(leinamycin)；来格司汀(lenograstim)；硫酸香菇多糖；立托斯坦汀(leptolstatin)；来曲唑；亮丙瑞林(leuprorelin)；左旋咪唑；来那度胺；乐伐替尼(lenvatinib)；利阿唑；立索克林酰胺7；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索(lometrexol)；氯尼达明(lonidamine)；洛索蒽醌；洛伐他汀(lovastatin)；洛索立宾(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；镥德卟啉；里斯福林(lysofylline)；乙酸兰瑞肽；拉帕替尼(lapatinib)；来曲唑；甲酰四氢叶酸；乙酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀(lomustine)；盐酸洛索蒽醌；泊马度胺(pomalidomide)；LY294002；美坦新(maitansine)；麦洛坦汀(mannostatin)A；马立马司他(marimastat)；马索罗酚(masoprocol)；乳腺丝抑蛋白；马特利欣(matrilysin)抑制剂；美诺立尔(menogaril)；麦尔巴隆(merbarone)；美替瑞林(meterelin)；甲硫胺酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮(mifepristone)；米替福新(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；米托胍腙；二溴卫矛醇；米托萘胺；米托蒽醌；莫法罗汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；莫哌达醇；印度洋海绵B；美瑞泡仁(myriaporone)；美登素；盐酸氮芥；乙酸甲地孕酮；乙酸甲烯雌醇；美法仑(melphalan)；巯基嘌呤；甲胺喋呤；甲胺喋呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌(meturedepa)；米丁度胺；米托卡西(mitocarcin)；米托罗米(mitocromin)；米托洁林(mitogillin)；米托马星(mitomalcin)；丝裂霉素；米托司培(mitosper)；米托坦(mitotane)；盐酸米托蒽醌(mitoxantrone)；霉酚酸；那法瑞林(nafarelin)；纳格瑞替(nagrestip)；纳帕维(napavin)；奈帕特林(naphterpin)；那托司亭(nartograstim)；奈达铂(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸；尼鲁米特(nilutamide)；尼撒霉素(nisamycin)；氧化氮调节剂；氮氧化物抗氧化剂；纽崔林(nitrullyn)；诺考达唑；诺拉霉素；奥利默森(GENASENSE)；奥曲肽；奥克恩；寡核苷酸；奥那司酮(onapristone)；昂丹司琼(ondansetron)；昂丹司琼；奥拉新(oracin)；口服细胞因子诱导剂；奥马铂(ormaplatin)；奥昔舒仑(oxisuran)；奥沙利铂(oxaloplatin)；奥沙特隆(osaterone)；奥赛力铂(oxaliplatin)；厄诺霉素；巴拉乌胺；软脂酰基唑欣；帕米膦酸；帕纳三醇；帕诺米芬(panomifene)；帕拉巴汀(parabactin)；帕折普汀(pazelliptine)；培门冬酶；培得星；聚硫酸戊聚糖钠；喷司他汀(pentostatin)；泮托唑；潘氟隆；培磷酰胺；紫苏醇；芬那霉素；苯乙酸酯；磷酸酶抑制剂；毕西巴尼(picibanil)；盐酸匹鲁卡品(pilocarpine)；吡柔比星(pirarubicin)；吡曲克辛(piritrexim)；普拉汀(placetin)A；普拉汀B；泊非罗霉素；泼尼松(prednisone)；前列腺素J2；派拉瑞丁(pyrazoloacridine)；太平洋紫杉醇；PD035901；PD184352；PD318026；PD98059；培利霉素；奈莫司汀(pentamustine)；硫酸培洛霉素；PKC412；哌泊溴烷；哌泊舒凡(piposulfan)；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦(plomestane)；鬼臼毒素；多酚E；卟吩姆钠；泊非罗霉素；泼尼氮芥；丙卡巴肼；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；雷替曲赛(raltitrexed)；拉莫司琼(ramosetron)；去甲基化瑞替普汀(retelliptine)；根霉素；利妥昔单抗(rituximab)；RII维甲酰胺；罗谷亚胺；罗希吐碱(rohitukine)；罗莫泰德(romurtide)；罗喹美克(roquinimex)；卢比龙(rubiginone)B1；卢伯(ruboxyl)；利波腺苷；罗米地辛(romidepsin)；沙芬戈；盐酸沙芬戈；散特平(saintopin)；塞克菲特(sarcophytol)A；沙格司汀(sargramostim)；司莫司汀(semustine)；西佐糖；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡钠；苯乙酸钠；索维洛；索纳明(sonermin)；索拉非尼(sorafenib)；舒尼替尼(sunitinib)；斯帕磷酸；斯卡霉素D；螺莫司汀(spiromustine)；斯兰罗皮汀(splenopentin)；海绵抑素1；海绵抑素2；海绵抑素3；海绵抑素4；海绵抑素5；海绵抑素6；海绵抑素7；海绵抑素8；和海绵抑素9；角鲨胺；斯蒂酰胺；基质溶素抑制剂；索菲欣(sulfinosine)；苏拉斯塔(suradista)；苏拉明(suramin)；苦马豆碱；SB239063；司美替尼(selumetinib)/AZD6244；辛曲秦(simtrazene)；SP600125；司泊索非钠；司帕霉素；盐酸螺旋锗；螺铂；链黑霉素；链脲霉素；磺氯苯脲；他莫司汀(tallimustine)；甲碘化他莫昔芬(tamoxifen)；牛磺莫司汀(tauromustine)；他扎罗汀(tazarotene)；替可加兰(tecogalan)钠；喃氟啶；碲哌喃鎓；替莫泊芬(temoporfin)；替莫唑胺(temozolomide)；替尼泊甙(teniposide)；四氯十氧化物；四唑明；噻立拉斯汀(thaliblastine)；噻可拉林(thiocoraline)；血小板生成素；胸腺法新(thymalfasin)；胸腺生长素受体促效剂；胸腺曲南(thymotrinan)；替拉扎明(tirapazamine)；二氯化二茂钛；特西汀(topsentin)；托瑞米芬(toremifene)；维甲酸；三乙酰基尿苷；曲西立滨(triciribine)；三甲曲沙；曲普瑞林(triptorelin)；特比司琼(tropisetron)；妥罗雄脲；泰福斯汀(tyrphostins)；他利霉素；TAK-733；紫杉德；喃氟啶；盐酸替洛蒽醌；替罗昔隆(teroxirone)；睾内酯；噻咪嘌呤；硫鸟嘌呤；噻替派；噻唑呋林；替拉扎明(tirapazamine)；柠檬酸托瑞米芬(toremifene)；曲妥珠单抗(trastuzumab)；乙酸曲托龙(trestolone)；磷酸曲西立滨(triciribine)；三甲曲沙；葡萄糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