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CN1094056A - N-氧羰基取代的5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物 - Google Patents

N-氧羰基取代的5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物 Download PDF

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CN1094056A CN93112838A CN93112838A CN1094056A CN 1094056 A CN1094056 A CN 1094056A CN 93112838 A CN93112838 A CN 93112838A CN 93112838 A CN93112838 A CN 93112838A CN 1094056 A CN1094056 A CN 1094056A
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Abstract

通式(I)所示的化合物及通式(I)化合物的水 合物或溶剂化物，它们可以用于治疗肿瘤，它们可以 通过式R1-OCOCl化合物与式I的N4-未取代的 5′-脱氧-5-氟胞苷反应制备。
其中R1和R2的定义如说明书所述。

Description

本发明涉及N4-（取代的氧羰基）-5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物，以及用于治疗肿瘤的含有该衍生物的药物组合物。
特别是，本发明涉及以通式（Ⅰ）表示的N4-（取代的氧羰基）-5′-脱氧-5-氟胞苷以及通式（Ⅰ）化合物的水合物或溶剂化物，本发明还涉及具有极好的治疗肿瘤的药物动力学特性并具有高度安全性的、含有这些化合物的药物组合物：
Figure 931128382_IMG4
其中R1是饱和的或不饱和的、直链或支链的烃基[其中该烃基的最长直链上碳原子数为3-7个]，或者R1是式-（CH2）n-Y基[其中当Y是环己基时，n是0-4的整数;或者当Y是具有1-4个碳原子的低级烷氧基或Y是苯基时，n是2-4的整数]，并且R2是氢原子或者R2是在生理条件下易于水解的基团。
已知5-氟尿嘧啶（5-FU）的许多前体是有用的抗肿瘤剂，但是通常其生物转化效率仍然不足以治疗患有肿瘤的患者，并且它们产生肠毒性和免疫抑制毒性，这是其主要的毒性也是限制剂量的毒性。
USP4966891公开了在上述提及的生物转化效率和毒性方面改善了5-FU前体。它们通过酰胺酶转化成5′-脱氧-5-氟胞苷（5′-DFCR），通过胞苷脱胺酶转化成5′-脱氧-5-氟尿苷（5′-DFUR），然后通过嘧啶核苷酸磷酸化酶在体内转化成5-FU，该嘧啶核苷酸磷酸化酶主要集中于肝、小肠和肿瘤组织。在对5-FU的前体、特别是N4-（取代的氧羰基）-5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物的前体进行深入细致的药物动力学特性研究过程中，本发明人发现某些特定的前体通过主要集中于肝而非人的其他器官中的酰胺酶同功酶选择性地转化成5′-DFCR，并且显示出比其他试验化合物更加改善了的药物动力学特性。根据上述发现所进行的进一步研究使得本发明的发明人能够证实以上述通式（Ⅰ）表示的特定N4-（取代的氧羰基）-5′-脱氧-5-氟胞苷衍生物（下文称之为N4-（取代的氧羰基）-5′-DFCR）选择性地改善了在猴中的药物动力学特性，也就是说在血液中5′-DFUR的最大浓度（Cmax）比其他化合物高4至7倍，5′-DFUR的曲线下面积（AUC）比其他化合物大和高4倍，并且肠毒性更低，由此完成了本发明。
下面将更详细地说明上述定义的通式（Ⅰ）的各个基团：
R1的说明：
R1是饱和或不饱和的、直链或支链的烃基[其中该烃基的最长直链上的碳原子数为3至7]，或者R1是式-（CH2）n-Y基[其中当Y是环己基时，n是0至4的整数;或者当Y是具有1至4个碳原子的低级烷氧基或Y是苯基时，n是2至4的整数]。
上述术语“饱和或不饱和的、直链或支链的烃基[其中该烃基的最长直链上的碳原子数为3至7]”优选表示正丙基、1-异丙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、正丁基、异丁基、2-乙基丁基、3，3-二甲基丁基、正戊基、异戊基、新戊基、2-丙基戊基、正己基、2-乙基己基、正庚基、烯丙基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、3-戊烯-1-基、4-戊烯-1-基、3-己烯-1-基、4-己烯-1-基和5-己烯-1-基等。
