CN103432077A - 西达苯胺固体分散制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种固体分散制剂，含有西达苯胺或4-氟西达苯胺固体分散体，以及稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等辅料，所述固体分散体含有活性成分以及聚乙烯吡咯烷酮。将聚乙烯吡咯烷酮和活性成分溶解于有机溶剂中，搅匀，除去有机溶剂，粉碎过筛即得固体分散体，再加入辅料，可进一步制成各种形式的固体分散制剂。口服后药物起效快，生物利用度高、质量稳定、重现性好。

Description

西达苯胺固体分散制剂

技术领域

本发明涉及一种人用药物制剂，特别是涉及一种西达苯胺固体分散制剂。

背景技术

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)是一类蛋白酶，对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。一般情况下，组蛋白的乙酰化有利于DNA与组蛋白八聚体的解离，核小体结构松弛，从而使各种转录因子和协同转录因子能与DNA结合位点特异性结合，激活基因的转录。在细胞核内，组蛋白乙酰化与组蛋白去乙酰化过程处于动态平衡，并由组蛋白乙酰化转移酶(histone acetyltransferase，HAT)和组蛋白去乙酰化酶共同调控。HAT将乙酰辅酶A的乙酰基转移到组蛋白氨基末端特定的赖氨酸残基上，HDAC使组蛋白去乙酰化，与带负电荷的DNA紧密结合，染色质致密卷曲，基因的转录受到抑制。在癌细胞中，HDAC的过度表达导致去乙酰化作用的增强，通过恢复组蛋白正电荷，从而增加DNA与组蛋白之间的引力，使松弛的核小体变得十分紧密，不利于特定基因的表达，包括一些肿瘤抑制基因。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histonedeacetylase inhibitors，HDACi)则可通过提高染色质特定区域组蛋白乙酰化，从而调控细胞凋亡及分化相关蛋白的表达和稳定性，诱导细胞凋亡及分化，成为一类新的抗肿瘤药物。HDACi不仅对多种血液系统肿瘤和实体瘤具有良好的治疗作用，而且具有肿瘤细胞相对较高选择性和低毒的优点。

临床试验研究结果证实，HDAC抑制剂对血液/淋巴系统肿瘤具有较好的临床疗效，包括CTCL、PTCL、急性髓细胞性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、多发性骨髓瘤(MM)等。迄今，两种HDAC抑制剂药物已被美国FDA批准用于治疗CTCL，分别为SAHA和FK228。2011年5月FK228又被FDA批准用于PTCL的治疗。

1999年，Suzuki提出邻苯甲酰胺基苯胺类化合物作为新型HDAC抑制剂，其中恩替司他(Entinostat，MS-275)对HDAC的抑制活性为4.8μmol/L，对多种肿瘤细胞，如乳腺癌、结肠癌、白血病、肺癌、卵巢癌和胰腺癌等，具有抗增殖活性，同时对实体瘤和淋巴瘤具有显著的口服抗癌活性。美国专利US7244751B2实施例2公开了化合物CS02100055，化学名称N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[N-3-(3-吡啶)丙烯酰基]氨基甲基]苯甲酰胺，分子式C₂₂H₁₉FN₄O₂，结构式如下：

US7244751B2实施例5以及实施例6报道，CS02100055是一种有效的HDAC抑制剂，并测定了其对HDAC以及多种肿瘤细胞系的IC₅₀值。

尹子卉等人报道了类似化合物N-(2-氨基-5氟苯基)-4-[N-3-(3-吡啶)丙烯酰基]氨基甲基]苯甲酰胺(西达苯胺，亦作西达本胺，本专利中统称西达苯胺)的合成方法，以吡啶甲醛为起始原料，通过Knoevenagel反应，制得吡啶丙烯酸，然后以N,N′-碳酰二咪唑(CDI)为催化剂，通过2步酰化反应，合成目标产物。条件温和，操作简便，适合工业化生产，百克级合成方法，产率29％。“新型抗肿瘤组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达苯胺的合成”，中国新药杂志，2004年第6期第536-538页。

广州市药品检验所梁广华等人报道了西达苯胺含量测定方法，采用HPLC和UV测定西达苯胺含量，方法简单、快捷、准确、经济。(广东药学，2005年第15卷第4期第9-10页)

何向明等人报道，西达苯胺可通过诱导细胞周期阻滞及细胞凋亡而发挥体外抗结肠癌LoVo细胞增殖作用。(“西达苯胺对结肠癌LoVo细胞增殖抑制的体外研究”，肿瘤学杂志，2009年04期)