林(triptorelin)；盐酸妥布氯唑(tubulozole)；肿瘤坏死因子相关细胞凋亡诱导配体(TRAIL)；UBC抑制剂；乌苯美司(ubenimex)；U0126；尿嘧啶氮芥；乌瑞替派(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；维洛林(variolin)B；维拉雷琐(velaresol)；凡拉明(veramine)；维替泊芬(verteporfin)；长春瑞宾(vinorelbine)；维夏汀(vinxaltine)；维他欣(vitaxin)；长春碱；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛(vindesine)；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定(vinepidine)；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗新(vinleurosine)；酒石酸长春瑞宾(vinorelbine)；硫酸长春罗定(vinrosidine)；硫酸长春利定(vinzolidine)；伏罗唑(vorozole)；渥曼青霉素(wortmannin)；XL518；扎诺特隆(zanoterone)；折尼铂(zeniplatin)；亚苄维(zilascorb)；净司他丁斯酯(zinostatinstimalamer)；净司他丁；和盐酸左柔比星(zorubicin)。
其它示例性抗癌剂包括厄布洛唑(Erbulozole)(例如R-55104)；海兔毒素10(例如DLS-10和NSC-376128)；羟乙磺酸米伏布林(Mivobulin)(例如CI-980)；NSC-639829；迪斯德莫来(Discodermolide)(例如NVP-XX-A-296)ABT-751(Abbott；例如E-7010)；奥图来尔亭(Altorhyrtin)A；奥图来尔亭C；盐酸西马多丁(Cemadotin)(例如LU-103793和NSC-D-669356)；埃博霉素(Epothilone)A；埃博霉素B；埃博霉素C；埃博霉素D；埃博霉素E；埃博霉素F；埃博霉素BN-氧化物；埃博霉素AN-氧化物；16-氮杂-埃博霉素B；21-氨基埃博霉素B；21-羟基埃博霉素D；26-氟埃博霉素；奥瑞他汀(Auristatin)PE(例如NSC-654663)；索利多汀(Soblidotin)(例如TZT-1027)；LS-4559-P(Pharmacia；例如LS-4577)；LS-4578(Pharmacia；例如LS-477-P)；LS-4477(Pharmacia)；LS-4559(Pharmacia)；RPR-112378(Aventis)；DZ-3358(Daiichi)；FR-182877(Fujisawa；例如WS-9265B)；GS-164(Takeda)；GS-198(Takeda)；KAR-2(Hungarian Academy of Sciences)；BSF-223651(BASF；例如ILX-651和LU-223651)；SAH-49960(Lilly/Novartis)；SDZ-268970(Lilly/Novartis)；AM-97(Armad/Kyowa Hakko)；AM-132(Armad)；AM-138(Armad/Kyowa Hakko)；IDN-5005(Indena)；念珠藻环肽52(例如LY-355703)；AC-7739(Ajinomoto；例如AVE-8063A和CS-39.HCl)；AC-7700(Ajinomoto；例如AVE-8062；AVE-8062A；CS-39-L-Ser.HCl；和RPR-258062A)；韦替酰胺；微管溶素A；卡纳登索；CA-170(Curis,Inc.)；矢车菊黄素(例如NSC-106969)；T-138067(Tularik；例如T-67；TL-138067和TI-138067)；COBRA-1(Parker HughesInstitute；例如DDE-261和WHI-261)；H10(Kansas State University)；H16(KansasState University)；奥克西丁(Oncocidin)A1(例如BTO-956和DIME)；DDE-313(Parker Hughes Institute)；福佳立德(Fijianolide)B；劳力酰胺(Laulimalide)；SPA-2(Parker Hughes Institute)；SPA-1(Parker Hughes Institute；例如SPIKET-P)；3-IAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai Schoolof Medicine；例如MF-569)；诺司卡品(Narcosine)(例如NSC-5366)；那可丁(Nascapine)；D-24851(Asta Medica)；A-105972(Abbott)；哈米特林(Hemiasterlin)；3-BAABU(细胞骨架/Mt.SinaiSchool of Medicine；例如MF-191)；TMPN(Arizona State University)；乙酰基丙酮酸双(环戊二烯)钒；T-138026(Tularik)；单星素(Monsatrol)；纳诺星素(lnanocine)(例如NSC-698666)；3-IAABE(Cytoskeleton/Mt.Sinai School ofMedicine)；A-204197(Abbott)；T-607(Tuiarik；例如T-900607)；RPR-115781(Aventis)；软珊瑚素(例如去甲基艾榴塞洛素；去乙酰基艾榴塞洛素；异艾榴塞洛素A；和Z-艾榴塞洛素)；卡巴斯德(Caribaeoside)；卡巴林(Caribaeolin)；软海绵素B；D-64131(Asta Medica)；D-68144(Asta Medica)；重氮酰胺A；A-293620(Abbott)；NPI-2350(Nereus)；箭根薯酮内酯A；TUB-245(Aventis)；A-259754(Abbott)；戴佐斯他汀(Diozostatin)；(-)-苯基阿斯汀(例如NSCL-96F037)；D-62638(Asta Medica)；D-62636(Asta Medica)；肌基质蛋白B；D-43411(Zentaris；例如D-81862)；A-289099(Abbott)；A-318315(Abbott)；HTI-286(例如SPA-110；三氟乙酸盐)(Wyeth)；D-82317(Zentaris)；D-82318(Zentaris)；SC-12983(NCI)；磷酸瑞瓦斯汀(Resverastatin)钠；BPR-OY-007(National Health Research Institutes)；和SSR-250411(Sanofi))；戈舍瑞林(goserelin)；亮丙瑞林(leuprolide)；雷公藤甲素；高三尖杉酯碱；拓朴替康；伊曲康唑；脱氧腺苷；舍曲林(sertraline)；匹伐他汀(pitavastatin)；氯苯吩嗪；5-壬基氧基色胺；维罗非尼(vemurafenib)；达拉菲尼(dabrafenib)；吉非替尼(gefitinib)(IRESSA)；埃罗替尼(erlotinib)(TARCEVA)；西妥昔单抗(cetuximab)(ERBITUX)；拉帕替尼(lapatinib)(TYKERB)；帕尼单抗(panitumumab)(VECTIBIX)；凡德他尼(vandetanib)(CAPRELSA)；阿法替尼(afatinib)/BIBW2992；CI-1033/卡奈替尼(canertinib)；来那替尼(neratinib)/HKI-272；CP-724714；TAK-285；AST-1306；ARRY334543；ARRY-380；AG-1478；达可替尼(dacomitinib)/PF299804；OSI-420/去甲基埃罗替尼(erlotinib)；AZD8931；AEE726；培利替尼(pelitinib)/EKB-569；CUDC-101；WZ8040；WZ4002；WZ3146；AG-490；XL647；PD153035；5-硫唑嘌呤；5-氮杂-2'-脱氧胞苷；17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)；20-epi-1,25二羟维生素D3；5乙炔基尿嘧啶；和BMS-599626。