术语“式-（CH2）n-Y基[其中当Y是环己基时，n是0至4的整数;或者当Y是具有1至4个碳原子的低级烷氧基或Y是苯基时，n是2至4的整数]”优选表示环己基、环己基甲基、2-环己基乙基、3-环己基丙基、4-环己基丁基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-丙氧基乙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、4-甲氧基丁基、4-乙氧基丁基、苯乙基、3-苯基丙基和4-苯基丁基等。
在本发明化合物的最优选的具体例子中，R1表示正丙基、正丁基、正戊基、异戊基、新戊基、3，3-二甲基丁基、正己基、2-乙基丁基、苯乙基和环己基甲基。
R2的说明：
R2是氢原子或者R2是在生理条件下易于水解的基团。
上述术语“在生理条件下易于水解的基团”优选表示乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、甲苯酰基、β-丙氨酰基和缬氨酰基等。
本发明优选的N4-（取代的氧羰基）-5′-DFCR是：
5′-脱氧-5-氟-N4-（丙氧羰基）胞苷，
N4-（丁氧羰基）-5′-脱氧-5-氟胞苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（戊氧羰基）胞苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（己氧羰基）胞苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（异戊氧羰基）胞苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（新戊氧羰基）胞苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-[（1，1，2-三甲基丙氧基）羰基]胞苷，
5′-脱氧-N4-[（3，3-二甲基丁氧基）羰基]-5-氟胞苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-[（1-异丙基-2-甲基丙氧基）羰基]胞苷，
5′-脱氧-N4-[（2-乙基丁氧基）羰基]-5-氟胞苷，
N4-[（环己基甲氧基）羰基]-5′-脱氧-5-氟胞苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-[（2-苯基乙氧基）羰基]胞苷，
2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟-N4-（丙氧基羰基）胞苷，
2′，3′-二-O-乙酰基-N4-（丁氧羰基）-5′-脱氧-5-氟胞苷，
2′，3′-二-O-苯甲酰基-N4-（丁氧羰基）-5′-脱氧-5-氟胞苷，
2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟-N4-（戊氧羰基）-胞苷，
2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟-N4-（异戊氧羰基）-胞苷，
2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟-N4-（己氧羰基）-胞苷，
2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-N4-[（2-乙基丁基）氧羰基]-5-氟胞苷，
2′，3′-二-O-乙酰基-N4-[（环己基甲氧基）羰基]-5′-脱氧-5-氟胞苷，
2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟-N4-[（2-苯基乙氧基）羰基]-胞苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（异丁氧羰基）胞苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-[（2-丙基戊基）氧羰基]胞苷，
5′-脱氧-N4-[（2-乙基己基）氧羰基]-5-氟胞苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（庚氧羰基）胞苷，
N4-[（2-环己基乙氧基）羰基]-5′-脱氧-5-氟胞苷，
N4-[（3-环己基丙基）氧羰基]-5′-脱氧-5-氟胞苷，
N4-（环己基氧羰基）-5′-脱氧-5-氟胞苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-[（3-苯基丙基）氧羰基]胞苷，和
5′-脱氧-5-氟-N4-[（2-甲氧基乙氧基）羰基]胞苷，及其水合物或溶剂化物等。
在上述化合物中，本发明特别优选的N4-（取代的氧羰基）-5′-DFCR是：