程宏等人报道，西达苯胺对前列腺癌DU145、PC3细胞生长具有明显的抑制作用。(“西达苯胺对人前列腺癌DU145及PC3细胞凋亡的影响”，生物技术通讯，2012年02期)

周珊等人报道，西达苯胺在体外可抑制胃癌细胞SGC-7901增殖。(“西达苯胺对胃癌SGC-7901细胞增殖、凋亡及Notch1、Sirt1基因表达的影响研究”，东南大学学报(医学版)，2012年03期)

李艳莹等人报道，西达苯胺可抑制B淋巴瘤细胞株Raji、Maver及Z-138的增殖。(“西达苯胺对人B淋巴瘤细胞株的作用及其机制研究”，中国实验血液学杂志，2012年04期)

据报道，在中国西达苯胺已进入针对皮肤T淋巴瘤(CTCL)临床研究及针对非霍奇金氏淋巴瘤的II/III期临床研究阶段。此外，针对实体瘤的II/III期临床试验已经获批，即将开展非小细胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌的临床试验。《临床合理用药杂志》(2010年04期)报道，西达苯胺已经获得美国食品药品监督管理局(FDA)临床试验批准，在美国展开临床研究。

发明内容

本发明的目的是提供一种西达苯胺固体分散制剂，临床上用于治疗血液系统肿瘤(T淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤等)以及各种实体肿瘤(非小细胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌等)。

药物活性成分本身的疗效固然是主要的，而剂型对疗效的发挥，也起着至关重要的作用。在设计药物剂型时，须同时对活性成分(主药)的性质、制剂的稳定性、生物利用度、质量控制等方面均加以全面考虑。西达苯胺以晶体形式存在，溶于有机溶剂例如二甲基亚砜(DMSO)和二甲基甲酰胺(DMF)，溶解度大约是20mg/ml。但是，西达苯胺在水溶液中的溶解度很低，严重影响了生物利用度。因此，有必要研发一种西达苯胺制剂，加快其溶出速度，增加溶出度从而提高生物利用度。

本发明通过如下技术方案来实现上述发明目的：一种固体分散体，含有活性成分以及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，二者的质量比是活性成分：聚乙烯吡咯烷酮=1：0.5～10，优选比例是1：1～7，所述活性成分是西达苯胺或N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[N-3-(3-吡啶)丙烯酰基]氨基甲基]苯甲酰胺(下称4-氟西达苯胺)。将聚乙烯吡咯烷酮和活性成分溶解于有机溶剂(例如乙醇)中，搅匀，除去有机溶剂，粉碎过筛即得固体分散体。除去有机溶剂可以采用冷冻干燥、减压干燥、喷雾干燥或喷雾冷冻干燥的方式。

从西达苯胺的结构式可以看出，存在亚乙烯基团，与碳碳双键连接的四个基团中有两个是氢原子，另外两个分别是3-吡啶基以及甲酰氨基甲基，因此从理论上来说存在同分异构体。4-氟西达苯胺的分子结构中也存在同样的情况。发明人发现，E构型比较稳定，更加适合于制成药品。因此，E构型作为本发明的优选方案。

发明人试验了多种载体材料，例如PEG类、PVP、泊洛沙姆(Polyxamer)以及泊洛沙姆与PEG混合物(质量比1：10～3：1)等，综合载药量、溶出试验、老化速度等方面因素，发现PVP作为活性成分的载体材料更为适宜，总体效果比较突出。对PVP的型号没有特别限制，例如可以选自型号为K12、K15、K17、K25、K30、K60、K90中的一种或几种。从理论上推断，载体材料相对于活性成分的含量越高，越容易使活性成分由结晶体变成无定形物，相应的生物利用度也越高。实际应用中，应当综合考虑载药量与生物利用度，来确定活性成分与PVP二者的质量比，例如1：0.5，1：1，1：3，1：5，1：7，1：9，1：10等等。考虑到单位制剂的重量在150～300mg左右取用比较方便，以及活性成分的含量一般都在100mg、大部分情况在50mg以内，主药含量较小、辅料较多，可以适当增加PVP相对于活性成分用量，比如活性成分与PVP质量比1：4或者大于1：5，例如1：6、1：8等，使得活性成分在载体材料中的分散性更好，溶出速度和溶出度更好。