在某些实施例中，本文所述的组合与上述抗癌剂共同施用，其中所述抗癌剂具有针对特定癌症的已知活性(例如与本文所述的用于治疗胰腺癌的组合共同施用的吉西他滨)。上述抗癌剂可以批准用于以本领域已知的浓度、量和使用本领域已知的治疗方案来治疗某些适应症(例如某些癌症)。
应理解，基本上不影响本发明各种实施例的活性的修饰也包括在本文提供的本发明的定义内。因此，以下实施例旨在说明而非限制本发明。
实例：
实例1：
在本实例中，HBI-8000作为单一疗法测试，并且与5mg/kg的抗PD-1组合进行测试。所述实验包括媒剂治疗组和PD-1抑制剂抗体单一疗法组，其作为对照组用于分析功效。每周测量肿瘤两次，直到研究在第47天结束。当肿瘤达到1000mm3的终点肿瘤体积或在研究的最后一天(以先到者为准)时，对每只动物实施安乐死，并计算每只小鼠的终点时间(TTE)。治疗反应由肿瘤生长延迟百分比(％TGD)分析确定，定义为治疗小鼠相对于对照小鼠的中位终点时间(TTE)的百分比增加；以及通过各组间的存活期和回归反应差异的对数秩和显著性(logrank significance)。
小鼠：雌性C57BL/6小鼠(Charles River Laboratories)为8周龄，在研究的第1天体重(BW)范围为15.4至22.0克。动物被任意喂水(反渗透，1ppmCl)，和由18.0％粗蛋白、5.0％粗脂肪和5.0％粗纤维组成的NIH 31经改良和照射的将小鼠在20-22℃(68-72℉)和40-60％湿度下以12小时光周期圈养于静态微型隔离笼中的照射过的Enrich-o'cobsTM实验室动物寝具上。
肿瘤细胞：MC38鼠结肠癌细胞维持在杜尔贝科氏改良伊格尔培养基(Dulbecco'sModified Eagle Medium；DMEM)中，其补充有10％胎牛血清和2mM谷氨酰胺、100U/mL青霉素G钠、100μg/mL硫酸链霉素和25μg/mL庆大霉素。将细胞培养物在37℃、5％CO2和95％空气的气氛下的湿气培养箱中维持在组织培养瓶中。
肿瘤植入：在指数生长期间收获细胞，并再悬浮于冷DMEM中。每只小鼠在右侧腹皮下接种1×106个细胞(0.1mL细胞悬浮液)。随着平均体积接近所需的100-150mm3范围，在两个维度上对肿瘤进行测径以监测生长。使用下式计算肿瘤负荷：
肿瘤体积
其中w＝肿瘤的宽度且l＝肿瘤的长度(mm)。可以假设1mg相当于1mm3肿瘤体积来估算肿瘤重量。肿瘤植入后14天(其指定为研究的第1天)，将具有75至221mm3的个体肿瘤体积的动物分成11组(n＝10/组)，其中组平均肿瘤体积为130-133mm3。
测试品：HUYA Bioscience International提供的HBI-8000(批号1384:0033)。抗体抗PD-1RMP1-14(批号5611-10/0615)购自BioXcell。
给药溶液：每天新制抗体给药溶液并在4℃下储存。将HBI-8000溶解于0.2％CMC(羧甲基纤维素):0.1％Tween 80中。通过在无菌PBS中将储备液的等分试样(6.48mg/mL)稀释至0.5mg/mL，在10mL/kg剂量体积中产生5mg/kg剂量来制备抗PDL-1抗体给药溶液。
根据表2中所示的方案对六组C57BL/6小鼠给药。如上文所述地制备所有剂量。HBI-8000经口服(p.o.)施用，每天一次，持续21天(qd×21)。根据动物体重调整剂量。抗体方案以5mg/kg腹膜内(i.p.)施用，每周两次持续三周(biwk×3)，并且根据动物体重调整剂量。
表2：
肿瘤生长延迟：使用卡尺每周两次测量肿瘤，并且当肿瘤达到1000mm3的体积或在研究结束(D47)(以先到者为准)时，对每只动物实施安乐死。退出肿瘤体积终点研究的动物被记录为安乐死，用于肿瘤进展(TP)，伴以安乐死日期。通过以下等式计算每只小鼠的用于分析的终点时间(TTE)：
其中TTE以天数表示，终点体积以mm3表示，b是截距，并且m是通过对数转换的肿瘤生长数据集的线性回归获得的线的斜率。数据集由超过分析中使用的终点体积的第一次观察以及在紧挨着达到此终点体积之前进行的三次连续观察组成。计算的TTE通常小于TP日期，即动物因肿瘤负荷而被安乐死的日子。具有未达到终点体积的肿瘤的动物被分配等于研究的最后一天的TTE值。在对数转换计算的TTE先于达到终点之前的日子或超过达到肿瘤体积终点的日子的情况下，进行线性内插以近似TTE。任何由于事故(NTRa)或由于未知病因(NTRu)而被归类为死于NTR(非治疗相关)原因的动物都被排除在TTE计算(以及所有进一步分析)之外。分类为TR(治疗相关)死亡或NTRm(由于转移引起的非治疗相关死亡)的动物被分配为等于死亡日的TTE值。
治疗结果：从肿瘤生长延迟(TGD)评估治疗结果，TGD定义为治疗组与对照组相比中位终点时间(TTE)的增加：
TGD＝T-C
以天数表示，或以对照组的中位TTE的百分比表示：
其中T＝治疗组的中位TTE，且C＝指定对照组的中位TTE。
治疗功效：治疗功效可以从最后一天的研究中剩余的动物的肿瘤体积确定。MTV(n)定义为剩余的动物数目(n)在研究的最后一天的中位肿瘤体积(n)，所述动物的肿瘤未达到终点体积。治疗功效还可以根据研究期间观察到的回归反应的发生率和程度来确定。治疗可能引起动物肿瘤的部分消退(PR)或完全消退(CR)。在PR反应中，在研究过程期间的三次连续测量中，肿瘤体积是其第1天体积的50％或更小，并且对于这三次测量中的一次或多次测量，肿瘤体积等于或大于13.5mm3。在CR反应中，在研究过程期间连续三次测量的肿瘤体积小于13.5mm3。在研究结束时具有C反应的动物另外被分类为无肿瘤存活者(TFS)。监测动物的回归反应。
统计：用于Windows 6.07的Prism(GraphPad)用于图形显示和统计分析。评估总存活期经历的对数秩和检验用于分析两组TTE值之间的差异显著性。对数秩和分析包括一组中所有动物的数据，除了那些被评估为NTR死亡的动物。在显著性水平P＝0.05下进行双尾统计分析。将组中位肿瘤体积作为时间的函数作图。当动物由于肿瘤负荷而退出研究时，为动物记录的最终肿瘤体积包括在用于计算随后时间点的中位体积的数据中。Kaplan-Meier图显示相对于时间的研究中剩余的每组动物的百分比。
根据表1中描述的方案治疗实例1中的动物。图1显示了所有研究组的中位肿瘤生长曲线，且图2显示了50mg/kg的HBI-8000加PD-1抑制剂抗体的组合相对于单一药剂和媒剂对照的中位肿瘤体积。50mg/kg的HBI-8000与PD-1抑制剂抗体的组合产生统计学上显著的肿瘤生长抑制。图3描绘了所有组的Kaplan Meier图，图4描绘了50mg/kg的HBI-8000加PD-1抑制剂抗体的组合相对于单一药剂对照的Kaplan Meier图。50mg/kg的HBI-8000加PD-1抑制剂抗体的组合产生统计学上显著的存活益处。表3描述了针对TTE和％TGD计算的值。