5′-脱氧-5-氟-N4-（丙氧羰基）胞苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（异戊氧羰基）胞苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（己氧羰基）胞苷，
5′-脱氧-N4-[（2-乙基丁基）氧羰基]-5-氟胞苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（新戊氧羰基）胞苷，
5′-脱氧-N4-[（3，3-二甲基丁氧基）羰基]-5-氟胞苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-[（2-苯基乙氧基）羰基]胞苷，
N4-[（环己基甲氧基）羰基]-5′-脱氧-5-氟胞苷，特别是
N4-（丁氧羰基）-5′-脱氧-5-氟胞苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（戊氧羰基）胞苷，
及其水合物或溶剂化物等。
以通式（Ⅰ）表示的N4-（取代的氧羰基）-5′-DFCR及其水合物或溶剂化物可以通过由通式（Ⅱ）表示的化合物与通式（Ⅲ）表示的化合物反应来制备，如果需要，随后除去保护基，
Figure 931128382_IMG5
其中R4是羟基保护基如乙酰基、苯甲酰基、三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基等。
其中R1同上所定义。
上述通式（Ⅱ）所示的化合物可以按照USP4966891中所述通过5′-脱氧-5-氟胞苷的2′，3′-二-O-酰化作用或甲硅烷基化制备[J.Med.Chem.，22，1330（1979）]，或者按照与文献所述类似的方法通过5-氟细胞嘧啶与1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧呋喃核糖直接偶合制备[Synthesis，748（1981）]。
上述通式（Ⅱ）化合物与上述通式（Ⅲ）化合物的反应可以在溶剂（如吡啶、二噁烷、四氢呋喃、乙腈、氯仿和二氯甲烷等）中、在酸性接受体（如三乙胺、吡啶、甲基吡啶、4-（N，N-二甲基氨基）吡啶和二甲基吡啶等）存在下进行。该反应可以在0至30℃温度下进行。
如果需要，可以在反应之后按照本领域专业人员已知的方法[Protective  Groups  in  Organic  synthesis，John  Wiley  &  Sons，New  York，Can.J.Chem.，49，493（1971）和USP4966891]，例如通过碱或酸水解除去保护基。
上述通式（Ⅰ）化合物可以以非溶剂化形式或溶剂化形式（包括水合形式）存在。水合作用可以在制备过程中实现，或者作为初始无水产物吸湿性的结果可以渐渐发生。含有可药用溶剂如乙醇的溶剂化物可以在例如结晶过程中获得。
由本发明制备的通式（Ⅰ）所示的N4-（取代的氧羰基）-5′-DFCR衍生物和通式（Ⅰ）化合物的水合物或溶剂化物经口服和经非肠道施用、在很宽的剂量范围内在小鼠中都显示了抗人结肠癌CXF280和胃癌GXF97异种移植物、小鼠结肠26癌和小鼠Lewis肺癌等的活性，并且是有用的抗肿瘤剂。它们通过酰胺酶同功酶高效率地转化成5′-DFCR，通过胞苷脱氨酶转化成5′-DFUR，然后通过嘧啶核苷磷酸化酶转化成活性代谢产物5-FU。
本发明还涉及药物组合物，特别是治疗肿瘤用的药物组合物，其特征在于含有上述通式（Ⅰ）化合物。
本发明的N4-（取代的氧羰基）-5′-DFCR可以通过各种常规施用方法给人类口服或非口服用药。而且，本发明的N4-（取代的氧羰基）-5′-DFCR可以单独使用，或者与相容的药物载体物质一起配制。该载体物质可以是适用于肠内给药、经皮给药或胃肠外给药的有机或无机惰性载体，如水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚二醇或矿酯。该药物组合物可以制成固体形式（例如片剂、糖锭剂、肠衣片剂、颗粒剂、肠衣颗粒剂、栓剂、胶囊剂或肠胶囊剂）、半固体形式（例如软膏）或液体形式（例如溶液剂、悬浊剂或乳剂）。该药物组合物可以是灭菌的和/或可以进一步含有辅剂如防腐剂、稳定剂、凝固剂或乳化剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐或者作为缓冲剂的物质。该药物组合物可以按常规方法制备。
本发明的N4-（取代的氧羰基）-5′-DFCR可以单独使用，或者以两种或更多种不同的N4-（取代的氧羰基）-5′-DFCR的混合物使用。以药物组合物的重量为基准，N4-（取代的氧羰基）-5′-DFCR的量约为0.1至99.5%、优选0.5至95%。
本发明的药物组合物可以与其他常规抗肿瘤剂混合配制。
本发明N4-（取代的氧羰基）-5′-DFCR对酰胺酶的敏感性及其在猴中的药物动力学特性如下所示：
1.对人和猴酰胺酶的敏感性