本发明进一步的技术方案是：一种固体分散制剂，含有上述固体分散体，以及稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或几种辅料。活性成分占固体分散制剂总重量的0.1-30％，优选方案是占0.3-20％，特别优选是占0.5-10％(本专利中如无特别指明，％指质量百分比)。将上述固体分散体中加入辅料稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂后，按照常规工艺，即可进一步制备成各种形式的固体分散制剂，例如片剂、丸剂、颗粒剂和胶囊剂等，优选制成片剂。例如加入稀释剂、崩解剂后用纯净水润湿，制粒、整粒，加入润滑剂压片，即可制得片剂(素片)。根据需要，所得素片还可进一步包衣等。

所述辅料中崩解剂可以选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、甲基纤维素、预胶化淀粉等中的一种，崩解剂用量为固体制剂全部重量的0.1％-20％，优选0.2％-10％。

其中粘合剂可以选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素等中的一种，粘合剂用量为固体制剂全部重量的0.2％-30％，优选0.5％-20％。固体分散体用水润湿后PVP本身即具有粘性，因此也可以少添加粘合剂甚至完全不添加粘合剂。

其中润滑剂可以选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠等中的一种，优选滑石粉或微粉硅胶，润滑剂用量为固体制剂全部重量的0.1％-10％，优选0.1％-5％。

除固体分散体以及崩解剂、粘合剂、润滑剂外，其他成分是稀释剂，选自乳糖(无水或一水乳糖)、微晶纤维素、粉状纤维素、可直压淀粉等中的一种或多种的混合物，优选乳糖和微晶纤维素的任意比例混合物，例如乳糖：微晶纤维素＝4：1～1：3(质量比)。如果制成片剂的话，可以根据物料的可压性优化二者的比例。稀释剂占固体制剂全部重量％变化范围可以较大。

在一个实施方案中，固体分散片剂含有上述固体分散体，以及崩解剂0.5％-8％和润滑剂0.5％-5％，其余成分是填充剂，活性成分占片剂总重量的0.5-10％。所述活性成分是西达苯胺或4-氟西达苯胺，优选4-氟西达苯胺。

在另一个实施方案中，固体分散片剂含有上述固体分散体，以及羧甲基淀粉钠0.5％-8％和滑石粉0.5％-5％，其余成分是乳糖和微晶纤维素，活性成分占片剂总重量的0.5-10％。所述活性成分是西达苯胺或4-氟西达苯胺，优选4-氟西达苯胺。

活性成分在单位固体制剂中的含量为0.5mg～100mg，例如5mg、10mg或30mg。临床应用中，应当根据疾病的类型以及患者的具体情况，合理确定给药剂量。据报道，西达苯胺最大耐受剂量为50mg，每周3次；对晚期恶性肿瘤患者推荐剂量为≤50mg，每周2次，或≤32.5mg，每周3次，用药4周，休2周。

采用口服方式给药，用药方便。服药后起效快，具有生物利用度高、质量稳定、重现性好等优点。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明。实施例仅为解释性的内容，绝不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

实施例1溶剂法制备西达苯胺固体分散体

制备方法：按配方称取原辅料，加入适量无水乙醇使其完全溶解，搅匀，旋转蒸发除去溶剂后置真空干燥箱中减压干燥，粉碎、过60～100目筛备用。

实施例2喷雾干燥法制备西达苯胺固体分散体

制备方法：按配方称取原辅料，加入适量无水乙醇使其完全溶解，搅匀，喷雾干燥除去溶剂，粉碎、过60～100目筛备用。

实施例3冷冻干燥法制备4-氟西达苯胺固体分散体

制备方法：按配方称取原辅料，加入适量无水乙醇使其完全溶解，搅匀，冷冻干燥除去溶剂，粉碎、过60～100目筛备用。

实施例4喷雾冷冻干燥法制备4-氟西达苯胺固体分散体

处方同实施例3。

制备方法：按配方称取原辅料，加入适量无水乙醇使其完全溶解，搅匀，喷雾到低温氮气中冷冻后再干燥，粉碎、过60～100目筛备用。

实施例5西达苯胺胶囊剂的制备

制备方法：将固体分散体粉末过80目筛，与乳糖、微晶纤维素及交联羧甲基纤维素钠等量递加稀释法混合均匀，纯净水做润湿剂湿法制粒，湿颗粒干燥整粒后与滑石粉混合均匀后装胶囊即得。

实施例6固体分散片剂的制备

制备方法：将固体分散体粉末过80目筛，与乳糖、微晶纤维素及羧甲基淀粉钠等量递加稀释法混合均匀，纯净水做润湿剂湿法制粒，湿颗粒干燥整粒后与润滑剂微粉硅胶混合均匀后压片(压力2.5Kg/cm²)即得。