表3：中位TTE和％TGD(实例1)
实例2：
在本实施例中，HBI-8000作为单一疗法并与5mg/kg的PD-1抑制剂抗体组合进行测试。所述实验包括媒剂治疗组和PD-1抑制剂抗体单一疗法组，其作为对照组用于分析功效。每周测量肿瘤两次，直到研究在第50天结束。当肿瘤达到1000mm3的终点肿瘤体积或在研究的最后一天(以先到者为准)时，对每只动物实施安乐死，并计算每只小鼠的终点时间(TTE)。治疗反应由肿瘤生长延迟百分比(％TGD)分析确定，定义为治疗小鼠相对于对照小鼠的中位终点时间(TTE)的百分比增加；以及通过各组间的存活期和回归反应差异的对数秩和显著性(log rank significance)。
小鼠：此实例中使用的动物的细节可以在段落[00201]中找到。
肿瘤细胞培养：在此实例中使用的肿瘤细胞的细节可以在段落[00217]中找到。
肿瘤植入和测量：在此实例中使用的肿瘤植入和肿瘤生长测量的细节可以在段落[00218]中找到。在此实例中，每只小鼠在右侧腹皮下接种5×105个细胞(0.1mL细胞悬浮液)。
测试品：此实例中使用的测试品的细节可以在段落[00219]中找到。
给药溶液：在此实例中使用的给药溶液的细节可以在段落[00220]中找到。
治疗：根据表4中的方案对四组C57BL/6小鼠(n＝10)给药。除非另有说明，否则在第1天开始给药。HBI-8000以50mg/kg口服施用。以5mg/kg腹膜内施用PD-1抑制剂抗体。口服施用媒剂(0.2％羧甲基纤维素:0.1％Tween 80于去离子水中)所有药剂以10mL/kg的剂量体积递送，根据个别动物的体重调整。
表4：
肿瘤生长延迟：肿瘤生长延迟测量和计算的细节可以在段落[00223]中找到。
治疗结果：治疗结果测量和计算的细节可以在段落[00224]中找到。
治疗功效：治疗功效测量和计算的细节可以在段落[00225]中找到。
统计学：本研究中使用的统计学和软件的细节可以在段落[00226]中找到。图5显示了所有组的中位肿瘤体积测量值，图6显示了Kaplan-Meier图，其描绘相对于时间的研究中剩余的每组动物的百分比。表6描述了针对每个处理组计算的TTE和％TGD的值。
根据表4中描述的方案治疗实例2中的动物。图5显示了所有研究组的中位肿瘤生长曲线；在肿瘤生长抑制方面，50mg/kg的HBI-8000加PD-1抑制剂抗体的组合接近统计显著性。图6描绘了所有组的Kaplan Meier图；50mg/kg的HBI-8000加PD-1抑制剂抗体的组合相对于媒剂以及单一药剂产生统计学上显著的存活益处。图7描绘了实例7中所有组的个别端点时间。表5描述了针对TTE和％TGD计算的值。
表5：中值TTE和％TGD(实例2)
实例3
在此模型中，用PD-L1检查点抑制剂抗体进行第1线治疗的一部分动物经历完全肿瘤消退。然而，相似比例的用PD-L1抑制剂抗体进行第1线治疗的动物经历快速肿瘤进展。其余的以这种方式治疗的动物经历缓慢的肿瘤进展或稳定疾病，这是接近接受PD-L1抑制剂抗体疗法的许多人类癌症患者的情况的结果，即其经历短暂的部分反应，包括疾病稳定，但随后产生抗性并迅速进展，PD-1抑制剂抗体疗法失效。在此实例中，评估HBI-8000单独和与PD-1抑制剂抗体RMPI-14组合作为第二线疗法的功效，以评估在免疫活性C57BL/6小鼠的MC38鼠类结肠癌同系模型中，肿瘤在PD-L1抑制剂抗体第一线疗法后进展的动物中引起肿瘤生长延迟(TGD)的能力。因此，解决了临床上PD-L1抑制剂抗体疗法失效的人类患者的需求。
携带皮下MC38肿瘤(治疗开始时的平均肿瘤体积：114mm3)的雌性C57BL/6小鼠用PD-L1抑制剂抗体治疗的第一线疗法治疗，以5mg/kg腹膜内(i.p.)施用，每周两次持续两周(biwk×2)。当肿瘤符合失败标准并显示肿瘤体积连续两次增加且肿瘤体积<500mm3时，这些随后重新加入第二线疗法功效研究，所述研究由六组(每组n＝10)小鼠组成。给药开始于D1，其代表招募日期并且在小鼠之间变化(这对于每组进行标准化)。第二线疗法如下。媒剂经口服(p.o.)施用。HBI-8000以50mg/kg口服施用。PD-1抑制剂抗体和抗PDL-1以5mg/kg腹膜内(i.p)施用。第1组小鼠作为对照，且每天一次接受0.2％羧甲基纤维素:0.1％Tween 80于去离子水(媒剂)中，持续21天(qd×21)。第2组接受HBI-8000qd×21。第3组接受第二疗程的PD-L1抑制剂抗体biwk×2。第4组接受HBI-8000qd×21和PD-L1抑制剂抗体biwk×2。第5组接受抗PD-1biwk×2。第6组接受HBI-8000qd×21和抗PD-1biwk×2。研究终点是肿瘤体积为1500mm3或45天，以先到者为准。每周两次进行肿瘤测量直至D44，此时个体动物在达到肿瘤体积终点后离开研究。
小鼠：在初始PD-1抑制剂抗体治疗开始时，雌性C57BL/6小鼠(Charles River)为8周龄，且BW范围为18.1-24.1g。动物被任意喂水(反渗透，1ppmCl)和由18.0％粗蛋白、5.0％粗脂肪和5.0％粗纤维组成的NIH 31经改良和照射的将小鼠在20-22℃(68-72℉)和40-60％湿度下以12小时光周期圈养于静态微型隔离笼中的照射过的Enrich-o'cobsTM寝具上。
肿瘤植入和测量：在此实例中使用的肿瘤植入和肿瘤生长测量的细节可以在段落[00218]中找到。在此实例中，每只小鼠在右侧腹皮下接种5×105个细胞(0.1mL细胞悬浮液)。
测试品：HUYA Bioscience International提供的HBI-8000(批号1384:0033)。PD-1抑制剂抗体RMPI-14(批号5611-10/0615)和PDL-1抗体10F.9G2(抗PDL-1，批号5786-7-8/0815)购自Bio X cell(West Lebanon,NH)。根据方案说明书制备所有试剂。
给药溶液：通过在0.2％CMC:0.1％Tween 80中稀释制备HBI-8000，得到5mg/mL给药溶液。每周新制给药溶液并在4℃下储存。通过在无菌PBS中将储备液的等分试样(8.62mg/mL)稀释至0.5mg/mL来制备PDL-1抑制剂抗体给药溶液。每周两次制备给药溶液并在4℃下储存。通过在无菌PBS中将等分试样(5.37mg/mL)稀释至0.5mg/mL来制备抗PDL-1抗体给药溶液。每周两次制备抗PDL-1抗体给药溶液并在4℃下储存。
治疗：对于此研究的初始PD-L1抑制剂抗体失效部分，150只C57BL/6小鼠以5mg/kg、biwk×2腹膜内给予第一线PD-L1抑制剂抗体。符合重新入选标准的动物包含功效研究；这包括肿瘤体积连续两次增加且肿瘤体积低于500mm3的动物。将变得可用的前60只动物按顺序放入六个功效组中，直到组填满；这发生在第一线给药开始后的十六天或二十二天。对于功效研究，根据表6中的方案对六组C57BL/6小鼠(n＝10)给药。第二线治疗在第1天开始，这是每只动物入选的日子。
表6：
肿瘤生长延迟：用于研究的肿瘤生长延迟测量和计算的细节在段落[00223]中找到。
治疗结果：用于研究的治疗结果测量和计算的细节在段落[00224]中找到。
治疗功效：用于研究的治疗功效测量和计算的细节在段落[002225]中找到。
统计学：本研究中使用的统计学和软件的细节可以在段落[00226]中找到。将每组对所接受的疗法的反应列表，分类为无反应(NR)、部分反应(PR)和完全反应(CR)。获得所有组的平均肿瘤体积测量值，并获得Kaplan-Meier图的数据，其显示相对于时间的研究中剩余的每组动物的百分比。