在胞苷脱氨酶抑制剂四氢尿苷（0.4mM）存在下，将本发明的N4-（取代的氧羰基）-5′-DFCR与猴和人的肝粗提物在37℃培养60分钟。然后通过HPLC分离产物5′-DFCR，并且由产物的量计算酶敏感性。如表1所示，本发明提供的化合物对人肝酰胺酶是高度敏感的，说明它们能够在人体中高效率地生物转化为5′-DFCR。
表1.对猴和人肝中酰胺酶的敏感性
酰胺酶活性(nmol/mg蛋白质/小时)
化合物
(实施例号)  猴肝  人肝
11  20  71
12  29  190
13  47  220
14  32  74
15  23  210
16  33  210
17  22  160
20  19  320
21  26  82
22  43  110
24  18  64
25  <13  160
26  20  560
27  59  110
28  25  52
29  22  50
2.在猴中的药物动力学特性
给各组（每组2-5只cynomologous猴（3-4kg）猴口服本发明化合物。在用药后的不同时间取血，用于测定完整分子及其活性代谢产物5′-DFUR的血液浓度。
经HPLC分离血浆中的代谢产物并计算其浓度。如表2所示，本发明的化合物具有高水平的Cmax和血浆中活性代谢产物5′-DFUR的AUC。这些结果表明本发明所提供的这些化合物可以有效地用于治疗人类的各种肿瘤。
表2.在猴中的药物动力学特性
血浆5′-DFUR
化合物
(实施例号)  Cmax  AUC
(μg/ml)  (μg·小时/ml)
10  1.44  2.03
11  1.57  2.06
12  2.10  2.90
13  1.50  1.96
14  1.80  2.40
15  2.60  2.89
16  1.40  2.52
17  1.65  2.66
28  1.00  1.40
29  2.00  2.09
本发明化合物的抗肿瘤活性如下所示：
3.抗人结肠癌异种移植物CXF280的抗肿瘤试验
在第0天将CXF280肿瘤（约2×2mm片）植入BALB/c nu/nu小鼠（21-22g）皮下。在大约第14天当肿瘤体积变为100mm3时，口服3周本发明化合物。在最后治疗后的一天，计算肿瘤体积。
表3.氟化嘧啶类在具有CXF280人结肠癌的BALB/c
nu/nu小鼠中的抗肿瘤作用
化合物  剂量×21  %生长  粪便
(实施例号)  (mmol/kg/天)  抑制  观察*
实验1
赋形剂  -
N
12  0.13  68
0.3  69
0.67  86
1.0  86
1.5  96  N
13  0.13  59
0.3  66
0.67  79
1.0  91
1.5  94  N
24  0.13  37
0.3  64
0.67  75
1.0  83
1.5  89  N
参照
化合物
5-FU  0.089  28  N
0.13  59  N
0.2  79  L
化合物  剂量x21  %生长  粪便
(实施例号)  (mmol/kg/天)  抑制  观察*
实验2
赋形剂  N
10  0.13  39
0.3  56
0.67  75
1.5  86
2.25  93  N
11  0.13  46
0.3  72
0.67  84
1.5  95
2.25  100  N
14  0.13  68
0.3  68
0.67  85
1.5  94  N
2.25  100  N
27  0.13  26
0.3  72
0.67  84
1.5  94  N
2.25  103  N
参照
化合物
5-FU  0.089  NE  N
0.13  20  N
0.2  58  L
NE：无效
＊粪便观察（N：正常粪便，L：松散排便）
上述表3中所给出的肿瘤生长百分抑制是由下式计算的：
%抑制＝｛1-（T-V0）/（C-V0）｝×100
V0＝开始治疗前肿瘤的体积，T＝治疗组肿瘤的体积，C＝对照组肿瘤的体积。
如表3所示，本发明所提供的化合物可以安全施用而不会引起肠毒性，并且比5-FU有效得多。
4.抗小鼠结肠26癌的抗肿瘤和抗恶病质活性
如下测量本发明典型化合物（实施例13）的抗肿瘤活性。在第0天给小鼠（CDF1）皮下接种结肠26癌（106细胞）。从第21天开始当动物变成恶病质时每天施用该化合物共7次。在最后治疗后的一天，测量肿瘤重量的增加、尸体重量的增加、脂肪组织的重量、血清中葡萄糖浓度和急性期反应物IAP（免疫抑制的酸性蛋白质）的浓度。如表4所示，用赋形剂处理的小鼠其恶病质参数（如脂肪组织重量、血清葡萄糖和IAP含量）异常，而用实施例13的化合物治疗则抑制肿瘤生长和改善了恶病质。
表4.用氟化嘧啶类改善具有结肠26腺癌的小鼠的肿瘤恶病质
化合物  剂量×7  肿瘤重  尸体重  脂肪组  血清  血清
(实施例号)  (mmol/kg)  量变化  量变化  织重量  葡萄糖  IAP
(μg/ml)  (g)  (g)  (mg)  (mg/dl)
赋形剂
1.65  -1.5  11  91  1167
13 0.125 1.24 1.6*22*118*1195
