NO300066B1 - N-oksykarbonylsubstituerte 5'-deoksy-5-fluorcytidiner - Google Patents
N-oksykarbonylsubstituerte 5'-deoksy-5-fluorcytidiner Download PDFInfo
- Publication number
- NO300066B1 NO300066B1 NO934671A NO934671A NO300066B1 NO 300066 B1 NO300066 B1 NO 300066B1 NO 934671 A NO934671 A NO 934671A NO 934671 A NO934671 A NO 934671A NO 300066 B1 NO300066 B1 NO 300066B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- deoxy
- cytidine
- fluoro
- fluorocytidine
- acetyl
- Prior art date
Links
- -1 N-oxycarbonyl-substituted 5'-deoxy-5-fluorocytidines Chemical class 0.000 title claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 6
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- OJLIMLARCDSSCZ-PNHWDRBUSA-N propyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 OJLIMLARCDSSCZ-PNHWDRBUSA-N 0.000 claims description 4
- PPVCPOIDSSQXMR-UORFTKCHSA-N 3-methylbutyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCC(C)C)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 PPVCPOIDSSQXMR-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical group C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 3
- GIEDPOVIGXKYGR-AXTGTSHSSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-[5-fluoro-2-oxo-4-(propoxycarbonylamino)pyrimidin-1-yl]-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O1 GIEDPOVIGXKYGR-AXTGTSHSSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000000062 cyclohexylmethoxy group Chemical group [H]C([H])(O*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000005975 2-phenylethyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- CZXJHPLUTVRXCN-QBBVKUELSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-[5-fluoro-2-oxo-4-(2-phenylethoxycarbonylamino)pyrimidin-1-yl]-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)OCCC=2C=CC=CC=2)C(F)=C1 CZXJHPLUTVRXCN-QBBVKUELSA-N 0.000 claims description 2
- KXINDFSMIQLNEG-GWBBYGMBSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-[5-fluoro-4-(3-methylbutoxycarbonylamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCC(C)C)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O1 KXINDFSMIQLNEG-GWBBYGMBSA-N 0.000 claims description 2
- VMLNDJWBPQWPTH-UGKPPGOTSA-N butyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical group C1=C(F)C(NC(=O)OCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 VMLNDJWBPQWPTH-UGKPPGOTSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- YSNABXSEHNLERR-ZIYNGMLESA-N 5'-Deoxy-5-fluorocytidine Chemical class O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(F)=C1 YSNABXSEHNLERR-ZIYNGMLESA-N 0.000 abstract description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 abstract 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 abstract 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 abstract 2
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- ZARBPJCRKSPIRN-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound FC1=CC(=O)NC(=O)N1 ZARBPJCRKSPIRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101710186969 Acylamidase Proteins 0.000 description 6
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000005922 amidase Human genes 0.000 description 6
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 6
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- ZJZVFCZVDKFJAS-UGKPPGOTSA-N 2,2-dimethylpropyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)OCC(C)(C)C)C(F)=C1 ZJZVFCZVDKFJAS-UGKPPGOTSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 102100026846 Cytidine deaminase Human genes 0.000 description 3
- 108010031325 Cytidine deaminase Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOMXJFCJZBVAQT-LHNIVKCTSA-N 2-ethylbutyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCC(CC)CC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GOMXJFCJZBVAQT-LHNIVKCTSA-N 0.000 description 2
- LDJHWIPDHFPDJK-UORFTKCHSA-N 3,3-dimethylbutyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)OCCC(C)(C)C)C(F)=C1 LDJHWIPDHFPDJK-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWJBWNIUGNXJGO-RPULLILYSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-(4-amino-5-fluoro-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(F)=C1 NWJBWNIUGNXJGO-RPULLILYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- UCKYOOZPSJFJIZ-FMDGEEDCSA-N (4r)-1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 UCKYOOZPSJFJIZ-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUUBFHLPTCPVBO-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)(C)COC(Cl)=O JUUBFHLPTCPVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKDKBFCGAQDVFJ-UORFTKCHSA-N 2,3-dimethylbutan-2-yl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OC(C)(C)C(C)C)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 MKDKBFCGAQDVFJ-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- HZFTUJZSIIBQBJ-SDBHATRESA-N 2,4-dimethylpentan-3-yl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OC(C(C)C)C(C)C)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 HZFTUJZSIIBQBJ-SDBHATRESA-N 0.000 description 1
- DFXAZOXQQSBZDL-VOXCLYFESA-N 2-ethylhexyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCC(CC)CCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 DFXAZOXQQSBZDL-VOXCLYFESA-N 0.000 description 1
- KRORKAPSTCUGTA-PNHWDRBUSA-N 2-methoxyethyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCOC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 KRORKAPSTCUGTA-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 1
- BDPHEOFPHIHPJA-UGKPPGOTSA-N 2-methylpropyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCC(C)C)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 BDPHEOFPHIHPJA-UGKPPGOTSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTBWTQPKWFQWRE-DSPGLSBSSA-N 2-phenylethyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)OCCC=2C=CC=CC=2)C(F)=C1 VTBWTQPKWFQWRE-DSPGLSBSSA-N 0.000 description 1
- KVZCXBJJTPNHBS-DSPGLSBSSA-N 2-propylpentyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCC(CCC)CCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 KVZCXBJJTPNHBS-DSPGLSBSSA-N 0.000 description 1
- NRBNZNCJPSFQAQ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)(C)CCOC(Cl)=O NRBNZNCJPSFQAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPDRJLHMPMJQMO-BNGXUDDSSA-N 3-phenylpropyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)OCCCC=2C=CC=CC=2)C(F)=C1 HPDRJLHMPMJQMO-BNGXUDDSSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000009097 Phosphorylases Human genes 0.000 description 1
- 108010073135 Phosphorylases Proteins 0.000 description 1
- 108010054917 Pyrimidine Phosphorylases Proteins 0.000 description 1
- 102000001853 Pyrimidine Phosphorylases Human genes 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- PUUWVOUEHRIAOU-APGPQJPKSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-[4-(2,2-dimethylpropoxycarbonylamino)-5-fluoro-2-oxopyrimidin-1-yl]-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)OCC(C)(C)C)C(F)=C1 PUUWVOUEHRIAOU-APGPQJPKSA-N 0.000 description 1
- RKOCPFHNFANGJF-DUBJGWMJSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-[4-(2-ethylbutoxycarbonylamino)-5-fluoro-2-oxopyrimidin-1-yl]-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCC(CC)CC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O1 RKOCPFHNFANGJF-DUBJGWMJSA-N 0.000 description 1
- PKXRGASHOJQDLD-APGPQJPKSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-[4-(butoxycarbonylamino)-5-fluoro-2-oxopyrimidin-1-yl]-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O1 PKXRGASHOJQDLD-APGPQJPKSA-N 0.000 description 1
- FRFUYDOIRMWCTJ-ZSDNKIRRSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-[4-(cyclohexylmethoxycarbonylamino)-5-fluoro-2-oxopyrimidin-1-yl]-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)OCC2CCCCC2)C(F)=C1 FRFUYDOIRMWCTJ-ZSDNKIRRSA-N 0.000 description 1
- AHZCJNFSXZQBSS-NFBAFIMDSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-[5-fluoro-4-(hexoxycarbonylamino)-2-oxopyrimidin-1-yl]-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O1 AHZCJNFSXZQBSS-NFBAFIMDSA-N 0.000 description 1
- URZZZRLMAFEEHO-ZAHKBLQYSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-benzoyloxy-5-[4-(butoxycarbonylamino)-5-fluoro-2-oxopyrimidin-1-yl]-2-methyloxolan-3-yl] benzoate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](OC(=O)C=2C=CC=CC=2)[C@H](OC(=O)C=2C=CC=CC=2)[C@@H](C)O1 URZZZRLMAFEEHO-ZAHKBLQYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001612 cachectic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- IWVJLGPDBXCTDA-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1CCCCC1 IWVJLGPDBXCTDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKNVPTBVNXPGRI-LHNIVKCTSA-N cyclohexyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)OC2CCCCC2)C(F)=C1 PKNVPTBVNXPGRI-LHNIVKCTSA-N 0.000 description 1
- MRCCJZAFDGHCBP-QGMIFYJMSA-N cyclohexylmethyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(NC(=O)OCC2CCCCC2)C(F)=C1 MRCCJZAFDGHCBP-QGMIFYJMSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ILUBJJYTJLYREH-BPGGGUHBSA-N heptyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 ILUBJJYTJLYREH-BPGGGUHBSA-N 0.000 description 1
- CYXWQMGIIQZTTI-XIDUGBJDSA-N hexyl n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CYXWQMGIIQZTTI-XIDUGBJDSA-N 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N propyl carbonochloridate Chemical compound CCCOC(Cl)=O QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002719 pyrimidine nucleotide Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører ^-(substituerte oksykarbonyl)-5'-deoksy-5-fluorcytidin-derivater, og farmasøy-tiske sammensetninger inneholdende dem for behandling av tumorer.