根据表6中描述的方案治疗实例3中的动物。图8显示了所有研究组的中位肿瘤生长曲线。图8描绘了所有组的Kaplan Meier图；50mg/kg的HBI-8000加PD-1抑制剂抗体的组合相对于媒剂以及单一药剂产生统计学上显著的存活益处。图9描绘了实例3中所有组的个别端点时间。表7描述了针对TTE和％TGD计算的值。
表7
治疗组 中位TTE 平均T-C ％TGD NR PR CR
媒剂 9.8 0.0 0.0 8 2 0
HBI-8000 11.4 3.0 31.8 8 1 1
PD-1Ab 13.8 10.4 106.3 6 2 2
PD-1Ab+HBI-8000 24.2 10.1 103.3 3 1 6
PD-L1Ab 17.7 8.5 86.7 5 3 2
PD-L1Ab+HBI-8000 14.7 3.8 39.2 6 4 0
实例4
在此实例4中，由单独和与抗PD-1RMP1-14(抗PD-1)组合施用的HBI-8000诱导的抗肿瘤反应在BALB/c小鼠的4T1鼠类乳腺癌异种移植模型中表征。评估了这些疗法对肺转移的影响。
在携带已确立的4T1肿瘤的BALB/c小鼠中，在第1天(D1)开始治疗。以单剂量水平口服(p.o.)施用HBI-8000，并腹膜内(i.p.)施用抗PD-1。单独施用并与HBI-8000组合施用测试剂。对照动物接受媒剂。研究在D14结束，因为达到了转移灶的终点。基于在D14从剩余的动物取得的转移计数确定治疗反应。
小鼠：雌性BALB/c小鼠(BALB/c AnNcr1,Charles River)在研究的D1为7周龄，且体重(BW)范围为14.7至20.7g。动物被任意喂水(反渗透，1ppmCl)和由18.0％粗蛋白、5.0％粗脂肪和5.0％粗纤维组成的NIH 31经改良和照射的将小鼠在20-22℃(68-72℉)和40-60％湿度下以12小时光周期圈养于静态微型隔离笼中的照射过的Enrich-o'cobsTM寝具上。
肿瘤细胞培养：4T1乳腺癌细胞系在含有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100U/ml青霉素G钠、25μg/mL庆大霉素和100μg/mL硫酸链霉素的RPMI培养基中生长至对数中期。将细胞在37℃、5％CO2和95％空气的气氛下的湿气培养箱中培养于组织培养瓶中。
体内植入和肿瘤生长：在指数生长期间收获4T1肿瘤细胞并再悬浮于PBS中。每只测试小鼠在乳腺脂肪垫中原位注射1×106个细胞(0.1mL细胞悬浮液)。当肿瘤的平均大小接近80-120mm3的目标范围时，监测肿瘤生长。
测试剂：HUYA Bioscience International,LLC提供的HBI-8000(批号1384:0033)。抗PD-1RMP-14(抗PD-1，批号5792-599016J1)购自Bio X cell(West Lebanon,NH)。根据方案说明书制备所有试剂。用于本研究的媒剂为0.2％羧甲基纤维素:0.1％Tween 80于去离子水中。通过在0.2％CMC:0.1％TW80中稀释制备HBI-8000，得到5mg/mL给药溶液。每周新制给药溶液并在4℃下储存。通过在无菌PBS中将等分试样(6.37mg/mL)稀释至0.5mg/mL来制备抗PD-1抗体给药溶液。在给药的每一天制备给药溶液并在4℃下储存。
治疗：在研究的D1，根据下文概述的治疗计划，开始对携带已确立的4T1肿瘤的小鼠给药。所有药剂以10mL/kg的剂量体积施用；根据个体的BW调整体积。
第1组作为功效对照并且每天口服接受媒剂持续十三天(qd×13)。
第2组口服接受50mg/kg的HBI-8000，qd×13。
第3组腹膜内接受5mg/kg的抗PD-1，每周两次持续两周(biwk×2)。
第4组接受50mg/kg的HBI-8000，p.o.，qd×13和5mg/kg的抗PD-1，i.p.，biwk×2。
终点：转移计数
通过计数在研究的最后一天D14的肺转移灶来分析结果。使用异氟烷麻醉在终点处死动物并进行尸检以鉴定转移。通过将在右肺的上、中、下和后腔叶中计数的病灶数加到左肺中计数的病灶数来获得总计数。抑制％定义为指定对照组的转移灶数与药物治疗组的转移灶数之间的差异，表示为指定对照组的转移灶数的百分比：
结果：第1组对照动物的第14天肺转移灶计数为35.0±2.17(图10)。HBI-8000单一疗法产生-26％的非显著抑制。用抗PD-1单药治疗导致30％的抑制。HBI-8000和抗PD-1的组合疗法产生的病灶抑制为72％，其为统计显著的。结果示出于图10中。
实例5
在本实施例中，HBI-8000作为单一疗法并与10mg/kg的抗PD-1抗体或10mg/kg的PD-L1抗体组合进行测试。使用的模型是肾细胞癌(RCC)的RENCA同系模型。实验包括媒剂治疗组，以及PD-1抑制剂抗体和PD-1抑制剂抗体单一疗法组，其作为用于分析功效的对照组。每周测量肿瘤两次，直到研究在第25天结束。通过对肿瘤生长延迟百分比(％TGD)的分析确定治疗反应。
小鼠：此实例中使用的动物的细节与可在段落[00216]中找到的那些类似
肿瘤细胞培养：此实例中使用的肿瘤细胞的细节与可在段落[00217]中找到的那些类似。
肿瘤植入和测量：此实例中使用的肿瘤植入和肿瘤生长测量的细节与可在段落[00218]中找到的那些类似。在此实例中，每只小鼠在右侧腹皮下接种1×106个RENCA细胞(0.1mL细胞悬浮液)。
测试品：此实例中使用的测试品的细节可以在段落[00219]中找到。
给药溶液：在此实例中使用的给药溶液的细节可以在段落[00220]中找到。
治疗：根据表8中的方案治疗六组携带皮下RENCA肿瘤的雌性BALB/c小鼠(治疗开始时的平均肿瘤体积：62mm3)。除非另有说明，否则在第1天开始给药。HBI-8000以50mg/kg口服施用。腹膜内施用10mg/kg的PD-1和PD-L1抑制剂抗体。口服施用媒剂(0.2％羧甲基纤维素:0.1％Tween 80于去离子水中)所有药剂以10mL/kg的剂量体积递送，根据个别动物的体重调整。
表8：
肿瘤生长延迟：用于研究的肿瘤生长延迟测量和计算的细节在段落[00223]中找到。
治疗结果：用于研究的治疗结果测量和计算的细节在段落[00224]中找到。
治疗功效：用于研究的治疗功效测量和计算的细节在段落[00225]中找到。
统计学：本研究中使用的统计学和软件的细节可以在段落[00226]中找到。将每组对所接受的疗法的反应列表，分类为无反应(NR)、部分反应(PR)和完全反应(CR)。获得所有组的平均肿瘤体积测量值，并获得Kaplan-Meier图的数据，其显示相对于时间的研究中剩余的每组动物的百分比。
根据表8中描述的方案治疗实例5中的动物。图11显示了所有研究组的中位肿瘤生长曲线；在肿瘤生长抑制方面，50mg/kg的HBI-8000加PD-1抑制剂抗体的组合为统计显著的并且与媒剂(P＝0.026)或PD-1抗体单一疗法(P＝0.036)不同。
实例6-HDAC酶抑制分析
使用人类重组HDAC蛋白质且如Ning等人中所述地进行HDAC同种型的西达本胺抑制的选择性和效能分析。将所有酶反应物在室温下在50μl含有预定义浓度的HDAC分析缓冲液(BPS目录号50031)、5μg BSA、HDAC底物、纯化的重组HDAC酶和测试化合物的反应混合物中培育17小时。在酶反应后，向每个孔中加入50μl的29HDAC显影剂(BPS目录号50030)，并将板在室温下再培育20分钟。使用来自BioTek(Winooski,VT,USA)的SynergyTM 2微板读数仪在360nm的激发和460nm的发射下测量荧光强度。一式两份地进行每种化合物浓度。通过分析浓度-反应抑制曲线来确定IC50值。