0.25 0.91*3.4*42*120*1020
0.5 0.79*4.2*63*147*805*
1 0.006 5.6*85*127*795*
＊P＜0.05与相应的赋形剂组值比较
通过每天给小鼠口服本发明的典型化合物（实施例13、14和17）（共服21天）测定其毒性（LD50）。由该实验得到的典型LD50值大于500mg/kg/天。
每天给患者服用的本发明N4-（取代的氧羰基）-5′-DFCR的剂量可以根据接受治疗患者的重量和状态而变化，但是通常为0.5至500mg/kg体重，优选约2至200mg。值得注意的是，当考虑到给猴口服本发明化合物后的Cmax和5′-DFUR的AUC数据时，可以预料本发明化合物比USP4966891中所公开的那些化合物在人体中的活性要高3-5倍。基于同样的理由，可以预料本发明化合物在低于所述美国专利的那些化合物3-5倍的剂量时具有足够的活性。本发明可提供具有高安全度地用于治疗肿瘤的药物组合物。
下列实施例将更详细地说明本发明，而不是在任何意义上限制其范围。
参照实施例：制备起始物质
制备2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷
（a）以5′-脱氧-5-氟胞苷为原料
将5′-脱氧-5-氟胞苷（50mg）溶于无水吡啶（1.3ml）中。在0℃边搅拌边向该溶液中加入乙酸酐（30ml）。在0℃将反应混合物搅拌3小时。减压除去溶剂后，将残余物在乙酸乙酯和冰冷却的水之间分配。用硫酸镁干燥乙酸乙酯层并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱法（二氯甲烷/甲醇＝9/1作为洗脱剂）纯化，然后在异丙醇中重结晶，得到37mg 2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷：191.5-193℃，FAB-MS m/z 330（MH+）。
（b）以5-氟胞嘧啶和1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖为原料
在0℃将在无水乙腈（15ml）中的碘化钠（3.6g）和三甲基氯硅烷（794ml）溶液与分子筛4A（200mg）一起搅拌5分钟（在搅拌过程中无色氯化钠沉积出来）。加入1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖（2.0g）并在0℃将该混合物搅拌30分钟。然后在0℃加入在无水乙腈（5ml）中的由5-氟胞嘧啶（1.12g）新制备的三甲基甲硅烷基化的5-氟胞嘧啶溶液并在室温连续搅拌3小时。过滤该混合物，真空浓缩滤液，并将残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。用CH2Cl2/MeOH（10∶1）萃取水层。用无水硫酸钠干燥合并的有机层并减压蒸发。残余物经硅胶色谱纯化（用CH2Cl2/MeOH（15∶1）作为洗脱剂），然后从异丙醇中重结晶，得到1.24g 2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷。
实施例1
制备2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟-N4-（丙氧羰基）-胞苷
在冰浴冷却和搅拌下，向在CH2Cl2（15ml）和无水吡啶（983ml）中的2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷（2g）溶液中滴加氯甲酸正丙酯（957ml）。在室温搅拌30分钟后，减压蒸发该混合物至干。将该残余物在乙醚和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并过滤。
蒸发滤液，得到2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟-N4-（丙氧羰基）胞苷（2.5g）：
EI-MS m/z 415（M+）;1H-NMR（d6-DMSO）δ0.92（3H，t，J＝7.3Hz），1.37（3H，d，J＝6.3Hz），1.63（2H，sex，J＝7.3Hz），4.06-4.14（3H，m），5.11（1H，t，J＝6.3Hz），5.47（1H，d.d.，J＝4.6 & 6.3Hz），5.81（1H，d，J＝4.6Hz），8.31（1H，br.s），10.63（1H，br.s）
按照与实施例1类似的方法得到下列化合物（R1和R2与通式（Ⅰ）中R1和R2相同）。按照与实施例1相似的方法从已知的2′，3′-二-O-苯甲酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷（USP4966891）制备实施例9的化合物。
Figure 931128382_IMG7
实施例10
制备5′-脱氧-5-氟-N4-（丙氧羰基）胞苷