Nærmere bestemt vedrører foreliggende oppfinnelse ^-(substituerte oksykarbonyl)-5'-deoksy-5-fluorcytidin-derivater representert ved den generelle formel (I),
hvor R<1> er n-propyl, n-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopent-yl, 3,3-dimetylbutyl, n-heksyl, 2-etylbutyl, fenyletyl og cykloheksylmetyl, og R<2> er et hydrogenatom eller et radikal som lett kan hydrolyseres under fysiologiske betingelser, samt hydrater eller solvater av forbindelsene av den generelle formel (I).
samt hydrater eller solvater av forbindelsene av den generelle formel (I), og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem med utmerkede farmacokinetiske profiler for behandling av tumorer med høy sikkerhetsmargin.
Det er kjent at mange forløpere for 6-fluoruracil (5-FU) er nyttige som antitumormidler, men normalt er deres bio-omdannelseseffektivitet fremdeles utilstrekkelig for behandling av pasienter som lider av tumorer, og de forårsa-ker intestinale toksisiteter og immunosuppressive toksisiteter, som er deres hovedsakelige og dosebegrensende toksisiteter.
USP 4.966.891 beskriver forløpere for 5-FU som er forbedrede vedrørende ovennevnte aspekt om bio-omdannelseseffekti-vitet og toksisiteter. De omdannes til 5'-deoksy-5-fluorcytidin (5'-DFCR) acylamidaser, til 5'-deoksy-5-fluoruridin (5</->DFUR) av cytidin-deaminase, og deretter til 5-FU av pyrimidin-nukleotid-fosforylase in vivo som fortrinnsvis er lokalisert i leveren, tynntarmen og tumorvev. I løpet av intensive undersøkelser vedrørende de farmacokinetiske profiler av forløperne for 5-FU, spesielt ^-(substituerte oksykarbonyl)-5'-deoksy-5-fluorcytidinderivater, fant oppfinnerne at visse spesifikke forløpere selektivt omdannes til 5'-DFCR av et acylamidaseisozym som fortrinnsvis er lokalisert i leveren, men ikke de andre menneskelige orga-ner, og viste mer forbedrede farmacokinetiske profiler enn de andre undersøkte forbindelser. Ytterligere undersøkelser basert på ovennevnte funn gjorde oppfinnerne av foreliggende oppfinnelse i stand til å identifisere at de spesifikke ^-(substituerte oksykarbonyl)-5<#->deoksy-5-fluor-cytidinderivater (i det følgende kalt ^-(substituerte oksykarbonyl)-5'-DFCR) representert ved ovennevnte generelle formel (I) har selektivt forbedrede farmacokinetiske profiler i aper, dvs 4-7 ganger høyere maksimumkonsentra-sjon (Cmax) av 5'-DFUR og 4 ganger høyere areal under kurven (AUC) av 5'-DFUR i blod enn de andre forbindelser, og mindre intestinal toksisitet, og således ble foreliggende oppfinnelse fullført.
Redegjørelse for R<2>:
R<2> er et hydrogenatom eller et radikal som lett kan hydro-
lyseres under fysiologiske betingelser.
I det ovenstående betegner uttrykket "et radikal som lett kan hydrolyseres under fysiologiske betingelser" fortrinnsvis acetyl, propionyl, benzoyl, toluoyl, /3-alanyl, valyl og lignende.
Foretrukne N4 -(substituerte oksykarbonyl)-5'-DFCRer av foreliggende oppfinnelser er: 5' -deoksy-5-f luor-N4- (propoksykarbonyl) cytidin, N4 -(butoksykarbonyl)-5/-deoksy-5-fluorcytidin, 5'-deoksy-5-f luor-N4- (pentyloksykarbonyl) cytidin, 5' -deoksy-5-f luor-N4- (heksyl oksykarbonyl) cytidin, 5'-deoksy-5-f luor-N4- (isopentyloksykarbonyl) cytidin, 5' -deoksy-5-f luor-N4- (neopentyloksykarbonyl) cytidin, 5' -deoksy-5-f luor-N4- [(1,1,2-trimetylpropoksy) karbonyl ] - cytidin,
5' -deoksy-N4- [(3,3 -dimety lbutoksy) karbonyl ] -5-f luorcytidin, 5' -deoksy-5-f luor-N4 [ (l-isopropyl-2-metylpropoksy) karbonyl] cytidin,
5'-deoksy-N4-[ (2-etylbutoksy)karbonyl]-5-f luorcytidin, N4 -[(cykloheksylmetoksy)karbonyl]-5'-deoksy-5-fluorcytidin, 5' -deoksy-5-f luor-N4- [ (2 -f enyletoksy) karbonyl ] cytidin, 2', 3' -di-0-acetyl-5' -deoksy-5-f luor-N4- (propoksykarbonyl) - cytidin,
2', 3'-di-O-acetyl-N4- (butoksykarbonyl) -5'-deoksy-5-f luorcytidin,
2',3'-di-O-benzoyl-N4-(butoksykarbonyl) -5'-deoksy-5-f luorcytidin,
2' , 2'-di-0-acetyl-5'-deoksy-5-fluor-N4-(pentyloksykarbonyl) cytidin,
2', 3' -di-0-acetyl-5' -deoksy-5-f luor-N4- (isopentyloksykarbonyl)cytidin,
2', 3' -di-0-acetyl-5' -deoksy-5-f luor-N4- (heksyloksykarbonyl)cytidin,
2', 3' -di-O-acetyl-5' -deoksy-N4- [ (2-etylbutyl) oksykarbonyl]-5-fluorcytidin,
2', 3'-di-O-acetyl-N4-[ (cykloheksylmetoksy)karbonyl]-5'-deoksy-5-fluorcytidin,
2', 3' -di-O-acetyl-5' -deoksy-5-f luor-N4- [ (2-f enyletoksy) - karbonyl]cytidin,
5' -deoksy-5-f luor-N4- (isobutoksykarbonyl) cytidin, 5'-deoksy-5-f luor-N4-[ (2-propylpentyl)oksykarbonyl]cytidin, 5'-deoksy-N4-[ (2-etylheksyl) oksykarbonyl]-5-f luorcytidin, 5 '-deoksy-5-f luor-N4- (heptyl oksykarbonyl) cytidin, N<4->[(2-cykloheksyletoksy)karbonyl]-5'-deoksy-5-fluorcytidin,
(3-cykloheksylpropyl)oksykarbonyl]-5'-deoksy-5-fluorcytidin,
N<4->(cykloheksyloksykarbonyl)-5'-deoksy-5-fluorcytidin, 5'-deoksy-5-f luor-N4-[ (3-f enylpropyl) oksykarbonyl] cytidin, og
5'-deoksy-5-f luor-N4-[ (2-metoksyetoksy)karbonyl]cytidin og deres hydrater eller solvater og lignende.