虽然本发明已参照所公开的实施例描述，但本领域的技术人员将容易理解的是，上文详述的具体实例和研究仅是说明本发明的。应理解，在不脱离本发明的精神的情况下，可以进行各种修改。因此，本发明仅受以下权利要求的限制。

Claims (102)

1.一种组合，其包含治疗有效量的PD-1抑制剂和治疗有效量的式I化合物：
其中，
A为任选地经1-4个选自由以下组成的群组的取代基取代的苯基或杂环基：卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷基氨基、C2-C4酰基、C2-C4酰氨基、C1-C4烷硫基、C1-C4全氟烷基、C1-C4全氟烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、苯基和杂环基；
B为任选地经1-3个选自由以下组成的群组的取代基取代的苯基：卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷基氨基、C2-C4酰基、C2-C4酰氨基、C1-C4烷硫基、C1-C4全氟烷基、C1-C4全氟烷氧基、C1-C4烷氧基羰基和苯基；
Y为包含-CO-的部分，其为线性的并且其中环B的质心(W1)、环A的质心(W2)和作为部分Y中的氢键受体的氧原子(W3)之间的距离分别为：W1-W2＝约W1-W3＝约至约且W2-W3＝约至约
Z为一键或C1-C4亚烷基、-O-、-S-、-NH-、-CO-、-CS-、-SO-或-SO2-；
R1和R2独立地为氢或C1-C4烷基；
R3为氢或C1-C4烷基；
R4为氢或-NH2；
X1、X2、X3或X4中的一个为卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷基氨基、C2-C4酰基、C2-C4酰氨基、C1-C4烷硫基、C1-C4全氟烷基、C1-C4全氟烷氧基或C1-C4烷氧基羰基，其任选地经卤素或C1-C4烷基取代，而其它的X1、X2、X3或X4独立地为氢，
但限制条件为当R4为氢时，X1、X2、X3或X4中的一个为-NH2、氨基烷基或烷基氨基。
2.根据权利要求1所述的组合，其中Z为一键。
3.根据权利要求1或2所述的组合，其中R3为氢。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的组合，其中A为吡啶基。
5.根据权利要求1到4中任一项所述的组合，其中X2为卤素。
6.根据权利要求1到5中任一项所述的组合，其中X2为-F。
7.根据权利要求1到6中任一项所述的组合，其中R1和R2独立地为氢。
8.根据权利要求1到7中任一项所述的组合，其中R3为氢。
9.根据权利要求1到8中任一项所述的组合，其中R4为-NH2。
10.根据权利要求1到9中任一项所述的组合，其中Y为-C(O)NH-CH2。
11.根据权利要求1所述的组合，其中所述式I化合物具有下式：
12.根据权利要求1所述的组合，其中所述式I化合物为N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[(2E)-1-氧代-3-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-基]氨基]甲基]苯甲酰胺。
13.根据权利要求1到12中任一项所述的组合，其中所述式I化合物的存在量超过约5mg。
14.根据权利要求1到12中任一项所述的组合，其中所述式I化合物的存在量为约5mg至约50mg。
15.根据权利要求1所述的组合，其中所述PD-1抑制剂为小分子化合物、核酸、肽、蛋白质、抗体、肽体、双功能抗体、微型抗体、单链可变片段(ScFv)或其片段或变异体。
16.根据权利要求15所述的组合，其中所述PD-1抑制剂为AMP-224。
17.根据权利要求15所述的组合，其中所述PD-1抑制剂为抗体。
18.根据权利要求17所述的组合，其中所述PD-1抗体为单克隆抗体。
19.根据权利要求17所述的组合，其中所述PD-1抗体包含人类抗体、小鼠抗体、嵌合抗体、人类化抗体或嵌合人类化抗体。
20.根据权利要求19所述的组合，其中所述PD-1抗体为人类抗体或人类化抗体。
21.根据权利要求15、18或20中任一项所述的组合，其中所述PD-1抗体包含纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。
22.根据权利要求15到21中任一项所述的组合，其中所述PD-1抗体的存在量为约0.1mg/kg至约10mg/kg。
23.根据权利要求15到21中任一项所述的组合，其中所述PD-1抗体的存在量为约0.5mg/kg至约5mg/kg。
24.根据权利要求15到21中任一项所述的组合，其中所述PD-1抗体的存在量为约1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg或5mg/kg。
25.根据权利要求1到24中任一项所述的组合，其中所述组合适合于施用至癌症患者。
26.一种药物组合物，其包含根据权利要求1到25中任一项所述的组合和药学上可接受的赋形剂。
27.一种试剂盒，其包含根据权利要求1到25中任一项所述的组合或根据权利要求26所述的药物组合物。
28.根据权利要求27所述的试剂盒，其中所述组合的所述式I化合物和所述PD-1抑制剂在所述试剂盒的单独容器中提供。
29.根据权利要求27或28所述的试剂盒，其中所述组合的所述式I化合物和所述PD-1抑制剂包含不同配方。
30.根据权利要求27到29中任一项所述的试剂盒，其中所述组合的所述式I化合物被配制用于口服施用。
31.根据权利要求27到30中任一项所述的试剂盒，其中所述PD-L1抑制剂所述组合被配制用于肠胃外施用。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述肠胃外施用包含静脉内(IV)施用。
33.根据权利要求27到32中任一项所述的试剂盒，其进一步包含至少一个施用装置。
34.根据权利要求27到33中任一项所述的试剂盒，其中所述试剂盒中的组件经灭菌。
35.一种治疗癌症的方法，所述方法包含向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1到25中任一项所述的组合或根据权利要求26所述的药物组合物。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述癌症为选自由以下组成的群组的实体肿瘤癌症：鳞状细胞癌、非鳞状细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、黑素瘤、肝细胞癌、肾细胞癌、卵巢癌、头颈癌、尿路上皮癌、乳腺癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、结肠直肠癌、胰腺癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、滑膜肉瘤或恶性外周鞘瘤(MPNST)。
37.根据权利要求0所述的方法，其中所述癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)、肝细胞癌、黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌或结肠直肠癌。
38.根据权利要求35所述的方法，其中所述癌症为淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、霍奇金氏淋巴瘤、里德-斯腾伯格病、多发性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)或慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。