在冰浴冷却和搅拌下向在CH2Cl2（17ml）中的2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟-N4-（丙氧羰基）胞苷（2.5g）溶液中滴加1N NaOH（17ml）。在0℃搅拌1小时后，向该混合物中加入MeOH（0.9ml）。加入浓HCl调节该反应混合物的pH至6并进行分配。连续用CH2Cl2/MeOH（95/5）混合溶剂（40ml×10）萃取水层。用无水硫酸钠干燥合并的有机层并过滤。蒸发该溶液，将残余物从乙酸乙酯中结晶，得到无色晶体5′-脱氧-5-氟-N4-（丙氧羰基）胞苷（1.6g，产率79.8%）：熔点：125-126.5℃;EI-MS m/z 331（M+）。
按照与实施例10类似的方法得到下列化合物（R1和R2与通式（Ⅰ）中的R1和R2相同）。
实施例号 R1R2熔点 重结晶溶剂 FAB-MS
(℃)  m/z
11 正丁基 H 119-120 AcOEt 346(MH+)
12 正戊基 H 110-121 AcOEt EI 359(M+)
13 正己基 H 114-116 AcOEt EI 373(M+)
14 异戊基 H 119-120 AcOEt 360(MH+)
15 2-乙基丁基 H 非晶形 * 374(MH+)
16 环己基甲基 H 126-127 AcOEt 386(MH+)
17 苯乙基 H 144-145 AcOEt-MeOH 394(MH+)
18 烯丙基 H 118.5-120 AcOEt 330(MH+)
＊实施例15的1H-NMR（d6-DMSO）：δ0.87（6H，t，J＝7Hz），1.25-1.45（7H，m），1.53（1H，m），3.68（1H，q.，J＝6Hz），3.89（1H，br.t，J＝6Hz），4.02（2H，d，J＝6Hz），4.10（1H，m），5.05（1H，d，J＝6Hz），5.4（1H，d，J＝6Hz），5.67（1H，d，J＝3Hz），8.00（1H，br.s），10.55 & 11.60（总共1H，br.均为S）.
实施例19
制备N4-（环己基氧羰基）-5′-脱氧-5-氟胞苷
将5′-脱氧-5-氟胞苷（2.5g）溶于无水吡啶（20ml）中。在0℃向该混合物中滴加三甲基甲硅烷基氯（3.4ml），并在室温搅拌30分钟。在0℃一次性向反应混合物中加入氯甲酸环己基酯（2.0ml）。在室温搅拌该混合物1小时后，减压蒸发吡啶。然后将残余物在饱和NaHCO3水溶液和乙醚之间分配。用盐水洗涤有机层，用无水MgSO4干燥并减压浓缩。向残余物中加入柠檬酸（2.0g）和甲醇（50ml）。在室温将该混合物搅拌过夜。减压除去溶剂后，将残余物溶于CH2Cl2/MeOH（95∶5）中并用NaOH水溶液中和。用无水Na2SO4干燥有机层并减压浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化（用CH2Cl2/MeOH（20∶1）作洗脱剂），然后从乙酸乙酯中重结晶，得到N4-（环己基氧羰基）-5′-脱氧-5-氟胞苷（3.47g：92%产率）：熔点134-136℃，FAB-MS m/z 372（MH+）。
按照与实施例19相似的方法得到下列化合物（R1和R2与通式（Ⅰ）中的R1和R2相同）。
实施例号 R1R2熔点 重结晶溶剂 FAB-MS
(℃)  m/z
20 2-环己基 H 128-129.5 AcOEt 400(MH+)
乙基
21 3-环己基 H 非晶形 * 414(MH+)
丙基
22 3-苯基 H 120-121 AcOEt 408(MH+)
丙基
23 2-甲氧基 H 非晶形 ** 348(MH+)
乙基
24 异丁基 H 132-134 AcOEt 346(MH+)
25 2-丙基乙基 H 116-118 AcOEt 402(MH+)
26 2-乙基己基 H 非晶形 *** 402(MH+)
27 正庚基 H 115.5-117.5 AcOEt 388(MH+)
＊实施例21的1H-NMR（d6-DMSO）
δ0.78-0.93（2H，m），1.15-1.27（6H，m），1.31（3H，d，J＝7Hz），1.59-1.75（7H，m），3.68（1H，q，J＝6Hz），3.89（1H，br.t，J＝6Hz），4.01-4.14（3H，m），5.40（1H，d，J＝6Hz），5.67（1H，d，J＝2Hz），8.00（1H，br.s），10.03  &  10.53（总共1H，br.均为S）.
＊＊实施例23的1H-NMR（d6-DMSO）
δ1.31（3H，d，J＝5.9Hz），3.28（3H，s），3.56（2H，br.t），3.69（1H，t，J＝6Hz），3.89（1H，m），4.06（1H，m），4.22（2H，br.t），5.05（1H，d，J＝6Hz），5.40（1H，br.s），5.67（1H，d，J＝3Hz），8.06（1H，br.s），10.65（1H，br.s）.