Blant ovennevnte forbindelser er spesielt foretrukne N<4->
(substituerte oksykarbonyl)-5'-DFCRer ifølge foreliggende oppfinnelse: 5'-deoksy-5-fluor-N4- (propoksykarbonyl) cytidin, 5' -deoksy-5-f luor-N4- (isopentyloksykarbonyl) cytidin, 5' -deoksy-5-f luor-N4- (heksyloksykarbonyl) cytidin, 5'-deoksy-N4-[ (2-etylbutyl) oksykarbonyl]-5-f luorcytidin, 5' -deoksy-5-f luor-N4- (neopentyloksykarbonyl) cytidin, 5'-deoksy-N4-[ (3,3-dimetylbutoksy)karbonyl]-5-f luorcytidin, 5' -deoksy-5-f luor-N4- [ (2-f enyletoksy) karbonyl ] cytidin, N<4->[(cykloheksylmetoksy)karbonyl]-5'-deoksy-5-fluorcytidin, spesielt
N<4->(butoksykarbonyl)-5'-deoksy-5-fluorcytidin, 5' -deoksy-5-f luor-N4- (pentyloksykarbonyl) cytidin,
og deres hydrater eller solvater og lignende.
De ^-(substituerte oksykarbonyl)-5'-DFCR'er representert ved den generelle formel (I), samt deres hydrater eller solvater kan fremstilles ved å omsette en forbindelse representert ved den generelle formel (II),
hvor R<4> er et hydroksybeskyttende radikal, såsom acetyl, benzoyl, trimetylsilyl, tert-butyldimetylsilyl og
lignende,
med en forbindelse representert ved den generelle formel
(III),
hvor R<1> er som definert ovenfor,
etterfulgt, hvis nødvendig, av fjerning av et beskyttende radikal.
Forbindelsene representert ved ovenstående generelle formel (II) kan fremstilles av 2',3'-di-O-acylering eller sily-lering av 5'-deoksy-5-fluorcytidin [J.Med.Chem., 22, 1330
(1979)] som beskrevet i USP 4.966.891 eller ved direkte kobling av 5-fluorcytosin med 1,2,3-tri-0-acetyl-5-deoksy-ribofuranose i henhold til en lignende fremgangsmåte såsom beskrevet i litteraturen [Synthesis, 748 (1981)]. Omsetningen av forbindelsen med ovennevnte generelle formel (II) med forbindelsen med ovennevnte generelle formel (III) kan utføres i et løsningsmiddel, såsom pyridin, dioksan, tetrahydrofuran, acetonitril, kloroform, diklormetan og lignende, i nærvær av en syreakseptor, såsom trietylamin, pyridin, pikolin, 4-(N,N-dimetylamino)pyridin, lutidin og lignende. Reaksjonen kan utføres ved en temperatur mellom 0 og 30°C.
Det beskyttende radikal kan, hvis nødvendig, fjernes etter omsetningen ved fremgangsmåter som er kjent av fagfolk [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, Can.J.Chem., 49, 493 (1971) og USP 4.966.891], feks ved basisk eller sur hydrolyse.
Forbindelsene med den ovennevnte generelle formel (I) kan forekomme i usolvaterte og solvaterte former, inklusive hydratiserte former. Hydratiseringen kan utføres i løpet av fremstillingsprosessen, eller den kan skje gradvis som et resultat av hygroskopiske egenskaper hos et opprinnelig anhydrert produkt. Solvater med farmasøytisk akseptable løsningsmidler, såsom etanol, kan erholdes under feks krystallisasjon.
N4- (substituerte oksykarbonyl)-5'-DFCR-derivater representert ved den generelle formel (I) samt hydrater eller solvater av forbindelsene med den generelle formel (I), fremstilt ved foreliggende oppfinnelse utøver aktivtet mot xenotransplantater av human kolonkreft CXF280 og gastrisk kreft GXF97, kolon 26-karsinom i mus, Lewis-lungekarsinom i mus og lignende over et meget stort doseringsområde både oralt og parenteralt, og de er nyttige som antitumormidler. De omdannes effektivt til 5'-DFCR av et acylamidase-isozym, til 5'-DFUR av cytidin-deaminase og deretter til den aktive metabolitt 5-FU av pyrimidin-nukleosid-fosforylase.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre en farmasøytisk sammensetning, spesielt for behandling av tumorer, kjenne-tegnet ved at den inneholder en forbindelse med ovennevnte generelle formel (I).
De N4-(substituerte oksykarbonyl)-5'-DFCR-forbindelser av
foreliggene oppfinnelse kan administreres oralt eller ikke-oralt til mennesker ved forskjellige konvensjonelle admini-strasjonsmetoder, videre anvendes de ^-(substituerte oksykarbonyl) -5'-DFCR'er i henhold til foreliggende oppfinnelse enkeltvis eller formulert med et kompatibelt farmasøytisk bærerstoff. Dette bærermateriale kan være et organisk eller uorganisk inert bærermateriale som er egnet for enteral, perkutan eller parenteral administrasjon, såsom vann, gelatin, gummiarabi, laktose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske oljer, polyalkylenglykoler eller petroleumgele. De farmasøytisk sammensetninger kan fremstilles i fast form (feks som tabletter, drageer, enteriske
tabletter, granuler, enteriske belegningsgranuler, suppo-sitorier, kapsler eller enteriske kapsler). I halvfast form (feks som salve) gjelder i flytende form (feks som oppløs-ninger eller suspensjoner eller emulsjoner). Den farmasøy-tiske sammensetning kan steriliseres og/eller kan inneholde ytterligere hjelpestoffer, såsom konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, reguleringsmidler eller emulgerings-midler, smaksforbedrende midler, salter for variasjon av det osmotiske trykk eller stoffer som virker som buffere. Den farmasøytiske sammensetning kan fremstilles på konven-sjonell måte.
De ^-(substituerte oksykarbonyl)-5'-DFCR-forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse kan anvendes alene eller som blandinger av to eller flere ^-(substituerte oksykarbonyl)-5'-DFCRer, og mengden av de ^-(substituerte oksykarbonyl)-5'-DFCRer er ca 0,1 - 99,5%, fortrinnsvis 0,5 - 95% basert på vekten av den farmasøytiske sammensetning.
Den farmasøytiske sammensetning i henhold til foreliggende oppfinnelse kan formuleres i kombinasjon med andre konvensjonelle antitumormidler.
Mottagelighet for acylamidase hos de ^-(substituerte oksykarbonyl) -5 '-DFCRer i henhold til foreliggende oppfinnelse, og deres farmacokinetiske profiler i ape påvises som føl-ger:
1. Mottagelighet for acylamidaser fra menneske og ape
De N<4->(substituerte oksykarbonyl)-5'-DFCR-forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble inkubert med råekstrak-ter fra leveren hos ape og mennesker i nærvær av en hemmer av cytidin-deaminase, tetrahydrouridin (0,4 mM) ved 37°C i 60 min. Deretter ble produktet 5'-DFCR separert ved HPLC, og enzymmottageligheten ble beregnet fra mengden av produktet. Som tabell 1 viser, ga forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse meget høy mottagelighet i forhold til human leveracylamidase, hvilket antyder at de effektivt bio-omdannes til 5'-DFCR i mennesker.
2. Farmakokinetiske profiler i aper
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble administrert oralt til grupper på 2 - 5 cynomolge aper (3-4 kg). Ved forskjellige tider etter administrasjonen ble det tatt plasma for bestemmelse av blodkonsentrasjonene av intakte molekyler og deres aktive metabolitt 5'-DFUR.
Metabolittene i plasma ble separert ved HPLC, og deres kon-sentrasjoner ble beregnet. Som tabell 2 viser, ga forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse høye nivåer i Cmax og AUC av den aktive metabolitt 5</->DFUR i plasma. Disse resultater indikerer at forbindelsene frembragt i foreliggende oppfinnelse kan effektivt utnyttes for behandling av forskjellige tumorer i mennesker.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble sammen-lignet med tidligere kjente nærliggende forbindelser ifølge NO C 171167.
hvor R<1> er R<4>CO, R<5>OCO og R<6>SCO, og R<2> og R<3> er H eller benzoyl.