39.根据权利要求35到38中任一项所述的方法，其中所述癌症患者未经治疗。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述癌症患者对于非小细胞肺癌(NSCLC)、肝细胞癌、黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌或结肠直肠癌未经治疗。
41.根据权利要求35到40中任一项所述的方法，其中所述组合作为第一线疗法施用至所述癌症患者。
42.根据权利要求35到40中任一项所述的方法，其中所述组合作为第二、第三、第四、第五或第六线治疗施用至所述癌症患者。
43.根据权利要求35到38中任一项所述的方法，其中所述组合在用至少一种抗癌疗法治疗后施用至所述癌症患者。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述抗癌疗法包含化学疗法、放射线疗法、手术、靶向疗法、免疫疗法或其组合。
45.根据权利要求35到44中任一项所述的方法，其中所述癌症对至少一种抗癌剂具抗性。
46.根据权利要求35到44中任一项所述的方法，其中所述组合的所述式I化合物和所述PD-1抑制剂为同时或依次施用。
47.根据权利要求35到46中任一项所述的方法，其中所述式I化合物每周施用2至3次。
48.根据权利要求35到46中任一项所述的方法，其中所述式I化合物为每天施用。
49.根据权利要求35到47中任一项所述的方法，其中PD-1抑制剂和所述式I化合物在施用方案的第1天伴随施用。
50.根据权利要求35到48所述的组合，其中所述PD-1抑制剂为小分子化合物、核酸、肽、蛋白质、抗体、肽体、双功能抗体、微型抗体、单链可变片段(ScFv)或其变异体。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述PD-1抑制剂为AMP-224。
52.根据权利要求50所述的方法，其中所述PD-1抑制剂为PD-1抗体。
53.根据权利要求51所述的方法，其中所述PD-1抗体包含纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680。
54.根据权利要求35所述的方法，其中所述组合作为方案施用至所述患者。
55.根据权利要求54所述的方法，其中重复所述方案直至疾病进展或不可接受的毒性。
56.根据权利要求54所述的方法，其中所述方案在连续施用期之间包含至少1天的休息期。
57.根据权利要求54所述的方法，其中在所述方案中，所述组合的所述式I化合物每周施用2至3次且所述PD-1抗体每2至3周施用一次。
58.根据权利要求54所述的方法，其中在所述方案中，所述组合的所述式I化合物以QD施用21天且所述PD-1抗体每2至3周施用一次。
59.根据权利要求35到57中任一项所述的方法，其中所述治疗癌症的方法抑制所述患者的所述癌症转移。
60.根据权利要求35到57中任一项所述的方法，其中所述治疗癌症的方法减少所述患者的肿瘤或肿瘤负荷。
61.根据权利要求35到57中任一项所述的方法，其中所述治疗癌症的方法抑制所述患者的预先存在的所述癌症转移。
62.根据权利要求35到57中任一项所述的方法，其中所述治疗癌症的方法延长所述患者的所述癌症的疾病进展时间。
63.根据权利要求35到57中任一项所述的方法，其中所述治疗癌症的方法延长所述患者的存活期。
64.根据权利要求35到57中任一项所述的方法，其中所述治疗癌症的方法增加所述患者的无进展存活期。
65.一种用于降低有需要的患者中髓源性抑制细胞(MDSC)的水平的方法，所述方法包含向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1到25中任一项所述的组合或根据权利要求26所述的药物组合物和在所述施用之后测定MDSC的水平。
66.一种用于降低有需要的患者中调节性T细胞(Treg细胞)的水平的方法，所述方法包含向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1到25中任一项所述的组合或根据权利要求26所述的药物组合物和在所述施用之后测定Treg细胞的水平。
67.一种用于增强癌症患者的体内自然杀手(NK)或细胞毒性T细胞活性的活性的方法，所述方法包含向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1到25中任一项所述的组合或根据权利要求26所述的药物组合物，其中相比于不存在所述组合，所述组合增加了所述NK或细胞毒性T细胞的活性。
68.一种用于增强癌症患者中抗体依赖性细胞介导的细胞毒性的方法，所述方法包含向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1到25中任一项所述的组合或根据权利要求26所述的药物组合物。
69.一种治疗癌症的方法，其包含向需要治疗且先前已用PD-1抑制剂治疗癌症的个体施用治疗有效量的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDAC抑制剂)和PD-L1抑制剂的组合。
70.根据权利要求69所述的方法，其中用PD-L1抑制剂治疗后的所述癌症导致部分反应，但随后随着疾病进展而对PD-L1产生抗性。
71.根据权利要求69所述的方法，其中用PD-L1抑制剂治疗后的所述癌症导致疾病稳定，但随后随着疾病进展而对PD-L1产生抗性。
72.根据权利要求69所述的方法，其中用PD-L1抑制剂治疗后的所述癌症导致完全反应，但随后随着疾病进展而对PD-L1产生抗性。
73.根据权利要求69所述的方法，其中用PD-L1抑制剂治疗后的所述癌症未对治疗产生反应。
74.根据权利要求69到73所述的方法，其中所述PD-1抑制剂为小分子化合物、核酸、肽、蛋白质、抗体、肽体、双功能抗体、微型抗体、单链可变片段(ScFv)或其片段或变异体。
75.根据权利要求69到74所述的方法，其中所述PD-1抑制剂包含抗体。
76.根据权利要求75所述的方法，其中所述抗体包含纳武单抗、派立珠单抗、匹立珠单抗、REGN2810(也称为SAR-439684)、PDR 001、SHR-1210或MEDI0680中的一种或多种。
77.根据权利要求69到76所述的方法，其中所述HDAC抑制剂包含式I化合物：
其中，
A为任选地经1-4个选自由以下组成的群组的取代基取代的苯基或杂环基：卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷基氨基、C2-C4酰基、C2-C4酰氨基、C1-C4烷硫基、C1-C4全氟烷基、C1-C4全氟烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、苯基和杂环基；
B为任选地经1-3个选自由以下组成的群组的取代基取代的苯基：卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷基氨基、C2-C4酰基、C2-C4酰氨基、C1-C4烷硫基、C1-C4全氟烷基、C1-C4全氟烷氧基、C1-C4烷氧基羰基和苯基；
Y为包含-CO-的部分，其为线性的并且其中环B的质心(W1)、环A的质心(W2)和作为部分Y中的氢键受体的氧原子(W3)之间的距离分别为：W1-W2＝约W1-W3＝约至约且W2-W3＝约至约
Z为一键或C1-C4亚烷基、-O-、-S-、-NH-、-CO-、-CS-、-SO-或-SO2-；
R1和R2独立地为氢或C1-C4烷基；