＊＊＊实施例26的1H-NMR（d6-DMSO）
δ0.85-0.88（6H，m），1.27-1.38（11H，m），1.57（1H，br.d，J＝6Hz），3.68（1H，q，J＝6Hz），3.89-4.02（4H，m），5.05（1H，br.s），5.41（1H，br.s），5.67（1H，d，J＝3Hz），8.06（1H，br.s），10.52（1H，br.s）.
实施例28
制备5′-脱氧-5-氟-N4-（新戊基氧羰基）胞苷
将5′-脱氧-2′，3′-二-O-乙酰基-5-氟胞苷（1.5g）和无水吡啶（0.74ml）溶于无水二氯甲烷（15ml）中。在0℃向该混合物中滴加氯甲酸新戊基酯（3相当量）的甲苯溶液，并在室温搅拌1小时。减压除去溶剂后，将残余物在乙醚和饱和碳酸钠水溶液之间分配。用水和盐水连续洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到淡黄色油状粗品2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟-N4-（新戊基氧羰基）胞苷。将此粗产品溶于乙醇（15ml）中并在冰浴中冷却。然后滴加1N氢氧化钠水溶液，同时保持温度低于15℃。加完后在0℃用浓盐酸中和反应混合物。减压浓缩该溶液，并将浓缩物在水和CH2Cl2/MeOH（95∶5）的混合溶液之间分配。将水层用CH2Cl2/MeOH（95∶5）反萃取10次（每次20ml）。合并所有的有机层，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化（用CH2Cl2/MeOH（20∶1）作洗脱剂），得到非晶形粉末状5′-脱氧-5-氟-N4-（新戊基氧羰基）胞苷（1.37g：84%产率）：
FAB-MS m/z 360（MH+）;1H-NMR（d6-DMSO）δ0.93（9H，s），1.31（3H，d，J＝6.3Hz），3.68（1H，q，J＝5.9Hz），3.81（2H，br.s），3.87-3.92（1H，m），4.04-4.09（1H，m），5.05（1H，d，J＝5.9Hz），5.41（1H，br.d，J＝5.3Hz），5.67（1H，dd，J＝1.3，3.6Hz），8.04（1H，br.s），10.53（-1H，br.s）.
实施例29
5′-脱氧-N4-[（3，3-二甲基丁氧）羰基]-5-氟胞苷
按照与实施例28相似的方法，只是用氯甲酸3，3-二甲基丁基酯作为酰化剂，得到非晶形粉末状标题化合物（71%产率）;
FAB-MS m/z 374（MH+）;1H-NMR（d6-DMSO）δ0.93（9H，s），1.31（3H，d，J＝6.3Hz），1.55（2H，t，J＝7.3Hz），3.68（1H，q，J＝5.9Hz），3.84-3.93（1H，m），4.03-4.09（1H，m），4.15（2H，t，J＝7.3Hz），5.05（1H，d，J＝5.9Hz），5.40（1H，br.d，J＝5.3Hz），5.67（1H，dd，J＝1.3，4.0Hz），8.00（1H，br.s），10.53（-1H，br.s）.
下列实施例说明了含有本发明所提供的化合物的药物制剂。
实施例A
按照本身已知的方法制备各自含有下列成分的套合明胶胶囊：
N4-（丁氧羰基）-5′-脱氧-5-氟胞苷 100mg
玉米淀粉  20mg
二氧化钛  385mg
硬脂酸镁  5mg
膜  20mg
PEG600  3mg
滑石  10mg
543mg
实施例B
按照本身已知的方法制备各自含有下列成分的片剂：
N4-（丁氧羰基）-5′-脱氧-5-氟胞苷 100mg
乳糖  25mg
玉米淀粉  20.2mg
羟丙基甲基纤维素  4mg
硬脂酸镁  0.8mg
膜  10mg
PEG600  1.5mg
滑石  4.5mg
166mg
实施例C
按照本身已知的方法制备干燥的非肠道剂型：
（1）将总共5g的N4-（丁氧羰基）-5′-脱氧-5-氟胞苷溶于75ml蒸馏水中，将该溶液进行除细菌过滤，然后将其无菌分装于10只无菌小瓶中。然后将溶液冷冻干燥，得到每瓶500mg无菌干燥的固体。
（2）将每瓶或每安瓿500mg的纯净N4-（丁氧羰基）-5′-脱氧-5-氟胞苷在容器中密封并加热灭菌。
使用前将上述干燥剂型通过加入合适的无菌水溶剂（如注射用水或非肠道用药的等渗氯化钠或5%葡萄糖）重新配制。

Claims (7)

1、通式(Ⅰ)所代表的化合物以及通式(Ⅰ)化合物的水合物或溶剂化物，
Figure 931128382_IMG2
其中R1是饱和的或不饱和的、直链或支链的烃基[其中该烃基的最长直链上碳原子数为3-7个]，或者R1是式-(CH2)n-Y基[其中当Y是环己基时，n是0至4的整数；或者当Y是具有1-4个碳原子的低级烷氧基或Y是苯基时，n是2至4的整数]，并且R2是氢原子或者R2是在生理条件下易于水解的基团。