实施例7固体分散片剂的制各

制备方法：同实施例6。

实施例8固体分散片剂的制备

制备方法：同实施例6。

X射线粉末衍射试验

仪器：X射线粉末衍射仪

试验样品：固体分散体(实施例2处方6，实施例3处方9～12)，活性成分与PVP物理混合物(处方同上)，西达苯胺以及4-氟西达苯胺原料药

工作条件：CuKd石墨单色器衍射单色化，高压30kv，管流50mA，扫描速度2θ/min

分别取样品适量，记录粉末X射线衍射图谱。

试验结果：物理混合物的图谱与相应的原料药图谱特征峰基本一致。固体分散体(实施例2处方6以及实施例3处方9～12)图谱与PVP图谱比较接近，未见明显的特征峰，说明其中基本没有活性成分晶体存在，分析可能是PVP抑制了结晶行为，导致其以无定型态均匀分散在载体材料PVP中。

体外溶出试验

试验样品：片剂1～片剂12

对照样品：配方同片剂1～片剂12，活性成分与辅料物理混匀后湿法制粒、压片

溶出度考察方法：《中国药典》2010年版二部附录XD第二法桨法

转速：50转/分

温度：37℃

取样时间：10、30、45分钟

含量测定方法：紫外分光光度法

测定波长：258nm

体外溶出试验结果标明，(1)片剂1～片剂12在45分钟内的平均累积释放量都超过71％，片剂3、4、7、8、11、12在45分钟内的平均累积释放量都超过74％，溶出度和溶解速度均明显高于与对照样品，且存在统计学差异；(2)活性成分的溶出度以及溶出速度都随载体PVP比例的增加而不断增加，但是当载体：活性成分≥5：1时，增幅越来越小。

加速稳定性试验

从片剂1～12中分别取样，用铝塑泡罩内包，外包铝箔袋，放入恒温恒湿箱(恒温40℃±1℃，恒湿RH75％±2.5％)，连续放置6个月，于第1、2、3、6个月月末取样观察，测定溶出度、有关物质和有效成分含量。

经加速试验6个月，(1)片剂外观无明显变化；(2)片剂5个别样品的溶出度稍有降低(≤6％)，其他未见明显变化，显示固体分散体没有明显老化现象；(3)有效成分含量没有变化。

Claims (10)

1.一种固体分散体，含有活性成分以及聚乙烯吡咯烷酮，二者的质量比是1：0.5～10，所述活性成分是N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[N-3-(3-吡啶)丙烯酰基]氨基甲基]苯甲酰胺或西达苯胺。

2.根据权利要求1所述的固体分散体，其中活性成分与聚乙烯吡咯烷酮二者的质量比是1：1～7。

3.根据权利要求1所述的固体分散体，所述活性成分是N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[N-(E)-3-(3-吡啶)丙烯酰基]氨基甲基]苯甲酰胺。

4.一种固体分散制剂，含有权利要求1所述的固体分散体，以及稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或几种辅料。

5.根据权利要求4所述的固体分散制剂，所述制剂是片剂或胶囊剂。

6.根据权利要求4所述的固体分散制剂，其中活性成分占固体分散制剂总重量的0.1-30％，崩解剂用量为固体制剂全部重量的0.1％-20％，粘合剂用量为固体制剂全部重量的0.2％-30％，润滑剂用量为固体制剂全部重量的0.1％-10％，其他成分是稀释剂。

7.根据权利要求6所述的固体分散制剂，其中活性成分占固体分散制剂总重量的0.5-10％，崩解剂用量为固体制剂全部重量的0.2％-10％，粘合剂用量为固体制剂全部重量的0.5％-20％，润滑剂用量为固体制剂全部重量的0.1％-5％，其他成分是稀释剂。

8.一种固体分散片剂，含有权利要求1所述的固体分散体，以及崩解剂0.5％-8％和润滑剂0.5％-5％，其余成分是填充剂，活性成分占片剂总重量的0.5-10％。

9.一种固体分散片剂，含有权利要求1所述的固体分散体，以及羧甲基淀粉钠0.5％-8％和滑石粉0.5％-5％，其余成分是乳糖和微晶纤维素，活性成分占片剂总重量的0.5-10％。

10.根据权利要求8或9所述的固体分散片剂，所述活性成分是N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[N-(E)-3-(3-吡啶)丙烯酰基]氨基甲基]苯甲酰胺。