Resultatene er angitt i tabell 2.
Antitumoraktivitetene av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vises som følger: 3. Antitumorundersøkelse av kolonkreft-xenotransplantat CXF280 fra menneske
CXF280-tumor (et ca 2 x 2 mm stykke) ble implantert subkutant i BALB/c nu/nu mus (21 - 22 g) på dag 0. Da tumorvolumet var 100 mm<3> på ca dag 14, ble forbindelsene ifølge oppfinnelsen administrert oralt daglig i 3 uker. Én dag etter den siste behandling ble tumorvolumet beregnet.
Den prosentuale hemming av tumorveksten angitt i tabell 3 ovenfor ble beregnet fra formelen:
V0 = volumet av tumoren før behandlingen var påbegynt, T = volumet av tumorene i den behandlede gruppe, C = volumet av tumoren i kontrollgruppen.
Som tabell 3 viser, ble forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse sikkert administrert uten å forårsake intestinal toksisitet, og de var meget effektivere enn 5-FU.
4. Antitumor- og antikakeksiaktivitet mot kolon 26-karsinom i mus
Antitumoraktivitet av en representativ forbindelse (eks. 13), ifølge foreliggende oppfinnelse, ble målt som følger. Mus (CDFj) ble subkutant inokulert med colon 26-karsinom (10<6->celler) på dag 0. Forbindelsen ble administrert daglig 7 ganger fra dag 21, da dyrene ble kakektiske. Én dag etter den siste behandling ble tumorvektøkningen, kroppsvekt-økningen, fettvewekten, konsentrasjonene av glukose og akuttfasereaktanten IAP ("immunosuppressive acidic prote-in") i serum målt. Som tabell 4 viser, var mus behandlet med hjelpemidlet abnorme når det gjaldt kakeksiparametere, såsom fettvewekt, nivå av glukose og IAP i serum, mens behandling med forbindelsen fra eksempel 13 undertrykte tumorveksten og forbedret kakeksien.
Toksisiteten (LD50) av de representative forbindelser (eksempel 13, 14 og 17) ifølge foreliggende oppfinnelse ble undersøkt ved oral administrasjon daglig i 21 dager i mus. De representative LD50-verdier erholdt fra eksperimentene var mer enn 500 mg/kg/dag.
En dosering pr dag til en pasient av ^-(substituerte oksykarbonyl)-5'-DFCR ifølge foreliggende oppfinnelse kan varieres avhengig av hans vekt og den tilstand som skal behandles, men generelt er den i område 0,5 - 500 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis ca 2 - 200 mg. Det bør bemerkes at forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan ventes å ha 3 - 5 ganger høyere aktivitet enn forbindelsene beskrevet i USP 4.966.891 i mennesker, når man tar i betraktning dataene for Cmax og AUC av 5'-DFUR etter oral administrasjon av de foreliggende forbindelser i aper. Av samme grunn ventes det at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse viser tilstrekkelig aktivitet ved 3-5 ganger lavere dosering enn forbindelsene fra nevnte US patent. Foreliggende oppfinnelse kan tilveiebringe en farmasøytisk sammensetning for behandling av tumorer med høy sikkerhetsmargin. Følgende eksempler er ment å illustrere foreliggende oppfinnelse mer detaljert, men de er ikke ment å skulle be-grense dens omfang på noen måte.
Referanseeksempel: Fremstilling av utgangsmateriale Fremstilling av 2'. 3'- di- O- acetyl- 5'- deoksy- 5- fluorcytidin (a) Fra 5'-deoksy-5-fluorcytidin
5'-Deoksy-5-fluorcytidin (50 mg) ble oppløst i tørt pyridin (1,3 ml). Til løsningen ble det tilsatt eddiksyreanhydrid (39 ml) med omrøring ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved 0°C. Etter fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ble residuet fordelt mellom etylacetat og iskaldt vann. Etylacetatsjiktet ble tørket over magne-siumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (diklormetan/- metanol=9/l som elueringsmiddel) etterfulgt av omkrystallisasjon fra isopropanol, hvilket gav 37 mg av 2',3'-di-O-acetyl-5 '-deoksy-5-f luorcytidin: 191,5 - 193°C, FAB-MS m/z 330 (MH<+>).
(b) Fra 5-fluorcytosin og 1,2,3-tri-0-acetyl-5-deoksy-/3-D-ribofuranose
En løsning av natriumjodid (3,6 g) og klortrimetylsilan (794 ml) i tørt acetonitril (15 ml) ble omrørt med molekyl-sikt 4A (200 mg) ved 0°C i 5 min (fargeløst natriumklorid utfelt under omrøringen). 1,2,3-tri-0-acetyl-5-deoksy-/3-D-ribofuranose (2,0 g) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 min. Deretter ble en løsning av trimetylsilyl-ert 5-fluor-cytosin, nyfremstilt fra 5-fluorcytosin (1,12
g), i tørt acetonitril (5 ml) tilsatt ved 0°C, og omrørin-gen fortsatte i 4 timer ved romtemperatur. Blandingen ble
filtrert, filtratet ble konsentrert i vakuum, og residuet ble fordelt mellom diklormetan og mettet vandig natriumbi-
karbonatløsning. Det vandige sjikt ble ekstrahert med CH2Cl2/MeOH (10:1). De kombinerte organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet under indusert trykk. Residuet ble renset ved kiselgelkromatografi under anvendelse av CH2Cl2/MeOH (15:1) som elueringsmiddel, etterfulgt av omkrystallisasjon fra isopropanol, hvilket ga 1,24 g av 23'-di-O-acetyl-5'-deoksy-5-fluorcytidin.
EKSEMPEL 1
Fremstillin<g> av 2'. 3'- di- O- acetyl- 5'- deoksy- 5- fluor- N4-( propoksykarbonyl)- cytidin
Til en løsning av 2',3'-di-O-acetyl-5'-deoksy-5-fluorcytidin (2 g) i CH2C12 (15 ml) og tørt pyridin (983 ml) ble det tilsatt dråpevis n-propylklorformiat (957 ml) under omrøring og avkjøling på isbad. Etter omrøring i 30 min ved romtemperatur ble blandingen inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom eter og mettet vandig løsning av natriumbikarbonat. Det organiske sjikt ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert.
Filtratet ble inndampet og ga 2',3'-di-O-acetyl-5'-deoksy-5-fluor- N4 -(propoksykarbonyl)cytidin (2,5 g) : EI-MS m/z 415 (M<+>); <1>H-NMR(d6-DMSO) S 0,92 (3H, t, J=7, 3Hz) , 1,37 (3H,d,J=6,3 Hz), 1,63 (2H,seks,J=7,3Hz), 4,06-4,14 (3H,m), 5,11 (lH,t,J= 6,3Hz), 5,47 (lH,d.d.,J=4,6 & 6,3Hz), 5,81 (lH,d,J=4,6HZ), 8,31 (lH,br.s), 10,63 (lH,br.s).
Følgende forbindelser ble erholdt i henhold til en fremgangsmåte som var analog med fremgangsmåten i eksempel 1 (R<1> og R<2> er de samme som i den generelle formel (I)). Forbindelsen fra eksempel 9 ble fremstilt fra det kjente 2',3'-di-0-benzoyl-5'-deoksy-5-fluorcytidin (USP 4.966.891) ved en lignende fremgangsmåte som i eksempel 1.