R3为氢或C1-C4烷基；
R4为氢或-NH2；
X1、X2、X3或X4中的一个为卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-COOH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷基氨基、C2-C4酰基、C2-C4酰氨基、C1-C4烷硫基、C1-C4全氟烷基、C1-C4全氟烷氧基或C1-C4烷氧基羰基，其任选地经卤素或C1-C4烷基取代，而其它的X1、X2、X3或X4独立地为氢，
但限制条件为当R4为氢时，X1、X2、X3或X4中的一个为-NH2、氨基烷基或烷基氨基。
78.根据权利要求77所述的方法，其中所述HDAC抑制剂为N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[[[(2E)-1-氧代-3-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-基]氨基]甲基]苯甲酰胺。
79.根据权利要求77所述的方法，其中所述HDAC抑制剂具有下式
80.根据权利要求69到76所述的方法，其中所述HDAC抑制剂选自由以下组成的群组中的一种或多种：伏立诺他(vorinostat)、罗米地辛(romidepsin)、帕比司他(panobinostat)、贝林司他(belinostat)、恩替诺特(entinostat)、莫塞诺他(mocetinostat)、吉韦诺他(givinostat)、普莱诺他(practinostat)、奎西诺他(quisinostat)、阿贝辛他(abexinostat)、chr-3996和AR-42。
81.根据权利要求69到80所述的方法，其中所治疗的癌症为以下中的一种或多种：前列腺癌、皮肤癌、卵巢癌；包括心脏、胎盘、骨骼肌和肺的非淋巴实质器官的癌症；乳腺癌；头颈癌，包括各种淋巴瘤，如套细胞淋巴瘤、非霍奇金氏B细胞淋巴瘤、PTCL、腺瘤、鳞状细胞癌、喉癌、唾液腺癌、胸腺瘤和胸腺癌；白血病；视网膜癌；食道癌；多发性骨髓瘤；黑素瘤；结肠直肠癌；肺癌；宫颈癌；子宫内膜癌；胆囊癌；肝癌；甲状腺滤泡癌；胃癌；非小细胞肺癌；神经胶质瘤；尿道癌；膀胱癌；前列腺癌；肾细胞癌；浸润性导管癌；和多形性胶质母细胞瘤。
82.一种用于减少对象中原发性肿瘤转移的方法，其中所述治疗包含施用治疗有效量的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂和PD-1抑制剂的组合。
83.一种用于减少对象中原发性肿瘤转移的方法，其中所述治疗包含向需要治疗的所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1到26中任一项所述的组合。
84.根据权利要求82或83所述的方法，其中所述原发性肿瘤的所述治疗包含由以下组成的群组中的一种或多种：放射、手术、化学疗法、免疫疗法、靶向疗法、激素疗法、干细胞移植、冷冻疗法、激光疗法和精准医学。
85.根据权利要求84所述的方法，其中所述组合在所述原发性肿瘤的治疗之前、与其同时、在其之后或以所有三者的组合施用。
86.根据权利要求82到85中任一项所述的方法，其中在施用所述组合之前，单独施用所述HDAC抑制剂一段时间。
87.根据权利要求82到86中任一项所述的方法，其中减少的转移是向肾上腺、脑、脊髓、骨骼、肺、肝和/或胸膜、胃肠道、腹膜、肌肉、淋巴结和皮肤中的一种或多种的转移。
88.根据权利要求82到87中任一项所述的方法，其中所述原发性肿瘤为乳腺癌、肺癌、肝癌、膀胱癌、皮肤癌、脑癌、肠癌、结肠癌、肾癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、甲状腺癌、头颈癌、胃食道癌、结缔组织或其它非上皮组织癌、骨髓细胞癌、淋巴细胞癌或子宫癌。
89.根据权利要求88所述的方法，其中所述原发性肿瘤为乳腺癌，所述乳腺癌为晚期转移性乳腺癌。
90.根据权利要求89所述的方法，其中所述乳腺癌为三阴性的。
91.根据权利要求89到90中任一项所述的方法，其中治疗进一步包含用E-选择蛋白抑制剂或普乐沙福或E-选择蛋白抑制剂和普乐沙福的组合治疗对象。
92.根据权利要求91所述的方法，其中所述E-选择蛋白抑制剂或所述普乐沙福或E-选择蛋白抑制剂和普乐沙福的所述组合在HDACi和PD-1组合之前、与其同时、或在其之后或以所有三者的组合给予。
93.根据权利要求89到90中任一项所述的方法，其中治疗进一步包含用αv整合素抑制剂，或来自包含埃达珠单抗、英妥木单抗或阿吐珠单抗的组的抗体，或αv整合素抑制剂和来自包含埃达珠单抗、埃达珠单抗、英妥木单抗或阿吐珠单抗的组的抗体的组合治疗对象。
94.根据权利要求93所述的方法，其中所述αv整合素抑制剂，或来自包含埃达珠单抗、埃达珠单抗、英妥木单抗或阿吐珠单抗的组的所述抗体，或E-选择蛋白抑制剂和来自包含埃达珠单抗、埃达珠单抗、英妥木单抗或阿吐珠单抗的组的抗体的所述组合在HDACi和PD-1组合之前、与其同时、或在其之后或以所有三者的组合给予。
95.根据权利要求89到90中任一项所述的方法，其中治疗进一步包含用基质金属蛋白酶抑制剂治疗对象。
96.根据权利要求92所述的方法，其中所述基质金属蛋白酶抑制剂係在HDACi和PD-1组合之前、与其同时、或在其之后或以所有三者的组合给予。
97.根据权利要求82所述的方法，其中所述HDAC抑制剂选自包含以下的群组中的一种或多种：伏立诺他(vorinostat)、罗米地辛(romidepsin)、帕比司他(panobinostat)、贝林司他(belinostat)、恩替诺特(entinostat)、莫塞诺他(mocetinostat)、吉韦诺他(givinostat)、普莱诺他(practinostat)、奎西诺他(quisinostat)、阿贝辛他(abexinostat)、chr-3996和AR-42。
98.一种用于治疗受试者的原发性或继发性癌症的方法，其中所述治疗导致以下中的一个或多个：(i)癌细胞数目的减少；(ii)肿瘤体积的减小；(iii)增加肿瘤消退速率；(iv)向外周器官的癌细胞浸润的减少或减缓；(v)肿瘤转移的减少或减缓；(vi)减少或抑制肿瘤生长；(vii)预防或延缓所述癌症的发生和/或复发和/或延长无疾病或无肿瘤存活时间；(viii)增加总存活时间；(ix)降低治疗频率；(x)降低癌症负荷，和(XI)缓解与所述癌症相关的一种或多种症状，其中所述治疗包含向需要治疗的所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1到24中任一项所述的组合。
99.根据98所述的方法，其中所述组合在所述原发性肿瘤的治疗之前、与其同时、在其之后、或以之前、同时和之后的组合施用。
100.根据权利要求98所述的方法，其中所述原发性肿瘤的所述治疗包含由以下组成的群组中的一种或多种：放射、手术、化学疗法、免疫疗法、靶向疗法、激素疗法、干细胞移植、冷冻疗法、激光疗法和精准医学。
101.根据权利要求98到100中任一项所述的方法，其中在施用所述组合之前，将HDAC抑制剂作为单一药剂施用一段时间。
102.根据权利要求98到101中任一项所述的方法，其中所述原发性肿瘤为乳腺癌、肺癌、膀胱癌、皮肤癌、肠癌、结肠癌、肾癌、肝癌、脑癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、甲状腺癌、头颈癌、胃食道癌、结缔组织或其它非上皮组织癌、骨髓细胞癌、淋巴细胞癌和子宫癌。
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