2、按照权利要求1的化合物，其中R1选自正丙基、1-异丙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、正丁基、异丁基、2-乙基丁基、3，3-二甲基丁基、正戊基、异戊基、新戊基、2-丙基戊基、正己基、2-乙基己基、正庚基、烯丙基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、3-戊烯-1-基、4-戊烯-1-基、3-己烯-1-基、4-己烯-1-基和5-己烯-1-基、环己基、环己基甲基、2-环己基乙基、3-环己基丙基、4-环己基丁基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、4-甲氧基丁基、4-乙氧基丁基、苯乙基、3-苯基丙基和4-苯基丁基。
3、按照权利要求1的化合物，选自：
5′-脱氧-5-氟-N4-（丙氧羰基）胞苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（己氧羰基）胞苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（异戊氧羰基）胞苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（新戊氧羰基）胞苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-[（1，1，2-三甲基丙氧基）羰基]胞苷，
5′-脱氧-N4-[（3，3-二甲基丁氧基）羰基]-5-氟胞苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-[（1-异丙基-2-甲基丙氧基）羰基]胞苷，
5′-脱氧-N4-[（2-乙基丁基）氧羰基]-5-氟胞苷，
N4-[（环己基甲氧基）羰基]-5′-脱氧-5-氟胞苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-[（2-苯基乙氧基）羰基]胞苷，
2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟-N4-（丙氧羰基）胞苷，
2′，3′-二-O-乙酰基-N4-（丁氧羰基）-5′-脱氧-5-氟胞苷，
2′，3′-二-O-苯甲酰基-N4-（丁氧羰基）-5′-脱氧-5-氟胞苷，
2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟-N4-（戊氧羰基）-胞苷，
2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟-N4-（异戊氧羰基）-胞苷，
2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟-N4-（己氧羰基）-胞苷，
2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-N4-[（2-乙基丁基）氧羰基]-5-氟胞苷，
2′，3′-二-O-乙酰基-N4-[（环己基甲氧基）羰基]-5′-脱氧-5-氟胞苷，
2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-5-氟-N4-[（2-苯基乙氧基）羰基]胞苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（异丁氧羰基）胞苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-[（2-丙基戊基）氧羰基）胞苷，
5′-脱氧-N4-[（2-乙基己基）氧羰基]-5′-氟胞苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-（庚氧羰基）胞苷，
N4-[（2-环己基乙氧基）羰基]-5′-脱氧-5-氟胞苷，
N4-[（3-环己基丙基）氧羰基]-5′-脱氧-5-氟胞苷，
N4-（环己基氧羰基）-5′-脱氧-5-氟胞苷，
5′-脱氧-5-氟-N4-[（3-苯基丙基）氧羰基]胞苷，和
5′-脱氧-5-氟-N4-[（2-甲氧基乙氧基）羰基]胞苷，特别是
N4-（丁氧羰基）-5′-脱氧-5-氟胞苷，和
5′-脱氧-5-氟-N4-（戊氧羰基）胞苷。
4、权利要求1、2或3的化合物作为治疗活性物质的用途，特别是作为抗肿瘤活性物质的用途。
5、权利要求1、2或3的化合物的制备方法，其中包括将通式（Ⅱ）所示的化合物与通式（Ⅲ）所示的化合物反应，并且如果需要，除去保护基，
Figure 931128382_IMG3
其中R4是羟基保护基，
其中R1与上述定义相同。
6、药物组合物，特别是用于治疗肿瘤的药物组合物，其特征在于含有权利要求1中的通式（Ⅰ）化合物、或通式（Ⅰ）化合物的水合物或溶剂化物作为活性成分。
7、权利要求1、2或3的化合物用于制备抗肿瘤剂的用途。
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