EKSEMPEL 10
Fremstillin<g> av 5' - deoksy- 5- f luor- N4- f propoksykarbonyl) - cytidin
Til en løsning av 2',3'-di-O-acetyl-5'-deoksy-5-fluor-N<4->
(propoksykarbonyl)cytidin (2,5 g) i CH2C12 (17 ml) ble det tilsatt dråpevis IN NaOH (17 ml) under omrøring og avkjøl-ing med isbad. Etter omrøring i 1 time ved 0°C ble MeOH (0,9 ml) tilsatt til blandingen. Reaksjonsblandingens pH-verdi ble innstilt til 6 ved tilsetning av konsentrert HCL og separert. Det vandige sjikt ble deretter ekstrahert med et blandet løsningsmiddel av CH2Cl2/MeOH(95/5) (40 ml x 10). De kombinerte organiske sjikt ble tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Løsningen ble inndampet, og residuet ble krystallisert fra etylacetat, hvilket ga 5'-deoksy-5-fluor-N4-(propoksykarbonyl) cytidin som farge-løse krystaller (1,6 g, y. 79,8%):smp. 125 - 126,5°C; EI-MS m/z 331 (M<+>).
Følgende forbindelser ble erholdt i henhold til en analog fremgangsmåte som i eksempel 10 (R<1> og R<2> er de samme som i den generelle formel (I)).
^H-NMR(d6-DMSO) av eksempel 15: S 0,87 (6H,t,J=7 Hz), 1,25-I, 45 (7H,m), l,53(lH,m), 3,68(lH,q.,J=6 Hz), 3,89(lH,br.t, J=6 Hz),4,02 (2H,d,J=6 Hz), 4,10(lH,m), 5,05(1H,d,J=6 Hz), 5,4(lH,d,J=6 HZ), 5,67(lH,d,J=3 Hz), 8,00(1H,br.s), 10,55 & II, 60 (totalt lH,br.s hver).
Eksempel 19
Fremstillin<g> av N4-( cykloheksyloksykarbonyl)- 5'- deoksy- 5-fluorcytidin
5'-Deoksy-5-fluorcytidin (2,5 g) ble oppløst i tørt pyridin (20 ml). Til blandingen ble trimetylsilylklorid (3,4 ml) tilsatt dråpevis ved 0°C, og omrørt i 30 min ved romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble cykloheksylklorformiat (2,0 ml) tilsatt i én porsjon ved 0°C. Etter omrøring av blandingen i én time ved romtemperatur ble pyridinet dampet bort under redusert trykk. Residuet ble deretter fordelt mellom mettet vandig NaHC03 og eter. Det organiske sjikt ble vasket med saltvann, tørket over vannfritt magnesium-sulfat og konsentrert under redusert trykk. Til residuet
ble det tilsatt sitronsyre (2,0 g) og metanol (50 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Etter fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ble residuet oppløst i CH2Cl2/MeOH (95:5) og nøytralisert med vandig NaOH. Det organiske sjikt ble tørket over vannfritt Na2S04 og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kiselgelkromatografi under anvendelse av CH2C12/ MeOH (20:1) som elueringsmiddel, etterfulgt av omkrystallisasjon fra etylacetat, hvilket ga N<4->(cykloheksyloksykar-bonyl) -5'-deoksy-5-fluorcytidin (3,47 g : 92% utbytte) : smp. 134-136°C, FAB-MS m/z 372 (MH<+>).
Følgende forbindelser ble erholdt i henhold til en analog fremgangsmåte som i eksempel 19 (R<1> og R<2> er de samme som i den generelle formel (I)).
Eksempel 28
Fremstillin<g> av 5'- deoksy- 5- fluor- N4-( neopentvloksykarbo-nyl) cvtidin
5'-Deoksy-23'-di-0-acetyl-5-fluorcytidin (1,5 g) og tørt pyridin (0,74 ml) ble oppløst i tørt diklormetan (15 ml). Til blandingen ble en toluenløsning av neopentylklorformiat (3 ekv) tilsatt dråpevis ved 0°C, og omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter at løsningsmidlet var fjernet under redusert trykk, ble residuet fordelt mellom eter og mettet vandig løsning av natriumkarbonat. Det organiske sjikt ble etter hverandre vasket med vann og saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga råproduktet 2',3'-di-O-acetyl-5'-deoksy-5-fluor- N4- (neopentyloksykarbonyl)cytidin som lys gul olje. Dette råprodukt ble oppløst i etanol (15 ml) og avkjølt på et isbad. Deretter ble IN vandig natriumhydroksydløsning tilsatt dråpevis mens temperaturen ble holdt under 15°C. Etter at tilsetningen var ferdig, ble reaksjonsblandingen nøytralisert med konsentrert saltsyre ved 0°C. Løsningen ble konsentrert under redusert trykk, og konsentratet ble
fordelt mellom vann og en blandet løsning av CH2Cl2/MeOH (95:5). Det vandige sjikt ble ekstrahert tilbake med CH2Cl2/MeOH (95:5) ti ganger (20 ml hver gang). Alle organiske sjikt ble slått sammen, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi under anvendelse av CH2Cl2/MeOH (20:) som elueringsmiddel, hvilket ga 5'-deoksy-5-fluor-N4-(neopentyloksykarbonyl) cytidin (1,37 g: 84% utbytte) som amorft pulver: FAB-MS m/z 360 (MH+) ; <1>H-NMR (d6-DMSO) S 0,93 (9H,s), 1,31 (3H,d,J=6,3Hz), 3,68 (lH,q,J=5,9HZ), 3,81 (2H,br.s), 3,87-3,92 (lH,m), 4,04-4,09 (lH,m), 5,05 (lH,d,J=5,9HZ), 5,41 (lH,br.d,J=5,3Hz), 5,67 (lHdd,J=l,3, 3,6Hz), 8,04 (lH,br.s), 10,53 (~lH,br.s).
Eksempel 29
5'- Deoksy- N4- r ( 3 . 3- dimetvlbutoksy) karbonyl] - 5- f luorcytidin
Forbindelsen ble erholdt i henhold til en lignende fremgangsmåte som i eksempel 28, unntatt at 3,3-dimetyl-butylklorformiat ble anvendt som acyleringsmiddel: amorft pulver (71% utbytte); FAB-MS m/z 374 (MH+) ; tø-NMR (d6-DMSO) S 0,93 (9H,S), 1,31 (3H,d,J=6,3Hz), 1,55 (2H,t,J=7,3HZ), 3,68 (1H,q,J=5,9Hz), 3,84-3,93 (lH,m), 4,03-4,09 (lH,m), 4,15 (2H,t,J=7,3Hz), 5,05 (lH,d,J=5,9Hz), 5,40 (lH,br.d.J=5,3HZ), 5,67 (lH,dd,J= 1,3, 4,0Hz), 8,00 (lH,br.s), 10,53 (~H,br.s).
Følgende eksempler illustrerer farmasøytiske preparat inneholdende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse.
Eksempel A:
Innesluttende gelatinkapsler som hver inneholder følgende bestanddeler, ble fremstilt på i og for seg kjent måte: Eksempel B; Tabletter som hver inneholdt følgende bestanddeler, ble fremstilt på i og for seg kjent måte:
Eksempel C:
Tørre parenterale doseringsformer ble fremstilt på i og for seg kjent måte: (1) Tilsammen 5 g N<4->(butoksykarbonyl)-5'-deoksy-5-fluorcytidin ble oppløst i 75 ml destillert vann, løsningen ble utsatt for bakteriologisk filtrering, og deretter aseptisk fordelt på 10 sterile småflasker. Løsningen ble deretter frysetørket og ga 500 mg sterilt tørt faststoff pr småflaske. (2) Rent ^-(butoksykarbonyl)-5'-deoksy-5-fluorcytidin i en mengde av 500 mg pr flaske eller ampulle, ble inne-lukket i oppbevaringsbeholderen og varmesterilisert.
Ovennevnte tørre doseringsformer ble rekonstituert før anvendelse ved å tilsette et egnet sterilt vandig løsnings-middel, såsom vann, for injeksjon eller isotonisk natriumklorid eller 5% dekstrose for parenteral administrasjon.
Claims (6)
1. Forbindelser karakterisert ved den generelle formel (I),
hvor R<1> er n-propyl, n-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopent-yl, 3,3-dimetylbutyl, n-heksyl, 2-etylbutyl, fenyletyl og cykloheksylmetyl, og R<2> er et hydrogenatom eller et radikal som lett kan hydrolyseres under fysiologiske betingelser, samt hydrater eller solvater av forbindelsene av den generelle formel (I).
2. Forbindelse i henhold til krav 1 karakterisert ved at den er N4 -(butoksykarbonyl)-5'-deoksy-5-fluorcytidin.
3. Forbindelse i henhold til krav 1 karakterisert ved at den er 5'-deoksy-5-f luor-N4-(pentyloksykarbonyl)cytidin.
4. Forbindelsene i henhold til krav 1, karakterisert ved at de er valgt fra gruppen bestående av
5' -deoksy-5-f luor-N4- (propoksykarbonyl) cytidin, 5' -deoksy-5-f luor-N4- (heksyloksykarbonyl) cytidin, 5'-deoksy-5-f luor-N4- (isopentyloksykarbonyl) cytidin, 5' -deoksy-5-f luor-N4- (neopentyloksykarbony 1) cytidin, 5'-deoksy-N4-[ (3,3-dimetylbutoksy)karbonyl]-5-f luorcytidin, 5' -deoksy-N4- [ (2 -etylbuty 1) oksykarbonyl ] -5-f luorcytidin, N4 -[(cykloheksylmetoksy)karbonyl]-5'-deoksy-5-fluorcytidin, 5'-deoksy-5-f luor-N4-[ (2-fenyletoksy)karbonyl]cytidin, 2', 3'-di-O-acetyl-5'-deoksy-5-f luor-N4- (propoksykarbonyl) - cytidin,
2', 3'-di-O-acetyl-N4- (butoksykarbonyl) -5' -deoksy-5-f luorcytidin,
2', 3' -di-O-benzoyl-N4- (butoksykarbonyl) -5'-deoksy-5-f luorcytidin,
2' , 3'-di-O-acetyl-5'-deoksy-5-f luor-N4-(pentyloksykarbonyl)cytidin,
2', 3' -di-O-acetyl-5' -deoksy-5-f luor-N4- (isopentyloksykarbonyl) cytidin,
2', 3' -di-O-acetyl-5' -deoksy-5-f luor-N4- (heksyloksykarbonyl)cytidin,
2' ,3'-di-O-acetyl-57-deoksy-N4-[ (2-etylbutyl) oksykarbonyl]-5-fluorcytidin, 2',3'-di-O-acetyl-N4^ (cykloheksylmetoksy)karbonyl]-5'-deoksy-5-fluorcytidin,
2', 3'-di-O-acetyl-5'-deoksy-5-f luor-N4-[ (2-fenyletoksy)-karbonyl]cytidin,
5. Farmasøytisk sammensetning, spesielt for behandling av tumorer, karakterisert ved at de inneholder som virkestoff en forbindelse med den generelle formel (I), som definert i krav 1, eller et hydrat eller solvat derav.
6. Anvendelse av forbindelsene ifølge krav 1-4 for fremstilling av et antitumormiddel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP92121538 | 1992-12-18 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO934671D0 NO934671D0 (no) | 1993-12-17 |
| NO934671L NO934671L (no) | 1994-06-20 |
| NO300066B1 true NO300066B1 (no) | 1997-04-01 |
Family
ID=8210304
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO934671A NO300066B1 (no) | 1992-12-18 | 1993-12-17 | N-oksykarbonylsubstituerte 5'-deoksy-5-fluorcytidiner |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5472949A (no) |
| EP (1) | EP0602454B1 (no) |
| JP (1) | JP2501297B2 (no) |
| KR (1) | KR100347218B1 (no) |
| CN (1) | CN1035617C (no) |
| AT (1) | ATE137244T1 (no) |
| AU (1) | AU671491B2 (no) |
| BG (1) | BG61485B1 (no) |
| BR (1) | BR9305089A (no) |
| CA (1) | CA2103324C (no) |
| CZ (1) | CZ284788B6 (no) |
| DE (1) | DE69302360T2 (no) |
| DK (1) | DK0602454T3 (no) |
| EE (1) | EE03086B1 (no) |
| ES (1) | ES2086856T3 (no) |
| FI (1) | FI112365B (no) |
| GE (1) | GEP20074251B (no) |
| GR (1) | GR3020286T3 (no) |
| HR (1) | HRP931430B1 (no) |
| HU (2) | HU218291B (no) |
| IL (1) | IL108000A0 (no) |
| IS (1) | IS4108A (no) |
| LT (1) | LT3115B (no) |
| LV (1) | LV10625B (no) |
| MY (1) | MY109282A (no) |
| NO (1) | NO300066B1 (no) |
| NZ (1) | NZ250414A (no) |
| PH (1) | PH30168A (no) |
| PL (1) | PL174100B1 (no) |
| RO (1) | RO112619B1 (no) |
| RU (2) | RU2493162C1 (no) |
| SA (1) | SA93140409B1 (no) |
| SI (1) | SI9300648B (no) |
| SK (1) | SK281403B6 (no) |
| SV (1) | SV1993000080A (no) |
| TW (1) | TW372239B (no) |
| UA (1) | UA39158C2 (no) |
| UY (1) | UY23697A1 (no) |
| YU (1) | YU49411B (no) |
| ZA (1) | ZA939293B (no) |
Families Citing this family (87)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5476932A (en) * | 1994-08-26 | 1995-12-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for producing N4-acyl-5'-deoxy-5-fluorocytidine derivatives |
| NZ330360A (en) * | 1997-06-02 | 1999-03-29 | Hoffmann La Roche | 5'-deoxy-cytidine derivatives, their manufacture and use as antitumoral agents |
| EP0882734B1 (en) * | 1997-06-02 | 2009-08-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 5'-Deoxy-cytidine derivatives |
| US6005098A (en) * | 1998-02-06 | 1999-12-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5'deoxycytidine derivatives |
| DK1115391T3 (da) * | 1998-09-25 | 2003-02-10 | Warner Lambert Co | Kemoterapi af cancer med acetyldinalin i kombination med gemcitabin, capecitabin eller cisplatin |
| US20070122481A1 (en) * | 1998-11-02 | 2007-05-31 | Elan Corporation Plc | Modified Release Compositions Comprising a Fluorocytidine Derivative for the Treatment of Cancer |
| US20080113025A1 (en) * | 1998-11-02 | 2008-05-15 | Elan Pharma International Limited | Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone |
| JP2003523980A (ja) * | 2000-02-28 | 2003-08-12 | アベンテイス・フアルマ・ソシエテ・アノニム | カンプトテシンおよびピリミジン誘導体を含んでなる癌の処置のための組成物 |
| WO2001076581A1 (en) * | 2000-04-11 | 2001-10-18 | Sayuri Yamada | Curcumin compositions |
| KR100631754B1 (ko) * | 2000-08-09 | 2006-10-09 | 주식회사 코오롱 | Ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신 유도체 및 그의제조방법 |
| KR100730768B1 (ko) * | 2000-08-09 | 2007-06-21 | 코오롱생명과학 주식회사 | 5'-데옥시-ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신-5'-카르복실산 및 그 유도체와 이들의 제조방법 |
| GB0113374D0 (en) * | 2001-06-04 | 2001-07-25 | Jerram Clare | Washing line umbrella |
| IL162595A0 (en) * | 2002-01-14 | 2005-11-20 | Novartis Ag | Combinations comprising epothilones and antimetabolites |
| CA2477088A1 (en) | 2002-02-22 | 2003-10-02 | New River Pharmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| CA2506085A1 (en) * | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Ronald Lynn Merriman | Combination chemotherapy comprising a mek inhibitor and capecitabine for treating cancer |
| AU2003233586A1 (en) * | 2003-05-20 | 2005-01-21 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Combination chemotherapy comprising capecitabine and a liposomal platinum complex |
| DK1689404T3 (da) * | 2003-11-13 | 2009-01-26 | Pharma Mar Sau | Kombination af et-743 med 5-fluoracil-prodrugs til behandling af cancer |
| ATE402185T1 (de) * | 2003-12-22 | 2008-08-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren für fluorcytidinderivate |
| KR101313702B1 (ko) | 2005-02-03 | 2013-10-04 | 와이어쓰 | 제피티니브 및/또는 에를로티니브 내성암 치료용 약제학적 조성물 |
| EP1868608A2 (en) * | 2005-04-01 | 2007-12-26 | F. Hoffmann-Roche AG | Method for administration of capecitabine |
| RU2447889C2 (ru) | 2005-07-18 | 2012-04-20 | Бипар Сайенсиз, Инк. | Способ лечения рака (варианты) |
| US20080292729A1 (en) | 2005-07-21 | 2008-11-27 | Nuvo Research Inc. | Stabilized Chlorite Solutions in Combination with Fluoropyrimidines for Cancer Treatment |
| TW200803892A (en) | 2005-11-04 | 2008-01-16 | Wyeth Corp | Antineoplastic combinations with MTOR inhibitor, herceptin, and/or HKI-272 |
| EP2343298B9 (en) | 2005-12-13 | 2020-05-06 | Incyte Holdings Corporation | Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as Janus kinase inhibitors |
| US20100160442A1 (en) * | 2006-07-18 | 2010-06-24 | Ossovskaya Valeria S | Formulations for cancer treatment |
| US20080085310A1 (en) * | 2006-10-06 | 2008-04-10 | Maria Oksana Bachynsky | Capecitabine rapidly disintegrating tablets |
| CN100425617C (zh) * | 2006-10-31 | 2008-10-15 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种含氟嘧啶类化合物烷氧羰酰化的方法 |
| ITMI20070435A1 (it) | 2007-03-05 | 2008-09-06 | Innovate Biotechnology Srl | 2',3'-di-o-acil-5-fluoronucleosidi |
| EP2137201A2 (en) * | 2007-04-20 | 2009-12-30 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparing capecitabine |
| WO2008145403A1 (en) * | 2007-06-01 | 2008-12-04 | Synthon B.V. | Processes related to making capecitabine |
| RS53245B2 (sr) | 2007-06-13 | 2022-10-31 | Incyte Holdings Corp | Soli inhibitora janus kinaze (r)-3-(4-(7h-pirolo(2,3-d) pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropan-nitrila |
| US7842675B2 (en) * | 2007-09-15 | 2010-11-30 | Protia, Llc | Deuterium-enriched capecitabine |
| WO2009042064A2 (en) * | 2007-09-21 | 2009-04-02 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Oligomer-nucleoside phosphate conjugates |
| US8022216B2 (en) | 2007-10-17 | 2011-09-20 | Wyeth Llc | Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof |
| KR101013312B1 (ko) * | 2007-11-19 | 2011-02-09 | 한미홀딩스 주식회사 | 카페시타빈의 제조방법 및 이에 사용되는 β-아노머가강화된 트리알킬카보네이트 화합물의 제조방법 |
| AR064165A1 (es) | 2007-12-06 | 2009-03-18 | Richmond Sa Com Ind Y Financie | Un procedimiento para la preparacion de capecitabina e intermediarios utilizables en dicho procedimiento |
| WO2009088989A1 (en) * | 2008-01-03 | 2009-07-16 | Plus Chemicals, S.A. | Process for the preparation of capecitabine |
| US20090311335A1 (en) * | 2008-06-12 | 2009-12-17 | Scott Jenkins | Combination of a triptan and an nsaid |
| DK2310011T3 (da) | 2008-06-17 | 2013-10-14 | Wyeth Llc | Antineoplastiske kombinationer indeholdende hki-272 og vinorelbin |
| KR101434009B1 (ko) * | 2008-08-04 | 2014-08-25 | 와이어쓰 엘엘씨 | 4-아닐리노-3-사이아노퀴놀린과 카페시타빈의 항신생물성 조합물 |
| WO2010065586A2 (en) * | 2008-12-02 | 2010-06-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of capecitabine |
| WO2010063080A1 (en) * | 2008-12-05 | 2010-06-10 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Amphiphile prodrugs |
| US9211291B2 (en) | 2009-04-06 | 2015-12-15 | Wyeth Llc | Treatment regimen utilizing neratinib for breast cancer |
| FR2945211A1 (fr) | 2009-05-06 | 2010-11-12 | Sanofi Aventis | Combinaison antitumorale comprenant la cabazitaxel et la capecitabine |
| HRP20192203T1 (hr) | 2009-05-22 | 2020-03-06 | Incyte Holdings Corporation | 3-[4-(7h-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]oktan- ili heptan-nitril kao jak inhibitori |
| WO2011010967A1 (en) * | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Scinopharm Taiwan Ltd. | Process for producing flurocytidine derivatives |
| WO2011067588A1 (en) | 2009-12-04 | 2011-06-09 | Generics [Uk] Limited | Cyclic sulphinyl esters of cytidine |
| WO2011104540A1 (en) * | 2010-02-24 | 2011-09-01 | Generics [Uk] Limited | One step process for the preparation of capecitabine |
| SI3354652T1 (sl) | 2010-03-10 | 2020-08-31 | Incyte Holdings Corporation | Derivati piperidin-4-il azetidina kot inhibitorji JAK1 |
| DK2835053T3 (en) | 2010-03-12 | 2016-08-15 | Genzyme Corp | Combination therapy to treat breast cancer |
| MY161078A (en) | 2010-05-21 | 2017-04-14 | Incyte Holdings Corp | Topical formulation for a jak inhibitor |
| CN102260309B (zh) * | 2010-05-24 | 2014-10-22 | 重庆福安药业(集团)股份有限公司 | 一种高纯度卡培他滨的制备方法 |
| JP5917545B2 (ja) | 2010-11-19 | 2016-05-18 | インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | Ｊａｋ阻害剤としてのシクロブチル置換ピロロピリジンおよびピロロピリミジン誘導体 |
| CN102558262A (zh) * | 2010-12-23 | 2012-07-11 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 一种高纯度卡培他滨的制备方法 |
| PE20140832A1 (es) | 2011-06-20 | 2014-07-14 | Incyte Corp | Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak |
| CN102266303A (zh) * | 2011-07-07 | 2011-12-07 | 程雪翔 | 一种卡培他滨药用组合物及其制备方法 |
| UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
| CN102516338B (zh) * | 2011-12-09 | 2014-04-02 | 海南锦瑞制药股份有限公司 | 一种卡培他滨化合物、其药物组合物及其制备方法 |
| TWI560195B (en) * | 2012-01-13 | 2016-12-01 | Pharmaessentia Corp | Novel synthesis of 5-deoxy-5'-fluorocytidine compounds |
| TWI702057B (zh) | 2012-11-15 | 2020-08-21 | 美商英塞特控股公司 | 盧梭利替尼之緩釋性劑型 |
| ES2900492T3 (es) | 2013-03-06 | 2022-03-17 | Incyte Holdings Corp | Procesos y productos intermedios para elaborar un inhibidor de JAK |
| RS60469B1 (sr) | 2013-08-07 | 2020-07-31 | Incyte Corp | Dozni oblici sa produženim oslobađanjem za jak1 inhibitor |
| WO2015026818A1 (en) * | 2013-08-20 | 2015-02-26 | Incyte Corporation | Survival benefit in patients with solid tumors with elevated c-reactive protein levels |
| EP2883959A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-17 | Plasmia Biotech, S.L. | Enzymatic production of cytosinic nucleoside analogues |
| CN103897006A (zh) * | 2013-12-18 | 2014-07-02 | 吉林修正药业新药开发有限公司 | 一种卡培他滨异构体的制备方法 |
| WO2015191563A1 (en) | 2014-06-09 | 2015-12-17 | Lipomedix Pharmaceuticals Ltd. | Combination chemotherapy comprising a liposomal prodrug of mitomycin c |
| CN104530164A (zh) * | 2014-12-31 | 2015-04-22 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种卡培他滨的合成工艺 |
| KR20160117060A (ko) | 2015-03-31 | 2016-10-10 | 이승주 | 유아용 탁자 |
| CN105646625B (zh) * | 2015-12-29 | 2019-06-11 | 江苏吴中医药集团有限公司 | 一种卡培他滨的制备方法 |
| US11584733B2 (en) | 2017-01-09 | 2023-02-21 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
| EP4046989A1 (en) | 2017-01-09 | 2022-08-24 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
| TR201702500A2 (tr) * | 2017-02-20 | 2017-07-21 | Anadolu Ueniversitesi | Serani̇b-2?ni̇n akci̇ğer kanseri̇ ve meme kanseri̇ni̇n tedavi̇si̇nde kullanimi |
| US10435429B2 (en) | 2017-10-03 | 2019-10-08 | Nucorion Pharmaceuticals, Inc. | 5-fluorouridine monophosphate cyclic triester compounds |
| TW201924683A (zh) | 2017-12-08 | 2019-07-01 | 美商英塞特公司 | 用於治療骨髓增生性贅瘤的低劑量組合療法 |
| US11407723B2 (en) | 2018-01-09 | 2022-08-09 | Shuttle Pharmaceuticals, Inc. | Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease |
| CN117402189A (zh) | 2018-01-10 | 2024-01-16 | 广东集宝医药技术有限公司 | 氨基磷(膦)酸缩醛和磷(膦)酸缩醛化合物 |
| US11427550B2 (en) | 2018-01-19 | 2022-08-30 | Nucorion Pharmaceuticals, Inc. | 5-fluorouracil compounds |
| CN111801339B (zh) * | 2018-01-19 | 2025-06-24 | 纽科利制药公司 | 5-氟尿嘧啶化合物 |
| PT3746429T (pt) | 2018-01-30 | 2022-06-20 | Incyte Corp | Processos para a preparação de (1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoíl)piperidin-4-ona) |
| EP4424328A3 (en) | 2018-03-30 | 2024-12-04 | Incyte Corporation | Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors |
| US12171746B2 (en) | 2019-01-11 | 2024-12-24 | Lipomedix Pharmaceuticals Ltd. | Liposome composition comprising liposomal prodrug of mitomycin c and method of manufacture |
| US12110311B2 (en) | 2019-07-17 | 2024-10-08 | Nucorion Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic deoxyribonucleotide compounds |
| WO2021216427A1 (en) | 2020-04-21 | 2021-10-28 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Nucleotide prodrug compounds |
| US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
| EP4204428A4 (en) | 2020-08-31 | 2025-03-26 | Emory University | 5'-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE MONOPHOSPHATES, PRODRUGS THEREOF AND USES THEREOF |
| WO2023177894A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-21 | Ideaya Biosciences, Inc. | Combination therapy comprising a mat2a inhibitor and an antimetabolite agent |
| EP4382093B1 (en) | 2022-12-05 | 2025-08-27 | a Fine House S.A. | Oral suspensions comprising capecitabine |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1135258A (en) * | 1979-06-15 | 1982-11-09 | Richard D'souza | Process for the preparation of 5'deoxy-5-fluorouridine |
| DE3587500T2 (de) * | 1984-12-04 | 1993-12-16 | Lilly Co Eli | Tumorbehandlung bei Säugetieren. |
| CA1327358C (en) * | 1987-11-17 | 1994-03-01 | Morio Fujiu | Fluoro cytidine derivatives |
-
1993
- 1993-11-12 AU AU50690/93A patent/AU671491B2/en not_active Expired
- 1993-11-15 TW TW082109533A patent/TW372239B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-11-17 CA CA002103324A patent/CA2103324C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-23 HR HR92121538.0A patent/HRP931430B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-01 AT AT93119349T patent/ATE137244T1/de active
- 1993-12-01 DK DK93119349.4T patent/DK0602454T3/da active
- 1993-12-01 EP EP93119349A patent/EP0602454B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-01 DE DE69302360T patent/DE69302360T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-01 ES ES93119349T patent/ES2086856T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-07 SA SA93140409A patent/SA93140409B1/ar unknown
- 1993-12-10 ZA ZA939293A patent/ZA939293B/xx unknown
- 1993-12-10 HU HU9303525A patent/HU218291B/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-12-10 NZ NZ250414A patent/NZ250414A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-10 SI SI9300648A patent/SI9300648B/sl unknown
- 1993-12-13 CZ CZ932731A patent/CZ284788B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-13 IL IL10800093A patent/IL108000A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-14 FI FI935616A patent/FI112365B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-12-14 US US08/167,392 patent/US5472949A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-15 RO RO93-01706A patent/RO112619B1/ro unknown
- 1993-12-15 PH PH47455A patent/PH30168A/en unknown
- 1993-12-15 YU YU77993A patent/YU49411B/sh unknown
- 1993-12-16 BR BR9305089A patent/BR9305089A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-12-16 RU RU2012134029/04A patent/RU2493162C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-12-16 KR KR1019930027962A patent/KR100347218B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-16 BG BG98304A patent/BG61485B1/bg unknown
- 1993-12-16 MY MYPI93002726A patent/MY109282A/en unknown
- 1993-12-16 RU RU93056196/04A patent/RU2458932C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1993-12-16 JP JP5342812A patent/JP2501297B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-17 LT LTIP1627A patent/LT3115B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-12-17 IS IS4108A patent/IS4108A/is unknown
- 1993-12-17 CN CN93112838A patent/CN1035617C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-17 LV LVP-93-1347A patent/LV10625B/en unknown
- 1993-12-17 NO NO934671A patent/NO300066B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-12-17 SV SV1993000080A patent/SV1993000080A/es not_active Application Discontinuation
- 1993-12-17 UA UA93004687A patent/UA39158C2/uk unknown
- 1993-12-17 PL PL93301541A patent/PL174100B1/pl unknown
- 1993-12-17 SK SK1444-93A patent/SK281403B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-12-17 UY UY23697A patent/UY23697A1/es not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-18 EE EE9400154A patent/EE03086B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-19 HU HU95P/P00255P patent/HU211965A9/hu unknown
-
1996
- 1996-06-19 GR GR960401668T patent/GR3020286T3/el unknown
-
2006
- 2006-07-17 GE GEAP20069525A patent/GEP20074251B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO300066B1 (no) | N-oksykarbonylsubstituerte 5'-deoksy-5-fluorcytidiner | |
| JP4737934B2 (ja) | ヌクレオシドホスホリラーゼ及びヌクレオシダーゼのインヒビター | |
| RU2503673C2 (ru) | Новое производное 5-фторурацила | |
| BRPI1100050A2 (pt) | "sistema de controle de inclinação de lâmina,gerador de turbina eólica, e método de controle de inclinação de lâmina". | |
| CA2182707C (en) | 3'-substituted nucleoside derivative | |
| CN118359588A (zh) | 作为ctps1抑制剂的化合物 | |
| EP1606233B1 (en) | Phospholipid esters of Clofarabin | |
| US20090306008A1 (en) | 3'-ethynylcytidine derivative | |
| Cook | Fluorinated pyrimidine nucleosides. 1. Synthesis of a nitrogen analog of the antitumor agent 2, 2'-anhydro-1-. beta.-D-arabinofuranosyl-5-fluorocytosine hydrochloride | |
| KR100730768B1 (ko) | 5'-데옥시-ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신-5'-카르복실산 및 그 유도체와 이들의 제조방법 | |
| HK1005875B (en) | N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorocytidines | |
| US20100056466A1 (en) | 2'-Cyanopyrimidine Nucleoside Compound | |
| US5283331A (en) | 2-halogeno-oxetanocin A and phosphoric ester thereof | |
| KR100631754B1 (ko) | Ｎ-알킬옥시카르보닐-5-플루오로사이토신 유도체 및 그의제조방법 | |
| JPH09249689A (ja) | ３′−カルバモイルアルキルヌクレオシド誘導体 | |
| JPH10330394A (ja) | ヒドロキシアミノ置換ヌクレオシド誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |